Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммуноопосредованные аспекты патогенеза цереброваскулярной и аутоиммунной патологии центральной нервной системы и возможности коррекции

На правах рукописи

□03068537

ЕФРЕМОВ ВАЛЕРИЙ ВИЛЬЯМОВИЧ

ИММУЫООПОСРЕДОВАННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ И АУТОИММУННОЙ ПАТОЛОГИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.13-нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени доктора медицинских наук

2007

003068537

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию»

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Сизпкина Людмила Петровна

доктор медицинских наук, профессор Балязин Виктор Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 344022 г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан года

Ковальчук Леонид Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Иванова Наталья Евгеньевна

доктор медицинских наук Беловолова Роза Александровна

Ведущая организация: ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ

Защита состоится <.<// » 2007 года в /Й!—часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Гармоничное взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем обеспечивает сбалансированность гомео-стаза организма - основу нормальной жизнедеятельности. Любой патологический процесс характеризуется комплексом патофизиологических и компенсаторных изменений во всех гомеостатических системах организма (Полетаев А.Б. с соавт., 2002).

Так, например, церебральная ишемия, являющаяся наиболее распространенной причиной нарушения функций мозга, сопровождается как иммунными, так и гормональными изменениями. Ищемический процесс приводит к гиперпродукции интерлейкинов 1 и 2 (ИЛ-1 и ИЛ-2), фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-а), которые, непосредственно воздействуя на переднюю долю гипофиза, осуществляют стыковку между нейроиммунной и нейроэн-докриной системами (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Особенно часто встречается локальная мозговая ишемия (ишемический инсульт (ИИ), транзиторная ишемическая атака). С учетом современных представлений о патогенезе ИИ разработаны методы тромболитической и нейропротективной терапии. Вторичная нейропротекция, направленная на механизмы формирования отсроченной гибели клеток (дисбаланс цитоки-нов, воспалительный процесс, иммунные и трофические нарушения, апоп-тоз, гиперпродукцию оксида азота (N0) и оксидантный стресс, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)), имеет своей задачей также оптимизацию функционирования единой нейроиммуноэндок-ринной системы (Скворцова В.И., Евзельман М.А., 2006). В то же время эффективная коррекция формирующихся при ИИ патогенетических нарушений должна базироваться не только на результатах исследования отдельных компонентов патогенеза острой мозговой ишемии, но и на комплексном изучении, прежде всего, гемореологических нарушений и им-муноопосредованных воспалительных реакций.

Многочисленные исследования свидетельствуют об участии воспаления в атерогенезе, способствующем развитию хронической ишемизации головного мозга с формированием энцефалопатии (Мартынова Г.И., 2001; Ерано-

сян P.P. с соавт, 2006; Libb'y P. et al., 2002). Даже при относительной функциональной сохранности у больных с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) развивается генерализованная аутоиммунизация к структурным компонентам нервной ткани, которая зависит не только от выхода антигенов за пределы ГЭБ, но и от нарушения сложной регуляции метасистемы, определяющей иммунный гомеостаз (Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003). Однако неуточненной является роль иммуноопосредованного воспалительного процесса, как возможного универсального составляющего патогенеза хронической ишемии головного мозга, в формировании ДЭ иного генеза (например, развившейся на фоне артериальной гипертензии (АГ)).

В настоящее время большое внимание уделяется изучению нервной и иммунной системы в составе единой нейроиммунологической сети при иммунопатологических заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), в частности, рассеянном склерозе (PC). Центральное место в этой сети занимают цитокины, гормоны, нейромедиаторы (Гусев Е.И. с соавт., 1997; Загребина И.А., Алифирова В.М., 2006). Ряд исследователей отмечает наличие у больных PC сосудистых изменений в виде повреждения эндо-телиоцитов микроциркуляторного русла, стенок артерий малого и среднего калибра, которые обнаруживаются не только в очагах демиелинизации, но и в визуально неизмененной ткани мозга, нарушение системы гемостаза (Стрекнев Г.А., 2004; Plumb J. et al., 2002).

Воспалительный процесс и ухудшение микроциркуляции головного мозга принимают участие и в патогенезе оптикохиазмапьного арахноидита (ОХА) с развитием вторичного снижения иммунной реактивности (Дол-жич P.P., 2000).

Таким образом, в развитии цереброваскулярных, демиелинизирущих, воспалительных заболеваний ЦНС наряду со специфическими принимают участие универсальные механизмы, прежде всего, тесно связанные друг с другом сосудистый и иммуноопосредованный воспалительный процессы, которые требуют не только изучения их патогенетической значимости, но и необходимости коррекции вне зависимости от того или иного заболевания.

С учетом сложного сочетания патологических и компенсаторно-приспособительных изменений при цереброваскулярной и аутоиммунной патологии ЦНС, наличия возможных сопутствующих соматических заболеваний при лечении больных возникает необходимость многонаправленного корригирующего воздействия на различные составляющие патологического процесса и метасистемы, что обеспечивается назначением большого количества медикаментозных средств. Побочные эффекты полипрагмазии делают актуальным поиск препаратов, обладающих универсальным системным воздействием на несколько мишеней одномоментно.

В этом контексте несомненный интерес представляет использование с целью коррекции возникающих нарушений полиэнзимных средств.

В последние годы широкое распространение получил метод «системной энзимотерапии» (СЭТ), основанный на кооперативном воздействии целенаправленно составленных смесей протеаз на весь организм в целом (Вольф М., Рансбергер К., 1976, Рансбергер К., Ной С., 2002). В реакциях ограниченного протеолиза с помощью каскадного механизма препараты СЭТ реализуют противовоспалительный, иммуномодулирующий, противо-отечный, фибринолитический, антиагрегантный эффекты.

Метод СЭТ активно используется в различных областях медицины при лечении и профилактике заболеваний. В то же время о применении СЭТ в неврологии имеются немногочисленные публикации, которые отражают, преимущественно, оценку клинических симптомов, остаются неуточненны-ми и многие аспекты реализации влияния препаратов СЭТ на иммуновоспа-лительные, сосудистые нарушения при заболеваниях ЦНС. Отсутствует также обоснование целесообразности применения энзимных лекарственных препаратов при лечении заболеваний нервной системы. Это, вероятно, связано с наличием ГЭБ и сложившимся представлением о невозможности крупномолекулярных энзимных субстратов оказывать влияние на процессы в ЦНС, что послужило основанием для проведения данной работы.

Цель исследования: изучить роль и значимость иммуноопосредован-ных воспалительных реакций в формировании цереброваскулярной и аутоиммунной патологии центральной нервной системы и обосновать

возможность и целесообразность использования системной энзимотерапии в коррекции этих состояний.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить клинико-иммунологические и гемореологические особенности больных ишемическим инсультом.

2. Изучить клинико-иммунологические особенности больных дисцирку-ляторной энцефалопатией, рассеянным склерозом и оптикохиазмальным арахноидитом.

3. Исследовать механизмы воздействия полиэнзимных препаратов на центральную нервную систему.

4. Провести исследование клинико-иммунобиохимической эффективности применения системной энзимотерапии при ишемическом инсульте.

5. Изучить влияние системной энзимотерапии на клинический и иммунный статус больных дисциркуляторной энцефалопатией.

6. Исследовать клинико-иммунологическую эффективность применения системной энзимотерапии при рассеянном склерозе.

7. Провести анализ клинической, иммунологической и электрофизиологической эффективности системной энзимотерапии больных оптикохиазмальным арахноидитом.

Научная новизна исследования

1. Впервые выявлена патогенетическая значимость цитокинов (ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-1-Р) в динамике активности патологического процесса у больных оптикохиазмальным арахноидитом.

2. Впервые на основании результатов статической компьютерной периметрии установлены начальные проявления патологического состояния зрительного анализатора при оптикохиазмальном арахноидите.

3. Впервые проведена оценка топографии области диска зрительного нерва при оптикохиазмальном арахноидите, а также показана диагностическая ценность оптической когерентной томографии в диагностике состояния зрительного анализатора при патологии оптикохиазмальной области.

4. Впервые изучены механизмы влияния полиэнзимов на центральную нервную систему. Доказано, что прием препаратов системной энзимоте-

рапии приводит к изменению состояния зрительного анализатора, электрофизиологических параметров головного мозга, оказывает влияние на регуляцию цереброваскулярной реактивности.

5. Впервые показано, что применение флогэнзима в остром периоде ише-мического инсульта обеспечивает коррекцию иммунного и цитокино-вого статуса, гемореологических нарушений.

6. Впервые установлено, что использование флогэнзима у больных дис-циркуляторной энцефалопатией и оптикохиазмальным арахноидитом приводит к повышению результативности лечебного процесса.

Практическая значимость исследования

1. Разработан новый способ диагностики патологического состояния зрительного нерва и сетчатки.

2. Выявленные изменения зрительного анализатора у больных оптикохи-азмальным арахноидитом по данным статической периметрии и оптической когерентной томографии расширяют диагностические возможности патологии оптикохиазмальной области.

3. Полученные результаты указывают на необходимость при цереброваскулярной и аутоиммунной патологии центральной нервной системы проводить оценку основных параметров иммунной системы с последующей их коррекцией, что позволяет улучшить эффективность проводимой терапии.

4. Обоснован, клинически апробирован и внедрен метод системной энзи-мотерапии в лечение аутоиммунных и цереброваскулярных заболеваний центральной нервной системы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Установлена патогенетически значимая роль иммуноопосредованных воспалительных реакций в формировании цереброваскулярной и аутоиммунной патологии.

2. Коррекция иммуноопосредованных воспалительных реакций позволяет улучшить результаты лечения больных ишемическим инсультом, дис-циркуляторной энцефалопатией, рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза и оптикохиазмальным арахноидитом.

3. Полиэнзимные препараты оказывают влияние на состояние зрительного анализатора, электрофизиологические параметры головного мозга, регуляцию цереброваскулярной реактивности.

4. Корригирующее влияние СЭТ в остром периоде ишемического инсульта реализуется в более полноценном и ускоренном улучшении геморео-логических и иммунологических показателей, что способствует более быстрому и значимому восстановлению неврологических функций.

5. На основании результатов клинических и иммунологических исследований обосновано применение флогэнзима у больных дисциркуляторной энцефалопатией и рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза.

6. Системная энзимотерапия при оптикохиазмальном арахноидите способствует улучшению зрительных функций благодаря уменьшению воспалительного процесса и оптимизации иммуноопосредованных воспалительных реакций.

Апробация работы

Основные, положения диссертации доложены на Дорожной научно-практической конференции «Современные вопросы диагностики и лечения в клинике внутренних болезней» (Ростов-на-Дону, 1999); конгрессе хирургических обществ Ростовской области (2000); III научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2000); VII Международном конгрессе по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие (Нью-Йорк, 2001); Мировом конгрессе по иммунопатологии (Сингапур, 2002); XII Всероссийской конференции «Нейроиммунологя» (Санкт-Петербург, 2003); VII конгрессе Азиатской федерации ультразвуковых исследований в медицине и биологии (награждена грантом) (Утсуномия, 2004); IX Мировом конгрессе ультразвуковой сосудистой и эхокардиографии (Марракеш, 2005); II научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов Юга России «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии» (Ростов-на-Дону, 2005); 24-м Международном

радиологическом конгрессе (Кейптаун, 2006); III научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний» (Пятигорск, 2006); Ростовском региональном обществе клинических иммунологов, аллергологов и иммунореабилитологов (Ростов-на-Дону, 2006).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделений неврологии НУЗ на железнодорожном транспорте Дорожной клинической больницы на ст. Ростов-Главный Северо-Кавказской железной дороги ОАО «РЖД», нейрохирургии и кардиоревматологии клиники ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», неврологического отделения для больных с нарушением мозгового кровообращения МЛПУ УЗ «Гор-больница№1 им.Н.А.Семашко» г.Ростова-на-Дону.

Результаты работы используются в учебном и научном процессе на кафедрах нервных болезней и нейрохирургии №1 и аллергологии и клинической иммунологии ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Структура и объем работы

Работа изложена на 238 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который содержит 313 источников (из них - 142 отечественных и 171 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 51 рисунком и 73 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 272 больных. Из них с ИИ - 69 человек, с ДЭ - 77, с PC - 69, с ОХА - 57.

Обследование больных ИИ (28 женщин и 41 мужчина) проводилось с 1 - 2 суток заболевания в неврологических отделениях НУЗ «Дорожная больница на станции Ростов-Главный» ОАО РЖД (16 человек) и МЛПУЗ «Горбольницы №1 им. Н.А.Семашко» (53 человека) в период 2002 - 2003 гг. Возраст пациентов колебался от 40 до 57 лет (средний - 50,4 ± 0,3 года).

Тяжесть инсульта оценивалась по шкале NIH-NINDS (Goldstein L.B. et al., 1989) и колебалась от 3 до 22 баллов (средний балл — 9,7 ± 0,9).

Причинами развития ИИ чаще являлись артериальная гипертензия (52,2%) и сочетание артериальной гипертензии с атеросклерозом (44,9%).

В анализ не включались больные с нарушением кровообращения в вертебробазилярной системе, расстройством сознания и глотания.

В зависимости от проводимого лечения все больные ИИ были разделены на две группы. 39 человек получали стандартную терапию (церебролизин, актовегин, пирацетам, пентоксифиллин). Результаты сравнивались с данными 30 больных, в схему лечения которых, наряду со стандартной терапией, был включен флогэнзим. В течение 1 месяца прием препарата осуществлялся по 4 таблетки 3 раза в день, затем по 2 таблетки 3 раза в день еще 1 месяц. Всем больным обеспечивалась необходимая коррекция гомео-стаза и артериального давления. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу и тяжести заболевания.

В период 2002 - 2004 гг. проводилось обследование больных ДЭ I и II стадии (35 женщин и 42 мужчин) в возрасте от 22 до 59 лет (средний - 48,1 ± 0,5 года) на базе отделения нейрохирургии и кардиоревматологии клиники ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета (31 человек) и поликлиники №10 (амбулаторно) г.Ростова-на-Дону (46 человек).

Отбирались больные с преимущественно «мягкой» АГ (89,6 %) без постоянной медикаментозной коррекции

Диагностика ИИ и ДЭ осуществлялась в соответствии с классификацией цереброваскулярных заболеваний, разработанной Е.В.Шмидтом (1985), критериев постановки диагноза ДЭ (Яхно H.H. с соавт., 2000). Стадии ДЭ оценивали согласно общепринятым критериям (Яхно H.H., Дамулин И.В., 1999; Юршевич Ю.А., 2004).

Скрининг-исследование когнитивных функций проводили с использованием краткой шкалы психического статуса (Mini - Mental State Examination) (Folstein M.F, et al., 1975), Качество жизни больных оценивалось по визуально-ашушговои шкале (Белова А.Н., 2004).

В изучении клинико-имму пелагической эффективности энзимотерапии принимали участие 63 больных ДЭ (27 человек - ДЭ I стадии и 36 - ДЭ II стадии). 33 больным (15 человек с ДЭ I стадии и 18 - ДЭ II стадии) проводилась стандартная терапия, направленная на обеспечение нейропротек-ции (церебролизин, пирацетам). У 30 больных (12 человек с ДЭ I стадии и 18 - ДЭ II стадии) комплекс назначений был дополнен флогэнзимом по 2 таблетки 3 раза в день 1 месяц. Обе группы больных были сопоставимы но возрасту и полу.

Исследование больных с рецидивирующе-ремиттирующим течением PC (19 мужчин и 50 женщин, соотношение - 1:2,6) проводилось на базе отделения нейрохирургии клиники ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета (53 человека) и неврологического отделения НУЗ «Дорожная больница на станции Ростов-Главный» ОАО РЖД (16 человек) в период 1997 - 2004 гг. На момент первичного обследования возраст пациентов колебался от 18 до 46 лет (средний -28,8 ± 0,6 года).

Отбор пациентов осуществлялся с клинически достоверным диагнозом PC в соответствии с критериями Poser С.М. с соавт. (1983) и ранее не принимавших цитостатиков и гормонов. С 2001 г. учитывались новые диагностические критерии Me Donald W.Ian с соавт. (2000).

Тяжесть состояния оценивалась по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) и шкале функциональных систем (FS), предложенной Kurtzke J.F. (1983). Степень инвалидизации по шкале EDSS составляла от 2 до 6 баллов (в среднем 3,0 ±0,17 баллов).

И

Первое обследование и начало лечения осуществлялись в период обострения заболевания.

В зависимости от проводимого лечения все больные РС были разделены на две группы. 30 больным проводилась стандартная терапия: эмоксипин, эссенциале, токоферола ацетат, пирацетам, симптоматические средства (баклофен). У 39 человек в комплекс лечения дополнительно включался флогэнзим по 4 таблетки 3 раза в день в течение 1 месяца с последующим переводом на дозу по 2 таблетки 3 раза в день при длительности наблюдения до 1 года и более. Изучаемые показатели оценивались в конце 1, 2, 3, 6, 12, 24 месяцев. Обе группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, длительности и тяжести заболевания.

В период 1998 - 2005 гг. проведено обследование больных ОХА инфек-ционно-аллергического генеза в возрасте от 9 до 53 лет (средний - 35,2 ± 1,5 года) на базе отделения нейрохирургии клиники ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета (21 человек) и офтальмологической клиники «Леге Артис» (36 человек).

Диагноз ОХА устанавливался на основании общепринятых критериев (Соколова О.Й. с соавт., 1990) при проведении комплексного клинико-инструментапьного исследования, включающего оценку жалоб и анамнеза заболевания, объективное (офтальмологические нарушения, осмотр ЛОР, терапевта и других специалистов), вирусологическое, электрофизиологическое (зрительные вызванные потенциалы) исследования, данные МРТ головного мозга при исключении диагнозов РС, ишемической оптиконейропатии, саркоидоза, опухоли хиазмально-селлярной области.

Все больные ОХА были разделены на две группы. 27 больным проводилась стандартная терапия, включавшая внутримышечные инъекции витаминов В12 и В1, непрямую электростимуляцию зрительных нервов (Комнанеец Е.Б. с соавт., 1985). 30 человек получали лечение с добавлением в комплекс назначаемых препаратов флогэнзима по 2 таблетки 3 раза в день в течение 2 месяцев. Распределение больных по полу, возрасту, длительности заболевания было соразмерным в обеих группах.

В исследование не включались больные острыми воспалительными, аутоиммунными, активно текущими соматическими заболеваниями.

Контрольную группу составили 20 здоровых лиц.

Наряду с клиническими методами оценки статуса больных, проводили комплексное инструментальное, иммунологическое и биохимическое обследование пациентов.

Изучение иммунного статуса проводилось в НУПК «Клиническая иммунология» ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета с определением содержания в сыворотке крови CD3+, CD41", CD8+, CD1 lb+, CD 16+, CD21+, CD23+, CD54+, CD95+, HLA-DR+ методом непрямого иммунофлюоресцентного анализа с использованием FITC-меченных моноклональных антител фирмы «Сорбент» (Москва) с учетом на проточном цитофлюориметре EPIX-XL «Coulter». Сывороточные IgA, IgM и IgG исследовали методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini et al., 1965), с помощью моноспецифических сывороток производства «ИмБио» (Россия).

Содержание ФНО-а, ИЛ-1-p, ИЛ-6 в сыворотке крови больных PC определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием диагностических тест-систем фирмы «IMMUNOTECH» (Франция) и «Вектор-Бест» (Россия).

Интегральную кислородзависимую микробицидносгь нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте с учетом адаптационных резервов нейтрофилов (Меньшиков В.В. и соавт., 1987).

Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли методом их преципитации полиэтиленгликолем 6000 по В.Ю. Климову (1986).

На базе офтальмологической клиники «Леге Артис» у больных ОХА исследовали порог электрической чувствительности (ПЭЧ) и электрическую лабильность (ЭЛ) при помощи электростимулятора офтальмологического ЭСО-2 (Иошин И.Э. с соавт., 1991; Шамшинова A.M., Волков В.В., 1998).

Больным ОХА проводилась статическая периметрия в офтальмологической клинике «Леге Артис» с использованием автоматизированного периметра «Периком» (Шамшинова A.M., Волков В.В., 1998; Aulhorn Е., 1974).

Оценка топографии области диска зрительного нерва (ДЗН) у больных ОХА производилась в офтальмологическом отделении №2 клиники ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета с применением метода оптической когерентной томографии на томографе «Heidelberg Retina Tomograph II» (Heidelberg Engineering, Germany) (Нее M.R. et al., 1995).

Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) исследовались на базе кафедры валеологии Ростовского государственного университета на программном аппаратном комплексе "Нейромиан" фирмы "Медиком ЛТД" по методике, описанной Л.Р.Зенковым, М.А.Ронкиным (1991).

При постановке диагноза ДЭ всем обследуемым проводилась транскраниальная допплерография (ТКДГ) в отделении ультразвуковой диагностики клиники ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета на ультразвуковом сканере «ASPEN» (Siemens-Acuson). Исследовали кровоток в средней мозговой артерии с использованием частоты 2 MHz в стандартных точках из транстемпорального доступа с 2 сторон с коррекцией угла инсонации и определением пиковой систолической (ПССК), конечной диастолической (КДСК) скорости кровотока. Для оценки сосудистого сопротивления, вычислялся резистивный индекс (РИ): РИ=(ПССК-КДСК)/ПССК-100% (Pourcelot L., 1975).

Функциональное состояние сосудистой системы мозга оценивали путем определения цереброваскулярной реактивности (ЦВРеак) с расчетом коэффициентов реактивности на гиперкапническуто (Кр+)=(ЛСК+-ЛСКо)/ЛСКо-100% и на гипокапническую пробы (Кр")=(ЛСК"-ЛСКо)/ЛСКо •100%, цереброваскулярный резерв (ЦВРез)= Кр++ Кр", коэффициент асимметрии мозгового кровотока (КА)=(ЛСКоп-ЛСКол)/ЛСКопТ00%, где ЛСКо - фоновая линейная скорость кровотока (ЛСК), ЛСК+- ЛСК на фоне гипер-капнической нагрузки, ЛСК" - ЛСК на фоне гипокапнической нагрузки, ЛСКоп - фоновая ЛСК в правой средней мозговой артерии, ЛСКол - фоновая ЛСК в левой средней мозговой артерии.

МРТ головного мозга проводили на аппаратах «Tomicon S 50» фирмы «Bruker» (Германия) с напряженностью магнитного поля 0,5 Тл и «Gyroscan Intera» фирмы Philips с напряженностью магнитного поля 1,0 Тл.

Биохимические исследования определения оксида азота (N0), синтазы оксида азота (NO-S) в сыворотке крови, эндотелина-I (ЭТI) в плазме крови проведены на базе лабораторного отделения Ростовского НИИ акушерства и педиатрии.

Определение NO проводили с помощью классической реакции Грисса (Begum S. et al., 1996) с использованием коммерческих наборов реактивов (Cayman's Nitrate / Nitrite Assay Kit, Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI, USA).

Активность гитрооксидсинтазы (NO-S) оценивали по увеличению продукции N0 из L-аргинина в присутствии НАДФ -Н (Di Julio J,L. et al., 1995).

Содержание ЭТ 1 определяли иммуноферментцым методом с использованием набора реактивов (ВСМ Diagnostics, BIQMEDICA Gmbh) на аппарате Multitable counter Victor 1420 (Wallac, Finland).

Оценку гемостазиограммы осуществляли на базе Ростовского областного кардиологического диспансера. Для характеристики тромбоцитарного звена первичного сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определяли следующие показатели: количество тромбоцитов в крови, спонтанную агрегацию тромбоцитов по методу Wu и Hoak в модификации Тарасовой Н.И. (1980), агрега-ционную активность тромбоцитов (Балудой В. П. с соавт., 1976).

Коагуляционное звено вторичного гемостаза оценивалось по определению содержания фибриногена в плазме крови по методу Lazar G. (1967), фибриногена Б по методике Ломазовой X. Д. (1974), фибрин-мономерных комплексов по методу Godai в модификации Лычева В. Г. (1975), растворимого фибрина (Lipinski В. et al., 1968).

Для изучения антикоагуляционной активности крови определялись содержание гепарина в крови (по Баркагану 3. С и Баркагану Л.З., 1973) и активность антитромбина III методом Hensen, Loeliger в модификации БишевскогоК. М. (1980).

Фибринолитическая активность оценивалась на основании результатов определения общей фибринолитической активности эуглобулиновой фракции плазмы (Kowalski Е., Kopek M. et al., 1959), продуктов деградации фибриногена и фибрина (Nanningo L., Guest M., 1967) и неферментативной фибринолитической активности по содержанию комплекса фибриноген-гепарин (Воробьёв В.Б. с соавт., 1987).

Реологические свойства крови определялись по результатам изучения содержания общего объема эритроцитов в крови (гематокритная величина) и агрегации эритроцитов по методу Ванькова Д. Е. (1971)

Для обработки данных нами использовались статистические методы с определением t-критерия Стьюдента для параметрических показателей (Закс А., 1976; Лакин Г.Ф., 1973; Плохинский H.A., 1970), а также непараметрические критерии статистики (Хи-квадрат) для сравнения малых выборок (Губ-лер Е.В., Генкин A.A., 1973). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным р=0,05.

Применялся также множественный дисперсионный анализ ANOVA из статистического пакета STATLSTIKA 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате обследования больных ИИ было установлено, что очаговая неврологическая симптоматика имела место у всех пациентов. Чаще выявлялись двигательные нарушения в виде моно- или гемипарезов (82,6%). У 33,3% больных отмечались расстройства чувствительности по проводниковому типу. В 60,9% наблюдений отмечалось поражение VII и XII пар черепно-мозговых нервов. Нарушения речи (афазии) выявлены у 18,8% больных.

Общемозговые симптомы отмечались у 62 человек (89,95) в виде головной боли, системного головокружения, тошноты, рвоты. В клинической картине 3 больных (4,3%) наблюдались эпилептические приступы.

В 39 наблюдениях ИИ диагносцирован в системе левой, а у 30 больных - правой внутренней сонной артерии.

При Т1-взвешенном МРТ выявлялись гипоинтенсивные зоны (при Т2-взвешенном - МРТ - гиперинтенсивные зоны) с локальной сглаженностью корковых борозд и разной степени выраженности компрессией переднего или заднего рогов боковых желудочков.

Было установлено, что острая ишемия мозга у больных ИИ сопровождалась наличием воспалительного процесса с выраженными изменениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. Отмечалось статистически достоверное снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+ 59,2 ± 1,7%, контроль - 72,6 ^ 2,0%, р < 0,05). При этом субпопуляционные соот-

ношения иммунорегуляторных клеток сохранялись в пределах нормы. Увеличивалась активность адгезивных процессов и готовность лимфоцитов к апоптозу, о чем свидетельствовали увеличение содержания в сыворотке С011Ь+ (13,4 ± 1,0%, контроль - 10,4 ± 0,9%, р < 0,05), СБ54+ (12,0 ± 0,5%, контроль - 9,5 ± 0,6%, р < 0,05), С095+лимфоцитов (6,3 ± 0,3%, контроль -2,6 ± 1,0%, р < 0,05). Содержание лимфоцитов, экспрессирующих маркеры поздней активации (НЬА-ОЯ+) и С016+, существенно не отличалось от контрольного уровня. В сыворотке крови регистрировались повышение содержания 1§А (2,5 ± 0,1 г/л, контроль - 1,53 ±0,18 г/л, р < 0,05) и (2,2 ± 0,2 г/л, контроль - 1,0 ± 0,2 г/л, р < 0,05), ЦИК (128,4 ± 8,9 у.е., контроль - 64,3 ± 12,8 у.е., р < 0,05), снижение фагоцитарной активности макрофагов (К стим. = 1,5 ± 0,1, контроль - 2,0 ± 0,1, р < 0,05). Отмечалось увеличение синтеза цитокинов ФНО-а (38,1 ± 5,1 пкг/мл, контроль - 17,8 ± 4,2 пкг/мл, р < 0,05), ИЛ-4 (113,5 ± 10,1 пкг/мл, контроль - 32,6 ± 5,4 пкг/мл, р < 0,05), а также ИЛ-1-Р (108,7 ± 10,3 пкг/мл, контроль - 42,5 ± 4,1 пкг/мл, р < 0,05) и его ре-цепторного антагониста ИЛ-1-Яа (37,1 ± 2,8 пкг/мл, контроль - 12,6 ± 1,6 пкг/мл, р < 0,05).

Выраженность выявленных иммунных нарушений была в определенной степени связана с тяжестью заболевания. Так, у больных с меньшей тяжестью ИИ (1-10 баллов по шкале М1Н-ЫГО8) (1 группа) определялось менее значительное, чем при более тяжелом течении заболевания (больше 10 баллов - 2 группа) снижение содержания в сыворотке СОЗ+-клеток (соответственно 61,1 ± 1,7 % и 53,3 ± 1,7 %, р < 0,05) и С08+-лимфоцитов (соответственно 20,5 ± 0,9 % и 17,5 ± 0,8 %, р < 0,05). У них регистрировалось и менее значительное увеличение количества С095+-лимфоцитов (соответственно 5,6 ± 0,3 % и 6,9 ± 0,3 %, р < 0,05), характеризующих готовность лимфоцитов к апоптозу, а также С054+-клеток (соответственно 11,4 ± 0,5 % и 13,0 ± 0,5 %, р < 0,05), экспрессирующих рецепторы адгезии. Только в 1 группе увеличение содержания СЭ11Ь+-лимфоцитов было достоверным (14,1 ± 1,0%, контроль - 10,4 ± 0,9%, р < 0,05). Менее тяжелое течение ИИ (10 баллов и менее) сопровождалось и отчетливой тенденцией к росту концентрации маркеров поздней активации НЬА-011+(соответственно

17,0 ± 0,8 % и 13,8 ± 0,8 %, р > 0,05), что может отражать компенсаторно-приспособительные процессы у этих больных в остром периоде ИИ.

У больных ИИ выявлялись выраженные гемореологические нарушения. Отмечалось повышение агрегационных свойств эритроцитов (15,2 ± 1,0 %, в контроле - 11,5 ± 1,5 %, р < 0,05), а также увеличение функциональной активности тромбоцитов, о чем свидетельствовало повышение спонтанной (27,7 ± 1,5 %, в контроле - 10,8 ± 0,6 %, р < 0,05) и индуцированной (73,1 ± 4,0 %, в контроле - 56,0 ± 3,1 %, р < 0,05) агрегации кровяных пластинок. Это способствовало появлению в кровотоке больных свободно циркулирующих тромбоцитарных агрегатов.

Образующиеся тромбоцитарные агрегаты обладали высокой прочностью и стабильностью, на что указывало значительное уменьшение их способности к дезагрегации (16,4 ± 0,5 %, в контроле - 25,6 ± 1,5 %, р < 0,05). Несмотря на активное вовлечение тромбоцитов в процесс агрегации их количество сохранялось увеличенным (306,1 ±13,2 109/л, в контроле - 268,0 ±13,0 109/л, р < 0,05), что может свидетельствовать об активации тромбоци-тарного ростка костного мозга и наличии ДВС-синдрома.

Установленные нарушения тромбоцитарной агрегатограммы свидетельствуют о наличии в остром периоде ИИ дисбаланса между тромбоксановой (агрегационной) активностью тромбоцитов и простациклиновой (антиагре-гационной) активностью сосудистой стенки.

Содержание фибриногена не претерпевало существенных изменений. В то же время отмечалось его активное расщепление, о чем свидетельствовало повышенные концентрации фибриногена В (1,66 ± 0,2 г/л, в контроле - 0,62 ± 0,03 г/л, р < 0,05), фибрин-мономерных комплексов (0,9 ±0,16 г/л, в контроле - 0,39 ± 0,02 г/л, р < 0,05) и растворимого фибрина (1,3 ± 0,16 г/л, в контроле -0,75 ± 0,03 г/л, р < 0,05). Наличие в крови больных данных продуктов пара-коагуляции указывает на высокое содержание в кровотоке тромбина.

Установлено снижение уровня свободного гепарина (0,3 ± 0,02 мг%, в контроле - 4,3 ± 0,02 мг%, р < 0,05) и уменьшение антитромбиновой активности плазмы крови больных, что, вероятно, связано с высокой степенью потребления антитромбина III (51,1 ± 1,9 %, в контроле - 98,2 ± 5,4 %, р < 0,05) и гепарина в процессе внутрисосудистого свертывания крови. 18

Фибринолитическая активность, которая определяется как отношение содержания субстрата (фибриноген, фибрин) ко времени лизиса фибринового сгустка (время лизиса сгустка эуглобулиновой фракции плазмы) в остром периоде ИИ была повышена (1,93 ± 0,09 г/л, в контроле -1,44 ± 0,12 г/л, р < 0,05). При этом содержание продуктов деградации фибриногена и фибрина существенно не изменялось (0,11 ± 0,02 г/л, в контроле - 0,10 ± 0,01 г/л, р < 0,05), что может свидетельствовать о повышении активности ферментативного фибринолиза, прежде всего, -в региональном (мозговом) сосудистом русле,

Регистрировалась и активация неферментативного фибринолиза. На это указывает увеличение содержания в кровотоке комплексов фибриноген-гепарин (1,42 ± 0,21 г/л, в контроле - 0,51 ± 0,07 г/л, р < 0,05), обладающих литической активностью к нестабилизированному фибрину, и является доказательством повышенного содержания в крови тромбина, стимулирующего рефлекторно-гуморальную противосвертываюшую систему. Активация ферментативного и неферментативного фибринолиза в остром периоде ИИ, вероятно, отражает компенсаторно-защитную реакцию организма на диссе-минированное внутрисосудистое свертывание.

Наличие в кровотоке больных ИИ тромбоцитарных и эритроцитарных агрегатов, ДВС-синдром формируют, так называемый, «невосстановленный кровоток» (по-геПо\у), приводя к выраженным нарушениям микроциркуляции и усугубляя ишемию мозговой ткани.

Выявленные иммуноопосредованные и сосудистые (гемореологические) нарушения явились основанием для применения с целью их коррекции СЭТ.

Сравнительная оценка клинической эффективности показала значительно более высокую результативность в группе с включением в комплекс стандартной терапии полиэнзимного лекарственного препарата флогэнзим. Так, в обеих группах уже через 2 недели лечения установлено достоверное улучшение клинического состояния больных (5,8 ± 0,8 и 7,5 ± 0,7 баллов соответственно). В то же время, если в этот период отмечалась только тенденция к более значимому снижению выраженности неврологической симптоматики у больных, принимавших флогэнзим, по сравнению с группой со

стандартной терапией, то уже через 1 месяц различия в степени тяжести клинического состояния больных были статистически достоверны (3,1 ± 0,5 и 6,2 ± 0,7 баллов соответственно, р<0,05). Осмотр через 6 месяцев также выявил значительно меньшую выраженность осложнений ИИ в группе с комплексной терапией (2,0 ± 0,3 и 5,1 ± 0,5 баллов соответственно, р<0,05).

Несмотря на сохранение в обеих группах к концу 1 месяца лечения Т-клеточного иммунодефицита, следует отметить, что только у больных, принимавших флогэнзим, отмечалось улучшение адгезивных процессов, о чем свидетельствовало уменьшение концентрации СП54+-клеток уже со второй недели лечения с 12,1 ± 0,5 % до 8,9 ± 0,9 % (р<0,05). Изучение в течение месяца в сыворотке крови больных ИИ количества лимфоцитов, экспрессирующих СЭ95+, выявило их достоверное уменьшение в группе с комплексной терапией также уже с 14 дня (с 6,3 ± 0,3 % до 3,7 ± 0,2 %, р<0,05). В группе со стандартным лечением уменьшение содержания СБ95+-лифоцитов регистрировалось только к концу 1 месяца с 6,2 ± 0,4 % до 4,4 ± 0,2 % (р<0,05), но не достигало уровня у больных, принимавших флогэнзим (2,6 ± 0,2. %).

У больные, принимавших флогэнзим, содержание ЦИК достоверно уменьшалось к 14 дню лечения и к концу 1 месяца не отличалось от показателей в контроле (85,5 ± 2,8 у.е., в контроле - 64,3 ± 12,8 у.е., р > 0,05). В группе со стандартной терапией в течение всего периода наблюдения регистрировалась только тенденция к снижению содержания ЦИК.

К концу 1 месяца лечения в группе с комплексной терапией регистрировалась нормализация содержания ФНО-а (19,0 ± 1,7 пкг/мл, в контрольной группе - 17,8 ± 4,2 пкг/мл, р > 0,05) в отличие от больных со стандартным лечением, у которых отмечалась только тенденция к снижению уровня ФНО-а.

В группе со стандандартными назначениями отмечалась сходная динамика содержания в сыворотке и другого провоспалительного цитокина - ИЛ-1-р. Его уменьшение регистрировалось только к концу 1 месяца терапии, но сохранялось выше показателей в контроле (76,5 ± 8,0 пкг/мл, в контроле -42,5 ± 4,1 пкг/мл, р > 0,05). У больных, принимавших комплексную терапию, уже на 14 день наблюдения установлено достоверное уменьшение содержа-

ния этого цитокина по сравнению с исходными данными, а через 1 месяц отмечалась нормализация его уровня (51,7 ± 4,9 пкг/мл, в контроле - 42,5 ± 4,1 пкг/мл, р < 0,05). Аналогичные изменения в обеих группах установлены и в содержании ИЛ-1 -Яа - рецепторного антагониста ИЛ-1.

Снижение содержания ИЛ-4 отмечалось только к концу 1 месяца лечения как в группе с комплексной (с 112,9 ± 10,1 пкг/мл до 80,6 ± 10,0 пкг/мл, р < 0,05), так и со стандартной терапией (с 114,1 ± 10,2 пкг/мл до 56,0 ± 7,1 пкг/мл, р < 0,05) менее значительное у больных, принимавших флогэнзим (р < 0,05).

Нормализация синтеза цитокинов ФНО-а и ИЛ-1-0, снижение содержания ЦИК в сыворотке крови больных с комплексным лечением отражает уменьшение воспалительного процесса в остром периоде ИИ и может рассматриваться как положительный фактор, определяющий более благоприятный исход заболевания (Жданов Г.Н., Герасимова М.М., 2006; Кухтевич И.И. с соавт., 2006), что согласуется с результатами наших исследований.

В тесной зависимости от воспалительной реакции в ишемизированной области мозга находится программированная смерть клеток и процесс некроза (Скворцова В.И., 2003). Быстрое уменьшение содержания в сыворотке крови больных, принимавших флогэнзим, С095+-клеток, характеризующих готовность лимфоцитов к апоптозу, сочеталось с нормализацией синтеза ФНО-а и ИЛ-1-Р, что, вероятно, также определяло лучший клинический результат в сравнении со стандартным лечением.

Нами также установлено, что у больных ИИ, комплекс лечения которых был дополнен флогэнзимом, отмечалась более быстрая и полноценная коррекция гемореологических нарушений. Уже через 2 недели у них регистрировалось снижение количества тромбоцитов (с 305,1 ± 13,2 109/л до 242,1 ± 12,7 109/л, р < 0,05) и их индуцированной агрегации (с 73,1 ± 4.0 % до 49,5 ± 1,9 %, р < 0,05). В то время как в группе с комплексной терапией подобные изменения установлены только через 1 месяц (снижение содержания тромбоцитов с 307,0 ± 13,6 109/л до 282,7 ± 13,2 10%, р < 0,05 и их индуцированной агрегации с 73,0 ± 4,2 % до 60,1 ± 3,5 %, р < 0,05).

У больных, принимавших только стандартную терапию, более 2 недель сохранялось активное расщепление фибриногена и повышенное содержание в кровотоке тромбина, о чем свидетельствует незначительное изменение содержания фибриногена В и растворимого фибрина. Достоверное уменьшение установлено только к концу 1 месяца лечения (фибриногена В с 1,62 ± 0,2 г/л до 0,9 ± 0,2 г/л, р < 0,05, растворимого фибрина - с 1,29 ± 0,14 г/л до 0,7 ± 0,1 г/л, р < 0,05). В группе же с комплексной терапией уровень указанных продуктов паракоагуляции значительно снижался уже на 14 день наблюдения (фибриногена В с 1,7 ± 0,2 г/л до 0,9 ± 0,2 г/л, р < 0,05, растворимого фибрина - с 1,31 ± 0,16 г/л до 0,6 ± 0,1 г/л, р < 0,05) и соответствовал нормальным показателям.

Уровень антитромбина III в группе со стандартной терапией повышался в течение всего периода лечения, но даже к окончанию наблюдения оставался ниже данных в контроле (77,5 ± 4,3 %, в контрольной группе - 98,2 ± 5,4 %, р > 0,05). У больных с комплексной терапией уже на 2 неделе лечения содержание антитромбина III восстанавливалось до нормальных показателей (84,3 ± 4,4 %). Общая фибринолитическая активность в процессе наблюдения уменьшилась в обеих группах и достоверно не отличалась от данных контрольной группы (1,44 ± 0,12 г/л), однако если у больных со стандартным лечением эта нормализация отмечена к концу 1 месяца (1,6 ± 0,09 г/л), то в группе, принимавшей флогэнзим, она восстановилась уже к 14 дню терапии (1,7 ± 0,06 г/л).

Следует отметить, что у больных со стандартной терапией через две недели установлена нормализация агрегации эритроцитов (9,8 ± 0,5 %), в то время как в группе, принимавшей флогэнзим, этот показатель уменьшался не только в сравнении с исходным (с 15,0 ± 1,0.%, до 5,3 ± 0,3 %, р < 0,05 через 14 дней), но и был меньше, чем в контрольной группе (через 1 месяц - 6,9 ± 0,6%, в контроле - 11,5 ± 1,5 %, р < 0,05) в течение всего периода наблюдения.

Не меньший интерес представляло изучение клинико-иммунологиче-ских особенностей больных хронической мозговой ишемией. При исследовании больных ДЭ было установлено, что I стадия заболевания ??

характеризовалась доминированием церебрастенического синдрома как в жалобах, так и по результатам нейропсихологического тестирования. Отмечалось незначительное снижение когнитивных функций (по шкале MMSE в среднем 27,4 ± 2,5 балла), при МРТ головного мозга - легко выраженные признаки наружной и внутренней гидроцефалии.

ТКДГ регистрировала преимущественно нарушения ЦВРеак (75,6%). В сравнении со здоровыми людьми отмечалась тенденция к повышению сосудистого сопротивления и асимметрии кровотока, снижению цереброва^-скулярного резерва. У 7,3 % пациентов исследуемые показатели скорости кровотока и ЦВРеак были в пределах нормы- у 3J больного (75,6%) - отмечалось нарушение ЦВРеак, у 25 - скорости кровотока (61,0%), у 5 (12,2%) - К А.

Во II стадии ДЭ выявлялись более выраженные нарушения в виде четко очерченных неврологических синдромов в неврологическом статусе. Ней-ропсихологическое исследование больных выявляло нарушение памяти и интеллекта в виде расстройства абстрагирования, уменьшения объема восприятия, не позволяющего удержать в памяти более 3 - 4 не связанных между собой элементов, быстрой истощаемости психических функций при выполнении сложного задания. Степень когнитивных расстройств по шкале MMSE составляла в среднем 22,3 ± 2,8 балла. При МРТ головного мозга выявлялись признаки умеренно выраженной наружной и внутренней гидроцефалии, проявления лейкоареоза. У 44,4% установлены мелкоочаговые ишемические изменения мозговой паренхимы в области подкорковых ядер, белом веществе полушарий, центральных отделах моста, гипоинтенсивные паренхиме в Т1-режиме, с гиперинтенсивным сигналом в Т2-режнме.

Изменения показателей ТКДГ характеризовались достоверным снижением цереброваскулярного резерва, скорости кровотока, увеличением сосудистого сопротивления и асимметрии кровотока. Нарушение скорости кровотока отмечалось в 91,7% наблюдений, ЦВРеак - в 88,9%, КА - 19,4%.

Полученные результаты ТКДГ согласуются с имеющимися сведениями о ведущей роли нарушения цереброваскулярной реактивности в расстрой-

стве кровоснабжения в начальных стадиях ДЭ (Одинак М.М. с соавт., 1999; Харахашян A.B., 2003).

У больных ДЭ выявлялись нарушения, клеточного и гуморального звеньев иммунной системы в виде уменьшения содержания Т-лимфоцитов (64,1 ± 1,3 %, контроль - 72,6 ± 2,0 %, р < 0,05) при сохранении нормального количества регуляторных субпопуляций клеток, экспрессирующих CD4+ (39,8 ± 1,1 %) и CD8+ (23,2 ± 0,9 %), увеличение содержания CD54+-лимфоцитов (13,9 ± 0,7 %, контроль - 9,5 ± 0,6 %, р < 0,05), экспрессирующих молекулы адгезии и С016+клеток (17,7 ± 1,3 %, контроль - 9,4 ± 2,1 %, р < 0,05), участвующих в формировании противовирусного иммунитета, тенденции к повышению содержания С095+-клеток, характеризующих готовность лимфоцитов к апоптозу (3,4 ± 0,2 %, контроль - 2,6 ± 1,0 %, р > 0,05). Определялось также уменьшение содержания активированных В-клеток (0,6 ± 0,1 % контроль - 3,0 ± 3,1 %, р < 0,05), повышение содержания ЦИК (112,1 ± 4,0 у.е., контроль - 64,3 ± 12,8 у.е., р < 0,05) и нарушение фагоцитарного звена иммунной системы (HCT стим. - 168,9 ± 2,4 у.е., контроль - 190,0 ±10,1 у.е., р < 0,05) с уменьшением К стимуляции (1,5 ± 0,1, контроль - 2,0 ± 0,1, р < 0,05).

В сыворотке крови установлено, также, увеличение синтеза провоспа-литедьного цитокина ИЛ-1-ß (98,6 ± 11,4 пкг/мл, контроль - 42,5 ± 4,1 пкг/мл, р < 0,05) и тенденция к повышению содержания ФНО-а (27,2 ± 3,3 пкг/мл, контроль - 17,8 ± 4,2 пкг/мл, р > 0,05). Отмечалось значительное повышение концентрации и ИЛ-4 (83,1 ± 10,8 пкг/мл, контроль - 32,6 ± 5,4 пкг/мл, р < 0,05).

Не установлено зависимости состояния исследуемых иммунологических показателей от стадии ДЭ.

Выявляемые иммуноопосредованные воспалительные реакции, имеющие патогенетически значимый характер, у больных ДЭ явились основанием для изучения эффективности СЭТ.

В результате было установлено, что в группе пациентов, в комплекс лечения которых был включен флогэнзим, через 1 месяц отмечалась лучшая динамика клинических симптомов (рис. 1).

3 комплексная терапия начало лечения В комплексная терапия 1 месяц а стандартная терапия начало лечения а стандартная терапия 1 месяц

Рис. I. Динамика неврологических синдромов и результатов нсйропси-хологического тестирования у больных ДЭ в процессе лечении

В группе больных, принимавших флогэизим, при ТКДГ регистрировалось увеличение ЦВ15ез (с 32,1 ± 2,6 см/сек. да 39,8 ± 2,7 см/сек., р < 0,05), уменьшение сосудистого сопротивления (с 56,1 ± 1,2 %, до 51,7 ± 1,3 %„ р < 0,05), улучшение ЦВРеак (Кр~ исходно - 16,5 ± 1,8 см/сек. через 1 месяц -21,6 ± 1,6 см/сек, р < 0,05) и тенденция к уменьшению асимметрии мозгового кровотока.

Реже регистрировались и сами нарушения гемодинамики. Так, в группе с комплексной терапией к концу первого месяца наблюдения частота встречаемости нарушений скорости кровотока уменьшилась на 26,7%, в то время как в группе сравнения - на (1,1%, асимметрии мозгового кровотока на 10% и 6,1% соответственно.

Наиболее значительное различие в сравниваемых группах имело ла'сто в динамике частоты выявляемое™ нарушений ЦВРеак. Если у больных, принимавших флогэизим, подобные нарушения концу первого месяца определялись на 40% реже, чем в начале лечения, то в группе со стандартной терапией уменьшение составило всего 12,2%,

Нормализация всех анализируемых показателей в процессе лечения у больных с комплексной терапией отмечалась у 36,7% (до лечения - 3,3%), тогда как в группе со стандартными назначениями только у 9,1% (до лечения - 3,0%).

В группе без флогэнзима существенного улучшения интракраниального кровотока не отмечалось.

У больных с комплексной терапией, в отличие от группы со стандартным лечением, определялись снижение исходно высокого содержания С016+-клеток (с 16,3 ± 1,3 % до 13,8 ± 1,0 %, р < 0,05), увеличение концентрации активированных В-клеток (с 0,7 ± 0,1 % до 1,0 ± 0,1 %, р < 0,05), уменьшение количества ЦИК (с 119,7 ± 6,3 у.е. до 96,1 ± 2,2 у.е., р < 0,05) и синтеза цитокинов (ИЛ-1-р с 99,5 ±11,4 пкг/мл до 52,4 ± 7,5 пкг/мл, р < 0,05; ИЛ-4 с 83,8 ± 10,7 пкг/мл до 41,1 ± 5,2 пкг/мл, р < 0,05).

Таким образом, в патогенезе как острой, так и хронической ишемии головного мозга существенную роль играет иммуноопосредованный воспалительный процесс, что подтверждается эффективностью проведенной коррекции СЭ'Г.

С целью изучения клинико-иммунологических особенностей больных с аутоиммунной патологией проведено исследование при рецидивирующе-ремиттирующем течении РС в фазе обострения. В клинической картине обследованных пациентов было установлено доминирование симптомов поражения пирамидного пути (73,9%) и когнитивных нарушений (73,9%), расстройств чувствительности (72,5%) и функций мозжечка (66,7%). Реже выявлялись поражения ствола мозга (50,7%), нарушения функции тазовых органов (33,3%) и эпилептический синдром (7,2%). Типичный для РС синдром клинической диссоциации выявлялся у 63,8% больных.

На Т2-взвешенных изображениях в 71% наблюдений выявлялись гиперинтенсивные очаги субэпендимарно перивентрикулярной локализации. У 49,3% обследованных очаги локализовались в области мозолистого тела, у 46,4% - в области ствола мозга и мозжечка, у 15,9% - субкортикально. При исследовании спинного мозга очаги демиелинизации определялись более чем в половине случаев (62,5%). Размеры очагов варьировали от 3 до 11 мм. 26

Часто (63,8%) регистрировалось расширение субарахноидальных пространств и желудочков головного мозга.

У обследованных больных было установлено наличие аутоиммунного воспалительного процесса с характерными изменениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

На фоне уменьшения содержания Т-лимфоцитов (57,7 ± 1,8 %, контроль - 72,6 ± 2,0 %, р < 0,05) определялось нарушение соотношения регулятор-ных субпопуляций клеток, экспрессирующих СЭ4+ и СБ8+ за счет увеличения количества СБ4+ (41,2 ± 1,2 %, контроль - 36,0 ± 1,4%, р < 0,05), повышение содержания естественных киллеров (СЭ16+) до 16,2 ± 1,5 % (контроль - 9,4 ±2,1 %, р < 0,05) и маркеров поздней активации (НЬА-011+) до 18,8 ± 1,4 % (контроль - 14,1 ± 1,7 %, р < 0,05). На увеличение активности процессов адгезии указывало повышение количества С011Ь+ (14,3 ± 1,6 %, контроль -10,4 ± 0,9 %, р < 0,05) и С054+-лимфоцитов (13,3 ± 1,7 %, контроль - 9,5 ± 0,6 %, р < 0,05).

Отмечалось повышение содержания активированных В-клеток (5,5 ± 0,2 %, контроль - 3,0 ± 1,1 %, р < 0,05), тенденция к увеличению количества СБ20+ лимфоцитов (9,0 ± 0,4 %, контроль - 6,8 ± 2,5 %, р > 0,05), ^А (1,75 ± 0,12 %, контроль - 1,53 ± 0,18 %, р > 0,05) и 1§М (1,3 ± 0,1 %, контроль - 1,0 ± 0,2 %, р > 0,05), активация синтеза (17,1 ± 0,3 %, контроль - 11,2 ± 0,8 %, р < 0,05), повышение концентрации ЦИК (133,8 ± 5,7 %, контроль - 64,3 ± 12,8%, р< 0,05).

Фагоцитарная активность нейтрофилов в НСТ-тесте характеризовалась увеличением их спонтанной микробицидной активности с выраженным уменьшением их адаптационных резервов (НСТспонт. - 120,5 ± 2,7 у.е., контроль - 100,0 ± 11,3 у.е., р > 0,05; Кстим. - 1,56 ± 0,1, контроль - 2,0 ± 0,1, р < 0,05).

Регистрировалась гиперпродукция провоспалительных цитокинов ФНО-а (33,1 ± 2,3 пкг/мл, контроль - 18,3 ± 2,8 пкг/мл, р < 0,05), ИЛ-1-0 (9,8 ± 2,5 пкг/мл, контроль - 1,6 ± 0,7 пкг/мл, р < 0,05), а также тенденция к увеличению 1Ь-6 (4,3 ± 0,6 пкг/мл, контроль - 2,6 ± 0,7 пкг/мл, р > 0,05), что в целом

со г пасуетс я с данными других исследователей (Столяров ИД,, Осетров Б.А., 2002; Тринитатский Ю.В, 2003).

Не установлено зависимости исследуемых показателей от длительности заболевания.

Сравнительная оценка клинической эффективности лечения больных PC при наблюдении в течение 2 лет показала, что в группе пациентов, в комплекс назначений которых включался флогэнзим, достоверно реже отмечались обострения процесса (0,3 ± 0,06, в группе стандартной терапии — 0.8 ± 0,! 7, р<0,05) и острые респираторные вирусные инфекции (которые могут способствовать провокации обострения заболевания). Так, если у больных, со стандартным лечением, в течение двух лет наблюдения отмечалось в среднем 0,9 ± 0,06 случаев острых респираторных вирусных инфекций, то в группе с комплексной терапией - всего 0,3 ± 0,02 (р<0,05).

Анализ динамики неврологического статуса по шкале функциональных систем K.nrtzke J.F. (Белова А.Н., 2004) (рис. 2) свидетельствовал о том, что терапия с флогэнзим ом была более эффективной в 5 из 7 функциональных систем (недостоверными были различия в динамике нарушении функций ствола мозга и регуляции функции газовых органов).

Рис.2. Показатели неврологического статуса но шкале

функциональных систем в ходе лечении больных РС

Различия регистрировались и в динамике иммунологических показателей. У больных с комплексной терапией достоверное увеличение содержания в сыворотке крови Т-лимфоцитов отмечалось уже с 1 месяца лечения, в то время как при стандартной терапии только с 6 месяца. Нормализация субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток у больных, принимавших флогэнзим, за счет уменьшения содержания С04+-клеток определялось со 2-го месяца лечения, тогда как в сравниваемой группе изменение содержания С04 -лимфоцитов было недостоверным. В группе со стандартной терапией не установлено достоверных изменений концентрации количества клеток, зкспресрирукшдих рецепторы адгезии и маркеры поздней активации НЬА-ОЯ', а также СО 16*-лимфоцитов, в то время как у больных с комплексной терапией уменьшение содержания СБ11Ь+ отмечалось с 3-го, СБ54+ - с 7-го, СШ6+ и НЬА-011+ - с 6-го месяца.

При комплексном лечении с флогэнзимом, в отличие от стандартного, отмечалась выраженная тенденция к увеличению числа клеток, несущих СБ95+-рецепторы (с 4,2 ± 0,8 % до 6,7 ± 1,0 %, р > 0,05), в течение первых 2 - 3 месяцев с последующим постепенным снижением. Данные изменения, вероятно, следует рассматривать как благоприятный фактор, так как ослабление апоптоза с преобладанием пролиферации является важным моментом в патогенезе РС.

Комбинация стандартного лечения с энзимами обеспечивала и лучшую динамику показателей гуморального иммунитета. У больных, принимавших флогэнзим, быстрее уменьшалось содержание лимфоцитов, экспрессирую-щих СБ20+ (со 2 месяца, при стандартном лечении - с 3), а к концу второго года наблюдения количество В-клеток в сыворотке крови определялось достоверно меньшее (6,8 ± 0,3%, аЬэ - 0,11 ± 0,01 ■ 109), чем в группе со стандартной терапий (7,7 ± 0,3%, аЬэ - 0,14 ± 0,01-109, р < 0,05).

Снижалось и содержание активированных В-лимфоцитов (к концу 2 года до 3,1 ± 0,1 %, со стандартной терапией - 4,4 ± 0,1 %, р < 0,05).

Нормализация фагоцитарной активности нейтрофилов и ЦИК отмечалась только у больных, принимавших флогэнзим.

Обращает внимание тот факт, что в первый месяц терапии у больных, принимавших комплексное лечение, уменьшение содержания в сыворотке

крови ФНО-а (с 33,4 ± 2,3 пкг/мл до 14,6 ± 1,6 пкг/мл, р < 0,05) и отчетливая тенденция к снижению ИЛ-1-Р (с 9,8 ± 2,4 пкг/мл до 5,3 ± 1,4 пкг/мл, р > 0,05) сопровождались некоторым повышением ИЛ-6 (с 4,3 ± 0,7 пкг/мл до 5,7 ± 2,1 пкг/мл, р > 0,05), что может объясняться способностью последнего снижать продукцию ИЛ-1 и ФНО-а, повышать синтез ингибиторов ИЛ-1, стимулировать регенерацию (Столяров И.Д., Осетров Б.А., 2002). Возможно, временное увеличение продукции ИЛ-6 может иметь компенсаторный характер и оказывать противовоспалительный эффект.

Двухлетний период наблюдения у больных, принимавших флогэнзим, характеризовался нормализацией и последующей стабильностью содержания в сыворотке крови ИЛ-6, ИЛ-1-р. В то же время уровень ФНО-а уменьшался (26,3 ± 1,7 пкг/мл через 2 года), но сохранялся выше, чем в контрольной группе (18,3 ± 2,8 пкг/мл, р < 0,05), что может указывать на сохраняющийся воспалительный процесс. Однако, выявляемый повышенный синтез этого цитокина, возможно, связан с индукцией апоптоза проникших в ЦНС воспалительных Т-клеток (ОоШ Я. е1 а1., 2001).

Применение стандартного лечения не обеспечивало полной нормализации ФНО-а (через 2 года 31,2 ± 1,7 пкг/мл, контроль - 18,3 ± 2,8 пкг/мл, р < 0,05) и ИЛ-1-Р (через 2 года 6,3 ± 2,1 пкг/мл, контроль - 1,6 ± 0,7 пкг/мл, р < 0,05). Уровень ИЛ-6 п процессе наблюдения (3,9 ± 0,6 пкг/мл через 2 года) не отличался от контроля (2,6 ± 0,7 пкг/мл, р > 0,05), но был выше, чем в группе с флогэнзимом (через 2 года - 2,3 ± 0,4 пкг/мл, р < 0,05).

Таким образом, в патогенезе не только ишемического, но и аутоиммунного процесса значимую роль играет иммуноопосредованный воспалительный процесс.

С целью изучения клинико-иммунологических особенностей воспалительных заболеваний ЦНС проведено обследование больных ОХА. В клинической картине всех пациентов характерным было постепенное нарушение зрения примерно через 1,5-3 месяца после периода активной воспалительной клиники.

Офтальмоскопически в большинстве случаев (63,2% глаз) ДЗН не был изменен. Реже (30,7%) определялась деколорация височной половины или всей поверхности ДЗН (6,1 %).

При оптической когерентной томографии области ДЗН при ОХА выявлялось достоверное уменьшение максимального возвышения края ДЗН над опорной плоскостью (0,17 ± 0,05 мм, контроль - 0,38 ± 0,04 мм, р < 0,05) при неизменности размеров площади (2,76 ± 0,78 мм2, контроль - 2,88 ± 0,89 мм2, р > 0,05) и экскавации ДЗН (0,28 ± 0,01 мм, контроль - 0,25 ± 0,02 мм, р > 0,05).

Острота зрения варьировала от 0,02 до 1,0. В результате статической периметрии, наряду с определением известных вариантов нарушения полей зрения при заинтересованности оптикохиазмальной области (концентрическое сужение (29,8%), битемпоральная (15,8%) и вертикальная (12,3%) ге-мианопсии, центральные скотомы (24,6%)), следует отметить доминирование диссеминированного (36,8%) типа поражения, когда выявлялись множественные относительные и абсолютные скотомы по всей площади поля зрения. Иногда (5,3%) регистрировались единичные относительные скотомы разного уровня.

МРТ головного мозга выявляла незначительное неравномерное расширение субарахноидальпых пространств (84,2%) и/или единичные мелкие кисты (20 - 35,1%) преимущественно в базальных отделах лобной доли, хи-азмальной цистерне. В 21,1% наблюдений была установлена гиперпневма-тизация клиновидной пазухи с высоким расположением верхней стенки.

В результате исследования ЗВП с простой фотостимуляцией у больных ОХА нами установлено достоверное (р < 0,05) уменьшение амплитуд комплексов ЗВП: N1 (3,3 ± 0,2 мкВ, контроль-4,6 ± 0,2 мкв), Р2 (3,9 ± 0,2 мкВ, контроль - 5,3 ± 0,2 мкв), N2 (2,8 ± 0,3 мкВ, контроль - 4,2 ± 0,3 мкв), РЗ (4,1 ± 0,3 мкВ, контроль - 5,3 ± 0,4 мкв), N3 (2,2 ± 0,3 мкВ, контроль - 3,8 ± 0,5 мкв), Р300 (3,0 ± 0,2 мкВ, контроль - 4,6 ± 0,4 мкв). При этом не выявлено существенных изменений латентных периодов.

У больных ОХА нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы были выражены в значительно меньшей степени, чем при РС. Уменьшение содержания в сыворотке крови Т-лимфоцитов (66,1 ±1,1 %, контроль - 72,6 ± 2,0 %, р < 0,05) не сопровождалось изменениями субпопу-ляционного соотношения иммунорегуляторных клеток СБ4+ и СБ8+. Определялись снижение концентрации активированных В-клеток (0,5 ±0,1 %,

~> 1

контроль - 3,0 ± 1,1 %, р < 0,05) и маркеров поздней активации - НЬА-ОЯ+ (9,5 ± 0,4 %, контроль - 14,1 ± 1,7 %, р < 0,05), увеличение содержания ЦИК (96,3 ± 7,1 %, контроль - 64,3 ± 12,8 %, р < 0,05), уменьшение функциональных резервов фагоцитарного звена (НСТ стим. - 164,4 ± 3,9 у.е., контроль -190,0 ± 10,1 у.е., р< 0,05; К стим. 1,5 ± 0,1, контроль - 2,0 ± 0,1, р < 0,05).

В то же время при оценке цитокинового статуса сыворотки крови выявлялось увеличение уровня изучаемых цитокинов: ФНО-а (41,6 ± 7,8 пкг/мл, контроль - 17,8 ± 4,2 пкг/мл, р < 0,05), ИЛ-4 (86,2 ± 9,3 пкг/мл, контроль -32,6 ± 5,4 пкг/мл, р < 0,05), ИЛ-1-Р (82,2 ± 8,9 пкг/мл, контроль - 42,5 ± 4,1 пкг/мл, р < 0,05), что указывает на наличие текущего воспалительного процесса у обследуемых пациентов.

Состояние изучаемых показателей не зависело от длительности заболевания.

Через 1 месяц лечения сравнительная оценка жалоб больных в анализируемых группах показала, что пациенты, принимавшие флогэнзим, реже указывали на наличие головных болей (10,0% в сравнении с 14,8% соответственно), чаще отмечали улучшение общего самочувствия (80,0% в сравнении с 59,3%), чем больные в группе со стандартным лечением.

В результате проводимой комплексной терапии с флогэнзимом у больных ОХА через 1 месяц было установлено достоверно лучшее восстановление остроты центрального зрения (0,81 + 0,05; в группе без флогэнзима - до 0,62 ± 0,05, р < 0,5). У пациентов, в комплекс лечения которых был включен флогэнзим, выявлена и значительно лучшая динамика состояния полей зрения по данным статической периметрии, что выражалось в сохранении меньшего количества абсолютных скотом (162,1 ± 9,2, при стандартной терапии - 27,3 ± 2,7, р < 0,05), достоверном увеличении числа нормальных точек (с 131,2 ± 8,4 до 162,1 ± 9,2, р < 0,05; при стандартной терапии - со 141,0 ± 8,6 до 157,0 ± 8,9, р > 0,05).

К концу 1 месяца лечения исследование ЗВГ1 с простой фотостимуляцией выявило увеличение амплитуд комплексов ЗВП в обеих исследуемых группах, в большей степени выраженное у больных, принимавших флогэнзим. Поздний компонент РЗОО в этой группе (5,2 ± 0,4 мкВ) статистически достоверно (р < 0,5) превышал аналогичный в группе со стандартной тера-

пией (4,1 ± 0,3 мкВ). При этом достоверных изменений латентных периодов комплексов ЗВП в сравниваемых группах нами не выявлено.

Отсутствие динамики величины латентных периодов ЗВП при повышении амплитуд компонентов ЗВП в результате проводимого комплексного лечения с флогэнзимом может свидетельствовать в пользу увеличения синхронизирующих процессов или усиления участия подкорковых структур в реализации выявляемых эффектов, нежели в улучшении проведения нервного импульса по проводящим путям.

У пациентов, в комплекс лечения которых включался флогэнзим, отмечалась активация противовирусного иммунитета, о чем свидетельствовало увеличение содержания в сыворотке СШ6+-клеток (с 10,9 ± 0,8 % до 17,7 ± 1,5 %, р < 0,05), что является очень важным результатом с учетом инфекционной обусловленности заболевания. Определялось также увеличение поздней активационной способности лимфоцитов, о чем свидетельствовал рост уровня ее маркеров - НЬА-Б^ с 9,5 ± 0,4 % до 11,4 ± 0,7 % (р < 0,05). У этих же больных через 1 месяц лечения также регистрировалась нормализация содержания в сыворотке крови ЦИК (77,3 ± 2,8 у.е.). В группе со стандартным лечением динамики указанных показателей не определялось.

Следует отметить, что данные наблюдения имеют отношение к патологии ЦНС, ограниченной ГЭБ. В то же время механизмы влияния крупномолекулярных белковых субстратов (к каковым и относятся полиэнзимы) на ЦНС мало изучены даже при нарушении функционирования ГЭБ в период активно текущих воспалительных, ишемических процессов.

С учетом полученных положительных результатов применения флогэн-зима в комплексном лечении цереброваскулярной и аутоиммунной патологии ЦНС нами дополнительно были проведены исследования с целью изучения возможности влияния полиэнзимов на процессы в ЦНС и механизмов реализации подобного воздействия.

На первом этапе исследования было изучено влияние полиэнзимного препарата вобэнзим на состояние зрительного анализатора у 30 больных с ОХА (средний возраст 36,2 ± 1,9 лет) с разной степенью нарушения зрительных функций (средняя острота зрения - 0,03 ± 0,01). Результаты срав-

нивались с данными 20 здоровых добровольцев (контроль), средний возраст которых составлял 24,6 ± 2,1 лет.

Производилась оценка порога ПЭЧ, по величине которого судят о распространенности и выраженности поражения сетчатки, а также ЭЛ, отражающей степень изменения зрительного нерва.

После предварительной регистрации исследуемых показателей пациенты per os принимали 10 таблеток вобэнзима с последующей оценкой ПЭЧ и ЭЛ каждый час в течение 5 часов.

У больных ОХА уже через 1 час после приема вобэнзима ПЭЧ достоверно понижался с 105,8 ± 3,2 мкА до 73,2 ±2,9 мкА (р < 0,05) (рис, 3).

мкА

120 1 100 80 60 Н 40 20 -| 0

исходно 1 час 2 часа 3 часа 4 часа 5 часов —О—ОХА —*-контроль

Рис. 3. Изменение ПЭЧ у больных ОХА и здоровых добровольцев (контроль) после приема вобэнзима (мкА)

В течение последующих 3 часов его величина не претерпевала существенных изменений, а затем постепенно увеличивалась. Однако и через 5 часов наблюдения ПЭЧ оставался меньше исходного уровня (82,1 ± 2,8 мкА, р < 0,05). У здоровых добровольцев прием вобэнзима не оказывал существенного влияния на ПЭЧ (исходно - 86,6 ± 3,5 мкА, через 1 час - 84,9 ± 3,6 мкА).

Через 1 час после приема вобэнзима у больных ОХА достоверно повышалась ЭЛ с 26,3 ± 1,2 Гц до 41,1 ± 1,5 Гц (р < 0,05), оставаясь примерно на одном уровне в течение последующих трех часов, с дальнейшим постепенным снижением с 4 часа наблюдения. В группе здоровых лиц величина ЭЛ существенно не изменялась (исходно - 32,6 ± 0,8 Гц, через 1 час - 33,3 ± 0,9 мкА), что позволило сделать вывод о реагировании структур за гематооф-тапьмическим барьером на прием полиэнзимных комплексов.

Динамика электрофизиологических показателей совпадает с описанной в литературе кривой изменения протеолитической активности сыворотки крови, которая изменялась через 1 час после приема протеолитических энзимов и медленно возвращалась к своей физиологической величине через 12 часов (Lehmann P.V. et al.,1996). На наш взгляд, одним из возможных механизмов, способных индуцировать электрофизиологический ответ, может являеться цитокинрегуляторное действие энзимов. Данное предположение основывается на результатах исследований ряда авторов, показавших, что через 1-2 часа после приема протеолитических энзимов достигается наибольший уровень цитокинов в крови с последующей экспрессией клеточных рецепторов максимальной плотности в течение 2-6 часов (Arnould Т. et al., 1993; Shrikant Р. et al., 1994).

Нами не было выявлено различий в указанных влияниях энзимов на состояние ПЭЧ и ЭЛ у больных ОХА при сравнительной оценке приема 10 таблеток вобэнзима или 4 таблеток флогэнзима, содержащих сходные концентрации бромелаина и трипсина.

Было установлено наличие дозозависимого эффекта на изменения ПЭЧ и ЭЛ у больных ОХА после однократного приема флогэнзима.

Соразмерность результатов после приема 4 или 6 таблеток флогэнзима послужило основанием к применению в дальнейших исследованиях 4 таблеток препарата.

С учетом выявленного изменения показателей ПЭЧ и ЭЧ у больных с нарушением функций зрительного анализатора нами было проведено изучение динамики результатов компьютерной статической периметрии у 30 больных ОХА через 1,5 часа после приема 4 таблеток флогэнзима.

Было установлено, что после приема флогэнзима увеличивалось количество точек с нормальной световой чувствительностью и уменьшалось число абсолютных скотом. При этом абсолютные скотомы могли трансформироваться как в скотомы 2-го или 1-го уровня, а в ряде случаев восстанавливались до нормального светового восприятия, что отражает в большей степени перераспределение скотом различного характера в группе анализируемых точек.

С целью определения отдела зрительного анализатора, ответственного за динамику изучаемых показателей, нами было проведено исследование ЗВП у 32 больных ОХА. В результате было установлено, что через 1,5 часа после приема 4 таблеток флогэнзима при простой фотостимуляции происходит увеличение амплитуд N1(0 3,2 ± 0,2 мкВ до 4,2 ± 0,3 мкВ, р < 0,05), Р2 (с 4,0 ± 0,2 мкВ до 4,9 ± 0,3 мкВ, р < 0,05), N2 (с 2,8 ± 0,3 мкВ до 3,9 ± 0,3 мкВ, р < 0,05), Р300 (с 3,2 ± 0,2 мкВ до 4,2 ± 0,3 мкВ, р < 0,05) компонентов ЗВП.

Недостоверными были изменения латентных периодов в виде тенденции к «затянутости» комплексов ЗВП.

При проведении фотостимуляции с привлечением внимания пациента через 1,5 часа после приема препарата у больных ОХА установлено достоверное увеличение амплитуд компонентов Р2 (с 4,5 ± 0,6 мкВ до 6,6 ± 0,7 мкВ, р < 0,05), N2 (с 3,0 ± 0,5 мкВ до 5,0 ± 0,7 мкВ, р < 0,05), N3 (с 2,3 ± 0,3 мкВ до 3,5 ± 0,4 мкВ, р < 0,05) и Р300 (с 3,7 ± 0,3 мкВ до 4,7 ± 0,3 мкВ, р < 0,05).

В этом случае нами отмечалось и удлинение латентных периодов N2 (с 164,7 ± 5,1 мкВ до 184,8 ± 5,4 мкВ, р < 0,05), РЗ (с 179,5 ± 3,3 мкВ до 194,0 ± 3,7 мкВ, р < 0,05) и N3 (с 225,0 ± 3,0 мкВ до 240,5 ± 3,0 мкВ, р < 0,05).

Таким образом, нами установлено, что через 1,5 часа после приема флогэнзима при неизменности конфигурации ЗВП отмечалась тенденция к увеличению латентных периодов и достоверный рост амплитуд компонентов ЗВП. Повышение «сформированное™» вызванной активности в моделях простой стимуляции и в задачах выбора, особенно за счет поздних (корковых) компонентов, не позволяет связывать выявляемые изменения с заинтересованностью оптикохиазмальной области.

Подобная динамика компонентов вызванного потенциала, возможно, связана с повышением роли (увеличением количества) подкорковых синхронизирующих структур, участвующих в формировании ЗВП.

В нашем исследовании корреляция динамики компонентов ЗВП и данных компьютерной статической периметрии, возможно, объясняется улучшением состояния зрительного анализатора не только (и не столько) влиянием на отдельный иерархический уровень, сколько на интегративные функциональные возможности зрительной системы.

Быстрота развития выявляемых изменений состояния зрительного анализатора позволила высказать предположение об участии в их формировании сосудистых механизмов.

Для проверки данной гипотезы было изучено влияние полиэнзимного препарата «флогэнзим» на регуляцию мозгового кровотока.

С этой целью у 41 больного ДЭ I стадии на фоне АГ 1 стадии проводилась ТКДГ до- и через 1,5 часа после приема 4 таблеток флогэнзима со сравнительной оценкой результатов.

При анализе результатов исследования всех больных нами установлена только тенденция к улучшению цереброваскулярной реактивности. При исключении из анализа больных с исходно нормальными данными (6 человек) были получены более значимые достоверные (р < 0,05) изменения показателей ТКДГ через 1,5 часа после приема 4 таблеток флогэнзима: уменьшение РИ слева (с 55,9 ± 1,5% до 51,7 ± 1,3 %), Кр" (с 10,5 ± 2,2 см/сек до 20,0 ± 1,7 см/сек), ЦВРез. (с 18,2 ± 2,6 см/сек до 32,8 ± 3,1 см/сек), нормализация КА (13,1 ± 2,0 %, контроль - 10,4 ± 1,2 %, р < 0,05).

Выявленные изменения ЦВР после однократного приема флогэнзима у больных ДЭ I стадии явились основанием для предположения о возможном участии эндотелиальных факторов регуляции мозгового кровотока в реализации данных эффектов, в связи с чем было проведено изучение состояния релаксирующих (N0, N0-8) и констрикторных (ЭТ I) факторов-регуляции сосудистого тонуса.

С этой целью у 30 больных ДЭ I стадии на фоне АГ 1 стадии оценивалось состояние N0, N0-8 и ЭТ I до- и через 1,5 часа после приема 4 таблеток флогэнзима со сравнительной оценкой результатов.

Анализ полученных результатов свидетельствовал об исходном нарушении баланса сосудосуживающих/сосудорасширяющих факторов в пользу первых, о чем свидетельствовало существенное увеличение содержания ЭТ I в плазме крови (0,75 ± 0,09 фмол/мл, контроль - 0,44 ± 0,09 фмол/мл, р < 0,05) при недостоверных колебаниях уровня NO (28,1 ± 1,5 мкмоль/л, контроль - 30,0 ± 3,7 мкмоль/л, р > 0,05) и NO-S (30,9 ± 3,7 мкмоль/л, контроль - 28,3 ± 2,4 мкмоль/л, р > 0,05).

Через 1,5 часа после приема флогэнзима содержание NO и ЭТ I не претерпевало значительных изменений. В то же время уровень NO-S в сыворотке крови уменьшался до 19,2 ± 2,9 (р < 0,05), что может указывать на истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия. Содержание NO в сыворотке крови после приема флогэнзима существенно не изменялось, что при уменьшении NO-S, вероятно, имело компенсаторный характер и, возможно, объясняется возможностью образования NO не только из L-аргинина при участии NO-S, но и, например, усилением нитритредуктазной активности гемсодержащих белков (Реутов В.П. с соавт., 1994).

При исключении из анализа больных с исходно нормальными результатами (6 человек) нами получены более выраженные изменения исследуемых показателей. Выявлено достоверное (р < 0,05) уменьшение содержания в плазме крови ЭТ I (с 0,84 ± 0,04 фмол/мл, контроль - 0,44 ± 0,09 фмол/мл). Несмотря на уменьшение уровня NO-S в сыворотке крови с 29,9 ± 3,4 мкмоль/л до 18,1 ± 2,8 мкмоль/л (р < 0,05), содержание NO не уменьшалось, что может указывать на активацию компенсаторных механизмов, оптимизирующих баланс сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов.

Таким образом, на примере флогэнзима было установлено, что крупномолекулярные полиэнзимные комплексы могут оказывать влияние на биоэлектрическую активность головного мозга и регуляцию мозгового кровообращения.

Быстрота развития выявляемых эффектов может быть связана с известным модулирующим влиянием препаратов СЭТ на активность цитокинов (Лысикова М. с соавт., 2004), которые при взаимодействии с эндотелиальны-ми клетками сосудов вызывают в них изменение белкового синтеза. В результате клетки приобретают новые функциональные способности,

регулируя активность индуцибельной формы NOS. Кроме того, цитокины при взаимодействии с эндотелиоцитами вызывают увеличение концентрации энзимов, превращающих арахидоновую кислоту в простациклин. Последний, как известно, в свою очередь регулирует агрегантное состояние крови и влияет на гидродинамическое сопротивление микрососудистого русла (Ха-нанашвили Я.А., 2001).

ВЫВОДЫ

1. В остром периоде ишемического инсульта общемозговые и очаговые симптомы зависят от зоны нарушения мозгового кровообращения. На фоне Т-клеточного иммунодефицита имеет место увеличение количества клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (CD11Ь+ и CD54+) и CD95+ (готовность лимфоцитов к апоптозу), активизируется синтез IgA и IgM, что указывает на участие иммунного компонента в патогенезе острой фокальной ишемии мозга, отмечается достоверное нарушение тромбоци-тарного и плазменного гемостаза, реологических свойств крови.

2. Тяжелое течение ишемического инсульта сопровождается более выраженным снижением содержания в сыворотке крови CD3+ и CD84-лимфоцитов, повышением концентрации CDllb+, CD54+, CD95+-клеток, тенденцией к увеличению продукции провоспалительных цито-кинов и ЦИК.

3. Клинические проявления больных дисциркуляторной энцефалопатией характеризуются прогрессирующим течением и нарастанием общемозговых симптомов и рассеянной неврологической симптоматикой. Данные МРТ коррелируют с выраженностью неврологического дефицита. Изменения интракраниального кровотока по данным ТКДГ проявляются чаще (75,6% наблюдений) нарушением цереброваскулярной реактивности, реже (61,0%) - снижением скорости кровотока, во II стадии - увеличением асимметрии мозгового кровотока, сосудистого сопротивления, снижением скорости кровотока и цереброваскулярного резерва. При иммунологическом исследовании больных дисциркуляторной энцефалопатией выявлено повышение содержания натуральных киллеров (CD16+) и клеток, экспрессирующих рецепторы адгезии (CD54+), снижение способности к активации В-лимфоцитов (CD23+).

4. В клинической картине больных с рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза в стадии обострении доминируют симптомы нарушения пирамидного пути, чувствительности и когнитивной сферы, функций мозжечка. Реже регистрируются поражения ствола мозга, расстройства функции тазовых органов, эпилептический синдром. Характерным (63,8% наблюдений) является наличие синдрома «клинической диссоциации». На фоне Т-клеточного иммунодефицита отмечены инверсия иммунорегуляторного индекса, усиление поздней активационной способности лимфоцитов наряду с активацией процессов адгезии (СВ11Ь+, СБ54+), В-клеток, синтеза увеличением содержания ЦИК, спонтанной микробицидной активности ней-трофилов с выраженным уменьшением адаптационных резервов. Отмечается увеличение содержания в сыворотке крови провоспали-тельных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1-р.

5. Клиническая картина при оптикохиазмальном арахноидите характеризуется постепенным нарушением остроты и полей зрения, наличием астенических, реже очаговых неврологических симптомов. Участие иммунного компонента в патогенезе оптикохиазмального арахноидита отмечено иммунодефицитом по Т-клеточному типу, достоверным снижением содержания маркеров поздней активации (НЬА-ВЯ+), синтеза клеток, экспрессирующих С023+-рецепторы, увеличением содержания ЦИК, снижением функциональных резервов фагоцитарного звена, активацией синтеза цитокинов ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-1-р.

6. В патогенезе цереброваскулярных и аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы иммуноопосредованному воспалительному процессу отводится значимая роль, что диктует необходимость обязательной коррекции при проведении терапевтических мероприятий.

7. Препараты системной энзимотерапии оказывают регулирующее влияние на электрофизиологические параметры центральной нервной системы и цереброваскулярную реактивность.

8. Комплексное лечение с применением системной энзимотерапии при острой и хронической ишемии головного мозга имеет более высокую

эффективность. В остром периоде ишемического инсульта это способствовало более быстрому и значительному уменьшению выраженности иммуноопосредованного воспалительного процесса, улучшению гемо-реологических показателей, восстановлению неврологических функций.

9. Использование системной энзимотерапии при дисциркуляторной энцефалопатии способствовало достоверному снижению содержания нату-рапьных киллеров, ЦИК, активности В-клеток, нормализации содержания цитокинов ИЛ-1-Р, ИЛ-4, Клинически отмечена выраженная тенденция к нормализации скорости кровотока, цереброваскулярной реактивности, цереброваскулярного резерва, сосудистого сопротивления.

10. Комплексная терапия при обострении рассеянного склероза приводит к более быстрому увеличению содержания Т-лимфоцитов с нормализацией иммунорегуляторного индекса, усилению процессов адгезии и поздней активации, увеличению количества цитотоксических клеток и готовности лимфоцитов к апоптозу, снижению гипергаммаглобулине-мии и ЦИК. Достоверно снижается гиперпродукция цитокинов ФНО-а, ИЛ-1-Р, ИЛ-6. Клинически отмечается улучшение показателей неврологического статуса, повышение устойчивости к ОРВИ, уменьшение частоты обострений заболевания.

11. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных оптикохиазмальным арахноидитом способствовало лучшему восстановлению остроты центрального зрения, полей зрения. Отмечены активизация противовирусного иммунитета, уменьшение содержания ЦИК, снижение содержания ИЛ-1-Р и ФНО-а.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полиэнзимный препарат флогэнзим рекомендуется использовать в комплексной терапии больных в остром периоде ишемического инсульта для уменьшения неврологического дефицита.

2. Для увеличения длительности ремиссий и уменьшения числа обострений рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза целесообразно длительное постоянное применение в комплексной терапии флогэнзима по 2 таблетки 3 раза в день.

3. С целью улучшения функции зрения у больных оптико-хиазмальным арахноидитом показано применение в комплексном лечении флогэнзима по 2 таблетки 3 раза в день курсом не менее 2 месяцев.

4. Для улучшения цереброваскулярной реактивности и повышения цереб-роваскулярного резерва у больных дисциркуляторной энцефалопатией целесообразно включение в комплексную терапию флогэнзима по 2 таблетки 3 раза в день курсом 2 месяца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вилков Г.А., Балязин В.А., Вербняк З.А., Ефремов В.В, Дифференцированная патогенетическая терапия рассеянного склероза // VIII Всероссийский съезд неврологов: Сб. тез. (Нижний Новгород, 10-12 окт. 1995 г.). - Н. Новгород, 1995. - С. 97.

2. Ефремов В.В., Вербняк З.А., Харченко И.А., Мартиросян A.B. Лечение рассеянного склероза флогэнзимом (предварительные результаты) // Вопросы нейрореабилитации: Сб. науч. статей / Под ред. A.A. Лиева, В.Н. Переверзева. - Черкесск, 1998. - С.59 - 60.

3. Ефремов В.В., Сизякина Л.П. Клинико-иммунологические корреляции при лечении больных рассеянным склерозом флогэнзимом // Сб. тез. 2-го съезда иммунологов России, Сочи, 6-10 сент. 1999 г. - Сочи, 1999. - С. 139.

4. Ефремов В.В., Колесникова И.Н., Чабаная О.Т. Иммунофенотипирова-ние процессов апоптоза лимфоцитов у больных рассеянным склерозом при лечении флогэнзимом // Тр. III научной сессии Ростовского государственного медицинского университета. - Ростов н/Д, 2000. - С. 134 - 135.

5. Ефремов В.В., Сизякина Л.П. Клинические и иммунологические критерии оценки эффективности лечения флогэнзимом больных рассеянным склерозом // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 44 - 46.

6. Балязин В.А., Ефремов В.В. Клинический опыт использования препарата системной энзимотерапии флогэнзима в лечении больных рассеянным склерозом // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Матер. Юбилейной науч. конф. с международ, участием, посвящ. 140-летию каф. душевных и нервных болезней Воен-но-мед. академии 14-16 июня 2000 года. - СПб., 2000. - С. 369.

7. Ефремов В.В., Балязин В.А. Опыт применения системной энзимотерапии в реабилитации больных рассеянным склерозом // Матер, конгресса хирургических обществ Ростовской области, Ростов-на-Дону, 13-15 апр. 2000 г.- Ростов н/Д, 2000. - С. 222.

8. Ефремов В.В. Состояние TNF-альфа, IL-1-бета, IL-6 сыворотки крови больных рассеянным склерозом в период лечения флогэнзимом // Тр. III научной сессии Ростовского государственного медицинского университета. - Ростов н/Д, 2000. - С. 133 - 134.

9. Ефремов В.В., Балязин В.А., Мартиросян В.В. Критерии отбора больных рассеянным склерозом для лечения препаратом системной энзимотерапии флогэнзимом // Матер, VIII Всероссийского съезда неврологов,-Казань, 2001. - С. 70.

10. Sizyakina L.P., Efremov V.V. Efficiency of system enzyme therapy in immunopathological states // Int. J. Immunoreabilit. - 2001. - Vol. 3, № 2. -P. 75.

11. Ефремов B.B., Ефремова JT.JI., Еремина О.П. Значение метода компьютерной статической периметрии в комплексной оценке состояния зрительного анализатора при оптико-хиазмальном арахноидите // Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: Сб. тез. конф. - Ростов н/Д, 2002. -С. 77.

12. Ефремов В.В., Мартиросян A.B., Васильева О.Н. Клинико-иммунологические аспекты лечения больных рассеянным склерозом флогэнзимом // Нейроиммунология: Матер. XI Всерос. конф,- СПб., 2002-С. 100-101.

13. Ефремов В.В. Обоснование целесообразности применения системной энзимотерапии в лечении ишемических инсультов // Нейроиммунология: Матер. XI Всерос. конф. - СПб., 2002. - С. 98 - 99.

14. Ефремов В.В., Сизякина Л.П. Применение флогэнзима в реабилитации больных рассеянным склерозом: (Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабилитологии: Тез. докл. науч.-практ. конф. Юга России, (Пятигорск, 26-27 сент. 2002 г.) // ЮжноРоссийский мед. журнал. - 2002. - № 4. - С. 30.

15. Ефремова Jl.JI., Думбай А.В., Ефремов В.В., Пушкина Н.В., Теми-ров Н.Э., Думбай В.Н. Способ диагностики патологического состояния зрительного нерва и сетчатки (его варианты): Пат. №2187238 Рос. Федерация: МПК 7А6113 3/10,-№2000112697/14(013403); Заявл. 22.05.2000; Опубл. 20.08.02, Бюл. № 23,- 18 с.

16. Сизякина Л.П., Ефремов В.В., Гусова З.Р., Фролова С.А. Эффективность препаратов системной энзимотерапии при иммунопатологии // Тр. Всерос. конф. «Проблемы медицинской энзимологии» «Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия». - М., 2002.-С. 192-193.

17. Sizyakina L.P., Gusova Z.R., Frolova S.A. Efficiency of system enzyme therapy in the treatment of autoimmune pathology and allergy // Int. J. Immunoreabilit. - 2002. - Vol. 4, № 3. - P.437.

18. Sizyakina L.P., Efremov V.V. System enzyme therapy efficiency at disseminated sclerosis // Int. J. Immunoreabilit. - 2002. - Vol. 4, № 1. - P. 108.

19. Ефремов B.B. Системная энзимотерапия больных с ремитгирующим течением рассеянного склероза // Здравоохранение Урала.- 2003. - № 1. -С. 24-25.

20. Ефремов В.В., Кураев Г.А., Войнов В.Б., Бахтин О.М., Ефремова Л.Л., Еремина О.П. Системная энзимотерапия больных хроническим оптико-хиазмальным арахноидитом. Клинико-электрофизиологическая оценка эффективности (тезисы) // Нейроиммунология: Матер. XII Всерос. конф. -СПб., 2003.-С. 52-53.

21. Ефремов В.В. Динамика цитокинового каскада у больных рассеянным склерозом при лечении препаратами системной энзимотерапии // Аллер-гол. и иммунол,- 2004. - Т. 5, № 2. - С. 330 - 332.

22. Ефремов В.В., Балязин В.А., Гончарова З.А. Современные принципы лечения рассеянного склероза: Пособие для врачей,- Ростов н/Д: РостГ-МУ, 2004,- 16 с.

23. Efremov V., Nelassov N. Transcranial Dopplerography in assessments of flogenzym effects in patients with discirculatory encephalopathy // VII Congress of the Asian Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and

Biology (AFSUMB 2004).- Utsunomia, Japan, 2004,- P. 155,- Abstracts/ AOS 12-2.

24. Ефремов B.B. Допилорографическая оценка влияния крупномолекулярного ферментного комплекса «флогэнзим» на мозговой кровоток у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: Сб. науч. тр.- Ростов н/Д, 2005. - С. 29 - 30.

25. Ефремов В.В., Мартиросян В.В., Козаченко Д.В., Ивахиенко Л.С., Бондарева Е.Г., Вовченко Н.А., Баженов М.И. Состояние системы гемостаза и реологических свойств крови у больных в остром периоде ише-мического инсульта // Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: Сб. науч. тр.- Ростов н/Д, 2005. - С. 38 - 39.

26. Ефремов В.В. Статическая периметрия при оптикохиазмальном арахноидите: Метод, рекомендации,- Ростов н/Д, 2005. — 12 с.

27. Ефремов В.В. Влияние крупномолекулярных протеиновых субстратов на регуляцию мозгового кровотока при дисциркуляторной энцефалопатии // Матер. IX Всероссийского съезда неврологов, 29 мая -2 июня 2006 г. - Ярославль, 2006. - С.409.

28. Ефремов В.В., Вовченко Н.А. Динамика показателей реологических свойств крови в остром периоде ишемического инсульта при лечении флогэнзимом // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006.-С.49-51.

29. Ефремов В.В., Неласов Н.Ю. Динамика показателей транскраниальной допплерографии у больных дисциркуляторной энцефалопатией при лечении флогэнзимом // Актуальные проблемы ангиологии и сосудистой хирургии: Матер, пленума правления Всерос. об-ва ангиологов и сосудистых хирургов, Ростов-на-Дону, 28-29 нояб. 2006 г. - Ростов н/Д, 2006.- С. 50 - 52.

30. Ефремов В.В. Динамика содержания цитокинов TNF-a, IL-ip-, IL-6 сыворотки крови больных рассеянным склерозом при лечении флогэнзимом // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006.-С. 51 -52.

31. Ефремов В.В., Ивахненко Л.С. Изменение тромбоцитарного гемостаза у больных в остром периоде ишемического инсульта // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 52 - 53.

32. Ефремов В.В. Изменение цитокинового статуса при ишемическом инсульте и его коррекция флогэнзимом: (Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний) // Изв. Высш. уч. зав, Сев.- Кавказск, регион. Сер, Естеств, науки,- 2006, - Спецвыпуск.- С. 32 - 33.

33. Сизякина Л.П., Ефремов В.В. Изучение гуморального звена иммунной системы у больных дисциркуляторной энцефалопатией при лечении флогэнзимом: (Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний) // Изв. Высш. уч. зав. Сев.- Кавказск. регион. Сер. Естеств. науки.- 2006. - Спецвыпуск. - С. 87-88.

34. Сизякина Л.П., Ефремов В.В. Изучение показателей гуморального звена иммунитета в остром периоде ишемического инсульта // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 166 - 167.

35. Ефремов В.В., Ивахненко Л.С. Изучение показателей плазменного гемостаза у больных в остром периоде ишемического инсульта // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. — Ростов н/Д, 2006 . — С. 53 - 55.

36. Ефремов В.В. Изучение склонности лимфоцитов к апоптозу, маркеров поздней активации межклеточной адгезии у больных рассеянным склерозом при лечении флогэнзимом // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006.- С. 55 - 56.

37. Ефремов В.В., Неласов Н.Ю. Клинико-инструментальные критерии диагностики дисциркуляторной энцефалопатии у больных артериальной ги-пертензией // Актуальные проблемы ангиологии и сосудистой хирургии: Матер, пленума правления Всерос. об-ва ангиологов и сосудистых хирургов, Ростов-на-Дону, 28-29 нояб. 2006 г. - Ростов н/Д, 2006. - С. 52 - 54.

38. Ефремов В.В., Ефремова Л.Л., Еремина О.П. Компьютерная статическая периметрия в диагностике состояния зрительного анализатора при оптико-хиазмальном арахноидите // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Рос-тов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 56 - 57.

39. Ефремов В.В. Коррекция нарушений системы гемостаза и реологии крови в остром периоде ишемического инсульта протеолитическими энзимами // Нижегородский мед. журнал. - 2006. - №3. - С. 108 - 112.

40. Сизякина Л.П., Ефремов В.В. Нарушение регуляции цитокинов при дисциркуляторной энцефалопатии и ее коррекция с помощью флогэнзи-ма: (Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредован-ных и аллергических заболеваний) // Изв. Высш. уч. зав. Сев.- Кавказск. регион. Сер. Ест'еств. науки,- 2006. - Спецвыпуск - С. 86 - 87.

41. Ефремов В.В. Нарушение цитокинового статуса при ишемии головного мозга и его коррекция флогэнзимом // Вестн. Волгоградского государств. мед. ун-та. - 2006. - №2. - С. 58 - 61.

42. Ефремов В.В. Опыт применения флогэнзима в лечении ишемического инсульта // Уральский мед. журнал.- 2006. - №2. - С. 61-63.

43. Ефремов В.В., Рябченко Н.С. Особенности неврологической симптоматики у больных дисциркуляторной энцефалопатией П Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 57 - 59.

44. Ефремов В.В. Оценка клинической эффективности лечения флогэнзимом больных с ремИттирующим течением рассеянного склероза // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 59 - 60.

45. Ефремов В.В. Оценка цитокинового статуса сыворотки крови у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 60 - 61.

46. Сизякина Л.П., Ефремов В.В. Показатели клеточного звена иммунной Системы у больных дисциркуляторной энцефалопатией при лечении фло-

гэнзимом: (Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосре-дованных и аллергических заболеваний) // Изв. Высш. уч. зав. Сев.- Кав-казск. регион. Сер. Естеств. науки.- 2006. - Спецвыпуск. - С. 84 - 85.

47. Ефремов В.В., Шкильнюк Г.Г. Показатели клеточного звена иммунитета у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 61 - 62.

48. Ефремов В.В. Протеолитическая энзимотерапия ишемических заболеваний центральной нервной системы. — Ростов н/Д: Изд-во СКНЦ ВШ, 2006. - 86 с.

49. Ефремов В.В. Системная энзимотерапия острого периода ишемическо-го инсульта // Цитокины и воспаление. - 2006,- Т.5, №2. - С.51-56.

50. Ефремов В.В., Соломина O.A. Состояние гуморального звена иммунитета у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 62 - 63.

51. Сизякина Л.П., Ефремов В.В. Состояние клеточного звена иммунитета в остром периоде ишемического инсульта // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 167 - 168.

52. Ефремов В.В., Неласов Н.Ю. Транскраниальная допплерография в оценке влияния флогэнзима на мозговой кровоток у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. - Ростов н/Д, 2006. - С. 64.

53. Ефремов В.В. Цитокиновый статус сыворотки крови в остром периоде ишемического инсульта // Актуальные вопросы медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 95-летию работы НУЗ Дорожной больницы на ст. Ростов-гл. -Ростов н/Д, 2006. - С. 65.

54. Ефремов В.В. Эффективность системной энзимотерапии в коррекции нарушений клеточного звена иммунной системы у больных ишемическим инсультом: (Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопос-

редованных и аллергических заболеваний) // Изв. Высш. уч. зав. Сев.-Кавказск. регион. Сер. Естеств. науки.- 2006. - Спецвыпуск . - С. 33 - 35.

55. Ефремов В.В. Эффективность системной энзимотерапии в коррекции нарушений тромбоцитарного гемостаза в остром периоде ишемического инсульта // Матер. IX Всероссийского съезда неврологов, 29 мая -2 июня 2006 г. - Ярославль, 2006. - С.408.

56. Efremov V., Nelassov N. Analysis of parameters of cerebral arterial blood flow in patients with vascular encephalopathy during acute flogenzyme test // The 24th I nternational С ongress о f Radiology. - С ape Town, South Africa, 2006.-P. 256.

Подписано в печать 15.02.07 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Ризография. Объем 2,0 уч.-изд. л. Тираж 100. Заказ № 14/02.

Отпечатано в типографии ООО «Диапазон». 344010, г. Ростов-на-Дону, ул. Красноармейская, 206. Лиц. ПЛД № 65-116 от 29.09.1997 г.

Гармоничное взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем обеспечивает сбалансированность гомеостаза организма - основу нормальной жизнедеятельности. Любой патологический процесс характеризуется комплексом патофизиологических и компенсаторных изменений во всех гомеостатических системах организма (Полетаев А.Б. с соавт., 2002).

Церебральная ишемия, являющаяся наиболее распространенной причиной нарушения функций мозга, сопровождается как иммунными, так и гормональными изменениями. Ишемический процесс приводит к гиперпродукции интерлейкинов 1 и 2 (ИЛ-1 и ИЛ-2), фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-а), которые в свою очередь регулируют функцию гипоталамо-гипофизарной системы, непосредственно воздействуя на переднюю долю гипофиза и осуществляя стыковку между нейроиммунной и нейроэндокриной системами (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Особенно часто встречается локальная мозговая ишемия (ишемический инсульт (ИИ), транзиторная ишемическая атака). В России ежегодно заболевает инсультом свыше 450 тысяч человек (Гусев Е.И. с соавт., 2006). Если даже не учитывать высокие показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний, нельзя не принимать во внимание высочайшую степень инва-лидизации выживших больных (до 80%). Все это определяет большую медико-социальную значимость проблемы и необходимость поиска новых подходов к лечению и профилактике мозговых инсультов.

Происшедшее за последние годы изменение представлений о процессах, лежащих в основе повреждения и гибели клеток мозга в условиях ишемии, доказательство отсроченности необратимых нейрональных повреждений от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения

ОНМК) трансформировали взгляды на стратегию патогенетического лечения инсульта и позволили разработать новые методы тромболитической и нейропротективной терапии.

Вторичная нейропротекция, направленная на механизмы формирования отсроченной гибели клеток (воспалительный процесс, иммунные и трофические нарушения, оксидантный стресс, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)), имеет своей задачей также оптимизацию функционирования единой нейроиммуноэндокринной системы (Скворцова В.И., Евзельман М.А., 2006). В то же время эффективная коррекция формирующихся при ИИ патогенетических нарушений должна базироваться не только на результатах исследования отдельных компонентов патогенеза острой мозговой ишемии, но и на комплексном изучении, прежде всего, гемореологических нарушений и иммуноопосредованных воспалительных реакций.

Многочисленные исследования свидетельствуют об участии воспаления в атерогенезе и развитии хронической ишемизации головного мозга с формированием энцефалопатии (Мартынова Г.И., 2001; Ераносян P.P. с со-авт, 2006; Libby P. et al., 2002). Даже при относительной функциональной сохранности у больных с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) развивается аутоиммунизация к структурным компонентам нервной ткани, которая зависит не только от выхода антигенов за пределы ГЭБ, но и от нарушения сложной регуляции нейроиммунноэндокринной системы, определяющей иммунный гомеостаз (Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003). Однако неуточ-ненной является роль иммуноопосредованного воспалительного процесса, как возможного универсального составляющего патогенеза хронической ишемии головного мозга, в формировании ДЭ иного генеза (например, развившейся на фоне артериальной гипертензии (АГ)).

В настоящее время большое внимание уделяется изучению нервной и иммунной системы в составе единой нейроиммуной сети при иммунопатологических заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), в частности, рассеянном склерозе (PC). Центральное место в этой сети занимают ци-токины, гормоны, нейромедиаторы (Гусев Е.И. с соавт., 1997; Бархатова В.П., 2000; Загребина И.А., Алифирова В.М., 2006). Ряд исследователей отмечает наличие у больных PC сосудистых изменений в виде повреждения эндотелиоцитов микроциркуляторного русла, стенок артерий малого и среднего калибра, которые обнаруживаются не только в очагах демиелини-зации, но и в визуально неизмененной ткани мозга, нарушения системы гемостаза (Бисага Г.Н. с соавт., 2004; Стрекнев Г.А., 2004; Plumb J. et al., 2002).

Воспалительный процесс и ухудшение микроциркуляции головного мозга принимают участие в патогенезе оптикохиазмального арахноидита (ОХА) и протекают на фоне вторичного иммунодефицита (Должич P.P., 2000).

Таким образом, в развитии цереброваскулярных, демиелинизирущих, воспалительных заболеваний ЦНС наряду со специфическими принимают участие универсальные патогенетические механизмы, прежде всего, тесно связанные друг с другом сосудистый и иммуноопосредованный воспалительный процессы, которые требуют не только изучения их патогенетической значимости, но и необходимости коррекции этих нарушений.

С учетом сложного сочетания патологических и компенсаторно-приспособительных изменений при цереброваскулярной и аутоиммунной патологии ЦНС, наличия возможных сопутствующих соматических заболеваний при лечении больных возникает необходимость многонаправленного корригирующего воздействия на различные составляющие патологического процесса и метасистемы, что обеспечивается назначением большого количества медикаментозных средств. Побочные эффекты полипраг-мазии делают актуальным поиск препаратов, обладающих универсальным системным воздействием на несколько мишеней одномоментно.

В этом контексте несомненный интерес представляет использование с целью коррекции возникающих нарушений полиэнзимных средств.

Энзимам (ферментам) - специфическим органическим катализаторам отводится важнейшая роль в процессах биорегуляции наряду с гормонами и другими биологически активными веществами. Они представляют собой высокомолекулярные специфические белковые тела, содержащиеся во всех клетках организма. Энзимная недостаточность, которая может быть обусловлена генетическим нарушением или рядом внешних и внутренних физиологических причин, может привести к серьезным заболеваниям (Вольф М., Рансбергер К., 1976, Рансбергер К., Ной С., 2002).

Практическая медицина давно использует энзимы для лечения множества разнообразных заболеваний. В большинстве своем это моноэнзимные препараты или полиэнзимные комплексы, реализующие свое действие чаще в пределах желудочно-кишечного тракта.

В последние годы широкое распространение получил метод «системной энзимотерапии» (СЭТ), основанный на кооперативном воздействии целенаправленно составленных смесей протеаз на весь организм в целом. В отличие от местного применения энзимов, препараты СЭТ участвуют не только в неспецифическом гидролизе белковых молекул, но имеют и регуляторное значение, осуществляя биологический контроль над функциями органов и тканей в организме (Уегетеепко К.К, Клгт А.1., 1998). В реакциях ограниченного протеолиза с помощью каскадного механизма они реализуют противовоспалительный, иммуномодулирующий, противоотечный, фибринолити-ческий, антиагрегантный эффекты.

Метод СЭТ активно используется в различных областях медицины при лечении и профилактике многих заболеваний.

О применении СЭТ в неврологии имеются немногочисленные публикации, которые отражают, преимущественно, оценку клинических симптомов. Авторами описывается положительный опыт лечения препаратами СЭТ полимиозитов и остеохондроза позвоночника (Алексеева Т.М.,1999; Марков Н.М., 2001), менингококкового менингита (Кашуба Э.А. с соавт., 2002), эпилепсии с целью уменьшения токсических эффектов противоэпилептических препаратов (Савин Д.А., Пилия C.B., 1999), при лечении больных рассеянным склерозом (Ransberger К. et al., 1986; Neuhofer С., 1986; Столяров И.Д., Осетров Б.А., 2002; Мяловицькая O.A., 2003), ишемическом инсульте (Вини-чук С.М., Черенько Т.М., 2003).

Однако остаются неуточненными многие аспекты реализации влияния препаратов СЭТ на иммуновоспалительные, сосудистые нарушения при заболеваниях ЦНС. Отсутствует и обоснование целесообразности применения энзимных лекарственных препаратов при лечении заболеваний нервной системы. Это, вероятно, связано со сложившимся представлением о невозможности крупномолекулярных энзимных субстратов проникать через ГЭБ и оказывать влияние на процессы в ЦНС. Необходимость решения этих задач послужило основанием для проведения данной работы.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: изучить роль и значимость иммуноопосредован-ных воспалительных реакций в формировании цереброваскулярной и аутоиммунной патологии центральной нервной системы и обосновать возможность и целесообразность использования системной энзимотерапии в коррекции этих состояний.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить клинико-иммунологические и гемореологические особенности больных ишемическим инсультом.

2. Изучить клинико-иммунологические особенности больных дисцир-куляторной энцефалопатией, рассеянным склерозом и оптикохиазмальным арахноидитом.

3. Исследовать механизмы воздействия полиэнзимных препаратов на центральную нервную систему.

4. Провести исследование клинико-иммунобиохимической эффективности применения системной энзимотерапии при ишемическом инсульте.

5. Изучить влияние системной энзимотерапии на клинический и иммунный статус больных дисциркуляторной энцефалопатией.

6. Исследовать клинико-иммунологическую эффективность применения системной энзимотерапии при рассеянном склерозе.

7. Провести анализ клинической, иммунологической и электрофизиологической эффективности системной энзимотерапии больных оптикохиаз-мальным арахноидитом.

Научная новизна исследования

1. Впервые выявлена патогенетическая значимость цитокинов (ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-1-(3) в динамике активности патологического процесса у больных оптикохиазмальным арахноидитом.

2. Впервые на основании результатов статической компьютерной периметрии установлены начальные проявления патологического состояния зрительного анализатора при оптикохиазмальном арахноидите.

3. Впервые проведена оценка топографии области диска зрительного нерва при оптикохиазмальном арахноидите, а также показана диагностическая ценность оптической когерентной томографии в диагностике состояния зрительного анализатора при патологии оптикохиазмальной области.

4. Впервые изучены механизмы влияния полиэнзимов на центральную нервную систему. Доказано, что прием препаратов системной энзимотерапии приводит к изменению состояния зрительного анализатора, электрофизиологических параметров головного мозга, оказывает влияние на регуляцию це-реброваскулярной реактивности.

5. Впервые показано, что применение флогэнзима в остром периоде ишемического инсульта обеспечивает коррекцию иммунного и цитокинового статуса, гемореологических нарушений.

6. Впервые установлено, что использование флогэнзима у больных дис-циркуляторной энцефалопатией и оптикохиазмальным арахноидитом приводит к повышению результативности лечебного процесса.

Практическая значимость исследования

1. Разработан новый способ диагностики патологического состояния зрительного нерва и сетчатки.

2. Выявленные изменения зрительного анализатора у больных оптикохиазмальным арахноидитом по данным статической периметрии и оптической когерентной томографии расширяют диагностические возможности при патологии оптикохиазмальной области.

3. Полученные результаты указывают на необходимость при церебро-васкулярной и аутоиммунной патологии центральной нервной системы проводить оценку основных параметров иммунной системы с последующей их коррекцией, что позволяет улучшить эффективность проводимой терапии.

4. Обоснован, клинически апробирован и внедрен метод системной эн-зимотерапии в лечение аутоиммунных и цереброваскулярных заболеваний центральной нервной системы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Установлена патогенетически значимая роль иммуноопосредован-ных воспалительных реакций в формировании цереброваскулярной и аутоиммунной патологии.

2. Коррекция иммуноопосредованных воспалительных реакций позволяет улучшить результаты лечения больных ишемическим инсультом, дис-циркуляторной энцефалопатией, рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза и оптикохиазмальным арахноидитом.

3. Полиэнзимные препараты оказывают влияние на состояние зрительного анализатора, электрофизиологические параметры головного мозга, регуляцию цереброваскулярной реактивности.

4. Корригирующее влияние СЭТ в остром периоде ишемического инсульта реализуется в более полноценном и ускоренном улучшении геморео-логических и иммунологических показателей, что способствует более быстрому и значимому восстановлению неврологических функций.

5. На основании результатов клинических и иммунологических исследований обосновано применение флогэнзима у больных дисциркуляторной энцефалопатией и рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза.

6. Системная энзимотерапия при оптикохиазмальном арахноидите способствует улучшению зрительных функций благодаря уменьшению воспалительного процесса и оптимизации иммуноопосредованных реакций.

ВЫВОДЫ

1. В остром периоде ишемического инсульта общемозговые и очаговые симптомы зависят от зоны нарушения мозгового кровообращения. На фоне Т-клеточного иммунодефицита имеет место увеличение количества клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (CDlib и CD54+) и CD95 (готовность лимфоцитов к апоптозу), активизируется синтез IgA и IgM, что указывает на участие иммунного компонента в патогенезе острой фокальной ишемии мозга, отмечается достоверное нарушение тромбоцитарного и плазменного гемостаза, реологических свойств крови.

2. Тяжелое течение ишемического инсульта сопровождается более выраженным снижением содержания в сыворотке крови CD3+ и CD8+-лимфоцитов, повышением концентрации CD1 lb+, CD54+, СБ95+-клеток, тенденцией к увеличению продукции провоспалительных цитокинов и ЦИК.

3. Клинические проявления больных дисциркуляторной энцефалопатией характеризуются прогрессирующим течением и нарастанием общемозговых симптомов и рассеянной неврологической симптоматикой. Данные МРТ коррелируют с выраженностью неврологического дефицита. Изменения ин-тракраниального кровотока по данным ТКДГ проявляются чаще (75,6% наблюдений) нарушением цереброваскулярной реактивности, реже (61,0%) -снижением скорости кровотока, во II стадии - увеличением асимметрии мозгового кровотока, сосудистого сопротивления, снижением скорости кровотока и цереброваскулярного резерва. При иммунологическом исследовании больных дисциркуляторной энцефалопатией выявлено повышение содержания натуральных киллеров (CD16+) и клеток, экспрессирующих рецепторы адгезии (0054*), снижение способности к активации В-лимфоцитов (CD23+).

4. В клинической картине больных с рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза в стадии обострении доминируют симптомы нарушения пирамидного пути, чувствительности и когнитивной сферы, функций мозжечка. Реже регистрируются поражения ствола мозга, расстройства функции тазовых органов, эпилептический синдром. Характерным

63,8% наблюдений) является наличие синдрома «клинической диссоциации». На фоне Т-клеточного иммунодефицита отмечены инверсия иммуноре-гуляторного индекса, усиление поздней активационной способности лимфоцитов наряду с активацией процессов адгезии (СБ11Ь+, СБ54+), В-клеток, синтеза 1^0, увеличением содержания ЦИК, спонтанной микробицидной активности нейтрофилов с выраженным уменьшением адаптационных резервов. Отмечается увеличение содержания в сыворотке крови провоспалитель-ных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1-р.

5. Клиническая картина при оптикохиазмальном арахноидите характеризуется постепенным нарушением остроты и полей зрения, наличием астенических, реже очаговых неврологических симптомов. Участие иммунного компонента в патогенезе оптикохиазмального арахноидита отмечено иммунодефицитом по Т-клеточному типу, достоверным снижением содержания маркеров поздней активации (НЬА-БК+), синтеза клеток, экспрессирующих СБ23+-рецепторы, увеличением содержания ЦИК, снижением функциональных резервов фагоцитарного звена, активацией синтеза цитокинов ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-1-р.

6. В патогенезе цереброваскулярных и аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы иммуноопосредованному воспалительному процессу отводится значимая роль, что диктует необходимость обязательной коррекции при проведении терапевтических мероприятий.

7. Препараты системной энзимотерапии оказывают регулирующее влияние на электрофизиологические параметры центральной нервной системы и цереброваскулярную реактивность.

8. Комплексное лечение с применением системной энзимотерапии при острой и хронической ишемии головного мозга имеет более высокую эффективность. В остром периоде ишемического инсульта это способствовало более быстрому и значительному уменьшению выраженности иммуноопосре-дованного воспалительного процесса, улучшению гемореологических показателей, восстановлению неврологических функций.

9. Использование системной энзимотерапии при дисциркуляторной энцефалопатии способствовало достоверному снижению содержания натуральных киллеров, ЦИК, активности В-клеток, нормализации содержания цито-кинов ИЛ-1-Р, ИЛ-4. Клинически отмечена выраженная тенденция к нормализации скорости кровотока, цереброваскулярной реактивности, цереброва-скулярного резерва, сосудистого сопротивления.

10. Комплексная терапия при обострении рассеянного склероза приводит к более быстрому увеличению содержания Т-лимфоцитов с нормализацией иммунорегуляторного индекса, усилению процессов адгезии и поздней активации, увеличению количества цитотоксических клеток и готовности лимфоцитов к апоптозу, снижению гипергаммаглобулинемии и ЦИК. Достоверно снижается гиперпродукция цитокинов ФНО-а, ИЛ-1-Р, ИЛ-6. Клинически отмечается улучшение показателей неврологического статуса, повышение устойчивости к ОРВИ, уменьшение частоты обострений заболевания.

11. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных оптикохиазмальным арахноидитом способствовало лучшему восстановлению остроты центрального зрения, полей зрения. Отмечены активизация противовирусного иммунитета, уменьшение содержания ЦИК, снижение содержания ИЛ-1-0 и ФНО-а.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полиэнзимный препарат флогэнзим рекомендуется использовать в комплексной терапии больных в остром периоде ишемического инсульта для уменьшения неврологического дефицита.

2. Для увеличения длительности ремиссий и уменьшения числа обострений рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза целесообразно длительное постоянное применение в комплексной терапии фло-гэнзима по 2 таблетки 3 раза в день.

3. С целью улучшения функции зрения у больных оптико-хиазмальным арахноидитом показано применение в комплексном лечении флогэнзи-ма по 2 таблетки 3 раза в день курсом не менее 2 месяцев.

4. Для улучшения цереброваскулярной реактивности и повышения цереб-роваскулярного резерва у больных дисциркуляторной энцефалопатией целесообразно включение в комплексную терапию флогэнзима по 2 таблетки 3 раза в день курсом 2 месяца.