Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммуногенетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний

ю ■ •« ,

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕ1.ДИИ ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи

ПОЛЯНСКАЯ ИРИНА СЕРГЕЕВНА

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14. 00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 1992 г.

Работа выполнена в Институте иммунологии Минздрава Российской Федерации (директор - член-корр. АМН, академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Р. М. ХАИТОВ)

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Л. П. А-^КСЕЕВ

ОфИцальные оппоненты: член-корреспондент Российской Академии естественных наук, доктор медицинских наук, профессор А. А. ЯРИЛИН, доктор медицинских наук, профессор Л Е БЕЛЕНКОВ, доктор медицинских наук, профессор Е. Л. НАСОНОВ,

Ведущее учреждение — Научно-исследовательский Институт Эпидемиологии и Микробиологии АМН им. почетного академика

Н. Ф. Гамалеи

Защита диссертации состоится "...."........... 1992 года

в часов на заседании специализированного совета

Д 074.09.01 при Институте иммунологии Минздрава Российской Федерации по адресу: Москва, 115478, Каширское шоссе, дом 24, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

. Автореферат разослан "____"........... 1992 года.

Ученый секретарь спецализированного совета, доктор биологических наук

А. а КОЛОБОВ

{

: - 3 -

> ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Одной из актуальных проблем всемирного и отечественного дре^оохранения является борьба с сердечно-сосудистыми заболе-аниями (ССЗ). Эти заболевания по мнению исследователей явля-тся "убийцей N 1". Удельный вес смертности от них по данным 03 составляет в развитых странах примерно половину всех слу-аев (в России - 51,8%). В последнее время происходит "омоло-эние" этих патологий, они все чаще поражают людей в расцвете таических, творческих и духовных сил.

Несмотря на значительный прогресс в изучении заболеваний зрдечно-сосудистой системы, обусловленный созданием уникаль-лс методов инструментальной диагностики, расшифровкой на мо-гкулярном уровне биохимических, гормональных и патофизиологи-гских механизма болезней, успехами фармакологии и кардиохи-гргии, до сих пор не полностью определено место иммунологи-»ских процессов в сложной системе патогенетических механизмов •их заболеваний, еще в меньшей степени изучены иммуногенети-юкие аспекты ССЗ. Так, не определена роль генетических мар-:ров в прогнозе развития этих патологий, выявлении лиц повы-!Иного риска их развития и ранней дифференциальной диагности-

I.

Такими маркерами, эффективно применяемыми в клинической |актике при самых разнообразных патологиях являются антигены Г) системы НЬА - наиболее полиморфной генетической системы ловека. При этом следует отметить, что НЬА-АГ могут являться только маркерами предрасположенности к заболеваниям, но и аствовать в "реализации" развития патологических состояний,

-А -

что, в свою очередь, объясняется тем фактом, что в HLA- регионе расположен ряд генов, контролирующих различные функции, ка? иммунной системы, так и других систем организма Так, в частности, в области HLA описач локус, кодирующий строение коллагена [Hanson et al. ,19913, что служит дополнительным об-ьясне нием механизма ассоциации между системой HLA и патологиям! различных типов мышечной и соединительной ткани, в том числе i заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Одновременно с выявлением генетических маркеров ССЗ i данной работе было проведено изучение иммунного статута и клинических особенностей течения этих заболеваний. Анализ взаи мосвязи между HLA-маркерами, г крушением иммунологических пока вателей и характером течения этих патологий открывав принципиально новые возможности изучения "иммунологических" "неиммунологических" механизмов /частия HLA-AT в предрасполо женности к изучаемым ССЗ.

Отсутствие данных о роли системы HLA в предрасположенное ти к ССЗ в различных популяциях ставит решение этой проблемы ряд самых актуальных задач современной кардиологии и иммуноге нетики.

Цеди и задачи. Целью настоящего исследования явилось прс ведение сравнительного иммуногенетического и иммунологическог обследования больных ИБС, гипертонической болезнью (ГБ), дилг тационной кардиомиопатией (ДКМЦ) и вирусным миокардитом (UK) двух популяциях европеоидов - русских и грузин, имеющих раг личный генетический профиль (что может отражаться на особе» ностях связей HLA-AT с предрасположенностью к различным за0< леваниям), и гипертрофической кардомиопатией (ГШ!) у руссю для выявления иммуногенетических диагностических критериев

точнения некоторых механизмов патогенеза этих заболеваний.

Для выполнения этой цели поставлены следующие задачи: ° 1) Исследовать особенности распределения НЬА-АГ I и II лассов в группах больных ИБС русской и грузинской националь-ости;

2) Провести анализ взаимосвязи НЬА-АГ с наличием факторов иска развития ИБС;

3) Провести анализ распределения ША-АГ в зависимости от аличия у бо: ных ИБС инфаркта миокарда (ИМ) и от тяжести те-ения заболевания;

4) Исследовать особенности распределения НЬА-АГ I и II яассов у больных гипертонической болезнью русской и грузйнс-эй национальности;

5) Изучить особенности распределения НЬА-АГ I и И клас-зв в группах больных гипертонической болезнью в зависимости г формы гипертрофии миокарда левого желудочка;

6) Исследовать особенности распределения НЬА-АГ I и II гассов у больных гипертрофической кардиомиопатией русской на-юнальности, а также в группах больных с с-Сструктивной и не-¡структивной формами ГКМП;

7) Провести семейное обследование больных гипертрофичес-)й кардиомиопатией и их родственников с целью изучения осо-юностей наследования определенных НЬА-гаплотипов, сцепленных заболеванием;

8) Выявить особенности распределения И'_А-АГ I и II клас-в у больных дилатационной кардиомиопатией русской и грузинс-й национальности;

9) Исследовать особенности распределение НЬА-АГ I и II ассов у больных вирусным миокардитом русской и грузинской

национальности-, исследовать вопрос о наличии связи м~вду миокардитом и дилатационной кардиомиопатией, возможность трасфор-мации вирусного миокардита в дилатационную кардиомиопатию;

10) Исследовать взаимосвязь клинических показателей и характера течения сердечно-сосудистых заболеваний с Н1,А-маркера-ми предрасположенности к этим заболеваниям;

11) Исследовать состояние иммунной системы при изучамых сердечно-сосудистых патологиях, а также исследовать степень возможной корреляции межд, Ю-маркерами и изучаемыми показателями.

Научная новизна заключается в создании приоритетного научного направления - разработке комплексного подхода к исследованию иммунологических, иммуногенетических и клинических основ ССЗ.

Впервые установлены генетические маркеры предрасположенности к основным ССЗ в 2-х популяциях европеоидов - русских и грузин, и выявлены различия в маркерах предрасположенности к одному и тому же заболеванию в группах больных русской и грузинской национальности.

. В популяции русских больных сердечно-сосудистыми заболеваниями выявлены: маркер поражения миокарда - антиген 01?4, и маркер предрасположенности к гшертёнзии - антиген ОМ.

Впервые изучена взаимосвязь между наличием Ш-А-маркеров предрасположенности к заболеванию в фенотипе больных и показателями иммунного статуса, а также клиническими особенностями у. характером течения заболевания, что позволяет судить, черег какие механизмы реализуется ассоциированная с этими маркерам! генетическая предрасположенность к ССЗ.

Проведенные исследования могут оказаться чреьвычайнс

перспективными в плане дальнейшего понимания биологической роли системы HLA и механизмов, лежащих в основе развития "иммунологических" и "неиммунологяческ"\" заболеваний.

Выявление генетических маркеров предрасположенности к различным ССЗ, а также высокие значения RR для ряда маркеров открывает перспективы для применения ДНК-технологии с целью установления гена(ов) заболевания(ий) [White et al. ,1988]. При этом допускается, что среди субтипов, или новых аллелей, выявленных АГ-мас :еров предрасположенности к ССЗ могут иметься субтипы тесно связанные, или дажя идентичные, генам заболевания, подобно тому, как это было установлено для анкилозирующе-го спондилита [Van Rood,1988].

Практическая значимость. Выявленные генетические маркеры предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы могут быть рекомендованы для использования в качестве дополнительных диагностических критериев, особенно в целях ранней диагностики, прогнозирования течения и исхода заболеваний; установление ассоциативной связи между антигенами системы HLA и заболеваниями позволит выявить группы лиц с "повышенным риском" развития заболеваний, что, в свою очередь, будет способствовать эффективному проведению первичной профилактики ССЗ.

Установление взаимосвязи между наличием в фенотипе больных маркеров предрасположенности к ССЗ с клиническими и иммунологическими показателями дает возможность создать новый комплексный подход к исследованию иммунологических и иммуноге-нетических аспектов патогенеза ССЗ, позволяет прогнозировать индивидуальные особенности течения и исход той или иной патологии.

Наличие различных генетических маркеров одного и того же

заболевания в различных этнических популяциях свидетельствуез о необходимости выявления характерных для каждой популяции ассоциаций между системой HLA и заболеванием.

Материалы, изложенные в работе, могут служить в качеств« практического руководства для научно-практических и лечебно-профилактических учереждений, занимающихся проолемами ССЗ.

Практическое внедрение полученных.результатов. Результат] работы внедрены в практику НКО ВКНЦ АМН РФ, терапевтической отделения 1 клинической бол1 шцы им. Е И. Пирогова, НИИ клини ческой и экспериментальной терапии МЗ Грузия, Тбилисского Me дицинского института, Университет дружбы народов им. П. Лумум бы, Российского Государственного Медицинского Университета.

Апробация диссертации. Материалы диссертации апробирован: на межлабораторной научной конференции Института иммунологи ЫЗ РФ 15 января 1992 года Диссертация рекомендована к защите Основные положения диссертации были представлены на- Рес публиканском слете молодых медиков (Тбилиси,1986 г.); IV Все союзном съезде кардиологов (Москва,1986); Всесоюзной конферен ции "Методология, организация и итоги массовы иммунологических обследований" (Ангарск,1987); XVI Республи канской научной конференции молодых медиков Грузии (Тбили си,1987); X-th Congress of the European Society of Cardiolog (Vienna,1988); 1 Всесоюзном симпозиуме "Иммуногенетические ас пекты аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов че ловека" (Новосибирск,1989); 1 Всесоюзном съезде иммунологе (Догомыс,1989) ; 7-th International Congress of Imrunolog (Vest Berlin, 1989); 5-th Soientific Meeting. The AmeriCÉ Society of Hypertension (New-York,1990); 10-th Meeting с European Fédération of Immunological Societies (Edii.burgt

1990); 5-th European histccompat;-Jility conference (Leiden,

1991); 11-th International Histocompatibility Workshop aid Conference (Yokohama, 1991); XIV World Conference of health education (Helsinki,1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе и в зарубежной печати.

Связь темы исследования с проблемными планами. Тема диссертации является частью научно-исследовательской тематики отдела иммуногенетики в 1985-1990 годов "Исследование биологической роли системы HLA и тканевых антигенов" и "Анализ меха-кт'змов реализации генетической предрасположенности или устойчивости к развитию заболеваний с нарушением иммунореактивнос-ти", N гос. регистрации 81009890.

Объем и структура работы. Диссертация написана по традиционному плану, состоит из введения, 7 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 397 страницах машинописи. Текст иллюстрирован 44 таблицами и 34 рисунками. Библиографический указатель включает 546 источников (120 отечественных и 426 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Для изучения распределения HLA-ДГ в эусской (г. Москва) и грузинской (г. Тбилиси) популяциях боль-шх ДШ1, вирусным МК, ИБС, ТВ использован популяционный ме-:од. В группе больных ГГСЯ1 русской национальности кроме попу-шционного метода применен метод семейного анализа (14 семей), йличество типированных по АГ системы HLA людей русской и грузинской национальности представлено в таблице 1.

Таблица 1

Количественная характеристика обследованных лиц

Обследованные грулпы Типирован! по НЬА-АГ ПЭЛ Средний

I класса II класса

муж жен возраст

Дилатационяая кардио-

миопатия (русские) 62 44 48 14 39,2

Вирусный миокардит (русские) 33 32 18 15 ' 5,3

Гипертрофическая кар- 64 32

диомиопатия (русские) 96 88 38,7

Гипертрофическая кар-

диомиопатия - семейный

анализ (русские) 72 - - - -

Ишеиическая болезнь

сердца (русские) 99 91 96 3 49,3

Гипертоническая бо-

лейнь (русские) 143 139 138 5 49,3

Дилатационная кардио-миопатия (грузины) 35 37

40 • 3 44,8

Вирусный миокардит

(грузины) 50 50 25 26 35,Б

Ишемическая болезнь

сердца (грузины) 72 70 67 5 46,0

Гипертоническая бо-

лезнь (грузины) 20 20 20 0 43,8

Здоровый контроль

(русские) 407 232 296 111 32,3

Здоровый контроль

(грузины) 579 78 425 154 31,6

ВСЕГО: 1673 879 1234 367

Таблица 2

Схема изучения иммунологических показателей при ССЗ

Сердечно-сосудистые заболевания

Иммуноло-

Грузит

гические Русская популяция

показатели

дамп Ълр. Ш паи ИБС ГБ ДКМП

Кол-во лим-

фоцитов пе- + + + + +

рирэр. крови

С03+ +

С04+ + + + + + +

С1Э8+ + + + + + +

С04+/С08+ + + + + + +

РБТЛ на КонА + + +

Активность + + + + +

ЕК-клеток

КонА индуц. + +

супрессоры

- 11 -

Обследованные больные состояли на учете в КНЦ АМН РФ, Институте трансплантологии и искусственных органов АМН РФ, Университете дружбы народов им. П. Лг<умбы (на кафедре внутренних болезней), Московской Медицинской академии им. И. М. Сеченова (на кафедре внутренних болезней), Институте клинической и экспериментальной терапии МЗ Грузии. Отбор больных проводился на основании тщательного клинико-лабораторного обследования в соответствии с критериями ВОЗ (1980,1984). В группы больных ГБ и >£С отбиралис пациенты, у которых первые признаки заболевания отмечались в возрасте До 40 лет.

При анализе клинических показателей учитывались такие данные как под пациентов, их возраст, возраст начала и длительность заболевания, характер течения, летальность, наследственная предрасположенность, трансформация вирусного, ЫК в ДКУП, «{акторы риска развития ИБС и наличие инфаркта миокарда, форма гипертрофии и масса миокарда левого желудочка у больных ГБ, уровень общего холестерина в сыворотке крови.

Контрольные группы состояли из практически здоровых индивидов: лиц русской национальности, жителей г. Москвы, из числа сотрудников Института иммунологии МЗ РФ, и студентов Шсковс-кой Медицинской академии им. И. М. Сеченова, а такмэ лиц грузинской национальности жителей г. Тбилиси, из числа сотрудников НИИ клинической и экспериментальной терапии МЗ Грузии, Института фармакохимии АН Грузии, студентов Тбилисского Медицинского Института и доноров банка крови (г.Тбилиси).

Популяционное обследование указанных групп и семейный анализ при ГКЫП проводились методом тканевого типирования по НЬА-АГ I и II классов в стандартном микролимфоцитотоксическом

- 12 -

тесте [Terasaki et al. ,19783.

Помимо HLA-тканевого типирования проведено изучение иммунологических показателей (табл. 2). Иммунологическое обследование больных включало следующие методы: установление пролифе-ративной активности лимфоцитов на митогены в реакции бласт-трансформации лимфоцитов (РБГЛ) [Bicker et al., 19o3J; определение функциональной активности естественных клеток-киллеров (ЕК) [Рыкова Ы.Е с соавт. ,19813 и неспецифических супрессоров (N-S)tShow et al. ,1976]; on; эделение субпопуляций Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител [Reinhere et al. , 1979] и общего количества лимфоцитов в периферической крови.

Наличие ассоциации НЬА-АГ с изучаемыми заболеваниями устанавливали по величине относительного риска (RR) [Woolf, 1955; Svejgaard et al. ,1974]. Статистическую достоверность отличия RR от 1 (р) определяли по точному двухстороннему критерию Фишера [Браунли К. А. ,1977; Armitage,1971] с поправкой на количество определяемых HLA-AT [Grumet,1971]. В данном исследовании поправка вводилась на 29 антигенов. Ассоциация считалась достоверной, если рс(р с поправкой на число HLA-AT) было меньше. 0,05. Для выявления силы ассоциации использовали показатель атрибутивного риска (S), в том случае, если значение RR было меньше 1, вместо величины о, использовали величину превентивной фракции ( PF) [Bengtsson & Thomson,1981].

При анализе результатов семейных исследований с целью выявления особенностей сегрегации HLA-гаплотипов использован метод De Vries с соавт. (1977).

Ассоциация HLA-маркеров с клиническими и иммунологическими показателями изучалась при компьютерной обработке данных в программе Statgraf.

- 13 -

Статистическая обработка других полученных данных состояла в группировке материала, вычислении средней арифметической (Цр, среднего квадратического отклонения (О"), ошибки средней (ш). Достоверность различия количественных показателей определялась с помощью критерия Стьюдента (Ь) СБраунли К А. ,19773.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изу^ яии особенностей распределения НЬА-АГ у больных вирусным МК русской и грузинской национальности были выявлены различные генетические маркеры предрасположенности к этому заболеванию (табл. 3): у русских больных - И?3 (И?~4,3) и Б!?4 (И?=3,1); у грузин - АГ В27 (И?=4,1) и А1 (И?=3,4). При введении коррекции на число АГ достоверность сохранялась только для АГ БРЗ у русских и А1 у грузин. При разделении группы больных в зависимости Ьт половой принадлежности выяснилось, что в группе русских больных мужчин маркерами предрасположенности к МК являются АГ В27 (1?1?=3,4) и И?3 №=3,8), а в группе больных женщин - В1б (RR=3,99) и DRЗ №=6,8), причем как и в общей группе русских больных, так и в группах мужчин и женщин первично с заболеванием ассоциирован АГ ОйЗ, для которого в общей группе больных и в группе больных женщин достоверность сохранялась и. при введении коррекции на число АГ. При разделении группы грузинских больных в зависимости от половой принадлежности в группе больных мужчин не было установлено маркеров предрасположенности к заболеванию, а в группе больных женщин выявлены те яе генетические маркеры предрасположенности к вирусному МК, что и в общей группе больных (табл. 3). Причем, при введении поправки на число АГ достоверность сохранялась

Таблица 3

Генетические маркеры предрасположенности к различным ССЗ в русской и грузинской популяциях

С С 3 HLA - маркеры

Русские Грузины

1 2 3

Вирусный миокардит (Ш) Мужчины Ненщины DR3 59,38% - 22,847. Рй=0,002; RR=4,3; 6=0,47 DR4 40,632 - 18.10% р=0,0088; RR=3,1;6=0,28 DR3 52,94% - 22,84% р=0,01б; RR=3,8; 6=0,3 В27 27,78% - 10,07% р=0,035;' RR=3,43; 6=0,2 DR3 66,67% - 22.84% р =0,02; RR=5,75;§=0,57 В16 27,67% - 8,35* р=0,037; RR=3,99; Ь-0,2 AI 28,10% - 10,19% р£ =0,021; RR=3,43;6=0,2 В27 14,0% - 3,8% р=0,005; RR=4,12;6=0,11 Маркеры не выявлены AI 36.0% - 10,19% ре =0,023; RR=5,O;6=0,29 В27 16,0% - 3,8% р=0,019; RR=4,81;S=0,13

Дилатацион-ная кардио-миопатия (ДКШ) Ыужчины Женщины DR4 43,18% - 18,1% р^=0,017; RR=3,44; 6=0,3 DR3 41,2% - 22,9% р-0,033; RR=2,36;6 0,24 DR4 41,2% - 18,1% р=0,006; RR=3,2; 5=0,28 В15 35,71% - 11,3% р-0,018; RR-4,36; 0-0,28 DR4 50,0% - 18,1% р-0,003; RR-4,62;ö-0,39 В12 45,0% - 12,95% р,=6, 7x10~"; RR=5,5,6=0,4 All 22,5% - 8,64% р=0,009; RR=3,07;6=0,29 В35 5,0% - 24,25% Pa=0,03; RR=0,3; PF=0,3

Гипертрофическая кар-диомиопатия (ГШ) DR1 34,09% - 19,4% р-0,008; RR-2,15; о-О,18 DR4 33,36% - 18,1% р^-0,003; RR-2,59;0-0,3 A3 12,5% - 26,04% р=0,005; RR~0,41;PF-0,2 _—

Скончание таблицы 3

1

Мужчины

Женщины

АСШЙТРЙЧ. гипертрофия

левого желудочка (ГШ)

Концентрич. гипертрофия

левого' желудочка

Ш4 43.39% - 18, IX р^=0,02; №*3,0б; 8=0,3

АЗ 12,5% - 26,047. р-0,02; И?-0,41; РР«0,15

ПИ 48,392 ,-19,4% р^-0,035; К?-3.7; &тО, 36

В12 37,5% - 14,992 . р-0,003; И?-3,4; 6-0,24

СИ 40.911 - 19.4% •5-0,003; 1Ж-2,88; о-0,27

0Н4 34,091 - 18. IX р=0,02; И?=2.34; 6-0,2

В40 26,192- 11,79% р-0,016; ВЯ-З.О; 6-0,16

ША 38,46% - 18.1% р*0;009; №-2,65; 6-0,25

АЗ 9,52% - 26,04% р-0.01Б; RR-0.3-.PF-0,18

Гипертоническая б-нь (ГБ) ГБ

"без ИБС"

Асимметряч. ГЖ

Концентрич. ГЛК

ЦП 43,17% - 19,4% Ра-4,4x1га?=3,2;б=0,3

Ш4 33,09% - 18,1%

0Я2 50,0% - 19,23% р=0,009; Ш=4,2; 6=0.38

18,1%

р.-0,044; ЯЯ-2,24;6«0,2

а.

ПЗй 41,46% - 19,4% р^-0,005; Н?»2,94;ЫЗ,3

Б1?4 29,17% - 18.1% р-0,04; №-1,87; 8-0,14

ЕИ 43,64% - 19,4% рс-0,01; КК-3,2; Ь-0,3

Ш1 47,06% - 19,4% рс-4х10Л КИ-3,75;Ь-0,3

0К4 32,35% - 18,1% р-0,018; ИЗ-2,16;О-0,17

Ишемическая болезнь сердца

В12 31,31% - 14,99% 1^-0,012; И?-2.59;Ъ~0,2

ИИ 40,66% - 19,4% Pc.-0.005; К?«2,85; 0=0,3

ВВ4 38,46% - 18,1% ра-0,007; И?-2,83;Ы),3

В21 22,22% - 4,15% ^-2х10г5; Кй=6,61;8-0,2

В*22 - 11.11% - 3,97% р-0,015; га?-3,02; £.0,1

0Й2, 36,71% - 19,23% р-0,027; И?-2,33; 6-0,2

шделе!» - р < 0,05.

только для А1 как в общей группе грузинских больных, так и в группе больных женщин. Этот же антиген первично ассоциирован с заболеванием у грузинских больных.

Можно предположить, что через маркеры предрасположенности к вирусному МК у русских и грузин реализуется вирусно-имчуно логический механизм заболевания, так как одни из маркероа предрасположенности к МК №3 у русских и А1 у грузин) с аутоиммунным компонентом заболевания, а другие №4 у русских и В27 у грузин и русских м>жчин) - с вирусным. Ш данным 0. Егисегий с соавт. (1983) с АГ И?4 ассоциирована пожженная иммунореактивность на вирус Коксаки - один из основных, как это предполагается, этиологических факторов развития МК и ДКШ. Причем вирусная инфекция рассматривается в качестве одной из наиболее важных причин развития аутоиммунных реакций при заболеваниях человека £01<1з1оп,1987].

Вирусный и аутоиммунный компоненты, лежащие в основе МК, подтверждаются характером иммунологических изменений, таких как: снижение общ?го количества Т-лимфоцитов (С03+), функциональной активности ЕК-клегок и неспецифических супрессоров.

При сравнении клинических и иммунологических показателей в группах больных вирусным МК русской национальности с маркером и без маркера в фенотипе, обращает на себя внимание тот факт, что с маркерами предрасположенности к МК - АГ БКЗ и 0К4, сопряжено более глубокое поражение иммунной системы: снижение функциональной активности ЕК-клеток и неспецифических супрессоров и более тяжелое течение заболевания (табл. 4), что в свою очередь ведет к нарушению сократительной функции миокарда СЕР. Палеев с соавт. ,1990]. Причем, при наличии в фенотипе больных одновременно двух маркеров - БЯЗ и 0Я4, тяжелое тече-

Таблица ^

Связь генетических маркеров предрасположенности к ССЗ у русских с характером течения заболевания и показателями иммунного статуса

-> ССЗ МАРКЕРЫ ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ НАРУШЕНИЯ ШС/ШЮГО СТАТУСА

Рир^сный газ DR4 ТЯЖЕЛОЕ ТЯЖЕЛОЕ СНИЖЕНИЕ ЕК И N-S СНИЖЕНИЕ ЕК и N-S

ДКЩ D24 ЛЕГКОЕ НЕТ СВЯЗИ

ГЮЯ1 DR1 DR4 ОТНОСИТ. ТЯЖЕЛОЕ НЕТ СВЯЗИ ГОЕЬШШ ЕК СШ1ЕЕНКЕ ¡¡-5

ГС 1 и ист? иглпуишр тот ц плавил шииик'ли'Ш. л:-.'.

ИБС 312 1Ш ■ Б34 СВЯЗЬ с-'ИМ НЕТ СВЯЗИ КЕТ СВЯЗИ 1ST СВЯЗИ НЕТ СЕЙЗ'Г ШВЫ2ЯЕ2 ЕК

ние вирусного ¡¿К отмечалось в 100% случаев.

Не исключено, что у части больных с тяжелим течение:.! ЯМ генетически детерминированные дефекты иммунитета способствуют прогрессировали заболевания, создазач, таким образом, "группу риска" с трансформацией з ДКШ. При МК АГ 0К4 связок с более глубоким, по сравнения с общей группой больных, порэ:тнг.ам иммунитета, а также с более тяжелым течением заболевания, характеризующимся увеличением размеров сердца и застойной сердечной недостаточностью, что впоследствии может привести или к трансформации заболевания в ДЮШ (а по существу, это состояние узз может являться начальной стадией ДЖП), или к гибели больных, что согласуется с данными ЕС. Моисеева с соавт. (1990) о существовании 2-х форм вирусного Ш.

При исследовании особенностей распределения Н1-А-АГ у больных ДЮШ русской и грузинской национальности выявлены различные генетичес!сие маркеры предрасположенности к ДЮШ (табл. 3): у русских - АГ СИ4 (НК=3,44), его достоверность сохранялась при введении поправки на число АГ; у грузин - АГ АН (й? =3,07) и В12 (1?1?=5,5), а такие маркер резистентности к заболе-

ванию - AT В35 (RR=Q,29), при введении коррекции на шг.ло АГ достоверность сохранялась только для АГ В12 и В35, причем с заболеванием первично ассоциирован АГ В12. В группе русских мужчин, страдающих ДКШ, АГ-маркерами является DR3 (RR=2,36) и DR4 (3,17), в группе больных ДКШ женщин - АГ В15 (RR=4,36) и DR4 (4,52). Кроме того, частота встречаемости Al В15 в группе больных иенщин достоверно отличалась от таковой в группе больных мужчин. Причем во всех трех группах первично с заболеванием ассоциирован АГ DR4. Одн^жо, при введении поправки на число АГ достоверность для маркеров предраедожшзшюсти к ДКШ в группах мужчин и женщин не сохранялась. Так как у грузин в об- • щей группе в основном все болтчые бшш ыусского вода (37 человек) , мы не стали проводить разделею® больных ДКМП на группы в соответствии с половой принадлежностью для исследования особенностей распределения HLA-AT.

При анализе иммунологических показателей у больных вирусным ЦК и ДКШ установлена одинаковая направленность нарушений этих показателей, наиболее важным из которых является падение функциональной активности ЕК-клеток, что характерно для заболеваний вирусной этиологии [Е. JL Насонов, 1990; JL П. Алексеев, 1991].

Полученные данные, подтверждают гипотезу ряда авторов [R Е Чумбуридзе,1987; Е il Мухарлямов,1988] о существовании, по крайней мере, двух форм ДКМП. Для больных доброкачественной формой ДКШ характерен более поздний дебют заболевания, более длительное течение, низкая летальность, меньше больных этой группы имеют в анамнезе вирусный МК У больных с доброкачественным течением наблюдался достоверный сдвиг индекса иммуноре-гуляции в сторону хелперно/индукторных клеток (за счет повыше-

ния лимфоцитов фенотипа CD4 и снижения лимфоцитов фенотипа CD8), что отмечается при классических аутоиммунных заболеваниях -IB. Е Серов, О. R Зайратьянц, 1991], а у больных с тяжелым течением - в сторону супрессорно/ цитотоксических клеток (за счет снижения субпопуляции CD4+ и повышения - CD8+), характерный для заболеваний вирусной природы, в частности, при инфекции HIV [К. JL Насонов, 1990; P.M. Хаитов и Л.Е Алексеев, 19923. Следует отметить, что изменения изученных иммунологических показателей в общей группе грузинских больных ДКШ аналогичны изменениям в группе русских больных ДКШ с тяжелым течением.

Было установлено, что маркер предрасположенности к ДКМП у русских - AT DR4, ассоциирован с относительно более легким течением заболевания и более медленным прогрессированием процесса (табл. 4). Вывод этот следует, в основам, из анализа таких клинических показателей как: длительность-заболевания, характер течения, летальность, трансформация МК в ДКШ, уровень общего холестерина в сыворотке крови, в группе больных с маркером по сравнению с группой больных без маркера. В группе больных ДКМП с доброкачественным течением частота встречаемости AT DR4 достоверно выше, чем в группе больных с тяжелым течением (64.71Z - 29,632, р=0,031).

Следует отметить, что характер течения МК у больных, имеющих в фенотипе АГ DR4, отличается от течения ДКМП у больных, несущих тот же маркер, так как при МК с DR4 связано тягелое течение, в то время как при ДКШ - более легкое. Кроме того, АГ DR4 не ассоциирован с иммунологическими изменениями при ЦКШ, в отличие от вирусного ЫК (табл.4).

Анализируя данные, полученные при изучении взаимосвязи некоторых клинических и иммунологических показателей с HLA-фе-

нотипом у грузин с ДКШ, можно сделать вывод, что AT В12, являясь маркером предрасположенности к ДКШ у грузин, маркирует также прогноз неблагоприятного течения заболевания. Такой вывод следует, в основном, и^ анализа клинических показателей у больных ДКЫП: соотношения больных с доброкачественным и тяже -лым течением, летальности, трансформации МК в ДКМП. Эти находки являются чрезвычайно перспективными в плане клинического прогноза не только ДКМП, но и вирусного МК, так как позволяют предположить существование у грузин формы МК, ассоциированной AT В12, которая впоследст&ии может трасформироватьс* в ДКШ, что подтверждает предположение ряда исследователей о возможности подобной трансформации [H.H. Кипшидзе,1985; В.С. Моисеев с соавт. ,1990; Ro ja, 1987; Fallon,1988].

В то же время, АГ АН является маркером црогноза относительно. доброкачественного теченгл ДКМП у грузин, что следует из анализа таких клинических показателей, как: тяжесть процесса, соотношение больных с доброкачественным и тяжелым течением, трансформация вирусного МК в ДКМП, летальность.

Что касается иммунологических показателей, то их изменения, так же как и у русских, не зависели от наличия иди отсутствия в фенотипе больных марь.ров заболевания.

Анализируя HLA-маг''еры предрасположенности к ДКШ у русских и грузин, можно предположить, что подобно вирусному МК, в зтиопатогенезе ДКМП участвуют как вирусный, так и аутоиммунный компоненты.

Вирусная природа ДКМП реализуется у русских через маркер предрасположенности к этому заболеванию - AT DR4, который, как было отмечено выше, является рецептором для вирусных агентов, а также глубокое поражение функции ЕК-клеток и снижение индек-

са иммунорегуляции CD44/CD8r Таким образом, HLA-ассоциированная предрасположенность к вирусному МК и ДКШ может реализоваться вас счет взаимодействия определенных HLA-AT с тропными к этим АГ вирусами и HLA-ассоциированных особенностей ответа на эти вирусы. В го же время, такие маркеры предрасположенности к ДКМП, как DR3 - у русских мужчин, В1б - у русских женщин, АН и В12 - в общей группе грузинских больных, ассоциирование с низкой активностью Т-супрессоров [Eckstein et al.,1982; Fowler,19841, по-видимому, могут указывать на наличие аутоиммунного компонента в патогенезе ДКШ.

С другой стороны, модно допустить, что в патогенезе как МК, так и ДКМП реализуется и другой механизм участия НЬА-АГ, а именно, механизм измененного распознавания "своего", который, по сути, является развитием рецепторного механизма. В этом случае вирусные агенты, взаимодействующие с HLA-Ar и рецепторами, оказывают воздействие на клетку-мишень (клетку миокарда) не сами, а "запуская" аутоиммунная механизм Запуск этого механизма происходит, согласно теории Zinkernagel & Dcherty (1975), следующем образом: вирус, вступивший во взаимодействие с определенным HLA-AT (то есть со своим рецептором) делает его "чужеродным" для организма, в результате чего в организме индуцируется имз^унный ответ, направленный против этого АГ: в организме продуцируются Г-киллеры, акткзяость которых направлена на уничтожение клеток, несущих этот трансформированный вирусом HLA-AT, в результате чего происходит уничтожение пораженных вирусом клеток миокарда. Такого рода механизм лелит в основе вирусно-иммунологической теории патогенеза как вирусного ÜK, так и ДКШ.

ГКШ встречается реже, чем ДКМП и относится, по-видимому,

к заболеваниям "веиммунологической" природы [Доклад ВОЗ, 19853. Предполагают, что ГКШ представляет собой генетически обусловленное заболевание, начинающееся внутриутробно, как порок развития миокарда, примем не исключено, что HLA-AT могут оказывать влияние на эмбриональное развитие некоторых структур сердца, например, таких как межкелудочковая перегородка [Darsee et al. ,1978,1979; Motulsky,19793. Диагностика ГКШ затруднена, особенно сложно отдиференцировать "гипертоническое" сердце от ГКМП.

В настоящей работе исследовались генетические маркеры лредраопололенйости к ГКШ только в русской популяции, поскольку в rpyÄSfflCKOft популяции это заболевание встречается редко. HLA-маркерами предрасположенности к заболеванию являются: AT DRl (RR=2,15) И DR4 (RR-2.59), а АГ A3 (RR=0,41) - протек-Юром заболевания. В группе большое мужчин маркером предрасположенности к ГКШ также является АГ DR4 (RR-3.06), а протектором - АГ A3 (№=0,41). Как в общей группе больных, так и i группе больных «ужчин первично с заболеванием ассоциирован AI DR4. В группе болЬных женщин выявлены иные, чем у мужчин, маркеры предрасположенности к ГКМП - AT В12 (RR«3,40) и DR1 (RR-3,69). В этой группе с заболеванием сильнее ассоциирова! АГ DR1 (табл. 3).

При введении коррекции на число АГ оказалось, что в обще! группе больных ГКМП достоверность различий сохраняется лиш для AT DR4. В группах больных мужчин и женщин достоверное: различий при введении коррекции на число АГ сохраняясь для АГ DR4 и DR1 соответственно.

В связи с существованием двух форм ГКМП, имеющих неодина ковую распространенность [ В. Д. Розенберг,19893, с целью выявле

ния генетических различий изучены особенности распределения НЬА-АГ у больных ГКМП в зависимости от формы гипертрофии ми-кауда левого желудочка При исследовании особенностей распределения НЬА-АГ в группах больных ГКМП с асимметрической (обс-трукгйеной) и концентрической (необструктивной) формами ГЛЯ было установлено, что АГ 0Н4 является общим генетическим маркером предрасположенности к обеим формам заболевания (ЯЯ равен 2,34 и 2,83 соответственно). В го же время, для ГКМП с концентрической ГЛЖ установлен свой генетический маркер предрасположенности к гтболеваш«) - АГ В40 (1?1?=2,65), и маркер устойчивости - АГ АЗ №=0,30). Выявленный для ГКМП с асимметрической ГЛН маркер АГ БИ (1313=2,88) возможно связан с наличием гипер-тензии в патогенезе заболевания у зтих больных. При введении коррекции на число АГ достоверность различия для зтих маркеров не сохранялась (табл. 3).

В результр^е проведенных семейных исследований получены данные о сцеплении генов предрасположенности к ГКМП с НЬА-гап-лотипом, сегрегирующем в семьях от больного родителя к больным детям, что подтверждает представления о наследственной предрасположенности к ГКМП. Было обследовано 14 семей и установлено, что для каждой семьи характерен свой особый НЬА-гаплотип, сцепленный с заболеванием, который не связан с формой ГЮ.Ш. Полученные результаты совпадахгг с данными ряда исследователей ШзЫтоЬо еЬ а1. ,1983; Нио,1989].

Таким образом, благодаря выяйленным НЬА-маркерам, а таюэ установленной генетической предрасположенности, южно предположить, что ген предрасположенности к ГКШ находится в неравновесном сцеплении с АГ системы НЬА, а именно с БЯ4, и, пови-димому, расположен на той же хромосоме. С другой стороны,

высокая частота, так называемы,., спорадических случаев, указывает на то, что несемейная форма ГШ1 может быть как идиопати-ческой, так и приобретенной, вызванной различными этиологическими факторами.

В результате иммунологических исследований было установлено, что у больных ГНМЛ снижается функциональная активность естественных киллеров и неспецифических супрессоров, а также наблюдается снижение пролиферативного ответа лимфоцитов £ РБТЛ, подобно изменениям иммунитета, обнаруженным у больньи вирусным ЫК и ДКМП.

При сравнении некоторых клинических и иммунологические показателей в группах больных ГКМП с маркером и без маркера (табл. 4) установлена взаимосвязь между наличием в фенотипе больных АГ 0К1 и относительно более тяжелым течением заболевания. С маркером ЮИ. связана также более сохранная функцш ЕК-клеток. Пэ-видимому, тот факт, что больные ГКМП, несущие I фенотипе АГ БИ 1, имеют более сохранную функцию ЕК-клеток () И?1-положительных больных значение ъгого показателя ближе у контролю, чем в группе БИ-отрицательных больных, хотя в обою случаях оно достоверно снижено по сравнению с контролем), связан со сложностями диффернциальг ^>й диагностики ГКМП и ГБ, имеющих асимметрическую форму ГЛЖ (маркером в обоих случаях является АГ БИ), в связи с чем в группу больных ГКМП с АГ БИ 5 фенотипе могли попасть ОИ-положительные больные асимметрической ГБ, для которых характерно повышение уровня функционально* активности естественных киллеров. АГ 0Я4 является маркером более глубокого поражения функции КонА-индуцированных супрессоров, аналогично тому, как это происходит у больных вирусным М (у больных ДКМП это исследование не проводилось), что ¿казыва-

ет, по-видимому, на близость механизмов, лежащих в основе этих заболеваний. Это предположение подтверждается имеющимися в литературе данными о взаимосвязи ГКЧП с вирусным МК и ДКМП [Crozler, 1985; Bourmayan et al. ,1988].

Возможно, аутоиммунный механизм может вовлекаться в патогенез ГКМП у части больных, хотя ранее не было получено прямых указаний на участие вирусного или иммунологического механизмов в инициировании этого заболевания. Однако, иммунологические изменения при ГКШ могут иметь вторичный характер и развиваться в результате присоединившейся вирусной или бактериальной ..лфекции, как видно на примере инфекционного эндокардита, возникшего на фоне ГКШ [Новиков с соавт. ,1990; Weinstein, 19843. В развитии инфекционных поражений при ГКШ основная роль отводится измененной гемодинамике CAutore et al. ,1988]. Травмати-зация эндотелия турбулентным потоком крови способствует возникновению инфекционного воспаления в месте хронического повреждения.

Поскольку артериальная гипертония является одним из наиболее частых заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также фактором риска, создающим условия для более быстрого развития атеросклероза коронарных артерий, были исследованы особенности распределения HLA-AT у больных ГБ русской и грузинской национальности и выявлены различные маркеры предрасположенности к заболеванию (табл. 3): у русских АГ DR1 (RR=3,16) и АГ DR4 (RR -2,24), причем при введении поправки на число АГ достоверность сохранялась только для АГ DR1 в группе больных ГВ "без ИБС", а в обшей группе больных - для обоих маркеров. На основании этих данных можно предположить, что генетическим маркером предрасположенности к ГБ у русских является АГ DR1.

- 26 -

Достоверное (с коррекцией) повышение частоты встречаемости АГ Б1?4 в группе русских больных ГБ. по-видимому, может свидетельствовать о том, что 01? 4-положительные больные могут представлять "группу риска" для кардиопатологий, связанных с поражением миокарда

У грузин маркером предрасположенности к ГБ шляется АГ ОН 2 (И?=4,2), однако, при введении коррекции на число АГ достоверность для этого маркера не сохранялась, что, видимо, связано с небольшой выборкой больных.

При многофакторном анализе было показано, что при наличии у гипертоника ГЛЖ риск ИБС возрастает на 110% С VI 1гоп е1 а1., 19873. По данным А. Л. Нестеровой (1986) наиболее неблагопритным фактором в отношении развития кардиальных осложнений у больных ГБ является асимметрическая форма ГЛЖ; по полученным автором данным кардиальные осложнения у больных ГБ наступали в 2,5 раза чаще при асимметрической ГЛЖ. Выявляемая у больных ГБ асимметрическая ГЛЖ по морфофункциональным признакам весьма схожа с таковой у больных ГКМП СМааз1е еЬ а1. ,19891. Таким образом, изучение возможной взаимосвязи или, наоборот, различия', включая иммуногенетические аспекты, между этими группами больных является актуальной проблемой, не изученной до настоящего времени.

При изучении особенностей распределения НЬА-АГ в группах больных ГБ с различными формами ГЛЖ по сравнению с контролем (табл. 3) было отмечено, что АГ И?1 является маркером как в группе с асимметрической,' так и в группе с концентирической формой ГЛЖ , причем достоверность для этого АГ сохранялась при введении коррекции на число АГ также в обеих группах. Значения Р!? для маркера БИ были практически одинаковы для груш, с раз-

личной ГЛЖ (И? составил 3,22 в грулпе больных с асимметрической ГОТ и 3,69 - с концентрической ГЛЖ).

о Кроме того, в группе больных ГБ-с концентрической ГЛЖ была достоверно (но без коррекции) повышена по сравнению с контролем частота встречаемости АГ 0И4 (1?1?=2,16). В группе больных с асимметрической ГЛЖ частота встречаемости АГ 0Г?4 была такие повышена по сравнению с контролем, хотя и недостоверно (.27,271 - 18,10%).

Между г*-типами больных ГБ с концентрической и асимметрической ГЛЖ не отмечено достоверных различий в распределе:г,ш НЬА-АГ. Таким образом, генетическим маркером предрасположенности к обеим формам ГЛЖ у больных ГБ является АГ БМ..

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что формирование типа ГЛЖ при ГБ, по-видимому, не контролируется АГ системы Н1_А, в то время как при ГКШ выявлен маркер различия между асимметрической и концентрической ГЛЖ - АГ В40, что может служить диагностическим критерием при дифференцировке форм ТШ у больных ГКШ. Маркером обеих форм ГЛЙ при ГБ является АГ И?1, а при ГКШ - АГ 0Й4 (табл. 3), что позволяет предположить наличие разных механизмов этиопатогенеза ГЛЖ при ГБ и ГКМП. АГ 0Я4 у больных ГБ опосредует вторичный эффект миокардиальных нарушений, в то время как у больных ГКШ они первична Увеличение частоты встречаемости АГ й!?4 - маркера поражения миокарда, во всех исследованных группах, может указывать на вовлечение нарушений миокардиальных структур у больньк с ГЖ в патогенез ГБ, что подтверждается работами ряда авторов СТапака зЪ а1. ,1986,1987; МаБ31е еЬ а1. ,1989]. По-видимому, у пациентов с системной гипергензией развитие ТШ отражает вовлечение ;ердца как органа-мишени в патологический процесс, ведущий к

поражению миокарда. Гипертрофия миокарда при ГБ сопровождается увеличением объема фиброзной ткани и содержания коллагена, а также изменением направления мышечных волокон [Tanaka et al. ,19873, а известно, что у 01?4-положительных индивидов усиливается ответ на коллаген CSolingar et al. ,19813.

Кроме того, установлено, что значительное увеличение МШИ при обеих формах ГЛЖ, особенно при асимметрической ГЛЖ (225,S + 9,5), отмечалось у больных ГБ, имеющих в фенотипе BRI, а пс данным Ю. С. Геращенко (1991) прогностическим значением развития кардиальных осложнений для больных ГБ обладает исходно« ШЛЯ с пороговым значением 220 г. F.Savage & 0.Daniel (1987] отмечают увеличение сердечно сосудистой смертности по мер увеличения степени ГЛЖ. Таким образом, маркер гипертензии А DR1 маркирует "критический" уровнь УШИ (табл. 4).

В общей группе больных ГБ С ло выявлено повышение уровн общего холестерина в сыворотке крови, однако связи этого пока зателя с маркером предрасположенности к ГБ - AT DR1, обнаруя но не было.

При исследовании иммунологических показателей у больнь

1

ГБ с маркером и без маркера в фенотипе было отмечено повыше!» функциональной активности ЕК-к-.зток у DRl-положительных бол! ных (табл. 4). Других изменений в исследованных иммунологичес ких показателях не обнаружено. Таким образом, можно предпол< жить, что иммунологические механизмы не задействованы патогенезе ГБ, а повышение функциональной активности ЕК-клек является вторичным.

При изучении распределения АГ системы HLA в группах бол ных ИБС русской и грузинской национальности были выявлены ра личные генетические маркеры предрасположенности к этому заб

Таблица 5

Генетические маркеры предрасположенности к ИБС в русской и грузинской популяциях

Обследованные группы больных ИБС HLA-маркеры

Русские больные Грузинские больные

Маркеры Маркеры с Г£ютектори

Обшая группа больных R12 (Иг^ЗЯ ER* 1т=2,Щ m

С Ш Острый ИМ B13**(RR>4,47) В13 (RR=3,66) Щ (№=7.52), Ш2 (Ш-4.Э0) B14*(RR=0,41)

Ше им не выявлено

Течещ© авбод. легкое DR2 'RR-3,27)

средней тяжеста В21 (RR=8,04) Bw22 (RR-3.S8.)

тядедое В21 (№4,67)

С ГБ Ш (№=3,49) DR2 (RR=4,20) ■

С ГЛП B13**fRR=8',Q4) Щ1 (RR=4,4Q) DR2

Без ГЛП BIS DR4 (RR=Z;Б7) не выявлено

Курящие шг (RR=3,63) В13**( RR=2,57) вй (№10,шо œs&s

Некурящие B14**(RR=6,09) не выявлено

С отягощенной наследст. Ott им щл-ъ.ту не выявлено

Без отягощения наследст. не выявлено В21**{ИМЗ,39) Bv22 ( Kfi-4,83)

Вд5зяэет - рй < 0,05;

* - р < 0,05 по сравнению с оппозитной группой; ** - р < 0,05 по сравнению с контролем и оппозитной группой

леванию (табл. 3 и 5): AT В12 (RR=2,59), DR1 (RR=2,85) и DR4 (RR-2,83) у русских и AT В21 (RR=6,61), Bw22 (RR=3,02) и DR2 (RR-2,33) у грузин. Щш введении коррекции на число АГ достоверность различий сохранялась для всех АГ -маркеров в русской популяции и для АГ В21 - у грузин. У русских больных первично с заболеванием были связаны АГ DR1 и DR4, а затем В12; а у грузин - В21 и DR2, а затем Bw22.

Установлено также, что генетическими маркерами повышенного риска развития ИМ у русских являются АГ В12 (RR=4,13) и В13 (RR=2,49) (табл. 5). Однако, при введении поправки на число АГ достоверность различий с контролем сохранялась только для АГ В12, этот АГ также первично связан с заболеванием. Повидимому, именно АГВ12 является маркером ИМ, как осложнения ИБС, так как RR для В12 в группе больных с ИМ "без ГЕ* резко возрастает по сравнению с общей группой больных: 10,21 по сравнении с 2,59. В то же время АГ В13 является маркером острого ИМ (RR=3, 66), ,а частота встречаемости АГ В12 в этой группе больных повышается недостоверно. Тот факт, что АГ В12 является маркером ИМ, как осложнения ИБС, подтверждается еше и тем, что у тех больных ИБС с ИМ, у которых нет ГЛП, частота встречаемости АГ В12 повышается до 73,33% (у 11 из 15 человек), а RR увеличивается до 15,6 по сравнению с RR=2,59 в общей группе больных.

При изучении характера течения ИБС у грузин установлено, что повышенный риск развития ИМ связан с АГ-маркерами предрасположенности к ИБС в грузинской популяции - В21 и Bw22. Протектором развития ИМ у больных ИБС является АГ В14 (табл. 5). Значение RR для АГ В21 в группе больных с ИМ (7,52) выше, чем в группе больных без ИМ (4,96) ив общей группе больных (6,61). Атрибутивный риск для АГ В21 также выше в группе боль-

ных с Ш (0,21) по сравнению с груьлой больных без ИМ (0,14) и общей группой больных (0,19). Таким образом, механизм, лежащгй в сонове ассоциации AT В21 с предрасположенностью к ИБС, частично "задействован" и з развитии ИМ. По-видимому, AT В21 является маркером ИМ как осложнения ИБС у грузинских больных, подобно AT В12 у русских. Что m касается AT Bw22, то его частота достоверно увеличена по сравнению с контролем в группе больных с ИМ, а в группе "без ИМ" этот АГ не встречался вообще. Значение RR для AT Bw22 в группе больных с ИМ (4,3) повы-иено по сравнению с общей группой больных (3,02). Шжно прс-д-г ложить, что маркером развития Ш у грузин является также и AT Bw22. Полученные данные имеют большое прогностическое значение для формирования групп повышенного риска развития ИМ.

Кроме того, было установлено, что тяжелое течение заболевания, также как и риск развития ИМ, связано с маркерами: В21 (RR=8,04 по сравнению с RR=6,61 в общей группе больных) и Bw22 (RR=3,58 по сравнению с RR=3,02 в общей группе больных). Кроме того, только АГ В21 (RR=8,67) является маркером наиболее тяжелого течения ИБС (IV ФК)(табд. 5). С более легким течением ИБС у грузин ассоциирован АГ DR2 (RR=3,27) (табл. 5).

Было проведено изучение генетической предрасположенности к таким факторам риска развития ИБС как ГБ, курение, ГЛП и наследственная предрасположенность в двух исследуемых популяциях - русских и грузин (табл. 5).

Генетическими маркерами предрасположенности к курению, как фактору риска развития ИБС, у русских больных являются АГ В12 (RR-3,69) и В13 (RR-2,57), а у грузин - В21 (RR-10,02). При введении поправки на число АГ для АГ В12 у русских и для АГ В21 у грузин сохраняется достоверность различия по сравне-

нию с контролем. Тот факт, что у курящих грузин, больных ИБС, значительно возрастает значение RR для AT В21, который является маркером ИБС в общей группе больных, с одной стороны, подтверждает роль курения в предрасположенности к ИБС. а, с другой стороны, свидетельствует о том, что воздействие данного фактора ассоциировано с системой HLA.

У русских некурящих больных в качестве маркера ИБС выявлен АГ В14 (RR=6,09). Кроме того, выявлено достоверное различие для этого АГ мзжду группами курящих и некурящих больных. 2 больных ИБС грузинской национальности отмечено достовернее различие в частоте встречаемости АГ DR3 (RR=0,21) и DR5 (RR» 0,21) между группами курящих и некурящих больных (частота этю АГ снижена в группе курящих больных).

При исследовании взаимосвязи HLA-ÂT с нарушением липидно-го обмена у больных ИБС в качеств маркеров предрасположенности к ГЛП у больных русской национальности выявлены АГ DR1 (И =4,4) и В13 (RR-2,68), а у больных грузинской национальности -АГ DR2 (RR=2,85) и Bw22 (RR=4,61). Достоверность для АГ DR1 ; русских и Bv22 у грузин сохраняется и при введении поправки н; число АГ. Учитывая, тот факт, что АГ DR1 У русских и DR2 у грузин являются маркерами предраспо. ояэнности к ГБ, а также то, что повышение уровня общих липидов у русских больных ГБ находится под контролем этого же АГ (DR1), можно предположить, чт< эти АГ маркируют ГЛП у больных ИБС, имеющих в анамнезе ГБ. ] группе русских больных с ГЛП "без TF* резко возрастает значение RR для АГ В13 (8,04 по сравнению с 2,68) и значение \ (0,44 - 0,16), в то время как частота встречаемости АГ DR1 н< изменяется. У русских больных выявлено достоверное различие i частоте встречаемости АГ В13 между группами больных "с ГЛП" !

"без ГЛП", а у грузинских болы.лх с нормолипвдешеи АГ Ш2.2 вообще не встречался. Таким образом, АГ В13 у русских и АГ ВуС2 У грузин монно рассматривать в качестве маркеров ГЛП как фактора риска ИБС. Можно предположить, что механизм ассоциации развития ИМ, в том числа и острого ИМ, с АГ В13 и В*22 реализуется через связь этих АГ с ГЛП.

Что касается АГ В21 у грузин, то его ассоциация с предрасположенностью к ИБС, по-видимому, не реализуется через механизм, леж?<ций в основе нарушения липидного обмена: значение й? для этого АГ в группе больных "с ГЛП" (5,78) ниже, чем в группе больных "без ГЛП" (8,67) и в обшей группе больных (6,6).

У русских больных ИБС наследственная предрасположенность к развитию заболезания реализуется через ьГ 01?4 (1?К=3,2); а при наличии в анамнезе ГБ - с АГ ЭИ. (И?-3,96). Ассоциация наследственной предрасположенности с АГ 0К4 еще раз указывает на связь этого маркера с генетически обусловленным поражением миокардиальных клеток, которое в процессе онтогенеза приводит к развитию того или иного ССЗ, в данном случае - к ИБС.

Наличие маркеров предрасположенности к ИБС в группе больных с отягощенной наследственностью и отсутствие их в группе больных, не имеющих наследственной предрасположенности, мояет свидетельствовать о существовании двух форм ИБС, одна из которых генетически детерминирована и ассоциирована с НЬА-АГ.

С другой стороны, отсутствие ассоциации Н1_А-АГ с наследственной предрасположенностью к ИБС у больных грузинской национальности может свидетельствовать об ассоциации заболевания не с наличием определенного НЬА-АГ, в том числе АГ-маркера предрасположенности к заболеванию, а с наследованием характерного

Л ля данной семьи HLA-гаплогипа, как показано выше при семейню исследованиях больных ГКЫП, заболевания,, где существенная роль принадлежит отягощенной наследственности.

Однако, исходя из особенностей распределения HLA-AT i группе больных ИБС без наследственной- предрасположенности, можно предположить, что AT Bv22, а в особенности 621, являются марке райи спорадичесих случаев ИБС в грузинской популяции.

При изучении взаимосвязи клинических и иммунологкческиз показателей с HLA-фенотипом у русских больных ИБС, не отягощенной рб, было установлено, что наличие 'в фенотип? маркерг предрасположенности к заболеванию - АГ DR1 не влияло на клинические и иммунологические показатели. Наличие в фенотипе больных ИБС АГ-маркера В12, увеличивало риск развития ИМ. Марке! предрасположенности к ИБС AT 0R4 связан с повышением функциональной активности ЕК- клеток (та б л. 4).

Можно предположить, что возрастание этого показателя отражает роль ЕК-клеток в иммунном ответе против патологичесга перерожденных аутоклеток (молекул) миокарда.

Исходя из того факта, что распределение в контроле ; русских и грузин антигенов HLA-B12 (14.99Х у русских и 12,95: у грузин) и HLA-B21 (3,93% - 4,157.) практически не различает ся, можно предположить, что ген предрасположенности к ИБС ; русских ассоциирован с субтипом АГ В12, который не встречаете: у В12-положительных грузин; а у грузин - с субтипом АГ В21 который отсутствует у В21-положительных русских. Гак как это ген не связан с генами предрасположенности к факторам риска за исключением предрасположенности к курению, можно говорить > независимости данных генов друг от друга По-видимому, пред расположенность к ИБС может осуществляться как при сочетанно

воздействии ряда генов, в число которых входит и ген предрасположенности к ИБС, так и при их индивидуальной экспрессии или функционировании совместно с друттои эндогенными или экзогенными факторами [Rose &,19771.

Излученные данные при сопоставлении с результатами других исследователей не только объясняют природу ИБС как мультнфак-торного заболевания, но и дают объяснение тех случаев ИБС, которые не обусловлены факторами риска, случаев, которые чащэ развиваются з молодом возрасте и количество которых в последнее время возрастает.

Таким образом, при проведении данного исследования обнаружено существенное различие в маркерах генетической предрасположенности к ССЗ у русских и грузин (рис. 1), что объясняется различным генетическим профилем этих популяций. Полученные данные подтверждают предположение J. Gardin с соавт. (1983) о том, что генетические маркеры предрасположенности к одному и тому иое заболеванию или к одной и той же его форме могут различаться не только в разных расах, как это хорош известно в отношении кавказоидов и ориентов при целом ряде заболеваний, но и в различных популяциях в пределах одной раса Это положение необходимо учитывать при разработке проблемы "HLA- и болезни" в различных популяциях и этнических группах. '

Наличие общих генетических маркеров, характерных для различных ССЗ в русской популяции, позволяет говорить об общности этиопзтогенетических процессов, лежащих в основе этих заболеваний (рис. 2). В основе патогенза таких заболеваний как вирусный MR, ДКШ, ГКМП, ГБ и ИБС лежит, по-видимому, сцепленное с HLA-DR4 геном генетически обусловленное повреждение миокар-диальных структур; в связи с чем маркером всех этих заболева-

Вир.Ш ДКШ ПШП ГБ "биз ИБС

О В 12 □□ Ш 4 СО Ж 1 1Ш Ж 3

- Ра -< О.06

РУССКИЕ

Бир.МК

КЗ А 1

Ей те ® - ^ ; ас»

ГБ ИБС

га А и □а»

О ЕЭ в и

ГРУЗИНЫ

Ряс.1. Геаетх'чсскяв маркера предрасположенности к ССЗ у русски я грузяя.

яий является АГ 0Е4. Точно так же, „южно предположить, что генетически обусловленная предрасположенность к гипертензии назпдится под контролем НЬА-БИ гена, в результате чего АГ БИ является марк. ром заболеваний, связанных с повышением АД.

Роль АГ системы НЬА в патогенезе ССЗ, протекающих с нарушением иммунитета, проявляется также и в том, что дисбаланс иммунной системы контролируется маркерами предрасположенности к этим заболеваниям. Кроме того, характер течения ССЗ также находится пор генетическим контролем системы НЬА, независимо от того, являются ли эти заболевания "иммунологическими" или ""<9 иммунологическими" (табл. 4).

?ис. 2 СХЕМА СВЯЗИ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯ (составлена на основании литературных данных)

- 38 -ВЫВОДЫ

1. Установлены Ш.А-генетические маркеры предрасположенности у основным сердечно-сосудистым заболеваниям в двух европеоидных популяциях - русских и грузин, и выявлены различи? в маркерах предрасположенности к одному к Тиму же заболеванию в группах больных русской и грузинской национальности :

- НЬА-маркеры предрасположенности к ЛВС: у русских - А] В12, БИ И 01?4, у грузин - АГ В21;

- ША-маркеры предрасположенности к гипертонической болез ни: у русских - АГ ОИ, у грузин - АГ 0Я2\

- НЬА-маркеры предрасположенности к вирусному миокардиту, у русских - АГ ОЯЗ, у грузин - АГ А1;

- НЬА-маркеры предрасположен"ости к дилатационной кардио миопатии: у русских - АГ 0Й4, у грузин - АГ В12 и марке резистентности - АГ В35.

2. Н1_А- маркером предрасположенности к гипертрофической карди омиопатии у русских является АГ Ш4; для обструктивно формы - АГ Ю1?4 и ОИ, для необструктивной - АГ 0Н4, В40 маркер устойчивости - АГ АЗ.

3. Был выявлен определенный НЬА-гаплотип, ассоциированный гипертрофической кардиомиопатией, специфический для каждс семьи. Общих гаплотипов, сцепленных с заболеванием обнар! же но не было.

4. Предрасположенность к развитию гипертензии у русских ассс циируется с АГ БИ.. НЬА-маркеры предрасположенности к г; пертонической болезни не различаются в зависимости от фо{ мы ГЛЖ.

5. Поражение миокарда при сердечло-сосудастых заболеваниях у русских ассоциируется с АГ DR4.

Выявлен маркер предрасположенности к тяжелому течению ИБС у грузин - В21 ( RR=8,7, при инфаркте миокарда RR=7,5); в русской популяции маркером инфаркта миокарда как осложнения ИБС является АГ В12 (RR=10,2). HLA-маркером предрасположенности к острому инфаркту миокарда у русских является АГ В13.

'. Факторы гчска развития ИБС реализуются через различные HLA -маркеры у русских и грузин: ГЛП - у русских АГ В13, у грузин АГ Bw22; курение - у русских АГ В12 и В13, у грузин АГ В21; наследственная предрасположенность - у русских АГ DR4, а при наличии ГБ - АГ DR1, у грузин - не выявлено. , Маркером трансформации вирусного миокардита в дилатацион-

ную кардиомиопатию у грузин является АГ В12. . Установлена связь отдельных форм иммунологического дисбаланса с HLA-маркерами при вирусном миокардите, гипертрофической кардиомиопатии, гипертонической болезни и ИБС; при дилатационной кардиомиопатии такой связи не обнаружено. О. Установлена связь характера течения заболевания с HLA-мар-керами при вирусном миокардите, дилатационной кардиомиопатии и гипертонической болезни, а также для отдельных маркеров при гипертрофической кардиомиопати и ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется внедрение метода тканевого типирования э HLA-антигенам в комплекс дифференциально-диагностических гтодов при обследовании контингента больных сердечно-сосудис-

тыми заболеваниями, а также лиц с угрозой развития зтгх патологий.

2. Генетические маркеры предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям следует определять для каждой этнической популяции и полученные результаты не следует экстрапс лировать с одной популяции на друг па

3. Наличие в фенотипе антигена DR4 у русских связано с повышенным риском развития заболеваний, имеющих в основе поражение миокардиальных структур (вирусный МК, ДКМП, ГКЫП, ИБС), а антигена DR1 - с развитием гипертензии. Наличие в биотипе антигена DR3 ассоциировано с риском развития вирусного МК.

4. Наличие в фенотипе антигена-маркера DR4 у русских больных вирусным миокардитом указывает на тяжелое течение заболевания, а у русских больных дилатационной кардиомиопатией -на относительно доброкачественное

5. У грузинских больных вирусным миокардитом наличие в фенотипе антигена В12 ассоциировано с высоким риском трансформации заболевания в дилатационную кардиомиопатию.

6. Больные ИБС русской национальности, имеющие в фенотипе антиген В12, являются группой повышенного риска развития ИМ, в грузинской популяции такой группой являются больные ИБС, имеющие в фенотипе антиген В21.

7. Наличие в фенотипе русских больных гипертонической болезнью антигена DR1 связано со значительным увеличением ММЛЖ, особенно у больных с асимметрической гипертрофией левого желудочка

- 41 -

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННУЮ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦ1П

1) И. С. Полянская, Л П. Алексеев, В. В. Яздовский, ЯГ. Гуния Свпзь антигенов системы HLA с дилатационной кардиомиопатией в русской и грузинской популяциях // Материалы Всесоюзной конф. "Методология, организация и итоги массовых иммунологических обследований", Ангарск. -1987. -С. 64.

2) И. С. Полянская, В. В. Яздовский, М. Г. Гуния, Е. А. Коровина, ЕЕЧумбуридзе Гипертрофическая кардиомиопатия (ГК) и HL.A. Популяционный и семейный анализ // Материалы докл. XVI Республик, научной конференции молодых медиков Грузии, Тбилиси.-1987.

J. 273.

3) И. С. Полянская, JL П. Алексеев, Е В. Яздовский, М. Г. Гуния Иммуногенетические маркеры как метод дифференциальной диагностики идиопатической дилатационной кардиомиопатии и вирусного миокардита // Тезисы докладов I Всесоюзного симпозиума "иммуногенетические аспекты аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов человека", Новосибирск. -1989. -С. 52-53.

4) И. С. Полянская, ЕЕ Яздовский, JL О. Киласония, М. Г. Гуния HLA-DR антигены в грузинской популяции // Известия АН ГССР, серия биологическая. -1989. -т. 15, N 5.-С. 340-344.

5) I. S. Polyanskaya, L. P. Alexeyev HLA and Cardiovascular Disease in Russian Population // European Federation of Immunological Societies. 10-th Meeting, Edinburgh.-1990.-P. 19-34.

6) JLС.Полянская, JL П. Алексеев, EE Чумбуридзе, A.IL Коренев, M. Г. Гуния, П. Б. Дубов, А. Г. До лбин Ассоциированная с HLa предрасположенность к дилатационной кардиомиопатии // Клиническая медицина.-1990.-N 6.-С. 30-33.

7) И. С. Полянская, Л. П. Алексеев, Е. Л. Мушкудиани, А. П. Юре-нев, П. R Дубов, А. Ш. Хубутия, И. Ы. Жукова Ассоциированная с HLA предрасположенность к ишемической болезни сердца (в русской и грузинской популяциях) // Клиническая медицина. -1990. -N 7. -С. 51-53.

8) I. S. Polyanskaya, L. P. Alexeev HLA-antigens in cardiac pathology in two caucasian populations // Fith European histocompatibility conference, Leiden - The Netherlands.-Abs. 106. -P. 115.

9) I. S. Polyanskaya, L. P. Alexeev, V. V. Yazdovski Human leukocyte antigens as markers of predisposition to ischaemic heart disease in Russian and Georgian populations // Biomedical Science.-1990.-V. 1. -P. 639-641.

- 42 -

10) I. S. Polyanskaya, L. P. Alexeev, M.aGunia, E.L. Muschcu-diani, L. 0. Kilasonia, A.S. Topuria Immunogenetio aspects of cardiovascular diseases // In 11-th International Histocompatibility Workshop and Conference, Yokohama.-1991.-PS. I 11-8.-P. 231.

11) I. S. Polyanskaya, L. P. Alexeev Prédisposai diagnostic of young age cardiovascular diseases (CVD) with help of iimui-nogenetic markers // XIV World Conference of hea^h education, Helsinki.-1991.-P. 203.

12) E И. Махатадзе, Уеунаргия, E И. Микадае, С. M. Далакитви-ли, E Е Яздовский, И. С. Полянская Распределение HLA-антигенов среди имеритинцев и аджарце., // Сообщения АН ГССР, биологическая серия. -1985. -т. 117, N 1. -С. 121-124.

13) Е Б. Чумбуридзе, И. С. Полянская, М. Г. Гуния, V Ф. Демет-рашвили Иммунологическая и иммуногенетическая характеристик ка кардиомиолатии и миокардита // Материалы докладов Республиканского слета молодых медиков, Тбилиси. -1986. -С. 438.

14) ЕЕКипшидзе, Е Б. Чумбуридзе, А.ЕЮренев, Л. Е Алексеев, И. С. Полянская, U. Г. Гуния, Е Е Яздовский Распределение HLA-антигенов при различных формах кардиомиопатии // Тезисы докл. IV Всесоюзного съезда кардиологов, Мэеква. -1986. -С. 72.

15) Л. П. Алексеев, ЕЕ Яздовский, И. С. Полянская, ЕМ.Хаи-това Взаимосвязь HLA-антигенов с иммунным статусом у жителей разных регионов страны // Материалы Всесоюзной конф. "Методология, организация и итоги массовых иммунологических обследований", Ангарск. -1987. -С. 37.

16) ЕС. Моисеев, И.С. Полянская, ЕЕ5Ьдовский, Е. А. Коровина, М. Г. Гуния Генетические аспекты гипертрофической кардиомиопатии (семейные исследования) • и связь системы HLA с об-структивной гипертрофической кардиомиопатией // Терапевтический архив.-1987.-N 7.-С. 82-85.

17) А. ЕЮренев, Е Е Чумбуридзе, И. С. Полянская, ЕЕ Яздовский, 3. Е Круковская, ЕЕ Дубов, Ы. Г. Гуния Значение иммунологических исследований при изучении различных форм кардиомио-патий // Билл. ВКНЦ АМН СССР.-1987.-N 2.-С. 106-107.

18) V.S. Moiseyev, E. A. Korovina, E. L. Polotskaya, I. S. Polyanskaya, V. V. Yazdovsky Hypertrophic cardiomyopathy associated with hereditari spherocytoses in three generations of one family // Lancet.-1987. -N 2.-P. 853-854.

19) М.Г. Гуния, И. С. Полянская, ЕЕ Яздовский Исследова-

ше распределения HLA-GR антигене,л в грузинской популлции // Забчота медицина МЗ ГССР, -1988. -N 1. -С. 62.

20) V. S. Kbiseyev, I.S. Polyanskaya, Е. A. Korovina, L. Р. Utixeyev Hypertrophic cardiomyopathy family study and lin-<age with Hi-A system in russian population // European Heart J. -П88. -V. 9. -p. 1011. -P. 192.

21) E.JL Мушкудиани, И. С. Полянская Генетические маркеры предрасположенности к ИБС в грузинской популяции // Сабчота медицина Ш ГССР.-1988.-N 3.-56-57.

22) Н. И. Татишвили, Л О. Кшгасония, И. С. Полянская, А. Ш. То-лурия, Е. Л. Мушкудиани Генетические маркеры болезней сердца '/ Тезисы докладов I Всесоюзного симпозиума "Иммуногенетичес-сие аспекты аутоиммунных заболеваний и вторичных ишунодефицитов человека", Новосибирск.-1989.-С. 70-71.

23) П. К Дубов, И. С. Полянская, Ю. С. Геращенко, JL П. Алекг: эв, А. П. 1фенев HLA-антигены у больных гипертонической болезнью с гипертрофией миокарда левого желудочка // Терапевтический архив.-1989.-N 10.-С. 132-133.

24) Л. П. Алексеев, В. R Яздовский, И. С. Полянская, Н.М.Хаи-гова Шханизм HLA- ассоциированной предрасположенности к заболеваниям // Материалы I Всесоюзного съезда иммунологов, Догомыс. -1989. -С. 9.

25) L. P. Alexseyev, V. V. Yazdovsky, I. S. Polyanskaya, N. M. Khaitova Mechanisms of HLA-associated predisposition to diseases // 7-th International Congress of Immunology, Vest Berlin. -1989. -P. 85-86.

26) V. B. Chumburidze, I. S. Polyanskaya Genetic markers and Hypertonic Heart // Fith Scientific Meeting. The American Society of Hypertension, New-York.-1990.-P. 323-324.

27) P.M. Хаитов, И.С. Шлякская, JL П. Алексеев Антигены системы HLA у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // Терапевтический архив. -1990. -N 8. -С. 70-7а

28) R. М. Khaitov, I. S. Polyanskaya, L. P. Alexeev HLA-antigens in patients with cardiovascular diseases // Soviet Arch. Int. Med. -1991. -Vol. 63, N 3. -P. 8-12.

29) R. Khaitov, L. Alexeev, L. Serova, I. Polyanskaya, V. Yazdovsky HLA-antigen frequencies associated with peculiarities of immune status in 5 ethnic groups of USSR // In il-th International Histocompatibility Workshop and Conference, Yokohama. -1991. -PS. C2-14. -P. 54.

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ Ь'ОНЦ АМН СССР

ПОДП. • К ПЕЧАТИ ЪО. 92 .:*?S ^ //4 •«•ИРАК 1б0 экз.