Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Иммунопрофилактика тяжелых форм ОПГ-гестоза

?Г8 ОД

На правах рукописи

ЦАРЕГОРОДЦЕВА

Марина Владимировна

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ОПГ-ГЕСТОЗА

14.00.01.-Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 1996

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Благовещенского государственного медицинского института

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Т.С.Шстрицкая

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор 1,1.Ш.Вербицкий

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор к-.И.Ишиахтин Доктор медицинских наук, профессор и.В.Редышн

Ведущее учреждение: Московский областной научный исследовательский институт акушерства и ганекологии Ш России

Защита состоится "_"_____ 1996 г. в

14.00 на заседании специализированного ученого Совета К.084. 30.01 Омской Государственной медицинской акаде:лии по адресу: 644099, Омск, ул.Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской Государственной медицинской акаде:лии.

Автореферат разослан "___"_______ 1996 г.

Ученый секретарь специализированного Совета к.м.н., доцент

Ю.П.Чуловский

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Охрана матери и ребенка, повышение эффективности профилактики заболеваний гестационного периода, снижение материнской и детской смертности являются чрезвычайно актуальными. Успешное решение этих задач возможно на основе прогрессивных научных разработок.

Гестозы по-прежнему являются одним из частых осложнений беременности и составляй.' от в,5 до 22,3/ь по отношению к числу родов. Несмотря на пристальное внимание акушеров-гинекологов к проблеме гестозов, успехи, достигнутые в изучении генеза, диагностики, лечения тенденции к снижению гестозов не отмечается (И.П. Иванов, 1989; С.Г. Нукушева с соавт., I9B9 и др.).

Наблюдается увеличение числа сочетанных и атипично протекающих форл с выраженными признаками фетопладентарной недостаточности, синдромом задержки развития плода (И.П.Фрейдлин, 19Я8) .

¿жлампсия занимает одно из первых мест в структуре материнской смертности (К,.1,1.Бж>шанский с соавт., 1989; A.G.Poakley et all, 1988). У первородящих смертность от эклампсии в 2 раза выше, чем у повторнородящих (L.o.Епошанский с соавт., 1988).

Основной непосредственной причиной смерти женщин с эклампсией является дыхательная недостаточность с развитием дистресс -синдрома в легких и кровоизлияния в мозг (L.G.Chesley et all, 1986).

Перинатальная смертность при легких формах гестоза составляет 10,7-34,6 (на ЮМ новорохщенных), при тяжелых суормах гестоза увеличивается в 2 раза (К. В. Воронин с соавт., 19н7 л др.).

В результате перенесенного гестоза у женщин после родов часто развивается гипертоническая болезнь и хронические заооле-вания почек ( L.G.Chesley, 1989).

Одной из причин увеличения тяжелых форм гестозов является недостаточная профилактика этого осложнения в женской консультации. В настоящее время разработаны патогенетические методы профилактического лечения в доклинический период (Л.П.Иванов, 1989 и др.).

Они направлены на регуляцию функции центральной нервной системы (Э.Р.Ваграмян, 1989; Т.С.&стрицкая, 1990 и др.), периферического кровотока и микроциркуляции (Г.Ы.Савельева, 1988), обеспечения устойчивой адаптации к беременности (о.Р.Баг-рамян, 1988), снижение проницаемости сосудистой стенки и активацию метаболических процессов в организме матери (Н. ¿¡.Стрижова с соавт., 1988).

Б последние годы выявлены нарушения в шьунной системе, которые предшествуют появлению клинических признаков гестоза (Н.У.Сотникова с соавт., 19и9 и др.). Однако методы иммунокор-рекции разработаны недостаточно. Не уточнены показания, опти -мальные сроки беременности для проведения лечения, критерии контроля эффективности иммунотерапии.

цель настоящего исследования: Разработать метод иммунотерапии для профилактики тяжелых фору] ОПТ - гестозов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения гестозов у беременных в зависимости от степени риска его развития по компьютерному прогнозированию в первом триместре.

2. Изучить некоторые показатели гуморального и клеточного иммунитета у беременных с различной степенью риска развития гестоза.

3. Определить показания, оптимальные сроки применения для иммунотерапии смесью мононуклеарных лейкоцитов неродственных доноров (РЗМЦ беременных женщин с риском развития гестоза и доклинической стадией этого осложнения.

4. По результатам обследования уточнить иммунологические критерии оценки эффективности иммунотерапии.

5. Изучить влияние иммунотерапии РВЖ. в составе комплексного лечения беременных с легкими формами гестозов на состоя -ние гуморального и клеточного иммунитета.

6. Исследовать функцию плаценты при применении иммуноте -рапии PBi.iL по содержанию хорионического гонадотропина и пла -центарных протеинов.

Новизна исследования:

1. Впервые изучены некоторые показатели гуморального и клеточного иммунитета, а также показатели состояния микрососудистого русла у беременных женщин с различной степенью риска развития гестоза в первом триместре беременности и сопос -тавлены с особенностями клинического течения беременности.

2. Метод иммунопрофилактики гестозов с помощью мононук-леарных лейкоцитов в периферической крови неродственных доноров применен у женщин с высокой и средней степенью риска уже в первой половине беременности, на доклинической стадии, что позволило предупредить развитие тяжелых форм гестоза и зна -чительно снизить частоту этого осложнения в исследуемых группах.

3. Уточнены наиболее информативные иммунологические критерии оценки эффективности иммунотерапии.

4. Впервые изучено влияние иммуностимулирующей терапии РВМЬ на функцию плаценты по содержанию хорионического гонадо-тропина и плацентарного протеина ПАТЫ - I и АЫГФ - А.

Практическая значимость диссертации, по результатам ис -следования получены 2 приоритетные справки на изобретения: "Способ профилактики тяжелых форм ОПТ - гестозов", "Способ профилактики послеродовых гнойно-инфекционных заболеваний при ОПТ - гестозах" ( от 93003009, 93003011). Разработано три рационализаторских предложения. По материалам исследований опубликовано 6 научных работ, основные полокения диссертации были представлены на Российской конференции Иммунология репродукция" (г. Иваново, 1993 г.), на научно-практической конференции (г.Красноярск, 1993 г.), на заседаниях научного общества акушеров-гинекологов Амурской области (2 выступления). Фрагменты исследования в составе комплексной работы "Система диспансеризации женщин группы риска по развитию гестоза" были представлены на ЩНХ (г. Шсква), которая отмечена се -ребряной медалью. Разработанный метод иымунокоррегирунцей терапии применяется на базе акушерско-диагностического центра и родильного дома областной клинической больницы Амурской области.

Положения, которые выносятся на защиту:

1. Особенности течения и частота развития гестозов у женщин высокого и среднего риска по прогнозированию в первом триместре беременности.

2. Изменения клеточного и гуморального иммунитета у женщин с риском развития гестоза с ранних сроков беременности. Оценка иммунограммы беременных с доклинической стадией во втором и гестозами в третьем триместре беременности.

3. Показания, сроки проведения, эффективность иммунотерапии РЗЖ. для профилактики тяжелых форм ОПТ - гестозов.

4. Изучение содержания HAi.iT - I, ./ЫГФ - а и XL4 в крови при проведении иммунотерапии РВЛ. у беременных групп риска, доклинической стадией и гестозами для оценки ее влияния

на функцию плаценты.

Объем работы.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов, указателя литературы. Изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 рисунком и Iß таблицами. Указатель литературы содержит III работ отечественных и 113 иностранных авторов.

Характеристика материала и методов исследования

Анализ клинического течения проведен у I7G женщин, из них паяное обследование по триместрам беременности у 110, 60 обследованы однократно в различные сроки.

Найлвдение и обследование беременных проводилось в жен -ской консультации л I, городском и областном акушерско-диашос-тических центрах в условиях однодневного стационара, отделении патологии беременных областного родильного дома.

Эзем женщинам проводился скрининг компьютерное тестиро -зание в первом триместре беременности по программе Ледик, выявляющей группы беременных женщин повышенного риска по развитию ОПТ - гестоза.

Среди 170 обследуемых у 124 выявлен гестоз, из них 65 наблюдались с ранних сроков в женской консультации, 60 поступили в родильный дом во втором, третьем триместрах. Из них у 50 были отеки, у 72 - нефропатия 1-ой степени, у 2 - тяжелый гестоз. Из 64 обследуемых высокая степень риска была у 34, средняя у 30 женщин. Иммунокоррекция с целью профилактики в первой триместре проведена у 16, во втором триместре у 33 обследуемых.

Наряду с общеклиняческим обследованием в работе использованы иммунологические тесты: исследование общей популяции Т-лимфоцитов и их субпопуляций в реакции иммунофлюоресценции с моноклональными антителами СДЗ, СД4, СДВ к популяции Т-лимфо-цитов, Т-хелперов и Т-супрессоров. Исследование количества В - лимфоцитов проводилось с моноклональными антителами ЗРЗ. Изучение содержания иммуноглобулинов А, М, G в плазме крови по Mancini (1965 г.). Определение хорионического гонадотропи-на в плазме крови с помощью иммуноферментного "ХГЧ-ЭКОТЕСТА" (НИИ морфологии человека АМН России, фирма "Мечников", Москва). Исследование концентрации плацента - специфического альфа-1 -шкроглобулина (ПАМГ - I) проводилось при использовании моно-клональных антител тест - системы "ПАМГ-1 ФЕРТИТН7Г - М", альфа - микроглобулина фертильности (А^Ф-А) "АаГФ - ФЕРГИТБСТ - а" (НИИ морфологии человека АШ России, фирма "Диагност", Москва). Оценка состояния периферического кровотока и водно-солевого баланса женщины осуществлялась на компьютерной системе "Ритм".

Ультразвуковое сканирование в реальном масштабе времени проводилось на аппарате Aloka ssd-220, регистрация сердечной деятельности плода на кардиомониторе ТозЫЪа (Япония).

Клиническое течение беременности изучено на основании анализа 170 историй родов. Все обследуемые относились к группам повышенного риска развития гестоза: из них 100 - к высокой и 70 - к средней степени.

Ретроспективная оценка историй родов 95 женщин, составивших контрольную группу (без применения иммунокоррекции), пока -зала, что у беременных высокого риска чаще (93,2$) развивается

гестоз, чем со средне!! (86,3$).

Ведущим преморбидным фоном для развития гестозов в наших исследованиях явился хронический пиелонефрит (23, ЗЙ. Таким образом, можно предположить, что хронический пиелонефрит, протекаыций на фоне измененной иммунологической реактивности организма беременной, может приводить к развитии нарушений в ее иммунной системе.

Второе место по частоте возникновения гестозов среди обследуемых занял нейрообменно-эндокринный синдром (22,6$).

Следующим фоновым состоянием для развития гестоза являлись гипертоническая болезнь и нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу (17,8 %).

Увеличение частоты гестоза у беременных с высоким риском развития гестоза мы объяснили преобладанием у них нейрообмен-но-эндокринного синдрома (63,Ь %), гипертонической болезни и кейрооиркуляторной дистонии (64,2 %>).

При средней степени риска гестоз чаще развивается на фоне хронического пиелонефрита (Ь6 %). При высоком риске развития гестоз чаще протекал полисимптомно (68,4 %), при средней - преобладали моносимптоиные формы. Это связано с различиями фоновых состояний у женщин данных груш.

Среди обследуемых нами женщин высокой степени риска развития гестоза больше было повторнобеременных, но первородящих, в группе со средней степенью риска - первородящих.

Увеличение числа гестозов среди женщин, имеыцих в анамнезе самопроизвольные выкидыши, по-видиыоыу, связано с неадекватной антигенной стимуляцией по системе НЬА организма дат ери на ранних сроках беременности Ы.Ш. Вербицкий, 1987; В.И. Говалло, 1987; П.И. фогель, 1982; Р.1;1. Хаитов, 1986 и др.). Уто иммунологическое нарушение, вызванное недостаточной гетерогенностью супругов в наборе генов тканевой совместимости, может являться не только причиной раннего прерывания беременности, но и при развитиии ее осложняться ОПТ - гестозом.

Одним из факторов, повышающих риск невынашивания беременности и развития гестоза,является нарушение в системе регуля -ции репродуктивной функции у обследуемых женщин в пубертатном

и постпубертатном периодах. В анамнезе женщин с высокой сте -пенью риска нарушение функции репродукции было в 1,5 раза чаще, чем в группе среднего риска.

Признак паритета родов в наших исследованиях сложно экстраполировать на частоту гестозов. Обследуемые наш беременные с высоким риском развития гестоза были старших возрастных групп и экстрагенитальная заболеваемость среди них была зна -чктельно вше, чем со средним риском развития этого усложнения.

учитывая выявленные нами различия в экстрагенитальной патологии, особенности клинического течения гестоза у женщин с высоким и средним риском развития этого осложнения, мы изучили состояние клеточных и гуморальных факторов иммунитета у 110 беременных этих групп по триместрам.

Нам представлялось интересны»! выявить иммунные нарушения в организме.беременных высокой степени риска по развитию гес -тоза в ранние сроки, которые, возможно, наряду с другими фак -торами, имеет значение для развития этого заболевания.

Обращает на себя внимание снижение относительного и абсолютного количества CD3-, CD4-, СВД- лимфоцитов в крови беременных высокой и средней степени риска относительно числа этих субпопуляций при неосложненной беременности в первом триместре (Р<0,02). Особенно оно существенно но отношение к числу Т-супрессоров: 0,52 ± 0,04 тыс/мкл до 0,23 * 0,02 тыс/мкл. Число 3?3 - лимфоцитов, наоборот, увеличивалось с 0,43 * 0,03 тыс./мкл против 0,64 0,07 тыс./ыкл. Такие изменения икмунограмш у беременных обследуемых групп оценены нами как исходное снижение иммунореактивности организма этих женщин, причем, в основной, за счет CD8- субпопуляций.

В наших исследованиях у беременных высокой и средней степени риска в первом триместре выявлено увеличение хелпер-но-супрессорного коэффициента, что отражает компенсаторную реакцию хелперяого звена иммунитета.

¿¿¡явленные нами изменения ишунограмш в первом триместре беременности,произошло, в основном, за счет беременных с хроническим пиелонефритом,могут служить прогностическим тес -

том развития гестоза.

Необходимо отметить, что у женщин,беременность которых в дальнейшем осложнилась нефропатией, абсолютное число CD3-лимфоцитов и их субпопуляций было значительно ниже, чем у обследуемых высокой и средней степени риска, у которых в последующем диагностированы доклиническая стадия гестоза и отеки.

Это, возможно, связано с тем, что каждая третья из них страдала хроническим пиелонефритом.

По-видимому, именно относительное угнетение Т- и активация В- клеточного факторов на фоне повышения хелперной активности приводит к диспропорциональным изменениям в со -держании Ig А, м, G в сыворотке крови у этих беременных. При практически стабильном уровне Ig а. мы наблвдали сни -жение содержания в крови обследуемых Ig g и, наоборот, уровень Ig м повышался. При неосложненной беременности содержание в крови ig а, ы, g по триместрам не изменялось.

■Снижение синтеза Ig g у беременных с высоким риском развития гестоза приводит к снижению иммунобуферных свойств образующейся плаценты и, следовательно, к увеличению образования патологических именных комплексов, ведущих к аутосен-сибилизации организма матери.

Между показателями клеточного (количество сбз, cd4, cd8, 3 f3 лимфоцитов) и гуморального (уровнем в сыворютке крови иммунноглобулинов д, м, G ) иммунитета у женщин высо -кой и средней степени риска существенных отличий не выявлено. Это позволяет предположить, что иммунные нарушения зависят в большей степени от стадии развития гестоза, чем от степени риска развития данного осложнения.

В ранние сроки беременности одним из наиболее важных факторов, влияющих на формирование иммунологической толерантности беременной, является хорионический гонадотропин. По его содержанию мы оценивали функцию трофойяаста.

При изучении содержания ХГЧ. в крови женщин высокого и среднего риска по развитию гестоза выявлено: его уровень во

2 и 3-ем триместрах снижался по отношению к содержанию в первом триместре беременности. Необходимо отметить, что степень снижения ЛЧ прямо коррелировала с тяжестью развивавшегося в дальнейшем гестоза, но он оставался выше при доклинической стадии заболевания. Возможно, это связано с нарушением процессов формирования плаценты как иммунобуферного барьера.

Наш выявлено повышение содержания в крови беременных высокой и средней степени риска в первой триместре уровня плацентарных протеинов ШЫГ - I и А1/ГФ - А относительно неосложненной беременности, ¡,1ц расценили эту тенденцию как компенсаторную реакцию в ответ на снижение влияния других иммуносупресс ивных факторов.

Н. В.Стрижова с соавторами (1990 г.) выявили увеличение содержания ПА1«Г - I, А1.ГФ - А в крови беременных группы риска по развитию гестоза и предложили использовать как тест для ранней диагностики гестоза. У всех беременных с выявлен -ным повышением уровня 1ШГ - I и А^ГФ - А в 2,Ь раза чаще по сравнению с норлой через 3-4 недели развился гестоз. Повышение уровня ПА1.Г-1 было более значительным.

исобое внимание заслуживает исследование икялунограммы у женщин с доклинической стадией гестоза, которая была диагностирована во втором триместре беременности. Так как доклиническая стадия гестоза диагностировалась на основании комплексного обследования, включаюцего клинические, биохимические и./;муно -логические, функциональные (ритыограиша), то для оценки э^активности проводимой терапии мы использовали совокупность ре -зультатов этих исследований.

При начальных изменениях периферического кровотока, гормон опродуцируыцей функции плаценты, характерных для доклкни -ческой стадии, выявлено дальнейшее снижение компенсаторных возможностей Т - системы иммунитета у ооследуемых бережен -ных. Уменьшение количества СБЗ - лимфоцитов происходило, в основном, за счет СБа - субпопуляции. Одной из возможных причин особенности т - системы иммунитета в доклиническую

стадию является уменьшение шлмунодепрессш с увеличением срока беременности.

Алеете с тем, снижаются компенсаторные возможности Т -супрессивного звена иммунитета беременной жеидины в эту ста -даю заболевания.

Н, наооорот, в наших исследованиях отмечено увеличение числа ЗРЗ лимфоцитов в доклиническую стадию по сравнению с количеством этих клеток в первом триместре беременности.

При изменениях клеточного иммунитета у обследуемых с доклинической стадией выявлены диспропорции в содержании им -муноглобулинов в крови. Так, уровень повышался, а

наоборот, снижался. Уто обусловлено тем, что уже в доклиническую стадию гестоза уменьшается реабсороционная ц>уш:-ция почечных канальцев. Зозможно, что патологические иммун -ше комплексы, концентрация которых в крови с развитием гес -тоза нарастает, также способствуют потере Твй организмом беременной.

Полученные нами результаты при изучении содержания ДЧ в крови беременных по триместрам свидетельствуют о снижении роли этого гор;/!она и ишуносупрессии с увеличением срока беременности.

Интересен тот факт, что уровень ХГЧ в сыворотке кровк при доклинической стадаи снижен относительно содержания его щж неосложнеинсй беременности. Но это различие менее выражено, чем в первом триместре. Поэтому исследование ЖЧ во втором триместре беременности как прогностического теста развития гестоза информативно в меньшей степени.

Уровень плацентарных протеинов ПА;,Г - I и А1/ГФ - А У беременных с доклинической стадией был выше, чем в первом триместре у этих женщин. Ш-видимоыу, это связано как с компенсаторной иымуно,депрессивной реакцией, так и с развитием бел-ковообразовательной (Тункции плаценты. Ш расценили этот факт как повышение проницаемости барьера между фетоплацентарныы комплексом и кровотоком матери.

выявленные нами нарушения в иммунограмме беременных высокого и среднего риска по развитию гестоза в первом триместре беременности и доклинической стадией гестоза во втором триместре позволили применить метод иммунокоррекпии путем введения мононуклеарных клеток периферической крови неродственных доноров (PBML К

Этот метод в акушерстве является сравнительно новым и мало изученньм. Некоторые вопросы требуют уточнения и дальнейшего изучения.

Применение стимулирующей иммунотерапии при гестозах имеет патогенетическую направленность потому, что чем выше генетический полиморфизм, тем лучше протекает беременность (В.И. Говалло, 1987; S-A.Birkeland, 1986 и др.) Именно в ранние сроки беременности формируется основа для выживания аллотранс-плантанта в материнском организме 1М.Ы.Вербицкий,I9o3J-Чем выше гетерогенность генов главного комплекса гистосошестимости, тем более устойчивой будет толерантность, более активно образуются блокирующие антитела, сорбированные на плаценте.

Функциональная полноценность плаценты определяется степени) развития иммуноадсорбирукяцего слоя (В.И.Говалло, 1987'. При морфологических изменениях плаценты, развивающейся при ОПТ - гестозе, функпия иммунологического барьера нарушается. Поэтому введение PBML , приводящее к образованию блокирующих факторов в сыворотке крови матери,патогенетически обосновано ( D.A.Clark, 19о5> .

Первоначально нами отработаны методика отбора беременных женщин для проведения иммунокоррекции и метод иммунизации.

Иммунотерапия проводилась мононуклеарными лейкоцитами периферической крови, полученной от 3-5 неродственных доноров. RBML вводили двухкратно с интервалом 4-6 дней внутримышечно, количество клеток 12 х Ю®. Введение лейкоцитов периферической крови доноров проводилось с учетом группы крови и резус -фактора беременной женцины. Вводили PBML реципиентам не позднее, чем через 2-4 часа после изготовления лейковзвеси. Лечение проводилось в условиях отделения патологии беременных родильного дома областной клинической больницы и однодневного стационара городского акупврско-диагностического центра.

Метод иммунокоррекции в лечении беременных с гестозами был применен на нашей кафедре (Т.С.Быстрицкая, Н.Н.Волкова'. Отмечено, что у беременных с гестозами, которьм проводили им-мунокоррекцию PBML в комплексном лечении, хроническая внутриутробная гипоксия плода диагностировалась в 2 раза реже по сравнению с беременными, которым проводилось общепринятое лечение. Задержки внутриутробного развития не наблюдалось. При исследовании иммунограммы новорожденных, матерям которых проводили иммунотерапию, выявили увеличение в крови Т - супрес-соров в 3 раза, а хелперно - супрессорный коэффициент снижался.

Учитывая отсутствие отрицательного влияния иммунотерапии PBML на плод и новорожденного, мы сочли возможным применить этот метод.

Показания к иммунотерапии PBML у каждой женщины определялись иццивадуально,с учетом клинических данных, иммунограммы и функциональных методов обследования. Основными показаниями для иммунотерапии были следующие:

1. Снижение в крови жекцины числа сш - лимфоцитов до 20% (0,40 тыс/мкл) и ниже.

2. Повышение хелперно-супрессорного коэффициента более

1,8.

3. Увеличение содержания igM в сыворотке крови до 1,2 г/л и выше.

1. Снижение содержания IgG в сыворотке крови ниже 12,0 г/л.

Другие параметры иммунограммы;общее число лимфоцитов, Т - лимфоцитов, Т - хеллеров, В - лимфоцитов в периферической крови, уровень в сыворотке крови ХГЧ, ПАМГ-1, АМГФ-А-являлись дополнительными.

Наиболее информативными иммунологическими критериями эффективности иммунотерапии PBML являлись: относительное и абсолютное количество Т - супрессоров, хелперно-супрессорный коэффициент и содержание IgM в сыворотке крови.

Контрольные исследования проводились через Ю - 14 и 35 - 40 дней по окончании иммунотерапии. Эти сроки были установлены нами для оценки состояния Т и В-системы иммунитета

не только на фоне лечения, но и уточнения длительности эффекта коррекции.

Метод иммунокоррекции мы применяли до 20, 21 - 32 и после 32 недель беременности. Это позволило уточнить оптимальные сроки применения его.

Наибольшую эффективность по клиническим и иммунологическим критериям мы получили в группе жещин высокого и среднего риска при применении иммунокоррекции РВМЬ до 20 недель беременности (см. рис.1). Полученные результаты эффективности в зависимости от срока беременности мы объяснили гипотезой "им-мунотрофики плаценты".

Цитотрофобласт содержит антигены Н1- А - I класса отцовского и материнского фенотипов.Экспрессия этих антигенов, кроме прочих факторов, определяет степень его инвазии в слизистую оболочку матки ( Р.йагсИиХо ег а11,198б ). Отсутствие иммунной реакции сопровождается_ недостаточностью васкуляризации плаценты ( А.Е.Веег, 1983 Поэтому применение РЕМЬ как антигенного стимула НЬА системы жещины в первой половине беременности, в период окончательного функционального становления плацентарного комплекса обосновано.

При применении иммунотерапии РВМЬ в эти сроки беременности у жещин высокой и средней степени риска развития гесто-за нами выявлена значительная активация Т-иммунитета. Число Т-лимфоцитов увеличивалось с 0,69 4= 0,09 тысДкл до 1,6 * 0,07 тысДкл, Т-хелперов с 0,63 * 0,03 тысДшл до 0,ЬЬ ± 0,02 тысДю. Особенно заслуживает внимания повышение в крови этих беременных Т-супрессоров с 0,31 ± 0,07 тыс/Ъшл до 0,63 * 0,04 тыс/Ъшл к снижение хелперно-супрессорного коэффициента с 2,77 ± 0,11 до 1,57 * 0,07. Количество В-клеток снижалось о 0,71 ь 0,01 тыс,Ллкл до 0,44 ь 0,09 тыс/мкл. Содержание ХвМ в сыворотке крови снижалось с 1,14 - 0,01 г/л до 0,75 1= 0,09 г/л.

Состояние Т и В-систем иммунитета у беременных, иммунокоррекции у которых проводилась до 20 недель беременности, при контрольных исследованиях не отличалась от такового при неосложненной беременности. Что свидетельствует о стабильности эффекта. Существенных различий между состоянием клеточного и гуморального факторов у женцин с высоким и средним

норма

гестоз

гестоз

норма

I триместр

гестоз

норма

В

II триместр

гестоз

норма

триместр

норма

гестоз

Рис.1. Эффективность иммунокоррекции по триместрам беременности.

А - частота гестозов без иммунокоррекции. Б - при иммунокоррекции до 20 недель беременности. В - эффективность иммунокоррекции по триместрам беременности.

риском развития' гестоза, которьм проводилась иммунокоррекция, выявлено не было.

Однако эффективность иммунотерапии зависела от степени риска развития гестоза. У беременных с высоким риском вероятность развития гестоза снижалась в 2 раза, со средней - в 3 раза. Предполагаем, что это связано с различной структурой фоновой патологии в группах риска.

При анализе экстрагенитальной патологии жещин, которым применялась иммунокоррекция РВМ1 до 20 недель, но в дальнейшем развился гестоз, оказалось, что-эти беременные страдали гипертонической болезнью, нейроциркуляторной дистонией, нейро-обменно-эндокринным сиццромом.

Одним из звеньев в патогенезе развития гестоза у этих женщин было нарушение центральной и периферической гемодинамики. Высказанное предположение было подтверждено результатами ритмо-граммы. У беременных высокого риска отмечено значительно выше общее периферическое сопротивление, стабильность тонуса сосудов, базисное сопротивление, ивдекс напряжения относительно этих показателей в группе беременных средней степени риска развития гестоза.

Следовательно, у беременных с гипертонической болезнью, нейроциркуляторной дистонией по гипертоническому типу ведущим в патогенезе развития гестоза является не иммунный фактор, а сосудистый. Поэтому иммунотерапия в этой группе была малоэффективна.

Среди обследуемых беременных 33 были с нейрообменно-эццо-кринным сиццромсм, из них у 29 развился гестоз. Положительный клинический эффект у этих беременных мы не наблюдали. Этот факт мы объясняем тем, что в развитии гестоза у женщин с нейрооб-менно-эццокринным сиццромом имеют значение не только иммунные нарушения, но и изменения в эвдокринной системе, белковом и жировом обменах.

Иммунокоррекция в комплексе с фитотерапией у беременных с доклинической стадией гестоза во втором триместре беременности была эффективной. У этих жендин нами выявлено повышение содержания в крови Сй3-лимфоцитов с 0,71 ь 0,18 тыс/мкл до 1,19 ±0,09 тыс/мкл, со4 - лимфоцитов с 0,48 ± 0,01 тыс^кл до 0,72 ± 0,02 тыс/^кл, со8 - лимфоцитов с 0,28 * 0,02тыс/Ъ4КЛ

до 0,43 * 0,02 тыс/мкл ( Р<0,05>. После проведенного лечения хелперно-супрессорный коэффициент снижался с 2,13 до 1,25. Количество ЗРЗ- клеток уменьшалось с 0,63 ± 0,07 тыс/мкл до 0,32 ± 0,07 тыс/мкл. В гуморальном звене иммунитета диспропорции в соотношении содержания иммуноглобулинов выравнивались, в основном, за счет снижения уровня 1вМ в 1,5 раза.

Эти изменения мы наблюдали не только по окончании курса лечения, но и при повторном контрольном исследовании. Особенно следует отметить, что состояние Т - и В - систем иммунитета у этих жещин практически не отличалось от такового у пациенток с неослсаненной беременностью.

Иммунотерапия на доклинической стадии способствовала предупреждению развития гестоза до 90 % жещин этой группы.

При появлении клинических признаков гестоза эффективность иммунотерапии РЕМЬ снижалась. При развившемся гестозе во втором триместре на фоне лечения выявлено: увеличение числа Т-лимфоцитов,которое,в основном, происходило вследствие увеличения количества Т-супрессоров. Число 3-клеток, соответственно, уменьшалось. Но эффект иммунокоррекшш был частичным и непродолжительна, что обнаружено при повторном контрольном исследовании.

Из 19 беременных с гестозами, развившимися в третьем триместре, у II при применении иммунотерапии в комплексном лечении получен частичный клинический эффект. Не эффективным оказалось лечение нефропатии у беременных с гипертонической болезнью и нейроциркуляторной дистонией по гипертоническому типу. Б крови этих беременных выявлено увеличение числа Т - лимфоцитов и их субпопуляций, особенно Т - супрессоров, снижение В - лимфоцитов. Однако эти изменения незначительны и кратковременны.

Сопоставляя результаты иммунограммы при применении РВМ1. у беременных с гестозами во втором и в третьем триместрах выявлена меньшая эффективность лечения в третьем триместре беременности .

Однако у всех женщин, получавших комплексное лечение гестоза, беременность была пролонгирована до срока родов.

Теоретический и практический интерес представляют данные о содержании ХГЧ, ПАМГ-1, АМГФ-А в сыворотке крови у об-

следуемых беременных, которым применялась иммунотерапия РШЬ .

У беременных с доклинической стадией и гестозами изменений на фоне лечения в содержании ХГЧ выявлено не было. Существенное увеличение содержания ХГЧ мы наблюдали у беременных групп риска до 20 недель. Но при повторном контрольном исследовании оно не отличалось от контроля.

Следовательно, иммунотерапия введением РШЬ в более поздние сроки беременности не оказывает влияние на синтез ХГЧ в синцитиотрофобласте.

Уровень ШМГ - I, АМГФ - А в сыворотке крови после проведенной иммунокоррекции в обследуемых группах женцин снижался. У женщин высокой и средней степени риска развития гесто-за при введении РВМ!_ до 20 недель ПАМГ-1 составил увеличение с 47,5 ± 7,4 нг/мл до 18,9 1= 2,7 нг/мл (Р<0,05^, АМГФ - А с 2724,7 * 36,2 нг/мл до 2048,7 ± 71,4 нгДл (Р<0,05).

При доклинической стадии гестоза во втором триместре беременности содержание ШМГ - I на фоне иммунокоррекции составило 280,5 * 4,9 нг/кл и 112,0^ 3,7 нгДш (Р<0,05), АМГФ - А:ЗЮЗ,5 ± 17,71 нг/мл до лечения и 1140,4 * 4,4 нг/мл после лечения.

Эта тенденция выявлена не только в группах риска и при доклинической стадии гестоза, но и при наличии клинических признаков. Нужно полагать, что с активацией Т-супрессорного звена иммунитета это происходит по принципу обратной связи. Вместе с тем, имеет значение уменьшение проницаемости фето-плацентарного барьера у беременных с гестозом.

Таким образом, наиболее эффективно применение иммунотерапии путем введения РШЬ у беременных средней и высокой степени риска развития гестоза до 20 недель беременности, менее эффективно - при доклинической стадии во второй половине беременности.

При отеках и нефропатии применение иммунотерапии в комплексном лечении позволяло предупреждать развитие тяжелых форм ОПГ - гестоза.

выводы

1. В группах беременных высокого и среднего риска развития гестоза установлено, что с повышением риска развития этого заболевания увеличивается его длительность и преобладающими становятся полисимптомные формы.

2. Наряду с такими факторами развития гестоза, как нарушение регуляции функции репродукции, особое значение имеют фоновые состояния. У беременных с гипертонической болезнью и нейроциркуляторной дистонией по гипертоническому типу ведущим патофизиологическим механизмом в развитии гестоза является наруюэние периферического кровотока, у беременных с ней-рообменно-эндокриннш сиедромом - дисфункции в гормональной системе, при хроническом пиелонефрите - преобладание иммунологического компонента.

3. У беременных высокого и среднего риска по развитию гестоза выявлены фоновые иммунологические нарушения клеточного и гуморального иммунитета в первом триместре беременности: снижение числа СДЗ, СД4 и особенно СД8 - лимфоцитов, увеличение содержание 3Р З-клеток и хелперно-супрессорного коэффициента. В диспропорциональных изменениях уровня иммуноглобулинов особое значение имеет увеличение содержания

в крови обследуемых.

4. Основньми показаниями к иммунотерапии являлись: снижение числа СД8-лимфоцитов до 20 /¿(0,40 тыс/мкл) и повышение супрессорного коэффициента более I,8 и уровня 1вЫ в сыворотке крови выше 1,2 г/л. Дополнительными: снижение СДЗ-лим-фоцитов, СД4-лимфоцитов, уровня ХГЧ и повышение 3? 3 - клеток и содержание в крови ПАМГ-1 и АМГФ-А.

5. Наиболее эффективно применение иммун о коррекции при высоком и среднем риске развития гестоза до 20 недель, и при доклинической стадии у женцин с хроническим пиелонефритом во втором триместре беременности.

6. У женцин с высоким и средним риском и доклинической стадией гестоза выявлено увеличение уровня ПАМГ-1, лМГФ-А и снижение ХГЧ в крови. На фоне иммунотерапии содержание плацентарных протеинов снижалось, а ХГЧ-увеличивалось, но кратко-

временно.

7. Критериями эффективности являлись: относительное и абсолютное число СД8-лимфоцитов, хелперно-супрессорный коэффициент, содержание igM в сыворотке крови.

8. Применение PBML в комплексной терапии гестозов позволяет частично коррегировать иммунные нарушения гуморального и клеточного иммунитета, предотвращать развитие тяжелых форм заболевания.

Практические рекомендации

1. Полученные положительные результаты применения иммунотерапии PEML позволяют рекомендовать этот метод в практике акушерских стационаров, акушерско-диагностических центров, имеющих иммунологические лаборатории.

2. Иммунотерапию PBML должен назначать врач.

3. Показания к применению:

- высокая и средняя степень риска развития гестоза

(первый этап компьютерного прогнозирования в первом триместре беременности по системе "Медик");

- доклиническая и легкие формы гестоза;

- отеки и нефропатия 1-ой степени;

- группа риска по развитию в послеродовом периоде гнойно-инфекционных заболеваний

4. Основные иммунологические показатели:

- снижение в крови женщин числа CD8 - лимфоцитов до 20% и ниже;

- повышение хелперно-супрессорного коэффициента более 1,8;

- увеличение содержания IgM в сыворотке крови до 1,2 г/л и выше;

- снижение содержания igG в сыворотке крови ниже 12,0 г/л.

5. Контрольное иммунологическое обследование для оценки эффективности иммунокоррекции необходимо проводить на Ю-14 сутки после окончания курса лечения.

6. При проведении иммунотерапии рекомевдуется одновременно использовать патогенетическое лечение. При доклиничес-

кой стадии гестоза - фитотерапию,при ранни,-: и легких формах назначается общепринятое лечение. Иммунотерапия показана беременным без экстрагенитальных заболеваний, при хроническом пиелонефрите. Абсолютных противопоказаний к ее применению нет.

Разработанный метод иммунокоррегирушцей терапии применяется на базе акушерско-диагностического центра и родильного дома областной клинической больницы Амурской области.

Список работ по теме диссертации:

1. Применение иммунотерапии в профилактике тяжелых форм ОПГ - гестозов // Иммунология репродукции: Тезисы докладов республиканской конференции - Иваново, 1993. С.22 (в соавторстве Т.С.Быстрицкая, М.Ш.Вербицкий, Н.Н.Волкова).

2. Иммунологические критерик доклинических и ранних форм, ОПГ-гестозов // Иммунология репродукции: Тезисы докладов республиканской конференции - Иваново, 1993 г. С.8 ( в соавторстве Т.С.Быстрицкая, Н.Н.Волкова, Е,А .Близнюк'.

3. Информативность ЭСК для прогнозирования состояния плода при ОПГ - гестозах // Иммунология репродукции: Тезисы докладов республиканской конференции - Иваново, 1993. С.Ю (в соавторстве Т.С.Быстрицкая, Н.Н.Волкова).

4. Профилактика тяжелых форм гестозов //Актуальные проблемы охраны материнства и детства. Тезисы докладов научно-практической конференции - Хабаровск, 1994., С. (в соавторстве Т.С.Быстрицкая, Т.А.Мелахова).

5. Содержанке плацентарных протеинов в сыворотке крови при гестозах и на фоне иммунотерапии // Тезисы докладов Международного конгресса по иммунологии - Киев, 1993. С. ( в соавторстве Т.С.Быстрицкая, Т.З.Козаева).

6. Приоритетная справка на изобретение №93003011 "Способ профилактики послеродовых гнойно-септических заболеваний при ОПГ-гестозе", 1993 (в соавторстве Т.С.Быстрицкая, М.Ы. Вербицкий ).

7. Приоритетная справка на изобретение № 93003009 "Способ профилактики тяжелых форм ОПГ - гестозов", 1993 (в соавторстве Т.С.Быстрицкая, Е.А.Близнюк).