Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Иммуногенетический анализ и эффективность иммунокорригирующей терапии при дилатационной кардиомиопатии (клинико-экспериментальное исследование)

и и Н Й

' ' МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ ОРДЯНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЖАМКНИ

. медицинский стоматологический институт

имени Н.А.СЕМАШКО

На правах рукописи

ГРОППА ЛИЛИАНА ГЕОРГИЕВНА УДК 616.127-092:612.017.1+615.275.2/.4.035

ИММУН0ГЕ11ЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРИ ДИЛАТАЦШННОИ КАРДШМГОПАТИИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЪНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена в Молдавском научно-исследовательском институте профилактической и клинической медицины МЗ РМ и Институте генетики Академии наук Республики Молдовы

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Я.А.СИГИДИН

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор З.И.дАРОВ доктор медицинских наук, профессор Г.А.ГЛЕЗЯР доктор медицинских наук, профессор В.П.КРИКУНОВ

Ведущая организация Московская медицинская Академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится " £>3_1992 г. в _ часов

на заседании специализированного совета Д.084.08.01 при Московско! ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте им. Н.А.Семашко по адресу: ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ММСИ им. Н.А.Семашко по адресу: ул. Вучетича, д. 10.

Автореферат разослан ". Р$_ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета в ММСИ им. Н.А.Семашко, доктор мед. наук, профессор Л.Л.КИРИЧЕНКО

БИБЛйСМйКА

Я

Актуальность теми. Проблема кардиомиопатии является одной из наиболее актуальных в совремэнной кардиологии. Неясность этиологии и патогенеза, нерешенные вопросы диагностики и лечения, практически безнадежный прогноз при некоторых формах кардиомиопатий определяют большую медицинскую и социальную значимость данной проблемы (Мухарлямов Н.М., 1984, 1987; Сумароков A.B. с соавт., 1984; Амосова E.H., 1988; Палеев Н.Р. с соавт., 1989; Жаров Е.И. с сопвт., 1989; Моисеев C.B. с соавт., 1989; Goodwin J.Р., 1984, 1990; Abelmann W.H., 1985,1991; Kawal С. et al.,1987; Bender J., 1991).

Согласно классификации ВОЗ (1984) различают дилатационную (ДКМП), гипертрофическую (IKM) и рестриктивнуга кардиомиопатии. Наиболее тяжелой в клиническом и прогностическом аспектах является ди-латационная кардиомиопатия, для которой характерно диффузное поражение миокарда с дилатацией всех камер сердца и быстрым развитием симптомов выраженной застойной сердечной недостаточности.

За последние годы в изучении кардиомиопатий достигнут определенный прогресс, однако большинство вопросов остаются неясными.

Хотя ведутся интенсивные исследования, направленные на поиск причин ДКМП (обсуадяется роль вирусов, экзогенных и эндогенных токсических влияний, иммунологических нарушений) и разработку диагностических критериев, окончательной концепции заболевания нет (Попович М.И., 1987; Александрова E.H., 1988; Новиков Ф.5., 1989; Кипшидзе E.H., 1990; Насонов Е.Л. с соавт., 1990; Anderson J.L., et al., 1985; Leroy 0. et al., 1986; Komajda M., Grosgogfat Y., 1906; Koga Y. et al., 1989; Archard b.c. et al., 1992).

Некоторые аспекты проблемы ДКМП представляются особенно важными й требующими наиболее интенсивного изучения. Так, несмотря на внимание ряда авторов к иммунологическому статусу этих больных, полученные результаты во многом противоречивы (Чумбуридзе В.Б., 1987; Самсонов М.Ю. с соавт., 1987; Насонов Е.Л. с соавт., 1990; Poulea R.B. et al., 1978; Eckstein R. et al., 1982; Takamoto T. et al., 1990; Caforlo A.L.P., 1990; Limas C.J. et al., 1991). Основной недостаток указанных исследований заключается в отсутствии сопоставлений иммунологических особенностей с динамикой болезни (превде всего под влиянием терапии). Для суждения о патогенезе заболевания недостаточно использовались экспериментальные модели. Последние оценивались только с точки зрения нарушений функции сердца, но не иммунных расстройств или новых возможностей терапии.

Из-за многообразия форм и вариантов течения заболевание pncm нается, как правило, лишь на поздних стадиях, когда уже развивав' ся тяжелая сердечная недостаточность. Причины клинического полим< физма остаются неясными. По современным представлениям объяснить клиническое разнообразие болезней только средовыми факторами невс можно. Поэтому представляется обоснованным проводимый в последние годы поиск причин клинического полиморфизма среди генетических факторов. Для ДКИ1 это может иметь особенно большое значение, пос кольку гены главного комплекса гистосовместимооти сцеплены с генг ми иммунного ответа, во многом определяющими прсдрлоположенность к заболеваниям (в том числе аутоиммунным).

В то же время вопросы взаимосвязи основных генетических марке ров - антигенов системы ньа с дкмп пока не решены, соответствуя® исследования единичны (Гуния М.Г., 1989; Anderson J.L. et al., 1984; Carlquist J.F. et al., 1991).

Наименее разработанными оказываются вопросы терапии ДКШ. До наотоящэго времени проводится лишь симптоматическое лечение, нап-равлэнное на уменьшение симптомов недостаточности кровообращения. Патогенетические подходы к терапии по существу полностью отсутствуют.

В связи с изложенным целью настоящего исследования было изуче ние клинико-иммунологических и иммуногенетических механизмов развития ДКШ и разработка оптимальных путей иммунокорригирующэго ле чения с использованием различных по механизму действия иммунотроп ных препаратов.

Исходя из актуальности проблемы, степени ее изученности и пос тавленной цели решались следующие задачи:

1. Оценка значения иммунных нарушений при экспериментальных кэрдиомиопатиях (аутоиммунной и токсической), их корреляционная связь с показателями функционального состояния сердечно-сосудисто системы.

2. Изучение особенностей клинического полиморфизма и состояна основных звеньев иммунной системы у больных ДКМП с анализом корре лятивных связей между ними.

3. Определение значения антигенов системы HIA и их сочетаний у больных ДКШ, вычисление относительного риска развития заболева ния при выявленных ассоциациях.

4. Изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы при ДКШ и его коррелятивной связи с иммунным статусом и имм;

ногенетическими маркерами.

5. Анализ влияния иммунотропной и противовоспалительной терапии на патологические процессы при экспериментальных моделях кар-диомиопатий.

6. Обоснование, применение и исследование сравнительной эффективности новых методов лекарственной терапии больных ДКШ.

Научная новизна. На основании рассмотрения ДКШ как клинико-икмунологической проблемы предложена новая концепция патогенетической терапии этого заболевания.

Впервые дана комплексная оценка состояния иммунной системы не только у больных ДКМП, но и при экспериментальных моделях кардио-миопатий, отражающая не только количественные но и функциональные ее характеристики. Установлена недостаточность клеточного звена иммунитета. Выраженность этой недостаточности обнаруживала определенный параллелизм с течением болезни и сократительной функцией миокарда.

Проведенные исследования впервые позволяют прогнозировать вероятность развития ДКМП в молдавской популяции. Установлена ассоциативная связь между антигенами системы hla и развитием ДКШ. Генетическими маркерами предрасположенности к заболеванию оказались антигены A3, В35 и dr4 . Впервые отмечена связь ньа антигенов с тяжестью течения процесса. Наличие HLA A3, Ag, В^, В35 следует расценивать как признак быстрого прогрессирования болезни, в то время как обнаружение hla. А2, Bg, Bjg и В27 характеризует медленное прогрессирование болезни. Впервые молекулчрно-генетическими методами установлена значительная ассоциация между ДКШ и геном hla. dq А1, который возможно детерминирует развитие болезни.

Впервые доказана целесообразность применения и продемонстрировано положительное лечебное действие иммуномодулирующих препаратов на течение и прогноз ДКШ в клинических и экспериментальных условиях.

Среди препаратов этой группы доказано преимущество диметилсуль-фоксида и Д-пеницилламина, которые сочетают регулируюпре влияние на иммунную систему с иными механизмами действия, в частности с мембранопротективным, антиоксидантным и антифиброзным эффектами.

Особенности механизма действия и клинического эффекта рассмотренных иммунокорригирувдих препаратов позволили отнести их к категории базисных лекарственных средств для лечения ДКШ.

Практическая ценность. Проведенные исследования открывают воз-

можность использования иммунологических методов для более полно! характеристики больных ДКМП.

Обнаруженная ассоциативная связь hla антигенов с наличием ДКМП, а также выявление разных антигенов при медленно и быстро прогрессирующем течении болезни позволяет использовать метод нь типирования не только для выявления лиц с повышенным риском разЕ тия ДКМ1, но и для прогнозирования течения и исходов ДКШ с пров дением целенаправленной диспансеризации и дифференцированной тер пии.

Разработанные в данной работе новые методы лекарственного ле •чения существенно улучшают качество жизни и прогноз этой тяжелой категории больных.

Лучшим препаратом для ж чения ДКШ следует считать ДМСО, эфф которого особенно заметно проявляется у наиболее тяжелых больных 11Б и III стадии ХНК. На второе место по выраженности эффекта мо жет быть поставлен Д-пеницилламин. Левамизол показан только при IIA стадии ХНК. Тактивин наименее эффективен, но в связи с налич ем иммуностимулирующих свойств этот препарат, как и левамизол, м жет использоваться у больных с сопутствующими инфекциями.

Реализация работы в практике. Результаты комплексного изучен клинических, иммунологических, имдуногенетических и гемодинамиче< ких показателей использованы для улучшения диагностики ДКШ и от ки эффективности лечения.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность карда логического диспансера и клинику кардиологии Молдавского НИИ профилактической и клинической медицины МЗ РМ, иммунологической лаб< ратории Республиканской клинической больницы. На основании проведенных исследований внесены 11 рационализаторских предложений.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Кишиневского государственно] медицинского университета им. А.Тестимицану.

Положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе ДКШ существенное значение имеют иммунологические нарушения (преимущественное снижение количества и функции клеточного звена), в основе которых лежат генетические факторы.

2. Новые методы лекарственной терапии, разработанные с учетов установленных патогенетических закономерностей, способны достове! но улучшить течение и прогноз ДКШ и могут рассматриваться как средства лекарственной базисной терапии этого заболевания.

3. Препаратами выбора срели рекомендуемых патогенетических лекарственных средств являются диметилсульфоксид и Д-пеницилламин.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ. Издан указатель отечественной и зарубежной литературы по проблеме кардиомиопатии и методические рекомендации: "ДНК-диагностика наследственных заболеваний", "Диметилсульфоксид в ревматологии и кардиологии".

Материалы диссертации доложены на II Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990 !г.), 1У Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991 г.), 1У Всесоюзном съезде специалистов по клинической лабораторной диагностике (Ивано-Франковск, 1991 г.), 1У Всесоюзной научной конференций по экологической генетике растений, мивотных, человека (Кишинев, 1991 г.), У Национальном румынском съезде по ревматологии (Клуж4{апока, Румыния, 1991 г.). Учредительном конгрессе Международного общества по патофизиологии (Москва, 1991 г.), XIУ Всесоюзной конференции специалистов по электронной микроскопии (Москва, 1992 г.)

Объем и структура работы. Диссертация изложена на стра-

ницах машинописного текста, состоит из введения, глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель включает отечественных и

иностранных авторов. Работа иллюстрирована таблицами,

рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования. В настоящей работе представлены материалы исследования 250 больных: 150 о дилатационной кар-диомиопатией и 100 с рецидивирующим ревмокардитом (РР) на фоне митрального или митрально-трикуспидального пороков сердца с недостаточностью кровообращения, находившихся на диспансерном наблюдении в отделе кардиологии МодпНИИ Профилактической и клинической мзди-цины МЗ РМ и стационарном лечении в отделении кардиологии Республиканской клинической больницы за период с 1986 по 1992 годы.

Важнейшей предпосылкой данного исследования явились особо строгие критерии отбора больных, исключающие возможности диагностических ошибок.

Определяющими при постановке диагноза были рекомендации экспертов ВОЗ: 1984 г. для ДКШ и 1988 г. для больных PP.

Диагноз заболеваний основывался на сопоставлении данных анамнеза и динамического клинического наблюдения, а такле комплексного

исследования, включающего изучение показателей биохимического и иммунологического статусов, рентгенологического и широкого фунт нального обследования с включением электрокардиографии, фонокард графии, эхокардиографии и полимеханокардиографии.

При ДКМП диагноз устанавливался также с обязательным исполье ванием методов исключения: для его постановки нами специально ис ключалясь другие возможные причины расширения полостей серлца и недостаточности кровообращения: артериальная гипертензия, пороки сердца - врожденные и приобретенные, хронические неспецифические заболевания легких, миокардиты, ишемическая болезнь сердца.

В 35 случаях диагноз был верифицирован при аутопсии и в 15 -при трансвенозной эндомиокардиальной биопсии.

Вторая группа, составленная из 100 больных с РР, была вклкле в исследование не с целью отработки дифференциально-диагностичес ких признаков, а для оценки информативности примененных методов следования и лечения в условиях достаточно хорошо изученной (в о личие от ДКМ1) нозологической единицы. Диагноз РР устанавливали ] соответствии с критериями Джонса, пересмотренными Американской к; диологичеокой ассоциацией (1965) и подтвержденными Комитетом экспертов ВОЗ в 1988 г.

Следует отметить, что пациенты обеих групп включались в иссл< дование лишь при соответствии всем указанным критериям, а не тол] ко части из них.

Среди обследованных больных ДКМП преобладали мужчины в возрж те от 16 до 50 лет, в группе больных РР соотношение мужчин и женщин было приблизительно одинаково (табл. I). Таблица I

Общая характеристика обследованных больных

П

к а з а т е

Больные ДКМП¡Больные РР j (п = 150) i (п = 100) j

Р

Пол: женский 11,35?

мужской___ 88

Возраст больных, годы,м±т~ ~40,9±9,6

55,0$ 45^0$ 36,6±6~8~

< 0,01

Возраст к началу забол., годы 37,8±4,3 27,5±2,4 Длительность-забол" ,~годы Гм~+т ~ 3,4^0,7 97о±172~

> 0,01 ~<~Ь701 "<~oToi

Недостаточность кровообращения

II А ст.

39,3

II Б ст. 53,4

III ст. 7,3

50,0 44,0 6,0

> 0,01

Существенной разницы в обследованных группах по возрасту к началу наблюдения и стадиям недостаточности кровообращения не было установлено. Стадию хронической недостаточности кровообращения (ХНК) определяли по классификации Н.Д.Стражеско-В.л.Василенко.

Клиническая картина к началу наблюдения была весьма тяжелой

<та(3л- 2>- Таблица 2

Данные объективного исследования в группе больных ДКМП и РР

-г~-г—-

Признак „ ьольные | ьольные п\ ДКМП \ РР 1 (п = 150)| (п. - 100) Р

Влажные хрипы в легких 74,0 68,0 >0,01

Набухание п&Нних вен 73,3 70,0 > 0,01

Отеки 92,0 50,0 <0,01

Асцит 10,0 8,0 >0,01

Гепатомегалия 91,3 60,0 <0,01

Спленомегалия 10,7 3,0 < 0,01

Низкое пульсовое давление 60,0 55,0 >0,01

Тахикардия 86,7 80,0 >0,01

Мерцательная аритмия 73,3 50,0 <0,01

Экстрасистолия 30,0 15,0 <0,01

Ослабление I тона на верхушке 92,0 100 ,0 >0,01

Тромбоэмболии 34,7 10,0 <0,01

Среди пациентов ДКМП у 62,7$ отмечалось быстрое прогрессировяние болезни, у 37,3$ - мэдленное прогрессирование.

При анализе вероятных причинных факторов, предшествующих развитию заболевания, при ДКМП значительно чаще устанавливался контакт с вредными химическими веществами, в частности с пестицидами (непосредственный профессиональный контакт более 5 лет был у 38,7$), при РР наиболее чащэ наблюдалась связь с ангиной или острым респираторным заболеванием (53$).

Всем больным проводилось общэклиническое обследование с включением комплекса биохимических, иммунологических и инструментальных исследований.

Иммунологические методы включали определение: С-реактивного бежа (СРВ), уровня иммуноглобулинов ( ) основных классов ((5,А,м) методом радиальной иммунодиффузии по Манчини; циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения 3% раствором полиэтиленгли-коля (Рязанцева Т.А., 1981). Абсолютное и процентное содержание Т

и В лимфоцитов в периферической крови определяли в тестах розет] образования (Е и ЕАС - РОК). Определение отдельных субпопуляций лимфоцитов (Т хелперов и Т супрессоров) оценивали в тесте Е-РОК теофиллином (теофиллин-резистентные -ТФ-р и теофиллинчувствитель-ные ТФ-ч - лимфоциты). Для оценки пролиферативной способности к. ток ставилась реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) (John son D. et al., 1986), в качестве митогена использован фитогемап тинин (ФГА). Проводился тест с нитро-синим тетразолием (НОТ) и фагоцитоз с применением частиц латекса, определялись стрептокок! вые антитела (АСЛ-О, АСГ и АСК) и антитела к миокарду (реакцией потребления комплемента с антигенами миокарда), ньа -типирование было проведено у 100 больных ДКШ. В качестве популяционного коь роля использованы результаты ньа типирования у 201 здоровых доя ров. Все обследованные были лица молдавской национальности, ньа типирование проводили в стандартном микролимфоцитотоксическом те те ( Terasaki, 1978) с использованием сывороток Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови, выявляли 8 антигенов локусе А, 15 антигенов локуса В, 5 антигенов локуса cw и 7 антигенов локусов.

Для генотипирования системы ньа класса II выделение ДНК осу ществлялось по методике B.Lindblom и I.Holmlund (1989). Амп лификацию проводили в 50 мкл буфера, содержащего 0,1 мкмоль каждого праймера и 0,5 мкг ДНК.

Использованы полиморфизм в районе сайта узнавания рестриктаз Нае-Ш и Raa-I и электрофорез в 12$ полиакриламидном геле (Stroastad М. et al., 1989).

В комплекс инструментальных исследований входила неолнократн регистрация всем больным электрокардиограммы (ЭКГ), фонокардиогр, мы (ФКГ), грудной тетраполярной реограммы (РПГ) и полимеханокар-диограшы (ПМКГ). Комплексное полимэханокардиографическое исслед! вание включало синхронную регистрацию 6 кривых: объемной и дифференциальной грудной тетраполярной реограшы, каротидной сфигмогр! мы, электрокардиограммы во II стандартном отведении, фонокардио-граммы и апекскардиограммы. Исследования проводились на аппарата: "6-NEK-4", "Bioahet -1я И "Mingograph-81".

С помощью кривых ПМКГ осуществлялся анализ фазовой структуры систолы и диастолы левого и правого желудочков. Для оценки фазов1 показателей в каждом случае проводился расчет динамических стандартов по формулам В.Л.Карпмана (1965) и В.Ф.Кубышкина (1982), а

также отклонение истинных величин от должных.

Регистрация РПГ и расчет ударного, минутного объемов крови, ударного и сердечного индексов проводилась по общепринятой методике. Использовался отечественный реоплетизмограф РПГ 2-02.

По известным формулам определяли индексы ударной работы и мощности желудочков, расхода энергии желудочками, общее и удельное периферическое сопротивление, эластичность артериального системного и легочного резервуаров.

Эхокардиографическое исследование (ЗхоКГ) проводилось всем больным неоднократно по общепринятым методикам (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1974; Feigenbaum, 1976).

Использовались эхокардиографы "Ekoline-21" фирмы Smith Kline Instrumenta и "Sonolayer SSH - 40 А" фирмы Toshiba (Япония). У части пациентов проводили синхронную регистрацию ЭКГ и ФКГ. Величину полости левого желудочка оценивали по его конечно-систолическому и конечно-диастолическому размерам (KGP, КДР), и объемам (КСО, КДО), рассчитанным по Teicholz et al. (1972). В качестве показателей сократительной способности миокарда вычисляли степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка (йэ ), фракцию выброса (ФВ) и среднюю скорость укорочения циркулярных волокон t Vcf>-

Экспериментальные исследования на моделях кардиомиопатий были проведены на 600 белых беспородных крысах массой 200-250 г, которых содержали на стандартном рационе.

Аутоиммунную кардиомиопатию (АКМ) воспроизводили по методу, предложенному и описанному А.М.Вихертом и соавт. (1977), путем инъекции животным полного стимулятора адъкванта Фрейда и 20$ тканевого антигена (полученного из миокарда крыс) 1 раз в 2 недели в течение I года.

Токсическую кардиомиопатию (ТКМ) воспроизводили методом, предложенным и описанным М.И.Поповичем (1987), путем введения смеои пестицидов внутрижелудочно в виде водной суспензии 5 раз в неделю в течение 12 месяцев.

На этих моделях были изучены некоторые показатели иммунного статуса, ультраструктура и функции миокарда.

Исследования насосной функции сердца проводили с использованием модели функционируютго изолированного сердца по tfeely, Rovet-to (1975) на которой определялись основные показатели сократительной и насосной функции: минутный объем (МО), ударный объем (50),

аортальный выброс (АВ), коронарный поток (КП), систолическое да ление (СД) в левом желудочке, интенсивность сократительной функц (ИСФ), показатель диастолической упругости (ДУ). Обработку ткани для электронномикроскопических исследований проводили обычным сп> собом (Hayat м., 1970) и с применением коллоидного лантана (5£а ров В.Г., 1981.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета програш statgraph на компьютере типа IBM AT.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ I. Зкоперимэнтальная часть

1.1. Функциональное состояние сердца и иммунный статус при акспериментальных кардиомиопатиях. Динамику иммунологических изм? нений и их корреляцию с изменением функции изолированного сердца оценивали ежемесячно в процессе индукции кардиомиопатий. К концу процесса моделирования при аутоиммунном и токсическом поражении миокарда отмечалорь снижение минутного объема изолированного cepj ца на 30% и 445? соответственно по сравнению с контролем (4I,8±3,i мл). Также были снижены аортальный выброс и коронарный поток, прг чем более выраженное снижение было выявлено при токсическом поражении (I2,7±I,I и 13,9*1,3 мл соответственно).

Частота сердечных сокращений снижалась в большей степени nocz 3 мес срока моделирования, тогда как ударный объем изменился незначительно.

Уменьшение минутного объема сопровождалось снижением систолического давления левого желудочка (ЛЖ) на 30%.

В противоположность этому давление в начале и в конце диастол было повышено в 4 раза, что сочеталось с увеличением, диастоличес кой упругостью ЛЖ (44,0±3,0 при АКМ и 84,2±5,2 мм рт.ст./мл при ТКМ). Меньшему значению диастолической упругости Ж при аутоиммун ной модели соответствовал и мзньший уровень минимального и конечного диастолического давления.

Таким образом, у воспроизведенных моделей кардиомиопатий уже в исходном состоянии наблюдались признаки выраженного снижения на сосной функции изолированного сердца, брадикардия, увеличение диа столичзского давления и диастолической упругости ЛЖ при умеренном падении систолического давления ЛЖ.

В ходе ежемесячной оценки динамики иммунологических показателей на ранних сроках моделирования (1-3 месяца) наблюдалось лишь нарастание количества противокардиальных антител и ЦИК. При прог-

рессировании патологического процесса картина менялась. На 24 неделе моделирования отмечалось уменьшение абсолютного и относительного количества Т-клеток, в основном за счет ТФ-ч, на фоне увеличения количества ЦИК и противокардиальннх антител. Показатели РБТЛ также были сниженными (табл. 3). Таблица 3

Показатели иммунного статуса контрольных и экспериментальных моделей через 6 месяцев моделирования

Показатели ! Контроль | (п = 15) ! АКМ (п = 15) ! ТКМ (п = 15)

Количество лимфоцитов, % 18±1,1 13^, 9* 12*0,8*

ЦИК, ед. опт. плотности 44±3,2 82±5,8* 64±5,1*

Противокардиальные антитела, % 20,0±2,1 90,0±7,8х 70,0+6,5*

В-лимфоциты, % 26±1,8 20±1,4 18±1,1

Т-лимфоцитн, % 40±4,3 23±1,2* 19*1 Д*

ТФ-р клетки, % 27±2,2 17*0,9х 16*0,8*

ТФ-ч клетки, % 13*0,9 6*0,5* 3*0,1*

РБТЛ, спонтанная, % 2*0,1 1±0,09х 0,5*0,02*

РБТЛ на ФГА, % 45±3,8 25±2,1* 20*0,9*

Примечание: х - Р < 0,01 по отношению к соответствующему контролю

Сравнительный анализ показал более высокие показатели гуморального звена при АКМ и более низкие результаты при исследовании количества ТФ-ч лимфоцитов и выраженности РБТЛ при ПШ.

При проведении корреляционного анализа дефицит Т-клеток прямо и достоверно коррелировал со снижением насосной функции изолированных сердец ( г = 0,78).

Таким образом, параллельно со значительным снижением насосной функции изолированных сердец при АКМ и ТКМ наблюдались значительные иммунологические нарушения.

Все это явилось предпосылкой для применения иммунотропных препаратов при этих экспериментальных моделях кардиомиопатий. С целью более глубокого понимания иммунных механизмов развития были изучены препараты с различными механизмами действия.

1.2. Лекарственная терапия в эксперименте. По плану эксперимента каждая группа опытных крыс после 6 мес. моделирования была разделена на 9 подгрупп (по 30 крыс в каждой), 8 из которых получали один из следующих препаратов: левамизол по 0,27 мг, нуклеинат натрия по 3,5 мг, тактивин по 0,1 мг, циклофосфан по 0,75 мг, ин-дометацин по 0,53 мг, амниоцен по 0,05 мг, Д-пеницилламин по 0,53

мг; диметилсульфоксид по 3,5 мг. 9 подгруппа была контрольной (б лечения). Препараты вводились внутрибрюшинно через день в тетени 6 меояцев.

Влияние проведенной терапии на функциональные показатели изо лированных сердец отражены в табл. 4. Ее анализ показывает, что сердца крыс, получавших левамизол, нуклеинат натрия, тактивин, Д пеницилламин и димексид в условиях оптимальной нагрузки, отличал: более высокой насосной функцией по сравнению с контрольной модел; При этом минутный объем и фракция аортального выброса, особенно при приеме димексида, Д-пеницилламина и левамизола увеличились п] мерно на 50$ и существенно не отличались от показателей у здоров! крыс. Примерно на столько же возросла у них и объемная скорость г ронарной перфузии.

При приеме тактивина и нуклеината натрия показатели оказалис] более низкими, -чем в предыдущих подгруппах, хотя также более бла] приятны, чем в контроле.

Систолическое давление при приеме левамизола, Д-пеницилламинг дигакоида, нуклеината натрия и тактивина, как и частота сердечных сокращений, оказалось выше почти на 1/3 (особенно при назначении первых 3 препаратов), в связи с чем интенсивность сократительной функции повысилась до показателей у здоровых крыс. При приеме инд метацина и амниоцена повышение систолического давления и частоты сердечных сокращений было несущественным по сравнению с нелеченны ми крысами (Р > 0,01).

Улучшение насосной и сократительной функции изолированных сер дец крыс, получавших левамизол, Д-пеницилламин, димексид, нуклеин натрия, тактивин, сочеталось с нормализацией показателей диастоли ческого расслабления миокарда. Установлено снижение минимального конечно-диастолического давления, а также диастолической упругост ЛЖ. Все три показателя достоверно не отличались от данных здоровы: крыс. При приеме индометацина и амниоцена показатели насосной и сократительной функций улучшились незначительно, все показатели достоверно не отличалиоь от контрольных моделей.

Функция изолированных сердец у крыс, получавших циклофосфан, обнаружила отрицательную динамику. Было отмечено снижение минутного объема, фракции аортального выброса и объемной скорости корона] ной перфузии по сравнению с контрольной моделью.

Ниже по сравнению с контролем оказались систолическое давление и частота сердечных сокращэний, в связи с чем показатели интенсив-

Таблица 4

Показатели функции изолированных сердец крыс с кардиомиопатиями после 6 мес. проводимой терапии

Показатели 1 Без 1 лечения |левами-; зол :Нук леи! йат ¡натрия Такти-; вин ; Цикло-фосфан 1"...... Г" ------- ¡йндомета-^ Амнио-| цин ; цен ¡Д-пени- ; Димек-;цилламин; с ид г ¡Здоровые I крысы

же. ш 30+5,0 39,9+2,3 34,3+2,1 35,4+2,1 27,8+1,8 31,7+2,1 30,6+2,4 44,0+2,5* 43,8+2,4* 44,4+2,5

мл/мин ткм 25,3+2,0 34 + 2,7 32,5+2,1 33,1+2,5 24,5+1,8 30,6+2,4 31,2+1,8 36,8+2,5* 38,2+2,6*

АВ АКМ 12,0+2,9 22,3+1,6* 21,0+1,6 19,2+1А 15,2+1,2 17,2+1,2 16,4+1,3 25,8+1,8* 24,6+1,7* 26,8+1,8

мл/мин ТШ 10,&+р,7 17,8+1,2* 16,4+1,3 16,9+1,3 11,7+1,1 15,2+1,3 15,6+1,3 19,6+1,5* 21,4+1,5*

КП ш 16,5+1,3 17,6+1,4 14,6+1,2 16,2+1,з 12,6+0,7 14,7+0,8 14,2+0,9 |б,2+1,5 19,2+1,4 17,6+1,4

мд/мин ткм 12,7+1,1 16,211.3 15,5+1,1 15,8+1,4 12,0+0,9 15,4+1,3 15,4+1,4 17,3+1,3 16,8+1,2

Ч.С.С. ш 193+6 278+1?* 226+12 250+16* 220+14 230+10 234+15 290+9* >92+15* 295+19

мин-"1 ткм 170+10 244+14* 238+13 2+1+12* 200+12 235+12 237+11 273+16* 279+14*

РС АИЛ 2260+180 3352+130* 2780+95 2879+120 2038+105 2453+120 2347+115 3872+140* 3924+140* 3920+135

1 рт.ст.мл/шнткл 1684+105 2696+115* 2457+105 2593+110* 1845+96 2326+112 2393+114 2997+136* 32571132*

ИСФ АШ 14,3+0,7 23,4+1,5* 17,3+1,0 20,3+1,5* 16,1+1,2 18,1+1,3 17,9+1,4 25,6+1,7* 25,3+1,5* 26,1+1,6

5 рт.ст.Лшю-3™ 11,8+0,5 19,3+1,6* 18,2+1,1 18,6+1,3* 13,8+0,7 17,9+1,5 18,1+1,3 22,4+1,8* 23,7+1,6*

сд лж ш 108+4-,2 132+7,0 121+3,2 124+7,0 100+6,0 115+8,2 110+7,5 144+9,0 140+8,0. 146+9,0

мм рт.ст. ткм 90+€,0 120+9,1 112+8,2 117+6,0 55+7,0 110+8,4 112+7,1 126+8,9 138+7,1

УО АКМ 0,12+0,007 0,14+0,007 0,13+0,01 0,14+0,007 0,13+0,005 0,13+0,004 0,13+0,007 0,15+0,007 0,15+0,008 0,15+0,008

мл ТКМ 0,13+0,01 0,14+0,02 0,14+0,02 0,14+0,01 0,11+0,01 0,13+0,01 0,14+0,01 0,14+0,01 0,14+0,01

КДИ АКМ 8,2+0,8 4,6+0,28* 4,7+0,5 6,4+0,23 16,3+0,8* 10,2+0,7 12,6+0,9 3,8+0,2* 4,0+0,2* 3,4+0,18

мм рт.ст. ТКМ 16,4+1,3 5,219 А 6,6+^,4 6,3+0,4 9,510,5 6,8+0,6 6,8+0,6 4,3^,3 2,8+0,1

МДД АКМ 2,4+0,17 0 >4+0,02* 1,3+0,С9* 0,6+0,05* 2,0+0,17 1,0+0,03 1,6+0,12 0* 0* 0

мм рт.ст. ТКМ 4,6*0,4 1,8+0,01* 2,4+0,03 * 2,0+0,01 3,2+0,6 2,0+0,02* 2,1+0,03* 0,8+0,04* 0,529,03 0,3+0,01

ДУЛЖ аш 40,0+3,0 20,0+2,2 * 30,0+1 ,8 38,0+2,8 80,1+7,0 * 30,3+4,0 34,6+5,0 25,31.1 3* 26,1+1,8 * 22,4+1,8

мм рт.ст./мл ТКМ ©+,2+5,3 34,3+1,5 * 42,5+1,7* 40,1+1,4 95,3+2,1 * 47,2+1,9 44,5+1,3 22,9+1 А* 23,9+1,1 *

ности сократительной функции были существенно ниже по сравнению с остальными подгруппами. Усугубление расстройств насосной и сократительной функции изолированных сердец крыс, получавших циклофосфан, сопровождалось повышением показателей диастолического расслаб ления миокарда. Установлено, что существенно выше по сравнению с нормой были данные минимального и конечно диастолического давления а также диастолическая упругость ЛЖ (табл.3 )

Такие же закономерности были обнаружены при исследовании способности этих сердец к адаптации в условиях нагрузки объемом и дав лением (при увеличении давления наполнения левого предсердия с 5 до 25 см вод. ст., при увеличении давления сопротивления в аорте с 60 до 110 см вод.ст., а также при максимальном сопротивлении -пережатие аорты).

Таким образом, наиболее яркий положительный эффект при исследо вании функции изолированных сердец был получен в подгруппах, где применялись диметилсульфоксид, Д-пеницилламин и лэвамизол, менее выраженный, хотя также положительный у крыс получавших нуклеинат натрия и тактивин; эффект отсутствовал в подгруппах где были применены индометацин и амниоцен; введение циклофосфана существенно усугубило патологические изменения.

Иммунологический анплиз после 6 месяцев лечения обнаружил, что показатели клеточного и гуморального иммунитета подгрупп крыс, получавших левамизол, димексид, Д-пеницилламин, нуклеинат натрия, тактивин, существенно отличались от контрольных моделей. При этом более достоверные показатели были отмечены после приема димексида и левамизола.

Так, количество ЦИК у крыс принимавших димексид, после лечения почти в 2 раза было ниже, чем в контрольной подгруппе. Приблизительно также уменьшился уровень ЦИК у подгрупп, принимавших левамизол и Д-пеницилламин. После введения нуклеината натрия и тактивина снижение было менее существенное, хотя показатели также отличались от контрольных. В то же время применение индометацина и амниоцена достоверно не изменило уровень ЦИК. Самые низкие данные были отмечены в подгруппе, где был применен циклофосфан. Почти такая же картина наблюдалась и относительно содержания противокардиальных антител.

Содержание В-лимфоцитов во всех подгруппах после лечения существенно не различалось; у крыс, получавших циклофосфан, цифры были самые низкие.

При анализе клеточных показателей иммунитета установлены иные закономерности. Тяк, содержание Т-лимфоцитов после 6 месяцев лечения было самым высоким в подгруппе, получавшей лимексид: почти в 2 раза выпю, чем в контрольной. Также достоверно повысились Т-лим-фоциты в подгруппе, принимавшей левамизол. В остальных подгруппах повышение этих клеток не было достоверным. Только в подгруппе получавшей циклофосфан, содержание Т-лимфоцитов оказалось ниже, чем у нелеченннх крыс.

Содержание ТФ-ч клеток после лечения повысилось почти в 3 раза у крыс, принимавших димексид и в 2,5 раза после приема левамизола.

■ При назначении циклофосфана содержание этих клеток уменьшилось в 2 раза, л у 50$ крыс они вообще не определялись. В остальных подгруппах их изменения недостоверны.

При увеличении количества Т-лимфоцитов улучшилась функциональная способность Т-клеток, что отражено в показателях спонтанной и стимулированной ФГА РБТЛ. Наилучшие результаты были получены в подгруппе, где был применен димексид (Р < 0,05), наихудшие - в подгруппе, где назначался циклофосфан.

Примечателен и тот факт, что в подгруппе, где был применен Д-пеницилламин функциональная способность Т-клеток была выше, хотя их количество существенно не увеличилось.

Таким образом, полученные результаты указывают, что принимавшиеся препараты по-разному воздействовали на показатели иммунного статуса. Наилучшие результаты получены в подгруппах, где был применен димексид и левамизол, удовлетворительные - в подгруппах, где были введены нуклеинат натрия и тактивин. В подгруппе, принимавшей Д-пеницилламин, было отмечено снижение показателей гуморального иммунитета и увеличение РБТЛ без повышения количества Т-клеток.

После приема индометацина и амниоцена достоверных сдвигов в показателях иммунного статуса не было отмечено, а после применения циклофосфана наблюдался выраженный дефицит как гуморального, так и клеточного иммунитета.

Корреляционный анализ показал, что снижение количества ЦИК и содержания противокардиальных антител, а также повышение количества Т-лимфоцитов и особенно ТФ-ч клеток, увеличение РБТЛ достоверно коррелировало с повышением насосной и сократительной функциями изолированных сердец.

Динамика ультрастр-уктурных изменений миокарда оказалась весьма демонстративной при оценке эффективности экспериментальной терапии.

До лечения при обеих моделях (АКМ и ТКМ) кроме межуточных изменени! в виде диффузного склероза и круглоклеточных инфильтратов отмечалис значительные изменения миофибриллярного аппарата карлиомиоцитов: смещение и ступенчатое расположение г-линий, их фрагментация,вплот до полного исчезновения, изолирование фибрилл, потеря миофиламентон - очаговая или с тенденцией к охватываниго больших площадей. В некоторых зонах повреждались преимущественно актиновые филаменты, сочетаясь с патологией г-полос. Встречались полосы пересокращения оар-комеров с уширением и деформацией г-полос, с вакуолизацией сарко-плазматического ретикулума. Зоны лизиса миофиламентон приводили к оголению перинуклеарного цитоматрикса. Определенная часть кардиомис цитов имела неравномерно утолщенный гликокаликс и признаки повреждения саркоплазматической мембраны.

Введение иммунотропных препаратов в течение 6 месяцев изменило ультраструктуру миокарда. При этом подгруппы характеризовались довольно вариабельными изменениями (от незначительных измэнений до глубоких некрозов кардиомиоцитов). Ультраструктура миокарда подгруг где вводились тималин и нуклеинат натрия, по сравнению с контрольной моделью не отличалась. На фоне введения индометацина и амнио-цена по сравнению с контрольной моделью, особенно при ТКМ, было менее выражено поражение капилляров.

В подгруппе, где применялся циклофосфан, морфологические изменения были по сравнению о контрольной подгруппой намного выражен-нее: практически все миокардиальные клетки были повреждены в той или иной степени: клеток с совершенно интактной ультраотруктурой обнаружить не удалось. Примечательно, что только в этой подгруппе обнаружены клетки, в которых преобладали литические процессы в саркомерах; миофибриллы при этом выглядели разрушенными, вплоть до полного исчезновения.

Линии были истонченными, при этом утрачивался их прочный контакт с плазмолеммой вставочных дисков. Митохондрии этих клеток также были изменены: наблюдалась высокая степень набухания и гипертрофии, отсутствовал гликоген. Отмечалась ярко выраженная реакция межуточной ткани: массивное накопление коллагеновнх пучков, из-за которых увеличивался промежуток между клетками и деформировались капилляры.

Наибольший интерес представляют подгруппы, где назначались Д-пеницилламин и димексид. У них по сравнению с контрольной моделью и со всеми остальными подгруппами изменения ультраструктуры в ре-

|ультятп лечения оказались наименее внряжпнннми. Для по?'группы, ую пролился Д-пеницилламин было хяряктегнп нллпчио единичных очя-'овнх изменений кардиомиоцитов в вило невыраженной вакуолизации аркоплязматнческого ретикулума, набухания митохондрий и незнячи-■ельного переоокряшения саркомеров. Реакция межуточной ткани была жнимяльн О!!.

После применения диметилеульфоксидя ультраструктура миокарда в одгруппах крыс с АКМ и ТКМ существенно не отличалась от здоровых :рнс.

Б подгруппе, где был назначен левамизол, изменения ультряструк-•урн занимали промежуточное место между контрольной моделью и подгруппами, где был введен диметилсульфоксид.

Таким образом, наихудший результат оптечен в подгруппе крнс, ■де был введен циклофосфан, наилучший - в подгруппах, где применяюсь Д-пеницилламин и диметилсульфоксид.

Установленные изменения ультраструктуры миокарда при АКМ и ТКМ юоле проводимой 6 мео. терапии соответствовали полученным ранее [ячннм исследования функции изолированных сердец.

Результаты исследования экспериментальных кардиомиопатий поз-юлили обнаружить ряд важных закономерностей патологического про-[есса - роль иммунных нарушений в патогенезе, параллелизм этих наущений и расстройств насосной функции сердца, терапевтический эффект иммунотропной терапии, проявившийся не только клинически, но ! морфологически. Установление этих закономерностей послужило освоением для последующего клинико-иммунологического анализа больных [КМП и особенно для применения новых методов лечения. Б частности, >т применения циклофосфяня в клинических условиях мы отказались, юокольку этот иммунодепрессант явно усугублял патологический провес у экспериментальных животных. Аналогичным образом, в клинике ¡е использовались индогетацин и нуклеинат натрия ввиду их малой эффективности в эксперимент0. П то же время очевидный эффект таких [репагатов как диметилсульфоксид, Д-пеницилламин и левамизол, пос-тужил обоснованием для их применения в клинике.

Н. Клиническая часть

2.1. Исследование показателей гемодинамики у обследованных ¡ольннх ДКМП и РР. На первом этапе исследования мы провели пярял-тельно с клиническим обследованием комплексное изучение покязятега й гемодинамики у всех 150 больных ДКМП и 100 с РР.

В полученных результатах существенных качественных различий

между обследованными группами не было отмечено, хотя следует вы делить ряд особенностей. При ДКМП по данным ЭКГ гипертрофия лев отделов, особенно левого желудочка, наблюдалась в 3 раза чаще (94,6$) по сравнению с правым (34,0$). При РР гипертрофия левоп и правого желудочков встречалась почти с одинаковой частотой (50$ и 60$, соответственно).

Различные нарушения ритма и проводимости обнаруживались у bi обследованных больных.

Мерцательная аритмия была установлена у 73,3$ больных ДКМП в 50$ случаев при PP.

Примечателен тот факт, что множественный регрессионно-корре ляционный анализ выявил при ДКШ достоверную и прямую связь мер цательной аритмии с медленно-прогрессирующим течением (г = 0,73 Р < 0,01), что согласуется с данными и других авторов (Oddly et al., 1989). Желудочковые экстрасистолы наблюдались у 1/3 больны с ДКШ (в 2 раза чаще, чем при РР), обнаруживая при этом прямую достоверную связь с быстрым прогрессированием и плохим прогнозо! ( г = 0,65, Р < 0,01). Нарушения проводимости были отмечены бол ше, чем у 1/2 больных ДКШ; на первом месте при этом наблюдалас блокада левой ножки пучка Гиса (48,7$); при РР - в 20$ случаев.

При ЭхоКГ исследовании у всех больных отмечалось существенн расширение полостей желудочков и левого предсердия по сравнению со здоровыми лицами. При этом показатели конечно-диастолическог объема левого желудочка при ДКШ были существенно больше по сра нению с РР (265,2*15,3 и 185,4*11,1 мл, соответственно; против 125,7*7,2 мл в контроле (К). Снижение диастолической податливое левого желудочка сопровождалось снижением его сократительной фу ции.

У всех обследованных больных ДКШ и РР было характерным по сравнению со здоровыми лицами достоверное снижение показателей: ударного объема (64,9*3,0 и 70,4*6,1 мл против 81,5*5,4 в К), фракции выброса (27,3*1,5 и 43,1*2,1$ против 62,8*3,6$ в К), ук рочения передне-заднего размера левого желудочка (11,3^0,6 и 25,8*2,1 против 38,2*1,3 в К) и скорости циркулярного укорочени волокон миокарда (0,52^0,04 и 0,78±0,06 против I,4jj0,05 окр/сек Масса миокарда была существенно больше при ДКШ по сравнению с (230,2*5,4 и 185,3*5,2 против 130,1*7,2 г в К).

Анализ фазовой деятельности сердца проведенный также у всех больных в сравнении со здоровыми лицами посредством полимехано-

кардиографии установил наличие синдрома гиподинамии миокарда (rto-лее выражен при ДКМП). При этом наблюдалось достоверное удлинение фази изоволюметрического сокрагяения (ФИС) (0,09*0,002 и 0,08*0,004 против 0,022*0,001 с в К), укорочение периода изгнания (R) (0,16* ±0,05 и 0 ,20*0 .07 против 0,28*0,01 с в К), снижение механического коэффициента Ьлюмбергера (0,96*0,0.5 и 1,32*0 , 24 против 3,11*0,24 в К), а также был снижен внутрисистолический показатель (65,2*1,3 и 72,4*1,2 против 94,1*1,6$ в К).

Существенные изменения в фазовой деятельности сердца наблюдались и в диастолу. Наиболее типичными были увеличение амплитуды волны быстрого наполнения (ВБН) (32,8*1,5 и 28,5*1,3 против 20,8* ¿0,7$ в К), увеличение амплитуды (24,5*2,3 и 19,5*1,8 против 13,7* ¿0,9$ в К) и длительности предсердной волны (0,13*0,011 и 0,Ю* ±0,09 против 0,05*0,002 с в К), а также были снижены показатели диастолического амплитудно-временнбго индекса (ДАВИ) (0,56*0,004 и 0,82*0,05 против 1,2*0,08 усл. ед. в К).

Таким образом проведенные комплексные исследования показателей гемодинамики подтвердили и конкретизировали выявленные клинические признаки тяжелой недостаточности кровообращения в обеих обследованных группах.

2.2. Особенности иммунного статуса при ДКШ. Результаты комплексного исследования показателей гуморального и клеточного звеньев иммунной системы при ДКШ в сопоставлении с РР и здоровыми лицами отражены на рис. 1.

При ДКШ в отличие от РР оказались достоверно более сниженными показатели клеточного иммунитета: содержание абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов и ТФ чувствительных клеток,РБТЛ и фагоцитоз (Р < 0,001). Обрагоет внимание и повышение уровня антител к миокарду, что отчасти может быть связано с уменьшением количества Т-супрессоров.

Различия обнаружены и по уровню иммуноглобулинов; при ДКШ отмечалось увеличение IgA и I^G , при РР igM и ipfi ,

Нам было интересно определить, имеется ли взаимосвязь между стадией недостаточности кровообращения и дефицитом Т-клеток. Оказалось, что чем выраженнее недостаточность кровообращения, тем ниже количество Т-клеток (г = 0,67, Р< 0,001).

В дальнейшем была проведена попытка гемодинамической характеристики пациентов ДКШ с исходно низким количеством ТФ чувствительных клеток ( < 6). Установлено, что больные с дефицитом ТФ чувст-

Показатели иммунного статуса больных ДКМП и РР (в£ по сравнению

со здоровыми лицами)

Т-димф. / В-лимф.

ТФ-р

РБТЬаФГЛ

Фагоцитоз

вольные ДКМП ---вольные РР АСЛ-0, АСГ

-здоровые лица

8

т

вительннх клеток имели достоверно (Р < 0,001) более низкие показатели фракции выброса, сердечного индекса и ударного объема, тогда как величина конечно-диаотолического объема и масон миокарда у них била выше по сравнению с остальными больными ДКМП (ТФ-ч > 6).

Из клинических признаков достоверная корреляционная связь количества ТФ чувствительных клеток обнаружена с выраженностью периферических отеков (г = -0,73, Р < 0,001), частотой сердечных сокращений (г = -0,68, Р < 0,001) и наличием желудочковых экстрасистол ( г = -0,78; Р < 0,001).

Таким образом, у больных ДКМП установлен комплекс иммунологических нарушений. Некоторые из них обнаруживают достоверные корреляционные связи с важнейшими клинико-гемодинямическими показателями. Все это указывает на возможную роль иииунных расстройств в развитии болезни и обосновывает целесообразность использования им-мунокорригирующих средств в комплексной терапии ДКШ.

2.3. Иммуногенетическдй анализ при ДКШ. Анализ распределения антигенов локусов А, В, с* и го системы ньа у больных ДКШ и здоровых лиц выявил существенные различия.

В группе пациентов с ДКШ было отмечено повышение частоты антигенов А3 (ш*- 2,06), В35 ( шг- 2,23) и т4 ( ин - 2,86). Антигены А^, В22. с»2 встречались у больных ДКШ по сравнению со здоровыми лицами достоверно реже, являясь, возможно, "защитными" в отношении развития заболевания.

Изучение распределения антигенов системы ньа в зависимости от возраста больных в период выявления заболевания позволяло установить некоторые особенности. Так, у больных с началом болезни в молодом возрасте (16т25 лет) значительно реже встречались антигены А^- и Вд. Ни у одного из пациентов молодого возраста не был выявлен антиген в^. Антиген ньа Год являлся маркером заболевания, независимо от возраста, в то же время наличие антигена ньа вг, наиболее было опасно для лиц молодого возраста. С возрастом резко снижалась вероятность заболевания ДКШ лиц о антигеном А^.

Изучение особенностей распределения антигенов системы НЬА у больных ДКШ в зависимости от продолжительности жизни с момента установления диагноза позволило выявить, что тпкие сочетания антигенов, как А3 Вдд , значительно чаге встречались у пациентов, продолжительность жизни которых с мэмента заболевания до смерти составляла 1,5-2 года. Довольно часто в этой группе наблюдался антиген А2д (60$).

Анализ ньа фенотипов с учетом тяжести клинических проявлен] заболевания позволил выявить также некоторые закономерности. Бы. установлено, что при медленно прогрессирущем течении достоверж чашэ встречались ни. А2 ( лн - 2,8), В0 ( ни - 2,37), В18( кя • 2,12), В27 ( яя - 2,9). Обращает на себя внимание повыление в э1 группе ньа гаплотипов А2 - В8 и А2 - В12 и отсутствие А3 - В3^ что подтверждает предположение о возможности наличия у пациенто] ДКМП как прогностически благоприятных, так и прогностически неб, гоприятных гаплотипов.

В группе больных с быстро прогрессирующим течением наблюдал' повышение частоты НЪА А3 ( яя - 3,15) Ад ( кк - 2,3), В?( яя -2,02), В35 ( яя - 3,07). При анализе сочетаний этих антигенов и лотипов показатель относительного риска существенно возрастал.

Отмеченные сочетания антигенов ассоциировались с более тяже ми проявлениями заболевания: П Б - Ш стадиями недостаточности к вообращения, наличием желудочковых экстрасистол, тромбоэмболиче ких осложнений, более низкими показателями сократительной функц сердца (ФВ < 24,3*1,5$) и клеточного звена иммунитета (ТФ-ч кл ки < 8,2*2,5$).

Несомненный интерес представило изучение группы больных с н личием ньа. В27. Установлено, что у них в 77$ случаев рентгенол гичеоки обнаруживался сакроилеит (у 2/3 односторонний), в 54$ на лвдались артриты коленных суставов (при отсутствии ньа В27 - I и 13,9$ соответственно). Течение болезни было более доброкачест венное, ни у одного больного не наблюдалась III стадия недостат ности кровообращения, тромбоэмб; лческие осложнения отмечались 5 раз реже, а желудочковые экс; систолы в 3 раза реже. Показат гемодинамики (КДО, КСО, УО , ФВ) оказались достоверно выше наличии ша В2?. Таким образом наличие иьа В2? накладывало оп деленный отпечаток на течение болезни, не исключая в то же врек гетерогенности этой категории больных.

Полученные результаты указывают, что формирование патологич кого процесса при ДКШ во многом обусловлено генетическими факт рами. Вместе с тем наличие в фенотипе антигенов предрасположена ти заболевания не означает неизбежности заболевания, а указывав на возможность его возникновения при неблагоприятном сочетании генетических и внешнесредовых факторов.

Использование наиболее специфичных современных молекулярно-генетических методов (амплификации геномной ДНК и рестрикции) г

волило установить, что у больных ДКМП с весьма высокой частотой (67t) обнаруживался ген UQ А' , которому за последний год придается определенная роль в развитии аутоиммунных заболеваний (Maszoub М., 1991, Miahimura Y. et al., 1991). Среди здоровых доноров этот ген встретился в 2,5 рапа реже (25$).

2.4. Оценка эффективности иммуномодулирующей терапии при ди-латационной кардиомиопатии. По проводимому комплексу лечения все больные ДКМП и РР были рандомизированно распределены на 5 групп:

I - контрольная, которая принимала лишь фоновую терапию: сердечные гликозиды, мочегонные и препараты калия (дозы подбирались соответственно стадии недостаточности кровообращения), в качестве "плацебо" этим больным назначались поливитамины;

П - кроме указанных фоновых препаратов применялся левамизол по 75 мг через день;

Ш - кроме указанных препаратов (фоновых) назначался тактивин по ЮО мкг подкожно через день - 15 раз, затем эта же доза - один раз в неделю;

1У - помимо фоновых препаратов был назначен Д-пеницилламин по 150 мг ежедневно;

У - в дополнение к фоновому лечению был применен ДМСО внутрь по I г в сутки ежедневно (Ю0 мл 1% раствора в 3 приема).

Из группы больных ДКМП также путем рандомизации была отобрана У1 группа больных, которой помимо фоновой терапии был назначен амниоцен по 1,0%(1 раз в Ю дней № Ю). В целях строгой объективизации результатов работа проводилась по принципу "слепого" исследования.

Длительность терапии составила I год. Эффективность лечения оценивали каждые 3 месяца комплексно по клиническим, иммунологическим и гемодинамическим критериям.

Учитывая возможные побочные эффекты исследуемых препаратов, первоначальное лечение назначалось в стационаре (кардиологическое отделение РКБ, под тщательным контролем анализов крови и мочи) с ежедневным исследованием на протяжении первой недели приема, затем - I раз в неделю. Проводилось также динамическое исследование функции печени и почек.

При появлении соответствующих жалоб и изменений в лабораторных показателях препарата сразу же отменялись.

На протяжении всего исследования (12 месяцев) побочные явления были отаечены лишь у Ю больных: 5 с РР (2 - на фоне приема ДМСО -

тошнота, неприятные ощущения в эпигастральной области; 3 - на фоне левамизола - головная боль); 5 с ДКМП (3 - на фоне левамизола - боли в эпигастральной области, головная боль; 2 - на фоне ДМСО -отказались из-за неприятного запаха).

В результате проводимой терапии установлено, что уже начиная с третьего месяца приема препаратов у пациентов этих подгрупп наблюдались положительные сдвиги в показателях иммунитета, коррелирующие с улучшением клинического состояния и, прежде всего, с гемодинамикой.

Наиболее ярко эффективность проводимой терапии выявлена в конце исследования (через год приема).

Так, на фоне приема левамизола недостаточность кровообращения при ДКМП прогрессировала лишь у 23,3$ больных, тогда как в контроль ной группе - у 63,3$ (рис. 2). В стационарной помощи из больных, принимавших левамизол, нуждались лишь 2 (в контрольной - 25).

При РР недостаточность кровообращения прогрессировала у 25$ больных, в контрольной - у 60$ пациентов.

Следует отметить, что на фоне левамизола ни у одного больного (ДКМП и РР) не было отмечено присоединения интеркуррентной инфекции (грипп, ангина), тогда как в контрольной в 70$ случаев они наблюдались по несколько раз в году.

Изменения иммунного статуса у больных, принимавших левамизол, характеризовались увеличением относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, Такт-лимфоцитов и теофиллинчувствительных Т-клеток (табл. 5). Более высокими оказались и показатели бласттргзнс-формации лимфоцитов в ответ на ФГА (Р < 0,001). Изменения в показателях гуморального звена оказались менее существенными: отмечалось лишь достоверное снижение уровня 1р;А и у больных ДКМП.

Исследование гемодинамических показателей в динамике установило тенденцию к уменьшению размеров левого желудочка (снижение величин КДО и КСО) и некоторое увеличение фракции выброса (рис. 3).

В подгруппах, где был назначен тактивин, более достоверные положительные данные установлены у больных РР.

Уже после первых 15 инъекций наблюдалось увеличение числа Т-лимфоцитов и особенно Т-активных лимфоцитов и теофиллинрезистент-ных Т-клеток, почти у всех пациентов наблюдалось увеличение фагоцитарной активности макрофагов и показателей РБТЛ. Достоверно умень шился уровень и ВДЛ (Р < 0,01) (табл. 5).

У пациентов с ДКМП на фоне лечения тактивином достоверных раз-

динамика функциональных классов а больных д1\мпн) и гг^ при длительном' лечении иммуиокорригирующими средствами

: I ®

к-контрольная группа; 5-левамизол; В-тактивин; Г - Д-пеницилламин; ; Д-диметилсш<Р0ксид; Е-амниоцен

Таблица 5

Динамика иммунологических показателей у больных ДКШ и РР при длительном приеме иммунокорригируюших

средств (числитель-ДКЮ, знаменатель-РР)

Препарат Левамизол ; Гактивин i Д-пени- I 1 ¡Димэтил- ! 1 | Амниоцен i ! Контрольная

Пока- цилламин ¡сульфоксид ; i группа

затели i i i

ЦИК, ед. опт. пл. -40/-6034 -10/-40 -70*/-60* -80*/-100 -20 30/80*

—150*/—10 -20/-5 -80*/0 -200*/-5 -10 30/10

1вМ, мг# -40/-I00* -5/-80* -20/-10 -50/-150* 10 0/50

, мг$ -300*/-400* -I00/-300* -400*/-50 -600*/-500* 20 I00*/I50*

Б-лимфоциты, % -I/-5 2/-4 -3/-I -2/ -6 I 3/7

Т-лимфоциты, % 16*/Ю* 6/8* 5/1 20*/12* 3 -8*/-3

Такт~лимфоциты, % ТФ-ч-клетки, % Ю*/5 2/4 6/0 15*/8* 2 -5/-2

Ю*/4 2/2 4/0 Ю*/4 I -5/-I

ТФ-р-клетки, % 6/6 4/6 2/1 7/8* 2 -3/-2

РБТЛ, спонтанная, % 2*/4 0,5/3 4/2 6*/4 2 -I/-0.5

РБТЛ на ФГА, % 12*/15* 5/10* 19*/5 20*/15* 8 10*/—5

НОТ тест, % -I/-6* -2/-5* -I/-I -I/-3 -2 5/5

Фагоцитоз частиц латекса Ю*/12 6/8* 16*/2 18*/14* 8 -Ю*/-8*

Примечание: * - различие достоверно, Р < 0,01

ГЦ коо,

/ч/мупьмл ^ц 1« 11111 ^ п/ п ггуи; ИГУ] ДАЮШСАВ"

иом приеме иммунокорригирующих средств

20

О -20

-НО

МЛ

I

О

1 I контр, группа.

40

20

О -20+

-АО-

1Р

I

но--

20-О

-20 -40

К ДО, мл

та

Г

но-20-О -20-40- ^

1

И.

ФВ.%

НО 20

О -20-40-

левамизол

но ■ 20-О -201 -НО

таншивии ШШЦ-пеницта-мин

ММ ,г

г

го -а

Л

ЩЭТТШГ

I

АО-20-О -20 \ -но

шш

I

Г :-

40200 -20 -40

Ъдиметилсмь- ШШтниоаен

90 КС ИД

а

ж

1

личий в иммунном статусе до и после лечения не было установлено Субъективно они чувствовали себя лучше (по сравнению с контролы группой). В стационарной помощи нуждались 60$ больных. Недостач ность кровообращения при ДКМП у этих больных прогрессировала у (в контрольной - у 63$), тогда как при РР - лишь у 30$ (в контрольной - у 60$).

Улучшение и гемодинамических показателей после лечения такт вином отмечено у пациентов с РР (табл. 6). При ДКМП данные в те ние года остались практически на том же уровне. В то же время в контрольных группах (фоновая терапия) за этот срок установлена ' щественнЫ-отрицательная динамика (рис. 3).

Назначение Д-пеницилламина привело к существенной положител динамике клинико-гемодинамических показателей у больных ДКМП.

Недостаточность кровообращения прогрессировала только у 1 б ного (1Д стадия КЙК после лечения препаратом наблюдалась лишь у пациента, тогда как в контрольной группе - у 18 - 60$). В стаци нарной помощи не нуждался ни один больной этой группы, несмотря то, что на фоне уменьшения явлений сердечной недостаточности он самостоятельно увеличили объем двигательного режима и более акт но включались в выполнение домашней работы.

Изменения иммунного статуса характеризовались достоверным у шением количества ДИК и уровней я 1&А. на фоне увеличения циональной, активности лимфоцитов (показателей РБТЛ и фагоцитоза Р < 0,01) (табл. 5).

При РР назначение Д-пеницилламина супвственной положительно динамики не выявило. Недостаточность кровообращения прогрессиро ла у 55$ пациентов (в контрольной - у 60$), среди ишунологичес показателей достоверная разница отмечена лишь в уровнях ЦИК (Р<о Назначение амниоцена не привело к улучшению клинико-гемодинамич ких показателей при ДКШ (рис. 3). Достоверной разницы не было тановжно и в данных обследования иммунного статуса. Темпы прог рессирования болезни не отличались от контрольной группы, принг мавшей лишь фоновую терапию. "

Наибольший интерес, по нашему мнению, представляют группы п циентов, которые принимали диметилсульфоксид.

Стадия недостаточности кровообращения у большинства больныэ обоими заболеваниями уменьшилась (рис. 2)? Не наблюдалось ни ог го случая прогреспирования у пациентов с ДКШ и РР (в контроль* группе прогрессирование было отмечено в 63$ и 60$ соответствен*

Таблица 6

Динамика показателей гемодинамики у больных ДКШ и РР при длительном приеме иммунокорригируших

средств (числитель-ДКШ, знаменатель-РР)

Препарат

Показатель

Левашзол

Тактявин

Д-иеншилламин

диметил-сульфоксид

I

Амниоцен

Контрольная группа

Ч.С.С.,

уд/мин

А/Д ср, мм рт.ст.

СИ, л/м2 г^'м/м2

-10 ,2х/-8,4х -5,3/-12,8Х -20,8х/-4,2 -25,5*/-17,2* О

+6,9/4,3 2,3Х/2,1Х

+3,5/4,2 0,54/2,8х

20,0х/18,2х 7,36/16,2х

ОПСС, 5 ДИН-с-см"0 -481/-342

ФИС, с -0,02х/-0,015

В. с 0,03х/0,02х

ВШ, % -5,4х/ -4,1*

АВИ, усл.ед 0,2х/0,15

-Ю2/-Ю12х -О ,007/-0,02х 0,01/0,03х -2,1/-5,2х 0,05/0,2х

+9,4х/0 3,9х/0,2

35,4Х/3,4

—1416*/—55 -0,05х/-0,002 0,1х/0,004 -8,5х/-0,1 О,5х/0,02

+Ю,7х/6,8 +2,2 3,3Х/3,2х 0,9

10,6х/12,1х

-10,1х/-8,4х -2,5х/-1,8х

30,1Х/25,4Х 5,0 -32,0Х/-20,1Х

-2120*/-1857* -80 -0,05х/-0,04 -0,003 О,09х/0,08х 0,01 -10,3х/-8,7х О 0,6х/0,5х О

1683х/948 0,02х/0 ,01х -0,04х/-0,03х 8, 5х/ 5, 2х -0,32х/-0,25х

СО

Примечание: х различия достоверные, Р < 0,01

Больные на фоне приема ДМСО, начиная уже со второго месяца лечения, отметили увеличение двигательной активности и суточного диуреза, улучшение сна, повышение аппетита, исчезновение раздражительности (это особенно ярко проявилось у больных с ПБ и Ш стадиями недостаточности кровообращения). Будучи до начала лечения прг тически "постельными" больными, они на фоне приема ДМСО смогли дг же выполнять легкую домашнпо работу. Ни один пациент в этих группах на протяжении всего периода назначения ДМСО не нуждался в ста ционарном лечении.

Специальные динамические исследования функции печени и почек не установили никаких отрицательных воздействий препарата.

Параллельно с положительной клинической динамикой установлено и улучшение конкретных гемодинамических показателей (табл. 6). Именно среди получавших ДМСО после лечения наблюдались наилучшие результаты: на фоне достоверного уменьшения размеров левого желудочка я массы миокарда увеличились показатели сократительной функции (Р < 0,001, рис. 3).

Показатели иммунного статуса в этих группах существенно улучшились и после лечения достоверно не отличались от здоровых лиц (табл. 5).

Представленные данные указывают, что назначение диметилсульфо-ксида, Д-пеницилламина и левамизола позволили существенно улучшит! клинические, иммунологические и гемодинамические показатели, умеш шив таким образом тяжесть течения и улучшив прогноз заболевания.

Таким образом, изложенные материалы раскрывают некоторые аспен ты сложного многокомпонентного патогенеза ДКМП и РР и указывают на рациональность новых подходов к лечению этой категории больных с включением в комплексную терапию препаратов, нормализующих взаимоотношения отдельных звеньев ишунной системы и уменьшающих тем самым развивающийся в ней дисбаланс.

Оценка факторов. влияющих на течение и исход ДКМТ, была проведена нами по методу Cutler и Ederer (1968).

Наши данные согласуются с мнениями большинства исследователей о плохом прогнозе о средней продолжительности жизни 2,5 года (Hofmann Т. et al., 1988; Kelly Т. et al., 1990).

В то «e время включение в комплексную терапию примененных нами лекарственных средств позволило существенно улучшить течение и прогноз.

Установлэно, что наиболее высока выживаемость больных ДЩ],

Выживаемости больных ДКМП в зависимости от применяемого препарата

и контрольная группа •л вбамизол ▲ тактибин о Д-пеницил/\амин о Диме/пил сульфоксид д Амниоцен

Рисунок 4

леченных Д-пеницилламином и диметилсульфоксидом (рис. 4).

Таким образом, эти данные еше раз подтверждают необходимость включения в комплексную терапию ДКМП диметилсульфоксида или Д-пеницилламина .

Обсуждение полученных результатов

Проведенные исследования дают серьезные основания рассматривать ДКМП как клинико-иммунологическуго проблему. В пользу такого подхода свидетельствуют факты, полученные на разных уровнях изучения кардиомиопатий - экспериментальном, собственно иммунологическом, клинико-иммунологическом и, наконец, на фармакотерапевти-ческом.

Экспериментальные модели кардиомиопатий отчетливо демонстрируют иммунные нарушения, выражающиеся в активации гуморального звена и снижении активности клеточного звена. Очень важно, что такие нарушения свойственны не только аутоиммунной модели (где их возникновение является естественным результатом самого механизма моделирования), но и токсической модели. Этот факт, с одной стороны, свидетельствует о том, что в патогенезе клинически близких форм кар-

диомиопатий решающую роль могут играть как миокардиальные антигены, так и экзогенные вещества с антигенными (гаптенными) свойствами. С другой стороны, становится вполне вероятным, что столь часто контактирующие с человеком пестициды могут не только оказывать прямой токсический эффект, но и вызывать тяжелую аутоиммуннук патологию сердца.

Отчетливый лечебный эффект иммуностимуляторов при экспериментальных кардиомиопатиях, подтвержденный как бесспорной положительной динамикой ишунного статуса и особенно морфологической картины, так и значительным увеличением выживаемости, свидетельствует об опредеданной роли снижения регуляторных функций иммунной системы в патогенезе рассматриваемой патологии. Наиболее вероятным пред ставляется снижение естественных супрессорных функций Т-лимфоци-тов (по-видимому, вызываемое пестицидами при создании токсической модели), приводящэе к кардиальной идаунопатологии. В то же время циклофосфан, являющийся мощным алкилирупцим иммунодепрессивным препаратом, приводит к усугублению имеющегося иммунодефицита и тем самым к дальнейшему ухудшению патологического процесса - как по иммунологическим показателям, так и по состоянию миокарда. Смертность среди животных данной группы была максимальной. Эти материалы послужили основанием для применения препаратов с предполагаемыми иммуностимулирующими свойствами с целью лечения больных ДКШ и для отказа от использования иммунодепрессантов типа цшслофосфана.

Значение иммунных нарушений в патогенезе кардиомиопатий подтверждается явным параллелизмом данных нарушений и расстройств насосной функции сердца у экспериментальных животных. При положительном результате терапии указанные патологические изменения содружесэ венно улучшаются, а в случаях с отрицательным результатом - ухудшаются.

Анализ экспериментальной кардиомиопатии свидетельствует также, что классический воспалительный процесс при данной патологии не имеет существенного значения. В этом смысле показательно, что такой мощный противовоспалительный препарат, как индометацин, не обнаружил лечебного эффекта у изучавшихся животных. По-видимому, основную роль в клинических проявлениях кардиомиопатии играет первичное иммунное повреждение миокарда, а вторичная реакция сердечной ткани оказывается гораздо более скромной.

Представления о характерных иммунных нарушениях как возможной патогенетической основе ДКМП были подтверждены и в клинических

условиях. Как и в эксперименте, удалось показать определений иммунодефицит, касающийся главным образом клеточного звеня иммунитета. Сниженными оказались РБТЛ, обшее количество Т-лимфоцитов и уровень лимфоцитов с супрессорннми функциями. Последнее обстоятельство объясняет патологическую активность гуморального звена, проявившуюся в нарастании уровня ЦИК, иммуноглобулинов и, что оообеннс примечательно, - в появлении антител, реагирующих с тканью человеческого сердца.

Целенаправленные иммуногенетические исследования, проведенные нами в ходе данной работы, указывают, что иммунологические нарушения развиваются при ДКШ не только вследствие экзогенных антигеннш влияний. Можно полагать, что в основе их (а тем самым и в основе последующей патологии сердца) лежит также определенная генетическая предрасположенность. Мри ДКШ было установлено достоверно более частое, по сравнению с общей популяцией, обнаружение антигенов гистосовместимости Ад, Вдд и . Не менее важно установление ассоциации конкретных антигенов системы гистосовместимости ньа с различными вариантами течения ДКШ. Так, для больных с медленно прогрессирующим течением заболевания было характерным накопление антигенов , А2, Вд, В2д и В27; для пациентов с быстро прогрессирующим течением - Ад, Ад, , В7 и В35.

Весьма серьезное значение имеет обнаружение у большинства больных ДКШ гена ЩА1 , который по мнению ряда авторов (Мавгоиь м., 1991; ?Т1зМптга у. et а1., 1991) может быть ответственным за развитие аутоиммунных реакций.

Не исключено, что генетически детерминированным оказывается не только вероятность развития аутоиммунных реакций по отношению к сердечным тканям, но и характер реагирования этих тканей на соответствующее повреждение. Этим может объясняться возникновение в одних случаях ДКШ, а в других - аутоиммунного миокардита, так *е как и наличие больных с гистологическими признаками обоих заболеваний (МаеЬааЫ и. et а1., 1991; БсЬарег Л. et а!., 1991).

Преобладание определенных антигенов системы ньа. у больных ДКШ может быть использовано как определенный фактор риска среди лиц, угрожаемых относительно данного заболевания. В первую очередь это относится к родственникам пациентов с ДКМП и к лвдям, часто контактирующим с пестицидами и другими токсическими веществами.

Наиболее значительным результатом данной работы явилась разработка и первое применение новой системы лекарственного лечения

ДКМ1 с использованием препаратов, ранее не назначавшихся при рассматриваемой патологии. Основанием для их включения в систему терапии ДКМП послужили установленные нами признаки дисбаланса иммунной системы при кардиомиопатиях в эксперименте и в клинических условиях. Поэтому основным общим знаменателем изучавшихся нами лекарственных средств было наличие у них бесспорных или предполагаемых иммунотропных свойств.

Главным достижением примененной терапии следует считать доказательство принципиальной возможности значительно улучшить результаты лечения ДКМП с помощью современных средств, ранее не применявшихся в кардиологии. По характеру своего действия (влияние не на очевидную органную патологию, а опосредованное воздействие на иммунный процесс; медленное развитие клинического эффекта; в ряде случаев сохранение улучшения после отмены препарата) эти лекарственные средства принципиально отличаются от традиционно используемых сердечных гликозидов, мочегонных, антиаритмических и т.д. и могут быть выделены в группу "базисных". Мы полагаем, что один из этих препаратов должен включаться в комплексную терапию ДКШ в воз можно более ранние сроки.

Бесспорным доказательством терапевтического эффекта исследованных лекарственных средств при ДКШ оказывается достоверное снижение смертности при этом фатальном заболевании. Так, в течение двухлетнего срока наблюдения все больные, принимавшие ДМСО и Д-пеницилламин, остались живы. Среди лечившихся левамизолом умерли 3 из 30 больных, тактивином и амниоценом - по 10 из 20. За такой же период времени в контрольной группе погибли 24 из 30 пациентов. Сопоставление этих цифр весьма убедительно свидетельствует об улучшении прогноза ДКШ с помощью активной ишунотропной терапии.

Наиболее яркое лечебное действие среди изучавшихся препаратов оказал ДМСО, который значительно улучшил состояние даже наиболее тяжелых больных, приводя к выраженному уменьшению недостаточности кровообращения и к повыиению физической активности. На основании полученных результатов можно считать, что в настояизе время при прочих равных условиях лечение ДКШ следует начинать именно с данного препарата. Механизм его действия при рассматриваемой патологии представляется многогранным. Помимо собственно икмунотропного эффекта (стимулирование клеточного звена, особенно супрессоров), дополнительное значение здесь могут иметь цитопротективное и антифиброзное влияние ДМСО, нормализация микроциркуляторных расстройств

антиоксидантные и диуретические свойства (Ю.В.Муравьев, 1989).

На второе место по своей эффективности может быть поставлен Д-пеницилламин. Среди частных механизмов его лечебного действия при ДКМП особое внимание привлекают выраженное антифиброзное влияние и торможение образования иммунных комплексов (Сигидин Я.А. и с< авт. Д988; Ьу1е «Г., 1979).

Многообразие механизмов действия ДМСО и Д-пеницилламина заслуживает специального подчеркивания, поскольку эти препараты при ДКМП оказались заметно эффективнее', чем "чистые" иммуностимуляторы левамизол и особенно тактивин. Левамизол, уступающий ДМСО и Д-пеницилламину, по выраженности терапевтического влияния рационально применять при наличии таких дополнительных показаний, как сопутствующие инфекции или опухоли. В этом смысле очень показательно, что среди больных ДКМП я РР при лечении левамизолом не наблюдалось ин-теркуррентных инфекций, несмотря на большую частоту последних в предшествующий период и в контрольной группе.

Изученные в данном исследовании препараты обнаружили лечебный эффект и при РР на фоне тяжелых пороков сердца, хотя результаты применения конкретных лекарственных средств у больных ДКМП и РР совпадали не полностью. ДМСО при РР также продемонстрировал лучшие результаты. В то же время Д-пеницилламин оказал явно недостаточный эффект. Лечебное действие тактивина при РР было более выраженным, нежели при ДКМП, а лечебное действие левамизола - тождественным.

Достоинством предлагаемых терапевтических программ является их хорошая переносимость. Тяжелых осложнений не встретилось ни у одного больного. Обращает внимание отсутствие часто описываемых серьезных побочных эффектов левамизола, что может быть связано как с использованием малых доз препарата, так и с особенностями реактивности изучаемых больных.

ВЫВОДЫ

1. Результаты анализа экспериментальных кардиомиопатий и комплексного клинико- иммунологического обследования больных ДКМП свидетельствуют о глубоких нарушениях иммунного статуса, проявляющихся снижением относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов (особенно Т-супрессоров) и функциональной активности клеточного звена на фоне умеренно выряженных изменений гуморального иммунитета.

2. Иммунодефицитное состояние обнаруживает параллелизм со сниженной сократительной функцией сердца и может рассматриваться как дополнительный фактор риска в развитии ДКМП.

3. Установлено участие антигенов системы ньа в формировании наследственной предрасположенности к ДКМП и в детерминации ее клинического полиморфизма. Распределение антигенов системы ньа у больных ДКМП по сравнению с популяционным контролем обнаруживает достоверные различия. Выявлено более частое накопление при ДКМП ньа ад, вдд и . Относительный риск развития болезни составляв! для Ад 2,06, для В35 2,23, для Ш4 2,8.

4. Обнаружена связь антигенов системы ньа с течением болезни. При медленно прогрессирующим течении характерно накопление антигенов А£, вц, в^ц и ^21* ПРИ быстро прогрессирующем точении - повышение частоты выявления антигенов Ад, Ад, В7 и Вд5.

5. Установленная связь ДКМП с геном НЬА 1x3 а1 укрепляет концепцию о генетической детерминированности болезни и позволяет пред полагать, что этот ген ответственен за патологические механизмы, лежащие в основе ДКМП.

6. Тормозящий эффект иммуномодуляторов на развитие экспериментальных кардиомиопатий свидетельствует о существенной роли снижения регуляторных функций иммунной системы в развитии данной патологии и о целесообразности включения имиунотропных лекарственных средств в комплексную терапию больных ДКМП.

7. Циклофосфан, обладающий отчетливым цитотоксическим действием, не обнаружил положительного влияния на течение экспериментальных моделей кардиомиопатий, усугубляя развивающийся иммунодефицит, уменьшая сократительную функцию изолированных сердец и выраженно повреждая ультраструктуру миокарда. Все это указывает на нецелесообразность его применения в клинических условиях при ДКИ1.

8. Введение в комплексную терапию препаратов, обладающих имму-нокорригирующими свойствами, позволяет существенно улучшить качество жизни и прогноз этой особо тяжелой категории больных.

9. Анализ сравнительной эффективности впервые примененных при ДКШ лекарственных препаратов установил, что на первое место по выраженности лечебного действия должен быть поставлен диметилсуль-фоксид. Далее в убыванием порядке следует д-пеницилламин (купренил) и левамизол.

10. Хорошая переносимость изучаемых препаратов позволяет осуществлять их длительное и непрерывное назначение в амбулаторных условиях.

11. Использованные лекарственные средства, обладающие как непосредственным иммуностимулирующим действием (левамизол), так и

более многообразным механизмом действия (Д-пеницилламин и особенно диметилоульфоксид) могут рассматриваться как базисные препараты в лечении ДКШ и заслуживают более широкого практического применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение ньа антигенов позволяет прогнозировать вероятность развития ДКМП. Генетическими маркерами предрасположенности

к ДКШ являются антигены ньа a3, вд5 и .

2. Для прогнозирования характера течения ДКШ целесообразно учитывать, что антигены А3, Ад, В7 и B3g чаше ассоциируются с быстрым прогрессированием, а антигены А2, Bg, Bjg и В27 с медленным прогрессированием.

3. В комплексную терапию ДКШ следует включать иммунокорритирующие препараты - диметилоульфоксид, Д-пеницилламин и левамизол. Их назначение должно быть длительнда (улучшение наступает обычно через 2-3 месяца).

4. При прочих равных условиях наиболее эффективным оказывается диметилоульфоксид (суточная доза ЮО мл Л% раствора). На второе место может быть поставлен Д-пенициллямин по 150 мг в сутки. При сопутствующих инфекциях обосновано назначение левамизола по 50-75 мг через день.

5. Использование рекомендуемых методов исследования, выявления факторов риска и применения новых патогенетических средств терапии открывает новые возможности для стабилизации состояния и продления жизни больных ДКШ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-иммунологические аспекты дилатационной кардиомиопа-тии / Гроппа Л.Г., Попович М.И. // Тезисы П республиканского съезда кардиологов Белорусской ССР и Всесоюзного симпозиума по кардио-миопатиям "Совершенствование профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний". - Минск, 1987. - С.12.

2. Оценка иммунного статуса у больных дилатационной кардиомио-патией / Гроппа Л.Г. // В кн.: Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии в Молдавской ССР. - Кишинев, 1988. - С.125-129.

3. Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика ДКШ и ревмокардита / Гроппа Л.Г., Бафталовская A.C., Чайкищук В.И. // В кн.: Актуальные вопросы кардиологии. - Кишинев: Штиинца, 1989. - С.53-58.

4. Оценка ишунного статуса у больных дилатационной кардиомио-

патией / Гроппа Л.Г., Попович М.И., Андреев Ю.Л., Красс И.А., Ми-хеева М.Д. // Тезисы I Всесоюзного иммунологического съезда. -Москва, 1989. - С.37.

5. Кардиомиопатии. / Гроппа Л.Г., Ватаман М.И. // Указатель отечественной и зарубежной литературы за 1983-1988 гг. - Кишинев,

1990. - 152 с.

6. Генетические факторы риска дилатационной кардиомиопатии. / Гроппа Л.Г., Калинина Л.А., Громова И.И. // Тваисы П Всесоюзного съезда медицинских генетиков. - Москва, 1990. - C.II6-II7.

7. К диагностике дилатационной кардиомиопатии. / Калбэ И.Д., Гроппа Л.Г., Жалбэ А.И. // Материалы ХП Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов - Ленинград. - 1990: Журнал - Вестник рентгенологии и радиологии. - 1990. - А 5-6. - С.82.

8. ньа -система и дилатационная кардиомиопатия. / Гроппа Л.Г. Калинина Л.А. // Тезисы докладов Ш Всесоюзной научной конференции "Экологическая генетика растений, животных, человека". - Кишинев,

1991. - С.500-501.

9. Иммунные нарушения при кардиомиопатиях. / Гроппа Л.Г., Андреев Ю.Л. // Клиническая лабораторная диагностика: Тезисы докладов 4-го Всесоюзного съезда специалистов по клинической лабораторной диагностике. - Москва, 1991. - С.43.

10. HLA. - В27 у больных дилатационной кардиомиопатией / Гроппа Л.Г., Калинина Л.А. // Клиническая лабораторная диагностика: Тезисы докладов 4-го Всесоюзного съезда специалистов по клинической лабораторной диагностике. - Москва, 1991. - С.73.

11. Ишунокорригирующая терапия при ревмокардите. / Гроппа Л.Г. // Тезисы докладов 1У Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. - С.237-238.

12. К изучению механизма действия иммуномодулирующих препаратов (анализ лечебного эффекта по модели экспериментальной кардиомиопатии). / Гроппа Л.Г., Кобец В.А., Андреев Ю.Д. // Ревматология.

- 1991. - * 3. - С.30-32.

13. Influence of immunotropic therapy on contractive function of myocardium in experimental cardiomyopathies / Groppa L.G., Kobetz V.A., Andreew Ii // Abstracts of Constituent Congress International society for pathophysiology. - Moscow, 1991. - P.83.

14. Treatment of autoimmune heart diseases / Groppa "L.G. // Abstracts of 5 th Romanian congress of rheumatology. - Cluj -Napoca, 1991. - P.112-113.

15. Ультраструктурно-функционалъная оценка кардиомиопатий и эффекта лечения. / Гроппа Л.Г., Гузган Ю.С. // Тезисы докладов НУ конференции по электронной микроскопии (биология, медицина).

- Москва, 1992. - С.107.

16. Cardioraiopatia toxica. / Guagan II, Огорра Ь. // Tnzole conferentei anuale e societotii romanesti de morfologig• — Bu— curesti. - 1992. - S.85-86.

17. Ecopatologia miocardiopatiei: diagnostica ^i imunocorectia miocardiopatiel toxine / Guzgan I., Groppa L.//ln cule^erea. "Ecologia protectia mediului fnconjurator",Chi?inâu,1992.-P.20-21.

18. Опыт применения иммуномодулиругощей терапии при ревмокардите и дилатационной кардиомиопатии. / Гроппа Л.Г. // Ревматология.

- 1992. - * 1. - С.31-35.

19. ДНК-диагностика наследственных заболеваний. / Евграфов О.В., Гроппа С.А., Гроппа Л.Г. // Методические рекомендации. - Кишинев, 1992. - 25 с.

20. Диметилсулъфоксид в ревматологии и кардиологии. / Муравьев Ю.В., Гроппа Л.Г. // Методические рекомендации. - Кишинев, 1992.

- 12 с.