Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Иммуногистохимическая оценка пролиферативной активности и репаративных способностей плоскоклеточного рака шейки матки как показателей эффективности лучевой терапии

ооз45Э2еа

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА Мария Евгеньевна

Иммуногистохимическая оценка пролиферативной активности и репаративных способностей плоскоклеточного рака шейки матки как показателей эффективности лучевой терапии

Специальности:

14.00.14 - онкология; 14.00.15 - патологическая анатомия.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 ДПКВ?^

Санкт-Петербург 2008

003459268

Работа выполнена в ФГУ Российском научном центре радиологии и хирургических технологий Федерального Агентства по высокотехнологической медицинской помощи

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ, Винокуров Владимир Леонидович доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН Пожарисский Казимир Марианович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Максимов Сергей Янович доктор медицинских наук, профессор Ариэль Борис Михайлович Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение

дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская Медицинская Академия Последипломного Образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Защита диссертации состоится «....»_2009 года в .... часов на

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 в Федеральном государственном учреждении научно-исследовательском институте онкологии им. Н.Н.Петрова Федерального Агентства по Высокотехнологической медицинской помощи (197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ Научно-исследовательского института онкологии им. H.H. Петрова и на сайте института (www. niioncologii.ru ).

Автореферат разослан "..."......

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Р.В .Орлова

Актуальность темы

Рак шейки матки (РШМ) остается одной из наиболее распространенных форм новообразований в мире, занимая б-е место среди всех злокачественных опухолей и 3-е место среди разных типов рака у женщин (после рака молочной железы и рака толстой кишки) (Parkin D. et al., 2005). По данным Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), около 60% впервые выявленных случаев РШМ составляют местнораспространенные формы опухоли.

Одним из основных методов лечения больных РШМ является лучевая терапия. Для 75% больных с местнораспространенными формами заболевания (ПЬ-Ш стадия), сочетанная лучевая терапия зачастую служит единственно возможным методом лечения (Бохман Я.В., 2002, Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., 2000). Поэтому совершенно очевидно, что показатели выживаемости и смертности в значительной степени определяются эффективностью лучевой терапии. Неудовлетворенность результатами лучевой терапии местнораспространенного РШМ диктует необходимость отбора больных с плохим прогнозом для проведения соответствующего более « жесткого» лечения. В общей сложности, выделены 43 фактора, которые обладают заметным влиянием на прогноз течения РШМ; 23 из них ассоциируются с неблагоприятным исходом (Умарова С.Г., 1992).

Однако биологическое поведение опухолей, в том числе РШМ, остается в достаточной степени непредсказуемым даже для больных с одинаковым распространением новообразования. В последнее время для оценки агрессивности опухоли большое значение придается иммуногистохимическим маркерам. Определение любого молекулярного маркера несет в себе задачу оценить чувствительность опухоли к определенным видам терапии, что тем самым позволит индивидуализировать схему адъювантного лечения больных с местнораспространенным раком (Пожарисский K.M., Леенман Е.Е., 2000).

Одним из наиболее изученных показателей агрессивности опухолевого роста является клеточная пролиферация, которая может быть оценена с помощью митотического индекса и индекса Ki-67. Ki-67 представляет собой ядерный антиген, экспрессируемый во всех фазах клеточного цикла, кроме GO и ранних стадий фазы G1. Пролиферативный индекс при различных локализациях опухоли служит независимым прогностическим показателем возникновения рецидива, общей и безрецидивной выживаемости, а также предсказательным фактором для определения чувствительности к химио- и лучевой терапии (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000, Hon Koop A. et al., 1998, Allegra C.J. et al„ 2002, King K.L. et al., 1998).

В процессе жизнедеятельности клеток новообразований большую роль играют процессы репарации ДНК. Рост злокачественных опухолей и их ответ на лечебное воздействие зависят от репаративных потенций клетки. К сожалению, в клинической онкологии эти механизмы практически не рассматривались. Ки-70 и Ки-86 представляют собой гетеродимерный комплекс в составе ДНК-зависимой протеинкиназы, которая непосредственно участвует в репарации двухнитевых разрывов ДНК. Эти протеины определяются в ядрах клеток на протяжении всего клеточного цикла (Romero F.et al., 2001, Yaneva and Jhiang, 1991). Имеется небольшое количество работ, посвященных исследованию прогностического значения этих энзимов: при раке прямой кишки, пищевода, назофарингеальном раке, раке эндометрия (Komuro Y.et al., 2002, Chang H.W. et al., 2006, Lee S.W.et al., 2005, Zhao H.J. et al., 2000).

Однако относительно РШМ значимость иммуногистохимических маркеров остается малоизученной и единого мнения о прогностической роли экспрессии Ki-67, Ku-70, Ku-86 и сочетания их с другими клинико-морфологическими особенностями опухоли не получено (Keating J.T. et al., 2001, Saheballi S. et al., 2003, Negri G. et al., 2003, Nacano Т., et al., 1993, 1997, Beskow C. et al., 2006, Wilson C.R. et al., 2000).

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является иммуногистохимическая оценка пролифератавной активности (К1-67) и репаративных способностей (Ки-70 и Ки-86) плоскоклеточного рака шейки матки в сопоставлении с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и значение этих маркеров в прогнозе эффективности лучевой терапии.

Задачи исследования:

1) определить уровень экспрессии маркеров Кл-67, Ки-70, Ки-86 до начала лечения и в процессе проведения сочетанной лучевой терапии РШМ;

2) сопоставить исходный уровень маркеров со степенью распространения (стадией) опухоли и степенью ее дифференцировки;

3) сопоставить уровень иммуногистохимических маркеров и результаты сочетанной лучевой терапии;

4) установить вероятную зависимость между экспрессией маркеров в опухоли и отдаленными результатами лечения больных;

5) представить обоснованные рекомендации, касающиеся использования иммуногистохимических показателей Ю-67, Ки-70, Ки-86 в предсказании эффективности лучевой терапии рака шейки матки.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное клинико-иммуногистохимическое исследование местнораспространенного РШМ с одновременным иммуногистохимическим анализом двух наиболее важных процессов, определяющих жизнеспособность опухолевых клеток плоскоклеточного рака шейки матки, а именно пролифератавной активности и репаративной способности ДНК по экспрессии Кь67, Ки-70, Ки-86.

Показано, что пролиферативная активность является независимым прогностическим фактором течения и исхода местнораспространенного рака шейки матки. Впервые показано взаимодействие изученных

иммуногистохимических маркеров, обуславливающее биологическое поведение злокачественной опухоли шейки матки.

Практическая значимость

Показана высокая информативность иммуногистохимического определения экспрессии Ki-67 для предсказания эффективности лучевой терапии местнораспространенного РШМ. Желательно использовать этот показатель в клинической практике при решении вопроса о целесообразности назначения адъювантной терапии и оценке прогноза заболевания онкогинекологических больных.

Апробация диссертации

Результаты исследования внедрены в практику работы клиники РНЦРХТ (отделение радиохирургической гинекологии, отделение новых технологий лучевой терапии). Результаты диссертации доложены на совместной научной конференции отделения радиохирургической гинекологии и иммуногистохимической лаборатории РНЦРХТ, на заседании научного общества врачей патологоанатомов Санкт-Петербурга, на научной конференции молодых ученых «Современные технологии диагностики и лечения в клинической медицине» (2006), на Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (2007).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемом научном журнале, рекомендуемом ВАК Министерства образования РФ, все по теме диссертации. Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендации и списка литературы. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, включает таблицы, графики и фотографии. Библиографический указатель включает 164 литературных источника: отечественных (55) и зарубежных (109).

Материалы и методы

Выполнен ретроспективный анализ клинических данных обследования, лечения и динамического прослеживания 80 больных мсстнораспространениым раком шейки матки, получавших сочетанную лучевую терапию в ЦНИРРИ в период с 1972 по 1992 г. Во всех наблюдениях диагноз подтвержден морфологически. Всем больным была выполнена биопсия шейки матки до начала лечения и части пациенток (37 человек) в процессе лучевой терапии при достижении СОД в точке А 14-20 Гр.

Всем больным был проведен радикальный курс сочетанной лучевой терапии, суммарные поглощенные дозы в очаге (точки А) составляли порядка 70-80 Гр; в зонах регионарных лимфатических узлов (точки В) - 40-46 Гр.

Образцы опухолей фиксировали в нейтральном забуференном формалине и после обычной проводки заливали в парафин. Гистологические срезы окрашивали обычными способами и проводили иммуногистохимическое выявление антигена Ki-67 с помощью моноклональных антител (фирма «DAKO», Дания) и энзимов Ки-70 и Ки-86 с использованием полиююнальных антител (фирма «Santa Cruse», США) после термической обработки в скороварке для восстановления антигенной реактивности и применением вторичного комплекса En Vision (фирма «DAKO»). Положительным результатом иммуногистохимической реакции являлось наличие специфического окрашивания ядер опухолевых клеток при выявлении антигена Ki-67 и энзимов Ки-70, Ки-86. Подсчет индекса Ki-67, Ku-70, Ku-86 проводили с помощью светового микроскопа «Leica» при анализе 1000 клеток с использованием иммерсионного объектива (хЮО). Индекс Ki-67, уровень Ки-70, Ки-86 вычисляли как отношение клеток, экспрессирующих эти антигены, к общему количеству подсчитанных клеток, выраженное в процентах.

При статистической обработке результатов исследования рассчитывали значения средних величин с показателями их ошибок. Для сравнения достоверности различий между средними величинами, использовали критерий Стьюдента. Данные считали достоверными при уровне значимости р<0,05.Для

статической обработки материала был использован стандартный пакет прикладных программ Statistica 6.0 for Windows и Excel, позволяющий строить оценки функции выживания на основе цензурированных данных по методу Каплан-Мейера (1958), достоверность различий между кривыми выживаемости подтверждалась Cox'F-Test. Оценка силы и значимости связи между выявленными факторами прогноза определялась методом корреляционного одно- и многофакторного анализа (Боровиков В.П., 2001).

Результаты исследования и обсуждение Клинико-морфологическая характеристика больных представлена в таблице 1. Средний возраст пациенток составил 55,2+1,2 года (от 25 до 76 лет). Менструальная функция была сохранена у 23 (28,7%) больных, в постменопаузе находилось 57 (71,2%) женщин. Распределение больных раком шейки матки по стадиям основывалось на международных классификациях по системе TNM - 6 издание 2002 г. и FIGO - 1985 г. ПЬ стадия была у 39 (48,7%) больных, Ш - у 41 (51,3%) пациентки. В число больных, у которых повторно выполняли биопсию шейки матки в процессе лучевой терапии, вошли 23 пациентки со II стадией и 14 женщин с П1 стадией (62,2% и 37,8% соответственно). Плоскоклеточный высокодифференцированный (Gl) рак выявлен у 31 (38,7%) больной, из них у 18 (48,4%) была выполнена повторная биопсия. У 44 пациенток (55%) был диагностирован плоскоклеточный умеренно дифференцированный рак (G2) и у 17 из них (45,9%) взята биопсия в процессе облучения. Низкодифференцированный (G3) рак был выявлен лишь у 5 (6,3%) больных и 2 (5,5%) из них попали в группу пациенток с повторно выполненной биопсией.

Эффективность лучевой терапии оценивали по критериям, одобренным ВОЗ (Therasse P.et.al., 2000): по непосредственному эффекту, а также по отдаленным результатам лечения. У 58 (72,5%) больных после окончания лучевой терапии было диагностирован полный регресс опухоли, у 8 (10%) пациенток наблюдался лишь частичный регресс и у 14 (17,5%) при выписке сохранялись выраженные признаки опухоли. Рецидив РШМ наблюдали у 28 (35%) больных, в сроки от

3 до 95 мес. Средняя продолжительность безрецидивного периода у всех больных РШМ составила 18,6+3,2 мес. Пятилетний срок пережили 25 (64,1%) и 18 (43,9%) пациенток со IIb и III стадией соответственно. Средняя продолжительность жизни больных после первичного лечения составила 70+5,5 мес.

Таблица 1

Распределение больных по клинико-морфологическим признакам

Клинико-морфологический Число больных до Число больных в

показатель лечения процессе лечения

(п=80) (п-37)

Возраст < 50 лет 19 (24%) 6 (16%)

Возраст > 50 лет 61 (76%) 31 (84%)

Менструация сохранена 23 (29%) 9 (24%)

Менопауза 57 (71%) 28 (76%)

11В стадия 39 (49%) 14 (65%)

Ш стадия 41 (51%) 13 (35%)

Степень дифференцировки

опухоли:

в1 31 (39%) 18 (49%)

в2 44 (55%) 17 (46%)

03 5 (6%) 2 (5%)

Непосредственный эффект ЛТ:

Полный регресс опухоли 58 (73%) 34 (92%)

Частичный регресс опухоли 8 (10%) 2 (5%)

Стабилизация 14(17%) 1 (3%)

Наличие рецидива опухоли:

есть 28 (35%) 8 (22%)

нет 52 (65%) 29 (78%)

Оценка лучевого патоморфоза выполнена у 37 больных, которым производилась повторная биопсия шейки матки в процессе лучевой терапии при достижении СОД в точке учета А 14-20 Гр. Из 37 больных местнораспространенным РШМ у 27 (73%) отмечены морфологические изменения, возникшие в процессе лучевой терапии, и у 10 (27%) отсутствовали выраженные изменения на гистологическом уровне при повторной биопсии. В группе пациенток с лучевым патоморфозом был отмечен переход базалоидного рака в спинноцеллюлярный, т.е. имело место повышение степени дифференцировки опухоли, наблюдавшееся в 75% случаев. У 80% больных

происходило нарастание ядерного полиморфизма опухоли в процессе облучения; в 35% случаев - увеличение доли патологических митозов, преимущественно за счет К-митозов; в 34% опухолей были выражены некрозы.

Наличие или отсутствие признаков лучевого патоморфоза в процессе облучения опухоли отражалось на отдаленных результатах лечения (рис.1). Так, общая 5-летняя выживаемость у больных первой группы достигала 80,8%, в группе пациенток с местнораспространенным РШМ, где отсутствовал выраженный лучевой патоморфоз выживаемость, составила лишь 35,5% (р=0,03).

Рис.1. Общая выживаемость больных РШМ в зависимости от наличия лучевого патоморфоза опухоли при лучевой терапии (кривые Каплан-Мейера).

Индекс Ki-67 является оптимальным маркером пролиферации, отражая величину пролиферативного пула опухоли. Перед началом лечения индекс Ki-67 колебался от 4,1% до 97,8% , его среднее составило 49,7% + 3,0%. В процессе лечения значения Ki-67 находились в интервале 0,1% - 74,8%, а среднее значение уменьшилось до 24,4% + 3,9%. Медиана Ki-67 до лечения составляла 50% и в процессе облучения снижалась до 20%, эта разница оказалась статистически достоверной (р<0,001). Полученные вами данные согласуются с результатами работ зарубежных авторов (Kamer S.A. et al., 2003,

Н!^сЫ К.Н. й а1., 2001), которые также отмечали снижение пролиферативной активности опухоли в ходе лечения.

Индекс пролиферативной активности для плоскоклеточного высокодифференцированного рака находился в диапазоне от 4,1% до 88,6%, составляя в среднем 43,7+5,1%. Для РШМ умеренной степени дифференцировки минимальное значение И-67 было 8,5%, а максимальное -97,8%, при этом среднее значение индекса пролиферации составило 51,7+3,9%. В низкодифференцированных опухолях интервал значений Кь67 был от 14,6% до 87,6%, а средний показатель пролиферативной активности составил 62,2% + 13,7%. Несмотря на нарастание индекса Ю-67 в ряду высоко— умеренно- -низкодифференцированный рак, эта разница оказалась статистически недостоверной (р>0,05), что по-видимому, связано с большими различиями индивидуальных значений пролиферативной активности опухолей и небольшим количеством наблюдений. Однако при этом снижение пролиферативной активности в процессе облучения (табл.2) статистически достоверно (р<0,01) вне зависимости от степени дифференцировки опухоли.

Таблица^

Индекс К1-67 (%) при различных степенях дифференцировки РШМ до начала и

Степень Индекс Кл-67до лечения Индекс Ki-67 в Р

дифференцировки (п=80) процессе JIT

опухоли М+m, % (п=37)

М+т, %

Gl 43,7+5,1 20,3+5,5 <0,01

(п=31) (п=17)

G2 51,7+3,9 30,4+5,9 <0,01

(п=44) (п=18)

р>0,05 р>0,05

G3 62,2+13,7 18,3+9,5 <0,01

(п=5) (п=2)

Уровень индекса пролиферации опухоли зависел от стадии заболевания (табл.3). Так, при IIb стадии рака шейки матки среднее значение Ki-67 составило 39,9+4,3%, для Ш стадии - 59,5+3,6% (р<0, 001). Снижение

пролиферативной активности в процессе лечения также было статистически достоверно (р<0,001).

Таблица 3

Индекс Кл-67 (%) при различных стадиях заболевания до начала и в процессе

лечения

Индекс Й-67до Индекс Ki-67 в

Стадия лечения процессе JIT Р

(п=80) (п=37)

М±ш, % М±ш, %

ПЬ 39,9+4,3 25,4+4,7 <0,05

(п=39) (п=23)

Ш 59,5+3,6 22,7+6,6 <0,001

(п=41) (п=14)

Р<0,01 р>0,05

Зависимость увеличения индекса пролиферации от степени распространения опухоли подтверждено многими авторами (Pahuya S. et.al., 2004, Saheballi S. et.al., 2003, Cambruzzy E. et al., 2005, Cheung A.N.Y. et al., 2004). В ряде работ подчеркивается, что пролиферативная активность клеток плоскоклеточного РШМ достоверно увеличивается при переходе диспластических процессов в преинвазивные и далее в инвазивные формы рака шейки матки (Keating J.T. et.al., 2001, Но D.M. et. al., 2000, Lee J.S. et al., 2002).

Хотя не было получено достоверных различий уровней пролиферативной активности в зависимости от состояния репродуктивной функции больных местнораспространенным РШМ (р>0,05), лучевая терапия сказывалась у них в статистически значимом двукратном снижении индекса Ki-67 (р<0,01) (табл.4).

Таблица 4

Индекс К1-67 (%) при различных состояниях менструальной функции женщины

Менструальная Индекс К5-67до Индекс Ki-67 в

функция лечения процессе ЛТ Р

(п=80) (п=37)

М+ш, % М+т, %

Сохранена 50,1+5,4 23,8+5,7 <0,01

(п=23) (п-9)

Постменопауза 49,2+3,6 24,6+4,7 <0,01

(п=57) (п=28)

р>0,05 р>0,05

Индекс пролиферации Ki-67 достоверно коррелировал с непосредственным эффектом лучевой терапии (табл.5). Для 58 пациенток, у которых по окончанию специфического лечения был диагностирован полный регресс опухоли, индекс Ki-67 колебался до начала лучевой терапии в пределах 4,1% -97,8%, и в среднем составил 42,3+ 3,5%. В процессе лечения экспрессия Ki-67 у этих больных снижалась более чем в 2 раза, до 20,5+ 3,7% соответственно. Однако такого эффекта не наблюдалось при менее благоприятных результатах лучевого лечения. У пациенток с частичным регрессом опухоли, отмечалось только незначительное снижение пролиферативной активности опухоли, значения Ki-67 составили 66,2% + 8,1% в начале лечения против 57% + 7% в процессе облучения. В группе больных с отсутствием эффекта от проводимой терапии индекс Ki-67 изначально был очень высоким, находясь в пределах от 44,3% до 88,6% и в среднем составлял 69,9% ± 3,3% (р < 0,01).

До сих пор нет единого мнения о значении пролиферативной активности плоскоклеточных опухолей для определения их радиочувствительности. Некоторые авторы показали, что плоскоклеточный РШМ с изначально высоким индексом пролиферации, лучше реагирует на проводимую ЛТ. Для таких больных частота локальных ответов, а также показатели общей 5-летней и безрецидивной выживаемости достоверно выше (Nacano Т. et al., 1993, 1997, Oka К. et al., 2 ООО), что, возможно, связано с более высокой радиочувствительностью активно делящихся клеток. Но существует и противоположные данные: об отсутствии корреляции между пролиферативной активностью РШМ и ответом на проводимую лучевую терапию; нет достоверной связи между индексом Ki-67 и отдаленными результатами лечения (Cole DJ. et al., 1992, Oka К. et al., 1996).

Таблица 5

Индекс К.1-67 (%) и непосредственный эффект лечения РШМ

Непосредственный Индекс К1-67до Индекс Кл-67 в

эффект лечения лечения процессе ЛТ Р

(п=80) (п=37)

М+ш, % М+ш, %

Полный регресс 42,3+3,5 20,5+3,7 <0,01

опухоли (п=58) (п=33)

Частичный регресс 66,2+8,1 57+7 <0,05

опухоли (п=8) (п=3)

р<0,01 р<0,01

Стабилизация 69,9+3,3 56

(п=14) (п=1)

По результатам нашей работы, индекс пролиферативной активности достоверно влиял на отдаленные результаты лечения (рис.2). В группе больных с экспрессией Кд-67 ниже медианы (КЬ67<50%), 5-летняя выживаемость была 77,1%; в группе пациентов с индексом К1-67 >50%, этот показатель составил всего 47% (р=0,002). В результате анализа выживаемости методом Каплан-Мейера, медиана выживаемости в группе больных с й-67<50% была 90,4 месяцев против 49,0 месяцев для больных с индексом пролиферации >50%.

Рецидивы РШМ наблюдали у 28 (35%) больных. При этом всего Уа из этих больных имели показатель пролиферативной активности ниже 50%, у остальных пациенток индекс пролиферации был выше 50%. Время возникновения рецидива колебалось от 3 до 95 месяцев. Средняя продолжительность безрецидивного периода больных с местнораспространенным РШМ составила 18,6+3,2мес.

Таким образом, показатели безрецидивной выживаемости были выше в группе больных с индексом Кл-67<50% и составили 74,8% против 40,8% у пациенток с К1-67>50%, при этом р=0,004 (рис.3). Частота рецидивов в группе с индексом пролиферации более 50% была достоверно выше, чем в группе пациентов с индексом Кл-67 меньше 50%.

1,0

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

р=0,002

-5

15 35

55

75 95 115 месяцы

135 155 175 195 ,

.«¡-67<50% 14-67 >50%

Рис.2. Общая выживаемость больных РШМ в зависимости от индекса пролиферации опухоли

1.0

1 0.9 Я

8 0,8

1 0,7

в 0,6

I 0,5 я

I 0,4

В 0,3 о.

| 0,2

I 0,1

*§ 0,0

-0,1

р=0,004

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 , месяцы

• КА-67<50% ■ К-67>50%

Рис.3. Безрецидивная выживаемость больных РШМ в зависимости от пролиферативной активности опухоли

Не у всех больных местнораспространенным РШМ индекс пролиферативной активности снижался в процессе лучевой терапии. Мы наблюдали снижение индекса К1-67 в 26 (70,3%) случаях и только у 11 (29,7%) пациенток было выявлено увеличение активности пролиферативных процессов в ходе лечения.

Общая 5-летняя выживаемость в этих группах была различной: 75,6% в группе со снижением Кл-67 в процессе облучения против 54,5% у больных, в процессе лечения которых наблюдалось увеличение индекса пролиферации. Однако это различие не было статистически достоверно, р=0,1.

Полученные нами данные демонстрируют большую прогностическую значимость определения уровня пролиферативной активности по индексу Кь67 до начала лечения. Пролиферативная активность клеток опухоли считается показателем ее агрессивности, так как связана с прогрессией опухоли (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000). Изменения уровня пролиферации в процессе лучевой терапии поможет предвидеть возможный результат лечения (Касапо Т. е1 а1., 1997, Ока К. ег а1., 1996) и выделить группу больных с неблагоприятным прогнозом.

Репаративные потенции рака шейки матки оценивались по экспрессии двух энзимов Ки-70 и Ки-86, определяющихся в ядрах клеток опухоли. Перед началом лечения значения Ки-70 колебались от 40% до 98,8%, составив в среднем, 77,6+1,6%. В процессе лучевой терапии не наблюдалось достоверного изменения индекса Ки-70, так его значения находились в интервале от 45,9% до 98,6% и среднее равнялось 80,2%±2,2% (р>0,05). Медиана Ки-70 до лечения равнялась 77%, в процессе лечения - 79%.

Уровень Ки-86 в опухоли до начала лечения составил в среднем 81,2%+1,3%, варьируя в пределах от 52,2% до 98,8%. В процессе курса лучевой терапии не наблюдалось достоверного изменения показателей Ки-86, так его значения колебались от 56,8% до 98,6%; и в среднем было равно 80%+1,7% (р>0,05). Медиана Ки-86 до лечения равнялась 83%, в процессе облучения - 80%.

Между уровнями экспрессии антигенов Ки-70 и Ки-86 была выявлена сильной степени положительная корреляционная связь, коэффициент корреляции г =0,64.

Уровень Ки-70 и Ки-86 в местнораспространенном РШМ не зависел от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли (р >0,05).

Уровень экспрессии обоих антигенов (Ки-70 и Ки-86) коррелировал с состоянием менструальной функции больных местнораспространенным РШМ (табл.6).

Таблица 6

Уровень Ки-70 и Ки-86 (%) до начала и в процессе лечения с учетом состояния

менструальной функции больных РШМ

Менструальная функция Уровень Ки-70, % Уровень Ки-86, %

До лечения (п=80) В процессе JIT (п=37) До лечения (п=80) В процессе JIT (п=37)

Сохранена 70,5+2,5 71,3+4,7 74,8+2,4 78+2,8

Постменопауза 80,4+1,8 79,7+2,4 83,8±1,4 80,6+2,1

р<0,01 р<0,01

Уровень активности репаративных процессов в опухоли, оцениваемый по экспрессии Ки-70 и Ки-86, не влиял на непосредственный эффект лечения (табл.9), что подтверждается результатом работ Beskow С.и соавт. (2006).

Однако результаты C.R. Wilson и соавт. (2000) свидетельствовали о наличии корреляции между экспрессией Ки-70, Ки-80 и радиочувствительностью РШМ и непосредственным ответом опухоли на проводимую лучевую терапию.

В наших наблюдениях экспрессия Ки-70 и Ки-86 не влияла на отдаленные результаты лечения: общую и 5-летнюю безрецидивную выживаемость.

При сравнении репаративной активности в группах с различным индексом пролиферации (табл.7) нами были получены более низкие уровни Ки-70 и Ки-86 в группе с пролиферативной активностью меньше медианы (Ki-67<50%), р<0,05. Это не соответствует выводам М. Satoh и соавт. (1995), где было показано отсутствие корреляции между пролиферативной активностью опухоли (митотический индекс и индекс Ki-67) и репаративной потенцией новообразований.

Таблица 7

Показатели репаративной и пролиферативной активности РШМ

Уровень репарации, % Медиана Ki-67, % Р

<50% >50 %

Ки-70 75,1+2,1 81,2+2 <0,05

Ки-86 78,4+1,8 83,9+1,9 <0,05

При анализе общей 5-летней выживаемости больных местнораспространенным РШМ с суммарным учетом пролиферативной активности и репаративных способностей опухоли мы получили, что выше выживаемость была в группах с низкой пролиферативной активностью вне зависимости от уровня репарации (табл.8).

Таблица 8

Общая 5-летняя выживаемость больных с учетом пролиферативной активности

и процессов репарации в опухоли шейки матки (п=80)

Уровень Кь67, % Общая 5-летняя выживаемость, %

Уровень Ки-70, % Уровень Ки-86, %

<77 >77 <83 >83

<50 80,2 68,4 81,2 70

>50 51,8 44,4 52,5 45,1

Р <0,01 <0,01

Таким образом, полученные нами данные показывают, что экспрессия антигенов Ки-70 и Ки-86 в опухолях шейки матки не коррелирует ни со степенью распространения (стадией) заболевания, ни со степенью дифференцировки опухоли. Кроме того, репаративная активность новообразования не оказывает влияния на непосредственные и отдаленные результаты лечения. Репаративные способности клеток зависят от состояния менструальной функции больных РШМ и, следовательно, от возраста женщин.

По результатам нашей работы, пролиферативная активность опухоли влияет на агрессивность поведения плоскоклеточного РШМ. При более высокой активности пролиферативных процессов общая 5-летняя выживаемость не превышает 52% вне зависимости от уровня экспрессии Ки-70/86 и может повышаться до 70%-80% при снижении индекса пролиферации менее 50% (р<0,01).

Для определения прогностической значимости клинико-морфологических и иммуногистохимических признаков плоскоклеточного РШМ был выполнен

многофакторный регрессионный анализ выживаемости больных местнораспространенным раком шейки матки.

Из таблицы 9 видно, что наибольшее значение для выживаемости больных местнораспространенным РШМ имеет уровень пролиферативной активности опухоли, определяемой по экспрессии антигена Кь67(р=0,00009).

Таблица 9

Корреляционный анализ выживаемости больных РШМ в зависимости от

клинико-морфологических и иммуногистохимических признаков опухоли

Признаки Выживаемость

г Р

Индекс Ю-67 -0,42 0,00009

Стадия заболевания -0,17 од

Возраст 0,06 0,6

Состояние менструальной функции 0,03 0,7

Степень дифференцировки опухоли 0,01 0,9

Индекс Ки-70 -0,05 0,6

Индекс Ки-86 -0,03 0,7

С целью определения влияния различных клинико-морфологических факторов на пролиферативную активность опухоли РШМ, мы провели корреляционный анализ между ними и индексом Ю-67 (табл.10).

Таблица 10

Влияние клинико-морфологических факторов больных РШМ на

пролиферативную активность опухоли (индекс Кь67)

Признаки Индекс К1-67

г Р

Стадия заболевания 0,32 0,003

Уровень Ки-86 0,36 0,01

Уровень Ки-70 0,17 0,4

Возраст -0,03 0,8

Состояние менструальной функции 0,03 0,8

Степень дифференцировки опухоли 0,04 0,7

Из таблицы 10 видно, что наибольшее влияние на уровень пролиферативной активности опухоли оказывает стадия заболевания, а также уровень процессов репарации, определяемых по экспрессии Ки-86 в опухоли. Учитывая эти данные для оценки степени значимости пролиферативной активности опухоли на выживаемость больных РШМ, необходимо учитывать влияние стадии заболевания на уровень пролиферации.

В результате проведенного нами анализа выживаемости больных РШМ (метод Каплан-Мейера) при различных стадиях заболевания с учетом пролиферативной активности опухоли мы получили следующие результаты: выживаемость пациенток при ПЬ и Ш стадиях существенно не различается в группах с приблизительно одинаковым индексом пролиферации опухоли (индекс Кь67<или>50 %); и существенно различается для больных с различной пролиферативной активностью опухоли даже в пределах одной стадии (табл.И).

Таблица 11

Выживаемость больных РШМ IIb и III стадиями в группах с различной

пролиферацией опухоли

Стадия заболевания Общая 5- летняя выживаемость, % Р

Ki-67<50% Ki-67>50%

ПЬ (п=39) 72 57 0,02

III (п=41) 83 40 0,02

Р >0,05

Следовательно, можно сделать вывод, что пролиферативная активность опухоли имеет ведущее значение для прогнозирования выживаемости больных местнораспространенным РШМ и ее влияние на длительность жизни таких больных, более выражено, чем даже такой значимый клинический фактор как стадия заболевания.

Таблица 12

Многофакторный регрессионный анализ выживаемости больных РШМ

Факторы прогноза г Ь Р

Возраст 0,06 -0,15 0,5

Состояние менструальной функции 0,05 0,05 0,6

Степень дифференцировки опухоли -0,04 -0,04 0,7

Стадия -0,15 -0,15 0,2

Индекс Кл-67 -0,43 -0,43 0,00009

Уровень Ки-70 -0,02 -0,02 0,8

Уровень Ки-86 -0,02 -0,02 0,8

Таким образом, индекс пролиферации опухоли, определяемый по экспрессии Ю-67, является независимым прогностическим фактором эффективности лучевой терапии больных местнораспространенным РШМ.

Стоит подчеркнуть и то, что хотя уровень репаративных процессов не получил в нашей работе прогностического значения, вполне возможно, что при дальнейшем его исследовании и сопоставлении с другими агрессивными биологическими факторами опухоли могут быть получены новые сведения о влиянии этих антигенов на поведение опухоли.

ВЫВОДЫ

1. Индекс Кл-67 колебался в широких пределах от 4,1% до 97,8%, его медиана составила 50%, т.е. каждая вторая опухолевая клетка находится в клеточном цикле, т.о. плоскоклеточный рак шейки матки обладает высокой пролиферативной активностью. Облучение плоскоклеточного рака шейки матки в дозе 14-20 Гр приводит к уменьшению индекса пролиферации в 2 раза - с 50% до 24%.

2. Уровень пролиферации плоскоклеточного рака шейки матки зависит от стадии заболевания: при Щ> стадии индекс К1-67 равен 40%, а для III стадии возрастает до 60% (р<0,01); отмечается тенденция к нарастанию индекса пролиферации по мере снижения степени дифференцировки опухоли.

3. Непосредственный эффект лучевой терапии обусловлен исходной величиной пролиферативной активности и степенью ее снижения при лечении: более благоприятный результат наблюдается при низких значениях индекса Ki-67 (р<0,01). Высокий индекс пролиферации снижает возможность первичного клинического излечения в 1,8 раза с 92,5% до 52,5%.

4. Уровень пролиферативной активности плоскоклеточного рака шейки матки предопределяет отдаленные результаты лечения: при индексе Ki-67 ниже медианы (Ki-67<50%) 5-летняя выживаемость составила 77%, а средняя продолжительность жизни больных была 80 месяцев; при показателе Ki-67 выше медианы (Ki-67>50%), 5-летняя выживаемость снижается до 47%, а длительность жизни уменьшается до 49 месяцев (р=0,002).

5. Рецидивы рака шейки матки чаще возникают у больных с индексом пролиферации выше медианы. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно выше у больных с индексом Ki-67<50% и составляют 75% против 41% у пациенток с Ki-67>50% (р=0,004).

6. Белки Ки-70 и Ки-86 не обладают предсказательной информативностью при лучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки, однако при сочетании с низкой пролиферативной активностью, 5-летняя выживаемость выше у больных с более низким репаративным потенциалом (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно определять индекс пролиферативной активности (индекс Ki-67) до начала лечения, учитывая его высокую прогностическую информативность в сочетании с другими неблагоприятными биологическими признаками

местнораспространенного рака шейки матки, что поможет предсказать

эффект лучевой терапии и даст возможность максимально индивидуализировать план проводимой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Кузнецова М.Е. Экспрессия Ki-67 как показатель эффективности лучевой терапии и исхода плоскоклеточного местнораспространенного рака шейки матки (иммуногистохимическое исследование) / Кузнецова М.Е. Пожарисский K.M., Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. // Вопр. онкол. - 2007. - Т.53. - №2. - С.175-180.

2. Кузнецова М.Е. Иммуногистохимическое изучение предсказательного значения онкобелков р53, HER2, с-шус при лучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки. / Гаспарян Н.А Пожарисский K.M., Жаринов Г.М., Винокуров

B.Л., Кузнецова М.Е.. Некласова Н.Ю. // Вопр.онкол. - 2007. - Т.53, №4. - С.439-444.

3. Кузнецова М.Е. Пролиферативная активность клеток плоскоклеточного рака шейки матки как фактор прогноза лучевой терапии / Кузнецова М.Е.. Пожарисский K.M., Винокуров В.Л. //Материалы Невского радиологического форума «Новые горизонты». - СПб., 7-10 апреля 2007. -

C.669-670.

4. Кузнецова М. Е. Иммуногистохимическая оценка эффективности лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки / Кузнецова М. Е.. Пожарисский K.M., Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Гаспарян H.A. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы управления качеством онкологической помощи населению РФ» - июнь, 2007. - Пермь-Казань. - С.83-86.

5. Кузнецова М. Е. Иммуногистохимические маркеры в качестве прогностических критериев в онкогинекологии. / Пожарисский K.M., Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Кузнецова М. Е.. Болдарян H.A., Гаспарян H.A., Самсонова Е.А. // Вопр.онкол. - 2008. - Т.54, №4. - С.463-470.

6. Кузнецова М.Е. Иммуногистохимическая оценка эффективности лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки // Сибирский онкологический журнал. -2008. - Приложение №1 (материалы конференции). - С,73-74.

7. Кузнецова М.Е. Иммуногистохимическая оценка эффективности лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки // Материалы конференции «От лучей рентгена к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института» -октябрь, 2008. - Санкт-Петербург. - С.193-194.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научным руководителям - доктору медицинских наук, профессору Владимиру Леонидовичу Винокурову и доктору медицинских наук, профессору Казимиру Мариановичу Пожарисскому, а также руководителю отделения новых технологий РНЦРХТ доктору медицинских наук, профессору Геннадию Михайловичу Жаринову и сотруднику шшуногистохимической лаборатории РНЦРХТ Тену Владиславу Петровичу.

Тиражирование и брошюровка выполнены в учреждении «Университетские телекоммуникации» 197101, Санкт-Петербург, Саблинская ул., 14 Тел. (812) 233 4669 объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Актуальность темы.

Рак шейки матки (PLLIM) остается одной из наиболее распространенных форм новообразований, занимая 7-е место среди всех злокачественных опухолей. Среди разных типов рака у женщин - 3-е место (после рака молочной железы и рака толстой кишки) и 1-е место среди всех злокачественных новообразований женских половых органов (Двойрин В.В. и др., 1998, Чиссов В.И., Дарьялова O.JL, 2000, Мерабишвили В.М., 2002, Parkin D.M. et al., 2005). Ежегодно в мире регистрируется около 370000 новых случаев заболевания (ВОЗ, 2002), из них значительная часть выявляется уже на поздних стадиях, когда эффективность современных методов лечения резко снижается. По данным Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), около 60% впервые выявленных случаев РШМ составляют местнораспространенные формы опухоли. Почти половина больных инвазивным РШМ умирает от прогрессирования заболевания в течение 5 лет после окончания первичного лечения (Вишневская Е.Е., Бохман Я.В., 1994, Вишневская Е.Е. и др., 1999, Винокуров B.JL, 2003).

Одним из основных методов лечения больных РШМ является лучевая терапия (J1T). Лучевая терапия в качестве самостоятельного метода или как компонент комбинированного лечения используется более чем у 90% больных РШМ. Если сочетанная JIT при клинически локализованных опухолях (I-IIa стадия), наряду с комбинированным лечением, является методом выбора, то для 75% больных с местнораспространенными формами заболевания (lib - Ш стадия), сочетанная JIT - не только основной, но часто единственно возможный метод лечения (Бохман Я.В., Лютра У.К., 1991; Вишневская Е.Е. 1998, Чиссов В.И., Дарьялова C.JL, 2000). Поэтому совершенно очевидно, что показатели выживаемости и смертности в значительной степени определяются эффективностью JIT.

Результаты лучевого лечения зависят от ряда факторов, определяемых на различных уровнях: организменном (общее состояние больного, например, по шкале Карновского, иммунный статус, наличие сопутствующих заболеваний), органном (объем опухоли, степень распространения, поражение регионарных лимфатических узлов, особенности кровоснабжения), тканевом (макроскопическая форма роста, морфологический тип опухоли, соотношение стромы и паренхимы в опухоли) и клеточном (кинетические параметры — время удвоения опухоли, длительность S-фазы, индекс пролиферации, скорость репарации потенциальных или сублетальных лучевых повреждений, показатели репопуляции в опухоли). Знание всех этих факторов до начала и в процессе лучевой терапии позволяет судить о патоморфозе новообразования на морфо-функциональном уровне и предвидеть ответ опухоли на проводимое лечение, а также позволяет индивидуализировать план ЛТ и вносить соответствующие коррекции в период ее проведения.

В последнее время много внимания уделяется значению иммуногистохимических показателей, отражающих функциональное и биохимическое состояние опухолевых клеток, в оценке особенностей течения и исхода онкологического заболевания и чувствительности опухоли к проводимой терапии (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000). Одним из наиболее широко используемых показателей прогноза онкологического заболевания является пролиферативная активность клеток опухоли. Пролиферативный индекс служит независимым прогностическим показателем возникновения рецидива и коррелирует с общей и безрецидивной выживаемостью при самых разнообразных новообразованиях (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000, Hon Koop A. et al., 1998); а также является предсказательным фактором для определения их чувствительности к химио- и лучевой терапии (Rozan S. et al., 1998, Sahebali S. et al., 2003). В настоящее время существуют высокоинформативные иммуногистохимические маркеры пролиферации. В первую очереДЬ, к ним относится антиген Ki-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла, и, в соответствии с этим, отражающий пролиферативный пул опухоли. В работах, посвященных опухолям шейки матки, принципиально доказано прогностическое значение индекса Ki-67. Однако нет единого мнения о критическом прогностическом уровне пролиферативной активности РШМ и ее связи с клинико-морфологическими факторами прогноза течения и исхода заболевания (Liu S.S. et al., 2001, Nacano Т. et al., 1997).

Естественно, что рост новообразований и их ответ на лечебные воздействия зависят и от репаративных потенций опухолевых клеток. К сожалению, в клинической онкологии эти механизмы практически не рассматривались. Только в самое последнее время появились сведения о том, что экспрессия энзимов Ки-70, Ки-86, являющихся составной частью ДНК-зависимой протеин киназы, участвующей в репарации двухнитевых разрывов ДНК, является предсказательным маркером эффективности J1T рака толстой кишки (Komuro Y. и др., 2002), шейки матки (Wilson C.R. и др., 2000), пищевода (Zhao HJ. и др., 2000). Эти протеины, пожалуй, первые и пока единственные критерии действия лучевых факторов на опухоль, и заслуживают дальнейшего интенсивного изучения.

Таким образом, дальнейшее изучение и внедрение в клиническую практику определения указанных иммуногистохимических маркеров является актуальным и перспективным направлением в повышении эффективности JIT больных РШМ.

Целью настоящей работы является иммуногистохимическая оценка пролиферативной активности (Ki-67) и репаративных способностей (Ки-70 и Ки-86) плоскоклеточного рака шейки матки в сопоставлении с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и значение этих маркеров в прогнозе эффективности лучевой терапии Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1) определить уровень экспрессии маркеров Ki-67, Ku-70, Ku-86 до начала лечения и в процессе проведения сочетанной лучевой терапии;

2) сопоставить исходный уровень маркеров со степенью распространения стадией) опухоли и степенью ее дифференцировки;

3) сопоставить уровень иммуногистохимических маркеров с результатом сочетанной лучевой терапии;

4) установить вероятную зависимость между экспрессией маркеров в опухоли и отдаленными результатами лечения больных;

5) представить обоснованные рекомендации, касающиеся использования иммуногистохимических показателей Ki-67, Ku-70, Ku-86 в предсказании эффективности лучевой терапии рака шейки матки.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное кпинико-иммуногистохимическое исследование местнораспространенного рака шейки матки с одновременным иммуногистохимическим анализом двух наиболее важных процессов, определяющих жизнеспособность опухолевых клеток плоскоклеточного рака шейки матки, а именно пролиферативной активности и репаративной способности ДНК, оцениваемые по экспрессии Ki-67, Ku-70, Ku-86.

Показано, что пролиферативная активность является независимым прогностическим фактором течения и исхода местнораспространенного рака шейки матки. Впервые показано взаимодействие изученных иммуногистохимических маркеров, обуславливающее биологическое поведение злокачественной опухоли шейки матки. Основные положения, выносимые на защиту

1. Пролиферативная активность опухолевых клеток - важная биологическая характеристика, определяющая клиническое течение заболевания и выживаемость больных местнораспространенным раком шейки матки.

2. Высокая экспрессия антигена Ki-67, отражающая высокий уровень пролиферативной потенции опухоли, является неблагоприятным фактором клинического течения и исхода заболевания раком шейки матки, по своей информативности превосходящим такие традиционно учитываемые показатели, как стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли.

Практическая значимость

Показана высокая информативность иммуногистохимического определения экспрессии Ki-67 для предсказания эффективности лучевой терапии местнораспространенного РШМ. Желательно использовать эти показатели в клинической практике при решении вопроса о целесообразности назначения адъювантной терапии и оценке прогноза заболевания онкогинекологических больных. Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику работы клиники РНЦРХТ (отделение радиохирургической гинекологии, отделение новых технологий лучевой терапии). Результаты диссертации доложены на совместной научной конференции отделения радиохирургической гинекологии и иммуногистохимической лаборатории РНЦРХТ, на заседании научного общества врачей патологоанатомов Санкт-Петербурга, на научной конференции молодых ученых «Современные технологии диагностики и лечения в клинической медицине» (2006), на Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (2007).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 журнальные статьи в журнале, рекомендуемом ВАК, все по теме диссертации.

ВЫВОДЫ

1. Индекс Ki-67 колебался в широких пределах от 4,1% до 97,8%, его медиана составила 50%, т.е. каждая вторая опухолевая клетка находится в клеточном цикле, т.о. плоскоклеточный рак шейки матки обладает высокой пролиферативной активностью. Облучение плоскоклеточного рака шейки матки в дозе 14-20 Гр приводит к уменьшению индекса пролиферации в 2 раза — с 50% до 24%.

2. Уровень пролиферации плоскоклеточного рака шейки матки зависит от стадии заболевания: при ИЬ стадии индекс Ki-67 равен 40%, а для III стадии возрастает до 60% (р<0,01); отмечается тенденция к нарастанию индекса пролиферации по мере снижения степени дифференцировки опухоли.

3. Непосредственный эффект лучевой терапии обусловлен исходной величиной пролиферативной активности и степенью ее снижения при лечении: более благоприятный результат наблюдается при низких значениях индекса Ki-67 (р<0,01). Высокий индекс пролиферации снижает возможность первичного клинического излечения в 1,8 раза с 92,5% до 52,5 %.

4. Уровень пролиферативной активности плоскоклеточного рака шейки матки предопределяет отдаленные результаты лечения: при индексе Ki-67 ниже медианы (Ki-67<50%) 5-летняя выживаемость составила 77%, а средняя продолжительность жизни больных была 80 месяцев; при показателе Ki-67 выше медианы (Ki-67>50%), 5-летняя выживаемость снижается до 47%, а длительность жизни уменьшается до 49 месяцев (р=0,002).

5. Рецидивы рака шейки матки чаще возникают у больных с индексом пролиферации выше медианы. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно выше у больных с индексом Ki-67<50% и составляют 75% против 41% у пащенток с Ki-67>50% (р=0,004).

1 1

6. Белки Ku-70 и Ku-86 не обладают предсказательной информативностью при лучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки, однако при сочетании с низкой пролиферативной активностью, 5-летняя выживаемость выше у больных с более низким репаративным потенциалом опухоли (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно определять индекс пролиферативной активности (индекс Ki-67) до начала лечения, учитывая его высокую прогностическую информативность в сочетании с другими неблагоприятными биологическими признаками местнораспространенного рака шейки матки, что поможет предсказать эффект лучевой терапии и даст возможность максимально индивидуализировать план проводимой терапии.