Иммуногистохимические особенности слизистой оболочки носа и некоторые аспекты антиэндотоксинового иммунитета при полипозном риносинусите

Сендерович, Софья Ефимовна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммуногистохимические особенности слизистой оболочки носа и некоторые аспекты антиэндотоксинового иммунитета при полипозном риносинусите

ДИССЕРТАЦИЯ

Иммуногистохимические особенности слизистой оболочки носа и некоторые аспекты антиэндотоксинового иммунитета при полипозном риносинусите - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Сендерович, Софья Ефимовна Уфа 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммуногистохимические особенности слизистой оболочки носа и некоторые аспекты антиэндотоксинового иммунитета при полипозном риносинусите

485

6404

СЕНДЕРОВИЧ СОФЬЯ ЕФИМОВНА

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ НОСА И НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ АНТИЭНДОТОКСИНОВОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ПОЛИПОЗНОМ РИНОСИНУСИТЕ

14.03.09 - «Клиническая иммунология, аллергология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О з НАР 2011

УФА-2011

4856404

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Мавзютов Айрат Радикович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Хайруллина Раиса Масгутовна доктор медицинских наук, профессор Назаров Петр Григорьевич Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «28» февраля 2011г. в часов на заседании

Объединенного диссертационного совета ДМ 208.006.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан ¡ЯЛсДя^лА. 2011 г. Ученый секретарь

диссертационного совета Лукманова К.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Полипозный риносинусит (ПРС), хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа4-« околоносовых пазух, характеризующееся рецидивирующим ростом полипов, является актуальной проблемой оториноларингологии. Это обусловлено большой распространенностью, тенденцией к увеличению заболеваемости, сложностью и относительно невысокой эффективностью лечения. В той или иной степени выраженности назальный полипоз констатируется у 2,1-4,3% взрослого населения, преимущественно у мужчин (2,2:1), лиц старших возрастных групп (средний возраст заболевших - 49,4 года) и часто осложняет течение бронхиальной астмы [Шщта М., 2002].

Использование последних достижений ринохирургии позволяет воздействовать лишь на конечный результат патологического процесса, не влияя на причину и патогенез полипоза, следовательно, не исключает рецидива заболевания. Поэтому проблема лечения полипозного риносинусита должна рассматриваться прежде всего с терапевтических, а не с хирургических позиций. Детальное изучение этиопатогенеза этого заболевания, создание базы для разработки новых высокоэффективных и безопасных медикаментозных средств позволит добиваться продолжительной ремиссии, а возможно, и полного излечения. Несмотря на многочисленные исследования в этой области, до сих пор нет единого взгляда на этиологию и патогенез полипоза носа. Существует большое количество теорий, однако ни одна из них не объясняет все причины и механизмы развития данного заболевания. Общепризнанной является ключевая роль миграции эозинофилов, регулируемой цитокинами [ОеуаеП РЬ., 2006]. Значимым считается выброс таких медиаторов, как гистамин, триптаза, простагландин Б2, лейкотриены (В4 и С4) и кинины, при дегрануляции тучных клеток подслизистого слоя слизистой оболочки носа. Этот процесс инициируется в результате связывания аллергена с аллерген-

специфическим иммуноглобулином Е (IgE) на его высокоаффинных рецепторах (Fcc-рецепторы I типа - Fce RI) [Лопатин A.C., Гущин И.С., 2003]. Миграция эозинофилов может также являться результатом влияния сосудистого эндотелиалъного фактора роста (VEGF), экспрессия которого в эпителиальных клетках носовых полипов значительно повышается в ответ на стимуляцию липополисахаридом [Kurono Y., 2006]. Кроме того, бактериальный эндотоксин активирует синтез фактора некроза опухоли, интерлейкинов и лейкотриенов [Soop А., 2004, Schippers E.F., 2005; Marsik С., 2005], играющих не менее важную роль в формировании полипов. В связи с этим исследование ЛПС-специфичных общих и местных иммунных реакций при полипозном риносинусите является актуальным и имеет практическое значение.

Цель исследования

Оценка иммуногистохимических особенностей полипозной ткани и состояния антиэндотоксинового иммунитета при полипозном риносинусите для прогнозирования течения заболевания у пациентов и оптимизации послеоперационного противорецидивного лечения.

Задачи исследования

1 Изучить клинико-лабораторные показатели больных с полипозным риносинуситом на основании данных анкетирования, оториноларингологического и рентгенологического исследований, гемоцитограммы.

2 На основании иммуногистохимического исследования операционного материала определить количество триптазы тучных клеток и иммуноглобулина Е в полипозной ткани.

3 Определить содержание общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови больных полипозным риносинуситом.

4 Оценить состояние антиэндотоксинового иммунитета больных полипозным риносинуситом при различной длительности заболевания.

5 По результатам исследования показателей антиэндотоксинового иммунитета в динамике на фоне медикаментозной терапии разработать

диагностические маркеры эффективности лечения полипозного риносинусита.

Научная новизна исследования

Впервые иммуногистохимическими методами установлено повышенное содержание триптазы тучных клеток и иммуноглобулина Е в ткани полипов носа, что является свидетельством патогенетического значения активации тучных клеток и ^Е-опосредованного механизма в развитии полипозного риносинусита, в том числе при аспириновой триаде (бронхиальная астма, полипозный риносинусит, непереносимость нестероидных

противовоспалительных средств).

Впервые показано, что для пациентов с полипозным риносинуситом характерно угнетение антиэндотоксиновых защитных механизмов, в частности, снижение концентрации белка, связывающего липополисахарид (ЪВР), а клинически эффективная терапия полипозного риносинусита глюкокортикостероидами сопровождается повышением содержания этого белка, что может являться критерием эффективности лечения.

Практическая значимость работы

Установлена диагностическая значимость определения отдельных показателей антиэндотоксинового иммунитета (липополисахаридсвязывающий белок) при полипозном риносинусите. Выявлены новые лабораторные критерии, позволяющие оценивать эффективность медикаментозного лечения полипозного риносинусита (заявка на патент № 2010137454/15 от 08.09.2010).

Выявлено патогенетическое значение 1§Е-опосредованного механизма активации тучных клеток при полипозе носа и околоносовых пазух, что является теоретической основой для разработки новых методов терапии. Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в работу оториноларингологического отделения МУ «Городская клиническая больница № 21» Городского округа город Уфа, ООО «Оториноларингологический центр», поликлиники МУ ГКБ №5 Городского округа город Уфа, используются на кафедре лабораторной диагностики ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский

университет Росздрава».

Положения, выносимые на защиту

1 По данным иммуногистохимического исследования полипозной ткани установлено, что активация тучных клеток при полипозном риносинусите играет важную роль на ранних стадиях полипозного риносинусита и при сопутствующей непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов.

2 Иммуногистохимическим методом доказано, что IgE-опосредованный механизм является одним из факторов, запускающих дегрануляцию тучных клеток в процессе формирования носовых полипов, в том числе при аспириновой триаде.

3 Полипозный риносинусит характеризуется угнетением антиэндотоксинового иммунитета, в частности, снижением концентрации белка, связывающего липополисахарид, в сыворотке крови. Выраженность подавления антиэндотоксинового иммунного ответа коррелирует с длительностью течения полипозного риносинусита.

4 Клинически эффективная медикаментозная терапия полипозного риносинусита сопровождается повышением уровня липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови, что может быть использовано в качестве лабораторного критерия эффективности послеоперационного противорецидивного лечения.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных, всероссийских, региональных научных форумах: 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2008), Международном молодежном форуме «Ломоносов-2010» (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Прикладная и фундаментальная наука - российской оториноларингологии» (Санкт-Петербург, 2010), II Ежегодном всероссийском конгрессе по инфекционным

болезням (Москва, 2010), IV Съезде научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики «Национальные дни лабораторной медицины России - 2010» (Москва, 2010).

Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр лабораторной диагностики ИПО, фундаментальной и прикладной микробиологии, оториноларингологии, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ИПО, госпитальной педиатрии и ЦНИЛ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол от «17» ноября 2010г. № 87).

Диссертация апробирована на заседании Объединенного диссертационного совета ДМ 208.006.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол от «29» декабря 2010г. № 7).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.09 - «Клиническая иммунология, аллергология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют областям исследования данной специальности.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 115 страницах, содержит 23 таблицы, 38 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (2 главы),

собственных исследований (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Список литературы содержит 136 источников (45 отечественных и 91 зарубежных).

Работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 гг. в рамках реализации мероприятия № 1.2.1. Государственный контракт П385 от 30.07.2009.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Объектом исследования явились 160 пациентов, находившихся на стационарном лечении в оториноларингологическом отделении МУ «ГКБ №5» в 2007-2008гг. Из них 120 больных с верифицированным диагнозом ПРС составили первую (основную) группу наблюдения, а 40 пациентов, поступивших на оперативное лечение по поводу деформации перегородки носа, сформировали, соответственно, вторую группу (контрольную). Диагноз полипозного риносинусита был установлен на основании клинических и анамнестических данных, риноскопии и рентгенологического исследования околоносовых пазух.

При обследовании регистрировали общие сведения о пациенте, данные анамнеза, жалобы на момент поступления, данные осмотра, результаты клинико-лабораторных и рентгенологических методов исследования.

Всем пациентам были проведены лабораторные исследования в следующем объеме: определение показателей периферической крови, отдельных иммунологических параметров (общий иммуноглобулин Е).

Количественное определение общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови для оценки степени выраженности реакций гиперчувствительности немедленного типа у больных полипозным риносинустом осуществляли с помошью набора общий-ИФА-БЕСТ (Вектор-Бест, Россия),

предназначенного для твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Для оценки состояния врожденного антиэндотоксинового иммунитета у 40 больных полипозным риносинуситом и 15 здоровых лиц проводили определение липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови с помощью набора Hbt Human LBP ELISA (HyCult biotechnology, Голландия), предназначенного для твердофазного иммуноферментного анализа.

Для характеристики гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета у 40 пациентов основной группы и 15 пациентов группы контроля проводили количественное определение IgG к соге-региону ЛПС в сыворотке крови с использованием набора Hbt EndoCAb ELISA, производства (HyCult biotechnology, Голландия) для твердофазного иммуноферментного анализа.

Иммуноферментные исследования проводились на анализаторе «УНИПЛАН - 2000» версия 1.10., Россия.

С целью изучения некоторых морфологических особенностей слизистой оболочки носа при полипозном риносинусите проводились морфометрические исследования: подсчет количества и оптической плотности ядер и измерение площади тканевого отека в образцах ткани. Для окраски использовали гематоксилин. Результаты оценивали на световом микроскопе Axiostar Plus (CarlZeiss, Германия) с увеличением х400.

Для оценки степени секреторной активности тучных клеток и содержания иммуноглобулина Е в полипозной ткани проводили иммуногистохимическое исследование (ИГХ) образцов полипов, удаленных во время хирургического вмешательства у 40 пациентов основной группы. В качестве контроля исследованы биоптаты здоровой слизистой носа 15 лиц, прооперированных по поводу деформации перегородки носа. Биоптаты здоровой слизистой носа получены во время проведения риносептопластики. Использовались поликлональные антитела anti-IgE epsilon (Хема, Россия), моноклональные антитела Mast Cell Tryptase (BioGenex) и набор реагентов для иммуногистохимического окрашивания срезов тканей (Хема, Россия). Образовавшиеся поверхностные комплексы визуализировали стрептавидин-пероксидазой с увеличением х400 на световом микроскопе (CarlZeiss,

Германия) после докрашивания препарата.

О концентрации искомых компонентов в тканях судили по оптической плотности, оцениваемой по числу точек изображения (пикселей), принадлежащих объекту, в одном поле зрения при увеличении х400. Результаты документировали с помощью программы ВидеоТесТ-Морфология 5.2 (ВидеоТесТ, Россия).

Динамическое наблюдение за пациентами обеих групп осуществляли в следующие сроки: при поступлении в стационар и через 10 суток лечения. Лечение включало в себя оперативное вмешательство (полипотомию) и медикаментозную терапию: преднизолон внутрь в дозе 30-40 мг в сутки в течение 6 дней после операции, затем мометазон интраназально в дозе 200 мкг в сутки.

Контрольное клинико-лабораторное исследование включало в себя опрос, объективное обследование, повторное определение перечисленных выше гематологических и иммунологических показателей.

Статистический анализ проводился с применением программного пакета «Statistica 6.0 for Windows». Использовались параметрические методы вариационной статистики с вычислением средних величин, ошибки средней, квадратического отклонения. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Производили расчет показателей структуры в процентах. Для анализа переменных в трех и более группах использовали параметрический дисперсионный анализ. Кроме того, эти тесты дублировались непараметрическими аналогами - тестом Манна-Уитни и парным тестом Уилкоксона, ранговым дисперсионным анализом по Краскел-Уоллису. Корреляционные связи между измеряемыми переменными оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Связи дихотомических и ранжируемых переменных определяли с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Для анализа дихотомических переменных (да-нет) применяли таблицы сопряжения 2x2 с расчетом критерия х2 с коррекцией по Йейтсу.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Средний возраст пациентов в основной группе составил 49,72±11(8года, в контрольной группе - 48,12±10,23года. Мужчины составляли 52,5% больных, женщины - 47,5%. Длительность заболевания варьировала от 0,3 до 15 лет и в среднем составляла 4,81±3,96 лет.

По данным анамнеза установлено, что только 36 пациентов (30%) ранее применяли для лечения назальные, 15 больных (12,5%) - системные глюкокортикостероиды. Остальные пациенты пользовались ранее сосудосуживающими каплями (42,5%) и антигистаминными препаратами (20%).

Непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) была выявлена в анамнезе у 15% (18), аллергия на бытовые аллергены - у 17,5% (21), на пищевые продукты - у 5% (6) пациентов. Бронхиальная астма обнаружена у 25% больных, тогда как по литературным данным полипоз носа сочетается с бронхиальной астмой в 45% случаев [Лгщта М., 2002]. Вероятно, такой низкий показатель частоты бронхиальной астмы у стационарных больных объясняется тяжестью данной патологии, которая в части случаев нивелирует значимость для пациента назальных симптомов и необходимость обращения к специалисту-оториноларингологу. Между наличием бронхиальной астмы и непереносимости НПВП выявлена положительная корреляционная связь (коэффициент Спирмена Я5=0,40, р<0,05). Последнее позволяет предположить, что чаще всего полипозный риносинусит развивается именно при аспириновой бронхиальной астме, составляя нозологическую форму, известную как аспириновая триада.

Из анамнестических данных нами также были проанализированы такие показатели, как число и частота рецидивов. Последний определялся как отношение количества перенесенных операций к длительности заболевания. 60 пациентов (50%) не имели в анамнезе оперативных вмешательств. У остальных количество операций варьировало от 1 до 20 и в среднем составило 2,7±2,28 (р=0,01). Таким образом, средняя частота рецидивов в основной группе

составила 0,22±0,25 в год (р<0,05).

Клинически у 100% больных выявлено затруднение носового дыхания.

Нарушение обоняния отмечалось у 111 больных (92%). Анализ группы пациентов с нарушением обоняния показал, что его степень положительно коррелировала (р<0,05) со степенью затруднения носового дыхания (Rs =0,46), объемом отделяемого из носа (1^=0,43) и частотой приступов чихания и зуда в носу (R^O.31).

Патологическое отделяемое из носа выявлялось у 105 пациентов (87%). Оно носило слизистый характер у 42 (35%) пациентов, серозный - у 48 (39%), слизисто-гнойный - у 9 (8%) и гнойный - у 6 (5%) больных

Приступы чихания и зуда в носу отмечались у 63 больных (53%). При этом выявлена корреляция этого симптома с наличием у пациентов аллергии на бытовые аллергены (Rs=0.46), а также с затруднением носового дыхания (Rs=0,34) и объемом назальных выделений (Rs=0,45).

У всех пациентов (100%) поражение слизистой носа полипозом было двусторонним.

По степени распространенности у 90 пациентов (75%) констатирована четвертая, у 30 (25%) - третья стадия заболевания.

Наиболее значимые корреляции стадии болезни обнаружены не только со степенью затруднения носового дыхания (Rs=0,44, р<0,05), которая является общепринятым критерием тяжести полипоза [McClay J.E., 2008], но и с выраженностью нарушения обоняния (Rs=0,43, р<0,05). Это позволяет предположить, что гипоосмия наряду с затрудненным дыханием может являться не только критерием распространенности полипозного процесса в полости носа, но и показанием для дальнейшего обследования и лечения пациента при первичном обращении к врачу.

Нами был проведен анализ клинических данных по окончании курса лечения, который позволил выявить снижение интенсивности основных симптомов полипозного риносинусита. В частности, значимые по парному тесту Уилкоксона, (р<0,001) изменения зарегистрированы по степени

затруднения носового дыхания (Z=5,5), нарушению обоняния (Z=5,l), объему (Z=5,l) и характеру (Z=4,6) патологического отделяемого из носа, частоте приступов зуда в носу и чихания (Z=3,7). По распространенности в полости носа полипозный процесс на фоне лечения у подавляющего большинства пациентов (97%) перешел в нулевую и первую стадию, тогда как до лечения у 75% пациентов была выявлена четвертая стадия, у 25%-третья стадия ПРС.

По результатам клинического анализа пациентов с полипозным риносинуситом выявлены значимые отличия от контрольной группы по содержанию гемоглобина, эозинофилов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Среднее содержание гемоглобина в основной группе было значимо ниже аналогичного показателя в группе контроля (134,9±14,2г/л и 147,4±14,8 г/л соответственно, р<0,01). При этом оно положительно коррелировало с количеством лимфоцитов крови (R=0,38, р<0,05). Скорость оседания эритроцитов у пациентов с полипозным риносинуситом составляла в среднем 11,67±8,72 мм/час, что достоверно выше (р<0,05) показателя СОЭ в контрольной группе (6,33±5,61 мм/час). Количество эозинофилов у пациентов основной группы также было выше их числа у здоровых лиц (4,3±1,7% и ],67±0,63% соответственно, р<0,05).

Содержание общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови больных значимо не отличалось от аналогичного показателя у здоровых, что соответствует данным литературы [Bernstein J.M.,2005, Nikakhlagh S., 2009]. Достоверные различия его концентрации были выявлены только у больных полипозным риносинуситом и сопутствующей бронхиальной астмой, она составила 381,8 ME/мл (медиана) по сравнению с 122,8 ME/мл у пациентов, не страдающих астмой (р<0,05). Содержание общего иммуноглобулина Е у пациентов с астмой превышало и его уровень во всей основной группе (медиана 173,1 ME/мл). Это может быть косвенным подтверждением атопической природы бронхиальной астмы у больных полипозным риносинуситом, в то время как в литературе довольно часто встречаются данные о том, что ПРС не развивается при атопической бронхиальной астме

[Ра\уапкаг Б.., 2006, Пискунов Г.З., 2008].

В результате морфометрического исследования установлено, что оптическая плотность ядер в образцах полипозной ткани пациентов с полипозным риносинуситом значимо превышала аналогичный показатель в контрольной группе (медианы 0,7 и 0,5 пикселей соответственно, р<0,001). Процент площади тканевого отека в препаратах полипов также был выше, чем в срезах здоровой слизистой носа (медианы 70% и 49% соответственно, р<0,05).

В ходе иммуногистохимического исследования выявлено, что оптическая плотность комплексов триптаза-антитело в поле зрения в срезах полипозной ткани больных ПРС была существенно выше, чем в препаратах слизистой здоровых (0,47±0,01 и 0,46±0,01 пикселей соответственно, р<0,05) (рис.1).

Группы наблюдения

Рисунок 1 - Содержание триптазы (met opl) тучных клеток в препаратах из полипозной ткани больных и из слизистой носа здоровых лиц

(Примечание: ОС-ошибка средней, ИД-интервал доверия) Наибольших значений этот показатель достигал у пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств, входящей в аспириновую триаду (ПРС, бронхиальная астма, непереносимость НПВП), и составлял в среднем 0,48±0,08пикселей. Показана обратная зависимость данного критерия от длительности заболевания (коэффициент Спирмена - 0,31, р<0,05). При этом оптическая плотность триптазы в препаратах полипозной ткани положительно коррелировала с эозинофилией крови (Rs=0,46, р<0,05).

Содержание определяемых иммуногистохимическим методом

поверхностных комплексов, сформированных 1§Е, в срезах полипозной ткани больных ПРС также было значимо выше, чем в препаратах слизистой здоровых (медианы 0,48 пикселей и 0,46 пикселей соответственно, р<0,01) (рис.2).

Группы наблюдения

Рисунок 2 - Содержание иммуноглобулина Е (ig opl) в полипозной ткани больных и в слизистой носа здоровых лиц

Между оптической плотностью комплексов триптаза-антитело и иммуноглобулин Е-антитело в срезах полипозной ткани больных ПРС, а также между количеством этих комплексов в поле зрения выявлены значимые положительные взаимосвязи (коэффициенты корреляции Спирмена 0,43 и 0,46 соответственно, р<0,05) (табл.1). Кроме того, количество иммуноглобулина Е в препаратах полипов положительно коррелировало с концентрацией иммуноглобулина Е в сыворотке крови пациентов (1^=0,38, р<0,05).

Патогенетическая роль иммуноглобулинов класса Е в развитии полипозного риносинусита в настоящее время не считается доказанной. Многочисленные исследования показывают, что значимых отличий в содержании их в сыворотке больных и здоровых не обнаруживается [Bernstein J.M.,1999, Nikakhlagh S., 2009]. В связи с этим распространено мнение, что IgE-опосредованный механизм активации тучных клеток вообще не может иметь значения в патогенезе полипоза носа и околоносовых пазух.

Таблица 1 - Связи иммуногистохимических характеристик с показателями антиэндотоксинового иммунитета (корреляции Спирмена)

Показатели Количество IgE, ig % kol, % Оптическая плотность IgE, ig opl, пикселей Количество триптазы met % kol, % Оптическая плотность триптазы met opl, пикселей Антитела к соге-региону ЛПС до лечения, МЕ/мл Антитела к соге-региону ЛПС после лечения, МЕ/мл LBP до лечения, мкг/мл LBP после лечения, мкг/мл IgE общий до лечения, МЕ/мл IgE общий после лечения, МЕ/мл

Количество IgE, % 1,00 0,02 0,46* 0,11 -0,24 -0,09 -0,04 0,25 0,39* 0,40*

Оптическая плотность IgE, пикселей 0,02 1,00 0,02 0,43* -0,14 0,04 -0,16 -0,26 0,02 -0,03

Количество триптазы, %, met %kol 0,46* 0,02 1,00 -0,20 -0,12 -0,09 0,19 0,12 -0,13 -0,19

Оптическая плотность триптазы, пикселей, met opl 0,11 0,43* -0,20 1,00 -0,38* -0,07 0,00 0,15 0,08 0,25

Антитела к соге-региону до лечения, МЕ/мл -0,24 -0,14 -0,12 -0,38* 1,00 0,46* 0,27 -0,02 0,18 0,07

LBP до лечения, мкг/мл -0,04 -0,16 0,19 0,00 0,27 0,18 1,00 0,31* -0,23 -0,12

Ig Е общий до лечения, МЕ/мл 0,39* 0,02 -0,13 0,08 0,18 0,31 -0,23 -0,02 1,00 0,60*

Примечание: * отмечены статистически значимые корреляции (р<0,05)

В результате проведенного иммуногистохимического исследования тканей «шокового органа», а именно слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, нами было установлено, что максимальное количество триптазы тучных клеток обнаруживается в носовых полипах на начальной стадии заболевания и при аспириновой триаде. Указанное коррелировало с повышенным содержанием иммуноглобулина Е в полипозной ткани, которое также достигало максимальных значений при сопутствующей непереносимости НПВП, но снижалось в результате стероидной терапии. Положительные взаимосвязи этих показателей позволяют сделать заключение об участии иммуноглобулинов Е в активации тучных клеток при полипозном риносинусите, в том числе и при аспириновой триаде.

При исследовании показателей антиэндотоксинового иммунитета у пациентов с ПРС обнаружено статистически значимое снижение средней концентрации липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови по сравнению с контролем (12,25±5,43 мкг/мл и 16,73±9,67 мкг/мл соответственно, 1=2,18, р<0,0 5) (рис.3).

22 20

а 1«

14 12 10

Вольные Здоровые Группы наблюдения

■ Средняя

□ ОС Т 95% ИД

Рисунок 3 - Средняя концентрация липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови больных полипозным риносинуситом и здоровых лиц

Низкие уровни содержания ЬВР, вероятно, в определенной мере объяснялись продолжительностью воздействия липополисахаридов на макроорганизм при полипозном риносинусите. Действительно, была выявлена обратная зависимость концентрации белка, связывающего липополисахарид, от

длительности заболевания: в группе больных с продолжительностью заболевания более 5 лет средний уровень ЬВР был ниже, чем аналогичный показатель в группе с длительностью ПРС менее 5 лет (р<0,05) (рис.4).

16 15 14 13

"й 12 5

в.' »

-1 ю

до 5 лет больше 5 лет Длительность заболевания (годы)

* Средняя

□ ос

Т 95% ИД

Рисунок 4 - Средняя концентрация липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови больных с различной длительностью заболевания

По окончании курса лечения отмечалось значимое двукратное повышение концентрации ЬВР в сыворотке крови относительно начального уровня (25,21±11,47 мкг/мл и 12,23±5,43 мкг/мл соответственно, р<0,001) (рис.5).

30 28 26 24 |22 | 20 Й 18 16 14 12 10

До лечения После лечения

■ Средняя

□ ос Ш 95% ИД

Рисунок 5 - Среднее содержание липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови больных полипозным риносинуситом до и после лечения

По некоторым данным, в клинической практике высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови можно рассматривать как благоприятный прогностический признак [Opal S.M., 1999]. Кроме того, полученные нами результаты не противоречат данным литературы о том, что кортикостероиды интенсифицируют синтез белков острой фазы на фоне инфекций, аутоиммунных, аллергических и онкологических заболеваний [Покровский В.П., 1999]. В литературе также показано, что при некоторых иммунопатологических заболеваниях, в частности при системной красной волчанке, LBP является более ранним и чувствительным критерием острофазного ответа, чем, например, С-реактивный белок [Зубова Т.Э., 2006]. Учитывая такую выраженную динамику концентрации липополисахаридсвязывающего белка на фоне терапии, эффективность которой была подтверждена клинически, мы считаем возможным предложить использование этого показателя в качестве критерия эффективности лечения полипозного риносинусита, а также для дальнейшей коррекции дозировок и продолжительности терапии.

Исследование концентрации антител к соге-региону эндотоксина не выявило статистически значимых отличий по этому показателю в сыворотке крови больных ПРС и лиц контрольной группы. Обнаружена отрицательная зависимость между содержанием антител к соге-региону липополисахарида в сыворотке крови и оптической плотностью триптазы в полипозной ткани пациентов (Rs=-0,38, р<0,05). Была обнаружена тенденция к повышению их уровня после лечения, что, вероятно, также можно рассматривать как благоприятный прогностический признак, поскольку выработка этих антител относится к важнейшим механизмам антиэндотоксиновой защиты организма [Barclay G.R., 2005].

Таким образом, для больных полипозным риносинуситом характерно угнетение антиэндотоксинового иммунитета, в частности, снижение

концентрации белка, связывающего липополисахарид, в сыворотке крови, которое напрямую связано с длительностью заболевания. На фоне медикаментозного лечения происходит активация факторов

антиэндотоксиновой защиты.

ВЫВОДЫ

1 Клинико-лабораторными критериями распространенности, стадии и продолжительности течения полипозного риносинусита являются затруднение носового дыхания, нарушение обоняния и эозинофилия периферической крови.

2 Иммуногистохимическим методом установлено повышенное содержание триптазы тучных клеток в полипозной ткани, достигающее максимальных значений при небольшой длительности полипозного риносинусита и при сопутствующей непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов.

3 В слизистой оболочке носа при полипозном риносинусите выявлено высокое содержание иммуноглобулина Е и взаимосвязи его уровня с секреторной активностью тучных клеток и с концентрацией иммуноглобулина Е в сыворотке крови.

4 Антиэндотоксиновый иммунитет у больных полипозным риносинуситом характеризуется снижением уровня липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови, пропорциональным длительности заболевания.

5 Клинически эффективная медикаментозная терапия с применением системных и назальных глюкокортикостероидов сопровождается повышением концентрации белка, связывающего липополисахарид, в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Прогностическим маркером длительного рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух является снижение концентрации липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови.

2 Определение в сыворотке крови больных полипозным риносинуситом уровня липополисахаридсвязывающего белка до и после лечения может использоваться для оценки эффективности медикаментозной противорецидивной терапии: отсутствие двукратного увеличения концентрации LBP является основанием для коррекции дозировки препаратов и длительности терапии.

3 Клиническим критерием тяжести полипоза, наряду с выраженностью затруднения носового дыхания, является степень гипоосмии.

4 Разработанные индивидуальные регистрационные карты и анкеты оптимизируют процесс комплексной оценки социально-гигиенических факторов, анамнестических данных и степени выраженности клинических симптомов полипозного риносинусита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сендерович, С.Е. Клинико-эпидемиологические особенности полипозного риносинусита / С.Е. Сендерович // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 73-й итоговой Республиканской конференции студентов и молодых ученых. - Уфа, 2008. - С.29.

2. Сендерович, С.Е. Состояние противомикробного антиэндотоксинового иммунитета при полипозном риносинусите / С.Е. Сендерович, А.Р. Мавзютов // Материалы И Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - М., 2010. - С.285.

3. Сендерович, С.Е. Эпидемиологические особенности и клинико-лабораторные критерии полипозного риносинусита / С.Е. Сендерович, А.Р. Мавзютов //

Российская оториноларингология. - 2010. - Приложение №2. - С.421-423.

4. Сендерович, С.Е. Этиопатогенетические особенности полипозного риносинусита / С.Е. Сендерович, А.Р. Мавзютов, C.B. Щекин C.B. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2010. -№2. - С. 97-104.

5. Сендерович, С.Е. Роль активации тучных клеток в патогенезе полипозного риносинусита / С.Е. Сендерович // Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2010» — М.: МАКС Пресс, 2010. — 1 электрон, опт. диск (CD-ROM); 12 см. ISBN 978-5-317-03197-8. - С.58_980_14022.

6. Сендерович, С.Е. Иммуногистохимическое определение иммуноглобулина Е в ткани носовых полипов / С.Е. Сендерович, А.Р. Мавзютов, C.B. Щекин // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - №10. - С.З.

7. Сендерович, С.Е. Иммуногистохимическое определение триптазы тучных клеток и иммуноглобулина Е в ткани носовых полипов / С.Е. Сендерович // Пермский медицинский журнал. - 2010. - №5. - С. 128-132.

СЕНДЕРОВИЧ СОФЬЯ ЕФИМОВНА

14.03.09 - «Клиническая иммунология, аллергология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 25.01.2011 г. Формат 60x84 Vie, Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7 Тираж 100 экз. Заказ № 718. Отпечатано на ризографе. Издательская лицензия № 0298 от 28.07.2002 ООО «Полиграфическо-издательский комплекс «Башполиграфиздат» 450104, Уфа, ул. Российская, 45/5, тел. (347)290-47-47

Оглавление диссертации Сендерович, Софья Ефимовна :: 2011 :: Уфа

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Клинико-эпидемиологические и этиопатогенетические особенности полипозного риносинусита.

Глава 2. Современные представления о липополисахаридах грамотрица-тельных бактерий и их роль в патогенезе полипозного риносинусита.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. Материалы и методы исследования.

3.1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов (анкетирование, объективное оториноларингологическое исследование, рентгенологическое исследование, гемоцитограмма).

3.2. Морфологические методы исследования.

3.2.1. Морфометрический метод.

3.2.2. Иммуногистохимический метод.

3.3. Иммунологические методы исследования.

3.3.1. Определение в сыворотке крови концентрации общего иммуноглобулина Е методом ИФА.

3.3.2. Определение в сыворотке крови концентрации липополисахарид-связывающего белка методом ИФА.

3.3.3. Определение в сыворотке крови концентрации к соге-региону липополисахаридов методом ИФА.

3.4. Методы статистической обработки.

Глава 4. Клиническая и лабораторная характеристика пациентов с полипозным риносинуситом по результатам объективного оториноларингологического обследования, рентгенологического исследования, гемоцитограммы.

Глава 5. Определение содержания общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови больных полипозным риносинуситом.

Глава 6. Сравнительное морфометрическое исследование полипозной ткани и здоровой слизистой оболочки носа.

Глава 7. Результаты иммуногистохимического исследования препаратов полипов больных и слизистой носа здоровых лиц.

Глава 8. Оценка показателей антиэндотоксинового иммунитета у пациентов с полипозным риносинуситом.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Сендерович, Софья Ефимовна, автореферат

Актуальность проблемы

Полипозный риносинусит представляет собой нерешенную проблему современной медицины. Согласно статистическим данным, полипозным риносинуситом страдает 1-4% населения Земли [73].

Пациенты с полипозным риносину ситом составляют 5% среди обращающихся в JIOP-кабинеты поликлиник и 4% среди обращающихся к аллергологу [97]. Однако реальная распространенность с учетом субклинических форм значительно выше.

Несмотря на многочисленные исследования в этой области, до сих пор нет единого взгляда на этиологию и патогенез полипоза носа. Существует большое количество теорий, однако ни одна из них не объясняет все причины и механизмы развития данного заболевания. Общепризнанной является ключевая роль миграции эозинофилов, регулируемой цитокинами [77]. Значимым считается выброс таких медиаторов, как гистамин, триптаза, простагландин D2, лейкотриены (В4 и С4) и кинины, при дегрануляции тучных клеток подслизистого слоя слизистой оболочки носа. Этот процесс инициируется в результате связывания аллергена с аллерген-специфическим IgE на его высокоаффинных рецепторах (Fee-рецепторы I типа - Fee RI) [13].

Миграция эозинофилов может также являться результатом влияния сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР), экспрессия которого в эпителиальных клетках носовых полипов значительно повышается в ответ на стимуляцию липополисахаридом [90]. Кроме того, бактериальный эндотоксин активирует синтез фактора некроза опухоли, интерлейкинов и лейкотриенов [61,71,84], играющих не менее важную роль в формировании полипов. В связи с этим исследование ЛПС-специфичных общих и местных иммунных реакций при полипозном риносинусите является актуальным и имеет практическое значение.

Цель исследования

Задачи исследования

3 Определить содержание общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови больных полипозным риносинуситом.

5 По результатам исследования показателей антиэндотоксинового иммунитета в динамике на фоне медикаментозной терапии разработать диагностические маркеры эффективности лечения полипозного риносинусита.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что для пациентов с полипозным риносинуситом характерно угнетение антиэндотоксиновых защитных механизмов, в частности, снижение концентрации белка, связывающего липополисахарид, в сыворотке крови, а клинически эффективная терапия полипозного риносинусита глюкокортикостероидами сопровождается повышением содержания этого белка, что может являться критерием эффективности лечения.

Практическая значимость работы

Установлена диагностическая значимость определения отдельных показателей антиэндотоксинового иммунитета (липополисахарид-связывающий белок) при полипозном риносинусите. Выявлены новые лабораторные критерии, позволяющие оценивать эффективность медикаментозного лечения полипозного риносинусита (заявка на патент изобретения № 2010137454/15 от 08.09.2010).

Выявлено значение ^Е-опосредованного механизма активации тучных клеток при полипозе носа и околоносовых пазух, что является теоретической основой для разработки новых методов патогенетической терапии.

Положения, выносимые на защиту

1 По данным иммуногистохимического исследования полипозной ткани установлено, что активация тучных клеток при полипозном риносинусите играет важную роль на ранних стадиях заболевания и при сопутствующей непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов.

2 Иммуногистохимическим методом доказано, что опосредованный механизм является одним из факторов, запускающих дегрануляцию тучных клеток в процессе формирования носовых полипов, в том числе при аспириновой триаде.

4 Клинически эффективная медикаментозная терапия полипозного. риносинусита сопровождается повышением уровня липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови, что может быть использовано в качестве лабораторного критерия эффективности послеоперационного противорецидивного лечения.

Апробация работы

Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр лабораторной диагностики ИПО, фундаментальной и прикладной микробиологии, оториноларингологии, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ИПО, госпитальной педиатрии и ЦНИЛ ГОУ ВПО «Баппсирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 87 от 17 ноября 2010г.).

Диссертация апробирована на заседании Объединенного диссетационного совета ДМ 208.006.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 7 от 29 декабря 2010г.).

Личный вклад автора

Диссертация представляет собой обобщение результатов исследований, полученных автором лично. Отдельные эксперименты выполнены на базе ООО Исследовательский центр «Лаборатория» г. Уфы (д.м.н., профессор А.Р. Мавзютов, врач клинико-лабораторной диагностики Акбашева А.О.), патологоанатомического отделения МУ «Городская клиническая больница №21» городского округа город Уфа (зав. отделением, к.м.н. С.В.Щекин) при непосредственном участии автора.

В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-лабораторной реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение результатов работы в практику •

Результаты исследования внедрены в работу оториноларингологического отделения МУ «Городская клиническая больница № 21» городского округа город Уфа, ООО «Оториноларингологический центр», поликлиники МУ «Городская клиническая больница №5» городского округа город Уфа, используются на кафедре лабораторной диагностики ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Публикации

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (2 главы), собственных исследований (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа изложена на 115 страницах, содержит 23 таблицы, 38 рисунков. Список литературы содержит 136 источников (45 отечественных и 91 - зарубежных авторов).

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммуногистохимические особенности слизистой оболочки носа и некоторые аспекты антиэндотоксинового иммунитета при полипозном риносинусите"

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2 Определение в сыворотке крови больных полипозным риносинуситом уровня липополисахаридсвязывающего белка до и после лечения может использоваться для оценки эффективности медикаментозной противорецидивной терапии: отсутствие двукратного увеличения концентрации ЬВР является основанием для коррекции дозировки препаратов и длительности терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сендерович, Софья Ефимовна

1. Атеросклероз и эндотоксин / Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник, М.Ю. Яковлев, И.А. Аниховская // Клин, геронтология. - 2004. - Т. 10, № 7. - С. 36-41.

2. Балабанцев, А.Г. Состояние антиэндотоксического иммунитета у больных полипозным риносинуситом / А.Г. Балабанцев, Д.А. Поберский, В.В. Богданов // Рос.,ринология. 2006. - № 2. - С. 8.

3. Бондаренко, В.М. Взаимодействие кишечной микрофлоры с Toll-подобными рецепторами в норме и патологии / В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед // Иммунология. 2009. - № 5. - С. 317-320.

4. Бурместер, Г.-Р. Наглядная иммунология: пер. с англ. / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто. М.: БИНОМ; Лаборатория знаний, 2009. - 320 с.

5. Воробьев, А.И. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей в гематологии. М., 2001. — 17с.

6. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика. М.: МИА, 2007. - 480 с.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2007. - 106 с.

8. Изменения показателей врожденного иммунитета в зависимости от эозинофилии в периферической крови при полипозных риносинуситах / Б.Х. Давыдова, М.З. Саидов, H.A. Дайхес и др. // Рос. оториноларингология. 2009. - № 5. - С. 27-35.

9. Иммунология инфекционного процесса / под ред. В.И. Покровского и др.. — М., 1993.-306 с.

10. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии в ринологии / H.A. Арефьева, Ю.А. Медведев, P.M. Фазлыева и др.. Уфа: БГМУ, 1997. - 120 с.

11. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей /под ред. Хаитова P.M. М.: МедПресс-информ, 2002. - 624С.

12. Клиническая иммунология и аллергология / под ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана. М., 2000. - 866 с.

13. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита: пособие для врачей / A.C. Лопатин, И.С. Гущин, B.C. Козлов и др.. -М., 2003.-47 с.

14. Княжеская, Н.П. Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов / Н.П. Княжеская // Рус. мед. журнал. 2000. - Т. 8, №12. -С. 505-509.

15. Кочурко, Л.И. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий при кишечных дисбактериозах / Л.И. Кочурко, В.Г. Лиходед, Е.А Лобова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998. - № 5. - С. 25-27.

16. Лиходед, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии / В.Г. Лиходед, Н.Д. Ющук, М.Ю. Яковлев // Архив патологии. 1996. - Т. 58, № 2. - С. 8-13.

17. Лиходед, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в патогенезе атеросклероза / В.Г. Лиходед, М.Ю. Яковлев // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 6. - С. 105-109.

18. Лобанов, В.В. Роль липополисахарида при воздействии комплемента на грамотрицательные бактерии / В.В. Лобанов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - № 5. — С. 114-118.

19. Лопатин, A.C. Лечение полипозного риносинусита / A.C. Лопатин // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 9. - С. 21-25.

20. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / под ред. A.A. Воробьева. М.: МИА, 2004. - 691 с.

21. Мешков, М.В. Показатели эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза как критерии оценки состояния здоровья детей с «плановой» хирургической патологией / М.В. Мешков // Детская хирургия. — 2005. № 6.-С. 9-12.

22. Муминов, А.И. Полипозные риносинуситы / А.И. Муминов, М.С. Плужников, C.B. Рязанцев. Ташкент: Медицина, 1990. - 151 с.

23. Овчинников, А.Ю. Современный взгляд на лечение больных полипозным риносинуситом в сочетании с бронхиальной астмой / А.Ю. Овчинников, И.Г. Колбанова, С.И. Овчаренко // Рус. мед. журнал. 2004. -№4.-С. 34-39.

24. Оториноларингология / под ред. И.Б. Солдатова, В.Р. Гофмана. -СПб., 2000.-472 с.

25. Оториноларингология. Национальное руководство/ под ред. Левиной Ю.В. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1006с.

26. Пак, С.Г. Гуморальные и клеточные адаптационные механизмы при развитии интоксикационного синдрома у больных острыми вирусными гепатитами / С.Г. Пак, Е.В. Волчкова, К.Т. Умбетова // Терапевт, архив. — 2004. Т. 76, № 11. - С. 61-65.

27. Пермяков, Н.К. Патология органов пищеварения и системная эндотоксинемия / Н.К. Пермяков, М.Ю. Яковлев // Архив патологии. -1989. -№12. -С. 77-79.

28. Пискунов, Г.З. Дифференциальный подход в лечении хронического полипозного риносинусита / Г.З. Пискунов, Р.Г Миракян // Рос. ринология. -2008.-№2.-С. 4-18.

29. Пискунов, Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. М.: Миклош, 2002. - 390 с.

30. Ройт, А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М.: МИР, 2001.-592 с.

31. Руднов, В.А. Септический шок: современное состояние проблемы / В.А. Руднов // Инфекции и антимикроб, терапия. 2003. - Т. 5, № 3. - С. 68-75.

32. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. C.B. Петровой, Н.Т. Райхлина. Казань, 2004. - 456 с.

33. Рябиченко, E.B. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов / Е.В. Рябиченко, Л.Г. Веткова, В.М. Бондаренко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.2004.-№3.-С. 98-105.

34. Сварваль, A.B. Липополисахариды иерсений и его биологическая активность / A.B. Сварваль, Г.Я. Ценева, O.A. Шендерович // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. — № 3. - С. 100-104.

35. Симбирцев, A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 10-13.

36. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции

37. A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.

38. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза / Н.В. Чижиков, И.А. Аниховская, В.Г. Лиходед и др. // Успехи совр. биологии. 200Г. - Т. 121, № 3. - С. 266-274.

39. Страчунский, Л.С. Глюкокортикоидные препараты / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Смоленск: Смоленская гос. мед. академия, 1997.-64 с.

40. Уразаев, P.A. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей / P.A. Уразаев, А.Н. Крупник, М.Ю. Яковлев // Казанский мед. журнал. 1992. - № 2. - С. 114-118.

41. Харкевич, Д.А. Фармакология: учебник. М., 2008. - 664 с.

42. Харланова, Н.Г. Роль медиаторных факторов в патогенезе почечной недостаточности при эндотоксемии / Н.Г. Харланова, Ю.М Ломов, Э.А. Бардахчьян // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 6. - С. 49-52.

43. Холлендер, М. Непараметрические методы статистики / М. Холлендер, Д.А. Вулф. М.: Финансы и Статистика, 2003. - 518 с.

44. Шамов, Б.А. Эндотоксин и состояние эндотоксиновой защиты у детей с атопическим дерматитом / Б.А. Шамов, А.Г. Шамова // Вестн. дерматологии и венерологии. 2002. - № 1. - С. 48-49.

45. Яковенко, A.B. Цирроз печени: вопросы терапии / A.B. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. 2006. - T. 8, № 7. - С. 13-17.

46. Яковлев, М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления / М.Ю. Яковлев // Казанский мед. журнал. 1988. - Т. 69, № 5. - С. 353-358.

47. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфно-ядерными лейкоцитами крови человека / В.Г. Лиходед, И.А. Аниховская, A.B. Аполлонии и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1996. - № 2. - С. 76-79.

48. Aderem, A. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response / A. Aderem, R.J. Ulevitch // Nature. 2000. - Vol. 406, № 6797. - P. 782-87.

49. Allergic fungal sinusitis in children / J.M. Campbell, M. Graham, H.C. Gray et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. - Vol. 96, № 2. - P. 25657.

50. Antibodies to endotoxin core in sudden infant death syndrome / B.A. Oppenheim, G.R. Barclay, J. Morris et al. // Arch. Dis. Child. 1994. - Vol. 70.-P. 95-98.

51. Antifungal immune reactivity in nasal polyposis / L. Pitzurra, S. Bellocchio, A. Nocentini et al. // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72, № 12. - P. 7275-281.

52. Bacterial endotoxin stimulates macrophages to release HMGB1 partly through CD 14- and TNF-dependent mechanisms / G. Chen, J. Li, M. Ochani et al. // J. Leukoc. Biol. 2004. - Vol. 76, № 5. - P. 994-1001.

53. Barclay, G.R. Endogenous endotoxin-core antibody (Endo-CAb) as a marker of endotoxin exposure and a prognostic indicator: a review / G.R. Barclay // Prog. Clin. Biol. Res. 1995. - Vol. 392. - P. 263-72.

54. Bode, C. Endotoxemia in patients with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis and in subjects with no evidence of chronic liver disease following acute alcohol excess / C. Bode, V. Kugler, J.C. Bode // Hepatology. 1987. -Vol. 4.-P. 8-14.

55. Bone, R.C. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process / R.C. Bone, C.J. Grodzin, R.A. Balk // Chest. 1997. - Vol. 112. - P. 235-43.

56. CD 14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein / S.D. Wright, R.A. Ramos, P.S. Tobias et al. // Science. -1990. Vol. 249. - P. 1431-33.

57. Chaby, R. Lipopolysaccharide-binding molecules: transporters, blockers and sensors / R. Chaby // Cell Mol. Life Sci. 2004. - Vol. 61, № 14. - P. 1697713.

58. Clement, P. Nasal polyps in Cystic fibrosis / P. Clement // Рос. ринология. -2006.-№2.-С. 38.

59. Complement and tumor necrosis factor-a contribute to MAC-1 (CDlib/CD 18) up-regulation and systemic neutrophil activation during endotoxemia in vivo / R. Witthaut, A. Farhood, C.W. Smith, H. Jaeschke // J. Leukoc. Biol. 1994. - Voli 55. - P. 105-11.

60. Cook, D.N. Toll-like receptors in the pathogenesis of human disease / D.N. Cook, D.S. Pisetsky, D.A. Schwartz // Nature Immunol. 2004. - Vol. 5, № 10. -P. 975-79.

61. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations inHr4 Gene / A. Poltorak, X. He, I. Smirnova et al. // Science. 1998. - Vol. 282, №5396.-P. 2085-88.

62. Dinarello, C.A. Proinflammatory cytokines / C.A. Dinarello // Chest. -2000. Vol. 118, № 2. - P. 503-508.

63. Diseases of the sinuses: a comprehensive textbook of diagnosis and treatment / ed. by M.E Gerswin, G. Incaudo. New Jersey: Humana Press, 2006.-317 p.

64. Do topical nasal decongestants affect polyps? / L. Johansson, D. Oberg, I. Melen, M. Bende // Acta Otolaryngol. 2006. - Vol. 126. - P. 288-90.

65. Dual role of lipopolysaccharide (LPS)-binding protein in neutralization of LPS and enhancement of LPS induced activation of mononuclear cells / T. Gutsmann, M. Muller, S.F. Carroll et al. // Infect. Immunol. 2001. - Vol. 69, № 11. - P. 6942-50.

66. Elsbach, P. Role of the bactericidal/permeability-increasing protein in host defense / P. Elsbach, J: Weiss // Curr. Opin. Immunol. 1998. - Vol. 10, № 1. -P. 45-49.

67. Elsbach, P. The bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in antibacterial host defense / P. Elsbach // J. Leukoc. Biol. 1998. - Vol. 64, № 1. -P. 14-18.

68. Endotoxemia enhances expression of the signaling receptor (GP130) on protein and molecular level / C. Marsik, T. Halama, F. Cardona et al. // Clin. Immunol. 2005. - Vol. 114, № 3. - P. 293-98.

69. Enhanced production of vascular endothelial growth factor by human monocytic cells stimulated with endotoxin through transcription factor SP-1 / T. Sakuta, K. Matsushita, N. Yamaguchi et al. // J. Med. Microbiol. 2001. -Vol. 50, №3.-P. 233-37.

70. Fokkens, W. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps / W. Fokkens, V. Lund, J. Mullol // Rinol. Suppl. 2007. - Vol. 20. - P. 1-136.

71. Fungal sensitization in nasal polyposis / F. Del-Castillo, A. Jurado-Ramos, R. Soler et al. // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 2009. - Vol. 19, № 1. -P. 6-12.

72. Galanos, C. Mechanisms of endotoxin shock and endotoxin hypersensitivity / C. Galanos, M.A. Freudenberg // Immunobiology. 1993. -Vol. 187.-P. 346-56.

73. Gay, N.J. Drosophila Toll and IL-1 receptor / N.J. Gay, F.J. Keith // Nature. 1991. - Vol. 351. - P. 355-56.

74. Gevaert, Ph. Eosinophilic inflammation: causative factors, triggers and mechanisms / Ph. Gevaert // Рос. ринология. 2006. - № 2. - С. 29-30.

75. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates / D.T. Boumpas, G.P. Chrousos, R.L. Wilder, T.R. Cupps // Ann. Int. Med. 1993. - Vol. 119. - P. 1198-208.

76. Haeney, M.R. The role of the complement cascade in sepsis / M.R. Haeney // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol. 41, Suppl. A. - P. 41-46.

77. Histologic and immunologic study of recurring endonasal polyposis in relation to desensitization therapy / A. Alonso, R.E. Prestisimone, M. Trotta et al. // Allergol. Immunopathol. 1996. - №2. - P. 121-30.

78. Hurley, J.C. Endotoxemia: methods of detection and clinical correlates / J.C. Hurley // Clin. Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 8, № 2. - P. 268-92.

79. IL-10 and toll-like receptor-4 polymorphisms and the in vivo and ex vivo response to endotoxin / E.F. Schippers, C. van Veer, S. van Voorden et al. // Cytokine. 2005. - Vol. 29, № 5. - P. 215-28.

80. Immunologic factors in patients with chronic polypoid sinusitis / S. Nikakhlagh, M. Ghafourian-Boroujerdnia, N. Saki et al. // Niger. J. Med. -2009.-Vol. 18.-P. 380-3.

81. Induction of proliferation and cytokine production in human T lymphocytes by lipopolysaccharide (LPS) / A.J. Ulmer, H. Flad, T. Rietschel, T. Mattern // Toxicology. 2000. - Vol. 152, № 1-3. - P. 37-45.

82. Inflammatory consequences of the translocation of bacteria and endotoxin to mesenteric lymph nodes / U. Schoeffel, K. Pelz, R.U. Haring et al. // Am. J. Surg. 2000. - Vol. 180, № 1. - P. 65-72.

83. Janssens, S. Role of toll-like receptors in pathogen recognition / S. Janssens, R. Beyaert // Clin. Microbiol. Rev. 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 63746.

84. Klossek, J.M. Prevalence of nasal polyposis in France: a cross-sectional,case-control study / J.M. Klossek, F. Neukirch, C. Pribil // Allergy. -2005. Vol. 60, № 2. - P. 233-37.

85. Kurono, Y. The role of cytokines in eosinophils infiltration' into nasal polyps / Y. Kurono // Рос. ринология. 2006. - № 2. - С. 30-31.

86. Larsen, P.E. Histopathological supra- and infrastructure of nasal polyps: epithelium, cells, extracellular matrix and glands. / P.E. Larsen, M. Tos, K. Larsen // Рос. ринология. 2006. - № 2. - С. 27-29.

87. Lipid mediator-induced expression, of bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in human mucosal epithelia / G. Canny, O. Levy, G.T. Furuta et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99, № 6. - P. 3902-907.

88. Lipopolysaccharide binding protein and serum amyloid1 A secretion by human intestinal epithelial cells during the acute phase response / A.C. Vreugdenhil, M.A. Dentener, A.M. Snoek et* al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 163.-P. 2792-798.

89. Lipopolysaccharide interaction with cell surface Toll-like receptor 4-MD-2: higher affinity than' that, with MD-2 or CD14 / S. Akashi, S. Saitoh, Y. Wakabayashi et al. // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 198, № 7. - P. 1035-1042.

90. Lipopolysaccharide-binding protein and phospholipid transfer protein release lipopolysaccharides from gram-negative bacterial membranes / CJ. Vesy, R.L. Kitchens, G. Wolfbauer et al. // Infect. Immunol. 2000. - Vol. 68. -P. 2410-417.

91. Major role of soluble interleukin 6/interleukin 6 receptor complex for the proliferation of interleukin 6 dependent human myeloma cell lines / J.P. Gaillard, J. Liautard, B. Klein, J*. Brochier // Eur. J. Immunol. 1997. - Vol. 27. -P. 3332-40.

92. Maran, G.D. Clinical rhinology / G.D. Maran, V.J. Lund. N.Y., 1999. -94 p.

93. Martin, G.S. International sepsis forum. Airway and lung in sepsis / G.S. Martin; G.R. Bernard // J. Intens. Care Med. 2001. - Vol. 27, № 1. - P. 63-79.

94. McClay, J.E. Nasal polyps / J.E. McClay // Am. J. Rhinol. Allergy. 2008. -№ 10. - P. 23-31.

95. Medzhitov, R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C.A. Janeway Jr. // Nature. 1997. - Vol. 388, № 6640. - P. 394-97.

96. Medzhitov, R. Innate immunity / R. Medzhitov, C.A. Janeway Jr. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 338-44.

97. Microbial-gut interactions in health and disease. Immune responses / K.M. Pickard, A.N. Bremner, J.N. Gordon et al. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2004. - Vol. 18, № 2. - P. 271-85.

98. Nasal polyps and their relation to polyp/ hypertrophic polypoid mucosa in the paranasal sinuses / P. Larsen, P. Tingsgaard, J. Harcourt et al. // Am. J. Rhinol. Allergy. 1998. - № 12. - P. 45-51.

99. Opal, S.M. Anti-inflammatory cytokines / S.M. Opal, V.A. de Palo // Chest.-2000.-Vol. 117.-P. 1162-172.

100. Overexpression of leukotriene C(4) synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma / A.S. Cowburn, K. Sladek, J. Soja et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - P. 834-846.

101. Passali, D. The role of leukotrienes in nasal polyps and the implications for treatment: a systematic review and meta-analysis / D. Passali, G.P. Santoro // Рос. ринология. 2006. - № 2. - С. 31.

102. Pathogenesis of nasal polyps. Epithelium and basal membrane rupture theory / M. Tos, P. Larsen, K. Larsen, P. Caye-Thomasen // Рос. ринология. -2006.-№2.-С. 32-33.

103. Pawankar, R. Novel concepts on the pathogenesis of nasal polyps / R. Pawankar // Рос. ринология. 2006. - № 2. - С. 31.

104. Pharmacological management of nasal polyposis / C. Bachert, J.B. Watelet, P. Gevaert P. // Drugs. 2005. - Vol.65, №11. P.1537-52.

105. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study / J. Hedman, J. Kaprio, T. Poussa et al. // Int. J. Epidemiol. 1999. - № 8. - P. 517-22.

106. Prevalence of nasal polyps in adults: the Skvde population-based study / L. Johansson, A. Akerlund, K. Holmberg et al. // Ann. Otolog. Rhinol. Laryngol. 2003. - № 7. - P. 7-9.

107. Regression of polypoid nasal mucosa after systemic corticosteroid therapy: A proteomics study / A.F. Deroee, J. Oweinah, M. Naraghi et al. // Am J Rhinol Allergy. 2009. - №8. - P.234-8.

108. Regulation of interactions of endotoxin with host cells / T.L. Gioannini, A. Teghanemt, K.A. Zarember, J.P. Weiss // J. Endotoxin Res. 2003. - Vol. 9, № 6. - P. 401-408.

109. Relationship between Interleukin-5 and Eotaxin in regulating blood and tissue eosinophilia in mice / A.W. Mould, K.I. Matthaei, I.G. Young, P.S. Foster // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, № 5. - P. 1064-71.

110. Relationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic shock / S.M. Opal, P.J. Scannon, J.L. Vincent et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180. - P. 1584-589.

111. Rugina, M. Epidemiological and clinical aspects of nasal polyposis in France; the ORLI group experience / M. Rugina, E. Serrano, J.M. Klossek // Rhinology. 2002. - Vol. 40, № 2. - P. 75-79.

112. Schroder, N.W.J. Non-LPS targets and actions of LPS binding protein (LBP) / N.WJ. Schroder, R.R. Schumann // J. Endotoxin Res. 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 237-42.

113. Search for the human papillomavirus in nasal polyps, using a polymerasechain reaction-method / M. Becker, O. Forslund, B.G. Hansson, L.J. Malm // Otolaryngology. 2004. - Vol. 23, № 5. - P. 344-46.

114. Structural requirements for TLR4-mediated LPS signaling: a biological role for LPS modification / F. Backhed, K.S. Normark, E.K. Schweda et al. // Microbes Infect. 2003. - Vol. 5, № 12. - P. 1057-63.

115. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein / R.R. Schumann, S.R. Leong, G.W. Flaggs et al. // Science. 1990. - Vol. 249, № 4975.-P. 1429-431.

116. Symeonides, S. Nitric oxide in the pathogenesis of sepsis / S. Symeonides, R.A. Balk // Infect. Dis. Clin. North Am. 1999. - Vol. 13, № 2. - P. 449-63.

117. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis / J.U. Ponikau, D.A. Sherris, E.B. Kern et al. // Mayo Clin. Proc. 1999. - Vol. 74. - P. 87784.

118. The Drosophila immune response against Gram-negative bacteria is mediated by a peptidoglycan recognition protein / M. Gottar, V. Gobert, T. Michel et al. // Nature. 2002. - Vol. 416. - P. 640-44.

119. The effect of cetirizine on symptoms and signs of nasal polyposis / R.

120. Haye, J.P. Aanesen, B. Burtin et al. // J. Laryngol. Otol. 1998. - Vol. 112. -P. 1042-6.

121. Tos, M. Pathogenesis of nasal polyps / M. Tos, C. Morgernsen // Int. Rinology. 2003. - № 15. - P. 87-95.

122. Transcriptional regulation of iNOS by IL-1 beta in cultured rat pulmonary artery smooth muscle cells / H.R. Wong, J.D. Finder, K. Wasserloos et al. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271. - P. 166-71.

123. Vasselon, T. Toll receptors: a central element in innate immune responses / T. Vasselon, P.A. Detmers // Infect. Immunol. 2002. - Vol. 70. - P. 1033-41.

124. Yoskovitch, A. Cytomegalovirus infection presenting as chronic sinusitis and nasal polyposis: a case report / A. Yoskovitch, H. Cantrell // Eur. Nose Throat. J. 2005. - Vol. 77, № 1. - P. 35-38.110

Оглавление диссертации Сендерович, Софья Ефимовна :: 2011 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Сендерович, Софья Ефимовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сендерович, Софья Ефимовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций