Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Иммунологические и молекулярно-генетические маркеры диффузного токсического зоба у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Оглавление диссертации Смирнова, Галина Евгеньевна :: 2006 :: Москва
Список сокращений.
Вишинг.
Главл 1 Обзор литературы, Иммунологические механизмы и молекул яр но-гене гическне Маркеры рашитнн ДТЗ. Диагностическая н прогностическая роль антител к ренептору 'ГТГ у детей с ДТЗ.
1.1 Эпидемиология и патогенез ДТЗ.
1.2 Антитела к рецептору ТТГ
1.2,1 Характеристика и методы определения антител к рецептору .22 Прогностическая роль определения антител к pcucniopy ТТГ у детей с ДТЗ.
1.3 Антитела к ТПО.—
1.4 Генетические маркеры развитаи ДТЗ
1.4.1 Полиморфный 1 странуклеотндиый мнкросателлнт D6S24I4 HLA-областа.
1.4.2 Геи. кодирующий поверхностный антиген цитогокснческих Т-лнмфоцитов (CTLA4).
14.3 Ген. кодирующий рецептор ТТГ (TSHR). -.
Глав* 2 Материалы н методы нсследомяня
2.1 Характеристика обследованных пациентов.
2.2 Методы исследования
2.2.1 Гормональные н инструментальные методы исследования. 3?
2.2.2 Иммунологические методы исследования 3&
2.2.3 Молскулярно-генстнчсосне методы исследовании.
2.3 Статистический анализ.
Глави 3 Результаты собствен им* исследований
3.1 Изменен не гормона.'!ьных, инструментальных н иммунологических показателей в дебюте, на фоне консервативной терапии, после ей отмены н хирургического лечения у детей с ДТЗ
3-1.1 Результаты консервативной терапнн.
3.1.2 Корреляционный анализ н выявление факторов прогноза эффективности тнреосгатнчссиой терапии,.—,.,.
3.1.3 Отдаленные результаты отмены консервативной терапии
3.1.4 Результаты хирургического лечения,.
3,2 Изучение полиморфизма генов-кандидатов при ДТЗ у детей
3.2.1 Изучение полиморфного маркера D6S2414 HLA-области.
3. 2,2 I Ьучен не полиморфного маркера Ala I TThr гена CTLA4.
3.2.3 Изучен не полиморфного маркера Glu727Asp гена TSHR.
Глава 4 Обсуждение результатов.
Ныводы,,,.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Смирнова, Галина Евгеньевна, автореферат
Диффузный токсический зоб (болезнь ГреЙвса, или Базедова болезнь) является наиболее частой причиной тиреотоксикоза у детей и подростков. В лстской популяции ДТЗ встречается гораздо реже, чем у взрослых: всею 0.3-1:100 тыс. детского населения. Тяжелые нарушения деятельности различных органов и систем, наблюдаемые при ДТЗ у детей, окачивают отрицательное влияние на развитие ребенка. Тиреотоксикоз при ДТЗ развивается вследствие стимулирующего воздействия специфическим; антител на рецептор ТТГ (AT-рТТГ) или при наличии активирующей мутации генов рецептора ТТГ {TSHR) или G-протеина (неиммунная форма ДТЗ), которые стимулируют ТТГ-незавнеи ыу ю пролиферацию гиреоинтов и синтез ТНрСОИДИых гормонов, в отлнчин от тиреотоксикоза при аутоиммунном тнреоидите (болезнь Хашимото, А ИТ), вызванного аутоиммунным разрушением тнреоинтов антителами к тнреопероксидазе (АТПО), Тиреотоксикоз при ДТЗ отличается более длительным течением и в отсутствие лечения прогрессирует, что является отличительной чертой по сравнению с тирсотоксической фазой АИТ. Определение содержания АТ-рТТГ в крови больных с тиреотоксикозом является важным диагностическим маркером» позволяющим дифференцировать ДТЗ от АНТ» а также аутоиммунную форму ДТЗ от ненммунной. Аутоиммунные формы ДТЗ у детей встречаются в случаев. При этой форме в крови пациентов регистрируются н АТПО. ГЕенммунныс формы ДТЗ составляют всего 5% и характеризуются отсутствием иммунологических маркеров.
Своевременная и правильная диагностика, а также рациональная тсрагшя тиреотоксикоза являются залогом дальнейшего нормального развития ребенка, страдающего ДТЗ, На современном этапе развития детской эндокринологии проводится активный поиск факторов, влияющих на прогноз заболевания, что способствует правильному выбору метола лечения на ранних этапах заболевания. Йажное мссто и этом поиске отводится роли иммунологических факторов. И ряде отечественных [7,11) и зарубежных исследований [35,117,169] у взрослых показана диагностическая н прогностическая роль АТ-рТТГ, однако этот вопрос у детей щучен недостаточно.
В настоящее время признано, что аутоиммунные нарушении, лежащие в основе развития ДТЗ, возникают на фоне генетической предрасположенности. Так, работами Fand NR. et al. (1981),Tomer Y. et al.(2003) н других исследователей была доказана взаимосвязь развития заболевания и его неходов с определенными антигенами системы гнсгосовмсстимоетн (HLA) 145/137), Ассоциация полиморфизма гена рецептора ТТГ с развитием ДТЗ была показана в работах АЬлтвд Т. et а», (2000), DeRoux N. el al.f 195*6? и других fI4,37J, Чистяковым Д. м соавт. в 2002 году покатана ассоциация полиморфизма во внутриклеточной области гена TSHR {Gtu727Axp) с развитием ДТЗ у взрослых русской иопуляиин (30|. Еще один ген. полиморфизм которого связан с развитие ДТЗ, ген CTLA4 (cytotoxic Т lymphocyte antigcn-4) кодирует ключевую регуляторную молекулу на поверхности Т-лнмфоцига, функцией которой является завершение иммунного ответа. В случае изменения структуры данной молекулы снижается контроль за аутоиммунным процессом и развивается гнперактн вноси- Т-супрессориоЙ системы Исследования Yenagawa Т. et аЦ f 997 Sale MM. et al.( I997)b Donticr H. et a1.( 1997J и других показали ассоциацию между полиморфизмом гена CTLA4fAtal7Thr) И развитием ДТЗ (40.115463,].
Несмотря на большое количество работ, посвященных данной проблеме у взрослых, у детей с ДТЗ подобные исследования немногочисленны и результаты их неоднозначны.
Цель исследования
Определить диагностическое н прогностическое значение специфических иммунологических и молекул ярмо-генетических маркеров при диффузном токсическом зобе у детей.
Задачи исследования
I Исследовать уровни АТ-рТТГ, АТПО, тиреоилимй обмен и динамику ОЩЖ у детей с ДТЗ а дебюте заболевания, на фоне тнреостатической терапии, после се отмени м оперативного лечении.
2, Определить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных маркеров D6S24I4 HLA-области, АЫТТНг в гене СТ1А4 и Glu727Asp и гене TSHR у детей с ДТЗ.
3- Провести корреляционный анализ между уровнями АТ-рТТГ и АТПО с тяжестью тиреотоксикоза, изменением объема щитовидной железы (ОЩЖ), сроками наступления и длительностью ремиссии у детей с ДТЗ.
4. Определить прогностические факторы среди иммунологических и клин и ко-гормональных показателей, влияющих на течение и исход ДТЗ у детей.
Научная новизна
На основании комплексного обследования детей с ДТЗ определена диагностическая роль АТ-рТТГ, изучена их динамика на фоне консервативной терапии, а также корреляции с другими показателями, Показано, что АТ-рТТГ выше референсных значений выявляются у всех пациентов в дебюте ДТЗ- Резко «положительные* уровни АТ-рТТГ (более 10 Ед/л) определяются у 50% пациентов, «положительные* уровни АТ-рТТГ (1.5-10 Ед/л) - у 37%, а умеренно «положительные» (1-1,5 Ед/л) уровни АТ-рТТГ - у J3% детей, Выявлены взаимосвязи между уровнями АТ-рТГГ, показателями ОЩЖ. и степенью t и роке пне мни на разных этапах терапии. Доказано прогностическое значение уровней АТ-рТТГ в конце курса тсрапиии и их динамики на фоне терапии, а также динамики ОЩЖ в процессе тнреосгатнческой терапии. Отсутствие снижения И нормализации АТ-рТТГ. а также положительной динамики со стороны ОЩЖ на фоне терапии, являются прогностически неблагоприятными факторами, указывающими на раннее развитие рецидива- У доен с ДТЗ после оперативного лечения показана прямая зависимость между остаточным объемом щитовидной железы и уровням» АТ-рТТГ,
Впервые у детей с ДТЗ проведено молекулярно-генегичеекое исследование тетрануклеотндного мнкросателднта D6S2414 HLA-области. генов CTLA4(Alal7Thr) и TSHR(Glu727Asp). У детей с ДТЗ, по сравнению с контрольной группой, достоверно повышена частота аллеля 9 и генотипа MV9 тетрануклеотндного микросателлита D6S2414, аллеля Glu н генотипа Glu/А.чр гена TSHR. а также аллеля A la и генотипа Ala/Ala в 17-м положении гена CTLA4,
Практическая значимость
Полученные в работе данные позволяют расширить представление о течении диффузного токсического зоба у детей. Внедрение в клиническую практику исследования антител к рецептору ПТ помогут правильна выявить причину тиреотоксикоза и своевременно назначить лечение Определение факторов риска развития рецидива позволит своевременно решить вопрос о выборе дальнейшего метода лечения после проведенного курса гнреоехатмческой терапнл. Изучение молскулярно-генетнческих полиморфных маркеров, ассоциированных с развкггнем диффузного токсического зоба у детей, помогут прогнозировать развитие заболевания у детей, имеющих отягощенный наследственный анамнез.
Апробация работы. Результаты работы доложены на ежегодной конференции молодых ученых "Проблемы эндокринологии» (ГУ ЭНЦ РАМН» 2006J, межотделенческой конференции НИИ Детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН (2006).
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ Структура и ибьем работы. Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, Работа изложена на 115 листах машинописного текста, иллюстрированный материал представлен 20 таблицами и 21 рисунком. Список литературы содержит 12 отечественных и 157 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунологические и молекулярно-генетические маркеры диффузного токсического зоба у детей"
ВЫВОДЫ.
1. Определение уровня АТ-рТТГ у детей с ДТЗ имеет высокое диагностическое значение. У всех детей в дебюте заболевания выявляются уровни АТ-рТТГ выше рсфереисных, но в разной степени выраженности: у половины пациентов определяются уровни АТ-рТТГ выше J О ЕдЛ». у 37% -от 1.5 до 10 Ед/л, у 13% ■ слабо «положительные», соответствующие «серой» зоне.
2. В дебюте заболевания имеется прямая корреляционная связь между уровнями АТ-рТТГ и степенью тнроксинемин, уровнями АТПО и объемом щитовидной железы.
3. На фоне тнреостатической терапии нормализация тнроксинемин (с&Тэ и св-ТЛ наступает через 1.5±0.5 месяцев, нормализация уровня ТТГ через 8.3±3 месяца, нормализация уровней Ат-рТТГ наступает позже, через 13,б±7 мес. На фоне тирсостатичсской терапии у 72% пациентов отмечается положительная динамика АТ-рТТГ, однако нормализация достигается только у 56% детей с ДТЗ и в разные сроки: у 14% через 6 месяцев, у 25% через 1 год, у [7% через 1.5 года. У 44% пациентов, несмотря на проводимое лечение, сохраняются «положительные» уровни АТ-рТГГ. хотя имеется топлен пня к их снижению.
4. Фактором прогноза развития рецидива ДТЗ является отсутствие снижения или нормализации уровней АТ-рТТГ на фоне тнреостатической терапии, их «положительные» уровни в конце 2-х летнего курса лечения, а также отрицательная динамика со стороны объема щитовидной железы. В конце курса ткреостатичсекой терапии выявляется прямая корреляционная связь между уровнем АТ-рТТГ и объемом щитовидной железы, уровнем АТ-рТТГ н гнроксинемнеЛ. а также обратная связь между уровнем АТ-рТТГ и уровнем ТТГ в крови.
5. После оперативною лечения уровень АТ-рТТГ значительно ниже, чем в конце курса тнреостатнческой терапии, Уровень АТ-рТТГ коррелируете* с остаточным объёмом щитовидной железы.
6. В российской популяции детей с ДТЗ выявляется высокая частота встречаемости двух аллелей и трех генотипов полиморфного мшфоеателдита D652414 локуса HLA. аллеля С/и и генотипа Glu727Asp гена TSHR, а также высоко достоверное возрастание встречаемости аллеля Л/а и генотипа Ata/Ah в 17 положении гена СПА4 по сравнению с популяцией, что подтверждает наличие ассоциации полиморфизма данных генов-кандидатов с развитием ДТЗ у детей.
IIРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
J Наличие антител к рецептору ТТГ лаздется диагностическим маркером ДТЗ у детей,
2. Оценка уровня АТ-рТТГ и ОЩЖ п конце 2-лешего курса тиреостатической терапии, а также их динамика в процессе проводимой терапии может использоваться для прогноза рецидива после отмены тиреостатической терапии. Нет необходимости продолжать терапию дольше 1,5-2 лет. В случае недостаточного количества показаний для отмены терапии рекомендуется проведение оперативного лечения, Увеличение уровней АТ-рТТГ после оперативного лечения косвенно указывает на обвСм остаточной ткани щитовидной железы.
3, Метод молскулярио-генетнчеекого исследования чононуклеотндных полиморфизмов тенов TSHR(Gln727A}p) н CTLA4 (AtolTHtr), а также тетрануклеотндного полиморфизма микросагеллнта D6S2414 локуса HLA рекомендуется использовать у лип. имеющих наследственный анамнез в мслнко-генстическнх консультациях для прогнозирования развития ДТЗ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Смирнова, Галина Евгеньевна
1. Бубнов А.Н., Кузьчнчев А.С., Грунин Е М, Возникновение рецидивного токсического зоба// Проблемы эндокринологи н-2002-№ J -т.48-с.21 *25
2. Бузиашвнлн И.Я, Фадеев В.В., Мельниченко ГА. Лечение токсического зоба//Врач .2005 .№3x32-35
3. Дедов И,И. Урошнна Е.А. Антонова С.С. и соавт. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы//Пробдсмы зндокринологнн-2002-т.48-№2-с.5-15
4. Дедов ИЦПолозкова НИ,Полянская НС и соавт.Антигены HLA при диффузном токсическом зобе//Проблсмы эндокринологи и-1991-е,4-5
5. Крайнева С,И., Крюкова И.В., Мкртумова Н А. и соавт. Стимуляция роста «нормальных* тнреоцнтов лимфоцитами, инфильтрирующими ткань диффузного токсического зоба// Клиническая эидокринологкя-2001-№3-с,3-5
6. Носиков ВВ. Петеркова ВА, Чистяков ДА и соавт. Использование генетических маркеров для прогнозирования сахарного диабета типа 1//М,Мсднцина-2002с. 59
7. Г1ету ннна П Л . Прогностические факторы и оптимизация методов лечения диффузного токсического эоба//Докторская лис М, 2005,
8. Пинкера А., Марииьо М., Фкорэ Э. (перевод Фадеев 8.В.).Исследование антител к щитовидной железе в клинической практике/ЛЪупйс! mten)aljonal-2003-Jfe3
9. Свирнденко Н.Ю„ Крюкова И,В„ Кеда Ю.М. и соавт, Клиническое значение иммунологических маркеров диффузного токсическогоюба//Пробл.эндокринологи и. 1998. J6I.C.2I-24
10. Фадеев В,В,, Абрамова Н.А., Прокофьев С.А. и соавт. Антитела к рецептору тиростронного гормона в дифференциальной диагностике токсического зоба/Л1роблемы эндокринолопш-2005-№4-с. 10
11. Фадеев В,В,, Бузиашаили ИЛ, Абрамова Н А.,Мельниченко Г.А.Отдаленные результаты консервативного и хирургического лечения токсического зоба//Проблемы эндокринологи и ,2004.Т,50№б.с.З-9
12. Adams DD, Purves HD Abnormal responses in die assay of thyrotropins// Proc.Untv.Otago.Sch.Mcd! 956.p.34-12
13. Akamizu T. Sale MM, Rich SS, ct al Association of autoimmune thyroid disease with microsaieHite marcere for the thyrotropin receptor gene and CTLA4 in .tapanisc patients//Thyroid-2000-vol. IQ-p851-58
14. Badenhoop K,Walfish PG.Rau H, et al.Susceptibiliiy and resistance alleles of human leukocyte antigen <HLA> >QA1 and HLA DQB1 arc shared in endocrineautoimmune disease//J.Clin.Endocrin.Metab, ■ l995-vol.80-p.2112-17
15. Ban Y, Greenberg DA, Conception ES, el al. A germline singe nucleotide polymorphism at the intracellular domain of the hyman thyrotropin receptor docs not have a najor effect on ihe development of Graves' disease//Thyroid-2002-vol. 12p. 1079-83
16. Barbesino G,Tomer Y.Concepuon ES. ct al. Linkage analysis of candidate genes in autoimmune thyroid disease. Selected gender-related genes and the X-chromosome/ZJ.Cl i n .Endocr.Metab.-1998- vol. 83-p. 3290-95
17. Barrio R. Lope/.-Capapc M. Martincs-badas I, et al.Graves" disease in children and adolescents: response to long-term treatment//Acta Paediatr-2005-vol, 11-p.l583-89
18. Becker Kg, Simon RM,Bailey-Wilson JE, et akClustcring of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in hyman autoimmune disca,se//Proc.Nai.Acad.Sci.-1998-vol .95-p.9979-84
19. Bergman P, Auldist AW, Cameron F. Review of the outcome of management of Graves' disease in children and adolescenls//J.Pcdiair.CTiild.Healih/-2001 -vol.2-p. 17682
20. Bhudada S, Bhansah A, Velaywtham P. ct al, Juvenile hyperthyroidism: anexperience// J. Indian Pediatr.'20O6-vof,43-p.30 i-307
21. Biro J. Specific binding of thyroid-stimulating hormone by hyman serum globulins//J Endocr -19gI vol.88-p,339-49
22. Bohr IT, Behr M, Loos U-A heritable point mutation in an extracellular domain on the TSH receptor involved in (he inteiaction with Graves'i mmunoglobuhns/ZBiochem В iophy s. Acta-1993-vol. 1216-p.504-S
23. Bravcrman LE, Utiger RD e( all- The thyroid: fundamental and clinical text//. 8"1 ed Philadelphia.2000.p.415
24. Brunn J.Block U,Ruf G el al. Volumetric dcr schilddrUscnlappen mittcls real-time soiwgraphie//.Dlsch.Mcd,Wochenschr, 1981 Vol. I06.p, 1338-40
25. Cassia A, Corrias A, Gualandi S, et al. Influence of gender and pubertal Mage at diagnosison growth outcome in childhood thyrotoxicosis; result of a collaborative study// J.Clin-Endocr. -2006-vol 64-p 53-57
26. Chan JVC, Wolfish PG, Activated T lymphocytes and their subsets in autoimmune thyroid disease: analysis by dual laser flow mierofluoroeytometry//
27. J.Eiulocrri nol-Metab.-1986-vol,62-p.403 409
28. Cheetman TD, Ilughe-s IA, Barnes ND et at. Treatment of hyperthyroidism in young peopbVArch.Disease Children- J 99S-yjf.3-p.207-9
29. Chiovaio L, Vitri P, Bcndinclli G. et al.Detection of antibodies blocking thyrotropin effect using Chinese hamster ovary cells transacted with the cloned hyman TSH receptor// JEndicrinol.fnvesU994.Vol. 17.p.S09-16
30. Chistiakov DAt Scvost'anov KV. Turakulov Rt, et al Father studies of genetic susceptibility to Graves disease ill a Russian population//Med.Sci.Monit.-2002-e-CRI80-CR184
31. Cho BY.Clinical applications of TSH receptor antibodies in thyroid disease//! Korean Med Sci-2002-vol.17-p.293-301
32. Costagliola S, Morgenthaler NG, Hocrmann R, ct al. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves' disease//
33. J.Clin EndtKrinol MclatKjL-1999-Vol.S4-P 90-97
34. Cuddihy RM. DottoaCM, Buhn RS, А polymorphism in the extracellular domain of the thyrotropin receptor is highly associated with autoimmune thy rind disease in females/ZThyroid- 1995-vol.5-p.89-95
35. Danavach PJvlaSId M-G, Golstcm P„ et al, Human g superfamily CTLA-4 gene localisation and organisation/ZCytogcnet .Gctt-Genet.-1 9S9-vd-5 i -p,983
36. Davits TF, Roti E, Braverman LE. el al.Thyraid controversy-stimulating antibodies'/ J.Clin EndocrinoIMetab, l998.Vol,83.p.3777-85
37. De Roux N, Polak M, Couet J. A ncomuiation of the thyroid-stimulating hormone receptor in a severe neonatal hyperthyroidism.J.Clin.EndocrinoLMetab.-l996-VoL81-P.2023-26
38. De Roux H, Shields DC,Misrahi M. et al. Analisys of the thyrotropin receptor as a candidate gene in familial Graves' disease// JClinMetab,- l996-vol.8l-p.3483-86
39. De Rous N, Shields DC.Mtsraln M, et al. Analisys of the thyrotropin receptor as a candidate gene in familial Graves' disease// J.Clin,Meiab.-1996-vo|.81-p.34B3-86
40. Doble ND,BangaJ,Pope R, et al .autoantibodies to the thyroid microsomal/thyraid peroxidase antigen are polyclonal and direct to several distinct antigenicsi tes//tmmunol-1988-vol ,64-p. 23-29
41. Dormer H, Rau И.Wolfish PG, et al.CTLA-4 alanine-17 confers genetic susceptibility to Graves' disease and to type I diabetes mcllitus//J.C.in.Endocrin,Metab.-1997-vol.82-p.l43-46
42. Dotsch J, Rascher W. Doit HG. J.Graves disease in childhood: a review of the options for diagnosis and treatment// Pediatr.Drugs.2003. Vol ,5(2),p.95-102
43. Dowc K. Hutching? P.Champron B. cl a). Autrwniigens in ibyrojd diseased/Springer Semin.lmminopaihot.-1993-voL 14-p.285-307
44. Dumont JE, Lamy F, Roger P, et al.Pbysiologycal and pahtological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors//Physio|.Rev.- J 992-vol.72-p,667-97
45. Endo К, Kasogi К, Konishi J. el al. J, Detection and properties of TSH-binding inhibitor iminunnogbbuhns in patients with Graven' disease andliashimoto's diyroidilis/ZClin EndocrinolMctab.1978, Vol ,46p.734-39
46. Farid NR.Bcar JC. The human major histocompability complex and endocrine diseascZ/EndocnRcv.- . 981 -vnl.2-p.50-86
47. Feldt-Rasmussen U. Analytical and clinical performance goals for testing autoantihodicsto thyropcro*idasc. ihyrogtobuhn and thyrotropin rcccptor//Clin.Chem-1996-vol.42-p, . 60-163
48. Ftletti S, Foti D, Costantc G e< al.Recombinant liyman TSl I receptor in a radioreceptor assay for ihe measurement ofTSH receptor autoantibodies// J.Chn.Endocr.Metah -1991-vot,72-p. 1096-101
49. Fisher DA. Graves' disease in children/Current therapy in endocrinology and metabolism,Bardin CW(edySi/Louis,Mosby-Year Book lnc,5th ed-1994-p.7l
50. Foley TP. White С New В A Juvenile Graves disease: usefulness and limitations of thyrotropin receptor antibody determinations// J.Pcdiatr.l987.Vol-l IO.p.378-86
51. Furmaniak J, Hashim FA, Bucktand PR. et al.Photoaffinity labelling of the TSH receptor on FRTL5 cells/TFEBS Lctt-1987-voL2lS-p,3l6-22
52. Gerstein HC, Rastogi B, Iwatani Y, et al. The decrease in nonspecific lymphocytes in fanwle hypcrthyroid Graves' disease is secondary to the hyperthyroidism И
53. CI in.In vest. Med.-1987-Vol. 10-p, 337-44
54. Glaser NS. Styne DM Predictors of early remission of hyperthyroidism in chiktren//J-Clin.Endocrina|. Mctabol i sm. l997,N82.p.l719-26
55. Graves P, Devics TNcw insights into the thyroid-stimulating hormone reeeptorthc major antigen of Graves' disease//Endocrinol.Metab.CIin.Nonh Am -2000-Vol.29-P.267-86
56. Graves PN, Priisker A, DaviesTF, et al.Post-translational processing of the natural human TSH receptor: demonstration о more than two cleavage sites/ZEndocrinoL-1999-vol 84 p.2177-81
57. Grunerro-Papendiedc L, Due» A. Fjnkiclstam G, et aLFediamc Graves" disease: outcome and treatment.Pediatr.Endocrinol,Metab.-2003-vol.9-p. 1249-55
58. Gupta MK-Thyratropin receptor antibodies: advances and importance of detection techniques in thyroid diseased J. Clin.Biochem. 1992. Vol.25.p. 193-99
59. Hamburger JlManagement of hyperthyroidism in children and adolescents//, J Clin Endocrinol, Mctab, 1985. Vol.60<5),p. 1019-24
60. Haraldsson A, Gudnundsson S, Larusson G et al.Thyrotoxicosis in Iceland 1980-82//Acta Med Scandinavia-1985-Vol/217(3)-P.253-58
61. Heward JM, Allahabadia At Armitage M, et al. The developn»enl of Graves' disease and the CTUW gene on chromosome 2q33//J,Clin.Endocr,Mctab.-l999-voL84p 2398-401
62. Hung CS, Chang LY. Sui 11H et al.Climcal and laborayory findings at initial diagnosis in pediatric Gravcs'diseasc//Acia Paediatr.Taiwan-2006-vol.47(2>-p-77-82
63. Irvine WJ.MacGregor AG.Stuan AE- The prognostic significance f thyroid antibodies in (lie management of thyrotoxicosis/ZLancet 2-l962-p,843-47
64. Jnruiatanasiricul S, Leethanapom K, Sriplung H.Thyrotoxicosis in children: treatment and outeomc//;.Med, Assoc Thai-2006-voL89(7)-p.%7-73
65. Karisson FA, Tuvemo T, Akemram G, Children Graves disease-remission rate and risk faktoiV/J CIin Endocfinol Metabolism-1998-Vol.83-P. 1398-99
66. Kashiwai T, Hidaka Y. Takano T et al,Practical treatment with minimum maintenance dose of anti-thyroid drugs for prediction of remission in Graves' disease// Endocrine J2003Vol-50(l)p 45-49
67. Kim WB. Chung HK. Park YJ ct al,Epitopes for thyroid stimulating antibodies in Graves' sent: a possible link of heterogenity to differences in respinse to atithyroid drag treatment//J.Clin. Endocr.Metab.-1996-vol.81 -p, 1758-67
68. Kim WB, Chung HK, Park YJ ct al. The prevalence and clinical significance of blocking thyrotropin receptor antibodies in antreated hypothyroid Graves' disease//ThyToid-2000-vol- tO-p.579-86
69. Kinjio Y, Takasu N, Komtya I, ct at, Remission of Graves' disease and A/G polymorphism al position 49 in exon J of cytotoxic CTLA-4 gene// J.Clin EndocrinolMetab-2002-vol.87-p, 2593-96,
70. Kohn Ц Shimura H, Shimura Y. et al.The thyrotropin receptor/Arii.Horm.-1995-Vol.50-P.287-384
71. Kopp P, Van Sande J, Farm J et at.Bncf report: congenital hyperthyroidism cause J by myiation in the Ihyrotropin-recepior gene. New EngU.Mcd.-1995-Vil.332-P,l 50-4
72. Kopp P. Human genome and disease: review ihe TSH receptor and its role in thyroid disease/Cell MoLLife 5ci.»2001-voL58-p. 1301 -22
73. Koisa KD. Watson PF. Wcetman AP. No association between a thyrotropin receptor gene polymorphism and Graves' disease in the female population/ZThyroid-1997-voJ.7-p.3l-33
74. Kraiem Z, Cho BY. Sad eh О ct al The IgG subclass distributions of TSH receptor btoking antibodies in primary hypothyroidism//
75. JCJin Endocrinology. 1992, VoJ.37.p, 135-40
76. Krassas GEf Segni M. Wicrsinga WM. Childhood Graves' ophtalmopathy: results of a European questionnaire study// Eur J.Endocrinol.-2005-vo|,4-p,515-21
77. LaFranchi S, Mandel SH. Graves' disease in the neonatal period and ehildhood/ZBraverman LE, UtigerRD ct all, The thyroid: fundamental and clinical text//- 7lh ed. Philadelphia. -1996-p. 1000
78. Lasar L, Kalten-Leibovici O, Fertzclan A, et al. Thyrotoxicosis in prepubertal and children compared with pubertal and postpubertal patients//
79. J.CIi n, Endocrinol ,Mctabolism-2000-vol.85-p.3678-82
80. Lavard L„ Rartlov R., Perritd H„ et al. Incidence of juvenile thyrotoxicosis in Denmark. 1982-1988, A nationwide study//Eur J,Endocrinol. 1994, VoU30.p, 565-8,
81. Lavard L .Perrild H, Jacobscn BB, el al. Prevalence of thyroid peroxidase, ihyraglotoulin and thyrotropin receptor antibodies in a long-term follow-up of juvenile Graves1 disease// Ayloimmun.ty-2000-vo1,3'p, 167-72
82. Leu SW. Chi CS, Shu SG .Outcome of uilidiyrood medication and radioiodinc thetapv in pediatric Graves' disease/Mela Paediatr-Taiwan-2003-vo|.4-p.220-6
83. Levinc F, Mach B.Long E, et al Mapping in the HLA-D region wilhdeletion variants and cloned gcncs//Cyiogen.Ccll Genei.-l984voL37-p.523
84. Lucas A. Salinas I, Rius Fet at. Medical therapy of Graves" disease: does thyroxine prevent recurrence of hyperthyroidism?//J.Clin. Endocrinol.Metab. 1997- Vol.82 -p.2410-13
85. Ludgaie M, Vassart G.Thc molecular genetics of three thyroid autoantigcns:thyrog1obulin, thyroid peroxidase and the diyrotropin reeeptor/ZAutoimrnun ity-1990-vol.7-p.201-Й
86. Macchia E, Fenzi GF, Monzam F. et al .Comparison between thyroid stimulating and TSH-binding inhibiting immunoglobulins of Graves" disease//Clin.Endocrinol.(Oxf>-1981-Vol. 15-P 175-82
87. Mann B. Schmale P.Stremrnel W.Thytuid morphology and function after surgical treatment of thyroid disease/ZExpCli-Endocr. Diabetes-1996-vol.3-p.271-77
88. Matsuura N, Yamada Y, Nohara Y et al.Fainiliat neonatal transient hypothyroidism due to maternal TSH-binding inhibitor timmunoglobulins//
89. N Engl J. Med. l980. Vol.303-p.73841
90. Michie W. Whither throtoxtcosis? Br J.Suig-l975-vol.62-p.673
91. Morgenthaler NG. Pampel I, Aust G. et al Application of a bioassay with CHO cellsfor the routine detection of stimulating and blocking autoantibodies to theTSH-rcceptor// Horm.Metab.Rcs 1998 Vol. 30,p. 162-68
92. Mori H. Amino N.lwatam Y, et al. Increase of peripheral В lymphocytes mGravcs' disease// Clin. Exp.lmmunol.-1980-voI.42-p. 33-40
93. Mussa Gt.,Corrias A.Silvestro L. et all.Factors at onset predictive of lasting remission in pediatric patients with Graves" disease followed for at least three years// J.Pcdialr.Endocrinol.Metabol. 1999-Vol. 12N4.p-537-41
94. Nagayama V. Kaufman KD. Seto P, et af,Molecular cloning sequence and functioul expression of the cPNA for the human thyrotropin rcceptor//Biochem.Biophys.Res-Commun.'1989-vol. 165-p-l 184-90
95. Naguyama Y, Wudsworth HL, Russo D et al.Binding domains of stimulatory and inhibitor)' thyrotropin (TSH) receptor autoantibodies determined with chimeric TSH-tutropin/ehorionic gonadotropin receptors//. J.C1in.Invest.l99l .Vol.88,p.3364<)
96. Onaya T* Kotani K, Yamada T et all.New in vitro ests to detect the thyroid stimulator in sera from hyperthyroid patients by measuring colloid droplet formation and cyclic AMP in human thyroid slices.J.Clin,Endocrinol.Metabob l973-Vol.36-P.859-66
97. Orgiazzi J, Williams DE, Chopra U.Human thyroid udenylcyclase-stimulating activity in immunoglobulin G of patients with Graves discasc.J.Clin.EndncrinoL-1976-Vol.42-P.341-54
98. Orgiazzi J.Anti-TSH recepior antibodies in clinical practice// J. Endocnnol.Metabol.Clin,Nofth.Am.2000Jf?29.p.339-55
99. Ostrov D,Shi W,SchwarU J, ct al. Structure of Murine CTLA 4 and Its role in modulating T ceff Responsivcness//Sciertce-2OflO-w)J.290-p.8J6-J9
100. Park YJ.Chung HK.Park DJ et al. Polymorphism in the promoter and exon I of the
101. CTLA4 gene associated with autoimmune thyroid disease in Koreans// Thyroid-2000-vollO-p.453-59
102. Parmentier M, Libert F, Maenhaut C, et al.Molecular cloning of the thyrotropin rcccp{or//Sacnce-l 989-vol 246-p.1620-22
103. Pfcstan lt Roth J, Macchia V Binding of hormone to tissue; the first step in polypeptide hormone action//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.l966,Vol-56.p.l802-09
104. Pcrrild H, Gruters-Kielich A, Feldl-Rasmussen, et al. Diagnosis and treatment of thyrotoxicosis in childhood a European questionnaire study//Eur J,Endocrin.-l994-voU31-p,467-73
105. Peter F.Juvenile thyrotoxicosis//Acta Endocrinol 1986 279-Suppte: 361-66
106. Polak M. Legac I, VuiUanl E et al .Congenital hyperthyroidism: the fetus as a pauent.Hormonc rcsearch-2006-Vol.65-P235-42
107. Polymcropoulos MH, Xiao H, Rath DS, et al- Dinuctcoiidc repeat polymorphism at the hyman CTLA4 gene//Nucleic Acids Rea.-199l-vol.25-p.401S
108. Rapoport B, Chezenbalk CD, Jaume J. et al.Thc thyrotropin hormone receptor: interaction with TSH and autoantibodyZ/Endocrine Revew-VoU9-P-673-719
109. Rapoport B. Greenspan FS. Filetti S. et al Clinical experience with a human thyroid cell bjoassay for thyroid-stimulating immunoglobulin// J,Clin.Endocnnol.Mctab.l984.Vol.58.p.332-38
110. Raza J. Hindmarsh PC. Brook CGD.Hyperthyroidism in children: thirty years experience//Acta Pediatr.- 1999-88-P.937-41
111. Rees Smith B, McLachlan SM, Furmaniak J.Autoantibodies to the thyrotropin receptor// J. Endocr, Rev. 1988. Vol .9. p. 106-121
112. Rutmaslcr RS. Zwicker H. Abbott EC et al .Effect of mcthimazole with or without exogenous L-thyroxine on serum concentrations oF thyrotropin (TSH) receptor antibodies in patients with Graves' disease//
113. J.Clin Endocrinol Metab 1996 VolS I p.3283-88
114. Rivfeees SA. Sklar C. Free mark M.The management of Graves' disease in children,with special emphasis on rudioiodine treatment// J.CIin.Endocrinol.Metab,- 1998-voL83-p. 3767-76
115. Romaldini JH, Bromberg N, Wernwr RS, et al. Comparison of effects of high and low dosage regiments of antithyroid drugs in the management of Graves' hyperthyroidi smWJ.cli n .Endocrm. Meutb.-1983-vol.57-p.563'70
116. Root well K. Evvalualion of a radioreceptor assay for TSH reccptor autoantibodie^/Scand.CIin. LabJnvest-19880voL4S-p. 157-64
117. Roti E.,DavicsTF.,Bravcerman E„DeGroot J-Therapeutic controversy; thyroid-stimulating antibodies//! .Clin.Endocrinol. Metabol ism. 1998.Vot.B3( 11 ).p- 3777-85
118. Rudberg G, Johansson И, Akerstrom G et al, Graves disease in children and adolescent. Late results of surgical treaiment/ZEur. J.Endocrinology 1996; I34<6):710-15
119. Sale MM, Akaniizu T, Howard TD, et al.Association of autoimmune thymic! disease with a miCTosatcllite marker for the thyrotropin receptor gene and CTLA-4 in a Japanese popu lation//Proe. Assoc. Am. Phisicians,-1997-vol. 109-p,453-61
120. Saravanan P, Dayan CM.Thyroid autoantibodies//Entlocr.Mctab.Clin.North. Ат.-гООМо^ЗО-р/З^-З?
121. Schott M, Mofgenthaler NG, Frit/en R. et al. Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict ntlaps of hyperthyroidism in Graves' disease//
122. Horm Mctah.Res 2004.VoL36 p.92 96
123. Segni M, Leonardi E, Ma/.zoncim В e al. Special features of Graves" disease in childhood/ZThyroid-1999-vol 9-p.871 -77
124. Segni M. Pani MA.Pasquino AM et at. Familial clustering of juvenile thyroid autoimmunity: higher risk is conferred by hyman leukocyte antigen DR3-DQ2 and thyroid peroxidase antibody status in fa»hcrs//J C'li n Endocr.Metab, -2002-vol .87-p.3779-82
125. Shenkcr A, Weinstein US. Moran A et al.Szinai G, Larcoix F. //J Pediatr -1993-Vol.l23-P509-I8
126. Shibayama К, Ohyama Y, Yokota Y ct al.Assays for thyroid-stimulating antibodies and thyrotropin-binding inhibitory immunnoglobulins in children with Graves' disease// Endocrine J. 2005. Vol.52(5) p.505 -510
127. Shimojo N. KohnoY, Yamagucht K, et al. Inducion of Graves'-hkc disease in mice by immunisation with fibroblasts transfected with the thyrotropin iceeptor and a class п moleculc/ZProcNatlAcad. Sci.US A-1996-vol.93-p.11074-79
128. Shulman DI, Muhar I, Jorgensen EV ct al,Autoimmune hyperthyroidism in children and adolescents: compcrison of clinical and biochemical features and responses to medical lherapy/ZThyroid -l997-vol.7-p.75S-60
129. Sicgmund T, Usadcl KH. Donner H, ct al Interferon-gamma gene micrisatellile polymorphism in patient with Graves' disease// Thyroid- 1998-voU-p. 1013-17
130. Simanainen J, Kinch A. Westermark K. Analysis of mutations in exon 1 of the hyman thyrotropin receptor gene, hight frequency of the D36H and P52T polymorphic variants/Thyroid-1999-vol.9-p.7-t I
131. Skillern PG, Genetics of Graves' disease// Mayo Clin,Proc,-l972-voi.47-p.848-849
132. Slyper AH, Wyatt D. Boudreau C, Effective mcthymazofc dose for chilhood Graves/ disease and use of free triiodthyronine combined with concurrent thyroid-stimulating hormone level to identifu mild hyperthyroidism and delayed pituitary recovery//
133. J Pediatr.Endocrinol, Metab-2005-vol .6-p.597-602
134. Smith BR, Hall R. Binding of thyroid stimulators to thyroid membranes// FEBS Lett. 1974. Vol,42.p,301 -4
135. Souihgate K, Creagh FM» Тессе M- et al.A receptor assay for ihe measurement of the TSH receptor antibodies in unextracted serum//J.CIin.Endocrinol,-19B4-Vol.20-P,539-48
136. Sugmo K, Ito K. Mimura T et al,Surgical treatment of Graves' disease in chi ldren//Thyroid-2004-vo|.6-p.447-52
137. Sunthomthepvarakul T, Hayashi Y, Refctoff S. Polymorphism of a van ant hyman thyrotropinrcccptor (hTSHR) gene//Thyroid-1994-vol.4-p. 147-149
138. Takaichi Y, Tamai H4 Honda K, el al, The significance of thyroglobulin and antithyroid»! microsomal antibodies in patients with hyperthyroidism due to Graves" disease treated with amythyroid drugs// J,Clm.Endocr,Me<ab,-1989*vol.68-pJ097-l 10
139. Takasu N., Oshiro C., Akamine H et al (.Thyroid-stimulating antibody and TSH-binding inhibitor immunoglobulin in 277 Graves" patients and in 686 normal subjects// Endocrinology Invest. . 997. VoJ ,20.p.452-61
140. Takasu N„ Yamashiro K.ct all-Remission of Graves' hyperthyroidism predicted by smooth decreases of thyroid-stimulating antibody and thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin during antithyroid drug treatment// /Thyroid,2000, Vol. I0(l0).p.89l-6
141. Tamaki. Amino. Watanabc, el at. Radioreceptor assay of anti-TSH receptor antibody activity comparisons of assays using uncxliacted serum and immunoglobulin fractions and standariisation of expression of activities//J.CIin.Lab,lmmunol--|986-Vol.20-P, I
142. Талака К. Chazenbalk GD. McLachlan SM, et al .Thyrotropin receptor cleavage at site 1 does not involve a specific amino acid motif but insteated depends on the presence of the unique. 50 amino acid insertion//!Biol.Chem.-1998-vol.273-p. 1959-63
143. Tomer Y, Barhesino G, Greenberg OA. Mapping the major susceptibiluty ioci for familial Graves' and Hashimoto's disease* evidence for genetic hetcrogemty and gene intcractions//J,Clin.Endocr,Melab.-1999-vol.S4-p.4656-64
144. Tomer Y, Davies TF.Scarehing for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes:from gene mapping to gene function//Endocr.Rev,-2003-vol.5-p.694-7l7
145. Vaidya B, Imric H, Perros P, et al. The cytotoxic T lymphocyte antigcn-4 is a major Graves4 disease locus//Hum. Mol.Genet-1999-vol.8-p. I195-99
146. Vaidya B, Kendall-Taylor P. Pearce SH The genetics of autoimmune thyroid disease// Шт. Endocr.Melab-2002-voJ.87-p,5385-97
147. Vilkevli A. S Kontiainen. A Miettinen, A Schlenzka. and J МйепрйЛ Thyroid peroxidase antibodies in children with autoimmune thyroiditis.! Clin Pathot.-)992-45<2)-p, 106-109
148. Vargas МТ. Briones-Urbina R. Gladman D, et al, Antithyroid microsomal autoantibodies and HLA-DR5 arc associated with postpartum thyroid dysfunction: evidence supporting an autoimmune pathogenesis// J.Clin.Endocr.Mctab,-1988-vo1.67-p.327-33
149. Villi P, Elisei R. Tonacchcra M ct alDctection of thyroid-slimulating antibody using Chinese hamster ovary cells transfected widi cloned human thyrotropin reecptor//J Clin, Endocrinol Metabol.-1993-Vol.76-P.499-503
150. Villi P, Rago T, Chiovato L. ct al. Clinical features of patients with Graves' disease undergoing remission after antithyroid drug treatment// Thyroid- l997-vol.7-p.369-75
151. Villi P., Vclcnte VA, Ambesi-lmpiombato FS et al.Graves' IgG stimulation of continuously cultured rat thyroid cells: a sensitive and potentially useful clinical assay// J .Endocri n Лп vest-1982.Vol.5, p. 179-82
152. Volpc R, Karlsson FA, Jansson R>et al. Evidence that antithyroid drugs induce remission in Graves' disease by modulating thyroid cellular activity// Clin Endocrinol {OxfM9S6-vol.25-p.453-62
153. Volpc R, A perspective on human autoimmune thyroid disease: is there an abnormality of the target cell which predisposes to the disoTdcr?autoimmunity-l992-vol,l2-p,3-9
154. Volpc R, Autoimmune disease of endocrine system//CRC.Boca Raton-1990-р. 1 -364
155. Volpc R.lmnwnorcgulation in autoimmune thyroid disease/ZThyroid-1994-vol,4-p.373-77
156. Volpc R.Supressor T-lymphocyte disfunction is importene in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease//Thyroid-1993-Vol.3-p.345-50
157. Volpc R.Thyroid funcHon and disease//. Burrow GN.OppcnheimcrJH, Volpc R<cd jPhiladelphia, WB Sounders Com. 1989.P. 191-207
158. Ward L, Ной С, Lambert К el al.Outeojnc of pediatric Graves" disease after treatment with antithyroid medication and radioiodine//Clin.lnvest.Med.-l999-Vo|,4-p. 132-39
159. Waterhousc P,Pcnninger JM, TimmsE, et al. Limpboproliferative disorders with early lethality in mice deficient in CTLA-4// Science-1995 -voL270-p,9B5-88
160. Weetman AP. Holt ME. Methimazole inhibitis generation by oxygen radical monocytes. A potential role in imnwnosuppression//British Med.J.-l984-voI,288-p.518-20
161. Weetman AP. McGrcgor AM. Auioimmune thyroid disease; hither developments in our undestanding/ZEitdoc. Rev |994-vo|, 15-p,788-830
162. Weetman AP, Yatcman ME, Ealey PA et al.Thyroid-stimulating antibodiey activity between different immunoglobulin G subclasses//J.Clin.In vest, l990.Vot.86p.723-27
163. Weetman AP Thyroid peroxidase as an antigene in auroimmune thyroiditis// Clin. Exp .Immunol -1990-vol.80-p. I -3
164. Wiersinga WM, Thyroid associated ophtalmopathy: pediatric and endocrine aspects// Pediatr.Endocrinol Rev -2004-vol. 13-p.513-17
165. Wong G. Cheny P.Increasing incidence of childhood Graves disease in Hong Kong: a follow-up study//Clin Endocrinol -2001 Vol.54(4)-P-547-50
166. Wong G, Kwok M, Ou Y High incidence of juvenile Graves disease in Hong Kong//Clin.Endocrino.,-1995-Vol.43(6)-P.6W-700
167. Yanagawa T, Taniyama M. CTLA-4 gene polymorphism associated wiUi Graves' disease in a Caucasian population// J Clin,Endocrinol.Metab 1997- vol-46-р 859
168. Yung H.Cheng PS.Fok TF, et al.CTLA-4 gene A-G polymorphism and cildhood GD// J.CIin.Endocrin,(Oxfy2002-vot,5-p,649-53
169. Zimmerman D, Ltcif AN. Hyperthyroidism m children// Endocrinol.Metab.Clin.North Am.-1998-VoL27-P. 109-25