Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Иммунологические аспекты и сравнительная эффективность фармакотерапии больных тяжелой хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

ОВЧИННИКОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ТЯЖЁЛОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.00.43 - пульмонология

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САМАРА-2006

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Научные руководители:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Владислав Васильевич Косарев доктор медицинских наук, профессор Александр Викторович Жестков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Виктор Михайлович Сухов кандидат медицинских наук, Ирина Владимировна Миронова

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»

диссертационного совета Д 208.085 03 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443079, г. Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443001, г Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Защита диссертации состоится

заседании

Автореферат разослан «

'/2005г.

Ученый секретарь диссертационного совет доктор медицинских наук, профессор

гооь-и гт5~

Общая характеристика работы.

125В053

Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем здравоохранения Данные эпидемиологических исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, свидетельствуют о высокой распространенности данной патологии. В России в структуре распространенности болезней органов дыхания ХОБЛ занимает лидирующее положение, составляя свыше 55% патологии респираторной системы (Чучалин А Г , Белевский А С , 2004) При этом продолжительность жизни больных ХОБЛ в России ниже на 10-15 лет по сравнению с жителями стран Западной Европы. К этому следует добавить, что прогнозы специалистов в отношении данной патологии остаются неблагоприятными' так, по мнению экспертов ВОЗ, к 2020 г ХОБЛ будет занимать пятое место среди общей заболеваемости в мире

Последнее десятилетие характеризовалось выделением ХОБЛ в отдельную нозологическую форму, имеющую соответствующую стадийность, а также формированием новых подходов к трактовке болезни, методам диагностики, лечения и профилактики (Илькович М.М, 2002; Чучалин А.Г., Лещенко И.В., Овчаренко СИ., 2003; Шмелев Е.И., 2003). Валено отметить, что особенностью ХОБЛ является неуклонно прогрессирующая обструкция дыхательных путей, которая под воздействием современных методов лечения является лишь частично обратимой. Снижение толерантности к физическим нагрузкам, ограничения в повседневной деятельности, дыхательный дискомфорт, одышка, сопровождающаяся страхом смерти, привязанность к определенным лекарствам, с одной стороны, и боязнь этих лекарств, с другой, - все это и многое другое делает жизнь больного в значительной степени отличающейся от жизни окружающих (Черняк Б А, Трофименко И.Н., Белевский A.C., Смоленов И.В, 2004). Таким образом, ХОБЛ представляет собой не только медицинскую, но и социально-экономическую, и общегуманитарную проблему.

В Самарской области г Новокуйбышевск занимает лидирующее место по распространённости хронической обструктивной болезни легких Так, если в 2004 г по Самарской области распространенность ХОБЛ составила 1761 на 100 тыс населения, то в г. Новокуйбышевске - 2424 на 100 тыс. населения. Среди причин

такой высокой распространенности важную роль играет экологическая обстановка (Косарев В.В., Жесткое А В., 2002)

Наиболее сложной в лечении ХОБЛ является её тяжелая форма в связи с тем, что с нарастанием тяжести течения заболевания прогрессивно увеличивается частота обострений (Авдеев С Н, 2003), а, следовательно, и увеличиваются финансовые затраты на лечение Поэтому одним из приоритетных направлений в изучении проблемы ХОБЛ эксперты программы GOLD считают исследования, которые смогут помочь организаторам здравоохранения в определении наиболее выгодных и эффективных путей лечения этого заболевания. Требуется разработка маркеров воспаления, с помощью которых можно будет предсказать клиническую пользу новых методов лечения ХОБЛ (GOLD, 2003).

Определение влияния врачебной тактики на показатели качества жизни больных является одной из важнейших целей в лечении больных ХОБЛ Таким образом, масштабы распространённости ХОБЛ, огромные финансовые затраты на её лечение диктуют необходимость дальнейших исследований

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных ХОБЛ в амбулаторно-поликлинических условиях с использованием комбинированной фармакотерапии и её оценкой с помощью клинико-иммунологических, функциональных показателей, нагрузочных тестов и изучением качества жизни пациентов.

Задачи исследования:

1 Изучить с помощью клинических, функциональных, инструментальных, иммунологических методов особенности тяжелой ХОБЛ стабильного течения

2. Проанализировать эффективность различных схем фармакотерапии тяжелой ХОБЛ на амбулаторном этапе, их влияние на качество жизни пациентов

3. Дать оценку применения нагрузочным тестам у больных ХОБЛ и разработать рекомендации для их использования в клинической практике.

4 Изучить особенности иммунологических показателей при ХОБЛ стабильного течения и их изменения на фоне проводимой терапии.

5. Провести сравнительный анализ результатов различных режимов фармакотерапии у больных тяжелой ХОБЛ.

6. На основе клинико-иммунологических исследований обосновать и дать рекомендации по использованию в базисной терапии хронической обструктивной болезни легких антихолинергического препарата длительного действия - тиотропия бромида и его сочетания с ингаляционными глюкокортикостероидами.

Научная новизна исследования.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности лечения больных тяжелой ХОБЛ в условиях поликлиники новым антихолинершческим препаратом длительного действия - тиотропия бромидом и его сочетанием с ингаляционными стероидами.

Описаны и представлены с позиций доказательной медицины результаты оценки качества жизни и влияние различных режимов фармакотерапии ХОБЛ в соответствии с научно обоснованными международными рекомендациями на изменение параметров КЖ.

Дана оценка применению нагрузочных тестов у больных ХОБЛ в амбулаторно-поликлинической практике.

Определены особенности изменений иммунологических показателей при тяжелой ХОБЛ и иммунологические критерии эффективности фармакотерапии Выявлено влияние терапии тиотропия бромидом на уровень провоспалительно'го ИЛ-8 в сыворотке крови.

Практическая значимость

Обоснована эффективность применения антихолинергического препарата длительного действия - тиотропия бромида у больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения в амбулаторно-поликлинической практике

Предложена схема комбинированной фармакотерапии тяжелой ХОБЛ с использованием антихолинергического препарата длительного действия и ингаляционных кортикостероидов Результаты изучения влияния различных видов фармакотерапии на показатели качества жизни, толерантность к физическим нагрузкам, спирометрические параметры дают основание для применения комбинации препаратов (АХП длительного действия и ИГКС) в клинической практике

Выявление иммунологических особенностей у больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения является основанием для включения иммунологического

исследования в план обследования больных с целью определения тяжести течения заболевания, разработки индивидуального прогноза пациента и определения эффективности проводимой фармакотерапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1 При тяжелой ХОБЛ стабильного течения определяется стойкое нарушение иммунологических параметров, свидетельствующих о наличии хронического воспаления дыхательных путей, что является основанием для назначения противовоспалительной базисной фармакотерапии

2 Применение антихолинергического препарата длительного действия -тиотропия бромида и его сочетания с ингаляционными ппококортикостероидами позволяет добиться стабилизации течения заболевания, снижения уровня интерлейкина-8, предотвратить ухудшение функциональных показателей, повысить толерантность к физическим нагрузкам, улучшить качество жизни пациентов.

3 Качество жизни и его компоненты являются важной и самостоятельной характеристикой ХОБЛ, которую необходимо оценивать наряду с клинико-функциональными параметрами заболевания Применение специализированных вопросников КЖ при оценке эффективности лечения позволяет оптимизировать режимы фармакотерапии.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанный комплекс клинико-иммунологических исследований и предложенные схемы фармакотерапии применяются в поликлиническом отделении Новокуйбышевской центральной городской больницы, Самарском областном профпатологическом центре на базе Самарской областной клинической больницы №2, в отделении аллергологии и пульмонологии клиник СамГМУ Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах общей и клинической микробиологии, аллергологии и иммунологии, профессиональных болезней и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет».

Апробация работы

По теме проведенных исследований опубликовано 12 работ

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на 11-й

межрегиональной научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ (Пенза, 2004), 5-м конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2004), 5-й Всероссийской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения» (Самара, 2004), на 14-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м конгрессе Европейского региона по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (Москва, 2004), XXV Межрегиональном съезде врачей Самарской области «Управление качеством здравоохранения через инновации» (Самара - Тольятти, 2005), 12-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005).

Объем и структура диссертационного исследования Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 8 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика обследованных групп, материалы и методы исследования и статистической обработки», собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 227 наименований работ, из которых 106 отечественных и 121 зарубежных авторов

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОЙ

ОБРАБОТКИ

Исследование проводилось на базе поликлиники ММУ Новокуйбышевская центральная городская больница (главный врач - НМ. Вторушина) и научно-исследовательского центра ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет (директор - профессор, д.м н. JI Т. Волова)

Под нашим наблюдением находилось 124 больных хронической обструкгивной болезнью легких тяжелой степени тяжести (III стадия по GOLD 2003) в стадии ремиссии. Отбор пациентов в исследование проводился по следующим критериям: больные с установленным диагнозом «Хроническая обструкгивная болезнь легких», III стадия ХОБЛ с функциональными показателями (30%<ОФВ 1 <50%, ОФВ1 /ФЖЕЛ<70%), клинически стабильное состояние в течение последних 4 недель, возраст пациентов более 40 лет, индекс курения > 10

пачка-лет (в том числе для бывших курильщиков), прирост ОФВК12% (и <200мл) по сравнению с исходным значением после ингаляции 400 мкг сальбутамола В исследование не включались больные, регулярно принимающие системные кортикостероиды, пациенты с признаками декомпенсации легочного сердца, больные с декомпенсацией или обострением сопутствующих хронических заболеваний; пациенты, ранее принимавшие ингаляционные кортикостероиды, тиотропия бромид

1 этап работы включал отбор и клинико-иммунологическое обследование больных Перед проведением обследования у всех пациентов было получено добровольное информированное согласие в соответствии с требованиями научно-доказательной медицины

На 2-м этапе среди обследованных методом случайной выборки мы выделили 4 группы больных' 1-й группе (28 больных) в течение 12 недель мы проводили фармакотерапию тиотропия бромидом в дозе 18 мкг. 1 раз в день, второй группе пациентов (30 человек) назначался ингаляционно беклометазон дипропионат в суточной дозе 1500 мкг, 3-й группе (26 человек) - тиотропия бромид в сочетании с беклометазоном дипропионатом в дозе 1500 мкг в сутки Пациенты 4-й группы (группа сравнения - 40 человек) принимали [k-агонисты короткого действия (сальбутамол) в режиме по требованию Пациенты основных групп в период наблюдения для купирования симптомов также могли использовать сальбутамол

Больных обследовали каждые 4 недели в течение 3 месяцев с определением выраженности клинических симптомов, функциональным исследованием легких, оценкой качества жизни и проведением нагрузочного теста с 6-минутной ходьбой. Оценка клинических симптомов проводилась по балльной шкале. Кашель оценивался по 5-балльной системе, продукция мокроты по 4-балльной шкале Для оценки степени выраженности одышки мы использовали классификацию одышки Medical Research Council Grading System (MRS) - модификация шкалы Флетчера На каждом визите мы определяли среднюю потребность в короткодействующих бронхолитиках (число ингаляций в сутки)

Изучение вентиляционной функции легких проводили с помощью компьютерного пневмотахометра «Master Lab» («Eger», Германия) Определялись объемные и скоростные показатели' FVC (форсированная жизненная емкость

легких), PEF (пиковая скорость выдоха), FEV1 (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду), FEV1/FVC (индекс Тиффно), MEF25, MEF50, MEF75 (мгновенная объемная скорость выдоха после 25%, 50% и 75% ФЖЕЛ соответственно). Оценка спирометрических показателей проводилась по отношению к должным величинам в зависимости от возраста, роста и пола и выражалась в процентах.

Иммунологические методы исследования включали определение содержания иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке методом радиальной иммунодиффузии с использованием моноклональных антител (Mancini G., Carbonara АО., Heremans J.F., 1965). Концентрацию общего Ig Е в сыворотке крови определяли иммуноферменпшм анализом с помощью наборов ДИА-шпос (Швейцария) и НПФ Хема-Медика (Москва) Россия. Концентрацию ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-lß в сыворотке крови определяли «сэндвич»-вариантом метода твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реактивов «Цитоксин» (Россия). Уровень фагоцитарной активности лейкоцитов определялся по количеству клеток, поглотивших латексные частицы в мазке, окрашенном по Романовскому-Гимзе, на 200 встретившихся клеток. Активность миелопероксидазы лимфоцитов устанавливали в мазке крови, окрашенном метиленовым синим из расчёта на 200 встретившихся клеток.

Оценка качества жизни проводилась с помощью специализированного «Респираторного вопросника госпиталя Святого Георгия» - St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), который является официальной русскоязычной версией SGRQ, прошедшей полный курс культурной и языковой адаптации в РФ Вопросник рекомендован к применению в отечественной пульмонологической практике (А Г Чучалин, A.C. Белевский, И.В Смоленов и др , 2004).

Вопросник SGRQ включает 76 вопросов, которые структурированы таким образом, что ответы на них отражают субъективную оценку больным респираторных расстройств (частота кашля, продукция мокроты, продолжительность и частота одышки), характер физической деятельности и ее ограничений, психосоциальную адаптацию, эмоциональное восприятие болезни В качестве оценочных критериев использовались 4 обобщенных показателя симптомы, активность, влияние, суммарная оценка «Сырые» баллы вопросника критериев качества жизни были декодированы в 100-балльную шкалу. Более

высокий балл соответствовал более тяжелому течению заболевания Изменения показателя на >4 балла считались минимально клинически значимыми

Тест с 6-минутной ходьбой проводился в соответствии со стандартным протоколом (Enright Р L , Sherill D L , 1998) Пациентам предлагалось ходить по измеренному коридору в своем собственном темпе, стараясь пройти максимальное расстояние в течение 6 мин Измерялось пройденное в течение 6 мин расстояние в метрах (6MWD) и сравнивался с должным показателем 6 MWD(i)

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0» с предварительным анализом закона распределения всех изучаемых параметров Использовались методы дескриптивной статистики, параметрический метод для зависимых и независимых групп, непараметрические методы (критерии Манна—Уитни, Колмогорова— Смирнова), непараметрический метод сравнения независимых групп (метод Краскела-Уоллиса), непараметрический корреляционный метод Спирмена (Власов В В , 1988, Реброва О П., 2002; Altman D S , 1991; Lang Т А, 1997).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования были изучены особенности течения тяжелой ХОБЛ в стадии ремиссии, предшествующая фармакотерапия и частота обострений за предшествующий год Анализ длительности заболевания определил, что среди обследованных пациентов у 8 человек (6,4%) ХОБЛ зарегистрирована менее 1 года назад, у 19 человек (15,3%) длительность заболевания составляет от 1 до 5 лет, у 26 пациентов (21,0%) - от 5 до 10 лет. У большинства больных - 71 человек (57,3%) длительность заболевания составила свыше 10 лет.

Изучение предшествующей фармакотерапии выявило, что наиболее распространёнными препаратами для лечения ХОБЛ до сих пор остаются теофиллины короткого действия (53,2%) и р2-агонисты короткого действия (54,8%) Пролонгированные теофилины принимали 20,9% больных, комбинацию ингаляционных холинолитиков и р2-аго1шстов короткого действия - 36,3%, ß2-аюнисты длительного действия - всего 4,0% пациентов Таким образом, большинство пациентов не получают адекватной терапии ХОБЛ в объеме, рекомендованном существующими стандартами

Анализ количества обострений за предшествующий год показал, что у 105 пациентов (84,6%) наблюдались обострения заболевания: 1 обострение в год зарегистрировано у 44-х пациентов (35,5%), 2 - у 41 (33,1%), 3 и более - у 20 больных (16,1%) Среднее число обострений за год среди наблюдаемых пациентов на момент включения в исследование составило 1,5±0,4

При клиническом обследовании пациентов мы обратили внимание на значительную выраженность клинических симптомов у больных тяжелой ХОБЛ в фазе ремиссии Так, кашель беспокоил 96,0% пациентов, из них у 87,9% отмечался кашель выраженностью 2 или 3 балла; продукция мокроты наблюдалась у 119 больных (96,0%), выраженность одышки II и П1 степени по шкале Флетчера отмечали 85,5% больных; средняя потребность в короткодействующих бронходилататорах среди обследованных составила 5,1 ингаляции в сутки

До начала лечебного периода группы по функциональным показателям были однородны, что соответствовало критериям включения пациентов в исследование Показатели функции внешнего дыхания больных составили' FEV1- 41,8i5,0%; FVC - 63,8±5,2%, FEV1/FVC - 64,1±3,7%; PEF - 53,8±6,6%; MEF25VC - 52,9+5,8%, MEF50VC -54,8±7,9%; MEF75VC -52,6±8,1%

Чувствительным тестом для определения выраженности одышки и объективизации степени ограничения физических возможностей является нагрузочный тест с 6-минутной ходьбой (6 min walking test - 6MWD) Анализ результатов нагрузочного теста показал значительное снижение толерантности к физическим нагрузкам у больных ХОБЛ тяжелого течения Пройденное в течение 6 минут расстояние (6MWD) у обследованных до лечения пациентов составляло 36% от должного (102,7+6,7 метра).

Изучение методом дескриптивной статистики иммунологических параметров показало, что у пациентов тяжелой ХОБЛ определяются выраженные изменения даже в периоде ремиссии При сопоставлении результатов исследования больных ХОБЛ с результатами показателей здоровых доноров выявлены статистически значимые различия по следующим показателям: содержание лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, ФАЛ, уровни IgA, IgG, IgM, общего IgE, ИЛ-8 и активности МП (таблица 1).

Таблица 1

Иммунологические показатели больных ХОБЛ и здоровых доноров

Параметры Пациенты с ХОБЛ Здоровые доноры Р

(п=124) (п=60)

М Бё М Б.сГ

Лейкоциты, 10' /л 7,37 1,95 4,52 0,79 р=0,01

Нейтроф, абс 4,29 0,9 2,62 0,54 р<0,05

Эозиноф., абс. 0,08 0,02 0,04 0,01 р<0,05

Моноциты, абс. 0,33 0,06 0,19 0,05 р<0,05

Лимфоциты, абс 2,69 0,83 1,07 0,8 р<0,05

ФАЛ, % 56,1 7,58 60,0 8,19 р=0,001

МП, % 57,8 21,82 46,38 2,24 р-0,001

г/л 2,56 0,74 1,81 0,11 р=0,001

^О. г/л 12,9 2,33 14,26 2,28 р=0,001

lgM, г/л 1,56 0,72 1Д4 0,15 р=0,001

Общий МЕ/мл 152 59,6 70,0 23,8 р=0,01

ИЛ-8, пг/мл 62,75 7,1 15,56 4,74 р=0,001

ИЛ-1а, пг/мл 0,03 0,19 0 0 р=0,74

ИЛ-10, пг/мл 3,79 13,1 30,4 6,2 р<0,001

Уровень лейкоцитов в крови больных ХОБЛ превышал их содержание у здоровых доноров в 1,6 раза, абсолютное содержание лимфоцитов - в 2,5 раза, моноцитов - в 1,7 раза, нейтрофилов - в 1,6 раза. Это согласуется с данными литературы о персистирующем характере воспаления при ХОБЛ.

При исследовании сывороточных иммуноглобулинов у больных ХОБЛ выявлено повышение уровня ^А в 1,4 раза, в 1,3 раза, общего 1&Е в 2,1 раза по сравнению с аналогичными показателями здоровых доноров Уровень сопоставим по значениям у пациентов с ХОБЛ и обследованных доноров. Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови при ХОБЛ была достоверно выше, превышая в 4 раза её уровень у доноров. Высокий уровень ИЛ-8 у больных ХОБЛ свидетельствует о повышенной активности нейтрофилов, а, следовательно, об активности воспалительного процесса в дыхательных путях.

Нами были исследованы особенности корреляции иммунологических параметров с уровнями иммуноглобулинов А, в, М, общего и ИЛ-8 В

результате проведенного корреляционного анализа установлена статистически значимая обратная корреляционная связь у пациентов с тяжелой ХОБЛ между сывороточными уровнями и (р=0,031) В группе здоровых доноров

корреляционных связей между изучаемыми иммунологическими параметрами не выявлено.

Изучение иммунологических параметров позволило нам выделить основные показатели иммунограммы для анализа влияния фармакотерапии на их динамику Через 12 недель терапии у пациентов рандомизированных групп исследовались уровень лейкоцитов, лимфоцитов, фагоцитарная активность лейкоцитов, миелонероксидаза, концентрации ^А, общего ИЛ-8 в сыворотке

На втором этапе пациенты методом рандомизации были распределены на 4 группы. Выбор препаратов для лечения пациентов тяжелой ХОБЛ осуществлялся с учетом достоинств препаратов разных фармакологических групп Для проведения фармактерапии был выбран новый антихолинергический препарат длительного действия - тиотропия бромид и ингаляционный кортикостероид - беклометазона дипропионат. Эффекты тиотропия бромида при ХОБЛ следующие обеспечение длительной (более 24 часов) бронходилатации, уменьшение мукоцилиарной дисфункции и накопления мокроты в дыхательных путях, ингибиция высвобождения факторов хемотаксиса воспалительными клетками Положительными эффектами беклометазона дипропионата при ХОБЛ являются снижение бронхиальной гиперреактивности, ингибирование высвобождения медиаторов воспаления, уменьшение проницаемости сосудов слизистой дыхательных путей, снижение количества нейтрофилов в мокроте.

Исходя из вышеизложенных данных, нам представлялось актуальным провести комплексный анализ эффективности монотерапии каждым из препаратов в отдельности и их сочетанием.

В 1-й группе пациентов, принимающих тиотропий, уже к 4-й неделе отмечено уменьшение выраженности одышки и снижение потребности в р2-агонистах (р<0,05), к 8-й неделе лечения отмечено статистически значимое уменьшение кашля, продукции мокроты, а также дальнейшее уменьшение потребности в бронходилататорах короткого действия и выраженности одышки. К 12-й неделе херапии выраженность симптомов была наименьшей кашель уменьшился с 2,2±0,6

до 1,4±0,3 баллов (р=0,042), выделение мокроты с 1,8±0,35 до 1,1 ±0,4 баллов (р=0,01), одышка с 3,57±1,1 до 2,7±0,7 баллов (р=0,002), потребность в бронходилататорах короткого действия с 5,3±1,5 до 1,8±0,9 ингаляций в сутки (р=0,001) Таким образом, таотропия бромид продемонстрировал отчетливое положительное влияние на респираторные симптомы у больных тяжелой ХОБЛ, что согласуется с данными других клинических исследований (Vincken W, Van Noord J A et al, 2002; Brusasco V , Hodder R, 2003) При исследовании функции внешнего дыхания установлено, что применение тиотропия приводит к улучшению всех изучаемых параметров Так, отмечено повышение ОФВ1 к 4-й неделе лечения на 9% (с 40,7±5,6% до 44,4±4,8%), к 8-й неделе лечения на 17% (до 47,9±5,5%), к 12-й неделе терапии на 19% в сравнении с исходными данными (до 48,6±6,5%)

По данным литературы изменение толерантности к физической нагрузке у больных ХОБЛ слабо связано с динамикой ОФВ1 (Dullinger D et al, 1986; Calverley PMA, 1997) С учетом значимости ощущения одышки в клинической картине ХОБЛ большое значение имеет определение возможностей влияния на неё лекарственных препаратов. При проведении нагрузочного теста было отмечено улучшение выполнения нагрузки в группе пациентов, принимающих тиотропий, к 4-й неделе лечения на 14% (с 105±6,2 до 120±6,4 м ), к 8-й неделе терапии на 20% (до 127+4,9 м ), к концу периода исследования пройденное расстояние увеличилось на 23% (до 129±7,2 м.)

Изучение иммунологических параметров после лечения в группе пациентов, получавших фармакотерапию тиотропием, выявило статистически значимые изменения изучаемых параметров- уменьшение уровней лейкоцитов с 7,2 ±2,35хю9/л до 5,68 ±1,14* Ю'/л, ФАЛ с 56,4±7,8% до 50,5±7,0%, миелопероксидазы с 60,6=7,0% до 52,6±2,6%, IgM с 1,81 ±0,61 г/л до 1,17±0,38 г/л, ИЛ-8 с 64,5 ±5,8 пг/мл до 26,0 ±7,9 пг/мл.

Во 2-й группе пациентов, получавших беклометазон, не отмечено статистически достоверных различий между выраженностью кашля, продукцией мокроты и одышки до лечения и на фоне приема препарата, но к концу 12-й недели лечения снизилась потребность в короткодействующих Рг-агонистах с 5,4±1,6 до 4,1 ±1,3 ингаляций (р=0,001) Таким образом, в нашем исследовании установлено, что применение беклометазона в течение 12 недель способствовало уменьшению

потребности в короткодействующих бронходилататорах, при этом, практически не влияя на респираторные симптомы. Возможно, это связано с нарастанием противовоспалительного эффекта препарата Тем не менее, эта потребность значительно превышала частоту использования сальбутамола пациентами 1-й и 3-й групп (р<0,05).

При применении беклометазона в течение 12 недель статистически достоверных изменений показателей функции внешнего дыхания не выявлено Таким образом, можно сделать вывод, что монотерапия беклометазоном даже при длительном приеме не улучшает бронхиальную проходимость

Анализ результатов нагрузочного теста у больных 2-й группы выявил отсутствие достоверной разницы пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой к 4-й и 8-й неделе терапии Только к 12-й неделе регулярного лечения отмечена положительная динамика' пройденное расстояние возросло с 100±9,3 м до 113Н5,1 м (на 13%) Среди изучаемых иммунологических параметров в группе пациентов, принимающих беююметазон, статистически значимых изменений через 12 недель терапии не выявлено, но отмечена тенденция к снижению уровня интерлейкина-8 с 66,3±8,9 пг/мл до 55,8±8,7 пг/мл.

В 3-й группе больных, принимающих комбинацию тиотропия и беклометазона, уже к 4-й неделе лечения отмечено статистически значимое уменьшение выраженности всех изучаемых симптомов Данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода лечения и к 12-й неделе терапии кашель уменьшился в 1,7 раза (с 2,6±0,5 до 1,5±0,4 баллов; р<0,001), продукция мокроты в 1,6 раза (с1,7±0,4 до 1,05±0,3 баллов; р<0,001), выраженность одышки в 1,4 раза (с 3,6±1,3 до 2,5±0,6 баллов, р<0,001), потребность в Рг-агонистах в 1,5 раза (с 5,03±1,7 до 2,1 ±0,8 ингаляций в сутки; р<0,001)

В этой группе были достоверно более высокие показатели ФВД по сравнению с 1 -й и 2-й группами Применение комбинации тиотропия и беклометазона привело к повышению ОФВ1 уже к 4-й неделе терапии на 16% (с 43,1±4,2% до 50,3=5,6%), в дальнейшем эффект препаратов нарастал - к 8-й неделе лечения прирост составлял 19% (ОФВ1 - 51,4±6,2%), к 12-й неделе - 24% от исходных значений (ОФВ1 -53,6±3,1%) Таким образом, впервые было установлено, что применение комбинации тиотропия и беклометазона дает более выраженный

бронходилатационный эффект по сравнению с монотерапией указанными препаратами.

-I-г

до 4 недели 8 недель 12 недель лечения

1 группа

2 группа

3 группа

4 группа

Рисунок 1. Влияние фармакотерапии на ОФВ1 у больных тяжелой ХОБЛ

При проведении теста с 6-минутной ходьбой в группе больных, принимавших комбинацию тиотропия и беклометазона, получены лучшие результаты. Уже через 4 недели лечения результаты превышали исходные на 23% (с 104±4,5 м. до 128±8,2 м.), к 8-й неделе - на 26% (131±6,4 м.), дальнейший прием препаратов сопровождался повышением толерантности к нагрузкам. К концу исследования пройденное расстояние возросло до 140±9,5 м. - на 36% по сравнению с исходными данными (рисунок 2).

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Рисунок 2. Результаты нагрузочного теста в сравниваемых группах

Проведенные исследования показали возможность объективизации такого важного симптома, как одышка На основании вышеизложенного, считаем целесообразным предложить включение проведения теста с 6-минутной ходьбой с целью изучения толерантности к физическим нагрузкам в план обследования при наблюдении пациентов с ХОБЛ

При комбинированном лечении тиотропием в сочетании с ингаляционным беклометазоном отмечены статистически значимые изменения иммунологических показателей уменьшение содержания лейкоцитов 7,48±2,2х10'/л до 4,7 ±1,9х10'/л, миелопероксидазы с 60,2±6,0% до 52,7±6,6%, Ig M с 2,1 ±0,6 г/л до 1,06+0,4 г/л, ИЛ-8 с 63,5±8,8 пг/мл до 25,2±7,6 пг/мл. Учитывая, что уровень ИЛ-8 в 1-й и 3-й группах снижался одинаково, отсутствует статистически достоверная разница показателя ИЛ-8 после лечения, можно сделать вывод о том, что это влияние обусловлено приемом -гаотропия бромида

В группе сравнения статистически достоверных различий по динамике клинических симптомов, показателям функции внешнего дыхания, иммунологическим параметрам, результатам нагрузочного теста не определялось

Нами проведено изучение качества жизни с использованием «Респираторного вопросника госпиталя Святого Георга» (St Georges Respiratory Qustionnare). Изучение качества жизни больных тяжелой ХОБЛ до начала лечения выявило значительное снижение КЖ по всем параметрам По шкале «симптомы» оценка составляла 71 балл, «активность» -65 баллов, «влияние» - 54 балла, суммарная оценка - 63,5 балла из 100 возможных, при этом, чем выше балл, тем более негативное влияние оказывает болезнь на качество жизни пациента Наши данные были сопоставимы с оценкой КЖ больных тяжелой ХОБЛ, полученной при проведении российского многоцентрового исследования ИКАР-ХОБЛ (Чучалин А Г., Белевский А.С , Смоленов И.В и соавт., 2004)

Проведенный корреляционный анализ между симптомами ХОБЛ, показателями ФВД, результатами нагрузочного теста с 6-минутной ходьбой и параметрами специфического КЖ установил положительную корреляционную связь параметров КЖ с симптомами ХОБЛ, отрицательную с параметрами функции внешнего дыхания и пройденным расстоянием в тесте с 6-минутной ходьбой (таблица 2).

Таблица 2

Взаимосвязь между симптомами, параметрами ФВД, результатами 6 \fVVD и параметрами КЖ у больных тяжелой ХОБЛ по данным _ корреляционного анализа_

Симптомы и показатели Параметры КЖ

Симптомы Активность Влияние Суммарный балл

Кашель 0,45 0,39 0,55 0,47

Продукция мокроты 0,49 0,35 0,31 0,36

Одышка 0,67 0,62 0,54 0,60

Потребность в агонистах 0,41 0,58 0,46 0,48

ОФВ1 -0,53 -0,51 -0,60 -0,55

Индекс Тиффно -0,57 -0,46 -0,59 -0,54

6МШ) -0,48 -0,75 -0,63 -0,61

Примечание Значения р для г во всех случаях <0,05

По уровню значения г практически все корреляционные связи имели умеренную степень корреляции (0,25<г<0,75), между пройденным расстоянием в тесте с 6-минутной ходьбой и активностью установлена сильная корреляционная связь (г=0,75). Выявленные корреляционные связи подтверждают значение ХОБЛ в ограничениях, испытываемых больными, прежде всего в физической деятельности

Проводимая терапия оказала различное влияние на показатели качества жизни больных (рисунок 3).

°ТМ~ 'I Ш 'I П '1 Д' -2-'111--И--I--

Оценка качества жизни -8 по шкале БСКа, .-(р баллы

-12 -14 -16 -18

Рисунок 3 Влияние фармакотерапии на КЖ больных тяжелой ХОБЛ

" 0ЦЯ 1 СЗ'

■ 1

1 1

1

1

1

1

1

ТБ БД ТБ+БД группа

сравнения

В группе больных, принимающих тиотропий, отмечено достоверное увеличение всех параметров КЖ к 4-й неделе терапии, в дальнейшем положительное влияние проводимого лечения нарастало и к концу терапии выявлено улучшение по шкале «симптомы» на 14 баллов (с 72±3,8 до 58±2,8; р<0,01), «активность» - на 11 баллов (с 64±2,2 до 53±1,6; р<0,01), «влияние» - на 10 баллов (с 58±2,6 до 48±2,1 ;р<0,001), суммарный балл увеличился на 13 (с 63±3,1 до 50±2,2; р<0,001)

Сравнение параметров КЖ у больных 2-й группы на фоне приема беклометазона выявило тенденцию к увеличению параметров «симптомы», «влияние» и суммарного балла к 8-й неделе терапии, к 12-й неделе отмечено достоверное улучшение по шкале «симптомы» на 6 баллов (с 70±3,1 до 64±2,6; р<0,01), «активность» - на 6 баллов (с 66±1,8 до 60±1,7; р<0,01), «влияние» - на 5 баллов (с 56±2,3 до 5Н2,5;р<0,01), суммарный балл увеличился на 6 баллов (с 64±2,7 до 58±2,4; р<0,001). Таким образом, длительный прием беклометазона способствует улучшению показателей качества жизни у больных ХОБЛ. Субъективная оценка влияния на течение болезни по всем шкалам КЖ изменяется в равной степени, однако динамика прироста достоверно меньше, чем в группе пациентов, получавших тиотропия бромид.

Применение комбинации тиотропия и беклометазона (3-я группа наблюдения), улучшало КЖ больных в большей степени, чем использование других изучаемых режимов терапии Отмечено достоверное увеличение изучаемых параметров, которое последовательно нарастало при проведении лечения К 4-й неделе прирост по шкале «симптомы» составил 9 баллов, «активность» - 8 баллов, «влияние» - 7 баллов, суммарный балл возрос на 10; к 8-й неделе прирост показателей составил 16, 12, 12 и 13 баллов соответственно К 12-й неделе терапии показатели КЖ продолжали возрастать, отмечено увеличение в сравнении с исходным значением по шкале «симптомы» на 17 баллов (с до 54+3,9,

р0,01), «активность» - на 17 баллов (с 66±2,5 до 49±2,8; р<0,01), «влияние» - на 15 баллов (с 59±2,1 до 44±2,9;р<0,01), суммарный балл возрос на 17 (с 63±3,0 до 46±3,1; р<0,001) В группе сравнения клинически и статистически значимых изменений параметров КЖ в течение 12 недель терапии не отмечено Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что использование комбинации тиотропия

и беклометазона оказывает более значимый эффект на все параметры КЖ, чем лечение каждым из препаратов в отдельности.

Таким образом, проведенные исследования показали, что современная медикаментозная терапия ХОБЛ позволяет управлять не только клиническими симптомами, но и влиять на качество жизни пациентов

ВЫВОДЫ

1 Для больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения характерны значительная выраженность клинических симптомов (кашель и продукция мокроты у 96% пациентов, одышка II и III степени и более по шкале Флетчера у 86% больных, потребность в короткодействующих бронходилататорах 5,1 ингаляция в сутки), повышение уровня интерлейкина-8 в сыворотке крови и активности миелопероксидазы, снижение толерантности к физической нагрузке до 36% от должного значения и низкий уровень качества жизни (63,5 баллов из 100 возможных).

2 Выявленные изменения иммунологических параметров у больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения подтверждают представления о хронической обструкгивной болезни легких как о хроническом воспалительном заболевании, которое представляет собой сложную систему взаимодействия клеток, учавствующих в воспалении, и продуцируемых ими цитокинов. Иммунологические параметры могут служить дополнительным чувствительным тестом оценки выраженности воспалительного процесса и критерием эффективности проводимой фармакотерапии ХОБЛ.

3 Применение тиотропия бромида у больных тяжелой ХОБЛ в течение 12 недель позволяет уменьшить клинические проявления болезни (кашель на 36%, продукцию мокроты на 38%, выраженность одышки на 24%, потребность Рг-агонистах на 66%), улучшить функциональные показатели (ОФВ1 на 19%), снизить уровень провоспалительного ИЛ-8 в сыворотке крови более, чем в 2 раза (с 64,5 пг/мл до 26,0пг/мл), повысить толерантность к физическим нагрузкам (увеличение пройденного расстояния на 23%) и улучшить качество жизни пациентов (на 13 баллов).

4 Применение беклометазона дипропионата способствует уменьшению

потребности в короткодействующих бронходилататорах (с 5,4±1,6 до 4,1±1,3), при этом, практически не влияя на выраженность респираторных симптомов и функциональные показатели, улучшает переносимость физической нагрузки в тесте с 6-минутной ходьбой на 13% и повышает уровень качества жизни (на 6 баллов)

5 Добавление к терапии тиотропия бромидом ингаляционного беклометазона дипропионата дает дополнительный положительный эффект в отношении уменьшении кашля и одышки, вызывает более выраженный бронходилатационный эффект и повышает толерантность к физическим нагрузкам на 34%, улучшает показатели качества жизни на 17 баллов

6 Проведенные исследования обосновывают перспективность изучения особенностей влияния фармакотерапии ХОБЛ на динамику иммунологических параметров, в частности цитокинов, с целью оценки возможностей лекарственных препаратов замедлить прогрессирование заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Фармакотерапия сочетанием АХП длительного действия и ИГКС является патогенетически обоснованной, высокоэффективной и должна широко применяться в клинической практике у больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения.

2. Оценку эффективности лечения целесообразно проводить с использованием результатов иммунологического исследования (биомаркер воспаления - уровень ИЛ-8 в сыворотке крови), нагрузочного теста с 6-минутной ходьбой и определением параметров качества жизни пациентов

3 Предложенное нами комплексное использование клинических, функциональных, иммунологических методов совместно с применением нагрузочного теста и оценкой качества жизни в амбулаторной практике дает возможность объективного мониторирования течения болезни с учетом самооценки больного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рациональные подходы к лечению тяжелой хронической обструкгивной болезни легких в амбулаторно-поликлинической практике // Аспирантский вестник Поволжья. - 2003. - № 2 (6) - С. 74.

2. Особенности мониторирования течения хронической обструкгивной болезни легких в амбулаторно-поликлинической практике // Материалы докладов 5-й научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения-2004» - Самара, 2004,- С. 64-66.

3 Эффективность антихолинергического препарата длительного действия (тиотропиума бромида) в терапии хронической обструкгивной болезни легких // Материалы 11-й межрегиональной научно-практической конференции для молодых ученых и соискателей - Пенза.- 2004. - С. 177-178

4 Эффективность лечения ингаляционными кортикостероидами больных хронической обструкгивной болезнью легких // Сборник статей по материалам 5-го конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» - Томск. - 2004. - С 24.

5 Анализ распространенности болезней органов дыхания и оптимизация пульмонологической помощи в г Новокуйбышевске / Белоглазов А Н , Вторушина Н.М. // Самарский медицинский журнал. - 2004 - № 5-6 (20-21) - С 57.

6. Опыт лечения и ведения больных с бронхиальной астмой в сочетании с полинозным риносинуситом / Зуева Л.Н, Мордвинов В Н // Самарский медицинский журнал. -2004. - № 5-6 (20-21) - С 58-59

7. The importance of corticosteroids in treatment of severe COPD // 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD) [Abstract 599]. - Moscow. - 2004. - P. 158

8. Prevalence of respiratory diseases among adult population of an industrial town / Beloglasov AN // 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD), [abstract 600].- Moscow - 2004 -P 158

9. Значение ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии ХОБЛ тяжелого течения // Сборник тезисов 14-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва. - 2004. - С. 430.

10 Динамика распространенности болезней органов дыхания среди взрослого населения промышленного города / Белоглазов А.Н. // Сборник тезисов 14-го Национального конгресса по болезням органов дыхания - Москва - 2004 - С 359 11. Комбинированная фармакотерапия при хронической обструктивной болезни лёгких // Тез. докладов 12-го российского Национального конгресса «Человек и лекарство»,- Москва. - 2005. - С. 493.

12 Опыт применения тиотропия бромида у больных тяжелой хронической обструктивной болезнью легких // Материалы XXV межрегионального съезда врачей «Управление качеством здравоохранения через новации» - Самара -Тольятти. - 2005,- С. 329-330

Подписано в печать 16.12.2005г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Отпечатано в Самарском государственном аэрокосмическом университете. 443086 г.Самара, Московское шоссе, 34

*2637g

РНБ Русский фонд

2006-4 28935

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем здравоохранения. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, свидетельствуют о высокой распространенности данной патологии. В США, например, в 1995 г. насчитывалось свыше 12 млн. больных ХОБЛ, за последние 10 лет число их выросло на 41,5% (Hoogendoorn М., Rutten-van Molken М.Р.М.Н., Hoogenveen R.T., et al., 2005). В России, по данным МЗ CP РФ, в структуре распространенности болезней органов дыхания ХОБЛ занимает лидирующее положение, составляя свыше 55% патологии респираторной системы (Чучалин А.Г., Белевский А.С., 2004). При этом продолжительность жизни больных ХОБЛ в России ниже на 10-15 лет по сравнению с жителями стран Западной Европы. К этому следует добавить, что прогнозы специалистов в отношении данной патологии остаются неблагоприятными: так, по мнению экспертов ВОЗ, к 2020 г. ХОБЛ будет занимать пятое место среди общей заболеваемости в мире.

Последнее десятилетие характеризовалось выделением ХОБЛ в отдельную нозологическую форму, имеющую соответствующую стадийность, а также формированием новых подходов к трактовке болезни, методам диагностики, лечения и профилактики (Илькович М.М., 2002; Чучалин А.Г., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., 2003; Шмелев Е.И., 2003).

Валено отметить, что особенностью ХОБЛ является неуклонно прогрессирующая обструкция дыхательных путей, которая под воздействием современных методов лечения является лишь частично обратимой. Снижение толерантности к физическим нагрузкам, ограничения в повседневной деятельности, дыхательный дискомфорт, одышка, сопровождающаяся страхом смерти, привязанность к определенным лекарствам, с одной стороны, и боязнь этих лекарств, с другой, - все это делает жизнь больного в значительной степени отличающейся от жизни окружающих (Черняк Б.А., Трофименко И.Н., Белевский А.С., Смоленое И.В., 2004; Сухов В.М., 2004).

В Самарской области г. Новокуйбышевск занимает лидирующее место по распространённости хронической обструктивной болезни легких. Так, если в 2004 г. по Самарской области распространенность ХОБЛ составила 1761 на 100 тыс. населения, то в г. Новокуйбышевске - 2424 на 100 тыс. населения. Среди причин такой высокой распространенности важную роль играет неблагополучная экологическая обстановка (Косарев В.В., Жестков А.В., 2002).

Наиболее сложной в лечении является группа больных с тяжёлой ХОБЛ, в связи с тем, что с нарастанием тяжести течения заболевания прогрессивно увеличивается частота обострений (Авдеев С.Н., 2003), а значит и увеличиваются финансовые затраты на лечение. Поэтому одним из приоритетных направлений в исследованиях по проблеме ХОБЛ эксперты программы GOLD считают исследования, которые смогут помочь организаторам здравоохранения в определении наиболее выгодных и эффективных путей лечения этого заболевания. Требуется разработка маркеров воспаления, с помощью которых молено будет предсказать клиническую пользу новых методов лечения ХОБЛ (GOLD, 2003).

Определение влияния врачебной тактики на показатели качества жизни больных является одной из важнейших целей в лечении больных ХОБЛ. Таким образом, масштабы распространённости ХОБЛ, огромные финансовые затраты на её лечение диктуют необходимость дальнейших углублённых исследований.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения больных ХОБЛ в амбулаторно-поликлинических условиях с использованием комбинированной фармакотерапии и её оценкой с помощью клинико-иммунологических показателей, нагрузочных тестов и изучением качества жизни пациентов.

Задачи.

1. Изучить с помощью клинических, функциональных, инструментальных, иммунологических методов особенности тяжелой ХОБЛ стабильного течения.

2. Проанализировать эффективность различных схем фармакотерапии тяжелой ХОБЛ на амбулаторном этапе, их влияние на качество жизни пациентов.

3. Дать оценку применения нагрузочным тестам у больных ХОБЛ и разработать рекомендации для их использования в клинической практике.

4. Изучить особенности иммунологических показателей при ХОБЛ стабильного течения и их изменения на фоне проводимой терапии.

5. Провести сравнительный анализ результатов различных режимов фармакотерапии у больных тяжелой ХОБЛ.

6. На основе клинико-иммунологических исследований обосновать и дать рекомендации по использованию в базисной терапии хронической обструктивной болезни легких антихолинергического препарата длительного действия - тиотропия бромида и его сочетания с ингаляционными стероидами.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности лечения больных тяжелой ХОБЛ в условиях поликлиники новым антихолинергическим препаратом длительного действия - тиотропия бромидом и его сочетанием с ингаляционными стероидами.

Описаны и представлены с позиций доказательной медицины результаты оценки качества жизни и влияние различных режимов фармакотерапии ХОБЛ в соответствии с научно обоснованными международными рекомендациями на изменение параметров КЖ.

Дана оценка применению нагрузочных тестов у больных ХОБЛ в амбулаторно-поликлинической практике.

Определены особенности изменений иммунологических показателей при тяжелой ХОБЛ и иммунологические критерии эффективности фармакотерапии. Выявлено влияние терапии тиотропия бромидом на уровень провоспалительного интерлейкина-8 в сыворотке крови.

Практическая значимость работы.

Обоснована эффективность применения антихолинергического препарата длительного действия - тиотропия бромида у больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения в амбулаторно-поликлинической практике.

Предложена схема комбинированной фармакотерапии тяжелой ХОБЛ с использованием антихолинергического препарата длительного действия и ингаляционных кортикостероидов. Результаты изучения влияния различных видов фармакотерапии на показатели качества жизни, толерантность к физическим нагрузкам, спирометрические параметры дают основание для применения комбинации препаратов (АХП длительного действия и ИГКС) в клинической практике.

Выявление иммунологических особенностей у больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения дают основания для определения отдельных показателей иммунного статуса в план обследования больных с целью определения тяжести течения заболевания, разработки индивидуального прогноза пациента и определения эффективности проводимой фармакотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При тяжелой ХОБЛ стабильного течения определяется стойкое нарушение иммунологических параметров, свидетельствующее о наличии хронического воспаления дыхательных путей, что является основанием для назначения противовоспалительной базисной фармакотерапии.

2. Применение антихолинергического препарата длительного действия - тиотропия бромида и его сочетания с ингаляционными кортико стер о идами позволяет добиться стабилизации течения заболевания, снижения уровня интерлейкина-8, предотвратить ухудшение функциональных показателей, повысить толерантность к физическим нагрузкам, улучшить качество жизни пациентов.

3. Качество жизни и его компоненты являются важной и самостоятельной характеристикой ХОБЛ, которую необходимо оценивать наряду с клинико-функциональными параметрами заболевания. Применение специализированных вопросников КЖ при оценке эффективности лечения позволяет оптимизировать режимы фармакотерапии.

Внедрение результатов.

Разработанный комплекс клинико-иммунологических исследований и предложенные схемы фармакотерапии применяются в поликлиническом отделении Новокуйбышевской центральной городской больницы, Самарском областном профпатологическом центре на базе Самарской областной клинической больницы №2, в отделении аллергологии и пульмонологии клиник СамГМУ. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах общей и клинической микробиологии, аллергологии и иммунологии; профессиональных болезней и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет».

Апробация работы.

По теме проведенных исследований опубликовано 12 работ. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на 11-й межрегиональной научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей МЗ CP РФ (Пенза, 2004), 5-м конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2004), 5-й Всероссийской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения» (Самара, 2004), на 14-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м конгрессе Европейского региона по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (Москва, 2004), XXV Межрегиональном съезде врачей Самарской области «Управление качеством здравоохранения через инновации» (Самара - Тольятти, 2005), 12-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 8 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика обследованных групп, материалы и методы исследования и статистической обработки», собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 231 наименований работ, из которых 110 отечественных и 121 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Для больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения характерны значительная выраженность клинических симптомов (кашель и продукция мокроты у 96% пациентов, одышка II и III степени и более по шкале Флетчера у 86% больных, потребность в короткодействующих бронходилататорах 5,1 ингаляция в сутки), повышение уровня интерлейкина-8 в сыворотке крови и активности миелопероксидазы, снижение толерантности к физической нагрузке до 36% от должного значения и низкий уровень качества жизни (63,5 баллов из 100 возможных).

2. Выявленные изменения иммунологических параметров у больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения подтверждают представления о хронической обструктивной болезни легких как о хроническом воспалительном заболевании, которое представляет собой сложную систему взаимодействия клеток, учавствующих в воспалении, и продуцируемых ими цитокинов. Иммунологические параметры могут служить дополнительным чувствительным тестом оценки выраженности воспалительного процесса и критерием эффективности проводимой фармакотерапии ХОБЛ.

3. Применение тиотропия бромида у больных тяжелой ХОБЛ в течение 12 недель позволяет уменьшить клинические проявления болезни (кашель на 36%, продукцию мокроты на 38%, выраженность одышки на 24%, потребность 02-агонистах на 66%), улучшить функциональные показатели (ОФВ1 на 19%), снизить уровень провоспалительного ИЛ-8 в сыворотке крови более, чем в 2 раза (с 64,5 пг/мл до 26,0пг/мл), повысить толерантность к физическим нагрузкам (увеличение пройденного расстояния на 23%) и улучшить качество жизни пациентов (на 13 баллов).

4. Применение беклометазона дипропионата способствует уменьшению потребности в короткодействующих бронходилататорах (с 5,4±1,6 до 4,1±1,3), при этом, практически не влияя на выраженность респираторных симптомов и функциональные показатели, улучшает переносимость физической нагрузки в тесте с 6-минутной ходьбой на 13% и повышает уровень качества жизни (на 6 баллов).

5. Добавление к терапии тиотропия бромидом ингаляционного беклометазона дипропионата дает дополнительный положительный эффект в отношении уменьшении кашля и одышки, вызывает более выраженный бронходилатационный эффект и повышает толерантность к физическим нагрузкам на 34%, улучшает показатели качества жизни на 17 баллов.

6. Проведенные исследования обосновывают перспективность изучения особенностей влияния фармакотерапии ХОБЛ на динамику иммунологических параметров, в частности цитокинов, с целью оценки возможностей лекарственных препаратов замедлить прогрессирование заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Фармакотерапия сочетанием АХП длительного действия и ИГКС является патогенетически обоснованной и высокоэффективной и должна широко применяться в клинической практике у больных тяжелой ХОБЛ стабильного течения.

2. Оценку эффективности лечения целесообразно проводить с использованием результатов иммунологического исследования (биомаркер воспаления - уровень ИЛ-8 в сыворотке крови), нагрузочного теста с 6-минутной ходьбой и определением параметров качества жизни пациентов.

3. Предложенное нами комплексное использование клинических, функциональных, иммунологических методов совместно с применением нагрузочного теста и оценкой качества жизни в амбулаторной практике дает возможность объективного мониторирования течения болезни с учетом самооценки больного.