Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммуномодулирующая и противовирусная активность полипренолов природного происхождения
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Годунов, Роман Сергеевич :: 2006 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. РОЛЬ НЕКОТОРЫХ КЛЮЧЕВЫХ ЦИТОКИНОВ В ФОРМИРОВАНИИ ГУМОРАЛЬНОГО и КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ..
1.2. Иммунология клещевого энцефалита.
1.3. Пина- и морапренилфосфаты - иммуномодуляторы с противовирусной активностью.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Годунов, Роман Сергеевич, автореферат
В последнее время существенно возросло внимание к проблеме роли естественных иммуномодулирующих факторов в патогенезе вирусных инфекций человека и животных. Это связано с тем обстоятельством, что здоровье организма зависит от целого ряда факторов, непосредственно воздействующих на иммунную систему. Иммуномодулирующими свойствами обладают вирусы, бактерии, микоплазмы и другие микроорганизмы, которые с одной стороны стимулируют в инфицированном организме специфический иммунный ответ, а с другой — вызывают антигеннеспецифи-ческую иммуномодуляцию и формирование вторичного иммунодефицита. Состояние иммунодефицита может приводить к развитию в организме целого ряда патологических процессов, в частности, к снижению иммунологического ответа на вакцинацию, проявлению и более тяжёлому течению вторичных инфекций, развитию аутоиммунных реакций.
Многие вирусы вызывают в организме вторичный иммунодефицит, формирование которого связано с тропизмом вирусов к лимфоидным клеткам. Так, размножение вирусов в клетках-мишенях приводит к разрушению Т- и В- лимфоцитов или их трансформации /65,83,84/. Другим известным механизмом формирования в организме вирус-индуцированной иммуносу-прессии является свойство некоторых вирусов (герпеса, Эпштейна-Барр, осповакцины, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)) нарушать продукцию клетками иммунной системы цитокинов, обеспечивающих регуляцию формирования адекватного и эффективного противовирусного иммунитета /56/.
Вместе с тем, особенности иммуномодулирующих свойств целого ряда вирусов, играющих важную роль в инфекционной патологии человека (например, вируса клещевого энцефалита), остаются малоизученными, что в свою очередь затрудняет подбор эффективных иммунокорректоров.
Поиск и внедрение новых высокоэффективных противовирусных лечебно-профилактических препаратов до сегодняшнего дня остаётся актуальным. Несмотря на это, в практике современной медицины и ветеринарии используется сравнительно небольшой набор препаратов, обладающих широким спектром антивирусного действия. Это связано с целым рядом обстоятельств, наиболее существенные из которых: недостаток сведений об особенностях иммунного ответа при многих вирусных инфекциях, сравнительно небольшое количество известных природных и синтетических соединений, обладающих прямым противовирусным действием и не обладающих при этом токсичностью, аллергенностыо или другими побочными эффектами для организма животных и человека. В связи с этим наибольший интерес вызывает поиск и внедрение в практику иммуномодуляторов естественного происхождения, соответствующих требованиям, перечисленных выше /84/.
Вирус клещевого энцефалита (ВКЭ) является возбудителем тяжелого заболевания, высокоактуального для практического здравоохранения не только России, стран СНГ, Балтии, но и ряда стран Западной Европы. На территории Российской Федерации для вакцинации используются лиофи-лизованная культуральная инактивированная концентрированная очищенная вакцина производства ФГУП "ПИПВЭ" им. М.П. Чумакова РАМН, Москва, а также жидкие культуральные инактивированные концентрированные очищенные вакцины производства ФГУП НПО "Вирион", Томск, компании Immuno AG, Австрия (FSME-Immun) и Chiron-Behring, Германия (Encepur) /20,87/. Несмотря на многолетнее применение существующих вариантов вакцин против КЭ, заболеваемость сохраняет тенденцию к росту, а ареал распространения КЭ - к расширению. При этом эффективных лечебных препаратов против КЭ не разработано. Использующиеся средства серопрофилактики (сыворотки и иммуноглобулины) имеют ограниченный спектр действия и эффективны лишь на ранних стадиях инфекционного вирусного процесса. На поздних сроках применение таких препаратов может, наоборот, вызвать развитие ряда иммунопатологических реакций и осложнить течение инфекции. Например, при экспериментальном клещевом энцефалите было установлено, что адоптивный перенос противовирусных антител мышам, инфицированным ВКЭ, может индуцировать развитие иммунопатогенного действия, реализующегося иммунокомпетент-ными клетками МФ, ЦТЛ во второй половине инкубационного периода (67-е сутки после заражения вирусом) /84/. Также рядом авторов отмечено ан-тителозависимое усиление инфекционности ВКЭ в опытах in vivo и in vitro /134/. Аналогичными свойствами обладают многие иммуномодуляторы и средства фармакологической иммунокоррекции /33,86/.
Вирус жёлтой лихорадки (ВЖЛ) является возбудителем острого инфекционного, облигатно-трансмиссивного заболевания, характеризующегося тяжёлым течением, сложностью лечения (ввиду отсутствия средств этиотропной терапии) и высокой летальностью. В настоящее время существует лиофилизированная живая вакцина для профилактики жёлтой лихорадки на основе штамма 17D. Однако, несмотря на значительные успехи в борьбе с жёлтой лихорадкой, ликвидировать её полностью не удалось. Вспышки этой болезни регистрируются в странах Южной Америки, а в обширных районах тропической Африки наблюдается даже её рост /777.
Полипренолы являются интегральными компонентами всех клеток, как прокариотических, так и эукариотических. Они участвуют в биосинтезе гликопротеинов и вызывают целый ряд биологических эффектов: обладают гепатопротекторной, антиметастазирующей, ранозаживляющей и иммуно-модулирующей активностью /34,118,129,137,145/.
Фосфорилированные полипренолы, выделенные из зелени сосны и шелковицы, соответственно пина- и морапренилфосфаты (ППФ и МПФ), обладают более выраженной биологической активностью и являются действующим началом препаратов Фоспренил и Гамапрен /34,73,118,129,145/.
Эти препараты были разработаны и внедрены в практику в качестве противовирусных средств широкого спектра действия при вирусных инфекциях мелких домашних и сельскохозяйственных животных /34,73/. Препараты не являются ксенобиотиками, нетоксичны, нетератогенны, обладают прямой противовирусной активностью против целого ряда ДНК- и РНК-содержащих вирусов /73,107,129,145/. При этом они не вызывают осложнений, не способствуют персистенции вирусов и развитию иммунопатологических процессов в организме животных /73,107/.
Актуальность проблемы
Проблема поиска и внедрения в практику новых высокоэффективных иммунокорректоров и противовирусных препаратов по-прежнему актуальна. Актуальным представляется поиск и внедрение новых препаратов, которые обладают прямым противовирусным эффектом при КЭ, а также повышают уровень естественной резистентности организма при вирусных инфекциях. При этом необходимым условием разработки оптимальных схем применения новых иммуномодуляторов является изучение механизмов их действия. В настоящее время недостаточно изучены механизмы противовирусной и иммуномодулирующей активности ППФ и МПФ при экспериментальных вирусных инфекциях.
Цели и задачи исследования
На основании вышеизложенного целью настоящего исследования было: изучить особенности иммуномодулирующей и противовирусной активности пина- и морапренилфосфатов.
Для выполнения заданной цели были поставлены следующие задачи: (1) исследовать противовирусную активность пина- и морапренилфосфатов при экспериментальном КЭ на мышах, а также при инфицировании чувствительных культур клеток вирусами КЭ и жёлтой лихорадки (ЖЛ);
2) исследовать иммуномодулирующую активность пина- и морапренил-фосфатов в отношении продукции некоторых ключевых цитокинов, регулирующих формирование иммунного ответа при экспериментальном КЭ у мышей;
3) изучить воздействие пина- и морапренилфосфатов на иммунокомпетент-ные клетки макрофагального ряда при вирусной инфекции in vitro, а также на модели острого токсического шока in vivo.
Научная новизна
- Установлено, что препараты ППФ и МПФ обладают противовирусной активностью в отношении ВКЭ в культурах клеток СПЭВ и J-96. Впервые показано, что моноцитарная культура клеток человека J-96 может использоваться в качестве чувствительной культуры клеток для получения высоких титров ВКЭ.
Впервые установлено, что ППФ и МПФ существенно подавляют размножение ВЖЛ в перевиваемой культуре клеток PS.
- Установлено, что ППФ и МПФ обладают выраженным протектив-ным действием при экспериментальном КЭ у мышей, защищая от высоколетальной вирусной инфекции до 70% животных. Разработана экспериментальная лечебно-профилактическая схема применения МПФ при высоколетальной вирусной инфекции у мышей линии Balb/c, вызываемой ВКЭ.
Впервые показаны особенности иммуномодулирующей активности препаратов ППФ и МПФ в отношении ряда ключевых цитокинов при экспериментальном КЭ.
- В опытах in vitro впервые доказано, что одним из механизмов противовирусной активности ППФ и МПФ в отношении ВКЭ является формирование под их воздействием дефектных вирусных частиц.
- Впервые установлено, что препарат ППФ, введенный мышам одновременно с токсином стафилококка, предотвращает токсический шок и гибель животных, отменяя токсининдуцированное повреждение некоторых функций перитонеальных макрофагов мышей.
Практическая значимость.
1) Показано, что препараты ППФ (коммерческое название Фоспре-нил) и МПФ (коммерческое название Гамапрен) обладают высоким протективным действием при экспериментальном КЭ, что позволяет рекомендовать данные препараты для дальнейших испытаний в качестве лечебно-профилактических противовирусных препаратов широкого спектра действия;
2) Механизмы противовирусного и иммуномодулирующего действия Фоспренила и Гамапрена, изученные в ходе данной работы, не только значительно расширяют спектр их использования в ветеринарной практике, но и создают базу для создания лекарственных форм препаратов для лечения и профилактики некоторых вирусных инфекций, играющих важную роль в инфекционной патологии человека.
Основные положения, выносимые на защиту.
Препараты ППФ и МПФ обладают противовирусной активностью в отношении ВКЭ в культурах клеток СПЭВ и J-96. ППФ и МПФ обладают также противовирусной активностью в отношении ВЖЛ в культуре клеток PS.
Препараты ППФ и МПФ проявляют выраженное защитное действие при экспериментальной вирусной инфекции у мышей, вызываемой ВКЭ. Оба препарата обладают, по крайней мере, двумя механизмами действия при экспериментальном КЭ: (1) иммуномодулирующим - вирусопосредованно стимулируют раннюю продукцию ИЛ-12, ИЛ-6, ИФН-у и ФНО-а, обеспечивающих формирование адекватного противовирусного иммунного ответа;
2) противовирусным - на уровне взаимодействия вирус-клетка, способствуя формированию дефектных вирусных частиц с пониженной инфекционно-стью.
Препарат ППФ, введенный мышам одновременно с токсином стафилококка, предотвращает токсический шок и гибель животных, отменяя токсининдуцированное повреждение некоторых функций перитонеальных макрофагов мышей.
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммуномодулирующая и противовирусная активность полипренолов природного происхождения"
ВЫВОДЫ
1. Установлено, что препараты ППФ и МПФ обладают противовирусной активностью в отношении вируса клещевого энцефалита в культурах клеток СПЭВ и J-96. Впервые показано, что моноцитарная культура клеток человека J-96 может использоваться в качестве чувствительной культуры для получения высоких титров ВКЭ;
2. Впервые показано, что ППФ и МПФ обладают противовирусной активностью в отношении вируса желтой лихорадки в культуре клеток PS;
3. Установлено, что ППФ и МПФ обладают выраженным протективным действием при экспериментальном клещевом энцефалите у мышей, защищая от высоколетальной вирусной инфекции до 70% животных. Разработана экспериментальная лечебно-профилактическая схема применения МПФ при высоколетальной вирусной инфекции у мышей линии Balb/c, вызываемой вирусом клещевого энцефалита;
4. В опытах in vitro впервые установлено, что одним из механизмов противовирусной активности ППФ и МПФ в отношении вируса клещевого энцефалита в культуре клеток СПЭВ является формирование дефектных вирусных частиц;
5. Установлено, что ППФ и МПФ стимулируют в организме мышей, заражённых ВКЭ, раннюю опосредованную вирусом индукцию некоторых регуляторных цитокинов - ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у и ИЛ-12;
6. Впервые показано, что препарат ППФ, введенный мышам одновременно с токсином стафилококка, предотвращает токсический шок и гибель животных, отменяя токсининдуцированное повреждение некоторых функций перитонеальных макрофагов мышей.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Годунов, Роман Сергеевич
1. Анализ заболеваемости клещевым энцефалитом в Приморском Крае за период с 1990 по 2000 годы. Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия) // Павленко Е.В., Леонова Г.Н., Яковлев А.А., Борисова О.Н. Владивосток, 2002, стр. 15-25;
2. Анджапаридзе О.Г., Степанова Л.Г. Изучение изменчивости вируса клещевого энцефалита. Сообщение 3. Выделение из вирусных популяций клонов со сниженной нейропатогенностью. // Вопр. вирусологии, 1967, №5, стр.604-607;
3. Анджапаридзе О.Г., Степанова Л.Г., Розина Э.Э. Изучение изменчивости вируса клещевого энцефалита. Сообщение 4. Патогенные свойства некоторых штаммов вирусов группы клещевого энцефалита и их вариантов. // Вопр. вирусологии, 1967, № 6, стр.691-697;
4. Анджапаридзе О.Г., Степанова Л.Г. Изучение изменчивости вируса клещевого энцефалита. Сообщение 5. Генетическая характеристика штаммов с разной вирулентностью. // Вопр. вирусологии, 1969, №6, стр.687-691;
5. Аракелов Г.Г. Стресс и его механизмы. // Вест. Моск. Ун-та. Сер. 14 Психология.-1995.-№4. -С.45-54;
6. Ашмарин И.П., Воробьёв А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. // Л.-1962.-137С;
7. Баринский И.Ф. Иммуностимуляторы в лечении и профилактике арбови-русных инфекций. В Сб.: Тез. докл. Международного Симпозиума «Арбови-русы и арбовирусные инфекции». // Москва.-3-4 октября.-1989. С.34-35;
8. Вайсбурд М.Ю. Функциональная активность клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы и её регуляция фактором активации тромбоцитов при эндотоксическом шоке. // Автореферат диссертации, 1998;
9. Ван дер Ваден Б.Л. Математическая статистика. // М. -1960.-С.23-38;
10. Варгин В.В., Семенов Б.Ф. Изменение активности естественных киллеров у мышей разных линий на фоне острой и бессимптомной флавивирусной инфекции. // Acta virol., 1986, №30, стр.303-308;
11. Вирусы комплекса клещевого энцефалита. Левкович Е.Н., Погодина В.В., Засухина Г.Д., Карпович Л.Г. // Издательство Медицина, 1967, Ленинградское отделение;
12. Влияние индуктора ИФН амиксина на продукцию ИЛ-6 клетками периферической крови человека в системе in vitro. Паршина О.В., Гусева Т.С., Тазулахова Э.Б., Ершов Ф.И. // Мед.иммунол., 2000. -Т.2, №2.-С.230;
13. Волкова Л.И., Образцова Р.Г. Клиническая картина острого клещевого энцефалита на Среднем Урале. Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия). // Владивосток, 2002, стр.88-98;
14. Волкова Л.И., Образцова Р.Г. Эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в Свердловской области. В сб. «Эпидемиологическая обстановка и стратегия борьбы с клещевым энцефалитом на современном этапе». //М, 2003, стр.31-32;
15. Воробьёв А.А. Принципы классификации и стратегия применения имму-номодуляторов в медицине. // ЖМЭИ. 2002. №4. С.93-98;
16. Воробьева М.С. 2002. Современное состояние вакцинопрофилактики клещевого энцефалита. Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия). // Владивосток, стр. 166-169;
17. ВыгодчиковГ.В. Стафилококковые инфекции. //Москва, 1963, с.155-157;
18. Дингл Дж. Лизосомы: Методы исследования. // М., 1980. -С.332-333;
19. Дубов А.В., Ильенко В.И., Смородинцев А.А. В кн. «Актуальные проблемы вирусных инфекций», М., 1965, стр.171-172;26 .Ершов Ф.И. Изменение выработки интерлейкина-4 у больных рассеянным склерозом. //Мед. иммунол,- 2000.- Т.2, №2.- С.180-181;
20. Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Интерферон и его индукторы. // М., «Медицина», 1980.- 176С;
21. Ершов Ф.И., Носик Н.Н. Использование индукторов интерферона для профилактики и лечения арбовирусных инфекций. В Сб.: Тез. докл. Международного Симпозиума «Арбовирусы и арбовирусные инфекции». // Москва, 3-4 октября, 1989, С.ЗЗ;
22. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Талазухова Н.Б. Противовирусные средства. // Санкт-Петербург, 1993.-176С;
23. Ершов И.Ф., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. // Журн. Цитокины и воспаление, том 3, №1, стр. 3-6, 2004;
24. Игнатов П.Е. Очерки об инфекционных болезнях у собак. // М., 1995.-С. 19-39, 91-92;34'.Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. // Новосибирск, Государственная медицинская академия МЗ РФ, 2001. -360 е.;
25. Изучение вирусемии и динамики формирования иммунитета при клинически выраженных и инаппарантных формах клещевого энцефалита. Бычкова М.В., Сарманова Е.С., Мартсон М.А., Коваленко В.Н., 1964;
26. Иммунологический статус людей, привитых различными типами инакти-вированной вакцины против клещевого энцефалита. Первиков Ю.В., Эль-берт Л.Б., Крутянская Г.Л. и др. // Вопр. вирусологии, 1982, № 6, стр.56-61;
27. Исследование механизмов резистентности мышей к вирусу гриппа А/Аичи/2/68 при профилактическом введении полипренолов. Шишкина Л.Н., Сафатов А.С., Сергеев А.Н. и др. // Antiviral Chem. and Chemiotherapy, 1991,V.l 1, № 3.- P. 239-247;
28. Кетлинский C.A., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуно-модуляторы. // СПб., «Гиппократ», 1992. 256С;
29. Клиника двухволнового вирусного менингоэнцефалита. Нейровирусные инфекции. Давиденков С.Н., Кулькова Е.Ф., Покровская О.А., Штильбанс И.И. // Л., 1954, стр.35-77;
30. Кондратенко И.В. и др. Интерлейкин-2 и его роль в развитии иммуноде-фицитов и других иммунопатологических состояний. // Иммунология 1992 - №1, стр.6-10;
31. Кондратьева Я.Ю. Особенности экспериментальной инфекции, вызванной вариантами вируса клещевого энцефалита с высокой и низкой нейроин-вазивностью. // Автореферат диссертации, 2005;
32. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. // Л., «Наука», 1988. 250С;
33. Левина Л.С., Погодина В.В. Персистенция вируса клещевого энцефалита в вакцинированном организме. // Вопр. вирусологии, 1988, №4,стр.485-490;
34. Левкович Е.Н. В кн. "Биология вирусов комплекса клещевого энцефалита". // Прага, 1962, стр.317;
35. Лезина М.Н., Воробьева М.С. Изучение штаммов вируса клещевого энцефалита, выделенных из различных эндемических очагов инфекции. В сб. "Этиология, эпидемиология и меры профилактики клещевого энцефалита на Дальнем Востоке". // Хабаровск, 1978, стр.61-64;
36. Леннета Э., Шмидта Н. Лабораторная диагностика вирусных и риккетси-озных заболеваний // М., «Медицина», 1974.- С.42-46;
37. Маслова Т.Н., Санин А.В., Хоробрых В.В. Влияние Mycoplasma arthritidis и вируса лейкоза Раушера на мышиные перитонеальные макрофаги in vivo и in vitro. // Журн. Микробиол., №4, 1982, С. 61;
38. Минаков С.Д., Хованова A.M., Козлов О.Ю. Взаимодействие вируса клещевого энцефалита с перитонеальными макрофагами. В сб. «Диагностика и профилактика вирусных инфекций», // Свердловск, 1974, стр. 164-168;
39. Никитин О.А. Терапевтическая эффективность Гамавита при лечении мелких домашних животных. // Зооиндустрия, 2003,N5, с.28;
40. Новый подход к терапии бабезиоза. Васильев И.К., Санин А.В., Фурман И.М. и др. // Ветеринар, 2005, №1, С.24-25;
41. Персистенция вируса и вирусной РНК у больных клещевым энцефалитом. В сб. «Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и профилактики клещевого энцефалита». Пиценко Н.Д., Кветкова Э.А., Илю-шенко Л.П., ШаманинВ.А. //Иркутск, 1990, стр.121-122;
42. Петров Р.В. и др. Иммунология. // М., «Медицина», 1987. 414С;
43. Петров Р.В. Роль гормонов и медиаторов в функционировании иммунной системы. //Вестник АМН СССР. -1980. №8. - С.3-9;
44. Погодина В.В. Персистенция вируса клещевого энцефалита и её последствия. // Вестник АМН СССР.- 1983.- № 5.- С.67-73;
45. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. // Новосибирск. «Наука», 1985.- С.167-183;
46. Погодина В.В. Об устойчивости вируса клещевого энцефалита к действию желудочного сока. // Вопр. вирусологии, 1958, №5, стр.271-275;
47. Потапнев М.П. В-лимфоциты. Цитокинообразующая функция. // Иммунология 1994 - №4, стр.4-7;
48. Применение твердофазного иммуноферментного анализа для оценки иммунологической активности вакцины против клещевого энцефалита. Тимофеев А.В., Эльберт Л.Б., Терлецкая Е.Н. и др. // Вопр. вирусол., 1987, № 9, С.89-93;
49. Рашкес A.M. // Докл. АН УзбССР, 1989, №5, с.54-55;
50. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами. Ще-петкин И.А. и др. // Иммунология, 1994 №1, стр.4-6;
51. Роль цитокинов в иммуномодулирующих эффектах фосфатов полипрено-лов-противовирусных препаратов нового поколения. Пронин А.В., Ожерелков С.В., Наровлянский А.Н. и др./ZRussian J. Immunol., 2000, С.2,5, 156-164;
52. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых " фармакологических веществ. // Изд. второе, Москва 2005, стр.553-554;
53. Садыков А.С., Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Индукторы интерферона. // Ташкент: Фаню, 1978. 305 с;
54. Санин А.В. Применение иммуномодуляторов при вирусных заболеваниях мелких домашних животных. // РВЖ, МЖД. №1 2005. С.38-41;
55. Санин А.В, Липин А.В, Зинченко Е.В. Ветеринарный справочник традиционных и нетрадиционных методов лечения собак // Москва, Центр-полиграф, 2003;
56. Санин А.В., Туманян М.А. Иммуномодуляторы и гемопоэз. // Экспер. он-кол., 1988,№10,С.8-15;
57. Семёнов Б.Ф. Иммунология флавивирусных инфекций. В Сб.: Тез. докл. Международного Симпозиума «Арбовирусы и арбовирусные инфекции». // Москва.-3-4 октября.- 1989. С.33-34;
58. Семёнов Б.Ф., Варгин В.В. Иммуномодуляторы при вирусных инфекциях и вакцинации. Итоги науки и техники ВИНИТИ. // Сер. Вирусология.- М., 1989.- С. 1-48;
59. Сочетанное применение препаратов Фоспренил и Максидин для терапии вирусных инфекций мелких домашних животных. Санин А.В., Васильев И.К., Годунов Р.С. и др. // Вет. клиника, март, 2004, с.23-25;
60. Специфическая и неспецифическая иммунокоррекция. Земсков A.M., Земсков В.М., Золоедов В.И., Бжозовский Е. // Успехи Соврем, биол. 1997.Т. 117, Вып.З. - С.261-268;
61. Средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и коррекции патологических состояний живого организма. Данилов JI.JL, Деева А.В., Мальцев С.Д. и др. // Патент на изобретение № 2129867. 10 мая 1999, RU 2129867.-С1;
62. Судаков К.В. Психоэмоциональный стресс. // М., НИИ им. П.К. Анохина РАМН. 1992. -125С;
63. Хозинский В.В., Семенов Б.В. Защитное и повреждающее действие цито-токсических Т-лимфоцитов при экспериментальном клещевом энцефалите. -ЖМЭИ, 1980, № 4, стр.56-59;
64. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам. // Иммунология, 1993, №6, стр.8-11;
65. Шаповал А.Н. Стертые формы клещевого энцефалита. В кн. "Клещевой энцефалит". // Минск, 1965, стр.322-328;
66. Экспериментальное обоснование применения Гамавита при дегельминтизации животных четырёххлористым углеродом. Санин А.В., Васильев И.К., Годунов Р.С., Ожерелков С.В. // Вет. мед. дом. жив., Сб. статей, Вып.1, Казань, 2004 г., С.27-30;
67. Янко Я. Математико-статистические таблицы.//М., 1961, С.1-34;
68. Ярилин А.А. Основы иммунологии:Учебник.//М.:Медицина, 1999.-608 е.;
69. Balkwill F.R. Understanding and exploiting the cytokine network. Cyto-kines in cancer therapy. // Oxford University Press, Oxford, 1989, p.207;
70. Bendtzen K. Cytokines and natural regulators of cytokines. // Immunology letters, 1994, №43, pp.111-123;
71. Bhakdi S, Tranum Jensen J. Alpha-toxin of Staphylococcus aureus. // Microbiol. Rev. 1991;55:733-51;
72. Bonneau R.H. Steroid hormone regulation of antiviral immunity. // Brain Be-hav. Immunol., 1996, V.10, N. 2. P.139-163;
73. Colonna M., Krug A., Cella M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. // Curr. Opin. Immunol., 2002, 14, 373379;
74. Cytokines regulate proteolysis in major histocompatibility complex class II-dependent antigen presentation by dendritic cells. Fierbiger E., Meraner P., Weber E. et. al. // J. Exp. Med., 2001, 193 (8): 881-892;
75. Depot-form of phosphopolyprenols as protective remedy for influenza. Pronin A.V., Sanin A.V., Deyeva A.V. et al. // Conf. Cairns, North Queensland, Australia 4-9 May 1996. P. 1-11;
76. Distribution, metabolism and faction of dolicchol and polyprenils. Rip J.V., Rupar C.A., Ravi K., Caroll K.K. // Prog. Lipid Res., 1985, V.24, P. 269-309;
77. Fas (CD 95) Fas ligand interactions are responsible for monocyte apop-tosis occurring as a result of phagocitosis and killing of Staphylococcus aureus.
78. Baran J., Weglarczyk K., Mysiak M. et. al. // Infect. Immun. 2001, 69 (3): 12871297;
79. Growth of canine distemper virus in cultured satrocytes: relationship in vivo persistance and disease. Pearce-Kelling S., Mitchel W.J., Summers V.A., Appel MJ.G. // Microbial Pathogenesis, 1990, V.8, P.71-82;
80. Halstead S.B. Immune inhancement of viral infection. // Progr. Allerg., 1982, V.31. P.301-364;
81. Heterogeneity of infection enhancement of dengue 2 strains by monoclonal antibodies. Halstead S.B., Venkateshaan C.N., Gentry M.K., Larsen L.K. // J. Immunol., 1984, V.132. -P.1539-1532;
82. Holscher C. The power of combinatorial immunology: IL-12 and IL-12-related dimeric cytokines in infectious diseases. // Med. Microbiol. Immunol., 2004,193,1-17;
83. IL-12/T-cell stimulating factor, a cytokine with multiple effects on T helper type 1 (Thl) but not on Th2 cells. Germann T. et. al. // Eur. J. Immunol., 1993, vol.23, №8, pp.1762-1770;
84. Jakowski W.J. Uptake and metabolism of exogenous polyprenols by animal cells. // Chemica Scripta, 1987, V.27.- P.5-9;
85. Jankovic D. Liu Z., Gause W.C. Thl- and Th2-cell commitment during infectious disease: asymmetry in divergent pathway. // Trends in Immunol., 2001, 22, 8, 1, 450-457;
86. Kishimoto T. Studies on interleukin-6 (IL-6). // Asian. Med. J., 1992, vol.35, №2, pp.61-69;
87. Kopf M., Bachmann M.F. EL-4 and IL-10 antagonize EL-12-mediated protection against acute vaccinia virus infection. In: Basel Institute for Immunology. // Annnual Report, 1999, N 122.- P.84-85;
88. Kopf M., Scmitz N. The role of type 1 and type 2 cytokines during pulmonary influenza virus infection. In: Basel Institute for Immunology. // Annual Report, 1999, N 122.-P.87-90;
89. Lyons R.M., Moses H.L. // Eur. J. Biochem., 187, №3, p.467-473, 1990;
90. Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of the activation of immune cells by exotoxins of Gram-positive bacteria. Calandra Т., Spiegel L.A., Metz C.N., Bucala R. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1998, 95: 11383-11388;
91. Membrane insertion: the strategies of toxins. Lesieur C, Vecsey Semjen B, Abrami L et al. // Mol. Membr. Biol., 1997;14:45-64;
92. Mogensen Т.Н., Palludan S.K. Molecular Pathways in Virus-Induced Cytokine Production. // Microbiol, and Mollec. Biol. Rew., 2000, Vol.65, N1. -P.131-150;
93. Moody D.B. Polyisoprenyl glycolipids as targets of CDl-mediated T-cell responses. // Cell. Mol. Life Sci., 2001, V.58, P.1461-1474;
94. Muotial A., Makela P.H. The role of IFN-* in murine Salmonella typhimu-tium infection. // Microbial Pathogenesis, 1989, V.8, P. 11-12;
95. New immunomodulators of natural origin for therapy of acute viral infections. Sanin A.V., Danilov L.L., Maltsev S.D. et al. // Abstr. International Immunol. Congr., Budapest, Hungary, 1992. P.214;
96. Oldstone M.B.A., Rail I.B. // Intervirology. -1993.-V.35.-P.116-121;
97. Ollinger K. Inhibition of cathepsin D prevents free-radical-induced apop-tosis in rat cardiomyocytes. // Arch. Biochem. Biophys. 2000, 373 (2): 346-351;
98. Parant F., Navernier J. Comparative activity of human and murine tumor necrosis factor in toxicity and anti-infectious assays in mice. // Macrobiol. Pathogenesis, 1990, V.8, P. 143-149;
99. Peiris J.S.M., Porterfield J.S. Antibody-dependent enhancement of plaque formation on cell lines of macrophage origin-a sensitive assay for antiviral antibody. // J. Gen. Virol., 1981, V.57, P.l 19-155;
100. Peiris J.S.M., Porterfield J.S. Antibody-dependent plaque enhancement : its antigenic specificity in relation to Togaviridae. // J. Gen. Virol., 1982, V.58, P.291-296;
101. Phillipots R.J., Stephenson J.R., Porterfield J.S. Antibody-dependent enhancement of tick-borne encephalitis virus infectivity. // J. Gen. Virol., 1985, V. 1831-1837;
102. Phosprenyl : A Novel Drug with Antiviral and Immunomodulatory Activity. Danilov L.L., Maltsev S.D., Deeva A.V. et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp., 1997, Vol.44, -p.395-400;
103. Polyprenols as a possible factors that determine an instructive role of the innate immunity in the acquired immune response. Pronin A.V., Grigorieva E.A., Sanin A.V. et al. // Russ. J. Immunol., 2002, V.7, № 2, P.135-142;
104. Prophylactic activity of dihydroheptaprenol, a synthetic polyprenol derivate, against Sendai virus infection in mice. Iida J., Ishihara C, Mizukoshi N. et al. // Vaccine, 1990 -Vol. 8, N 4.- P.376-380;
105. Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor. Calandra Т., Echtenacher В., Le Roy D., et al. // Nature Medicine. 2000, 6 (2): 164-170;
106. Regulation of a novel pathway for cell death by lysosomal aspartic,and cysteine proteinases. Isahara K., Ohsama Y., Kanamori S. et.al. // Neuroscience. 1999,91(1): 233-249;
107. Role of cytokines in immunomodulating effects of polyprenol phosphate, new generation of antiviral drugs. Pronin A.V., Ozherelkov S.V., Narovlyansky A.N. et al. // Russ. J. Immunol, 2000, 5. P.156-164;
108. Sphingosine-induced apoptosis is dependent on lysosomal proteases. Kage-dal K., Zhao M., Svensson I. et.al. // Biochem. J. 2001,359 (2): 335-343;h
109. Staphylococcal alpha-toxin, streptolysin-O and Escherichia coli hemolysm: prototypes of pore-forming bacterial cytolysins. Bhakdi S., Bayley H., Valeva A. et al. // Arch Microbiol 1996;165:73-9;
110. Structure of staphylococcal alpha-hemolysin, a heptameric transmembrane pore. Song L., Hobaugh MR., Shustak C. et al. // Science 1996;274:1859-66;
111. Study of phosphorilated isoprenoids as novel anti HTV-1 compounds with potent antiviral activity. Sanin A.V., Danilov L.L., Maltsev S.D. et al. // Abstr. EX International Conference on AIDS, Berlin, June 1993;
112. Subcytocidal attack by Staphylococcus alphatoxin activates NF-kB and induces interleukin-8 production. Dragneva Y., Anuradha C.D., Valeva A. et. al. // Infect. Immun., 2001, 69 (4): 2630-2635;
113. Taguchi T. Interleukin-2 (IL-2). // Gan-To-Kagaku-Ryoho, 1994-apr., vol.21, №5, pp.719-724;
114. The medicine for prevention and treatment of infectious diseases and correction of pathologic conditions of living organism. Danilov L.L., Deeva A.V., Maltsev S.D. et al. //Russ. Pat. Appl., 1997 -RU 2129867 CI;
115. The role of IL-10 in human B-cell activation, proliferation and differencia-tion. Itoh K. et. al. // The j. of Immunology, 1995, vol.154, №9, p.4341;
116. Walev I., Martin E., Jonas D. Staphylococcal alpha-toxin kills human kerati-nocytes petmeabilizing the plazma membrane for monovalent.//Infect. Im-mun., 1993, 61 (12): 4972-4979.