Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Иммуномодулирующие препараты в лечении рассеянного склероза

—

На правах рукописи УДК 1.616.832-004.2-092:615.37

ЛИСИЦЫН

Сергей Викторович

ИММУИОМОДУЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

(14.00.13 - нервные болезни)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена на кафедре нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета.

Научный руководитель академик РАМН, профессор Е. И. Гусев Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л. В. Калинина

доктор медицинских наук, профессор И. В. Ганушкина

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия

Защита диссертации состоится " " 1996 г.

в часов на заседании специализированного совета (Д 084.14.03)

Российском государственном медицинском университете (Москва, у т. Островитянова, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан " " 1996 г.

Учёный секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

П. X. Джанашия

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (PC) одно из наиболее распространённых неврологических заболеваний центральной нервной системы в Европе и Северной Америке, которое приводит лиц молодого возраста к постепенной потере трудоспособности. Невозможность предотвратить прогрессирование заболевания и обусловленные этим большие социально-экономические потери предполагают изучение различных звеньев патогенеза рассеянного склероза и их коррекции современными фармакологическими препаратами.

Согласно современным представлениям, наиболее существенное значение в патогенезе рассеянного склероза имеют изменения в иммунной системе.(И.А. Завалишин и др. 1990 г., I.Allen 1991 г., D.Gay 1991 г., R.A.Hughes 1992 г., С. Hutter 1993 г. Р.В., Carrieri 1994 г.) Однако механизмы иммунопатогенеза изучены не полностью. Работами ряда отечественных (Т.Л.Дёмина и др. 1990 г., В.Я. Неретин и др. 1990 г., Е.И.Гусев и др. 1992 г.) и зарубежных авторов (S.Leibowitz 1983., A.Noronha et al. 1990 г., M.Pette et al. 1990 г., C.Rohowsky-Kochan et al. 1990 г., F.T. Rotteveel et al. 1990 г., R.Liblau et al. 1991 г., T.Olsson et al 1992 г.) доказано наличие функционального дисбаланса иммунорегуляторных клеток, объясняющего ведущую роль иммунопатологических реакций при рассеянном склерозе, однако, причина этих нарушений остаётся не до конца ясной.

Отсутствие методов лечения, способных предотвратить повторные обострения и прогрессирование рассеянного склероза, делает весьма актуальным поиск новых методов лечения, оказывающих влияние на иммунопатогенез.(Ю.М. Лопухин, Р.В. Петров и др. 1985 г., R.N. Heard 1993 г.) Однако, контроль за эффективностью проводимого лечения имеет значительные трудности, обусловленные невозможностью точно оценивать динамику патологического процесса, а также клиническими особенностями рассеянного склероза - широким

диапазоном длительности обострений, возможностью спонтанных ремиссий.(D.Uhlenbrock et al. 1988 г., D.W.Paty et al. 1988 г., D.E.Goodkin et al. 1992 г.) В этих условиях иммунологические и электрофизиологические исследования позволяют объективно оценивать клиническую картину заболевания и помогают уточнить механизмы лечебнцго воздействия. Поэтому при оценке эффективности лечения необходимо включение в комплекс общепринятых методы изучения иммунологических показателей, свидетельствующих о динамике патологического процесса, а также регистрацию вызванных потенциалов головного мозга, позволяющую оценивать динамику субклинических проявлений заболевания.(Т.Л.Дёмина 1992 г., R.N.Heard 1993 г.)

Для коррекции нарушений иммунитета при рассеянном склерозе актуальны поиск и изучение новых иммуномодулирующих препаратов, которые избирательно и целенаправлено воздействуют на определённые механизмы иммунопатогенеза.

Цель и задачи исследования. Цель исследования - на основании изучения клинических, иммунологических, электронейрофизиологических и магнитно-резонансно-томографических показателей определить возможность применения препаратов миелопид, даларгин, неотон у больных рассеянным склерозом и уточнить значимость этих препаратов в комплексном лечении рассеянного склероза.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические, иммунологические, электронейрофизиологические и магнитно-резонансно-томографические проявления рассеянного склероза до назначения иммуномодулирующей терапии.

2. Изучить в тестах in vitro влияние миелопида, даларгина и неотона на иммунологические показатели больных рассеянным склерозом. Уточнить механизм действия изучаемых препаратов.

3. Провести сравнительное клиническое, иммунологическое, электронейрофизиологическое, магнитно-резонансно-

томографическое изучение эффективности влияния миелопида, даларгина и неотона при рассеянном склерозе в зависимости от активности патологического процесса и тяжести поражения нервной системы.

4. Определить клинические, иммунологические и электронейрофизиологические показания и противопоказания к назначению миелопида, даларгина и неотона при рассеянном склерозе.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное изучение иммунологических, электронейрофизиологических и магнитно-резонансно-томографических показателей до и после применения миелопида, даларгина, неотона у больных рассеянным склерозом.

Новым в работе является методический подход, когда первоначально иммуномодулирующее влияние препаратов оценивалось in vitro, а затем проводилось комплексное обследование. Полученные данные позволили сделать заключение о направленном иммуномоду-лирующем воздействии изучаемых препаратов на определённые иммунологические показатели. На основании этого предложены иммунологические критерии для их назначения.

Показано, что иммуномодулирующее действие миелопида связано с его влиянием на пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови. Выявлена зависимость клинической эффективности препарата от исходной функциональной активности лимфоцитов, что позволяет дифференцировано назначать препарат больным рассеянным склерозом. Установлено, что противопоказанием к назначению миелопида являются признаки гиперактивации клеток in vivo.

Отмечено, что даларгин, преимущественно, влиял на электрофизиологические показатели посредством механизма неспецифической стимуляции проведения импульсов в проводниках нервной системы. Установлены противопоказания для назначения даларгина больным с выраженными мозжечковыми расстройствами.

Впервые полученны данные об иммуномодулирующем влиянии неотона на иммунокомпетентные клетки in vitro. Установлен возможный механизм этого действия.

Разработны клинические, иммунологические, электронейрофизиологические показания и противопоказания для назначения миелопида, даларгина, неотона при рассеянном склерозе.

Практическая ценность работы. Клинические проявления, иммунологические и электронейрофизиологические признаки, изученные у больных рассеянным склерозом, могут быть использованы в клинической практике при уточнении диагноза рассеянного склероза, особенно, на ранних стадиях заболевания, а также при определении активности и стадий иммунопатологического процесса, при оценке тяжести поражения нервной системы.

Полученные клинические, иммунологические, электронейрофизиологические критерии могут применяться для объективной оценки эффективности действия препаратов.

Использование результатов исследования даёт обоснование применению препаратов миелопид, даларгин, неотон и позволяет индивидуализировать их назначение или осуществлять контроль за проводимым лечением.

Полученные данные позволили рекомендовать миелопид, даларгин и неотон в комплексном лечении рассеянного склероза с учётом клинических проявлений заболевания, активности патологического процесса и тяжести поражения нервной системы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сочетанное применение иммунологических тестов, оценивающих клеточный иммунитет in vitro и in vivo, электронейрофизиологических исследований (коротко-латентные вызванные потенциалы мозгового ствола на акустическую стимуляцию, зрительные вызванные потенциалы шахматного паттерна) и магнитно-резонансной томографии позволяют провести объективную количественную

оценку состояния больных рассеянным склерозом, определяют степень активности патологического процесса и глубину поражения различных отделов нервной системы. Изучение этих показателей до и после применения миелопида, даларгина, неотона позволило выявить показания и противопоказания для их назначения, а также уточнить механизмы действия изучаемых препаратов.

2.Динамика показателей субпопуляционного состава и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, амплитуда и латентность пиков вызванных потенциалов, данные магнитно-резонансно-томографического обследования позволяют прогнозировать клиническую эффективность назначенной терапии в зависимости от механизма действия препаратов и индивидуальных особенностей пациентов.

3.Применение комплекса указанных методов позволяет объективно проводить сравнительный анализ эффективности назначаемых препаратов.

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 2 печатные работы.

Объём и структура диссертации:

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 25 таблицами. Библиография содержит 302 работы отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Клинический материал включает данные обследования 117 больных (72 женщины и 45 мужчин) с достоверным (по критериям

С.M.Poser и соавт.(1983)) и несомненным (по критериям О.А.Хондкариана и соавт.(1987) рассеянным склерозом.

Наблюдение за больными и введение препарата проводилось в неврологических отделениях 1-ой городской клинической больницы. Обязательное неврологическое обследование проводилось через 14 дней, 30 дней, 3 месяца и через год от начала лечения. Результаты клинического обследования объективизировались по сумме баллов шкалы неврологического дефицита (СБ) и по значению шкалы инвалидизации (IIJH).(H.L.Weiner., G.M.Elison 1983 г.) Среднее значение суммы баллов и шкалы инвалидизации при первичном обследовании всей группы больных, соответственно, составили 12,73+0,31 и 4,32+0,23. Возраст больных был от 15 до 59 лет (в среднем 33,2+1,6 лет), длительность заболевания от нескольких месяцев до 20 лет (в среднем 6,7±1,7 лет). Распределение больных по возрасту, полу, времяни дебюта и длительности заболевания представлены в таблице № 1.

Цереброспинальная форма заболевания наблюдалась у 115 пациентов (98%), у 2-х спинальная. Ремиттирующее течение рассеянного склероза имели 90 больных (26 - в стадии ремиссии, 4 - в фазе обострения, 60 - с вторично-прогредиентным течением). У остальных 27 (23,1%) пациентов отмечалось первично-прогредиентное течение рассеянного склероза.(ТАБЛИЦА № 2)

Ремиссей считался регресс патологических симптомов при отсутствии ухудшения клинического состояния на протяжении не менее 3-х месяцев.

Обострение диагностировалось когда после не менее 1 месяца стабильного течения, не более чем за 5 дней до обследования отмечалось появление новых или углубление уже имевшихся неврололиче-ских симптомов, которые устойчиво выявлялись без улучшений по крайней мере 2 дня.(H.L.Weiner., G.M.Elison 1983 г.)

ТАБЛИЦА № 1

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПО ВОЗРАСТУ, ПОЛУ, ВРЕМЕНИ ДЕБЮТА И ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ М Ж ВСЕГО % ОТ ЧИСЛА БОЛЬНЫХ

до 20 лет 1 5 6 5,1

ВОЗРАСТ 21-30 лет 10 24 34 29,1

БОЛЬНЫХ 31 -40 лет 16 23 39 33,4

41-50 лет 12 12 24 20,5

старше 51 6 8 14 11,9

года

до 15 лет 1 2 3 2,6

15-20 лет 14 15 29 24,8

ДЕБЮТ 21 -25 лет 16 19 35 29,9

ЗАБОЛЕВАНИЯ 26-30 лет 7 18 25 21,4

31-35 лет 5 8 13 11,0

36-40 лет Г 6 7 6,0

41-45 лет 1 3 4 3,4

46-50 лет - 1 1 0,9

до 1 года 3 4 7 6,0

2-5 лет 24 30 54 46,2

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ 6-10 лет 14 26 40 34,2

ЗАБОЛЕВАНИЯ 11-15 лет 4 9 13 11,0

16-20 лет - 3 3 2,6

более 20 - - - -

лет

Вторично-прогредиентное течение рассеянного склероза определялось когда после периода не менее 1-го года, в течение по меньшей мере 6-ти месяцев, отмечалось постепенное неуклонное или волнообразное ухудшение состояния, ввиде появления новых или углубления уже имевшихся симптомов. (Н.Ь.\Уетег.,О.М.ЕН50п 1983 г.)

В неврологическом статусе пациентов с рассеянным склерозом, преимущественно, определялись: симптомы пирамидной недостаточности (парезы конечностей, сочетающиеся с анизо- или гиперрефлексией и патологическими пирамидными симптомами), нарушения

функций мозжечка (статическая и динамическая атаксия, интенцион-ное дрожание, нарушение координации движений), психические расстройства (эйфория, астенический синдром, постепенное снижение интеллекта), нарушения функций ствола головного мозга (глазодвигательные расстройства, диплопия, преходящие невриты лицевого нерва, дизартрия), расстройства глубокой чувствительности (снижение суставно-мышечного чувства и вибрационной чувствительности).

ТАБЛИЦА № 2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПО ТИПУ ТЕЧЕНИЯ И СТЕПЕНИ АКТИВНОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА.

ТИП ТЕЧЕНИЯ КОЛИЧЕСТВО %

БОЛЬНЫХ

РЕМИТТИРУЮЩЕЕ ТЕЧЕ- 90 76,9

НИЕ, ИЗ НИХ:

-обострение 4 3,4

-ремиссия 26 22,2

-вторично-прогредиентное 60 51,3

Первично-прогредиентное 27 23,1

ТЯЖЁЛЫЕ БОЛЬНЫЕ 39 33,3

ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ 78 66,7

СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

АКТИВНЫЙ ТИП ТЕЧЕНИЯ 49 41,9

СТАБИЛЬНЫМ ТИП ТЕЧЕ- 68 58,1

НИЯ

ВСЕГО: 117 100

Расстройства поверхностной чувствительности, как правило, были нестойкими. Нарушение зрительных функций чаще отмечалось в дебюте заболевания и проявлялось в виде преходящих нарушений зрения (снижение остроты зрения, скотомы).

У пациентов с тяжёлым поражением ЦНС определялась выраженная слабость в конечностях, при передвижении они пользовались одно-, двусторонней поддержкой или инвалидной коляской, часть

больных была прикована к постели. Все тяжёлые больные имели I или II группу инвалидности.

Для анализа результатов лечения проводилось разделение больных на группы в зависимости от выраженности неврологического дефицита и степени активности рассеянного склероза.

При первичном обследовании в группу лёгкой и средней степени тяжести отнесены 78 больных (66,7%), имевших индекс шкалы инвалидизации до 4 баллов включительно; 39 пациентов (33,3%), имевшие по шкале инвалидизации 5 и более баллов, составили группу с тяжёлым поражением ЦНС. (ТАБЛИЦА № 2)

В группу с активным рассеянным склерозом были включены 49 больных (41,9%), у которых, в течение предшествующих обследованию двух месяцев, отмечалось отчётливое углубление старых или появление новых неврологических симптомов. Остальные 68 больных (58,1%) вошли в группу со стабильным рассеянным склерозом. (ТАБЛИЦА № 2)

Пациенты получали препараты (миелопид, даларгин, неотон), влияющие на различные звенья иммунной системы. Миелопид получили 40 больных, даларгин - 62 больных, неотон - 15 больных. Лечение проводилось на фоне одинаковой общеукрепляющей и метаболически неактивной терапии, отдельные группы больных получали плацебо.

Пациенты, получавшие препараты и плацебо, не различались по своим клиническим и исходным иммунологическим характеристикам.

Больные, у которых после приёма препарата наблюдалось улучшение состояния, выделялись в группу А, остальные в группу Б. До лечения в группе А процент больных со стабильным течением рассеянного склероза и умеренным поражением ЦНС оказался несколько выше.

При изучении результатов первичного иммунологического обследования в контрольную группу вошли 19 пациентов, соответ-

ствующего возраста, с другими, заболеваниями нервной системы невоспалительного генеза (последствия перенесённых острых нарушений мозгового кровообращения, травмы головного мозга, наследственно-дегенеративные заболевания), и 70 здоровых доноров того же возраста.

Больные, включенные в данное обследование, не получали кор-тикостероиды и другие виды иммуносупрессивной терапии в течение года до обследования; а иммуностимулирующие препараты в течение 6 месяцев.

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ

Обследуемым пациентам в динамике проводился комплекс иммунологических и электронейрофизиологических исследований включающих: определение субпопуляционного состава лимфоцитоЕ периферической крови, оценку спонтанной и митогениндуцированно? реакций бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с использовании^ митогенов - фитогемаглютинина (ФГА) (10 мкг/мл), конканавалина А (КонА) (10 мкг/мл) и митогена лаконоса (PWM) (5 MKr/NUi)("Sigma") параллельно РБТЛ ставили в среде с добавлением 25% аутосыво ротки; исследование зрительных вызванных потенциалов на шахмат ный паттерн и коротколатентных вызванных потенциалов мозговой ствола на акустическую стимуляцию, а также магнитно-резонансна; томография различных уровней нервной системы.

Перед назначением препарата оценивали его влияния на имму нологические показатели in vitro (реакция бласттрансформаци] лимфоцитов, экспрессия поверхностных антигенов, НСТ-тест).

Иммунологические, нейрофизиологические исследования и маг нитно-резонансная томография проводились до назначения препарат и после проведённого лечения. При выраженной динамике невроло гического статуса пациентов обследовали дополнительно. Дл иммунологических исследований использовали: цитофлюоримет "EPIKS" /Франция/, радиометр "В Тгас-1690" /США/, люминесцентны

микроскоп "Люмам-ЗМ". Электронейрофизиологический контроль осуществлялся с помощью прибора "Counterpoint МК-2" /Дания/. Магнитно-резонансную томографию проводили на томографе BNT-1100 фирмы "Брукер" /ФРГ/.

Полученные данные анализировались на персональном компьютере IBM с применением пакета программ "Statgraphics". Достоверность различия результатов исследования оценивали по критериям X2 и t-критерию Стьюдента при 95% доверительном интервале.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты первичного обследования больных рассеянным склерозом.

Исследование иммунного статуса периферической крови проведено у 105 больных рассеянным склерозом. Среди них было 60 женщин и 45 мужчин в возрасте от 19 до 51 года и длительностью заболевания от 6 месяцев до 17 лет. Группу больных лёгкой и средней степени тяжести составили 69 больных (65,7%), группу с тяжёлым поражением ЦНС - 36 больных (34,3%). Цереброспинальная форма заболевания диагностирована у 103 пациентов (98%), у 2 - спинальная (2%). К группе больных с активным рассеянным склерозом отнесено 48 больных (45,7%); 57 больных (54,3%) вошли в подгруппу со стабильным рассеянным склерозом. Обследованные пациенты не получали иммуномодулирующей терапии в течение 6 месяцев до первичного обследования.

При первичном иммунологическом обследовании больных рассеянным склерозом у всей группы обследованных выявлены: достоверное (по сравнению с обеими контрольными группами) повышение относительного содержания CD4+ клеток (Т-хелперов/индукторов) и вследствии этого увеличение соотношения CD4/CD8; повышение спонтанной пролиферации Т-лимфоцитов (только по отношению к группе с другими неврологическими заболеваниями) и снижение

пролиферативного ответа Т-клеток на митогены ФГА и Р\¥М (достоверно по сравнению с группой здоровых доноров).

Сопоставление иммунологических данных и клинических характеристик при первичном обследовании позволило охарактеризовать группы больных РС с различной активностью течения и тяжестью поражения нервной системы.

Группа больных с клинически активным рассеянным склерозом не имела достоверных различий в субпопуляционном составе Т-клеток при сравнении с группой всех больных, однако, иммунорегу-ляторный индекс СБ4/С08 при активном рассеянном склерозе имел тенденцию к повышению. Значения спонтанной и митогеннндуциро-ванной пролиферации у всех больных и у пациентов с клинически активным рассеянным склерозом не имели достоверных различий.

У больных с клинически стабильным рассеянным склерозом в отличии от группы всех больных и от пациентов с клинически активным течением отмечалось умеренное уменьшение содержания СВ4+-клеток и увеличение количества клеток - С08+, что определяло уменьшение иммунорегуляторного индекса С04/С08. При сравнении, указанных групп, у пациентов с клинически стабильным рассеянным склерозом спонтанная пролиферация была достоверно выше, а митогениндуцированная с ФГА и Р\УМ достоверно ниже (по сравнению с обеими группами).

Анализ клеточного состава Т-лимфоцитов периферической крови у пациентов с различной тяжестью поражения нервной системы выявил достоверное повышение иммунорегуляторного индекса СЭ4/С08 в группе больных с тяжелым поражением ЦНС. Изучение субпопуляционного состава клеток при сравнении с группой всех пациентов показало, что увеличение иммунорегуляторного индекса преимущественно обусловлено увеличением С04+ - клеток и уменьшение СЭ8+ - клеток. Спонтанная и митогениндуцированная пролиферации в группе больных с тяжелым поражением ЦНС и в

группе больных легкой и средней степени тяжести не имели достоверных различий и соответствовали показателям всей группы больных.

Таким образом, можно считать, что для больных рассеянным склерозом характерно повышение хелперной и недостаточность супрессорной активности в сложной системе, регулирующей иммунный гомеостаз. Отражением этого являются:

-повышение содержания С04+-клеток в периферической крови всех групп больных рассеянным склерозом, особенно, при активном течении и у тяжёлых больных.

-снижение способности лимфоцитов больных рассеянным склерозом отвечать на дополнительную неспецифическую стимуляцию митогенами.

При регистрации коротколатентных вызванных потенциалов мозгового ствола на акустическую стимуляцию (КСВП на АС) у пациентов определялись: нормальные значения КСВП на АС, увеличение латентности пиков и межпиковых интервалов (МПИ), асимметричное расположение кривых вызванных потенциалов, снижение амплитуды пиков, исчезновение одного или нескольких компонентов, преимущественно III и V пиков. Наиболее часто были представлены снижение амплитуды V пика (27%) и увеличение межпикового интервала III-V (38%). Патологические изменения коротколатентных вызванных потенциалов мозгового ствола на акустическую стимуляцию чаще определялись у пациентов с клиническими признаками поражения ствола мозга, например глазодвигательными расстройствами - эти пациенты в 85% имели патологическое изменение компонентов КСВП на АС, тогда как при отсутствии указанных клинических изменений патология компонентов вызванных потенциалов определялась у 47% пациентов. При оценке по критерию X2 увеличение межпикового интервала III-V математически достоверно оказывало влияние на результат обследования пациентов с

горизонтальным и вертикальным нистагмом, динамической и статической атаксией.(ТАБЛИЦА № 3) Патология V пика в большей степени коррелировала с симптомами дисфункции мозгового ствола и пирамидными симптомами. Снижение амплитуды III пика достоверно определялось у больных с атаксическими расстройства-ми.(ТАБЛИЦА № 3)

ТАБЛИЦА № 3

ПРОЦЕНТНОЕ СООТНОШЕНИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ КСВП на АС И КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

КЛИНИЧЕСКИЕ N МЕЖПИКОВЫЕ АМПЛИТУДА

ПРОЯВЛЕНИЯ ИНТЕРВАЛЫ ПИКОВ

I-III III-V III V

ВСЕ ПАЦИЕНТЫ 106 19 38 13 27

ГОРИЗОНТАЛЬНЫМ ЕСТЬ 44 20 58** 12 48**

НИСТАГМ НЕТ 62 18 23 13 13

ВЕРТИКАЛЬНЫМ ЕСТЬ 17 24 59* 14 76**

НИСТАГМ НЕТ 89 18 33 12 18

МЕЖЪЯДЕРНАЯ ЕСТЬ 14 26 61* 15 39

ОФТАЛЬМОПЛЕГИЯ НЕТ 92 17 33 12 26

ДИНАМИЧЕСКАЯ ЕСТЬ 47 20 54** 19* 32

АТАКСИЯ НЕТ 59 19 25 7 24

СТАТИКО- ЕСТЬ 49 18 54** 21* 34

ЛОКОМОТОРНАЯ НЕТ 57 19 25 6 21

АТАКСИЯ

СИМПТОМ ЕСТЬ 75 19 48** 9 35**

БАБИНСКОГО НЕТ 31 19 13 19 10

ПРОПРИО- ЕСТЬ 31 15 47 15 42*

ЦЕПТИВНЫЕ НЕТ 75 20 33 11 21

РАССТРОЙСТВА

. ШКАЛА <3 46 5** 23** 5 15**

ИНВАЛИДИЗАЦИИ >3 60 30 48 8 37

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ <5лет 53 13 33 13 23

ЗАБОЛЕВАНИЯ >5лет 53 25 43 11 32-

* - достоверность различия по критерию X2 р<0,05

** - достоверность различия по критерию X2 р<0,01

\

Таким образом, наши исследования показали, что патология компонентов коротколатентных вызванных потенциалов мозгового ствола на акустическую стимуляцию статистически достоверно

отражает поражение различных анатомических структур нервной системы. Поэтому динамика изменения этих вызванных потенциалов может свидетельствовать о различных уровнях или стадиях (этапах) развития демиелинизирующего поражения.

•Анализ магнитно-резонансной томографии и клинических проявлений рассеянного склероза почти во всех случаях показал прямую зависимость между симптомами заболевания и расположением очагов демиелинизации. Количество очагов соотносилось с тяжестью поражения нервной системы. У больных с тяжёлым поражением ЦНС количество очагов колебалось от 10 до 16, иногда, они носили сливной характер. При поражении лёгкой и средней степени тяжести в среднем определялось от 2 до 6 очагов. Наличие клинических "немых" очагов поражения определяло дальнейшее неблагоприятное течение рассеянного склероза, что позволяет предложить магнитно-резонансную-гомографию как метод прогноза тяжести течения заболевания с /чётом клинического статуса больного.

Сопоставление данных магнитно-резонансной томографии и ко-эотколатентных вызванных потенциалов на акустическую стимуля-дию при очагах демиелинизации в стволе головного мозга показывает, что положительная динамика вызванного потенциала предше-;твует динамике клинических и магнитно-резонансно-гомографических проявлений рассеянного склероза, что определяет не только её диагностическую, но и прогностическую ценность.

Результаты изучения влияния иммуномодулирующнх препаратов при рассеянной склерозе.

Использование иммунологических, нейрофизиологических и дагнитно-резонансно-томографических исследований в сочетании с щнными клинического обследования больных создаёт предпосылки щя дифференцированного подбора терапии и позволяет объективи-;ировать эффективность проводимого лечения.

Одним из направлений этих исследований является изучение влияния иммуномодулирующих препаратов созданных на основе ГУМОРАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. Особое внимание заслуживает источник полипотентных кроветворных клеток - костный мозг, который содержит факторы стимулирующие и подавляющие иммунитет.(Р.В.Петров и др. 1977, 1991 гг., Ю.М.Лопухин и др. 1985 г., Б.АсИег е1 а1. 1976 г., 1и.М15ке11 е1 а1. 1976 г., А.К.Отте е1 а1. 1979 г.) Выявленные в костном мозге группы гетерогенных низкомолекулярных пептидов получили название миелопептиды. По современным представлениям миелопептиды стимулируют продукцию антител в продуктивную фазу иммунного ответа, активируют противовирусный иммунитет, модулируют соотношение иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, обладают выраженной опиатоподобной активностью. (Р.В.Петров и др. 1983, 1986 гг., А.А.Михайлова 1988 г.)

К классу миелопептидов относится препарат МИЕЛОПИД (МП), наиболее характерными свойствами которого являются: стимуляция антителопродукции (О.Г.Яновский и др. 1990 г.) и активности естественных киллеров, модулирующее влияние на Т-звено иммунитета.(Р.В.Петров 1992 г.) Иммуномодулирующий эффект миелопида, вероятно, связан с изменением функциональной активности супрессорных систем (Е.А.Кирилина и др. 1989 г.), что явилось предпосылкой для использования его при рассеянном склерозе. Наличие опиоидной активности в действии препарата (Р.В.Петров и др. 1983, 1986 гг., А.А.Михайлова 1988 г.) значительно повышает интерес к нему, как к возможному пептиду, участвующему в регуляции иммунологических и нейрофизиологических процессов и, возможно, являющемуся мессенджером между нервной и иммунной системами.

МИЕЛОПИД получали 40 больных (22 мужчины и 18 женщин). Для введения препарата применяли 2 схемы: 1) короткий курс - по 3,0

мг внутримышечно 1 раз в день на курс 9 мг; 2) пролонгированный курс - после короткого курса продолжалось введение препарата по 3 мг внутримышечно 1 раз в 10 дней на курс 36 мг. Результаты сравнивали с показателями 26 больных рассеянным склерозом, получавших плацебо (физиологический раствор) по той же схеме.

Оценка влияния миелопида in vitro показала, что динамика клинических и электронейрофизиологических изменений определяется исходными иммунологическими показателями, в частности, индексом усиления ФГА-индуцированной реакции бласттрансформации при стимуляции лимфоцитов миелопидом in vitro.(PHC.l) Положительная динамика наблюдалась при исходно более низких значениях этого показателя (ГРУППА А-1,01±0,16, ГРУППА Б - 1,29+0,26).(РИС.1)

РИС.1

ВЛИЯНИЕ МИЕЛОПИДА IN VITRO НА УСИЛЕНИЕ РБТЛ С ФГА

- □ - ГРУППА А

—п- ГРУППА Б

—А- ГРУППА С

УХУДШЕНИЕМ

ВСЕ БОЛЬНЫЕ

0,3 мкг/мл

ДО t ПОСЛЕt ДОТ ПОСЛЕ t

МИЕЛОПИДА МИЕЛОПИДА МИЕЛОПИДА МИЕЛОПИДА

по оси ординат указан индекс усиления миелопидом РБТЛ с ФГА

Клиническая эффективность была выше при отсутствии ингиби-рующего влияния препарата на пролиферацию лимфоцитов, что, предположительно, определялось устойчивой стабилизацией патологического процесса и вследствие этого более выраженной положительной динамикой клинических и электронейрофизиологических показателей у больных рассеянным склерозом.

Кроме того, исследования in vitro выявили возможные ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ для назначения миелопида, т.к. в группе больных с нарастанием клинических проявлений рассеянного склероза исходная функциональную активность лимфоцитов имела более высокие значения ФГА-индуцированной пролиферации (РИС.1); после проведённого лечения тенденция к усилению сохранялась.(РИС.1) В этой группе больных супрессирующее влияние препарата отсутствовало.

По результатам нашего исследования клиническое улучшение состояния после лечения миелопидом отмечалось в 60% (24 больных). В этой группе больных средние значения суммы баллов неврологического дефицита до и после лечения составили, соответственно 11,3±0,31 и 8,7±0,7 (р<0,05). Улучшение отмечалось чаще при первоначально умереной тяжести поражения ЦНС и неактивном течении заболевания. Курс плацебо не оказывал подобного действия. Положительное клиническое действие препарата, как правило, наступало сразу после короткого курса миелопида и касалось

I

различных проявлений рассеянного склероза, преимущественно, нарушений движений и координации. В 58 % это совпадало с улучшением показателей коротколатентных вызванных потенциалов мозгового ствола на акустическую стимуляцию.

Положительная динамика вызванных потенциалов сопровождалась достоверным изменением формы кривых, преимуществен-

но, за счёт увеличения амплитуды III и V пиков (36% и 73% соответственно).

РИС.2

ПОКАЗАТЕЛИ МИТОГЕНИНДУЦИРОВАННОЙ РБТЛ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОПИДОМ

100000 90000 + 80000 70000 -60000 50000 40000 + 30000 20000

в ДО ЛЕЧЕНИЯ О ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

I II III IV

I II III IV

I II III IV

РБТЛ С ФГА РБТЛ С PWM РБТЛ с КонА

* по оси абсцисс: I - группа А, II - группа Б, III - все больные, IV - группа плацебо * по оси ординат указаны значения спонтанной РБТЛ в импульсах в минуту

Данные магнитно-резонансной томографии не имели чёткой корреляции с динамикой клинического состояния больных рассеянным склерозом, хотя явных противоречий между этими параметрами также не отмечалось. Модулирующее влияние миелопида на показатели клеточного иммунитета in vivo в случаях положительного клинического и электронейрофизиологического эффекта проявлялось снижением ранее повышенных уровней пролиферативных ответов в реакции бласттрансформации лимфоцитов на ФГА, в меньшей степени - на КонА.(РИС.2) Клиническая эффективность миелопида

была выше при высоких исходных уровнях С08+-клеток, при отсутствии ингибирующего влияния аутосыворотки и самого препарата на пролиферативную активность лимфоцитов.

РИС.3

ИСХОДНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СПОНТАННОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ

МИЕЛОПИДОМ _

□ ГРУППА А

□ ГРУППА Б

■ ПРИ

УХУДШЕНИИ

3000

2500 2000

* по оси ординат указаны значения спонтанной РБТЛ в импульсах в минуту

У 16 больных (40%), получавших миелопид, лечение не привело к положительной динамике клинического состояния. Среди них был выше процент тяжёлых больных с активным рассеянным склерозом.

Ухудшение клинического состояния после курса миелопида отмечалось у пациентов с низкой пролиферативной активностью лимфоцитов в реакции бласттрансформации и при исходно стимулирующем влиянии аутосыворотки.(РИС.3-4)

Признаки значительной активации клеток по иммунологическим критериям являлись противопоказанием для назначения миелопида.(РИС.4)

РИС.4

ИСХОДНОЕ ВЛИЯНИЕ АУТОСЫВОРОТКИ НА РБТЛ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МИЕЛОПИДОМ

□ ГРУППА А

□ ГРУППА Б

ППРИ

УХУДШЕНИИ

ИУ А/С ФГА ИУ А/С Р\¥М

*по оси ординат указаны значения индекса усиления аутосывороткой митогениндуцнрованной РБТЛ

Таким образом, МИЕЛОПИД показан больным со стабильным рассеянным склерозом или в период после обострения заболевания, когда он может способствовать поддержанию равновесия между иммунопатологическим процессом в ЦНС и реакцией на него эффек-торного звена иммунитета, тем самым осуществляя переход иммунопатологического процесса к состоянию стабилизации. Препарат менее эффективен у тяжёлых больных, а его назначение при активном течении рассеянного склероза неоправданно.

Другим возможным механизмом иммуномодулирующего влияния является использование СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ - малых пептидов, которые способны проникать в клетку или взаимодействовать с клеточными рецепторами. Особенно интересны в этом отношении короткие пептиды - энкефалины, эндорфины и их синтетические аналоги, которые играют в организме человека и животных почти универсаль-

ную. роль, участвуя в регуляции и организации всех известных жизненных процессов.(В.Д.Слецушкин и др. 1988 г.) Опиоидные пептиды (энкефалины, эндорфины) обладают иммунорегулирующим действием (А.А.Зозуля и др. 1988 г., Е.Л.Насонов и др. 1986, 1987 гг.) и имеют специфические опиатные рецепторы на различных клетках периферической крови - лимфоцитах, нейтрофилах и тромбоцитах. (В.Д.Слепушкин и др. 1988 г.) Связываясь с опиатными рецепторами иммунокомпетентных клеток, они модулируют их актив-HOCTb.(J.Wybran 1985 г.)

В настоящее время синтезирован аналог лей-энкефалина ДА-ЛАРГИН. Наиболее характерными свойствами даларгина являются: протективный эффект при повреждении различных тканей, в частности, периферических нервов (Г.Н.Акоев и др. 1989 г.), иммуномоду-лирующие свойства ((В.А.Виноградов и др. 1984 г., И.Я.Миху и др. 1994 г., Е.Л.Насонов и др. 1986, 1987 гг.), электрофизиологическая активность (О.А.Гребенчиков 1991 г., В.В.Мороз и др. 1991 г., И.В.Нестерова и др; 1989 г., Е.И.Нечаев и др. 1991 г., М.Р.Щурин и др. 1990 г.) антистрессорное действие. (И.В.Нестерова и др. 1989 г., С.Б.Пашутин 1991 г., М.Р.Щурин 1990 г.)

Изучение влияния даларгина проведено у 62 больных рассеянным склерозом (15 мужчин и 47 женщин). Препарат вводили по 1 мг 2 раза в день с интервалом в 12 часов в течение 5 дней.

Предварительные исследования, проведённые in vitro, показали, что у больных рассеянным склерозом препарат оказывает стимулирующее влияние на экспрессию мембранного антигена CD8+, которая в группе больных со стабильным течением рассеяного склероза имела статистически достоверную значимость (РИС.5) и сопровождалась достоверным изменением величины иммунорегуляторного индекса (ИРИ - соотношение CD4/CD8), являющегося показателем характера иммуномодулирующей активности лимфоцитов.

Влияние даларгина in vitro на экспрессию поверхностных антигенов в группе больных с нарастанием клинических проявлений, т.е. с активным рассеянным склерозом, показало не только увеличение экспресии С08+-антигена, но и снижение экспрессии С04+-антигена, что также способствовало снижению значения иммунорегуляторного индекса.(РИС.5) Отсутствие изменения экспрессии других CD-антигенов показывает, что даларгина может определять супрес-сирующее влияние иммунного ответа при антигенной стимуляции.

РИС.5

ВЛИЯНИЕ ДАЛАРГИНА НА ЭКСПРЕССИЮ ПОВЕРХНОСТНЫХ АНТИГЕНОВ ЛИМФОЦИТАМИ (IN VITRO)

45

40

35

30

25

-i' »'> ■»НЙ*

-ЛР

••. • ft' ■ üf

/Щ

□ ИСХОДНЫЕ

ПОКАЗАТЕЛИ □КОНТРОЛЬ ПДАЛАРГИН

□

CD4+ CD8+*

СБ4+ СБ8+

ВСЕ БОЛЬНЫЕ СТАБИЛЬНЫЙ РС

* - показатель влияния даларгина отличается от

показателя контроля с р<0,05 по оси ординат указан процент клеток несущих соответствующий маркер

CD4+ CD8+ АКТИВНЫЙ PC

Модулирующее влияния даларгина in vivo на показатели иммунитета не зависело от особенностей течения рассеянного склероза и проявлялось: снижением показателей функциональной активности лимфоцитов, уменьшением значения иммунорегуляторного индекса,

что также, как и в тестах in vitro, подтверждало супрессирующую направленность модулирующего влияния. При этом улучшение клинического состояния, преимущественно, было связано с динамикой двигательных пирамидных нарушений и сопровождалось снижением мышечного тонуса, нарастанием объёма активных движений в конечностях, улучшением почерка. В ряде случаев (30%) у больных с выраженными мозжечковыми расстройствами отмечалось усиление динамической и статической атаксии в течение последующих 17 месяцев наблюдения.

Данные исследования зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн и коротколатентных вызванных потенциалов мозгового ствола на акустическую стимуляцию показали положительное влияния даларгина на проведение нервного импульса у 57 % и 88 % больных соответственно. При сравнительной оценке полученных результатов электронейрофизиологическое действие препарата преобладало над иммуномодулирующим. Динамика показателей магнитно-резонансной томографии соответствовала всей группе больных.

Таким образом, ДАЛАРГИН показан больным с различными клиническими вариантами течения рассеянного склероза и различной степенью активности заболевания, что обусловлено особенностями его иммуномодулирующего действия, способствующего стабилизации иммунопатологического процесса, а также преобладающим электронейрофизиологическим влиянием, определяющим положительную динамику в системах специфической афферентации. Исключение составляют больные с нарушением функций мозжечка. Исходя из этого препарат можно рекомендовать всем больным рассеянным склерозом, независимо от стадии иммунопатологического процесса, при этом исключение составляют больные с выраженными мозжечковыми расстройствами.

Учитывая защитное действие МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ на мембраны клеток при иммунном повреждении, проведено исследование влияния препарата "фосфокреатина" ("НЕОТОН" фирмы "Schiapparelli", Италия) на пациентов с рассеянным склерозом. Препарат является природным субстратом креатинкиназы - соединением характеризующимся более высоким, чем у АТФ, потенциалом переноса высокоэргических фосфатных групп. Креатинкиназа катализирует перенос фосфорильных групп от фосфокреатина на АДФ с образование АТФ.(А.Уайт и др. 1981 г.)

На модели локального иммунного повреждения показано, что предварительное внутривенное введение неотона (Н) значительно уменьшает функциональные и морфологические проявления иммунных нарушений.(А.А.Мойбенко и др. 1992 г., L.F.Popovich et al. 1987 г.) Защитное действие фосфокреатина направлено главным образом на сохранение интактности сарколеммы, что способствует устранению электрофизиологических нарушений и замедляет наступление необратимых повреждений. Указанные действия препарата проявляются без его массивного проникновения внутрь клеток.(V.A.Saks 1987г.)

Неотон получили 15 больных (8 мужчин и 7 женщин), курс плацебо проведён 7 больным. У всех пациентов диагностирован достоверный рассеянный склероз по критериям С.M.Poser и соавт.(1983 г.)

Группы больных, получавших неотон и плацебо по клиническим характеристикам не различались. Препарат вводили на фоне метаболически неактивной сосудистой терапии по 5 мг в/в капельно 1 раз в сутки в течение 10 дней. В качестве плацебо использовали растворитель для неотона - физиологический раствор.

Оценку иммуномодулирующего влияния НЕОТОНА in vitro провели с использованием НСТ-теста, при этом оценивали метаболическую активность нейтрофильных лейкоцитов и функциональное состояние фагоцитарного звена иммунитета, как основного противо-

инфекционного механизма.(РИС.6) Полученные результаты в тестах in vitro подтвердили иммуномодулирующее влияние неотона и определили необходимость его дальнейшего изучения его у больных с рассеянным склерозом.

РИС.6

ПОКАЗАТЕЛИ СПОНТАННОГО И СТИМУЛИРОВАННОГО НСТ-ТЕСТА У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

о мкг/мл

1МКГ/МЛ 10 МКГ/МЛ 100 мкг/мл*

СПОНТАННЫЙ СТИМУЛИРОВАННЫЙ

НСТ-ТЕСТ (НЕОТОНОМ) НСТ-ТЕСТ

*- отличие от показателя спонтанного НСТ-теста с р<0,05 - по оси ординат указано количество НСТ-положительных клеток

Курс неотона, в отличии от плацебо, привёл к достоверному улучшению состояния двигательной системы, что проявилось в первую очередь регрессом пирамидных симптомов и в меньшей степени улучшением координации.

Влияние неотона in vivo определяло тенденцию к снижению показателей пролиферации клеток, преимущественно, спонтанной пролиферации, что свидетельствовало о снижении активности клеток in vivo. Различие показателей пролиферации до и после лечения не достигло математически достоверного уровня из-за большой вариабельности индивидуальных ответов и поэтому требуют подтверждения на большем числе наблюдений.

Достоверное различие иммунологических показателей определялось увеличением индекса усиления аутосывороткой ФГА-индуцированной реакции бласттрансформации лимфоцитов после курса неотона, что свидетельствовало об исчезновении ингибирующего влияния аутосыворотки на пролиферацию. При этом важно учесть, что блокирующее влияние аутосыворотки наблюдали чаще при активном течении рассеянного склероза.(Демина T.J1. и соавт. 1989, 1990 гг.) Учитывая эти данные, можно предположить, что неотон снижает активность иммунопатологического процесса.

Результаты исследований не исключают модулирующее влияние гемодилюции при применении неотона, что подтверждается отчетливой тенденцией к повышению индекса усиления и после плацебо. Видимо 10-дневная гемодилгоция приводит к уменьшению содержания в сыворотке блокирующих факторов, в первую очередь белков острой фазы, и усиливает их элиминации. Однако, анализ данных короткола-тентных вызванных потенциалов мозгового ствола на акустическую стимуляцию не позволяет полностью исключить влияние неотона на патологический процесс, т.к. курс лечения препаратом, в отличии от плацебо, приводил к достоверному уменьшению межпикового интервала I-V за счет уменьшения латентности V пика короткола-тентных вызванных потенциалов мозгового ствола при акустической стимуляции. Это отразилось и в тенденции к уменьшению интервала между III и V пиками.

Разделение результатов обследования по сторонам выявило отчетливое достоверное уменьшение межпикового интервала III-V на стороне его наибольшего увеличения. Это свидетельствует о возможности иммуномодулирующего и метаболического действия неотона на уменьшение влияния факторов блокирующих проведение нервного импульса в очагах поражения. По данным коротколатентных вызванных потенциалов мозгового ствола на акустическую стимуляцию препарат улучшал проведение нервного импульса в верхних

отделах ствола головного мозга, однако, эти данные не позволяют исключить влияние препарата на проведение нервного импульса в других отделах ЦНС.

У некоторых пациентов назначение препарата сопровождалось регрессом инфекционной симптоматики.

Таким образом, НЕОТОН показан при активном течении рассеянного склероза, однако, препарат не имеет противопоказаний для использования в других клинических подгруппах. Назначение неотона целесообразно использовать в сочетании с гемодилюцией. Действие препарата способствует регрессу симптоматики инфекционного поражения.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное клиническое, иммунологическое, электронейрофизиологическое обследование (изучение влияния препаратов на иммунологические показатели in vitro и in vivo, коротколатентные вызванные потенциалы мозгового ствола на акустическую стимуляцию, зрительные вызванные потенциалы на шахматный паттерн) и данные магнитно-резонансной томографии при первичном обследовании больных рассеяным склерозом, а также в динамике, позволяют объективизировать активность патологического процесса, тяжесть состояния больных, характер иммунопатологических нарушений, уровень и выраженность поражения проводящих систем мозга; прогнозировать дальнейшую динамику клинических проявлений.

2. Клинически активное течение рассеянного склероза характеризуется появлением новых или углублением уже имевших неврологических симптомов, снижением скорости афферентного проведения г амплитуды пиков вызванных потенциалов. В отличии от стабильного течения, активный рассеянный склероз характеризуется повышением значения иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, сочетается сс снижением спонтанной и увеличением митогениндуцированно^ пролиферации лимфоцитов.

3. При тяжелом поражении ЦНС у пациентов с рассеянным склерозом отмечается снижение амплитуды и увеличение латентности III и V пиков коротколатентных вызванных потенциалов мозгового ствола на акустическую стимуляцию (КСВП на АС). Тяжёлое течение рассеянного склероза, в отличии от поражений лёгкой и средней степени, сочетается с более высоким значением иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, которое, преимущественно, обусловлено повышением количества С04+-клеток и уменьшение С08+-клеток. По данным магнитно-резонансно-томографического исследования тяжесть поражения ЦНС соотносится с количеством очагов повышенной интенсивности, в частности, у пациентов с тяжелым поражением центральной нервной системы количество очагов колебалось от 10 до 16, некоторые очаги приобретали сливной характер; при лёгкой и средней степени тяжести поражения центральной нервной системы определялось в среднем от 2 до 6 очагов.

4. Ранними благоприятными прогностическими критериями регресса клинических проявлений являются: нормализация соотношения иммунорегуляторных субпопуляции Т-лимфоцитов и пролифера-тивной активности клеток, увеличение скорости проведения афферет-ного стимула и нарастание амплитуды пиков вызванных потенциалов или их появление на фоне первичного отстутствия, немногочисленные очаги поражения при магнитно-резонансной томографии.

5. Неблагоприятному прогнозу рассеянного склероза соответствуют: повышение соотношения клеток CD4/CD8, преимущественно, за счёт повышения содержания С04+-клеток, блокирующее влияние аутосыворотки на пролиферативную активность клеток, снижение скорости афферентного проведения и амплитуды пиков вызванных потенциалов, несоответствие выраженности клинической симптоматики и степени поражения нервной системы при магнитно-резонансной томографии (клинически "немые" очаги поражения).

6.Применение миелопида эффективно при умеренной тяжести поражения центральной нервной системы и неактивном течении рассеянного склероза, при преимущественном нарушении функций движения и координации. Положительный клинический и электронейрофизиологический эффекты препарата сочетаются со снижением ранее повышенных уровней пролиферативных ответов в реакции бласттрансформации с ФГА и в меньшей степени - с КонА, т.е. с модуляцией собственных защитных механизмов, блокирующих активность иммунопатологического процесса. Показанием к назначению может являться отсутствие стимулирующего влияния миелопида на функциональную активность клеток in vitro.

7. Применение даларгина показано больным с различными клиническими вариантами рассеянного склероза и при различной степени активности заболевания. Сравнительный анализ динамики клинических, иммунологических и электронейрофизиологических показателей свидетельствует о преимущественном влиянии даларгина на функциональное состояние афферентных проводящих путей. Имму-номодулирующее влияние препарата связано с его влиянием на экспрессию поверхностных антигенов лимфоцитов. Назначение даларгина противопоказано больным с выраженными нарушениями функций мозжечка.

8. Изучение влияния неотона на больных рассеянным склерозом выявило положительное иммуномодулирующее и электронейрофизиологическое действие препарата. Влияние неотона на метаболическую активность лейкоцитов и способность препарата к стимуляции фагоцитарного звена иммунитета определяют показание для его назначения при инфекционных проявлениях, сопутствующих рассеянному склерозу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Полученные данные обосновывают целесообразность применения иммуномодулирующих препаратов в зависимости от механиз-

мов их действия и индивидуальных особенностей пациентов с учётом клинических проявлений рассеянного склероза, иммунологического статуса пациентов, данных электронейрофизиологических и магнитно-резонансно-томографических исследований.

2. Применение комплекса методов позволяет разграничить больных рассеянным склерозом на подгруппы с учётом активности патологического процесса, степени тяжести, прогноза и осуществить индивидуальный подбор адекватной иммуномодулирующей терапии.

3. Разработанные показания и противопоказания к назначению миелопида, даларгина и неотона могут быть использованы в клинической практике для лечения больных рассеянным склерозом и при прогнозировании динамики изменения нарушенных функций.

4. Миелопид показан больным со стабильным рассеянным склерозом или в период после обострения заболевания. Препарат менее эффективен у тяжёлых больных. Назначение миелопида при клинически активном рассеянном склерозе неоправдано.

5. Даларгин показан больным с различными клиническими вариантами рассеянного склероза и при различной степени активности заболевания, исключение составляют больные с выраженными нарушениями функций мозжечка.

6. Неотон может быть применён при активном течении рассеянного склероза, однако, препарат не имеет противопоказаний для использования пациентами других клинических подгрупп. Назначение неотона целесообразно сочетать с гемодилюцией. Препарат способствует регрессу симптомов инфекционного поражения.

I

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Клинико-нейрофизиологическая оценка применения даларгина при рассеянном склерозе. Вестник практической неврологии,

1995 г., № 1, с.68 (в соавт. Т.Л.Дёмина, М.Ю.Татаринова, Н.И.Афонская)

2. Результаты использования даларгина при рассеянном склерозе. Материалы VII всероссийского съезда неврологов, Нижний Новгород, октябрь 1995 г., с. 102 (в соавт. Т.Л.Дёмина, А.Н.Бойко, М.Ю.Татаринова, Н:И.Афонская)