Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных пожилого и старческого возраста

Гилязов, Ильдар Раисович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных пожилого и старческого возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гилязов, Ильдар Раисович Уфа 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных пожилого и старческого возраста

На правах рукописи

ГИЛЯЗОВ ИЛЬДАР РАИСОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 С.с.'■ ^

Уфа- 2009

003477182

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Ведущая организация. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится 14 октября 2009 года в 10 часов на заседании диссертационного совета К.208.006.03. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Фазлыев Марат Мадарисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Назифуллин Виль Лутфиевнч, доктор медицинских наук Фархутдинов Усман Раульевич

Автореферат разослан « ■и » < \2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г.Х. Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Последние десятилетия характеризуются неуклонным ростом заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) во всем мире (Козлов С.Н., 2004; Краснова Ю.Н. и др., 2006; GOLD Workshop report, 2006; Устинов М.С., 2008). Согласно прогнозам экспертов ВОЗ, смертность от ХОБЛ к 2020 году в промышленно развитых странах мира будет занимать пятое место среди всех заболеваний после ишемической болезни сердца (ИБС), депрессивных состояний, последствий дорожно-транспортных происшествий и цереброваскулярных заболеваний, превышая смертность от онкологических заболеваний (Celli B.R. et al., 2004; Roche N. Etal., 2004). ХОБЛ, в связи с высокой инвалидизацией и смертностью, большими затратами на лечение, приводит к значительному экономическому ущербу, что ставит это заболевание в ряд чрезвычайно важных медико-социальных проблем (Шмелев Е.И., 2003, Чучалин А.Г., 2004; Синопальников А.И. и др., 2005).

Наиболее высокие показатели заболеваемости, инвалидности и смертности при ХОБЛ выявляются среди больных старших возрастных групп, что связано с целым комплексом проблем старения, включающим нарушения функционирования различных органов и систем и срыв систем адаптации и иммунологической защиты (Лазебник Л.Б., 2004; Buist A.S. et al., 2007). Однако изучение и лечение ХОБЛ, как правило, проводится без учета возрастного аспекта, хотя течение заболевания, частота и длительность обострений, восприимчивость к проводимой терапии в пожилом и старческом возрасте имеют свои особенности, что, несомненно, сказывается на эффективности проводимой терапии (С.Н. Авдеев, 2003; Бабанов С.А., Косов А.И., 2008). Мало исследованы резистентные к традиционному лечению формы заболевания, влияние сопутствующих заболеваний и им-мунодепрессивных состояний пожилого возраста.

Оценка клинических особенностей течения хронической обструктивной болезни легких у больных старших возрастных групп требует по нашему мнению дальнейшего изучения, что обусловливает актуальность проведенных нами исследований.

Цель исследования: Изучение клинических особенностей течения хронической обструктивной болезни легких у пациентов пожилого и старческого возраста.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения хронической обструктивной болезни легких у пациентов пожилого и старческого возраста в сравнении с пациентами зрелого возраста.

2. Оценить состояние функции внешнего дыхания, особенности микробного пейзажа бронхиального дерева, лабораторных показателей, в том числе иммунной системы, у больных пожилого и старческого возраста при обострении хронической обструктивной болезни легких.

3. Определить показанность применения иммуномодулирующих препаратов в лечении хронической обструктивной болезни легких у пациентов пожилого и старческого возраста.

4. Исследовать эффективность применения Оксиметилурацила в комплексной терапии хронической обструктивной болезни легких у лиц пожилого и старческого возраста.

Научная новизна. Установлено, что для ХОБЛ в пожилом и старческом возрасте характерно преобладание тяжелого и среднетяжелого течения заболевания, осложняемого наличием сопутствующих заболеваний, с развитием частых и длительных обострений, со снижением эффективности антибактериальной терапии, требующих удлинения сроков госпитализации. У пациентов пожилого и старческого возраста отмечены более существенные, чем у пациентов зрелого возраста, нарушения функции внешнего дыхания по обструктивному типу, преобладание в микрофлоре Streptococcus pneumoniae, в том числе и полирезистентных форм, выраженные атрофические изменения слизистой бронхиального дерева.

У пациентов с ХОБЛ пожилого и старческого возраста в сравнении с больными ХОБЛ зрелого возраста, а так же пациентами пожилого и старческого возраста без ХОБЛ, отмечено выраженное угнетение иммунитета в виде снижения содержания Т- (CD3+, CD4+, CD 8+, CD 16+) и В-лимфоцитов, концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов А, М и G, снижение интенсивности нейтрофильного фагоцитоза и повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Оксиметилурацил при терапии ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста. Показано, что применение оксиметилурацила вызывает положительную клинико-лабораторную динамику, особенно у пациентов с выраженной иммунологической недостаточностью.

Практическая значимость работы. Выявлены клинико-лабораторные особенности течения ХОБЛ у больных пожилого и старческого возраста в виде большей склонности к тяжелым формам заболевания, длительному течению обострений и недостаточной эффективности традиционной терапии.

Обоснована необходимость применения корригирующей терапии выявленных нарушений иммунитета у пациентов данного возраста, выражающихся угнетением как клеточного, так и гуморального его звеньев.

Оценена эффективность применения препарата Оксиметилурацил в комплексном лечении ХОБЛ лиц пожилого и старческого возраста и предложена схема рациональной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу Государственного учреждения здравоохранения Уфимский туберкулезный госпиталя Ветеранов войн, терапевтических отделений Муниципальной клинической больницы № 5 г. Уфы, госпиталя МСЧ МВД по Республике Баш- : кортостан, в учебный процесс на кафедрах факультетской терапии, терапии ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский институт Росздрава».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенностью ХОБЛ в пожилом и старческом возрасте является более тяжелое, чем у пациентов молодых возрастных групп течение заболевания, сопровождающееся развитием частых обострений и более длительным периодом их разрешения, требующим удлинения сроков госпитализации.

2. Клиническая картина при ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста характеризуется выраженными нарушениями функции внешнего дыхания в виде снижения основных объемных и скоростных показателей, увеличением количества отделяемой мокроты с выявлением полирезистентных Streptococcus pneumoniae, устойчивых к действию антибиотиков, развитием выраженной атрофии слизистой оболочки бронхиального дерева.

3. У лиц пожилого и старческого возраста при ХОБЛ определяются выраженные нарушения в иммунной системе организма в виде депрессии основных ее звеньев, превышающей таковые у лиц без ХОБЛ и способствующих увеличению тяжести и длительности клинических проявлений заболевания и снижению эффективности лечения.

4. Применение оксиметилурацила в составе комплексной терапии ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста с целью компенсации имеющихся проявлений иммунологической несостоятельности организма, позволяет снизить тяжесть обострения заболевания и достичь более выраженную клинико-лабора-торную ремиссию.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены на первом Съезде терапевтов Республики Башкортостан 7-8 октября 2008 года, г. Уфа; на конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв - 2007», посвященной Году 450-летия Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ; на 73-й Республиканской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины», апрель 2008 года. Основные положения диссертации обсуждены на совместном заседании кафедр терапии с курсом подготовки врачей общей практики ИПО, терапии ИПО, факультетской терапии и инфекционных болезней ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (протокол № 5 от 28 мая 2009 года).

Публикации. По материалам диссертационной работа опубликовано 5 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, в том числе в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации -1 (Казанский медицинский журнал, 2008, № 6).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 13 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, представленных в 2 главах, обсуждения полученных результатов, а так же выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 240 источников, из них 132 - на русском языке и 108 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы клинических исследований. Для достижения цели исследования и решения поставленных задач проведено комплексное клинико-лабораторное и функциональное обследование 159 человек, которые были разделены натри группы исследования:

Первая группа состояла из 115 пациентов с ХОБЛ (104 мужчины и 11 женщин) в возрасте от 60 до 90 лет (средний возраст 76,49±6,09 лет).

Группа сравнения № 1 состояла из 22 пациентов зрелого возраста с ХОБЛ (19 мужчин и 3 женщины) в возрасте от 35 до 60 лет (средний возраст 46,1 ±3,6 лет).

Группа сравнения № 2 включила 22 лица пожилого и старческого возраста без ХОБЛ (20 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 60 до 90 лет (средний возраст 75,07±6,33 лет).

Диагноз ХОБЛ выставлялся согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) с учетом критериев, изложенных в программе GOLD (2006). Критериями включения в исследование пациентов для первой группы были: установленный диагноз ХОБЛ, возраст более 60 лет и снижение ОФВ( < 80% от должных значений, для группы сравнения № 1 - установленный диагноз ХОБЛ, возраст пациентов моложе 60 лет и снижение ОФВ, < 80% от должных значений, для группы сравнения № 2 - возраст пациентов более 60 лет. Критериями исключения из исследования служили обострение сопутствующих хронических заболеваний, а так же наличие таких заболеваний, как бронхиальная астма, туберкулез, саркоидоз, пневмонии, онкологические заболевания.

Пациенты всех трех групп исследования были подвергнуты углубленному клинико-функциональному обследованию согласно медико-экономическим стандартам. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводились на аппарате «Spirosoft SP-5000» фирмы «Fucuda Denshi» (Япония, Германия) и включало определение форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ), объема форсированного выдоха в 1-ую секунду (OOBi) с вычислением индекса Тиффно, определением скорости форсированного выдоха при остатке 25% (МОС25), 50% (МОС50) и 75% (МОС75) форсированной ЖЕЛ. По результатам клинического обследования и исследования функции внешнего дыхания рассчитывался индекс BODE, представляющий собой мультипараметрическую систему бальной оценки состояния

пациента с ХОБЛ, позволяющую предсказывать риск летального исхода от легочной патологии (Celli B.R. et al., 2004). Рентгенография органов грудной полости проводилась в соответствии с требованиями, предъявляемыми к этой процедуре (Линденбратен Л.Д., 2000). Фибробронхоскопия с биопсией из слизистой наиболее пораженных участков бронха выполнялась при поступлении больных и перед выпиской, обычно на 20-22 сутки, с использованием бронхоскопического аппарата фирмы Olympus FB-3C (Япония) с применением местной анестезии 1% раствором лидокаина. Визуальная оценка состояния трахеи и бронхиального дерева проводилась согласно критериям В.А. Герасина (Герасин В.А., 1989). Идентификация бактериальной флоры в мокроте осуществлялась с использованием микробиологических методов (бактериоскопическое, бактериологическое исследование мокроты) (Биргер М.О., 1982). Показатели иммунного статуса определяли в соответствии с рекомендациями ВОЗ и ГНЦ Института иммунологии ФМБА (Ройт А., 2001; Хаитов P.M., 2001) в иммунологической лаборатории Республиканской клинической больницы имени Г.Г. Куватова.

На втором этапе работы для оценки эффективности применения иммуномо-дулирующей терапии нами было проведено проспективное, квазирандомизированное, плацебо - неконтролируемое исследование, в рамках которого пациенты пожилого и старческого возраста с ХОБЛ были разделены на две группы, которые были полностью сопоставимы между собой по возрасту, полу, стадии заболевания и выраженности клинических симптомов.

Одна группа - контрольная - включала в себя 53 пациента (48 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 60 до 90 лет (средний возраст 76,57±6,33 лет) с ХОБЛ (хронический обструктивный бронхит). Больные в этой группе исследования получали лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи, в том числе антибиотикотерапию (препараты 1-й линии амоксициллин + клаву-лановая кислота; препараты 2-й линии - цефтриаксон, внутримышечно 1 г в сутки) в соответствующих возрастных и весовых дозировках.

Вторая группа - основная - состояла из 62 пациентов с ХОБЛ (56 мужчин и 6 женщины) в возрасте от 65 до 90 лет (средний возраст 76,29±5,65 лет). Больные основной группы дополнительно к лечению, описанному выше, получали имму-номодулятор Оксиметилурацил (0,25 мг 4 раза в сутки, суточная доза - 1 гр., кур-

совая - от 21 до 24 гр.). Все пациенты из этой группы включались в исследование на основании добровольного информированного письменного согласия. Оксиме-тилурацил разрешен к применению в медицинской практике в качестве стимулятора иммуногенеза (номер регистрации препарата - Р № 001662/01-2002, дата регистрации - 04 ноября 2002).

Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с помощью пакета программ «Statistic for Windows 6,0» (StatSoft), программного обеспечения Microsoft Excel 2003. Достоверность результатов, полученных с использованием параметрических методов, оценивалась по критерию Стьюдента (t) для зависимых и независимых выборок, различие считалось статистически значимым при р < 0,05. При применении непараметрических методов (критерий X2), при необходимости, использовалась поправка Йетса на непрерывность. Если значение ожидаемых частот было меньше или равно 5, использовался точный критерий Фишера. С целью обнаружения связи между исследуемыми показателями проводился корреляционный анализ путем вычисления коэффициента линейной корреляции Пирсона (г), который считали значимым, если вероятность ошибки не превышала 0,05 (Гланц С., 1998; Реброва О.Ю., 2002; Кучеренко В.З., 2006).

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Клинико-лабораторная характеристика течения ХОБЛ у больных пожилого и старческого возраста. Всего было обследовано 115 пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ. Согласно классификации GOLD (2006), пациенты из этой группы были распределены по стадиям ХОБЛ следующим образом: 11 стадия - 72 пациента (62,6%), III стадия - 24 (20,9%), IV стадия - 19 пациентов (16,5%). Пациентов с I стадией ХОБЛ в данной группе не было. Наибольшее количество пациентов этой группы составили больные со средней степенью тяжести ХОБЛ (62,6%), среди которых преобладали пациенты в возрасте 70-79 (46 человек) и 80-89 лет (16 человек). В структуре пациентов с ХОБЛ тяжелой (20,9%) и крайне тяжелой (16,5%) степеней наибольшее число составили уже пациенты в возрасте 80-89 лет (15 человек и 12 человек) соответственно. Пациентов с легкой степенью тяжести ХОБЛ в нашем исследовании не было. Таким образом, в структуре обследованных нами лиц выявлена следующая закономерность: с увеличением возраста пациентов наблюдается увеличение степени тяжести ХОБЛ.

Стаж заболевания 52% пациентов пожилого и старческого возраста превысил 15 лет. Доля пациентов, стаж заболевания которых находился в интервале от 5 до 15 лет, составила 37,4%, болеющих ХОБЛ менее 5 лет-10,4%. В группе пациентов среднего возраста у всех 22 человек стаж заболевания был менее 5 лет.

55,7% пациентов пожилого и старческого возраста в среднем имели по 2 обострения ХОБЛ в течение года, предшествующего текущей госпитализации, у 18,3% - регистрировалось только 1 обострение, у 25,2% - 3 и более раз, и только 1 пациент не отмечал ни одного обострения заболевания за последний год. Среди пациентов с ХОБЛ среднего возраста 1 обострение в год регистрировалось у 40,9%, 2 обострения отмечали 50% обследованных, 3 и более обострений ХОБЛ - у 4,54% пациентов. Доля лиц, не отметивших ни одного обострения ХОБЛ за последний год, в данной группе составила 4,54%. Таким образом, полученными нами данными выявлена повышенная склонность к развитию обострений ХОБЛ в пожилом и старческом возрасте.

При анализе длительности обострений ХОБЛ, предшествующих текущему обострению установлено, что у пациентов пожилого и старческого возраста обострения были более длительными на 29,8% (18,22±2,8 дней), чем у пациентов более молодого возраста (14,04±1,96), что так же свидетельствует о более тяжелом характере заболевания.

Курение табака среди пациентов с ХОБЛ пожилого и старческого возраста отмечено у 101 пациента мужского пола, что составляет 87,8% от общей численности пациентов группы. Среди пациентов с ХОБЛ более молодого возраста 17 пациентов мужского пола отметили регулярное курение табака, что составило 77,3% от численности группы. Курение табака женщинами из всех трех групп отрицалось. Высокий риск в отношении развития ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней имели 79,7% обследованных пациентов-курильщиков, причем в группах пациентов пожилого и старческого возраста доля таковых (82,2%) была больше, чем в группе пациентов с ХОБЛ зрелого возраста (64,7%, р = 0,183), что возможно связано с большей эффективностью пропаганды здорового образа жизни и профилактикой табакокурения в молодом возрасте. При этом «злостными ку-

рильщиками» являлись 36,6% пациентов пожилого и старческого возраста и 23,5% пациента из группы более молодых пациентов.

Основными клиническими проявлениями обострения ХОБЛ при поступлении на стационарное лечение были: изменение характера кашля, количества отделяемой мокроты, усиление одышки. Кашель был отмечен у всех пациентов с ХОБЛ, принимавших участие в нашем исследовании, при этом у 92,2% пациентов пожилого и старческого и у 90,0% более молодого возраста отмечалось отделение мокроты. Усиление одышки отмечалось у всех больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста и только у 55% пациентов зрелого возраста. Повышение температуры тела до субфебрильных значений отмечалась у 69,6% пациентов из первой группы и у 54,5% пациентов из группы сравнения № 1. Таким образом, проведенный анализ клинических данных выявил большую выраженность симптоматики ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста в сравнении I с группой пациентов зрелого возраста.

При бактериологическом исследовании мокроты у 79,1% пациента из первой группы и у 54,5% пациентов из группы сравнения № 1 был обнаружен рост колоний микроорганизмов. Виды выделенных микроорганизмов представлены на рисунке 1.

ПАЦИЕНТЫ С ХОБЛ ПОЖИЛОГО ПАЦИЕНТЫ С ХОБЛ

И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА

26,5% 16,0%

□Streptococcus pneumoniae BHaemophilis influenzae ■Moraxella catarrhalis EIHe идентифицированы

Рис. I. Виды бактериальных возбудителей, выявленных при бактериологическом исследовании мокроты пациентов с ХОБЛ

Важно отметить, что колонии Streptococcus pneumoniae, выделенные у 74% пациентов ХОБЛ пожилого и старческого возраста имели низкую чувствительность к большинству антибиотиков, то есть были полирезистентны.

Показатели внешнего дыхания пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ были достоверно ниже значений пациентов пожилого и старческого возраста без ХОБЛ и пациентов с ХОБЛ зрелого возраста (табл. 1).

Таблица 1 - ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ В ГРУППАХ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ

Показатель Пациенты с ХОБЛ зрелого возраста, п=22, (1) Пациенты с ХОБЛ пожилого и старческого возраста, п=115, (2) Лица пожилого и старческого возраста без ХОБЛ, п=22, (3) Pl-2 P2-J

ЖЕЛ 84,9±1,1 71,08±4,5 85,2±2,8 р<0,01 р<0,005

ОФВ, 78,7±1,3 б 1,25±4,9 81,8±4,2 р<0,005 р<0,01

ОФВ,/ЖЕЛ 78,6±1,7 74,6±3,8 76,2±3,6 р>0,05 р>0,05

мос„ 79,3±1,9 47,22±1,9 83,5±2,1 р<0,005 р<0,005

МОС50 78,0±2,0 38,67±1,1 82,8±2,4 р<0,005 р<0,005

МОС75 77,9±2,0 34,41±1,1 79,6±2,2 р<0,005 р<0,005

Пациенты с ХОБЛ пожилого и старческого возраста и зрелого возраста были распределены по степеням выраженности одышки с использованием Шкалы одышки Medical Research Council (MRC) Dyspnoea Scale, (табл. 2).

Таблица 2 - РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ ПО ТЯЖЕСТИ ОДЫШКИ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ

Степень Тяжесть Пациенты с ХОБЛ пожилого и старческого возраста, п=115 % Пациенты с ХОБЛ зрелого возраста, п=22 % Р

0 Нет 0 0 0 0 -

1 Легкая 19 16,5 10 45,5 0,006

2 Средняя 72 62,6 12 54,5 0,637

3 Тяжелая 20 17,4 0 0 0,074

4 Очень тяжелая 4 3,5 0 0 0,844

У 62,6% больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста определялась одышка средней степени тяжести, легкая степень одышки определялась у 16,5% пациентов, тяжелая одышка - у 17,4% пациентов, очень тяжелая степень одышки -у 3,5%. В группе больных ХОБЛ более молодого возраста определялась одышка легкой (45,4%) и средней (54,5%) степеней тяжести. Исследование степени тяжести одышки показало наличие более тяжелой одышки у пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ.

С целью объективизации клинического статуса пациентов с ХОБЛ нами была проведена оценка тяжести состояния путем вычисления индекса BODE. У пациентов в первой группе значение индекса BODE составило 5,95±1,2, в группе сравнения № 1 - 2,4±0,7, р < 0,05. Разницу значения индекса можно объяснить большей выраженностью бронхообструктивного синдрома и сниженной толерантностью к физической нагрузке у пациентов пожилого и старческого возраста.

Фибробронхоскопическое исследование было проведено 59 больным пожилого и старческого возраста (51,3%) и 11 пациентам с ХОБЛ зрелого возраста (50,0%). У пациентов первой группы было выявлено преобладание субатрофиче-ских и атрофических изменений слизистой оболочки трахеи и бронхов, которые выражались истончением слизистой оболочки, часто бледно-розового цвета, а так же заостренностью бифуркации трахеи и шпор бронхов, подчеркнутостью бронхиальных желез и хрящевой основы на фоне трахеобронхиальной дискинезии. У более молодых пациентов чаще выявлялась картина диффузного катарального эндобронхита: гиперемия и отек слизистой оболочки трахеи и бронхов, наличие мокроты слизистой консистенции. При исследовании биоптатов бронхиального эпителия из наиболее пораженных участков слизистой оболочки бронхов (52 серии срезов) у 71,2% пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ были обнаружены различные изменения клеточной архитектоники в виде гиперплазии базальных клеток, плоскоклеточной метаплазии и дисплазии бронхиального эпителия, в 50% случаев определялось увеличение массы мышечной оболочки и в 40,9% - подслизистых желез, в 54,5% - очаговый фиброз, лимфоидная и мак-рофагальная инфильтрация и гиперплазия бокаловидных клеток.

В анализе крови у большинства пациентов с ХОБЛ пожилого и старческого возраста показатели красной крови были в пределах физиологической нормы, у 10,4% определялись явления нормохромной анемии. У 49,6% пациентов определялись нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом в лейкоформуле и увеличение СОЭ, однако у 13% обследованных лиц пожилого и старческого возраста определялась лейкопения, а у 35,7% показатели лейкоформулы имели тенденцию к снижению значений на фоне выраженных клинических проявлений, что вероятно свидетельствует о снижении защитных приспособительных реакций организма и пониженном иммунном ответе в данном возрасте. Исследование биохи-

мических показателей периферической крови пациентов пожилого и старческого возраста выявило повышение содержания фибриногена у 45,2% человек, против 63,6% в группе пациентов более молодого возраста (р > 0,05), С-реактивного белка -у 42,6%, против 54,5% в группе пациентов более молодого возраста (р > 0,05). При наличии более выраженной клинической картины и более серьезных обструктив-ных нарушений, такие изменения острофазных показателей крови характеризовались нами как истощение механизмов защиты и отсутствие адекватного ответа на длительно существующий патологический процесс .Результаты исследования показателей иммунитета представлены в таблице 3.

Таблица 3 - ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ГРУППАХ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели иммунограммы Пациенты с ХОБЛ пожилого и старческого возраста, п=62, (1) Пациенты с ХОБЛ зрелого возраста, п=22, (2) Лица пожилого и старческого возраста без ХОБЛ, п=22, (3) Р>-2 Р1-3

Лейкоциты,х 109/л 5,88±0,41 6,6±0,21 6,04±0,42 р>0,05 р>0,05

СОЗ+ % 45,68±1,94 67,5±1,4 58,34*1,86 р<0,005 р<0,005

абс. ч. 1,01±0,03 1,38±0,35 1,19±0,05 р>0,05 р<0,01

С022+ % 5,82±1,02 12,6±0,6 9,80±1,02 р<0,005 р<0,01

абс. ч. 0,13±0,03 0,26±0,06 0,2±0,04 р<0,05 р>0,05

СБ4+ % 29,81±0,77 35,2±1,11 31,84±1,2 р<0,005 р>0,05

абс. ч. 0,66±0,08 0,72±0,09 0,7±0,08 р>0,05 р>0,05

С08+ % 16,25±1,03 21,4±1,14 20,84±1,06 р<0,005 р<0,01

абс. ч. 0,36±0,08 0,43±0,11 0,42±0,1 р>0,05 р>0,05

СР16+ % 11,23±0,77 14,52±1,22 12,64±1,2 р<0,05 р>0,05

абс. ч. 0,25±0,03 0,29±0,03 0,25±0,03 р>0,05 р>0,05

Иммунорегуля-торный индекс 1,84±0,35 1,64±0,30 1,7±0,3 р>0,05 р>0,05

г/л 10,62±0,б1 12,38±0,44 12,32±0,52 р<0,05 р<0,05

1яА, г/л 1,49±0,21 2,02±0,22 1,94±0,24 р>0,05 р>0,05

^М, г/л 0,79±0,10 1,01±0,08 1,02±0,12 р>0,05 р>0,05

ЦИК, ед. 58,31±1,65 39,52±2,41 40,58±2,44 р<0,005 р<0,005

Фагоцитарный индекс, % 51,33±1,08 54,12±3,12 52,18±2,04 р>0,05 р>0,05

Содержание лейкоцитов в периферической крови больных ХОБЛ пожилого и старческого возрастов было несколько ниже, чем в группах больных ХОБЛ зрелого возраста и пациентов пожилого и старческого возраста без ХОБЛ. В первой группе отмечено выраженное снижение содержания зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), супрессоров/цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), NK-клеток (CD16+), B-лимфоцитов (CD22+) относительно групп сравнения № 1 и № 2. Значение иммунорегуляторного индекса в первой группе составило 1,84±0,35, в группе сравнения №1 - 1,64±0,30, р>0,05, в группе сравнения № 2 - 1,7±0,3, р>0,05. Полученная тенденция к повышению соотношения между CD4+ и С08+-популяциями лимфоцитов свидетельствовала о преимущественном снижении С08+-популяции у пациентов с ХОБЛ пожилого и старческого возраста при данной патологии.

Содержание в периферической крови иммуноглобулинов классов А, М и G в группе пациентов пожилого и старческого возраста было достоверно ниже, чем в группах больных ХОБЛ зрелого возраста и пациентов пожилого и старческого возраста без ХОБЛ. Полученные данные о снижении активности гуморального иммунитета с наличием более высокого уровня циркулирующих иммунных комплексов и несколько сниженного значения фагоцитарного индекса, свидетельствуют о снижении активности иммунной системы при ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста.

При проведении исследований сердечно-сосудистой системы больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста нами были выявлены изменения электрокардиограммы в виде нарушения метаболических процессов в миокарде у 52,2% пациентов, нарушения ритма сердца - у 68,7% пациентов, нарушения проводимости -у 42,6% пациентов, отклонения электрической оси сердца вправо - у 40% пациентов. У 58,2% пациентов первой группы и у 9,1% пациентов группы сравнения № 1 определялось хроническое легочное сердце, в группе сравнения №2 пациентов с хроническим легочным сердцем не было. Ишемическая болезнь сердца, функциональный класс до II, диагностировалась у 10,4%, гипертоническая болезнь, до II стадии - у 66,1% пациентов пожилого и старческого возраста/Значимых изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы у пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ выявлено не было.

Таким образом, проведенное нами исследование выявило особенности клинического течения ХОБЛ у больных пожилого и старческого возраста в виде преобладания тяжелого и среднетяжелого течения заболевания на фоне снижения выраженности общевоспалительных и иммунологических реакций, большей частотой встречаемости антибиотикорезистентности, развитием частых тяжелых обострений, более длительным, чем у пациентов молодых возрастных групп, периодом их разрешения, требующим удлинения сроков госпитализации.

Эффективность применения препарата Оксиметилурацил у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста. Больные ХОБЛ пожилого и старческого возраста были разделены на две группы исследования: основную (п=62) и контрольную (п=53). Пациентам обеих групп проводилось лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи, включавшее антибактериальные препараты, бронхолитики и муколитики (ацетилцистеин - до 600 мг/сут., амброксол - 30 мг 3 раза в день). Пациентам основной группы дополнительно назначался иммуномодулятор Оксиметилурацил в дозе 0,25 мг 4 раза в сутки (суточная доза составила 1 грамм, курсовая - от 21 до 24 грамм). Переносимость Оксиметилурацила в 100% случаев была хорошая, ухудшения состояния больных, связанных с приемом препарата отмечено не было.

Изменения показателей функции внешнего дыхания пациентов с ХОБЛ пожилого и старческого возраста до и после проведенного лечения представлены в таблице 4.

Более заметный прирост значений показателей функции внешнего дыхания в основной группе объясняется на наш взгляд более выраженными уменьшением отека слизистой бронхов и снижением гиперпродукции слизи, что подтверждалось результатами фибробронхоскопического исследования, при которой у пациентов основной группы отмечались: в 43,8% случаев уменьшение гиперпродукции слизи (в контрольной - 40,7%), в 53,1% - уменьшение отека слизистой и ее гиперемии (в контрольной - 48,2%). Более значимое улучшение состояния слизистой бронхов у больных основной группы в сравнении с группой контроля позволяет сделать вывод об усилении Оксиметилурацилом эффективности антибактериальной терапии ХОБЛ, за счет стимулирования иммунного ответа организма пациентов и, возможно, собственной противовоспалительной активности препарата.

Таблица 4 - ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

Показатель Группа контроля, п=53 Основная группа, п=62

ДО лечения после лечения прирост, % до лечения после лечения прирост, %

ЖЕЛ,% от должных б9,8±4,7 73,7±3,01 5,6 72,3 6±3,6 79,5±3,9 9,9

ОФВ,, % от должных 60,7±4,96 63,4±3,2 4,45 61,8±4,87 68,3±3,1 9,5

ОФВ!/ЖЕЛ 75,1±3,8 74,8±3,1 -0,39 74,1±3,6 84,6±3,1* 14,2

МОС23,% от должных 47,3±1,7 54,3±2,1** 14,8 47,14±1,9 58,4±1,3** 23,9

МОС50,% от должных 39,13±0,9 44,44±1,5** 13,6 38,21±1,1 44,68±1,3** 16,9

МОС75,% от должных 33,88±1,1 37,31±1,9 10,1 34,94±0,9 43,9б±1,1** 25,8

* - достоверное отличие с показателем до лечения (р < 0,05);

** - высоко достоверное отличие с показателем до лечения (р < 0,01).

При исследовании крови у пациентов обеих групп к концу лечения наблюдалась тенденция к нормализации измененных показателей гемограммы - уменьшение нейтрофилеза и палочкоядерного сдвига в лейкоформуле, снижение СОЭ, снижение количества лейкоцитов у пациентов с лейкоцитозом и нормализация -у пациентов с лейкопенией. Однако у пациентов основной группы, принимавших Оксиметилурацил, значения этих показателей, в том числе и показателей острой фазы воспаления, возвращались в пределы физиологической нормы (полная лабораторная ремиссия) в большем количестве случаев (77,4%), чем у пациентов из группы контроля (71,7%). На фоне приема Оксиметилурацила были отмечены и более выраженные изменения показателей иммунитета с тенденцией к их нормализации (рис. 2,3).

В основной группе отмечалось увеличение содержания Т-лимфоцитов на 18%, в группе контроля - отмечено снижение на 4,5%. В основной группе отмечено увеличение среднего значения Т-хелперов (СБ4+) на 14,9%, при 1,9% в контрольной группе, ЫК-клеток (СЭ16+) на 10,2%, при 1,3% в контрольной группе. Содержание цитотоксических клеток/супрессоров (СБ8+) в основной группе по

итогам лечения уменьшилось на 2,5%, в контрольной группе - увеличилось на 22,6%. Иммунорегуляторный индекс в основной группе составил 2,12, в контрольной - 1,6. Таким образом, можно заключить, что применение Оксиметилу-рацила ведет к активации иммунного ответа за счет увеличения содержания Т-хелперов (С04+) и более заметного уменьшения числа Т-клеток с цитотоксиче-ской и супрессорной активностью (С08+).

]ОДо лечения Н После лечения I 17Г7:---1

I "_._I |П До лечения О После лечения |

Рис. 2. Динамика показателей Т-клеточного звена иммунитета в группах исследования на фоне лечения (* - р < 0,05)

. Контрольная группа

0,76

1дА

IgM

10,82 -ь

10,92

1,12

IgG

□До лечения В После лечения

16 Основная группа 14 ■ 12 ■ 10 ■ 86

10,42 * ¿<.01

г5-

2,12 т 0,82

1,18

igA

IgM

IgG

□До лечения ЕЗ После лечения

Рис. 3. Динамика показателей сывороточных иммуноглобулинов в группах исследования на фоне лечения (* - р < 0,05)

В основной группе отмечено более выраженное увеличение содержания В-лимфоцитов (на 22,3%, при 6,4% в группе контроля), 1§0 (на 34,4%, при 0,9% в группе контроля), ^А (на 42,3%, при 21,5% в группе контроля), менее выраженное - 1{»М (на 43,9%, при 47,4% в группе контроля). В основной группе по итогам лечения было отмечено более заметное увеличение значения фагоцитарного индекса (на 6,3%, при 1,3% в группе контроля, р>0,05 и более выраженное снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов (на 8%, при 4,45% в группе контроля, р<0,05).

Представляет интерес, выявленный нами факт зависимости выраженности изменений показателей иммунитета на фоне приема оксиметилурацила от их исходно повышенного или пониженного уровня относительно группы сравнения (табл. 5).

Таблица 5 - ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА ПАЦИЕНТОВ ОСНОВНОЙ ГРУППЫ ИССЛЕДОВАНИЯ (п=62), В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИХ ИСХОДНОГО УРОВНЯ

Показатель Значение в группе сравнения № 1 Частота увеличения значения показателя в основной группе по итогам лечения, %

при исходно сниженном уровне при исходно повышенном уровне разница Р

СЭЗ+ 1,38±0,35 91,1 (п=41 из 45) 76,4 (п=13 из 17) 14,7 0,267

СГ>22+ 0,26±0,06 96,1 (п=49 из 51) 63,6 (п=7 из И) 32,5 0,006

С04+ 0,72±0,09 90,2 (п=37 из 41) 57,1 (п=12 из 21) 33,1 0,007

С016+ 0,29±0,03 72,1 (п=31 из 43) 52,6 (п=10 из 19) 19,5 0,229

ДО, г/л 12,38±0,44 87,2 (п=41 из 47) 73,3 (п=И из 15) 13,9 0,384

^А, г/л 2,02±0,22 84,2 (п=32 из 38) 75 (п=18 из 24) 9,2 0,573

1яМ, г/л 1,01±0,08 77,8 (п=28 из 36) 69,2 (п=18 из 26) 8,6 0,642

Увеличение значений показателей иммунной системы на фоне приема Оксиметилурацила наблюдалась чаще при их исходно сниженном уровне, чем при повышенном. Так, при исходном уровне содержания Т-хелперов (СБ4+) ниже 0,72±0,09 х 109/л, увеличение значения этого показателя наблюдалось в 90,2%, а при исходно более высоком - только в 57,1% случаев. Аналогичная зависимость динамики показателей иммунной системы- от их исходного уровня наблю-

далась при анализе CD3+, CD16+, CD22+, IgG, IgA, IgM. Таким образом, имму-номодулирующее действие Оксиметилурацила проявлялось тем более выражено, чем ниже было исходное значение исследованных показателей.

После проведенного лечения у 75,4% пациентов группе контроля отмечалось улучшение состояния, у 22,6% - отсутствие динамики, у 1 пациента - отмечено ухудшение состояния, которое было связанно с прогрессированием явлений сердечной недостаточности на фоне декомпенсации хронического легочного сердца. В основной группе исследования улучшение состояния наблюдалось у 90,3%, отсутствие динамики - у 9,7% пациентов, ухудшения состояния отмечено не было. Таким образом, применение Оксиметилурацила на фоне комплексной антибактериальной терапии ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста вызывает более выраженную положительную клинико-иммунологическую динамику в виде более быстрого обратного развития симптоматики обострения заболевания (уменьшения кашля, количества выделяемой мокроты), улучшения бронхоскопической картины, более выраженной положительной динамики показателей иммунного статуса и функции внешнего дыхания.

При проведении корреляционного анализа полученных результатов нами была выявлена сильная обратная связь между снижением ОФВ; и содержанием лейкоцитов (r=-0,75, р < 0,05), зрелых лимфоцитов (r=-0,71, р < 0,05), СОЭ (г=-0,64, р < 0,05), IgA (r=-0,83, р < 0,05), обратная корреляция средней силы - с содержанием IgM (г=-0,66, р < 0,05), прямая корреляция средней силы отмечалась между снижением ОФВ| и фагоцитарным индексом (r=0,41, р < 0,05). Прямая сильная корреляционная взаимосвязь наблюдалась между ростом индекса BODE и содержанием IgA (r=0,79, р < 0,05), прямая корреляция средней силы между ростом индекса BODE и содержанием лейкоцитов (r=0,64, р < 0,05), зрелых лимфоцитов (r=0,55, р < 0,05), IgM (r=0,56, р < 0,05), СОЭ (r=0,62, р < 0,05), обратная корреляция средней силы - с фагоцитарным индексом (r=-0,35, р < 0,05).

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить особенности течения ХОБЛ у больных пожилого и старческого возраста и рекомендовать включение в состав комплексного лечения препарата Оксиметилурацил с целью повышения эффективности проводимой терапии и достижения более выраженной клинико-лабораторной ремиссии.

выводы

1. У больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста отмечается более тяжелое, чем у пациентов молодых возрастных групп течение заболевания, сопровождающиеся развитием частых тяжелых обострений, с более длительным периодом их разрешения, требующим удлинения сроков госпитализации.

2. Клиническая картина обострения ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста характеризуется более выраженными, чем у пациентов молодых возрастных групп, нарушениями функции внешнего дыхания в виде снижения основных объемных и скоростных показателей, увеличением количества отделяемой мокроты с преимущественным выявлением Streptococcus pneumoniae, в том числе полирезистентных форм, выраженными явлениями атрофии слизистой оболочки бронхиального дерева.

3. У пациентов с ХОБЛ пожилого и старческого возраста выявлены выраженные изменения общеклинических анализов и иммунного статуса, в виде снижения содержания Т- (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+) и B-лимфоцитов, иммуноглобулинов сыворотки крови классов А, М и G, фагоцитарной активности нейтрофи-лов, повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов с формированием иммунологической недостаточности.

4. Включение Оксиметилурацила в комплексное лечение ХОБЛ пациентов пожилого и старческого возраста, позволяет улучшить эффективность проводимой терапии, способствуя достижению более выраженной клинико-лабораторной ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включение изучения особенностей течения ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста в программы обучения врачей на циклах повышения квалификации и студентов, обучающихся в медицинских ВУЗах.

2. В перечень клинических обследований больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста рекомендуется включать исследование показателей иммунной системы.

3. В комплексное лечение больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста рекомендуется включать Оксиметилурацил (0,25 х 4 раза в день, курсовая доза от 21 до 24 грамм) с целью коррекции имеющихся иммунологических нарушений и достижения более быстрой клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гилязов, И.Р. Применение оксиметилурацила в комплексном лечении пациентов пожилого и старческого возраста с хронической обструкгивной болезнью легких / И.Р. Гилязов, М.М. Фазлыев // Казанским медицинский журнал. - 2008. - Т. 89, № 6. -С. 751-755.

2. Гилязов, И.Р. Влияние корригирующей терапии иммуномодулятором оксимети-лурацилом на показатели иммунитета у больных хронической обсгруктивной болезнью легких пожилого и старческого возраста / И.Р. Гилязов, М.М. Фазлыев // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - № 1. - С. 43-46.

3. Гилязов, И.Р. Применение оксиметилурацила в комплексном лечении хронической обсгруктивной болезни легких у пациентов пожилого и старческого возраста / И.Р. Гилязов, М.М. Фазлыев // Актуальные вопросы внутренних болезней: сборник материалов I съезда терапевтов Республики Башкортостан / сост.: А.Б. Бакиров, Ш.З. Загидул-лин, В.Х. Мустафина - Уфа: Изд-во «Здравоохранение Башкортостана», 2008. - С. 98-100.

4. Гилязов, И.Р. Иммунологические эффекты оксиметилурацила (Имурега) в комплексном лечении хронического обструктивного бронхита у пациентов пожилого и старческого возраста / И.Р. Гилязов, М.М. Фазлыев // Научный прорыв - 2007: сборник научных трудов конференции ученых Республики Башкортостан, посвященный Году 450-летия Единства Башкортостана и России, 75-детию БГМУ, Дню Республики -Уфа: Изд-во БГМУ, 2007. - С. 17-18.

5. Гилязов, И.Р. Применение оксиметилурацила в комплексной терапии хронической обсгруктивной болезни легких у пациентов пожилого и старческого возраста / И.Р. Гилязов И Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной Году молодежи в России и Году поддержки и развития молодежных инициатив в Республике Башкортостан. -Уфа: Издательство ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава», 2009. - Т. 1. - С. 141-143.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

МКБ-10- международной классификации болезней 10-го пересмотра

МОС - максимальная объемная скорость форсированного экспираторного потока

ОФВ| - объем форсированного выдоха в 1-ую секунду

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Ig - иммуноглобулин

CD3+ - Т-лимфоциты

CD4+ - Т-хелперы/эффекторы

CD8+ - Т-супрессоры/цитотоксические Т-лимфоциты CD16+(NK-клетки) - клетки-естественные килер CD22+ - В-лимфоциты

ГИЛЯЗОВ ИЛЬДАР РАИСОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293; тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 10.09.2009 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 497.

Оглавление диссертации Гилязов, Ильдар Раисович :: 2009 :: Уфа

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о хронической обструктивной болезни легких.

1.2. Особенности изменения иммунной системы при хронической обструктивной болезни легких у пациентов пожилого и старческого возраста.

1.3. Современные принципы лечения хронической обструктивной болезни легких.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы исследования.

2.2. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 47 3.1. Результаты обследования пациентов при поступлении на стационарное лечение.

3.1.1. Анамнез заболевания.

3.1.2. Клиническая картина.

3.1.3. Результаты инструментальных и лабораторных методов исследования.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХОБЛ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА НА ФОНЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ

ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА

4.1. Клиническая картина.

4.2. Результаты инструментальных методов исследования.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Гилязов, Ильдар Раисович, автореферат

Актуальность проблемы. Последние десятилетия характеризуются неуклонным ростом заболеваемости хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) во всем мире (Козлов С.Н. 2004; Краснова Ю.Н. и др., 2006; Устинов М.С., 2008; CarrozziL. et. al., 2001; Lundback В. et al., 2001; GOLD Workshop report, 2006). Согласно прогнозам экспертов ВОЗ, смертность от ХОБЛ к 2020 году в промышленно развитых странах мира будет занимать пятое место среди всех заболеваний после ишемической болезни сердца (ИБС), депрессивных состояний, последствий дорожно-транспортных происшествий и цереброва-скулярных заболеваний, превысив смертность от онкологических заболеваний (Anto J.M. et al. 2001; Celli B.R. et al., 2004; Roche N. et al., 2004). ХОБЛ, в связи с высокой инвалидизацией и смертностью, большими затратами на лечение, приводит к значительному экономическому ущербу, что ставит это заболевание в ряд чрезвычайно важных медико-социальных проблем (Шмелев Е.И., 2003; Чучалин А.Г., 2004; Кокосов А.Н., 2004; Лазебник Л.Б. и др., 2004; Овчаренко С. И. и др., 2004; Синопальников А.И. и др., 2005).

Наиболее высокие показатели заболеваемости, инвалидности и смертности при ХОБЛ выявляются среди больных старших возрастных групп, что связано с целым комплексом проблем старения, включающим в себя срыв систем адаптации и иммунологической защиты. (Соколов Е.И. и др. 2000; Лазебник Л.Б., 2004; Buist A.S. et al., 2007). Однако изучение и лечение ХОБЛ, как правило, проводится без учета возрастного аспекта, хотя течение заболевания, частота и длительность обострений, восприимчивость к проводимой терапии в пожилом и старческом возрасте имеют свои особенности, что, несомненно, сказывается на эффективности проводимой терапии (С.Н. Авдеев, 2003; Бабанов С.А., Косов А.И., 2008). Мало исследованы резистентные к традиционному лечению формы заболевания, влияние сопутствующих заболеваний и иммунодепрессивных состояний пожилого возраста.

Большое значение в развитии и прогрессировании ХОБЛ в пожилом и старческом возрасте имеет развивающаяся у больных недостаточность иммунной системы, которое существенно снижает эффективность проводимых лечебных мероприятий (Славянская Т.А., 1999; Сенникова Л.В. и др., 2003; Кокосов А.Н., 2005; Agusti A.G.N, et al., 2003; Hogg J.C. et al., 2004; Gan W.Q. et al., 2004). В то же время вопросы иммунокоррекции при ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста разработаны недостаточно, во многом данные разных авторов противоречивы.

Оценка клинических особенностей течения хронической обструктивной болезни легких у больных старших возрастных групп требует, по нашему мнению, дальнейшего изучения, что обусловило актуальность проведенных нами исследований.

Цель исследования. Изучение клинических особенностей течения хронической обструктивной болезни легких у пациентов пожилого и старческого возраста.

Задачи исследования:

3. Обосновать целесообразность применения иммуномодулирующей терапии при лечении хронической обструктивной болезни легких у пациентов пожилого и старческого возраста.

4. Исследовать эффективность применения оксиметилурацила в комплексной терапии хронической обструктивной болезни легких у лиц пожилого и старческого возраста.

Научная новизна. Установлено, что для ХОБЛ в пожилом и старческом возрасте характерно преобладание более тяжелого, чем у пациентов с ХОБЛ зрелого возраста течения заболевания, с развитием более частых и длительных обострений, требующих удлинения сроков госпитализации. У пациентов пожилого и старческого возраста отмечены более существенные, чем у пациентов зрелого возраста, нарушения функции внешнего дыхания, преобладание в микрофлоре Streptococcus pneumoniae, в том числе и полирезистентных форм, выраженные атрофические изменения слизистой бронхиального дерева.

У пациентов с ХОБЛ пожилого и старческого возраста в сравнении с больными ХОБЛ зрелого возраста, а также пациентами пожилого и старческого возраста без ХОБЛ, выявлены изменения иммунитета в виде снижения содержания Т- (CD3+, CD4+, CD 8+, CD 16+) и В-лимфоцитов, концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса G, повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Показана рациональность применения иммунокоррегирующей терапии ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста при наличии супрессивных сдвигов иммунной системы. Исследована эффективность применения препарата оксиметилурацил при терапии ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста. Показано, что применение оксиметилурацила вызывает положительную клинико-лабораторную динамику, особенно у пациентов с выраженной иммунологической недостаточностью.

Обоснована необходимость применения корригирующей терапии нарушений иммунитета у пациентов данного возраста, выражающихся угнетением как клеточного, так и гуморального его звеньев.

Оценена эффективность препарата оксиметилурацил в комплексном лечении ХОБЛ лиц пожилого и старческого возраста и предложена схема его применения.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу Государственного учреждения здравоохранения Уфимский туберкулезный госпиталь Ветеранов войн, госпиталя Медико-санитарной части МВД по Республике Башкортостан. Основные результаты работы включены в учебную программу подготовки студентов, врачей-интернов на кафедре факультетской терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Клиническая картина при ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста характеризуется более выраженными, чем у пациентов с ХОБЛ зрелого возраста нарушениями функции внешнего дыхания в виде снижения основных объемных и скоростных показателей, увеличением количества отделяемой мокроты с выявлением полирезистентных Streptococcus pneumoniae, устойчивых к действию антибиотиков, развитием выраженной атрофии слизистой оболочки бронхиального дерева.

3. У лиц пожилого и старческого возраста при ХОБЛ определяются выраженные нарушения в иммунной системе организма в виде супрессии основных ее звеньев, превышающей таковые у лиц без ХОБЛ и способствующих увеличению тяжести и длительности клинических проявлений заболевания.

4. Применение препарата оксиметилурацил в составе комплексной терапии ХОБЛ у пациентов пожилого и старческого возраста с целью компенсации имеющихся проявлений иммунологической несостоятельности организма, позволяет снизить тяжесть обострения заболевания и достичь более выраженной клинико-лабораторной ремиссии.

Апробация диссертации. Результаты исследования были представлены на первом Съезде терапевтов Республики Башкортостан 7-8 октября 2008 года, г. Уфа; на конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв - 2007», посвященной Году 450-летия Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ; на 73-й Республиканской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины», 2008 год. Основные положения диссертации обсуждены на совместном заседании кафедр терапии с курсом подготовки врачей общей практики ИПО, терапии ИПО факультетской терапии и инфекционных болезней ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет (протокол № 5 от 28 мая 2009 года).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, в том числе в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации - 1 (Казанский медицинский журнал, № 6, 2008 год).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 16 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, представленных в 2 главах, обсуждения полученных результатов, а также выводов и практических реко

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных пожилого и старческого возраста"

выводы

1. У больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста отмечается более тяжелое, чем у пациентов молодых возрастных групп течение заболевания, сопровождающиеся развитием частых тяжелых обострений, с более длительным периодом их разрешения, что ведет к удлинению сроков госпитализации.

3. У пациентов с ХОБЛ пожилого и старческого возраста выявлены выраженные изменения общеклинических анализов с тенденцией к снижению значений острофазных показателей крови и иммунного статуса, в виде снижения содержания Т- (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+) и B-лимфоцитов, иммуноглобулинов сыворотки крови класса G, повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов с формированием иммунологической недостаточности, что обосновывает целесообразность применения иммуномодулирующих препаратов.

4. Включение оксиметилурацила в комплексное лечение ХОБЛ пациентов пожилого и старческого возраста, позволяет улучшить эффективность проводимой терапии, способствуя достижению более выраженной клинико-лабораторной ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. В перечень клинических обследований больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста рекомендуется включать исследование показателей иммунной системы, с целью диагностики возможной иммуносупрессии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гилязов, Ильдар Раисович

1. Аверьянов, А.В. Дефицит альфа1 -антитрипсина и хроническая об-структивная болезнь легких / А.В. Аверьянов, А.Э. Поливанова / Пульмонология. 2007. - № 3. - С. 103-109.

2. Аверьянов, А.В. Роль Ье1а2-агонистов длительного действия в лечении хронической обструктивной болезни легких / А.В. Аверьянов // Consilium Medicum. 2006. - Т. 8, № 10. - http://www.old.consilium-medicum.com/media/consilium/06l 0/25 9.shtml

3. Антонов, Н.С. ХОБЛ: эпидемиология, факторы риска, профилактика / Н.С. Антонов, О.Ю. Стулова, О.Ю. Зайцева // Хронические обструктив-ные болезни легких. М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 1998. - С. 66-82.

4. Бабанов, С.А. Клинико-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирование течения хронической обструктивной болезни легкихв крупном промышленном центре Среднего Поволжья: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Самара, 2008. — 42 с.

5. Белоцкий, С.М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С.М. Белоцкий, P.P. Авталион. М.: Бином, 2008. - 240 с.

6. Борисова, A.M. Некоторые новые данные по оценке гуморального звена иммунитета у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких / A.M. Борисова, О.П. Артемова, О.Д. Заболотникова // Иммунология. 1996. - № 5. - С. 61-67.

7. Влияние иммуномодулирующей терапии на течение острых и хронических заболеваний легких у взрослых и детей. / Б.И. Кузик, Ю.А. Витковский, И.Н. Гамленко и др. // Медицинская иммунология. 2003. -Т. 5, №3-4.-С. 301.

8. Возможности комбинированной ингаляционной терапии тиотро-пия бромидом и беклометазона дипропионатом у больных тяжелой хронической обструктивной болезнью легких / Е.А. Овчинникова и др. // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 68-73.

9. Вознесенский, H.A. Окись азота и легкие / H.A. Вознесенский, А.Г. Чучалин, Н.С. Антонов // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 6-10.

10. Волков, И.К. Хроническая обструктивная болезнь легких: взгляд педиатра / И.К. Волков // Атмосфера. 2006. - № 2. - С. 2-6.

11. Генетические факторы риска развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) / Т.В. Ивчик, Н.Е. Ходжаянц, Е.Д. Янчина и др.

12. Материалы 14-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. -М., 2004. С. 426.

13. Геппе, H.A. Курение табака у детей и подростков: влияние на состояние здоровья и профилактика / H.A. Геппе // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007. - № 3. - С. 15-18.

14. Герасин, В.А. Эндоскопические методы исследования / В.А. Гера-син // Болезни органов дыхания: рук-во для врачей: в 4-х т. / под ред. Н.Р. Па-леева. М.: Медицина, 1989. - Т. 1. - 639 с.

15. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М., Практика, 1998. - 459 с.

16. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких / пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2003. - 96 с.

17. Гуморальные факторы местного иммунитета у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких / О.П. Артемьева, A.M. Борисова, A.B. Кулаков и др. // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 59-62.

18. Гуревич, М.В. Принципы терапии ХОБЛ у пожилых / М.В. Гуре-вич // Фарматека. 2005. - № 10 (105). - С. 11-14.

19. Дворецкий, Л.И. Ведение пожилого больного ХОБЛ / Л.И. Дворецкий. -М.: Литтерра, 2005. -215 с.

20. Дворецкий, Л.И. Инфекция и хроническая обструктивная болезнь легких / Л.И. Дворецкий // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3, № 12. - С. 587-594.

21. Дворецкий, Л.И. Пожилой больной хронической обструктивной болезнью легких / Л.И. Дворецкий // Пульмонология. 2001. - № 2. - С. 105-118.

22. Дворецкий, Л.И. Состояние минеральной плотности кости у больных хронической болезнью легких / Л.И. Дворецкий, Е.М. Чистякова, М.П. Рубин // Пульмонология. 2007. - № 3. - С. 48-55.

23. Дворецкий, Л.И. Хронические обструктивные заболевания легких / Л.И. Дворецкий // Пожилой больной. М.: Русский врач, 2001. - С. 42-58.

24. Ермина, E.J1. Эффективность комплексного лечения хронического обструктивного бронхита с использованием миелопида и иммунофана / Е.Л. Ермина, В.В. Муратов, В.И. Шардаков // Актуальные проблемы пульмонологии. -М.: Универсум Паблишинг, 2000. С. 487-494.

25. Жесгков, A.B. Хроническая обструктивная болезнь легких у пациентов пожилого и старческого возраста / A.B. Жестков, М.С. Устинов. Самара, 2008.

26. Зарембо, И.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: распространенность и смертность / И. А. Зарембо // Аллергология. 2006. - № 1. - С. 14—19.

27. Игнатова, Г.Л. Клинико-иммунологическая характеристика хронического бронхита у пожилых / Г.Л. Игнатова, О.В. Галимова, Д.Г. Жаркова // Материалы 14-го национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 2004.-С. 426.

28. Иммунологический мониторинг больных хроническим бронхитом в динамике восстановительной иммунореабилитации / Т.А. Славянская, Р.И. Сепиашвили, М.Н. Вишняков, М.В. Чихладзе // Int. J. Immunorehab. -1999.-№ П.-С. 70-79.

29. Иммунопатогенез хронического обструктивного бронхита / С.И. Со-куренко, E.H. Самойлова, A.B. Караулов и др. // Материалы 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2003. - XVII. 13. - С. 124.

30. Иммурег / Д.Н.Лазарева, E.K. Алехин, B.B. Плечев и др.. Уфа: Изд-во БГМУ, 2004. - 104 с.

31. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: пособие для врачей / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Р.С.Козлов и др.. М., 2005. - 37 с.

32. Каменев, В.Ф. Оценка эффективности лимфотропной иммунокор-рекции при лечении хронического обстуктивного бронхита / В.Ф. Каменев // Материалы 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — СПб., 2003. С. 328.

33. Качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: можем ли мы ожидать большего? (результаты национального исследования ИКАР-ХОБЛ) / А.Г. Чучалин и др. // Пульмонология. 2006. - № 5. - С. 19-27.

34. Кильдибекова, Р.Н. Хронический обструктивный бронхит у работников нефтехимического производства / Р.Н. Кильдибекова, Л.Р. Мингазо-ва, В.М. Ахметов // Материалы 12-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2002. - С. 237.

35. Клинико-генеалогическое исследование хронической обструктивной болезнью легких / Г.Н. Сеитова, С.А. Богушевич, Е.А. Дементьева и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2002. - Т. 1, № 4. - С. 38-^40.

36. Клинико-микробиологический мониторинг больных с обострением хронического бронхита, леченных антибактериальными препаратами / Л.И. Дворецкий и др. // Терапевтический архив. 2006. - № 3. - С. 25-35.

37. Клиническая иммунология и аллергология / под ред. A.B. Карау-лова. М.: МИА, 2002. - 651 с.

38. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2003. - 40 с.

39. Клячкина, И.Л. Муколитические препараты при продуктивном кашле у больных хронической обструктивной болезнью легких / И.Л. Клячкина // Consilium Medicum. 2007. - Т. 9, № 3. - http://www.old.consilium-medicum.com/media/consilium/0703/259.shtml

40. Кноринг, Б.Е. Иммунологические критерии дифференциальной диагностики заболеваний легких / Б.Е. Кноринг // Проблемы туберкулеза. -1994. -№ 6. С. 38—41.

41. Козлов, С.Н. Позитивные тенденции и проблемы в амбулаторном лечении обострения хронического бронхита: результаты фармакоэпидемиологи-ческого исследования / С.Н. Козлов // Пульмонология. 2004. - № 3. - С. 60-64.

42. Кокосов, А.Н. Определение и классификация хронического бронхита / А.Н. Кокосов // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ЗАО « Издательство БИНОМ», 1998. - С. 111-130.

43. Кокосов, А.Н. Пневмология в пожилом возрасте: руководство для врачей / под общ. ред. А.Н. Кокосова. СПб.: МЕДМАССМЕДИА, 2005. - 712 с.

44. Кокосов, А.Н. Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей: руководство для врачей / под ред. А.Н. Кокосова. СПб.: СпецЛит, 2004.-304 с.

45. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический очерк / А.Н. Кокосов // Терапевтический архив. 2000. -№ 3. - С. 75-77.

46. Коновалов, С.С. Книга, которая лечит. Преодоление старения / С.С. Коновалов. СПб.: Еврознак, 2001. - 43 с.

47. Коррекция иммунных нарушений у больных хроническим бронхитом неоселеном / Е.П. Калинина, Н.С. Журавская, Г.И. Цывкина, Н.В. Козя-вина // Клиническая медицина. 2003. - № 3. - С. 43^46.

48. Кост, Е.А. Советский грамицидин и его применение в клинической практике. Лабораторные исследования и оценка их результатов / Е.А. Кост, М.И. Стенко // Научные труды клинической больницы им. С.П. Боткина. М., 1947. - С. 253-256.

49. Куимова, Ж.В. Хронический обструктивный бронхит у больных пожилого возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 2003. - 22 с.

50. Курение основная причина высокой смертности россиян. / Д.Г. Зарид-зе, С.М. Киселева, Р.С. Карпов и др. // Вестник РАМН. - 2002. - № 9. - С. 40-45.

51. Кучеренко, В.З. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения / В.З. Кучеренко. — М., 2006.- 187 с.

52. Лазебник, Л.Б. Хроническая обструктивная болезнь легких у пожилых / Л.Б. Лазебник, З.Ф. Михайлова // Consilium medicum. 2004. - Т. 6, № 12.-С. 12-16.

53. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М., 2003. - 443 с.

54. Лебедев, К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. -М.: Наука, 1990. 224 с.

55. Лечение больных с обострением хронической обструктивной болезни легких и бронхоэктатической болезни путем местного воздействия на воспаление в слизистой оболочке бронха / В.А. Куртуков и др. // Проблемы клинической медицины. 2006. - № 4. - С. 70-77.

56. Лещенко, И.В. Новые направления в классификации, диагностике и лечении хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко // Терапевтический архив. 2004. - № 3. - С. 77-80.

57. Лещенко, И.В. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко, С.И.Овчаренко // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 4, № 11. — http://vvww.rmj.ru/articles53l.htm

58. Линденбратен, Л.Д. Медицинская радиология. Основы лучевой диагностики и лучевой терапии / Л.Д. Линденбратен, И.П. Королюк. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

59. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. -Н. Новгород: НГМА, 2003. 272 с.

60. Микркжова, Ю.А. Клинические и иммуно-гематологические особенности течения хронической обструктивной болезни легких у рабочих промышленного предприятия: автореф. дис. . канд мед. наук. Челябинск, 2005. — 24 с.

61. Михайлова, З.Ф. Бронхообструктивный синдром у пожилых людей: диагностика и дифференциальная диагностика / З.Ф. Михайлова // Клиническая геронтология. 2009. - Т. 15, № 1. — С. 65-69.

62. Морфо-функциональные изменения сосудов системы легочной артерии при вторичной легочной гипертензии, обусловленной ХОБЛ / Г.В. Неклюдова и др. // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 21-25.

63. Мотавкин, П.А. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких / П.А. Мотавкин, Б.И. Гельцер. М., 1998. - 367 с.

64. Никулин, Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Б.А. Никулин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 376 с.

65. Новиков, В.В. Иммунология / В.В. Новиков, Н.А. Добротина,

66. A.А. Бабаев. Н. Новгород: ННГУ, 2005. - 212 с.

67. Новиков, В.Е. Макролиды в лечении бронхо-легочной инфекции /

68. B.Е. Новиков, Т.Д. Константинова // Русский медицински й журнал. 2001. -Т. 9, №5.-С. 201-204.

69. Овчаренко, С.И. Бронхолитическая терапия в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, В.А. Капустина // Consilium Medicum. 2006. - Т. 8, № 10. - http://www.old.consilium-medicum.com/media/consilium/06 10/259.shtml

70. Овчаренко, С.И. Диагностика хронической обструктивной болезни легких в амбулаторных условиях / С.И. Овчаренко, И.В. Литвинова // Качество жизни. Медицина. 2004. - № 1 (4). - С. 41-46.

71. Овчаренко, С.И. Противовоспалительная терапия хронического бронхита / С.И. Овчаренко // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, №5.-С. 201-204.

72. Особенности иммунологических изменений у больных старческого возраста, страдающих хроническим бронхитом / Н.В. Доршакова, Т.А. Карапе-тян, B.C. Масюк и др. // Клиническая геронтология. 1999. - № 4. - С. 12-16.

73. Пищеварительные и абсорбционные расстройства у больных хронической обструктивной болезнью легких / Л.А. Акимова и др. // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. — 2007. № 21. — С. 115-118.

74. Пожилой пациент / P.A. Галкин, Г.П. Котельников, О.Г. Яковлев, Н.О. Захарова. Самара, 1999. - 544 с.

75. Полетаев, А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология / А.Б. Полетаев. М.: МИА, 2008. - 208 с.

76. Прозоркина, Н.В. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии / Н.В. Прозоркина, Л.А. Рубашкина. М.: Феникс, 2008. - 384 с.

77. Прозорова, Г.Г. Распространенность хронической обструктивной болезни легких среди работников металлургического производства / Г.Г. Прозорова, O.A. Туданова, В.Т. Бурлачук // Атмосфера. 2004. - №3 (14). - С. 51-53.

78. Прокопишина, JI. Курение и подростки / Л. Прокопишина, Л. Бырдан, С. Бербеу // Материалы 16-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2006. - С. 164.

79. Протокол ведения больных. Хроническая обструктивная болезнь легких: утв. Минздравсоцразвития РФ 04.07.2005. http:/^pov.mma.ru/gema/protocol

80. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002. - 305 с.

81. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, имму-ногенетике и иммунофармакологии / A.A. Михайленко, В.И. Коненков, Г.А. Базанов, В.И. Покровский. М.: Триада, 2005. - Т. I. - 512 с.

82. Самойлова, Е.И. Иммунопатология и иммунореабилитация пациентов с хроническим обструктивным бронхитом / Е.И. Самойлова, С.И. Соку-ренко, A.B. Караулов // Материалы 16-го национального Конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2006. - С. 87.

83. Северин, С.Е. Молекулярные механизмы регуляции активности клеток / С.Е. Северин, М.А. Пальцев, A.A. Иванов // Вестник института молекулярной медицины. М., 2001. - Вып. 1. - С. 124.

84. Семенюк, С.А. Эффективность обучения больных ХОБЛ / С.А. Се-менюк, A.C. Белевский, H.H. Мещерякова // Пульмонология. 2007. - № 6. -С. 43^18.

85. Сенникова, Ю.А. Характеристика вторичного иммунодефицита у больных хроническим бронхитом и сравнительная клинико-иммунологическая эффективность применения иммуностимуляторов: авто-реф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1994. -20 с.

86. Синопальников, А.И. Внебольничные инфекции дыхательных путей: руководство для врачей / А.И. Синопальников, P.C. Козлов. М.: Премьер МТ, Наш город, 2007. - 352 с.

87. Синопальников, А.И. Обострение хронической обструктивной болезни легких. Современные подходы к лечению / А.И. Синопальников, Э.З. Маев // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - № 4. - С. 35-38.

88. Состояние желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с хроническими обструктивными болезнями легких / Т.А. Федорова и др. // Клиническая медицина. 2003. - № 10. - С. 31-33.

89. Сравнительная морфологическая характеристика слизистой оболочки бронхов у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой / Е.И. Соколов, К.А. Зыков, А.И. Вешкина и др. // Архив патологии. 2000. - Т. 62, № 4. - С. 31-37.

90. Сравнительное изучение особенностей формирования лекарственной дифференцировки мексидола и феназепама / Т.С. Калинина, Т.А. Воронина, Е.В. Петрянина // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005.-Т. 68, №5. -С. 7-10.

91. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. -М., 1999. -http://www.spbraaci.ru/files/1999-5-21-43.pdf.

92. Страбыкина, П.Е. Эффективность скринингового метода обследования для выявления нарушений бронхиальной проходимости / П.Е. Страбыкина // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук. 2006. - № 4. - С. 168-171.

93. Факторы риска ХОБЛ, их взаимосвязь и прогностическая значимость / М.Г. Гамбарян, H.A. Дидковский, A.M. Калинина, А.Д. Деев // Пульмонология. 2006. - № 3. - С. 72-76.

94. Фархутдинов, У.Р. Эффективность иммунокорригирующей терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких / У.Р. Фархутдинов, Ш. У. Фархутдинов // Пульмонология. 2008. - № 5. - С. 66-70.

95. Федорова, Т.А. Хроническое легочное сердце / Т.А. Федорова // Хроническая обструктивная болезнь легких / под. ред. А.Г. Чучалина. М., 1998.-С. 192-216.

96. Хаитов, P.M. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 5. - С. 4-7.

97. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-312 с.

98. Хаитов, P.M. Клинические рекомендации. Аллергология / P.M. Хаитов, Н.И. Ильина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 227 с.

99. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Р. Татарский, СЛ. Бабак, A.B. Кирюхин, A.B. Баскаков // Consilium Medicum. 2004. - Т. 6, № 4. - http://www.old.consilium-medicum.com/media/consilium/0404/259.shtml

100. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Колор Ит Студио, 2004. - 880 с.

101. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральная программа: практическое руководство для врачей / сост.: И.В. Лещенко, С.И. Ов-чаренко, Е.И. Шмелев; под ред. А.Г. Чучалина. — М., 2004.

102. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко и др. // Российский медицинский журнал. 2001. - № 1. — С. 9-33.

103. Цветкова, O.A. Лечение больных хронической обструктивной болезнью легких Ье1а2-агонистами длительного действия / O.A. Цветкова,

104. Воронкова // Consilium Medicum. 2004. - T. 6, № 10. -http://www.old.consilium-medicum.com/media/consilium/0410/259.shtml

105. Цой, А.Н. Выбор фторхинолона для эффективной терапии инфекционных заболеваний / А.Н. Цой, В.В. Архипов // Лечащий Врач. 2006. -№ 8. - С. 74-75.

106. Цой, А.Н. Доказательная фармакотерапия хронической обструктив-ной болезни легких / А.Н. Цой, В.В. Архипов // Consilium Medicum. 2002. -T. 4, № 9. -http://www.old.consilium-medicum.com/media/consilium/0209/259.shtml

107. Черняев, А.Л. Патологическая анатомия хронических обструктив-ных заболеваниях легких / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова // Хроническая об-структивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. М.3 1998. - С. 366-401.

108. Черняев, А.Л. Патологическая анатомия хронического обструк-тивного бронхита и бронхиальной астмы: сходства и различия / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова // Consilium Medicum. 2001. - № 3. - С. 108-114.

109. Чеснокова, И.В. Показания к антиоксидантной терапии при хроническом бронхите / И.В. Чеснокова // Материалы 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2002. — С. 262.

110. Чучалин, А.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин. М.: Атмосфера, 2003. - 168 с.

111. Чучалин, А.Г. Практическое руководство по лечению табачной зависимости / А.Г. Чучалин, Г.М. Сахарова, К.Ю. Новиков. М., 2001. -http://www.antidrug.health.am/news/drugs/addiction/2046/

112. Шабашова, Н.В. Цитокиновая регуляция иммунного старения / Н.В. Шабашова, Е.В. Фролова // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 17.

113. Шляхова, A.B. Возможности иммунотерапии у лиц, работающих в условиях вредного производства / A.B. Шляхова, Т.А. Шуматова // Материалы 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2005. - С. 10.

114. Шмелев, В.А. Интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, тимо-зин-альфа1 противоинфекционные и противоопухолевые цитокины и препараты /В.А. Шмелев. -М.: Медпрактика, 2008. - 536 с.124

115. Шмелев, Е.И. Пульмонология и аллергология / Е.И. Шмелев // Атмосфера. -2005. -№ 1. С. 35-38.

116. Шмелев, Е.И. ХОБЛ: ключевые проблемы / Е.И. Шмелев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. — Т. 2, № 9. — С. 5-9.

117. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев.-М., 2003.

118. Шмелев, Е.И. Хронический обструктивный бронхит / Е.И. Шмелев // Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина М., 1998. - 402 с.

119. Экзогенные и эндогенные факторы в формировании хронической обструктивной болезни легких / Е.Б. Букреева, С.А. Богушевич, Е.А. Дементьева и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 75-77.

120. Эпидемиология хронической обструктивной болезни легких / Ю.Н. Краснова, А.А. Дзизинский, Е.В. Гримайлова, Б.А. Черняк // Атмосфера. Пульмонология, аллергология. 2006. - № 1 (20). - С. 54-58.

121. Ярилин, А.А. Возрасные изменения тимуса и Т-лимфоцитов / А.А. Ярилин // Иммунология. 2003. - № 2. - С. 117-126.

122. A measure of quality of life for clinical trials in chronic lung disease / G.H. Guyatt, L.B. Berman, M. Townsend et al. // Thorax. 1987. - Vol. 42. - P. 773-8.

123. Age-related impairment of human T-lymphocytes activation: specific differences between CD4+ and CD8+ subsets / K. Schindowski, L. Flohlich, K. Mauer et al. // Mech. Ageing Dev. 2002. - Vol. 123. - P. 375-390.

124. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 152.-P. S78-S121

125. Anthonisen, N.R. OM-8BV for COPD / N.R. Anthonisen // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 1713-A

126. Anthonisen, N.R. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years / N.R. Anthonisen, J.E. Connett, R.P. Murray // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 166, N 5. - P. 675-679.

127. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / N.R. Anthonisen, J. Manfreda, C.P. Warren et al. // Ann. Intern. Med. -1987.-Vol. 106.-P. 196-204.

128. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD / S.G. Adams, J. Melo, M. Luther et al. // Chest. -2000.-Vol. 117.-P. 1345-52.

129. Anto, J.M. Chronic obstructive pulmonary disease / J.M. Anto, P Ver-mier, J. Sunyer // Eur. Respir. Mon. 2000. - Vol. 15. - P. 1-22.

130. Anzueto, A. Clinical course of chronic obstructive pulmonary disease: review of therapeutic interventions / A. Anzueto // Am. J. Med. 2006. - Vol. 119, N 10. -P. 46-53.

131. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis / W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvan et al. // Thorax. 2004. - Vol. 59. - P. 574-580.

132. Ball, P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations / P. Ball // Chest. 1995. - Vol. 108. - P. 43S-52S.

133. Barnes, P.J. Bronchodilators: basic pharmacology / PJ. Barnes // Chronic obstructive pulmonary disease / eds. P. Calverley, N. Pride. London: Chapman and Hall, 1995. - P. 391-417.

134. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Europ. Respir. J. -2003. Vol. 22. - P. 672-688.

135. Barnes, P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Pharmacol. Rev. 2004. - Vol. 56, N 4. - P. 515-548.

136. Barr, R.G. Methyl-xanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / R.G. Barr, B.H. Rowe, C.A. Camargo Jr. // The Cochrane Library. 2002. - N 1. - Oxford: Update Software.

137. Boyum, A. Separation of blood leucocytes, ganulocytos, lymphocytes / A. Boyum // Tissue Antigens. 1974. - N 4. - P. 269.

138. Bronchitis symptoms in Italy and Sweden prevalence and risk factors / B. Lundback, G. Viegi, E. Jonson et al. // Eur. Respir. Rev. - 2001. - Vol. 80, № 11. — P.55-64.

139. Brown, C.D. Inhaled short-acting beta2-agonists versus ipratropium for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / C.D. Brown,

140. D. McCrory, J. White // The Cochrane Library. 2002. - N 1. - Oxford: Update Software.

141. Button, J. Helping people to stop smoking: the new smoking cessation guidelines / J. Button, A. Knox // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 1-2.

142. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure / J. Zielinski, W. MacNee, J. Wedzicha et al. // Monaldi Arch.Chest Dis. 1997. -Vol. 52.-P. 43-47.

143. Chakravarty, B. Aging and T-cell mediated immunity / B. Chakravarty, G.N. Abracham // Mech. Ageing Dev. 1999. - Vol. 108, N 3. - P. 183-206.

144. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care // Thorax. 2004. - Vol. 59, suppl. 1. - P. 1-232.

145. Defective natural killer and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (Inmunoferon) / A. Prieto,

146. E.Reyes, E.D. Bernstein et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. -Vol. 163.-P. 1578-83.

147. Detection of rhinovirus in induced sputum at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / T.A. Seemungal, R. Harper-Owen, A. Bhowmik et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 677-83.

148. Dusser, D. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD / D. Dusser, M.L. Bravo, P. Iacono // Eur. Respir. J. 2006. -Vol. 27, N3.-P. 547-555.

149. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T.A. Seemungal, G.C. Donaldson, E.A. Paul et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.-Vol. 151.-P. 1418-1422.

150. Effects of formoterol,tiotropium and there combination in the treatment of exacerbation COPD / F. Di Marco, M. Verga, P. Santus et al. // Respir. Med. -2006.-Vol. 100.-P. 1925-1932.

151. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease / J.M. Anto, P. Vermiere, J. Vebsto, J. Sunyer // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 17. - P. 982-94.

152. European Respiratory Society. Consensus Statement. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Eur. Respir. J. 1995. -N 8. - P. 1398-1420.

153. Extended therapy with ipratropitim is associated with improved lung function in patients with COPD. A retrospective analysis of data from seven clinical trials / S.I. Rennard, C.W. Serby, M. Ghafouri et al. // Chest. 1996. - Vol. 110. - P. 62-70.

154. Family history for lung diseases and epidemiological determinants of COPD in the three European contries / L. Carrozzi, B. Rijcken, P. Burney et. al. // Eur. Respir. Rev. 2001. - Vol. 80, № 11. - P. 49-54.

155. Function alteration of granulocytes. NK-cells and natural killer T-cells in centerians / C. Myiamji, H. Watanabe, H. Toma et al. // Hum. Immunol. -2000.-Vol. 61.-P. 908-916.

156. Function of pulmonary Neuronal M? Muscarinic receptors in stable chronic obstructive pulmonary disease / L.S. Own, P. Boonyongsunchai, S. Webb et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. Vol. 163. - P. 1320-1325.

157. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease / NHLBI/WHO workshop report. Publication Number 2701. -Geneva, 2001.- 100 p.

158. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease / NHLBI/WHO workshop report. Geneva, 2003. - 96 p.

159. Goldsmith, T.L. Chronic obstructive pulmonary disease / T.L. Goldsmith, J.J. Weber // Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management / eds. E.T. Herfindal, D.R. Gourley. London, 1996. - P. 685-700.

160. Guogang, Xu Апоптоз периферических T-лимфоцитов у больных с острыми проявлениями хронического бронхита / Xu Guogang, Miu Qun, He Jean-ru // J. Zhejiang Univ. Med. Sci. Chin. 2002. - Vol. 31, N 2. - P. 125-126,136.

161. Hagedom, S.D. Acute exacerbations of COPD. How to evaluate severity and to treat the underlying cause / S.D. Hagedorn// Postgrad Med.- 1992.-Vol. 91.-P. 105-112.

162. Haynes, B.F. The human thymus. Achimeric organ comprised of central and peripheral lymphoidcomponents / B.F. Haynes, L.P. Hale // Immunol. Res. 1998.-Vol. 18.-P. 175-192.

163. Hodge, S. Alveolar macrophages from subjects with chronic obstructive pulmonary disease are deficient in their ability to phagocytose apoptopic airway epithelial cells / S. Hodge, R. Scichitano // Immunol. Cell Biol. 2003. - Vol. 81, N4.-P. 289-296.

164. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / M.G. Seneff, D.P. Wagner, R.P. Wagner et al. // JAMA. 1995. - Vol. 274. - P. 1398-1420.129

165. Hypothesis / A.G.N. Agusti, W. MacNee, K. Donaldson, M. Cosio // Thorax.-2003.-Vol. 58, N 10.-P. 832-834.

166. Immunological changes in the elderly. Ill Innate immunity / L. Ginaldi, M. De Martines, A. D'Ostilio et al. // Immunol. Res. 1999. - Vol. 20. - P. 113-126.

167. Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review) / P.J. Poole, E. Chacko, R.W.B. Wood-Baker, C.J. Cates // The Cochrane Library. 2002. - N 1. - Oxford: Update Software.

168. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A.S. Buist, M.A. McBurnie, W.M. Vollmer et al. // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 741-50.

169. Jensen, H.H. potential misclassification of causes of death from COPD / H.H. Jensen, N.S. Godtfredsen, P. Lange // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 28. - P. 781-785.

170. Jondal, M. Serface markers of human T- and B-lymphocytes 1. A large popylation of lymphocytes forming non-immune rosetts with sheep red blood cells / M. Jondal, G. Holm, H. Wigzell // J. Exp. Med. 1972. - Vol. 136, N 2. - P. 207-215.

171. Long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease / S. Appleton, B. Smith, A. Veale, A. Bara // The Cochrane Library. 2002. -N 1. -Oxford: Update Software.

172. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium / J.A. van Noord, D.R. de Munck, T.A. Bantje et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P. 878-85.

173. Lung Health Stady Research Group. Hospitalization and mortality in the Lung health study / N.R. Anthonisen, J.E. Connet, P.L. Enright, J. Manfreda // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 166. - P. 333-339.

174. Majo, J. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema / J. Majo, H. Gheizo, M.G. Cosio // Eur. Respir. J. -2001.-Vol. 17, N5.-P. 946-953.

175. Man, S.F. Detection of rhinovirus in induced sputum at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / S.F. Man, D.D. Sin // Proc. Amer. Thor. Soc. 2005. - N 2. - P. 78-82.

176. Management of COPD in adults in primary and secondary care. NICE Guideline-Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Thorax. 2004. - Vol. 59, suppl. - P. 1-232.

177. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians / R.S. Irwin, L.P. Boulet, M.M. Cloutier et al. // Chest. 1998. - Vol. 114. - P. 133S-81S.

178. Mancini, G. Immunological quantitation of antigens by single radial immunodiffusion / G. Mancini, A.O. Carbonara, J.F. Heremans // Immunochemes-try. 1965. - Vol. 2, N 3. - P. 235-254.

179. Miravitlles, M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease when are bacteria important? / M. Miravitlles // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, suppl. 36.-P. 9-19.

180. Miravitlles, M. Recommendations on Infections Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / M. Miravitlles // Arch. Bronchopneumol. 2004. - Vol. 40. - P. 315-25.

181. Murray, C.J. Evidence-based health policy-lessons from the Global Burden of Disease Study / C.J. Murray, A.D. Lopez // Science. 1996. - Vol. 274, N 5288.-P. 740-3.

182. Murray, J. Textbook of Respiratory Medicine / J. Murray, J. Nadel. -W. B. Saunders Company, 1994. 871 p.

183. Oliveri, D. Impact of environmental factors on lung defences / D. Oliv-eri, E. Scoditti // Eur. Respir. Rev. 2005. - Vol. 14. - P. 51-56.

184. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force / N.M. Siafakas, P. Vermeire, N.B. Pride et al. // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8, N 8. - P. 1398-1420.

185. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease / A.F. Connors, N.V. Dawson, C. Thomas et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 959-967.

186. Perforin expression and cytotoxic activity of sputum CD8(+) lymphocytes in patients with COPD / G. Chrysofakis, N. Tzanakis, D. Kyriakoy et al. // Chest. 2004. - Vol. 125. - P. 71-76.

187. Pharmacoeconomic evaluation of a combination of ipratropium plus albuterol compared with ipratropium alone and albuterol alone in COPD / M. Friedman, C.W. Serby, S.S. Menjoge et al. // Chest. 1999. - Vol. 115. - P. 635-41.

188. Poole, P.J. Mucolytic agents for chronic bronchitis / P.J. Poole, P.N. Black // The Cochrane Library. 2002. - N 1. - Oxford: Update Software.

189. Protective effects of a bacterial extract against acute exacerbation in patients with chronic bronchitis accompanied by chronic obstructive pulmonary disease / J. Li, J.P. Zheng, J.P. Yuan et al. // China Med. J. 2004. - Vol. 117. - P. 828-34.

190. Pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis in relation to circulating immune complexes: a quantification of immune complexes by two radioimmunoassays / R.C. Gupta, F. Kueppers, R.A. DeRemee et al. // Am. N. Y. Acad. Sci. -1976. Vol. 278. - P. 212-219.

191. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults / P.L. En-right, D.L. Sherill //Am J. Respir. Crit. Care Med. 1998; Vol. 158. - P. 1384 - 1387.

192. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease / G.C. Donaldson, T.A.R. Seemungal, A. Bhowmik, J.A. Wedzicha // Thorax. 2002. - Vol. 57. - P. 847-852.

193. Relationship of sputum to nature and outpatient / R.A. Stokley et al. // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 1638-1645.

194. Roche, N. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease / N. Roche, G. Huchon // Rev. Prat. 2004. - Vol. 54, N 13. - P. 1408-13.

195. Rodriguez-Roisin, R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation / R. Rodriguez-Roisin // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 398S- 401S.

196. Sethi, S. Bacteria in exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Phenomenon or Epiphenomenon? / S. Sethi // The Proc. Amer. Thorac. Soc.-2004.-N l.-P. 109-14.

197. Short-acting beta 2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease / P. Sestini, E. Renzoni, S. Robinson et al. // The Cochrane Library. -2002. -N 1. Oxford:Update Software.

198. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis / R. Wilson, L. Allegra, G. Huchon et al. // Chest. 2004. - Vol. 125. - P. 953-964.

199. Siafakas, N.M. Management of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases / N.M. Siafakas, D. Bouros // Eur. Respir. Mon. 1998. -N 7. - P. 264-277.

200. Standarts for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper / B.R. Celli et al. // Eur. Respir. J. -2004. Vol. 23. - P. 932-946.

201. STAT4 activation in smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Stefano, G. Caramori, A. Capelli et al. // Europ. Respir. J. 2004. - Vol. 24. - P. 78-85.

202. Sullivan, S.D. The economic burden of COPD / S.D. Sullivan, S.D. Ramsey, T.A. Lee // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 5-9.

203. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A.G.N. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda et al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21. - P. 347-360.

204. The COMBIVENT Inhalation Solution Study Group. Routine nebulized ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD // Chest. 1997.-Vol. 112.-P. 1514-21.

205. The cost of chronic obstructive pulmonary disease and its effects on managed care / D. Mapel, J.C. Chen, D. George, R. Halbert // Manag. Care Interface. 2004. - Vol. 17.-P. 61-6.

206. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial / N.R. Anthonisen, M.A. Skeans, R.A. Wise et al. // Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. 142. - P. 233-239.133

207. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community / K.L. Nichol, K.L. Margolis, J. Wuorenma, T. Von Sternberg//N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 778-84.

208. The European Respiratory Society Task Force. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / N.M. Siafakas, P. Vermeire, N.B. Pride et al. // Eur. Respir. J. 1995. - N 8. - P. 1398-1420.

209. The natural history of chronic bronchitis and emphysema / C. Fletcher, R. Peto, C. Tinker, F.E. Speizer. N. Y.: Oxford University Press, 1976.

210. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch et al. // N. Engl. J. Med. 2004. -Vol. 350.-P. 2645-2653.

211. Thoracic Society of Australia and New Zealand. Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease // Mod. Med. Aust. 1995. -Vol. 38.-P. 132-146.

212. Time course and recovery of exacerbations in patients of chronic obstructive pulmonary disease / T.A. Seemungal, G.C. Donaldson, A. Bhowmik et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000.-Vol. 161.-P. 1608-13.

213. Tonnesen, P. Smoking cessation and prevention / P. Tonnesen // Management of chronic obstructive pulmonary disease / eds: D.S. Postma, N.M. Siafakas. London, 1998.-P. 127-35.

214. Trends in COPD morbility and mortality in the United States / M. Feinleib, H.M. Rozenberg, J.G. Collins et al. //Amer. Rev. Respir. Dis.-1989.- Vol. 140.-P. 9-18.

215. Tsvetkova, O.A. Dynamic of pro inflammatory cytokines system and nonspecific markers of inflammation in patients with COPD before and after treatment with broncholitics / O.A. Tsvetkova, O.O. Voronkova // Eur. Respir. Soc. -2006.-Vol. 6.-P. 347.

216. Vereire, P. The burden of chronic respiratory pulmonary disease / P. Vereire // Respir. Med. 2002. - Vol. 96, suppl. 30. - P. 3-10.

217. Voelkel, N. Emphysema an autoimmune vascular disease? / N. Voelkel, L.Taraseviciene-Stewart // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. - N 2. - P. 23-25.

218. WHO Model Prescribing Information, Drugs used in bacterial infections / WHO. Geneva, 2001.

219. Wood-Baker, R. Oral corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / R. Wood-Baker, E.H. Walters, P. Gibson // The Cochrane Library. 2002. -N 1. - Oxford: Update Software.

220. Wouters, E.F. Local and Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / E.F. Wouters // Proc. Amer. Thorac. Soc. 2005. - N 2. -p. 26-33.

221. Zissel, G. Age-related decrease in accessory cell function of human alveolar macrophages / G. Zissel, A. Muller, J. Qurncheim // J. Invest. Med. 1999. -Vol. 47, N 1.-P. 51-56.