Аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей костей у детей и подростков

Сиденко, Лариса Юрьевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей костей у детей и подростков

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сиденко, Лариса Юрьевна Ростов-на-Дону 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей костей у детей и подростков

804603714.

На правах рукописи

СИДЕНКО Лариса Юрьевна

АУТОПЛАЗМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КОСТЕЙ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

" 1 2010

Ростов-на-Дону 2010г.

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С.Сидоренко)

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук Позднякова В.В.

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Салатов Р.Н.

- доктор медицинских наук, профессор Еремин В.А.

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится « ,/ » 2010 г. в •/¿и часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « » >1 _2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. В настоящее время проблемы детской онкологии в России стоят как никогда остро. Современные технологии позволяют улучшить диагностику онкопатологии у детей всех возрастных групп. В связи с этим в последние годы увеличилось количество выявленных случаев солидных злокачественных новообразований у детей. Так, по данным РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, в 2001-2005 гг. заболеваемость детей злокачественными образованиями составила 10,9 случаев на 100 000 детского населения. В сравнении с этим аналогичные показатели за период с 1990 по 2000 г.г. колебались в пределах 8,5-9,8. При этом значительно снижается уровень смертности детского населения России от злокачественных опухолей с 6,6 случаев на 100 000 детей в 1990-1995 г.г. до 4,8 в 2000-2005 г.г. (Аксель Е.М., Горбачева И.А., 2008). Сопоставляя отношение абсолютного количества детей с солидными злокачественными новообразованиями и абсолютного числа детей, умерших от данной патологии, за указанные периоды времени, можно выявить значительную положительную динамику в результатах лечения детского контингента с онкозаболеваниями. Анализ показывает, что смертность детей в РФ в абсолютных цифрах снизилась с 71% до 44,3% (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2009).

В структуре детской онкологической патологии на долю злокачественных опухолей костей приходится до 10%. При этом 65-75% детей и подростков поступают для первичного лечения с местнораспространенными и генерализованными процессами в 3-4 стадиях заболеваний (Моисеенко Е.И., 2002).

Многочисленными исследованиями доказано, что подавляющее большинство опухолей, наблюдаемых в детском возрасте, высокочувствительны к действию цитостатиков, поэтому, несмотря на распространенность процесса при проведении современных программ комплексного лечения, у значительного количества детей имеется реальная возможность выздоровления (Дурнов JI.A, Голдобенко Г.В, 2003). Химиотерапевтическое воздействие на злокачественные солидные опухоли даже при благоприятном течении заболевания длится от 1,5 до 2 лет. Необходимо отметить, что схемы современной противоопу-

холевой терапии у детей являются дозоинтенсивными, достаточно агрессивными программами лечения, сопровождающимися миелодепрессивными реакциями. Длительная многокурсовая дозоинтенсивная полихимиотерапия вызывает в растущем организме ребенка пролонгированные стрессовые реакции, которые в совокупности с прямым действием цитостатиков приводит к угнетению иммунореактивности, развитию вторичной иммунной недостаточности, с присоединением вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. (Сидоренко Ю.С, Златник Е.Ю., 2005).

При многих злокачественных новообразованиях, в том числе и при опухолях костей, значительные перспективы по возможности повышения эффективности на фоне снижения общетоксических реакций имеются при нетрадиционных методах введения цитостатиков, особенно при использовании аутос-ред организма: аутокрови, аутоплазмы, аутолимфы, предложенных академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко (Сидоренко Ю.С., 1982, 1985; Лазутин Ю.Н. 1994; Бордюшков Ю.Н., 1997, 2000, 2001; Семилеткин О.М., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000; Козель Ю.Ю., 2001; Айрапетов К.Г., 2002; Нестерова Ю.А., 2004).

При применении методов аутобиохимиотерапии, за счет изменения фар-макокинетики достигается пролонгированный эффект действия лекарственного средства, что в конечном итоге позволяет снизить терапевтическую дозу вводимого препарата и частоту побочных проявлений. Это явление особенно важно использовать в условиях онкологического стационара, где применяются агрессивные токсические препараты. Данные работ, проведенных в РНИОИ, свидетельствуют о том, что при использовании метода аутоплазмохимиотерапии возможен более полный ответ опухоли на лечение. Доказано, что в основе механизма аутоплазмохимиотерапии лежит отсутствие процессов конкурентного связывания цитостатиков с форменными элементами крови, что приводит к соединению их преобладающего количества с альбумином. Это способствует приобретению комплексом альбумин-химиопрепарат новых свойств, которые

повышают его тропность к быстропролиферирующим тканям опухоли (Владимирова Л.Ю., 2002).

Цель исследования

Улучшить результаты лечения злокачественных опухолей костей у детей и подростков с применением аутоплазмохимиотерапии с детоксикацией.

Задачи исследования

1. Разработать методику аутоплазмохимиотерапии с применением плаз-мафереза с детоксикацией у детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты, характер и выраженность побочных токсических реакций аутоплазмохимиотерапии в сочетании с детоксикацией у детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

3. Изучить изменение показателей эндогенной интоксикации у детей и подростков со злокачественными опухолями костей в динамике проводимого лечения

4. Изучить гормональный статус у детей подростков и со злокачественными опухолями костей в динамике проводимой терапии.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- разработана методика введения цитостатиков на аутоплпзме у детей и подростков при лечении злокачественных опухолей костей.

- изучен гормональный статус у детей и подростков со злокачественными опухолями костей в динамике проводимой терапии.

- изучены изменения показателей эндогенной интоксикации у детей и подростков со злокачественными опухолями костей в динамике проводимого лечения.

Практическая значимость

Данное исследование позволит внедрить в клиническую практику новый способ введения химиотерапевтических препаратов на аутоплазме в комплексном лечении детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

Внедрение результатов исследования

Методы аутоплазмохимиотерапии и аутогемохимиотерапии внедрены и

применяются в клиниках Ростовского научно- исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность применения метода аутоплазмохимиотерапии в качестве первого этапа комплексной терапии у детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 27 мая 2010г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя включающего 150 литературных источников (отечественных 159 и зарубежных 110), иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала, методов исследования

и лечения

В основу работы положены данные о 65-х клинических наблюдениях, с впервые выявленным диагнозом остеогенная саркома и саркома Юинга. Основная группа представлена 24 больными, находившимися на лечении в Ростовском научно - исследовательском онкологическом институте в период с 200] по 2010гг. (14 с остеогенной саркомой и 10 с саркомой Юинга), получавшими аутоплазмохимиотерапию с детоксикацией, группа сравнения- 22 больных (15 с остеогенной саркомой и 7 с саркомой Юинга), получавшими аутогемохимио-терапию и контрольная группа-19 больных (10 с остеогенной саркомой и 9 с саркомой Юинга), получавшими системную полихиотерапию.

Рис. 1. Распределение детей со злокачественными опухолями костей по локализации первичного очага.

Возраст больных всех групп варьировал лет 8 до 18 лет. Дети и подростки с остеогенной саркомой составили 60%, с саркомой Юинга - 40%. В распределении больных по полу преобладали мальчики в соотношении 1,5:1. Во всех группах стадии заболевания опухолевого процесса были идентичны. В зависимости от локализации первичного очага пациенты распределились следующим образом: с поражением бедренной кости было 11 (45,8%) детей, большеберцо-

вой кости 4 (16,6%), малоберцовой кости 2 (8,3%), плечевая кость 2 (8,3%), кости таза 5 (20,8%) (рис.1.)

После установления клинического диагноза все пациенты основной и контрольной групп подвергались специальному лечению. Больные с саркомой Юинга получали 4 индукционных курса АПХТ, после 4 курса при легочных метастазах - тотальное облучение легких (СОД=6-18Гр). Лучевая терапия первичного очага применяли после завершения индукционной хииотерапии (СОД=50-60Гр). Консолидация ремиссии осуществлялась 6 курсами аутоплаз-мохимиотерапии (АПХТ).

Лечение остеогенной саркомы начинали с четырех курсов неоадъювант-ной АПХТ. В случае операбельности процесса следующим этапом выполняли радикальную операцию; консолидацию ремиссии осуществляли 6-8 курсами АПХТ.

Для проведения аутоплазмохимиотерапии проводили процедуру плазма-фереза с использованием плазмосепаратора крови фирмы «Нетопе1юз» (с получением плазмы, обедненной лейкоцитами). Объем плазмоэкстракции составлял 10% от общего объема циркулирующей плазмы. В полученную аутоплазму вводился цитостатик с последующей инкубацией в термостате при температуре 37 градусов в течение 30 минут. Дозировки вводимых цитостатиков соответствовали программным рекомендациям и рассчитывались по номограмме. После окончания инкубации аутоплазму, инкубированную химиопрепаратом вводили внутривенно капельно.

Результаты исследования

В результате проведенной индукционной АПХТ 11(58%) пациентам из 24 стало возможным, и было выполнено радикальное органосохраняющее хирургическое лечение (9 пациентов с остеогенной саркомой и 2-м пациентов с саркомой Юинга). В группе сравнения после проведения аутогемохимиотера-пия (АГХТ) 8 пациентам из 22, что составило 42%, было выполнено хирургическое лечение: при остеогенной саркоме -5 , при саркоме Юинга- 3.

Всего было проведено 157 курсов АПХТ: из них 57% составили индукционные курсы, 43% консолидирующих. При проведении аутогемохимиотерапии -174 курса из них 57% индукционных и 43 % консолидирующих. При системной полихимиотерапии 109 курсов из них 60 % индукционных и 40% консолидирующих.

Эффективность проведенной индукционной АПХТ среди всех пациентов, выглядит следующим образом: полный клинический эффект - 33,3% больных против 27,3% группы сравнения (АГХТ) и 5,3% в контрольной группе системной химиотерапии (СПХТ). Частичный клинический эффект - 33,3% против 27,3% в группе сравнения (АГХТ) и 21,1% в контрольной группе (СПХТ). Стабилизация процесса - 25% против 18,2% в группе сравнения (АГХТ) н 31,6% в контрольной группе (СПХТ). Прогрессия заболевания наступила в основной группе 8,3% , в группе сравнения 27,3% в контрольной группе-42,1% (р<0,05) (рис.2).

больных

Полный Частичный Стабилизация Прогрессия клинический клинический процесса заболевания эффект эффект

0 группа сравнения □ Основная группа Ш контрольная группа

42.1

Рис. 2. Процентное соотношение эффективности индукционной терапии у больных в исследуемых группах. Примечание: *-отличия достоверны от показателей контрольной

группы (р<0,05).

В результате применения АПХТ на этапе консолидации полный клинический эффект имели 70% больных из них 35% с саркомой Юинга и 35% с остео-

генной саркомой, тогда как в группе сравнения (АГХТ) 83% пациентам, 41,5% из которых были с остеогенной саркомой и 41,5% с саркомой Юин-га.Частичный клинический эффект наблюдался только в основной группе у 6,2%. Стабилизация заболевания наблюдалась в основной группе (АПХТ) у 16,6% пациентов из них 12,5% с саркомой Юинга и 4,1% с остеогенной саркомой, тогда как в группе сравнения (АГХТ) у 33% больных с остеогенной саркомой 13,6% и одного с саркомой Юинга, в контрольной группе (СПХТ) у 15,7% больных: 10,5% с остеогенной саркомой и 5,2% с саркомой Юинга. Прогрессия заболевания наступила в основной группе (АПХТ) у 20,8% их них у 8,3% с саркомой Юинга и 12,5% с остеогенной саркомой, в группе сравнения (АГХТ) у одного больного с саркомой Юинга (6,2%), в контрольной группе (СПХТ) у 50% больных из них 10% с остеогенной саркомой и 40% с саркомой Юинга (р<0,05) (рис.3).

Полный частичный Стабилизация — Прогрессия клинический клинический процесса заболевания эффект эффект

В контрольная группа □группа сравнения 9 Основная группа

Рис.З Процентное соотношение непосредственных результатов консолидирующей терапии у больных в 3 исследуемых группах.Примечание: *-отличия достоверны от показателей контрольной группы (р<0,05). Изучение токсичности исследуемых вариантов лекарственной терапии в

нашей работе проводились согласно рекомендациям ВОЗ (ДурновЛ.А., Голдо-

бенко Г.В, Копосов П.В.). Основными токсическими проявлениями у больных

основной группы была лейкопения, диспепсические симптомы (рис.4). При ау-топлазмохимиотерапии анемия III степени отмечена в 1,9% случаев, тогда как при аутогемохимиотерапии 6,9% и при стандартном введении 12,1%.При ауто-плазмохимиотерапии анемия IV степени наблюдалась у 1,9%, при аутогемохимиотерапии 2,8% и при стандартном введении 1,7%. Лейкопения III степени зарегистрирована после 8,9% случаев при АПХТ, 12,1% при АГХТ, 28% при СПХТ. Лейкопения IV степени после 1,8% при АПХТ, 4,6% при АГХТ, 12,2% при СПХТ. Нейтропения отмечалась в 3,1% случаев при АПХТ, при АГХТ 2,9%, при СПХТ 12,2%.

Осложнения бактериальной природы отмечены в 1,9% случаев. Острая респираторная вирусная инфекция наблюдалась в 10,1 % случаев, герпетическая инфекция-2,5%.

Тошнота, рвота III степени после аутоплазмохимиотерапии наблюдалась в 10,3% случаев, после аутогемохимиотерапии-17,2% и 33,6%о после системной полихимиотерапии. Мукозит в 1,9% при АПХТ, 8,2%> при АГХТ и 1,9% при

СПХТ.

Анемия Шстепени Анемия Остепени Лейкопения Лейкопения Фебрильная

Шстепени 1Устепени нейтропения

И контрольная группа □группа сравнения 0 Основная группа

Рис. 4. Соотношение гематологических осложнений на фоне курсов ПХТ в исследуемых

группах.

Исходные значения общей концентрации альбумина у больных детей (41,96±3,05 г/л) достоверно не отличались от значений в группе доноров (38,68±0,58 г/л), значения эффективной концентрации альбумина были снижена на 21% (28,11±2,34) (р<0,05) по отношению к значениям в группе доноров (35,61±1,23), а его связывающая способность на 25,4% (68,53±6,55%) у доноров и (91,84 ±2,02 у больных детей). Фракция веществ низкой и средней молекулярной массы (МСМ254нм) на 16% (0,343±0,035) (р<0,01) превышала значения в группе доноров (0,296±0,034), а изменение уровня среднемолекулярных пептидов (МСМ280нм) не было достоверным. Увеличение содержания МСМ254 и снижение эффективной концентрации альбумина привели к двукратному увеличению интегрального показателя эндотоксикоза - коэффициенту интоксикации (рис.5).

МСМ 254 нм МСМ 280 им

Ш доноры П фон

Ш после 1 курса АПХТ й после 2 курса апхт Ш после 3-4 КУОСОВ АПХТ Ш после 9-10 курсов АПХТ

Рис.5. Изменение содержания фракций молекул средней массы в плазме крови детей, больных злокачественными опухолями костей, на этапах многокурсовой АПХТ. Прим.:*-статистически достоверные различия по сравнению с донорами; **- статистически достоверные различия по сравнению с фоном; *** - статистически достоверные различия по сравнению со значениями после 1 курса (значения даны в процентах, по отношению к значениям в группе доноров, принятых за 100%).

После всех курсов АПХТ содержание МСМ254У больных детей (0,234±0.034)не отличалось от значений в группе доноров (0,296±0,034), и было достоверно ниже исходных значений и уровня после 2 курса химиотерапии (0,408±0,02) на 31,8% и 42,7% соответственно Общая и эффективная концентрации альбумина достоверно снизились относительно предыдущего этапа исследования на 17,2% и 23,5%, при этом значение связывающей способности альбумина осталось на прежнем уровне. Такое изменение показателей, отражающих структурное состояние молекулы сывороточного альбумина, свидетельствуют о том, что проводимая многокурсовая АПХТ не нарушает функциональной активности этого

основного транспортного белка плазмы крови. %

250 200 150 100 50 0

Рнс. 6. Коэффициент интоксикации у детей, больных злокачественными опухолями костей, на этапах многокурсовой АПХТ. Прим.:*- статистически достоверные различия по сравнению с донорами; **- статистически достоверные различия по сравнению с фоном (значения

даны в процентах, по отношению к значениям в группе доноров, принятых за 100%).

Значение коэффициента интоксикации после проведения всех курсов ауто-плазмохимиотерпаии не отличалось от нормы (8,38±0,93), и было снижено относительно исходных значений (17,53 ±2,06) у больных детей на 45,2% (9,6±0,77) (рис.6). Динамика данного интегрального показателя эндогенной интоксикации, отражающего как образование, так и связывание токсических про-

дуктов на всех этапах многокурсовой АПХТ достоверно ниже (р<0.05), чем у больных до начала химиотерапии и существенно не превышает значения у здоровых детей.

Анализ полученных данных дает основание полагать, что многокурсовая АПХТ, проводимая на плазме, после её предварительной экстракорпоральной детоксикации методом дискретного аппаратного мембранного плазмафереза у детей, больных остеосаркомой и саркомой Юинга, не вызывает блокады деток-сикационных систем организма, способствуя нормализации изученных показателей эндогенной интоксикации.

пг/мл

ГШ

пг/мл

ИЛ-8 ИНФ-альфа

ЕЭдо лечения

■ после плазмафереза

□ после 1-го курса И после плазмафереза

альфа

□ после 2-го курса И после плазмафереза

Рис.7. Изменения сывороточного уровня некоторых цитокинов у больных в динамике

АПХТ.

Нами проводилось определение уровней цитокинов в сыворотках в динамике АПХТ с применением эфферентных методов (рис.7). Анализ полученных результатов показал, что направленность к снижению сывороточного содержания провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-б и ИЛ-8, отмечается преимущественно после курсов АПХТ, вызывающих позитивный клинический

эффект, а их нарастание наблюдается при отсутствии эффекта или при клиническом ухудшении состояния больных.

Проведено гормональное исследование больных. Клинико- гормональное обследование включала в себя: оценку уровня в крови тиреоидных, половых и глюкокортикоидных гормонов процессе лечения. Изучение витаминов А и Е, участвующими в процессах биосинтеза гормонов.

До лечения практически у всех детей наблюдалось нарушение тиреоидного статуса, которые заключались в повышении уровня общего тироксина у 100% обследованных детей, снижением общего ТЗ у почти 70% обследованных и нарушении тиреоидного гормона у 56% больных (табл.1). При этом уровень кор-тизола был повышен у 56%. В процессе лечения уровни тиреоидного и глюко-кортикоидного статуса варьировали в широком диапазоне, не имея строгой зависимости от их исходного состояния, что свидетельствует о нестабильном функционировании щитовидной железы и коры надпочечников в процессе лечения.

Таблица!

Содержание тиреоидиых гормонов и кортизола в кропи пациентов саркомами костей

Гормоны, ед. Больные Здоровые

ТЗ общий, нмоль/л 0,98+-0Д1х(п=11) 3,33+-0,39 (п=5) 2,74+-0,17

Т4 общий, ноль/л 163,75+-11,17 (п=6) 254,0+-28,1бх(п=10) 155,50+-9,03

ТТГ, т!е/т1 1,41+-0,19 (п=7) 3,97+-0,47 (п=9) 1,57+-0,25

Кортизол, нмоль/л 750+-73,69х(п=9) 215,0+-37,88х(п=7) 510,0+-33,42

Примечание: х- статистически достоверные отличия от контроля (р<0,05-0,001).

При изучении статуса половых гормонов до лечения у девочек подростков обращало внимание резкое снижение в 8,5 раз (0,38±0,06 нмоль/л) уровень в крови тестостерона на фоне нормального уровня в крови эстрадиола (табл.2). Эта тенденция, но менее выражена у мальчиков, было снижение уровня в крови тестостерона. Ниже нормы до лечения у девочек (0,38±0,06) и мальчиков (6,81±1,09) уровень тестостерона снижен в 3 раза. Причиной обнаружения сбоя

явилось нарушении секреции гипофизарных гормонов ЛГ и ФСГ. После лечения, обобщая результаты исследования влияния курсов консолидирующей АПХТ на фоне предварительной детоксикации можно сделать вывод, что у пациентов обоего пола примененная схема лекарственной терапии не меняла исходно нормальные уровни циркулирующих эстрадиола и пролактина, и оставила сниженным содержание тестостерона. Выявлены половые различия в реакции нейроэндокринной системы на противоопухолевые воздействия, проявившиеся в противоположно направленных изменениях содержания прогестерона, ФСГ и ЛГ у девочек и мальчиков.

Таблица 2

Содержание половых и гипофизарных гормонов в крови девочек с саркомами костей

на этапах АПХТ

Этапы исследования Зстрздиот (ртое/г) Тестостерон (нмоль'л_ Прогестерон (нмсгаЛ]) Прсшаетин (мМЕэ'мл) ФСГ (мМЕй1™) ЛГ (мМЕ§'мл)

До лечения 480,45*75,19 0,38*0,06* 1,70*0,41* 405,07*61,12 3,17*0,16* 0,72*0,08*

После 1-гокурса 397,93±105,34 1,32*0,16* ** 0,60*0,005* ** 335,54*49,10 5,М±0,34* ** 4,51*0,29* **

После 2-гокурса 630,0*112,43 0,67*0,10* ** 1,13*0,14* ** 450,10*60,11 8,75*0,61 т* ** 6,65*0,55* **

Посте 3-гскурса 545,0*71,17 0,80*0,18* 0,75*0,14* т** 336,37*49,11 8,94*0,75т* 6,85*0,70*

Здоровые 484,43±67,18 3,24*0,20 6,03*0,72 39б,27±57,02 6,83*0,54 22^0*1,68

Примечание: * - статистически достоверное отличие от контроля, ** - от показателя на

предыдущем этапе (р<0,05<0,001) т Т- достоверная тенденция к отличию 0,05<Р<0,1.

Витаминам А и Е принадлежит важная роль в обеспечении нормального функционирования репродуктивной системы в качестве важнейших компонентов биосинтеза и механизма действия гормонов, регулирующих половую сферу. До начала лечения уровень витаминов не имел статистически значимых отличий от контрольных показателей (табл.3).

В динамике проведения АПХТ концентрация уровня витамина Е претерпевала индивидуальные колебания, тогда как уровень витамина А снижен в 2 раза после 2-х курсов (0,47±0,08 ммоль/л), затем повышение и после 3-х курсов (0,62±0,19) уровень концентрации в крови витамина А значимо превышал ис-

ходный уровень и у здоровых детей (0,35 ±0,03 ммоль/л) (табл.3). Была установлена связь между реакцией злокачественного процесса на АПХТ и динамикой витамина Е. Выявлена сопряженность генерализации процесса со снижением уровня витамина Е, в то время как его повышение или стабильное содержание отмечалось у пациентов на фоне регрессии опухоли на 20-50%.

Таблица 3

Содержание витаминов А п Б в кровн больных саркомами костей и его динамика под

влиянием АПХТ

Витамин А Больные Здоровые

До лечения 0,43±0,05 0,35±0,03

После 1 курса АПХТ 0,24±0,02*, ** -

После 2-го курса АПХТ 0,47±0,08** —

После 3-го курса АПХТ 0,62±0,19 -

Витамин Е

До лечения 54,07±4,11 49,06±3,48

После 1 курса АПХТ 50,33±5,24 -

После 2-го курса АПХТ 58,25±5,88 -

После 3-го курса АПХТ 56,27±5,07 -

Примечание: * - статистически достоверное отличие от контроля и ** от показателя после предыдущего курса АПХТ (р<0,05-0,01).

В результате проведенного исследования выяснено, что общая двухлетняя выживаемость в основной группе (АПХТ) составила 94%. В группе сравнения (АГХТ) двухлетняя выживаемость составила 83%, а в контрольной группе (СПХТ) 49% (р<0,05).

Бессобытийная двухлетняя выживаемость в основной группе (АПХТ) составила 69%, в группе сравнения (АГХТ) 55%, а в контрольной группе 35%. Таким образом, приведенные выше значения указывают на более эффективное лечение злокачественных опухолей костей в комплексном лечении с применением аутоплазмохимиотерапии по сравнению с методиками введения цитоста-тиков на аутокрови больного (АГХТ), а так же с системным введением цитоста-тиков (СПХТ).

ВЫВОДЫ

1. Применение разработанной методики аутоплазмохимиотерапии с деток-сикацией в комплексном лечении у детей и подростков со злокачественными опухолями костей позволило улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения. Общая двухлетняя выживаемость составила 94%,тогда как в группе аутогемохимиотерапии -83% и в группе больных, которым проводили системную полихимиотерапию -49%. Бессобытийная двухлетняя выживаемость составила соответственно 69%, 55%, 35% (р<0, 05)

2. Аутоплазмохимиотерапия является альтернативным и эффективным методом лечения у детей и подростков со злокачественными опухолями костей, позволяющая достоверно увеличить частоту наступления частичной регрессии по сравнению со стандартной химиотерапией, что позволило провести радикальное хирургическое лечение при остеогенной саркоме с применением аутоплазмохимиотерапии у 56,2% против 62,5%-при аутогемохтимиотерапии и 43,7% против 37,5% при саркоме Юинга.

3. Проведение полихимиотерапии на аутоплазме с детоксикацией позволило снизить частоту и тяжесть побочных токсических реакций, провести многокурсовое, дозоинтенсивное лечение в рекомендуемые программные сроки, добиться улучшения общего состояния больных в процессе проводимой терапии, степень выраженности эндотоксиказа были ниже, чем при стандартном проведении химиотерапевтического лечения: молекулы средней массы снизились на 31,8% и 42,7% (0,234±0,042 нм и 0,182±0,03 нм) соответственно, общая концентрация альбумина и эффективная концентрация альбумина снизились на 17,2 и 23,5% (35,51±1,76 г/л и 25,96±1,13 г/л); коэффициент интоксикации снизился на 45,2% (9,6±0,77) соответственно (р<0, 05)

4. До начала лечения у больных со злокачественными опухолями костей выявлено нарушение тиреоидного и глюкокортикоидного статуса: ТЗ был снижен у 70% детей до 0,98±0,11 нмоль/л(против 2,74±0,17 нмоль/л у здоровых детей), Т4, напротив, повышен у 56% детей до 254,0±28,16 нмоль/л (против 155,5±9,03 нмоль/л). Аутоплазмохимиотерапия не оказывала значимого влия-

ния на состояние тиреоидных гормонов, но приводила к снижению уровня кор-тизола с 750±73,69 нмоль/л до 435± 40,17 нмоль/л, что указывает на подавление стресс -реализующих механизмов организма.

5. Выявлены половые различия уровня половых гормонов в ответ на ауто-плазмохимиотерапию, проявившиеся в неоднозначной динамике содержания в крови прогестерона, ФСГ и ЛГ у мальчиков и девочек. Сопоставление особенностей динамики содержания больных со злокачественными опухолями костей витаминов в крови больных в процессе лечения со степенью эффективности ау-топлазмохимиотерапии выявило сопряженность генерализации процесса со снижением уровня витамина Е, в то время как его повышение или стабильное содержание отмечалось у пациентов на фоне уменьшения регрессии опухоли от 20% до 50%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение ауто-плазмохимиотерапии и аутогемохимиотерапию у детей и подростков со злокачественными опухолями костей в качестве первого этапа лечения у первичных больных.

2. Применение аутогемохимиотерапии в качестве резервного, альтернативного метода лечения у детей и подростков со злокачественными опухолями костей при невозможности проведения лечения на аутоплазме.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

ЬСиденко Л.Ю. Влияние аутоплазмохимиотерапии с предварительной экстракорпоральной детоксикацией аутоплазмы на показатели эндогенной интоксикации у детей со злокачественными опухолями костей./ Л.Ю Сиденко., Ю.Ю. Козель, Ю.А. Нестерова, П.С Качесова, И.В. Городшнская, И.В. Неску-бина //Сборник РНИОИ «Рецидивная болезнь в плане оценки прогноза и выбора адекватного лечения» 2010 - С.310-314.

2. Сиденко Л.Ю. Аутобиохимиотерапия в лечении локализованных стадий остеогенной саркомы у детей и подростков с применением органосохраняющих вмешательств. / Л.Ю. Сиденко, Р.Е Толмах, Ю.Ю. Козель, Ю.А. Нестерова// Сибирский онкологический журнал, 2009г. - Москва, - приложение №1.- С.176-177.

3.Сиденко Л.Ю. Комплексное лечение у детей и подростков с остеогенной саркомой с применением аутобиохимиотерапии и органосохраняющих хирургических вмешательств. / Л.Ю. Сиденко, Ю.Ю. Козель, Ю.А. Нестерова.// Сибирский онкологический журнал, 2009, - приложение №2. - «Современная онкология: достижения, перспективы развития». 10-11 сентября 2009.г. - Томск -С. 177-178.

4.Сиденко Л.Ю. Опыт комплексного лечения локализованных стадий остеогенной саркомы у детей и подростков с применением органосохраняющих хирургических вмешательств. / Л.Ю. Сиденко, P.E. Толмах, Ю.Ю Козель, Ю.А. Нестерова, Я.В. Анишин // Сборник РНИОИ «Прогнозирование вероятности развития ркцидива рака» 2009. Москва - С.338-341.

5. Сиденко Л.Ю. Показатели эндогенной интоксикации у детей со злокачественными опухолями костей в процессе проведения аутоплазмахимиотера-пии./Л.Ю. Сиденко, П.С. Качесова, Ю.Ю. Козель, И.А. Горошинская, Ю.А. Нестерова // Паллиативная медицина и реабилитация. - Москва. - 2010г. - №2. -С.177-178.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1765. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Сиденко, Лариса Юрьевна :: 2010 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КОСТЕЙ У ДЕТЕЙ И

ПОДРОСТКОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика групп больных.

2.2 Методики проведения АГХТ и АПХТ у детей и подростков.

2.3 Оценка эффективности и токсичности проводимой терапии.

2.4 Методики исследований.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АГХТ И АПХТ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КОСТЕЙ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.

3.1 Непосредственные результаты индукционной АПХТ у детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

3.2 Непосредственные результаты консолидирующей АПХТ у детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

3.3. Оценка токсичности проводимой терапии на этапах лечения.

3.4. Показатели эндогенной интоксикации у детей и подростков со злокачественными опухолями костей при АПХТ.

3.5. Динамика содержания цитокинов в сыворотке больных со злокачественными опухолями костей у детей и подростков при АПХТ.

3.6. Оценка выживаемости больных со злокачественными опухолями костей с применением АГХТ, АПХТ.

Глава 4. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНОВ И ВИТАМИНОВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ КОСТЕЙ В ПРОЦЕССЕ ПРОВЕДЕНИЯ АУТОПЛАЗМОХИМИОТЕРАПИИ.

4.1. Влияние АПХТ на состояние тиреоидной и глюкокортикоидной функции у больных со злокачественными опухолями костей.

4.2. Статус половых и гипофизарных гормонов у детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

4.3. Влияние АПХТ на динамику уровней половых и гипофизарных гормонов в крови у детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

4.4. Содержания витаминов А и Е в крови больных со злокачественными опухолями костей на этапах консолидирующей АПХТ.

4.5. Содержание витаминов А и Е в крови больных саркомами костей и его динамика на этапах консолидирующей АПХТ.

Введение диссертации по теме "Онкология", Сиденко, Лариса Юрьевна, автореферат

В настоящее время проблемы детской онкологии в России стоят как никогда остро. Современные технологии позволяют улучшить диагностику онкопатологии у детей всех возрастных групп. В связи с этим в последние годы увеличилось количество выявленных случаев солидных злокачественных новообразований у детей. Так, по данным РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, в 2001-2005 гг. заболеваемость детей злокачественными образованиями составила 10,9 случаев на 100000 детского населения. В сравнении с этим аналогичные показатели за период с 1990 по 2000 гг. колебались в пределах 8,5-9,8. При этом значительно снижается уровень смертности детского населения России от злокачественных опухолей с 6,6 случаев на 100.000 детей в 1990-1995 гг. до 4,8 в 2000-2005 гг. (Аксель Е.М., Горбачева И.А., 2007). Сопоставляя отношение абсолютного количества детей с солидными злокачественными новообразованиями и абсолютного числа детей, умерших от данной патологии, за указанные периоды времени, можно выявить значительную положительную динамику в результатах лечения детского контингента с онкозаболеваниями. Анализ показывает, что смертность детей в РФ в абсолютных цифрах снизилась с 71% до 44,3% (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2005).

В структуре детской онкологической патологии на долю злокачественных опухолей костей приходится до 10%. При этом 65-75% детей и подростков поступают для первичного лечения с местно-распространенными и генерализованными процессами в 3-4 стадиях заболеваний (Моисеенко Е.И., 2002).

Дурнов Л.А, Голдобенко Г.В, 2003). Химиотерапевтическое воздействие на злокачественные солидные опухоли даже при благоприятном течении заболевания длится от 1,5 до 2 лет. Необходимо отметить, что схемы современной противоопухолевой терапии у детей являются дозоинтенсивными, достаточно агрессивными программами лечения, сопровождающимися миело-депрессивными реакциями. Длительная многокурсовая дозоинтенсивная полихимиотерапия вызывает в растущем организме ребенка пролонгированные стрессовые реакции, которые в совокупности с прямым действием ци-тостатиков приводит к угнетению иммунореактивности, развитию вторичной иммунной недостаточности, с присоединением вирусных, бактериальных и грибковых инфекций (Сидорено Ю.С, Златник Е.Ю, 2005).

Несмотря на достижения современной онкологии (появление новых химиопрепаратов, совершенствование медицинских технологий, применяемых в процессе диагностики и лечения) показатели пятилетней выживаемости детей со злокачественными опухолями костей остаются достаточно низкими, а частота локальных рецидивов даже при соблюдении всех принципов терапии - высокой (8,9%) (Ковалев, В.И., Ковалев Д.В., Колосов П.В., 2004). Это диктует необходимость поиска новых эффективных методов лечения таких пациентов.

При многих злокачественных новообразованиях, в том числе и при опухолях костей, значительные перспективы по возможности повышения эффективности на фоне снижения общетоксических реакций имеются при нетрадиционных методах введения цитостатиков, особенно при использовании аутосред организма: аутокрови, аутоплазмы, аутолимфы, предложенных академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко (Сидоренко Ю.С., 1982, 1985; Лазутин Ю.Н. 1994; Бордюшков Ю.Н., 1997, 2000, 2001; Семилеткин О.М., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000; Козель Ю.Ю., 2001; Айрапетов К.Г., 2002; Нестерова Ю.А., 2004).

При применении методов аутобиохимиотерапии, за счет изменения фармакокинетики достигается пролонгированный эффект действия лекарственного средства, что в конечном итоге позволяет снизить терапевтическую дозу вводимого препарата и частоту побочных проявлений. Это явление особенно важно использовать в условиях онкологического стационара, где применяются агрессивные токсические препараты. Данные работ, проведенных в РНИОИ, свидетельствуют о том, что при использовании метода аутоплазмохимиотерапии возможен более полный ответ опухоли на лечение. Доказано, что в основе механизма аутоплазмохимиотерапии лежит отсутствие процессов конкурентного связывания цитостатиков с форменными элементами крови, что приводит к соединению их преобладающего количества с альбумином. Это способствует приобретению комплексом альбумин-химиопрепарат новых свойств, которые повышают его тропность к быстро-пролиферирующим тканям опухоли (Владимирова Л.Ю., 2002).

Цель исследования Улучшить результаты лечения злокачественных опухолей костей у детей и подростков с применением аутоплазмохимиотерапии с детоксикаци-ей.

Задачи исследования

1. Разработать методику аутоплазмохимиотерапии с применением плазмафереза с детоксикацией у детей и подростков со злокачественными опухолями костей.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- разработана методика введения цитостатиков на аутоплазме у детей и подростков при лечении злокачественных опухолей костей.

Практическая значимость

Внедрение результатов исследования

Методы аутоплазмохимиотерапии и аутогемохимиотерапии внедрены и применяются в клиниках Ростовского научно- исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Апробация работы

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя включающего 266 литературных источников (отечественных 158 и зарубежных 108), иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей костей у детей и подростков"

ВЫВОДЫ

1. Применение разработанной методики аутоплазмохимиотерапии с де-токсикацией в комплексном лечении у детей и подростков со злокачественными опухолями костей позволило улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения. Общая двухлетняя выживаемость составила 94%,тогда как в группе аутогемохимиотерапии -83% и в группе больных, которым проводили системную полихимиотерапию -49%. Бессобытийная двухлетняя выживаемость составила соответственно 69%, 55%, 35% (р<0, 05)

2. Аутоплазмохимиотерапия является альтернативным и эффективным методом лечения у детей и подростков со злокачественными опухолями костей, позволяющая достоверно увеличить частоту наступления частичной регрессии по сравнению со стандартной химиотерапией, что позволило провести радикальное органосохраняющее хирургическое лечение при остео-генной саркоме с применением аутоплазмохимиотерапии у 56,2% против 62,5%-при аутогемохтимиотерапии и 43,7% против 37,5% при саркоме Юинга.

4. Проведение АПХТ у детей и подростков со злокачественными опухолями костей не вызывает блокады детоксикационных систем организма, что отражается в нормализации значения интегрального показателя эндотоксикоза - коэффициента интоксикации, который после проведения АПХТ достоверно не отличался от значений в группе доноров (8,38±0,93) и был достоверно ниже на 45,2% (9,6±0,77) по отношению к значению до лечения (17,53±2,06).

5. До начала лечения у больных со злокачественными опухолями костей выявлено нарушение тиреоидного и глюкокортикоидного статуса: ТЗ был снижен у 70% детей до 0,98±0,11 нмоль/л(против 2,74±0,17 нмоль/л у здоровых детей), Т4, напротив, повышен у 56% детей до 254,0±28,16 нмоль/л (против 155,5±9,03 нмоль/л). Аутоплазмохимиотерапия не оказывала значимого влияния на состояние тиреоидных гормонов, но приводила к снижению уровня кортизола с 750±73,69 нмоль/л до 435± 40,17 нмоль/л, что указывает на подавление стресс-реализующих механизмов организма.

6. Выявлены половые различия уровня половых гормонов в ответ на ау-топлазмохимиотерапию, проявившиеся в неоднозначной динамике содержания в крови прогестерона, ФСГ и ЛГ у мальчиков и девочек. Сопоставление особенностей динамики содержания витамина Е в крови больных в процессе лечения со степенью эффективности АПХТ выявило сопряженность генерализации процесса со снижением его уровня, в то время как его повышение или стабильное содержание отмечалось у пациентов на фоне регрессии опухоли на 20-50%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение ау-топлазмохимиотерапии и аутогемохимиотерапию у детей и подростков со злокачественными опухолями костей в качестве первого этапа лечения у первичных больных.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Сиденко, Лариса Юрьевна

1. Абдувалиев A.A., Гильдиева М.С., Саатов Т.С. Биологические эффекты тироксина в экспериментальном канцерогенезе //Пробл. эндокр., 2005, т. 5, № 1, с. 46-49

2. Абдувалиев A.A., Гильдиева М.С., Саатов Т.С. Тироксиновая регуляция пролиферации эстроген- и прогестеронотрицательных клеток рака молочной железы //Рос. онкол. ж., 2006, № 2, с. 15-18

3. Агафонов Б.В., Киреев Г.В., Римарчук Т. А. и соавт. Преподавание детской онкологии врачам неонкологических специальностей. М. III съезд детских онкологов и гематологов, 2004, электронная версия.

4. Агафонов Б.В., Шароев Т.А., Римарчук Г.В. и соавт. Отчет постдипломного преподавания детской онкологии на кафедре педиатрии // Д. Онкология 2002 рабоч. сов. гл. дет. онк. регионов с. 9.

5. Акбашева O.E., Вельский Ю.П., Вельская Н.В., Панова Т.И. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в процессе пролиферации клеток мастоцитомы Р-815 in vitro //Вопросы онкологии. 2001. Т.47. № 45. С.619-621.

6. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования у детей // Д. Онкология 2001 II съезд дет. онкологов М.2001. С.22.

7. Алейникова О.В., Исманизаде P.C., Коноим Н.С. Ронколейкин в лечении злокачественных опухолей у детей //Современная фармакотерапия, М.2000. цитокины. С.42-45.

8. Алейникова О.В., Стронгин Ю.С., Почетухин К.В. Высокодозная XT с аутогенной трансплантацией костного мозга у детей группы высокого риска со злокачественными новообразованиями //В. онкол., 2002. № 3. с. 327-375.

9. Алимходжаева A.A., Икрамова С.Х., Гильдиева М.С., Абдувалиев A.A. Антипролиферативные эффекты гидрокортизона в отношении клеток рака молочной железы в эксперименте in vitro //ДАН Респ. Узбекистан, 2004, № 2, с. 76-79.

10. Ю.Аметова A.C. и соавт. Пропантиоксидантная система у больных гипотиреозом и ее изменения под влиянием препаратов липоевой кислоты //Пробл. эндокринол., 2007, т. 53, с. 49-54.

11. П.Антипенко E.H., Антипенко А.Е., Кавешников И.В., Лызлова Л.В. Участие тиреоидных гормонов в системах клеточной защиты //Усп. совр. биол., 1994, т. 114, №5, с. 558-576.

12. Аполлонова Л.А. Гипоксия как фактор адаптации при свободноради-кальных процессах. //Межд. конференция "Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты" Санкт Петербург, 8-10 сентября 1999 г. Тез. докл. С. 765-766.

13. Балаболкин М.И. Секреция гормона роста в норме и патологии //М., Медицина, 1978.

14. Барабой В.А., Зинченко В.А. Вторичная радиорезистентность опухолевых клеток и пути ее преодоления //Ж. Акад. Мед. наук Украши. 1999. 5, № 3. С. 453-469

15. Белогурова М.Б., Афанасьев Б.В. и соавт. Руководство. Детская онкология. с. 1-3 53.

16. Белякова С.В., Смулевич В.Б., Соленова Л.Г. и соавт. Заболеваемость опухолями г/м и с/п детей г. Москвы и профессия родителей // Д. онкология. 2-3. 1995. С.43-46.

17. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. //Биологическая химия М., Медицина, 2002, с 704.

18. Берштейн Л.М., Гамаюнова В.Б., Чернобровкина А.И. и соавт. Эстрогены тканей и крови, старение и рак //Усп. геронтологии, 2000, № 5, с. 18-19

19. Бизер В.А., Курильчик A.A., Кудрявцева Г.Т. Замещение суставного конца облученным реплантантом в комплексном лечении остеогенной саркомы у детей и подростков // Д. онкол. II съезд д. о. и г. С.110.

20. Благоева П.М., Балански P.M. Исследование антирадикальной активности и концентрации SH-групп в нормальных и опухолевых тканях // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1982. - №6. - С. 88.

21. Богомильский М.Р., Поляков В.Г., Сапожников и соавт. Оценка ототок-сичности цисплатина в лечении злокачественных опухолей у детей. Consilium medicum // Детская онкология. 2002. С.20-22.

22. Бондарь И.В., Дурнов Л.А., Лебедев В.И. и соавт. Метастатические опухоли легких у детей (клиника, диагностика, прогноз) // В. онкологии. 2000. № 4. С. 446-448.

23. Борзова О.Г., Харагургиева И.М. Некоторые данные о злокачественной патологии у детей Ростовской области // II съезд детских онкологов. М., 2001. С.190.

24. Боярышников В.К., Домополов И.С. и соавт. Высокодозная XT с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении нейробластомы высокого риска //Детская онкология. М., №3. 2003. С.22-26.

25. Боярышников В.К., Менткевич Г.Л., Ширяев С.В. Значение сцинтигра-фии с 123 MIBG для диагностики нейробластомы у детей // III съезд детских онкологов и гемотологов. М., 2004.

26. Бударин М.А. Факторы прогноза у детей с саркомами нейроэктодер-мального гистогенеза // Вопросы онкологии. 2002. № 3. С. 335-340.

27. Веремеенко К.Н., Голобородько А.И., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. //Киев "Здоровье". 1988. С. 173 174, 176.

28. Веремеенко К.Н. Протеолитические ферменты в процессе онкогенеза // Врач. дело. 1994. №1. С.8-13.

29. Вишневская Е.Е. Детская онкология // Минск. 1997. С.3-394. Веремеенко К.Н., Голобородько А.И., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии // Киев "Здоровье". 1988. С. 173 174, 176.

30. Габунин Р.И., Годин В.П., Ширяев C.B. и соавт. Радионуклеидная диагностика костей у детей при онкологических заболеваниях // Д. онкология 12. 1996. С.20-23.

31. Гаврилова И.Е., Попа A.B., Морозова О.В. и соавт. Профилактика антра-циновой кардиотоксичности кардиоксаном в детской онкогематологии //Д. онкология. 3-4. 1997.1 съезд дет. онкологов и гематологов. С.47.

32. Гапонова Т.В., Лила A.M., Шемеровская Т.Г. и соавт. Изучение цитоки-нового статуса больных реактивным артритом. // Медицинская иммуноло-гия.-2008. -№2-3. Том 10. С. 167-172.

33. Гаврилова Т.В.,Чуприна В.В., Давыдова Е.В. и соавт. Иммуномодули-рующее действие миелопида при его включении в комплексную терапию пациентов с проникающим ранением глаза. // Медицинская иммунология. 2008. №2-3. Том 10. С.239-244.

34. Гешелин С.А., Вовчук C.B., Близнюк Б.Ф., Варбанец В.Ф. Протеолитические ферменты и их ингибиторы в клинической и экспериментальной онкологии//Вопр.онкол. 1984. 30. N10. С. 9-18.

35. Голдобенко Г.В., Глеков И.В., Иванова Н.М., Пашков Ю.В. Нестандартное фракционирование при лучевой терапии в лечении сарком Юинга у детей // Д. онкология 2001. II съезд дет. Онкологов и гематологов. С.50.

36. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного и антиглю-кокортикоидного эффекта //Вопр. мед. химии. 1996, т. 42, № 3, с. 184-192.

37. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры тканей в гематологии. Томск. 1992. С.272.

38. Гранова B.B. и соавт. Применение интраоперационной аппаратной ре-инфузии эритроцитарной массы в нейрохирургии // Альманах МНОАР. М., 1999. С.28.

39. Громова O.A., Ребров В.Г. Витамины и канцерогенез: мифы и реальность //Репродукт. здоровье детей и подростков. 2007, № 5, с. 80-96

40. Гусев Л.И. Применение сочетанной ХТ при саркомах мягких тканей у детей // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1980.

41. Давыдов М.И., Дурнов Л.А., Поляков В.Г. и соавт. Современные аспекты организации дет. онкопомощи в Российской Федерации // Consilium medicum. 2002. С.6-7.

42. Дворин В.В., Аксель Е.М., Бармина Н.М. // Состояние онкол. помощи населению России и некоторых других стран СНГ в 1992 году. М. 1993. С. 7-17; 79-185.

43. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология //Л. Медицина. 1983. С.408.

44. Долгополов И.С., Стронгин Ю.С., Иванова Н.М. и соавт. Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с саркомой Юинга из группы высокого риска // Д. онкология. №3. 2003. С.26-32.

45. Долгушин Б.И., Лабецкий И.И., Кочергина Н.В. и соавт. Лучевая диагностика злокачественных опухолей на современном этапе // Вестник РАМН. 2001. №4. С.56.

46. Доломатов С.И. Взаимосвязь тиреоидного статуса организма и некоторых показателей водно-солевого обмена //Автореф. дисс.канд. биол. наук. Одесса, 2002, 22 с.

47. Држевецкая И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы //М., Высшая школа, 1994, 256 с.

48. Дурнов Л.А. Взгляд в будущее. Перспективы детской онкологии // В. Онкологии. №2. 1995. С.71.

49. Дурнов Л.А. Злокачественные опухоли почек у детей. М. Медицина. 1967. С.7, 94, 105.

50. Дурнов Л.А. Злокачественные опухоли у детей раннего возраста. М. Медицина. 1984. С.3-251.

51. Дурнов Л.А., Бондарь И.В. современные пути организации дет. онкологической службы России // Д. онкология. Рабочее совещание гл. дет. онкологов. 2002. С.7-8.

52. Дурнов Л.А., Бондарь И.В., Валенский Л.В. Организация управления и роль клинич. Прогнозирования в детской онкологич. службе России // Вестник Росс. акад. мед. наук. 2001. №9. С.24-27.

53. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В. Сигел Ст. 7 Настольная книга детского онколога. М. Параллель. 1994. С. 135.

54. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология. «Питер». КГМ4. 1997. С.1-360.

55. Дурнов Л.А., Поляков В.Г., Иванова Н.М. и соавт. Современные возможности ПХТ солидных злокачественных опухолей у детей // Вестник РАМН. №9. 2001. С.84-88.

56. Дурнов Л.А., Шароев Г.А., Поляков В.Г. и соавт. Органосохраняющее лечение перспективное направление развития онкопедиатрии XXI века. // Современная онкология. №1. том 3. 2001. С.4-6.

57. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Полужнина О.Б. и соавт. // Совр. онкология. №1. том 4. 2002. С. 54-58.

58. Зуева Н.Н., Далев П.Г., Назарова Д.Л. Свойства, получение и практическое применение щелочной фосфатазы // Биохимия. 1993. Т.58. вып.7. с. 1009-1023.

59. Иванова Н.М. Лечение сарком Юинга у детей // Российский онкологический журнал. №2. 1998. С.28-30.

60. Иванова Н.М., Каюмов P.M., Нечуткин М.И. и соавт. Роль радиохирургического метода лечения у детей с прогностически неблагоприятными вариантами сарком мягких тканей // Д. онкология. 2001. II съезд детских онкологов и гематологов. С.76.

61. Иванова Н.М., Птушкина Е.А., Долгополов И.С. и соавт. Стратегия и тактика комплексной диагностики и лечения детей с опухолью Юинга высокой степени риска// Consilium medicum. 2002. С.8-12.

62. Каледин В.И., Ильницкая С.И., Бачинская Н.В. и соавт. Влияние фенобарбитала и тироксина на канцерогенез, индуцированный у мышей нитро-этилмочевиной и диэтилнитрозамином //Рос. физиол. ж., 2005, т. 91, № 2, с. 1481-1491.

63. Канаев С.В., Новикова С.Н., Жукова Л.А. и соавт. Вклад результатов сцинтиграфии к/мозга в определении лечебной тактики при некоторых злокачественных новообразованиях у детей // В. Онкологии. №4. 2000. С. 419421.

64. Карпенко Н.А. Влияние тестостерона и его метаболита дегидротестосте-рона на уровень некоторых гормонов у гипотиреоидных крыс //Пробл. эн-докр., 1991, №4, с. 42-44

65. Касьяненко В.Н. Неоадъювантная аутогемохимитерапия местно-распространенного рака ободочной кишки //Автореф. кандидатской диссертации., 2001, 28 с.

66. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуно-модуляторы // СП. Гиппократ. 1991. С.255.

67. Киндзельский Л.П., Бутенко A.K. Естественные киллеры киллеры и их роль в противоопухолевой защите организма // Эксперим. Онкология. 1983. Т.5. №3. С.3-6.

68. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов //Вестн. НИИ молек. мед. 2006, № 6, с. 25-32

69. Кныш И.Г., Терновой К.С., Борисюк Н.Б. Синовиальная саркома // Киев. 1975. С.43-44.

70. Ковалев В.И., Колосов П.В., Бородачев A.B. Рекомендации SIOP по ор-1 ганизации отделения детской онкологии // Д. онкология. 2002. Рабочее совещание. Гл.8, онкол. С.8-9.

71. Ковалев В.И., Стрыков В.А., Старостина А.Ю. Органосохранные операции при злокачественных опухолях длинных трубчатых костей у детей // Анналы Научного центра хирургии, 1997,- №2. С.72-76.

72. Ковалев Д.В. Сравнительная эффективность радикальных операций в комбинированном лечении остеогенных сарком конечностей у де-тей.//Диссер. на соиск. ученой степени канд. мед. наук. М., 2000.-231с.

73. Ковалев Д.В., Ковалев В.И., Стрынов В.А., Старостина А.Ю. и соавт. Органоносящие и органосохраняющие операции в комбинированном лечении остеогенной саркомы у детей // Д. онкология. 2001. II съезд дет. онкологов и гематологов. С.87.

74. Козлова М.Б., Кучерова Т.И., Орловская Л.А. и соавт. Влияние противоопухолевого лечения на функциональное состояние щитовидной железы у онкологических больных // Сб. пути повышения качества жизни онкологических больных. М. 1999. С.72-79.

75. Колосов П.В., Ковалев В.И., Ковалев Д.В. Профилактика и лечение осложнений ХТ злок. опухолей у детей. Современные подходы // Руководство для врачей. М. 2002. С.3-115.

76. Колосов П.В., Ковалев В.И., Стрыков В.А. и соавт. Трансфузии концентрата тромбоцитов детям, страдающим солидными опухолями во время ПХТ//В. Онкологии. №3. 2002. С.365-368.

77. Колыгин Б.А. и соавт. // Цикл лекций по детской онкологии. СП. 2001. С. 1-251.

78. Колыгин Б.А., Пунанов Ю.А. и соавт. Комплексная диагностика и лечение сарком Юинга у детей. // Пособие для врачей. П.С.П. 2000. С.2-22.

79. Коносов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. и соавт. Результаты комбинированного лечения саркомы Юинга у детей // Д. онкология. 2001. II съезд дет. онкологов и гематологов. С.93.

80. Колосов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. Сопроводительная терапия в современном лечении злокачественных опухолей у детей. М. III съезд детских онкологов и гематологов, 2004, электронная версия.

81. Корницкий М.А. Влияние андрогенов на развитие опухолей костей в эксперименте //Вопр. онкол., 1974, № 11, с. 26-31

82. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988. №1. С. 16-18.

83. Короткина Р.Н., Мацкевич Г.Н., Панова Н.В. и соавт. Исследование ферментов обмена глутатиона в злокачественных новообразованиях легких и вилочковой железы // Рос. онкол. ж. 1999. - № 2. - С. 21-24.

84. Котомин Б.В. Калликреин, щелочная и кислая фосфатазы слюны в норме и патологии // Дис. . канд. мед. наук, М. 1970.

85. Кочурова Н.В., Урмапчеева А.Ф., Кольша Б.А. Определенные результаты комбинированного лечения злокачественных опухолей яичника у детей // Вопросы онкологии. 2003. том 49. №4.

86. Кошечкина H.A. Возможности лучевой диагностики опухолей почек у детей на современном этапе // Рабочее совещание гл. дет. онкологов регионов России С. 13.

87. Кузьмищ Е.Г., Неприна Г.С., Ватин O.E. и соавт. Коррекция вторичных иммун. деф. Состояний индуцир. химиолучевой терапией у онкологических больных // Российский онкологический журнал. №2. 2003. С.32-37.

88. Кускова Е.С., Пунаев Ю.М., Сафонова С.А. и соавт. Сравнительная оценка результатов лечения детей с остеогенной саркомой // Д. онкология. 2001. II съезд дет. онкологов и гематологов: С. 111.

89. Кушлинский Н,Е., Бассалык JI.C., Пашков Е.В. и соавт. Секреция половых и гипофизарных гормонов у подростков, больных остеогенной саркомой с задержкой полового развития //Вопр. онкол., 1992, № 4, с. 425-433

90. Кушлинский Н.Е., Бабинка И.В., Пашков Ю.А. и соавт. медиаторы действие гормонов в остеогенной саркоме // Д. онкология.1-2. 1998. С. 13-15.

91. Кушлинский Н.Е., Бассалык JI.C., Ревазова Е.С. Влияние тестостерона на рост штамма остеогенной саркомы человека у бестимусных крыс и содержание рецепторов стериоидных гормонов и простагландинов группы Е //Вопр. эндокр., М., 1988, с. 37-40

92. Ликашцева В.Г., Гришина Е.Е., Смирнов М.Н. и соавт. Эффективность ронколейкина в иммунокоррекции диссеминированной формы увеальной меланомой // Матер. IV Всеросс. конф. «Паллиативная медицина и реабилитация». 1999. №2. С.56-57.

93. Лила A.M. и соавт. Динамика цитокинового статуса у больных ревматоидным артритом на фоне применения инфликсимаба (ремикейда) // Медицинская иммунология.-2008. -№2-3. Том 10. -С.251-259.

94. Лобецкий И.И., Котечкина H.A., Волкова Л.Д. и соавт. Лучевая диагностика злокачественных опухолей у детей // Д. онкология. 2-3. 1995. С.32-37.

95. Локшина Л.А. Протеолитические ферменты в процессах онкогенеза // Вопр. мед. химиии. 1991. Т. 37. №6. С. 15-21.

96. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей ЦНС (гистологическое строение). СП.б. 1998.

97. Менткевич Г.А., Долгополов И.С., Попа A.B. и соавт. Трансплантация стволовых клеток в дет. онкологии. // Вестник РАМН. №9. 2001. С.89-92.

98. Менткевич Г.Л. Интенсивная XT прогностически неблагоприятных опухолей у детей // Автореф. дисс. на соиск. к.м.н. М. 2000. С. 1-47.

99. Меньшиков В.В. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов. 4.2. 1974. М. Маринов Б.С., Обидин А.Б., Гуляева Н.В. Изменение активности супероксиддисмутазы под действием доноров и акцепторов электронов.//Биохимия. 1987.52. вып.5. С. 846-849;

100. Меньшикова Е.Б. и соавт. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания//Новосибирск, 2008, с. 172-176

101. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и соавт. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. Фирма «Слово», М., 2006, с. 249289

102. Михайлова е.В., Кочинкина H.A., Дурнов Л.А. и соавт. Клинические особенности в диагностика опухолей яичника и детей, роль УЗИ. // Consilium medicum. 2002. С.22-25.

103. Моисеенко Е.И. Современная функциональная модель отделения амбулаторная диагностика и XT злокачественных новообразований у детей. // Д. онкология. 2-3.1995. С.5-11.

104. Москачева К.А. Злокачественные опухоли почек у детей. // М. Медгиз. 1953. С.111-112.

105. ПЗ.Назаренко A.B. Лучевая терапия в комплексном лечении больных с саркомой Юинга // автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н. Москва. 2000. С.3-22.

106. Нинько-Кастельянос Х.Э., Горзов П.П. и соавт. Саркомы мягких тканей и их диагностика // Тез. Межгос. симп. « Опухоли мягких тканей». Ярославль. 1992. С.28-30.

107. Новиков Д.К., Новикова В.И. Клеточные методы иммунодиагностики. Минск. 1979. С.221.

108. Обухова О.О., Трунов А.Н., Шваюк А.П. и соавт. Взаимосвязь продукции цитокинов в динамике иммунокоррекции эхинацеей при обострении герпетической инфекции. // Медицинская иммунология.-2008. -№2-3. Том 10. -С.283-289.

109. Оглоблина О.Г., Руанет В.В., Казакова О.В., Пасхина Т.С. Ингибиро-вание кининогеназной активности катепсинов Д кислотостабильным ингибитором из сыворотки кролика//Биохимия. 1981 . 46. 4. С. 667-673.

110. Олийниченко П.И., Булкина З.П., Синиборова Г.И. Справочник по полихимиотерапии опухолей. 2000. С. 1-293.

111. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В. Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов // Вестник АМН СССР. 1984. С. 3-10.

112. Островская A.B., Тюкалова Н.Р. и соавт. Вторичные опухоли: частота развития, особенности биологии, прогноз // Совр. онкология. №2. том 4. 2002. С.48-50.

113. Пальмина Н.П. // Юбилейная конференция, посвященная 85-летию академика Н.М. Эмануэля «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии и биологии». Москва, 29 сент., 2-4 окт., 2000. С. 127-130.

114. Пашков Ю.В., Иванова Н.М., Глевков И.В. Костные саркомы у детей // В. Онкологии. №2. 1995. С.75-79.

115. Пашков Ю.В., Иванова Н.М., Глевков И.В. Костные саркомы у детей // В. Онкологии. №2. 1995. С.75-79.

116. Пашков Ю.В., Иванова Н.М., Глевков И.В. Костные саркомы у детей // В. Онкологии. №2. 1995. СП5-19.

117. Переводчикова. Противоопухолевая ХТ. Справочник. М. 1996. С. 1-221

118. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения // Современная онкология. №2. том 4. С.89-90.

119. Птушкина Е.А. Лечение прогностически неблагоприятных форм сарком Юингау детей // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. 2002. С.21-2

120. Пунанов Ю.А., Тафтон Г.Н., Кочурова Н.В. и соавт. Роль оперативного пособия в лечении детей со злокачественными опухолями // Д. онкология. 2001.11 съезд. С. 162.

121. Поляков Д.В. Клиническая эффективность и влияние на цитокиновый статус комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией // Медицинская иммунология.-2009. -№1. Том 11. -С.49-55.

122. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Под ред. Хазанова В.А. Томск, 2004.

123. Ровенских Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии //Биохимия. 1998. 63, № 9. С. 1204-1221.

124. Селятицкая В.Г., Обухов Л.А. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов //Новосибирск, 2001.

125. Сидоренко Ю.С. и соавт. Влияние метастатической болезни мозга на состояние тиреоидной и глюкокортикоидной функций у онкологических больных //Вестн. Южного научного центра, 2007, т. 3, № 1, с. 67-73.

126. Смирнова И.О., Соловьев Ю.Е. Гормональная регуляция костной ткани и опухоли скелета //Арх. патол., 1986, № 1, с. 82-86

127. Смирнова Л.П. и соавт. Изменение активности антиоксидантных ферментов в зависимости от пролиферативной активности новообразований молочной железы // Мат-лы 111 съезда онкологов и радиологов, Минск, 25-28 мая 2004 г., часть 2. С. 74-75.

128. Соловьев H.H., Макрецов H.A. Опухоли и опухолеподобные поражения костей у детей // Р. он. Журнал. №3. 1997. С. 4-7.

129. Сутугин В.В. Переливание крови // Диссерт. С.- Петербург. 1965.

130. Тимкин В.А. Изовалемическая гемодилюция и аутотрансфузии при костнопластических операциях у детей // Автореф. . канд. мед. наук. Иркутск. 2000. С.23.

131. Тимухина В.Н., Бизер В.А., Кудрявцева Г.Т. Нетрадиционные подходы к лечению локализованной саркомы Юинга у детей и подростков // Д. онкология. 2001. II съезд дет. онкологов и гематологов. С.181.

132. Тополян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы // СП.б. Наука. 2000. С.231.

133. Трапезников H.H., Алиев М.Д., Мачак Г.Н. Лечение остеосарком конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований) // Вестник РАМН. №9. 2001. С.46-49.

134. Трапезников H.H., Еремин Л.А. и соавт. Опухоли костей. М. 1986.

135. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции //М., Медицина, 1999, 299с.

136. Урмаичеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение опухолей яичника // СП.б. ООО Издательство Н -Л. 2001. С.48.

137. Филаретов A.A., Подвигина Т.Т., Филаретова Л.П. Адаптация как функция гипофизарно-адреналовой системы //СПб., Наука, 1994

138. Фримель X. Иммунологические методы // М. 1987. С. 456.

139. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М. 1995. С.219.

140. Холодов Б.В., Желудкова О.Г., Коршунов А.Г. Полихимиотерапия злокачественных глиальных опухолей у детей. M. III съезд детских онкологов и гемотологов, 2004, электронная версия.

141. Цейтмен Г.Я., Валентей JI.B., Смирнова Ж.В. и соавт. Социальная реабилитация детей с онкологическими заболеваниями // II съезд дет. онкологов и гематологов России. Дет. онкология. 2001. С. 191.

142. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. №6. 1997. С.89

143. Чернышова М.П. Введение в физиологическую эндокринологию //СПб, Глаголь, 1995, 295 с.

144. Черняускене Р.Ч., Варшкявичене 3.3., Грибаускас П.С. Одновременное флуориметрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови // Лаб. дело. 1984. №6. С.362-365.

145. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. и соавт. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 году // Российский онкологический журнал. №1. 2002. С.35.

146. Шалимов С.А., Гриневич Ю.А., Мясоедова Д.В. Справочник по онкологии // Киев. « Здоровье». 2000. С. 1-562.

147. Шилов Ю.И., Годовалов А.П. Иммуномодулирующее действие адре-нергических соединений в условиях экспериментального тиреоксикоза // Рос. иммунол. ж., 2008, т. 2(11), № 2-3, с. 153-155.

148. Ясонов A.B., Гончаров A.A. Особенности диагностики злокачественных опухолей у детей в возрасте до 1 года // Материалы VIII Московской городской онкологической конференции. М. 1977. С.243-245.

149. Allen J. Siffert J. Contemporary Chemotherapy Issues For Children with Brainstem Gliomas// Red. Neurosergery. 1996.-vol. 24.- p.98-102

150. Anesthesia, 1981, 36,p.402-404.

151. Anesthesiology, 1989, 71.p.44-47.

152. Bacci G., Picci P., et al. Primaty chemotherapy and delayed surgery.// Cancer.-1990.-vol.65.-p.2539-2553.

153. Bagnulo S., Bilotta F., Carella G. et al. Germ cell tumors in children. Evolution of regional cases over a 23 years period// Pediatr. Med. Chir.-1992.-vol. 14.-p.61-65.

154. Beckwith J.B., Wilm's Tumor and Other Renal Tumors in Childhood. In Philadelphia: W.B. Saunders, 1986; 313-332

155. Black R.M. Brain Tumor// NEJM.-1996.-vol.324, № 21.- p. 1471-1564; vol. 331, № 22. p. 1500-1507.

156. Boccon Gibod L., Mehaut., Ben Lagha N. Nephrome nephrogene. A propos d'un cas diagnostique par biopsie a 1' aiguille// Arsh anat cytol pathol 1996; 44(1): 42-5

157. Bowman L., Castleberry R., Altshuler G., et al. Impact Of Intensified Therapy Of Clinical Outcome In Infance And Children With Neuroblastoma. The St. Jude Children's Research Hospital Experience,1990;18:364

158. Bowman L., Hancock M., Santana F., et al. Impact Of Intensified Therapy Of Clinical Outcome In Infance And Children With Neuroblastoma. The St. Jude Children's Research Hospital Experience, 1962-1988. J Clin Oncol 1991; 9:15991608

159. Boyum A., Separation Of Leukocytes From Blood and Bone Marrow.// Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. vol.21 (Suppl. 77). p.77.

160. Bramweell V.H.C., Burger M., Snedth R. A Comparison of Two Intensive Adjuvant Chemotherapy Regimes in Operable Osteosarcoma of Limbs in Children and Young Adults.//J.Clin.Oncol. -1992.vol.10, №10,p.l591-1592.

161. Breslow N., Churchill G., Beckwith J.B., et al. Prognosis for Wilm's Tumor Patients with Wilm's Tumor Study. J Clin Oncol 1985; 3:521-531

162. Brodeur C., Azar C., Brother M., et al. Neuroblastoma. In: Pizzo P., Poplack D., Principles and Practice Of Pediatric Oncology, 2nd edition Philadelphia: J.B.Lippincott, 1993 ;739-767

163. Brown A.P., Fixsen J.A., Plowman P.N. Local Control of Ewing's Sarcoma: Analysis of 67 Patients. Kr. J. Radio 1987; 60:261-268.

164. Brown M.A., Semelka R.S. MRI Basis Principles and Application.- New-York, 1995

165. Brunson M.E. et al. Transfusion. 1990 ; 30 :651-656

166. Burgert E.O., Nestitt M.E., Garnesey et al. Multimodal Therapy for the Management of Nonpelvic Localized Ewing's Sarcoma of Bone, Intergroup Study IESS-II. J.Clin Oncol 1990; 8:1514-1524;

167. Canneta R. et al. Cancer Treat Rev 1985; 12(SA):125

168. Cassano W.E., Graham-Pole J., Dickson N., Etoposide, Cyclophasphamide, Cisplatin and Doxopyricin As Neoadjuvants Chemotherapy of Osteosarcoma//

169. Cancer.-1991, 68.-p.1899-1902.i

170. Coleman L.A., Erdman S.E., Schrenzel M.D., Fox J.G. Immunophenotypic characterization of lymphomas from the mediastinum of young fer-rets.//Amer .J. Vet.Res.-1998.-vol.59.-p. 1281-1286.

171. Conway P.D.,Oecbler H.W., Kun L.E., Murray K.J. "Importance of histologic condition and treatment of pediatric cerebella astrocytoma.// Oncology overview №12, 1991,p. 5

172. Cortes E.P., Holland J.P. Adjuvant Chemotherapy for Primary Osteogenic Sarcoma.// Surg. Clin. North. Am.-1981.-vol.61.p.l391-1404.

173. Craft A.W. Controversies in the Management of Bone Tumors.// Cancer Surv.-1985.-vol.3-p.733-750.

174. D"Angio G J. Results of the Third National Wilm's Tumor Study (NWTS-3): A Preliminary Report Abstract. AACR 1984;723

175. D"Angio J.B., Breslow N.E., Beckwith J. Betal. The treatment of wilm's tumor: results of the Third National Wilm's Tumor Study. Cancer, 1989, 64, p.349.

176. Dargeon H. W. "Tumors of childhood" // New York. 1960

177. De Kraker J., Weitzman S., Voute P.A. Preoperative Strategies in the Management of Wilm's Tumor. Haematol. Oncol.Clin. North Am., 1995,9,p. 1275.

178. Delany A.M., Pash J.M., Canalis E. Cellular and clinical perspectives on skeletal insulin-like growth factor.// J. Cell. Biochem.-1994.-v.55, №3.-p.328-333

179. Dini G., Hartmann O., Pinkerton R et al. Autologons Bone Marrow Transplantation in Edwin's Sarcoma: An Analysis Of Phase II From the European Bone Marrow Transplantation Group. Transplantation 3:21-29; 1988.

180. Dumonfet C., Biron P., Bouffet E., et al. High Dose Chemotherapy with ABMT in Soft Tissue Sarcomas : A Report 22 car.// Bone Marrow Transplant.-1992.-10.-№5.-405-408.

181. Dunst J., Sauer R., Burgers J.M., et al. Radiation Therapy As Local Treatment in Ewing's Sarcoma Studies CESS-81 and CESS-86 Cancer 1992; 67:28182825.

182. Eckardt J.J., Eilber F.R., Rosen G, Mirra J.M. et al. Endoprosithetic Replacement For Stage II B Oseosarcoma.// Oncology overview №3,1993,p20

183. Edmonson J.H., Green S.Th., Ivins J. et al.A controlled pilot study of high dose of metotrexate as postsurgical adjuvant treatment for primary oseosarcoma.// J. Clin. Oncol.- 1984, 2.-p. 152-156.

184. Eilben F., Giuliano A., et al. Adjuvant chemotherapy of ostosarcoma: a randomized, prospective trial.//J. Clin. Oncol.-1988.-vol.6/2.-p.329-337.

185. Eilber F.R. Rosen G. Adjuvant Chemotherapy for Oseosarcoma //Semin Oncol.-1989.-16(4).-p.312-313.

186. Evans A; DerecR; Jenkin T; et al. J. Neurosergery 1990 ; 72 :572-82

187. Evans R.G., Nestit M.E., Gehan E.A., et al. Multimodal Therapy for the Manasementi of Localized Ewing's Sarcoma of Pelvic and Sacral Bones; a Report from the Second Intergroup Study . J. Clin. Oncol. 1991, 8:1173-1180.

188. Flynn J.C., Netszger C.G., Csenesitz T.A., Intraoperative Auto transfusion (IAT) In Spinak Surgery. Spine, 1982, 7, p.432-435.

189. Fulton D.S., Levin V.A., et al. Chemotherapy of pediatric brain stem tumor. J.Neurosurg. 1981; 54:1933-1939.

190. Garcia D.M., Latifi H.R., Simpson J.R., et al Astrocytomas of the cerebellum in children (meeding abstract) //Oncology overview №12, 1991 Childhood Brain Tumors, p.4

191. Gebeh V., Schneider D.T., Calamius G., et al. Germsell Tumors In Childhood And Adoles Cence.// Ann. 0ncol.-2000.-vol.l l-p.263-271

192. Grbenbuer G.G., Beck J.D., Erbardt J et al. In J Clin Oncol (CCT) 1996; 19(1): 73-7

193. Green D. M., Donckerwolke R., Evans A. E., et al Late effects of treatment for wilm's tumor. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1995, 9, p. 1317.

194. Green D.M., Finkelstein J.Z., Breslow N.E, Beckwith J.B. Remaining Problems in the Treatment of Patients With Wilm's Tumor. Pediatr Clin North Am 1991,38:475-588

195. Grier H., Krailo M., Link et al. Improved Outcome in Non-metastatic Ewing's Sarcoma (EWS) and PNET of Bone with the Addition of Ifosfamide and Etoposide to Vincristine. Adriamycin, Cyclophosphamide and Actinomycin. ASCO; Abstracts; 1994.

196. Gross S., Roat S., Williams &Wildins , 1996. Haematology. A Problem-Oriented Approach.

197. Guest C.B., Bell R.S., Davis A. et al. Allograft-implant composite reconstruction following periacetabular sarcoma resection.// Oncology overview №3,1993,p22

198. Healey E.A., Braners P.D.,et al. The prognostic significance of postoperative residual tumor in epeudymoma. Neurosurgery 1991 ;28: 666-672.

199. Heideman R. L. Packer R J. et al. In : Pizzora, Poplack D.G, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 3rd ed. Philadelphia 1997; 633-97

200. Henriksen O. //Acta Radiol.- 1995.-vol.35. p.96-116.

201. Heyn R., Ragab A., Raney R.B.Jr., et al. Safe Role of Combined Chemotherapy in the Treatment of Rhabdomyosarcoma. Cancer. 1974; 34:2128-2142.

202. Höckel M. et al. Cancer Res; 1996; 56:4509-15

203. Honn K.V. Biological properties of 12 (s)-HETE in cancer metastasis.// Source Prostaglandins and Related Compounds/ series: Advancer in Prostaglandin Thromboxane and Leukotriene Research.-1995.-№23.-p.439-444

204. Husto H.O., Pinkel D., Praft C.B. Treatment of Clinically Localized Ew-ing's Sarcoma with Radiotherapy and Combination Chemotherapy. Cancer 1972; 30:1522-1527;

205. Ikeda Y., Lister J., Bonton J., Buyukpamusken M. Congenital Neuroblastoma , Neuroblastoma In Situ, And the Normal Fetal Development Of the Adrenal. J Pediatr Surg 1981; 16:636

206. Jeffen., Robertson R., Ayala A., et al. Comparison Intraarterial Cis-Platin With High Dose Metotrexate in Treatment of Primary Osteosarcoma// J.Clin. On-col.-1985, 3.-p.1001-1117.

207. Jereb B., Isaac R., Tournade M.F., et al. Survival Of Patients With Metastases. From Wilms' Tumor (SIOP 1, SIOP 2, SIOP 5). Eur. Pediatr. Haematol. Oncol. 1985; 2:71-76

208. Kang Y., Virji M.A., Lewis J.N., et al. Autotransfusion During Liver Transplantation.

209. Kinsella T.J., Miser J.A., Waller B., et al. Long-term Follow-up of Ewing's Sarcoma of Bone Treated by Combined Modality Therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991; 20:389-395.

210. Kleibures P.,Burger P.C., Collins V.P. et al. In: Keeinues P., Carerv W.K., eds. Pathology and genetics of tumors of the nervous system. Lyon 2000; 29-39

211. Kraft M., Dedrick D., Gourdisouzian N. Hemodilution In the 8-month old Infant.-Anasthesia, 1981,3 6,p.402-404

212. Kuppner M.C., Sawamura Y., Hamou M.F., et al. // J. Neurosurg.-1990.-vol.72.-p.619-625

213. Landman-Parker J., Tournade M.M., Harband J.L., et al. Late Renal Segue-lac After Unilateral Nephrectomy For Wilm's Tumor Treatment : 20 Years Follow-Up. Proc ASCO 1991; 10:309.

214. Laws H., Wend D., Van Kaick B., et al. Comparison Of Two High Dose Protocols With And Without Total Body Irradiation For Prognosis Ewing's Tumor. Bone Marrow Transplant, vol.23., Suppl. 1,575Abstract. 245.; 1999

215. Lemerte J., Voute p.I., Tournade M.F., et al. Effectiveness of Rpeoperative Chemotherapy In Wilm's Tumor : Results Of An International Society of Pediatric Oncology (SIOP) Clinical Trial. J. Clin. Oncol. 1983; 1:604-610

216. Lening L., Zimmermann M., Reiter A., et al. Blood 2000, 95:2770-2775

217. Link M. P., Goorin A.M., Horowitz M, et al. A controlled pilot study of high-dose metotrexate as postsurgical adjuvant treatment for primary oseosar-coma.// Clin. Ortop.-1991, 27.-p.8-14.

218. Mahaley M.S., Mettlin C., Natarayan N., et al. // J. Neurosurg.-1989.-vol.71. -p.826-836.

219. Mann J.R., Raafat F., Robinson K., et al. The United Kingdom Children's Cancer Study . Group's Second Germ Tumor Study.// J. Clin. Oncol. -2000.-vol. 18-p.3 809-3 818.

220. Martin E., Ott E., Extreme Hemodilution In the Harrington Procedure. Bibl. Hemotol., 1981, 47, p.322-337.

221. Maurer H.M., Moon Т., Donaldson M.// The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study.- Cancer Bull.-1988.-34.-3.-108-l 10.

222. McColl M. et al. Exp.Med. 1992 ; 176 :593-598

223. Meyer W., Pratt C., Poguette C., et al. Carboplatin// Fostamide therapy for oseosarcoma : J.Clin 0ncol.-2001, 19(l).-p.l71-182.

224. Muller W., Brandis H., Eur Pediatr 1981; 136:105

225. Nesbit M.E., Gehan E.A., Burget O. et al. Multimodal Therapy for the Management of the Primary Non-metastatic Ewing's Sarcoma of Bone; A Long-term Follow-up of the First Intergroup Study. J. Clin. Oncol. 1990; 8:1664-1674.

226. Neyssa M., Fortanesi J., Kun Larry., at al. Treatment Of Childhood Germ Cell Tumor //Cancer (Philad.)-1992.-vol.70-p.2568-2575

227. Nitschhe R., Smith E., Altshuler G., et al. Postoperative Treatment Of Non-Metastatic Visible Residual Neuroblastoma : A Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1991;9:1181-1188.

228. Packer R.J. Chemotherapy for medulloblastoms / PNET of the posterior KOSSA.// Oncology overview. Childhood Brain Tumors 12.1991.p.l7

229. Packer R.J., Finly J. Chemotherapy for Childhood Medullobiastoma and Primitive Neuroecodermal Tumor// The Oncologist.- 1996.- vol.1.- p. 381-393.

230. Parkin D.M., Stiller C.A., Draper G.I., et al. The international incidence of childhood cancer- JARK Scientific Publications №87, Lyon, 1988,p.401

231. Parney I.F., Hao Ch., Petruk K.C. Clioma Immunology and Immunotherapy .//Neurosurg.-2000.vol.46.-№4.-p.778-792.

232. Patricia N.Konrad., J.Ertl. Pediatric oncology./ Перевод Л.И. Левченко. 1981. стр.7-172

233. Pomeroy T.C., Johnson R.E. Integrated Therapy of Ewing's Sarcoma. Front. Radiat. Ther. Oncol. 1975;10:152-166.

234. Praft C., Meyer E., Rao B. Comparison of Primary Osteosarcoma of Flat Bones with Secondary Osteosarcoma of the Site// Cancer.-1997.-vol.80/ №6., September.-p.15.

235. Pritchard J., Imerson J., Barnes J., et al. Results Of the United Kingdom Children's Cancer Study Group First Wilm's Tumor Study. J. Clin. Oncol., 1995,13,p.l24.

236. Pritchard J., Imerson J., Barnes J., et al. Results of the United Kingdom Children's Cancer Stady Group First Will's Tumor Study. J. Clin., Oncol., 1995, 13, p.124.

237. Prosnitz L.R., Farber L.R., Kapp D.S., Scott J. et. al. Combined moduliti therapy for Hodgkin's disease: 15 year follow up data. J. Clin oncol. 1988; 6. P 603-612.

238. Provisor A. Ettinger J., et al. Treatment of nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative and postoperative Chemotherapy: A report from Children's Cancer Study Group.// J. Clin. Oncol. -1997, 15. -p.76-84.

239. Racker Chemotherapy for pediatric brain tumors in Principles and Practice of Pediatric Neurosurgery., Thieme Medical Publishers, Inc., New-York, 779786, 1996.

240. Ragab A., Gehan E., Maurer H., et al. Intergroup Rhabbomyosarcoma Study (IRS)-III: A Preliminary Report of the Major Results. Abstract. Proc Am Joe Clin Oncol 1992; 11:1251

241. Robert B. Bristicul, M.D., ph. D. Shizuo Mukai, M.D. Emerging Chemo-therapeutic Strategies in Management of Intraocular Retinoblastoma. Int. Ophthalmol Clinies 1997; 37(4): 201-14.

242. Rosen G. Primary Ewing's Sarcoma: the Multidisciplinary Lesion. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978; 4:527-532

243. Sakata K., Misawa Y., Ohara T. A case of double mediastinal tumors// Kyobu Geka. 1992.-vol.42.-p.367-370

244. Santana V.M., Sihell M.J., Williams R., et al.// Escalating Sequential HighDose Carboplatin And Etoposid With Autologues Marrow Support in Children

245. With Relapsed Solid Tumors.// Bone Marrow Transplant.-1992.-10.- №5.-457-462.

246. Schaller R.T, Schaller J., et al. Hemodilution Anesthesia: A Valuable Aid to Major Cancer Surgery in Children.-Am. J. Surg., 1990, 146, p.79-83.

247. Sexauer C.L., Khan A., et al. Cisplatin in recurrent pediatric brain tumor. Cancer 1985:56:1497-1501.

248. Shimazu K., Okamoto Y., Miyanok. et al. // J. Neurosurg.-1987.-vol.66. -p.519-521

249. Smith M.A., Undrerleider R.S., et al. Influence of Doxorubicin Dose Intensity On Response And Outcome for Patitent With Osteogenic Sarcoma And Ew-ing's Sarcoma. J Natl Cancer. Inst 83; 1969-1470; 1921.

250. Stevens K.R. Jr., Cherlow J., et al. The effect of pre-irradiation chemotherapy on the deliver of radiation therapy for medulloblastoma., Int.J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27(suppl): 132-133

251. Svadovsky A.I., Peresedov V.V., Butakov A.A., Gannushkina I.V., The Use Of Recombinant Interleukin-2 In Clinical Conditions.// Abstr. Book of 4 of Yeast Congr. Of the Europ. Soc. For Chin Neuro-Pharmacol. Eilat, Israel.-1997.-p.14.

252. Takuwa N., Zhou W., Takuwa Y. Calcium, colmodulin and cell cycling progression.// Source Cellular Signalling.-1995.-V.7, №2.-p.93-104

253. Taveras J.M., Ferrucci J.J., Radiology-Rev.Ed. Philadelphia, 1995 vol.l-p.1-36.

254. Thomas P., Lei J., Feneberg B., et al. An Analyses Of Neuroblastoma At A Single Institution. Cancer 1984; 53:2079-2084.

255. Voute P.A., Barrett A., Lemerlt I. Cancer in Children.- Berlin.- SpringerVerlag, 1992. P. 282-291.

256. Wilimas I.A., Douglass E.C., Lewis S. et al. Reduced therapy for Wilims'tumor: analisis of threatment result from asi.institution. J. Clin oncol. 1988;6. P. 1630-1635.

257. Ahren S., Hoffmann C., Jabars S., et al. Evaluations of Prognostic Factors in Tumor Volume- Adopted Treatment Strategy For Localized Ewing's Sarcoma Of Bone: the CESS 86 Experience. Med.Ped.Oncol 32., 186-195; 1999.fc.