Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Сравнение эффективности трех программ химиолучевого лечения рака шейки матки II - IV клинической стадии

Высокая заболеваемость раком шейки матки (РШМ) и смертность от данной патологии на протяжении последних десятилетий позволяет считать исследование всех аспектов данного вопроса одним из самых актуальных в клинической онкологии.

Рак шейки матки занимает второе место среди всех злокачественных новообразований женских половых органов.

По данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляют около 370000 новых случаев заболевания, из них примерно 190000 женщин умирают от РШМ в • течение первого года с момента установления диагноза [21, 90]. Несмотря на то, что РШМ относится к визуально определяемым локализациям, остается высоким удельный вес больных РШМ, имеющих на момент выявления III - IV стадию заболевания (34,2 - 38,8%) [13, 64, 83].

В 2001 году в Российской Федерации было зарегистрировано 12201 первичных больных РШМ (стандартизованный показатель на 100000 женщин составил 11,1) и от него умерло 6322 женщины. Отношение смертности к заболеваемости раком шейки матки по Российской Федерации достигло 52%, при среднемировом показателе 51%, что свидетельствует о высокой смертности от РШМ у нас в стране [75].

За последние 15 лет изменилась и повозрастная структура заболеваемости РШМ за счет значительного ее увеличения у молодых женщин репродуктивного возраста. Так в возрастной группе 15-24 лет заболеваемость увеличилась в 4 раза [20], а в группе 25 - 34 лет - в 2,5 раза [55].

При этом смертность от РШМ в возрастных группах 20 - 29 и 30 - 39 лет увеличилась в 1,5 раза [23, 39, 71, 106].

Сегодня основным методом лечения большинства больных III - IV стадии РШМ является сочетанная лучевая терапия.

Этот метод за последние десятилетия претерпел значительную эволюцию.

Однако, несмотря на достигнутые успехи и внедрение новых программ лучевого лечения, отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии РШМ сохраняются в пределах постоянных цифр.

Поэтому, одной из основных задач клинической онкологии и наиболее важной проблемой для практического онколога является вопрос правильного выбора программы лечения, адекватной злокачественному процессу и последующей оценки эффективности системы лечебных воздействий.

Это обусловлено тем, что до настоящего времени нет четких показаний к единым комбинированным и комплексным методам лечения. Помимо этого, обилие существующих методов лечения данной патологии значительно затрудняет онкологов в выборе рационального плана индивидуального лечения. Немаловажным фактором, влияющим на выбор того или иного метода лечения, является его экономическая стоимость.

Выше перечисленное диктует необходимость продолжения научных исследований по разработке новых и усовершенствования уже существующих методов лечения рака данной локализации, в том числе методов комбинированного и комплексного РШМ.

Исследования в этой области, направленные прежде всего на повышение эффективности лекарственной терапии, которая все чаще используется с сочетанной лучевой терапией, что рассматривается актуальным направлением в современной онкогинекологии [9, 51].

Повышение непосредственных и отдаленных результатов лечения рака шейки матки, повысить выживаемость и качество жизни данной категории больных благодаря усовершенствованию методов комбинированного и химиолучевого лечения.

Для реализации этой цели нами были сформулированы основные задачи настоящего исследования:

1. дать оценку результатов сочетанного лучевого лечения местнораспространенного рака шейки матки II - IV стадии;

2. изучить эффективность лучевого лечения рака шейки матки II - IV стадии в сочетании с системной химиотерапией препаратами платины;

3. изучить результаты лучевого лечения рака шейки матки II - IV стадии в сочетании с системной химиотерапией производными гидроксимочевины;

4. провести сравнительный анализ токсических реакций при комбинировании сочетанной лучевой терапии с системной химиотерапией гидроксимочевиной и цисплатином.

5. провести сравнительный анализ отдаленных результатов лечения в трех группах больных и определить наиболее эффективный вариант сочетания лучевого лечения с конкретным цитостатиком.

Проведена оценка эффективности традиционной сочетанной лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки II - 1УЬ стадии, в сочетании с системной химиотерапией препаратами группы цисплатина и гидроксимочевины.

Разработаны, клинически апробированы и внедрены научные принципы оптимизации радикального комплексного лечения рака шейки матки, основанные на оценке чувствительности опухоли к проводимому лечению и разработаны методы его коррекции.

Определены рациональные подходы к использованию комбинированного и комплексного лечения в зависимости от степени распространенности процесса, гистологического строения опухоли, возраста, наличия сопутствующей патологии и др. факторов. и

Положения, выносимые на защиту.

Комплексное химиолучевое лечение рака шейки матки препаратами платины (цисплатин) в силу незначительной выраженности токсического воздействия на организм, достаточной эффективности и экономической доступности может быть рекомендовано как один из вариантов эффективного лечения больных с факторами неблагоприятного прогноза.

На протяжении десятилетий основным методом лечения большинства больных раком шейки матки остается сочетанная лучевая терапия. Внедрение в практику новых технологий лучевого лечения на сегодняшний день, тем не менее, не позволяет добиться значительного улучшения результатов в лечении достаточно большого контингента больных РШМ с местно распространенными формами опухоли.

Так, в начале 70-х годов XX века 5-летняя выживаемость после сочетанной лучевой терапии составляла по данным разных авторов для Т2 стадии 40,7 - 68,5%, для Т3 - 21 - 44% [31, 34, 38, 63, 64, 104].

В настоящее время свыше одного года живет не более половины радикально леченных больных. По данным различных авторов показатели летальности на первом году после проведенного лечения у женщин репродуктивного возраста варьируют от 22,5% до 39% [24, 39, 68, 70, 77].

Основной причиной высокой летальности являются ранние местные рецидивы и раннее отдаленное метастазирование. Е.Е. Вишневская (1983), C.B. Канаев, В.Г. Туркевич, В.В.

Авакумова (1998), Г.М. Жаринов с соавт. (2002), J.A. Benda (1985) установили, что ранние местные рецидивы и отдаленные метастазы в 35 - 42% случаев приводят к летальным исходам в течение первого года после проведенного лечения [15, 26, 27, 81].

По данным О.М. Ким (1986), B.C. Крауз с соавт. (1988), А.А. Левицкого с соавт. (2002) и Н. Anton-Culver et al. (1992) даже при раке шейки матки IB - IIA стадии у больных, получивших комбинированное лечение в полном объеме рецидивы диагностируются в 18,7 - 20,5% [29, 43, 48, 78]. Из них в малом тазу - 60,7%, за его пределами - 25,2% и сочетанные — 14,3% [22].

Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными опухолями шейки матки влекут за собой поиск новых вариантов и способов лечения, дополняющих лучевую терапию.

Методы проведения химиолучевой терапии при раке шейки матки изучаются с 70-х годов XX века (Л.Я Розенко, 1975; В.Ф. Савинова, 1979; G. Piver 1974; C.R. Stanhope et al., 1980), но до настоящего времени ответы на вопросы об истинной роли химиотерапии при РШМ не решены.

Многие теоретические и практические вопросы химиотерапии при РШМ недостаточно изучены. Нет достоверных данных, подкрепленных результатами длительного динамического наблюдения за больными, о преимуществах введения той или иной схемы цитостатиков с точки зрения их эффективности, дозировки, в улучшении непосредственных и отдаленных результатов лечения распространенных форм рака шейки матки при различных типах гистологического строения опухоли.

Несмотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедрение различных вариантов динамического фракционирования дозы, применение различных видов радиомодификаторов и радиопротекторов, включение в схему лечения различных групп цитостатиков и их комбинаций в схемах лечения и других методических приемов, среднестатистические цифры выживаемости больных раком шейки матки II — III стадий не превышают по данным С .Я. Максимова (2002) и Yuan С. (2003) 55,0 - 60,0% [51, 128].

Одной из причин этого является генетическая и цитокинетическая резистентность рака шейки матки к существующим в настоящее время способам лечения, и, в том числе, к лучевой терапии [89].

Среди других факторов необходимо выделить повышенную активность Р-гликопротеинового «насоса», выбрасывающего цитостатик из опухолевых клеток в связи с экспрессий гена множественной лекарственной устойчивости, а также детоксикацию лекарств благодаря гену глутатион-5-трансферазы [95, 100].

В последние три десятилетия ведущие онкологические центры мира активно накапливают клинический опыт химиолучевой терапии рака шейки матки у первично неоперабельных больных. Кроме того, в последнее время имеет место тенденция отказа от ультрарадикальных операций в связи с тем, что это не приводит к увеличению продолжительности жизни больных, но в то же время сопровождается высокой частотой тяжелых осложнений [3, 107, 117].

Использование верхних пределов суммарных очаговых доз при проведении сочетанной лучевой терапии приводит к повреждению тканей и органов малого таза, что в свою очередь, лимитирует дальнейшее увеличение дозы облучения и ухудшает качество жизни больных. Однако исследования В.В. Кузнецова

1980), B.C. Крауз с соавт. (1988), Г.В. Голдобенко (2000), Т. Arai (1984) и О. Bleker (1993), изучивших результаты различных методов лечения больных рака шейки матки I — IV стадий показали, что у больных с регионарными метастазами возможности излечения лучевыми методами иллюзорны, в то время как применении различных вариантов комбинированного лечения значительно улучшает прогноз [19, 43, 44, 79, 87].

Применение цитостатической терапии усиливает лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в те фазы клеточного цикла, которые они наиболее чувствительны к лучевому воздействию. Кроме того, цитостатики уменьшают число опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способствуют девитализации резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток, находящихся в гипоксии [122].

В настоящее время одним из наиболее перспективных путей повышения эффективности химиолучевой терапии рака шейки матки является применение платиносодержащих схем лечения.

Данные зарубежной и отечественной литературы свидетельствуют о накоплении положительного, но весьма ограниченного опыта по их применению [9, 13, 14, 32, 124, 125].

Это объясняется многообразием механизмов действия цитостатических препаратов: кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, они ингибируют также репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым повышая степень резорбции опухоли [103, 105, 113].

По данным В.В. Кузнецова с соавт. (2002) и J.D. Bloss et al. (1995) использование внутривенной инфузии цисплатина в дозе л

100 мг/м в схеме химиолучевой терапии рака шейки матки позволяет достигать полной регрессии первичной опухоли и патоморфоза IV степени более чем у одной трети больных раком шейки матки, регрессии более 50% при патоморфоз III степени —у половины леченных больных. Регрессия менее 50% при патоморфозе I - II степени достигается примерно у одной четверти леченных женщин [45, 88].

Рандомизированные исследования С.Н. Buckley (1996), Y. Minagawa (1997), Т. Kamura (1999) и L.D. Roman (2000) показали отчетливое увеличение 3-летней выживаемости на 10,0 — 15,0% в группах больных после химиолучевого лечения по сравнению с самостоятельной сочетанной лучевой терапией [94, 108, 112, 121].

Исследования Вгицп (1998) также подтвердили достоверность значительного положительного эффекта химиолучевой терапии по сравнению только с лучевым методом [91].

Проследив результаты лечения больных раком шейки матки 1В стадии, из которых 186 человек (I группа) получали только лучевую терапию, а 183 (II группа) - химиолучевое лечение с введением цисплатина в дозе 40 мг/м ежедневно в течение 6 недель на протяжении курса лучевой терапии. Суммарная доза облучения на первичную опухоль в обеих группах составляла 75 Гр, а на зоны регионарного метастазирования - 55 Гр.

Совместное назначение лучевой терапии и цитостатика относительно удовлетворительно переносилось больными и позволило практически в 2 раза снизить частоту регионарного метастазирования с 39% в первой группе до 16% во второй, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни.

Показатели 3-летней выживаемости составили в группе химиолучевой терапии 84%, в группе больных получивших только комбинированное лечение - 68% (р = 0,008). Отмечено также снижение риска смерти от рака шейки матки на 46% при применении комплексного лечения.

Безрецидивная 5-летняя выживаемость среди больных раком шейки матки 1В — IV стадии, получивших одновременно с дистанционной лучевой терапией на область малого таза

•у химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м в I день и 5-фторурацилом 4 мг/м внутривенно 5-суточной непрерывной инфузии, составила 67%; в контрольной группе, где аналогичным больным проводилась только сочетано-лучевая терапия — 40%.

Общая 5-летняя выживаемость составила соответственно 73% и 58% (р = 0,004). Частота развития отдаленных метастазов в группе, получавших химиолучевое лечение была почти в 3 раза меньше, по сравнению с контрольной группой (13% и 33% соответственно), что привело к снижению риска смерти больных раком шейки матки на 48% по сравнению с лучевой терапией.

По данным И.А. Косенко (2000) Химиолучевая терапия рака шейки матки с применением 5-фторурацила и цисплатина обуславливает частичную регрессию опухоли у всех больных на 20 - 45% от исходного объема [33].

R. Rose et. al. (1999) сравнил эффективность применения цисплатина, его комбинации с 5-фторурацилом и гидроксимочевиной и приемом только Гидреа в схеме комплексного лечения рака шейки матки IIB, III и IVA стадий у 526 больных [122].

В I группе больные получали лучевую терапию и одновременным назначением гидроксимочевины в дозе Зг/м 2 раза в неделю в течение 6 недель. Во II группе вводился цисплатин по 40 мг/м еженедельно в течение 6 недель. В III -использовалась схема из трех цитостатиков: цисплатин по 50 мг/м внутривенно в 1-й и 29-й дни, 5-фторурацил 4г/м в непрерывной инфузии в 1-4 и 29-32 дни и гидроксимочевина л

2г/м внутрь 2 раза в неделю в течение 6 недель. Дистанционная лучевая терапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр или 51 Гр с последующей брахитерапией через 3 недели в дозе 40 Гр при IIB стадии или 30 Гр при III - IVa стадиях.

Суммарная очаговая доза на точки А составила 81 Гр, на точки В - 55 - 60 Гр. В группах, где больные получали препараты платины, 2-летняя безрецидивная выживаемость была достигнута у 65,5%, по сравнению с 47% у больных, получавших гидроксимочевину.

Относительный риск смерти больных от осложнений при платиносодержащей схеме лечения составил 0,61 — 0,58 (показатель смерти в группе больных, получавших гидроксимочевину, составил 1), то есть был ниже на 42% и 39% соответственно. Учитывая меньшую степень токсичности цисплатина в монорежиме по сравнению с комбинацией нескольких цитостатиков, сочетание цисплатина и лучевой терапии признано в этом исследовании наиболее целесообразным.

По результатам большого рандомизированного исследования GOG (протокол №110) было также отмечено, что наиболее эффективными являются схемы с использованием цисплатина [122].

Увеличение продолжительности жизни больных раком шейки матки при химиолучевой терапии достигается за счет снижения частоты местно-регионарных рецидивов (в 3 раза) и отдаленных метастазов (в 5 раз) по сравнению с традиционной лучевой терапией. [35, 99].

Результаты лечения больных с размерами опухоли, соответствующей Т3 стадии, на первом году наблюдения улучшаются, по данным И.А. Косенко (2000), на 32,7%, ближайшие - на 20,8%, отдаленные - на 14%.

Комбинирование сочетанной лучевой терапии с химиотерапией дает большой процент непосредственных объективных эффектов, улучшает качество жизни, но в большинстве случаев незначительно улучшает безрецидивную и общую выживаемость у больных с распространенными формами рака шейки матки: увеличение продолжительности жизни больных, по данным различных авторов, свыше одного года наблюдения на 25 - 33%, свыше 3 лет - на 7 - 12%, свыше 5 лет - на 3 - 7%. [14,40,58, 59,99].

В то же время R. Paercey, М. Brundage, P. Droving et al. (2002) исследовав эффективность назначения цисплатина в схеме комплексного лечения рака шейки матки получили прямо противоположные результаты.

Больные (259 человек) местно распространенным плоскоклеточным раком шейки матки IB - IVa стадии с опухолью более 5 см и гистологически верифицированными метастазами в лимфоузлы таза были подвергнуты рандомизированному исследованию в пределах 2 групп: в первой группе больным проводили стандартную лучевую терапию и химиотерапию цисплатином 40 мг/м еженедельно, во второй группе — только лучевую терапию.

Проанализировать результаты лечения удалось у 253 больных. Средний период наблюдения составил 82 месяца. За этот период не было получено данных о существенных преимуществах в продолжительности безрецидивного периода, 3-летней (69% и 66% соответственно) и 5-летней выживаемости (62% и 58%) в группе химиолучевого лечения и самостоятельной лучевой терапии [115].

Изучались и другие схемы комплексного лечения. В ранее опубликованных исследованиях J.D. Bloss, J.A. Blessing, B.C. Behrens et al. (1993 - 1999) было показано, что добавление блеомицина к комбинации цисплатина и ифосфамида может улучшить частоту объективного эффекта химиотерапии и, возможно, продолжительность жизни больных распространенным плоскоклеточным раком шейки матки.

В исследование было включено 303 больных, из них эффективность лечения удалось оценить у 287. Все больные были рандомизированы на 2 группы: в первой группе химиотерапия л проводилась по схеме С1: цисплатин 50 мг/м + ифосфамид 5 г/м в течении 24-часовой инфузии + месна 6 г/м во время инфузии ифосфамида и в последующие 12 часов. Во второй группе - по схеме С1В: блеомицин 30 мг 24-часовая инфузия в 1 день,

2 2 цисплатин 50 мг/м в/в 2 день + ифосфамид 5г/м в течении 24часовой инфузии и месна в том же режиме.

При изучении отдаленных результатов лечения (2002 год) ни в одной из групп не было зарегистрировано преимуществ по частоте объективного эффекта (32% и 31,2% соответственно), продолжительности безрецидивного периода или общей продолжительности жизни.

Безрецидивная и общая выживаемость зависели от общего состояния больной на момент начала лечения: у больных с начальным статусом по ЕССЮ 0 - риск раннего рецидива и смерти был ниже, чем у больных с показателями ЕССЮ 2.

Добавление блеомицина к комбинации цисплатина и ифосфамида не улучшило отдаленных результатов лечения больных с распространенным плоскоклеточным раком шейки матки [88].

Большие надежды возлагаются сегодня на цитостатики последних поколений: паклитаксел и иринотекан.

В 2002 году представлены результаты рандомизированного исследования J.P. Curtin, J.A. Blessing, K.D. Webster et al. в котором 280 больных с рецидивами или метастазами рака шейки матки получали химиотерапию цисплатином 50 мг/м или цисплатином 50 мг/м в сочетании с паклитакселом 135 мг/м 24 часа каждые 3 недели 6 курсов.

Комбинация цисплатина и паклитаксела продемонстрировала достоверно более высокую частоту объективного эффекта (26% и 19%) и увеличение времени до прогрессирования (4,8 и 2,8 месяца).

Однако более высокая эффективность этой комбинации также не сказалась существенных образом на увеличении общей продолжительности жизни, которая составила 9,7 против 8,8 месяца для комбинации и цисплатина соответственно [98].

С. ЬЬошше, Р. Рштю1еаи, Р. Ра^есИ: е1 а1. (1999) была оценена эффективность и переносимость иринотекана (СРТ-11) при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

В исследование были включены 51 больная в возрасте от 30 до 71 года (средний возраст 47 лет) с гистологически подтвержденным, неоперабельным, прогрессирующим, метастатическим или рецидивирующим раком шейки матки, не получавших лучевую терапию в течение предыдущих 3 месяцев и никогда ранее не получавших химиотерапии.

Начальная доза иринотекана составляла 350 мг/м2 каждые 3 недели и могла уменьшаться в зависимости от токсичности. В случае достижения полной регрессии планировалось проведение еще 6 курсов химиотерапии. При частичной регрессии лечение прекращалось в случае прогрессирования заболевания, или появления признаков тяжелой токсичности. При стабилизации болезни проводили еще 3 курса лечения.

Больные при анализе результатов лечения были разделены на 2 группы: группа А - имевшие более одного измеряемого метастатического очага в ранее не облучаемых зонах с прогрессированием заболевания или без него в ранее облученных зонах и группа В - больные, имеющие новые измеряемые очаг(и) в ранее облученных зонах.

Частота объективного эффекта для 51 включенной в исследование больной составил 15,7%: в группе А - 23,5% и в группе В-0%. Медиана времени до прогрессирования и медиана продолжительности жизни составили соответственно 4,0 и 8,2 месяца для группы А и 2,5 и 4,2 месяца для группы В.

В группе В были зарегистрированы 4 смерти, обусловленные токсичностью. У пациенток без предшествующей лучевой терапии на область малого таза заметно реже отмечали осложнения 3-4 степени.

Таким образом, иринотекан оказался эффективен при лечении рака шейки матки с локализацией опухоли вне ранее облученных областей [110].

Неоднократно проводились исследования по оценке эффективности сочетания неоадьювантной химиотерапии рака шейки матки с радикальной операцией, по сравнению с самостоятельной сочетанной лучевой терапией.

В исследовании Р. Benedetti-Panic, S. Greggi, G. Scambia et al. (2002) были обобщены наблюдения за 441 больной плоскоклеточным раком шейки матки IB2 - III стадии. Все больные были рандомизированы на 2 группы: 210 больным была проведена неоадьювантная химиотерапия с включением цисплатина, после чего — операция в объеме радикальной гистерэктомии + тазовой лимфаденэктомии (группа А). У 199 больных (группа В) была проведена лучевая терапия СОД 45-50 Гр с внутриполостной лучевой терапией СОД 20 - 30 Гр. Запланированное лечение в полном объеме удалось провести только 76% больных из группы А и 72 % больных из группы В.

Адъювантная химиотерапия была проведена 48 (29%) больным перенесшим оперативное вмешательство. Ни в одной группе не было отмечено случаев смертельных осложнений лечения.

5-летняя общая выживаемость составила 58,9% в группе А, 54,5 % в группе В, безрецидивная 5-летняя выживаемость составили соответственно 55,4% и 51,3%. В подгруппе больных со стадией IB2-IIB пятилетняя выживаемость составила 64,7 % в группе А, 60,4 % - в группе В, безрецидивная пятилетняя выживаемость в этой подгруппе составили соответственно 59,7% и 54,7%. В группе больных со стадией III пятилетняя выживаемость составила 41,6 % в группе А, 36,7 % в группе В, безрецидивная пятилетняя выживаемость в этой подгруппе составили соответственно 41,9% и 36,4%.

Был сделан вывод о том, что комбинированный метод лечения местно-распространенного рака шейки матки, включающий проведение неоадъювантной химиотерапии по выше названной схеме с последующей операцией, имеет достоверные преимущества только у больных с III (T1-2N1M0) стадией заболевания [85].

Представленные обнадеживающие результаты исследований последних лет о роли химиотерапии в лечении прогностически неблагоприятной группы больных местно-распространенным и метастатическим раком шейки матки позволяют рассчитывать на значительное улучшение показателей лечения.

Но проблема все же далека от своего разрешения: • отсутствуют четкие критерии к назначению тех или иных схем химиотерапии;

• не решен вопрос о последовательности этапов комплексного лечения;

• кроме того, проводимые в настоящее время исследования по изучению фармакологического действия новых цитостатиков и их комбинаций, возможно, покажут лучшие результаты лечения рака шейки матки, тем самым переведя его на качественно новый уровень.

Поэтому настоящее научное исследование предусматривало получение сравнительных результатов в оценке эффективности сочетанной лучевой терапии и двух схем монохимиотерапии с использованием платины и Гидреа.

Материал и методы исследования.

Настоящее исследование обобщает наблюдение за 500 больными раком шейки матки, получивших лечение в Астраханском областном онкологическом диспансере в 1996 -2003 годах.

Возраст больных варьировал от 27 до 78 лет, при этом число больных до 30 лет составило 11 человек (2,2%), в возрасте 30 - 39 лет было 50 больных (10,0%), 40 - 49 лет - 118 больных (23,6%), 50 - 59 лет - 194 (38,8%) и старше 60 лет - 127 больных (25,4%).

По стадиям заболевания больные распределились следующим образом: рак шейки матки II стадии (T2N0M0) диагностирован у 5,8% больных (29); III стадию (T2.3No,iM0 и T]B-2N]M0) - 82,6% (413 больных) и IV6 стадию (T2.3N0;iM,) - 11,6% (58 больных).

Форма роста первичной опухоли в 49,2% наблюдений (246 больных) была экзофитной, в 19,8% (99 больных)- смешанной с распадом и деформацией шейки матки, в 4,2% (21 больная) имел место опухолевый стеноз влагалища. В 26,8% (134 больных) заболевание протекало без нарушения анатомической формы органа.

У всех 500 больных клинический диагноз рака шейки матки имел морфологическое подтверждение по Гистологической классификации опухолей женского полового тракта ВОЗ (1993): плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак составлял 84,2% (421 больных), аденокарцинома - 7,4% (37 больных), низкодифференцированный рак - 8,4% (42 больные), что соответствует данным литературы [6, 21, 83].

Классификация и интерпретация результатов динамического цитологического исследования мазков с шейки матки в ходе специального лечения основывалась на The Bethesda System (1988, 1991).

Общая клиническая характеристика больных представлена в таблице № 1.

Таблица №1. Общая клиническая характеристика больных.

ПРИЗНАК ЧИСЛО НАБЛЮДЕНИЙ

П в%

20-29 и 2,2 н СJ 30-39 50 10,0 а ом 40-49 118 23,6

О ад 50-59 194 38,8

60 и старше 127 25,4 о о нч № iia 12 2,4 ив 17 3,4

О С R iii а 195 39,0

S Ч CS hib 218 43,6

Н и ivb 58 11,6

Стадия по TNM t2n0m0 29 5,8

T,bN,mo; T2-3N0-IM0 413 82,6

T2.3N0.lMi 58 11,6 к § г « « а « о 5 Я Л I Эндофитная 246 49,2

Смешанная, с распадом и деформацией шейки матки 99 19,8

2 S & © к к н g- о Опухолевый стеноз влагалища 21 4,2

В -в" < Анатомия не нарушена 134 26,8

Таблица №1 (продолжение).

ПРИЗНАК ЧИСЛО НАБЛЮДЕНИЙ

П в %

Гистологическая структура опухоли Плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак 421 84,2

Низкодифференцированный рак 42 8,4

Аденокарцинома 37 7,4

Наличие сопутствующей патологии 362 72,4

В зависимости от применяемой программы лечения, все больные раком шейки матки были распределены на 3 группы.

Первую группу составили 200 больных РШМ, которым была проведена только сочетанная лучевая терапия (CJIT).

Средний возраст больных этой группы составлял 55,1 лет, степень распространенности соответствующую T2N0M0 имело 3,5% больных (п = 7), TlbNiM0 и T2.3No-iMo - 90,0% (п = 180), T2-3No-iMi - 6,5% (п = 13).

В данной изучаемой группе больных плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак шейки матки составлял 89,5% случаев (п = 179), низкодифференцированный рак -6,5% (п = 13), аденокарцинома шейки матки - 4,0% (п = 8).

Во вторую - включено 220 больных, которым проведена химиолучевая терапия с использованием производного гидроксимочевины - Гидреа.

Средний возраст больных данной группы составлял 54,5 года, стадию T2N0M0 имело 5,9% больных (п = 13), TlbNiM0 и T2.3No-iMo - 80,45% (п = 177), T2.3N0.iM, - 13,64% (п = 30).

По гистологической структуре опухолевого процесса больные второй группы распределились следующим образом: плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак шейки матки был верифицирован примерно в 85,91% наблюдений (п = 189), низкодифференцированный рак - в 8,18% (п = 18), железистый рак шейки матки - в 5,91% (п = 13).

В третью группу вошло 80 больных, получивших комплексное химиолучевое лечение на основе системной химиотерапии производными платины - цисплатином.

Средний возраст больных данной группы составлял 47,5 лет, степень распространенности процесса, соответствующую Т2Ы0М0 имело 11,25% больных (п = 9), Т]ь^М0 и T2.3N0.1M0 -70,0% (п = 56), T2.3N0.1M1 - 18,75% (п = 15).

По морфологическому строению больные распределились следующим образом: плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак шейки матки наблюдался в 66,25% случаев (п = 53), низкодифференцированный рак - в 13,75% (п = 11), аденогенный рак шейки матки - в 20,0% (п = 16) (табл. №2).

Таблица №2.

Распределение больных РШМ в зависимости от метода лечения.

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ

ПРИЗНАК I (только СЛТ) II (СЛТ+ Гидреа) III (СЛТ+Цис-платин) п % п % п

20-29 - - 0,91 2 11,3 9 н 30-39 4,5 9 8,64 19 27,5 22 и < £ч го О со 40-49 17,0 34 19,55 43 51,3 41

50-59 45,5 91 44,09 97 7,5 6

60 и старше 33,0 66 26,82 59 2,5 2

Средний - 55,1 - 54,5 - 47,5 тм0 3,5 7 6,72 13 11,3 9 3 и Т,в1Ч,Мо; T2.3N0.1M0 90 180 80,45 177 70 56

T2.3N0.1M1 6,5 13 13,64 30 18,8 15

Морфологическое СТРОЕНИЕ Плоскоклеточный 89,5 179 85,91 189 66,3 53

Низкодиффе-ренцирован-ный 6,5 13 8,18 18 13,8 11

Железистый 4,0 8 5,91 13 20,0 16

Распределение больных в изучаемых группах по стадиям заболевания на основе классификации FIGO представлено на рисунке 1.

Рисунок 1. Распределение больных в изучаемых группах (в %) по стадиям заболевания (классификация FIGO).

Все больные, включенные в программу исследования имели соматический статус 0 - ] по системе ЕССЮ, что позволило реализовать у них радикальные программы облучения и химиотерапии с минимальным числом тяжелых осложнений.

У 58 из них (11,6%) лечение было дополнено расширенной экстирпацией матки с придатками по методу Wertheim в

Методика лечения.

Все больные получили двухэтапное лучевое лечение либо в качестве самостоятельного сочетанного лучевого метода, либо в плане комплексного или комбинированного лечения: дистанционная гамма-терапия /самостоятельно (I группа) или в сочетании с неоадьювантной химиотерапией (II и III группы) + расширенная экстирпация матки по методу Вертгейма (II и III группы) + сочетанная лучевая терапии (самостоятельно (I группа) или в сочетании с адьювантной химиотерапией(Н и III группы)/.

Планирование лучевой терапии осуществлялось на основании анатомо-топографических особенностей органов малого таза.

Первый этап лечения - дистанционное облучение — осуществлялось по методике, описанной Fletcher (1980) и A.C. Павловым, К.Н. Костроминой (1983 - 2003), с двух противолежащих фигурных полей (надлобкового и ягодично-кресцового), ширина которых составляла 14-16 см., высота — 16 - 18 см. В зону лучевого воздействия включалась первичная опухоль, параметральная клетчатка и подвздошные лимфатические узлы. Ежедневная очаговая доза на весь анатомический район составляла 2 Гр, суммарная - 30 Гр. Распределение дозных полей представлено на рисунке 2.

Перед вторым этапом лечения делался двухнедельный перерыв для стихания лучевых реакций и реализации эффекта.

Рисунок 2. Схема планирования дистанционного облучения: а -дозное распределение при облучении малого таза с двух открытых противолежащих полей 15 х 17 см, б- дозное распределение при облучении малого таза с четырех полей 6 х 17 см, в- дозное распределение при облучении малого таза с двух противолежащих полей с центральным блоком.

При поступлении на второй этап оценивалась эффективность проведенной дистанционной лучевой терапии: при положительном эффекте, полной клинической резорбции первичной опухоли, создающей возможности для радикальной операции, и при отсутствии к ней противопоказаний выполняли расширенную экстирпацию матки с/без придатков с последующей сочетанной лучевой терапией.

При частичном, у части больных, ответе опухоли на лечение второй этап включал только лучевое или комплексное лечение.

Сочетанную лучевую терапию на втором этапе проводили чередованием дистанционной и внутриполостной гамма-терапии. СОД от дистанционной лучевой терапии подводили на параметральные отделы клетчатки и лимфатические узлы таза до 24 - 26 Гр (с учетом первого этапа - 54 - 56 Гр).

Внутриполостная гамма - терапия реализована источниками Со.60: 2 фракции в неделю, РОД 5 Гр на точку А, общее их число 6 -7, СОД - 30 - 35 Гр (с учетом доз первого этапа СОД на первичную опухоль составила 60 -65 Гр).

Во второй группе начиная с первого этапа комплексного лечения 220 больным проводили системную монохимиотерапию производным гидроксимочевины — Гидреа - в дозе 3000 мг/м2 дважды в неделю в течении всех шести недель лучевого лечения.

Медикаментозное сопровождение химиотерапии у больных данной группы проводили по схеме: 60,0 мг дексаметазона и 40,0 мг метоклопрамида гидрохлорида («Церукал») в день приема Гидреа. Далее проводили аэметогенную и симптоматическую терапию с учетом объективного состояния и жалоб больных.

В третьей группе у 80 больных одновременно с началом дистанционной гамма-терапии проводили химиотерапию у цисплатином в еженедельной дозе 40 мг/м внутривенно капельно 1 раз в неделю с первой по шестую неделю лучевого лечения включительно.

Терапия сопровождения включала водную нагрузку в объеме 2000,0 мл при инфузии цисплатина, приём 12,0 мг ондансетрона («ЕтеБе!;») и 60,0 мг дексаметазона за 30 минут до инфузии цисплатина; на следующий день: ондансетрон 8,0 — 12,0 мг/день, дексаметазон 30,0 мг утром и метоклопрамид гидрохлорид до 40,0 мг/день.

В последующие дни препараты сопровождения применяли в дозах, адекватных жалобам больных на тошноту и рвоту.

Алгоритмы лечения больных представлены на схемах 1,2,3.

Рак шейки матки Т2-31Чо-1Мо-1

Дистанционная гамма-терапия в дозе 30 Гр

Дистанционная гамма-терапия в дозе 20-25 Гр + эндовагинальная гамма-терапия в дозе 40 Гр

Рак шейки матки Т2-31Чо-1Мо-1

Расширенная экстирпация матки по методу Вертгейма

Дистанционная гамма-терапия в дозе 20-25 Гр + эндовагинальная гамма-терапия в дозе 40 Гр + Гидреа 3 г/м2 2 р/ нед

Рак шейки матки Т2-3^-1Мо-1 7 Полная ( регрессия

ОПУХОЛИ

Расширенная экстирпация матки по методу Вертгейма

Дистанционная гамма-терапия в дозе 20-25 Гр + эндовагинальная л гамма-терапия в дозе 40 Гр + цисплатин 40 мг/м в нед

Основным критерием выбора химиопрепаратов для настоящего исследования служил механизм их действия.

Выбор гидроксимочевины определялся двумя ключевыми моментами в механизме ее действия:

• Ингибирование фермента рибонуклеотид-редуктазы, являющейся важнейшим энзимом для трансформации четырех рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды, необходимые для синтеза ДНК; в результате подавления активности рибонуклеотид-редуктазы происходит ингибирование и гибель клеток в фазе синтеза ДНК (Б -фаза клеточного цикла) [25].

• Способность гидроксимочевины оказывать влияние на активность полимераз, что приводит к нарушению процесса восстановления ДНК после потенциально летальных повреждений излучением или химическими агентами [12].

Исследования В. Маигег-ЗсЬикге е1 а1. (1988) показали, что клетки на фоне действия данного препарата могут включаться в раннюю 8 - фазу с обычной скоростью и задерживаться в ней до собственной гибели. При этом наблюдается синхронизация деления клеток, которые оказываются ингибированными в в1 — фазе также, как и клетки, которым удается «выжить» в S - фазе [111].

Цисплатин приводит к аналогичному эффекту, но отличается по механизму действия: бифункционально алкилирует нити ДНК, чем подавляет биосинтез нуклеиновых кислот, вызывая гибель клеток. Двухступенчато превращается в активную форму. На первом этапе тормозит синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образует метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелаты с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот и таким путем формировать связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК [102]. Способность вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов отчасти обусловлена и влиянием на иммунную систему организма [124].

Следствием нарушением активности полимераз является накопление «ошибок» в ДНК, приводящих клетку к гибели. Этот механизм действия препаратов позволяет использовать их и в качестве радиосенсибилизаторов [123, 125].

Повышенной радиочувствительности клеток способствует также их задержка в фазе G1, характеризующейся чрезвычайной уязвимостью к облучению [127].

В качестве оборудования для ультразвуковой диагностики использовали аппараты "SA 4800 HD" фирмы MEDISON и "Spectra Master Gateway 2D FX" фирмы Diasonic Sonotron с использованием электронных линейных датчиков 3,5 MHz для трансабдоминального исследования органов малого таза и брюшной полости и 6,5 MHz для трансвагинального исследования.

Выводы.

1. Эффективность рассматриваемого варианта радикальной сочетанной лучевой терапии у больных местнораспространенным плоскоклеточным раком шейки матки II — IV стадии достоверно не превышает эффективность химиолучевого лечения, составляя 63,11%; снижаясь при низкодифференцированных опухолях до 27,6%.

2. Непосредственные и отдаленные результаты рассматриваемого варианта сочетанной лучевой терапии с системной монохимиотерапией гидроксимочевиной улучшаются незначительно, составляя 28,2%.

3. Сочетанная лучевая терапия с системной монохимиотерапией препаратами платины является наиболее эффективной в сравнении с гидроксимочевиной при первично неоперабельном раке шейки матки II - IV стадии независимо от формы роста и морфологического строения опухоли, составляя 65%.

4. У определенной группы больных (20%) использование платины и СОД = 30 Гр обеспечивает возможность выполнения радикального хирургического лечения, повышающего 3-х летнюю выживаемость таких больных до 98,9%.

Практические рекомендации.

1. При отсутствии положительной динамики со стороны опухоли после СОД 20 Гр (уменьшение объема ее по данным УЗИ менее чем в 1,5 раза) необходима коррекция программы лечения в пользу химиотерапевтического варианта.

2. Рациональным методом лечения рака шейки матки стадии II - IV стадии независимо от гистологического строения опухоли является химиолучевая терапия производными платины.

3. При возможности операбельности перед II этапом химиолучевого лечения должна быть выполнена расширенная экстирпация матки по методу Вертгейма.

4. При раке шейки матки III стадии (ТзМонМо), наличии отдаленных метастазов (1Ув стадия), низкодифференцированном или аденогенном раке или наличии любого другого неблагоприятного прогностического фактора и рецидивах заболевания предпочтение следует отдавать платиносодержащим схемам химиолучевого лечения.

5. Использование в схеме химиотерапии производных гидроксимочевины (Гидреа) вместо цисплатина целесообразно при следующих показаниях:

• при верификации у больной плоскоклеточного рака и отсутствии локорегионарных и отдаленных метастазов;

• у больных крайне плохо переносящих препараты платины с выраженными осложнениями и побочными эффектами.

В остальных случаях применение гидроксимочевины (Гидреа) не имеет никаких преимуществ по сравнению с самостоятельной сочетанной лучевой терапией из-за более выраженных побочных реакциях и низкой эффективности.