Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Иммуноэпидемиологические закономерности менингококковой инфекции

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕЛШОЛОГИИ

На правах рукописи

МАРТЫНОВ Юрий Васильевич

ИММУНОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ

ЗАКОНОМЕРНОСТИ МЕНИНГОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ

14.00.30 — эпидемиология 14.00.36— аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1991

"I

Работа выполннена в Центральном нааучно-исследователь-ском институте эпидемиологии Минздрава СССР.

доктор медицинских наук, профессор Демина А. А.

доктор медицинских наук, профессор Болотовский В. М„ доктор медицинских наук, профессор Костюкова Н. Н., доктор медицинских наук, профессор Краснопрошина Л. И.

Ведущая организация — Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится 1992 г.

в «

и » час. на заседании специализированного Совета Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии Минздрава СССР (Москва, 111123, Новогиреевская ул., д. За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНР1ИЭ

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

МЗ СССР.

Автореферат разослан

1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

Пименова М. Н.

i "'.¡О1 ES.1 ■

r --Ant Í 0Б ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ЕгЛ^-^ктуадьность проблемы. Менингококковая инфекция (МИ) продолжает оставатьс/ одной из актуальных проблем практического здраьоохранения, т.к. до настоящего времени на отдельных территориях отменяются всг.здки, регистрируются эпидемические подъемы заболеваемости. Тяжесть течения болезни, наличие молниеносных форм, высокая летальность и длительная реабилитация больньл наносят большой социально-экономический ущерб /Шаханина И.Л. и соавт., 1986, 1990/. В связи с .этим проблема МИ привлекает внимание не только Эпидемиологов, инфекционистов, но и бактериологов, иммунологов и специалистов других профилей.

На протяжении последних 20 лет в большинстве стран Европы, Азии и Америки наблюдались подъемы заболеваемости МИ разной интенсивности, ;ричем в некоторых странах (Нидерланды, ПНР, СССР и др.) регистрировали повторное ее увеличение /Nieto J.а. и со-авт., 1981; Magdzik w¿, 1985; Spanjaard L., Bol P., 198?; Девяткина Н.П. и соавт., 1989/, Своеобразием современного Эпидемического процесса МИ является сербгруппиаая неоднородность менингококков, вызывавших подъемй заболеваемости. Тоесли эпидемическое распространение МИ ö странах Азии и Африки в основном было связано с менингококками серогруппы А, чо в Испании, Нидерландах, Р. 'Куба'- с мениьгококКами серогруппы В, а ь южной. Вьетнаме с „.енингококками серогруппы С /Джамба Г. и зоавт., 1979; 2hen Hu, 1983; Nguyen Thi Hoi и COaBT., 1983; Valca eel N.M., 1980; ollinert с.т. и соавт., 1386/. Что .;асается СССР, то в послег'Ие годы на болыши отве территорий выявляется.тендбНция к снижению 3äÖ0jieBaeM0CTH. Начиная с 1982 г. от...ечаетг-я смена доминировавшей в предыдущие годи серогруппы менингококков А на че-

нингококки серогруппы В /Хайкина В.Г. и соавт., 19^; Демина A.A. и соавт., 1984, 1986/. Смене серогрупп менингококков способствовало формирование иммунной прослойки населения к эпидемическому шташ'"' (менингококки серогруппы А) и, как следствие этого, снижение заболеваемости, вызванной менингококками этой серогруппы. В свою очередь, этот процесс сопровождался.изменениями се^огруппо-вого состава циркулирующих менингококков, в частности, ростом чис ла штаммов менингококков серогруппы В /Дударева В.В. и соавт., 1986; Тевеленок О.Г. и соавт., 1990/. На территории СССР заболеваемость Mt., вызванная менингококками серогруппы В, не носит эпидемического характера И'отражаем интенсивность естественно проте-, кающего эпидемического процесса на этапе его снижения /Покровский В.И., Демина A.A., 1987; Демина A.A., Венгеров Ю.Я., 1989/.

Однако, несмотря на значительное число публикаций, касающихся МИ, многие аспекты этой проблемы ост ¡отся открытыми. Так, недостаточно изучена роль иммунологического фр.чтора в эпидемическом процессе МИ. Мало уделяется внимания вопросу, связанному с формирова. Уем иммунной структуры населения к различным менинго-•кокковым антигенам. В то же время известно, что состояние иммуно-югической структуры регулируется заболеваемостью и носительст-вом менингококков, причем ведущая роль принадлежит носительству /Фафорова л.А. и соавт., 1971; Демина А.... и соавт., 1979; Яфа-ев Р.Х. и оавт., 1989/. Как при локализованных, так и при генерализованных формах МИ, в сыворотке крови обнаруживаются антите-л-г к различн а менингококковым антигены, а по мнению A.Keundjiar и сойвт. /1980/, полноценный иммунный ответ на менингококки формируется лишь при синхронном действии различных ыенингококковых антигенов. В связи с этим сопоставление иммунологических показа-

телей у переболевших позволит выявить особенности формирования гуморального.иммунитета и наметить пути их коррекции. Учитывая то обстоятельство, что слизистая верхних дыхательных путей является зоной первичной аппликации и приживления менингококков, важное значение приобретает состояние местного иммунитета. Однако, как в зарубежной, так и в оточественной литературе, этому вопросу не уделяется должного внимания /Wenzel r.p. и соавт., 1972;

Bleckwell с.с. и ссавт., 1989; Краснопрошина Л.И. и соавт., 1991/.

- <

Отсутствуют также исследования с влиянии вакцинации на показатели местного иммунитета;

Известно, что единственно эффективным как профилактическим, так и противоэпидемическим мероприятием при инфекциях с капельным механизмом передачи является вакцинация. С момента разработки е.с.Gotschlich, i.Goldscneider и m.s.Artenstein /1969-1972/ ¿енингококкових полисахаридных С и А вакцин проведена масса работ, в которых доказана иммунологическая и эпидемиологическая эффективность этих препаратов /sanbom w.p. и соавт., 1972; маке-la Р..и соавт., 1975; Lapessonnie L., 1977; Machado P.A., 1979 и др./. В нашей стране полисахаридная.менингокоиковая вакцина группы А разработала и рекомендована в приктику здравоохранения сотрудниками МНИИЭИ им. Г.Н.Габричевского Минздрава РСФСР /Куваки-на В.И-. и соавт., 1979, 1989; Аллилуев А.П. и соавт., 1979/. Эффективность этого препарат.-», доказана как в полевых испытаниях, так и при купировании вспышек /Чернышева Т.Ф. и соавт., 1983; Павлова Jl.tt. и соавт., 1983; Аллилуев А.П. и соавт., 1983/. Однако до настоящего времени отсутствуют четко обоснованные иммуно-эпидемиологические критерии для применения вакцины, что затрудняет проведение вакцинопрофилактики МИ. В то же время в современных

условиях, перед тем как давать декларативные рекомендации о проведении массовой вакцинации, необходимо тщательно рассмотреть вопросы, связанные с механизмами формирования поотвакцинального иммунитета. В связи с этим эффективный контроль за МИ должен базироваться на понимании ее ишуно-эпидемиологических закономерностей и факторов, влияющих на интенсивность эпидемического процесса , что имеет важное значение для разработки рациональных мер борьбы и профилактики данной инфекции. ..

Учитывая вышеизложенное, целью работы являлось определение иммунологических закономерностей эпидемического процесса менинго-кокковой инфекции и разработка тактики вакцинопрофилактики с учетом состояния индивидуального и коллективного иммунитета.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:'

- провести анализ особенностей эпидемического процесса МИ за период с 1969 по 1989 гг. на наблвдаемых территориях;

- дать иямуно-зпидемиологичеекую оценку роли отдельных менинго-кокковых антигенов (группоспецифических полисахаридов, ЛПС и некоторых белков наружной мембраны) в формирований иммунологической структуры населения и регулировании эпидемического процесса МИ; '-•'■.''■'.'''."

- оценить реактогенные и идауногенные свойства полисахаридной менингококковой вакцины группы А для применения ее.среди детей младших возрастных групп;

- изучить особенности формирования поствакцинального и постинфекционного гуморального иммунитета; ■

- на основании изучения поетиьфекционного иммунитета и сероэпиде? ологических данных обосновать выбор групп риска и восприимчивых

к МИ (подход к селективной иммунизации).

Научная новизна. Впервые проведено .сопоставление иммунологической структуры населения к менингококкам на отдельных территориях, различающихся как по интенсивности эпидемического процесса МИ, так и по серогруппе менингококков, вызвавших, подъем заболеваемости-, что позволило вскрыть основные иммунологические закономерности эпидемического процесса МИ. На основании полученных результатов обосновано положение о ведущей роли иммунологического фактора во внутреннем механизме, определяющем саморегуляций эпидемического процесса МИ. Впервые оценены показатели местногу иммунитета у привитых, что указывает на возможность использования слюны в качестве Дополнительного субстрата при определении иммуногенности менингококковых вакцин. Разработаны серо-

логические, критерии выявления групп риска и лиц,

к ми. :''■,.•'•/'

восприимчивых

Теоретическое и практическое значение и пути их реализации.

, Практическая' ценности работы обусловлена разработкой серологических подходов для определения групп риска и восприимчивых к МИ. Результаты'исследования использованы при расширении показаний к Применению менингококковой вакцины среди детей от I года до 5 лет. v, ■ ' 1

Теоретическое Значение работы состоит в установлении цикличности изменения иммунологических показателей населения в ходе эпидемического процесса МИ, выявлении ведущих факторов л направлений, по которым может идти Армирование иммунологической структуры к'менингококкам.

Материалы настоящих исследований использованы при подготовке приказа Минздрава. СССР № 858' от I декабря 1988 г.- "О мерах по

совершенствованию лечебно-диагностических и профилактических мероприятий по борьбе с менингококковой инфекцией и внедрению эпидемиологического надзора". На основании результатов предпринятого исследования в практику здравоохранения внедрен ряд предложений, направленных на совершенствование противоэпидемических меро приятии при МИ, которые нашли отражение в "Методических указаниях по противоэпидемическим мероприятиям при менингококковой инфекции" и в "Методических указаниях по использованию реакции непрямой гемагглютинации для выявления антител при менингококковой инфекции", утвержденных Минздравом СССР 01.12.1988 г. Материалы, полученные в ходе исследования, послужили основанием для расширения показаний к применению менингококковой вакцины группы А. Внесены изменения к ТУ 42.14.236-81 на вакцину менингококковую группы А полисахаридную (сухую), разрешающие применение вакцины среди детей в возрасте от I года до б лет. Изменения утверждены КВС Минздрава СССР протокол № 4 от II.07.86 г.

Согласно приказу Минздрава СССР № 559 от 25.07.1973 г. под готовлено и издано ГУКИ Минздрава СССР информационное письмо № 1 "Менингококковая инфекция (1964-1988)", в котором нашли отражение материалы диссертационной работы.

В целях координации научных исследований по проблеме МИ в стране внесены предложения по расширению научной тематики, кото рые нашли отражение в "Программе по расширению научных исследов ний по менингококковой инфекции на' 1985-1990 г.г."» одобренной на заседании Проблемной комиссии АМН СССР "Эпидемиология, клит ка, диагностика и профилактика инфекционных болезней" 12.04.84

Апробация. Диссертация апробирована на комиссии по апробш докторских диссертаций в Центральном НИИ эпидемиологии Минздра)

СССР 9 ноября 1991 г. и рекомендована к защите. По материалам диссертации опубликовано 33 работы, в том числе 2 в зарубежных изданиях. Фрагменты диссертации по ходу выполнение исследований доложены на УП межпународной конференции по патогенным нейосери-ям, ? Всесоюзных и 7 областных, городских и межинститутских конференциях и семинарах.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана по монографическому плану, состоит из введения, 2 частей собственных исследований, состоящих из1 7 глав, выводов, заключения, библиографического указателя. Работа изложена на 413 страницах машинописи, включр,г 03 таблицы и 81 рисунок. Список литературы содержит 433 работы, в том числе 235 отечественных и 198 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАГ0ТЫ

Материалы и методы. Основная часть эпидемиологических исследований пропечена в-трех городах, расположенных в различных географических 'игре-rax европейской части РСФСР (г. Архангельск, г. Ярославль и г. Астрахань). Эпидемиологический анализ проводили по методике,' рекомендованной И.Л.Шаханиной и соавт. /1°87/ на персональном компьютере (фирма IBM) •„■ использованием ..омплек^д Программ "ЭпйДгчализ", разработанного в лаборатории эпидемиологического анализа ЦНИИЭ Минздрава СССР.

; На наЙлйдаемыХ территориях за 20-лотний период проведен ретроспективой, (с 1.969 ро 1984 гг.) и текущий эпидемиологический анали" (с 1985 nt, 19°9 гг.). Прое.лализированы уровень и динамика заболеваемости МИ, характер возрастного и сезонного распределения числа заболевших, сёрогрупповая принадлежность ^ени'тококко-вых штаммов, ВидёленНых от носителе? и больных МИ Сравнительный

ю.

»

анализ эпидемиологических особенностей МИ, вызванной возбудителем разных серогрупп, проведен в Монгольской Народной Республике (МНР) и Р.Куба за период с 1969 по 1989 гг., в Социалистической Республике Вьетнам (СРВ) с 1974 по 1982 гг. Всего на наблюдаемых территориях проанализировано 18407 случаев заболевания МИ, в т.ч. 4614 - суммарно по г.Ярославлю, г.Астрахани и г.Архангельску; в Р.Куба - 7089 случаев, в МНР - 3856 случаев, в СРВ - 2848 случаев.

Ссро-эпидемиологические исследования выполнены в СССР, МНР,

СРВ и Р.Куба. Изучение иммунологической структуры населения к

*

менингококковым антигенам проведено в различные периоды эпидемического процесса. На территории СССР, в г.Яр09лавле, собрано 4049 сывороток крови, в Р.Куба (провинция Съего де ¿вила) - 1553 сыворотки крови, в которых в РПГА определяли противоменингокок-ковые антитела к основным менингококковым антигенам: группоспе-цифическим полисахаридам менингококков серогрупп А, В и С (ПС-А, ПС-В и ПС-С), липополисахариду (ЛПС-А и ЛПС-В), серотиповым белкам наружной мембраны менингококков серогруппы В, серотипов 2 и

С целью выявления роли носительства менингококков в формировании иммунной структуры населения проведено сопоставление, уровня лротивоменингококковых антител у 107 больных локализованными формами МИ и 159 здоровых лиц в возрасте 15-20 лет.

Для установления зависимости между уровнем противоменинго-кокковых антител и группой крови (система ABO) изучено в РПГА 76 образцов сывороток крови, относящихся к 0 (I) группе, 55 -к А(П), 56 - к В(Ш) и 60 - к АВ(1У). Группа крови была определена стандартным серологическим методом.

Особенности формирования постинфекционного иммунитета изучены у 870 больных, из которых 841 - с МИ, а 29 - с бактериальными менингитами другой этиологии. Материал для исследования -сыворотка крови и слюна, в которых в РПГА и Ш\ определяли про-тивоменингококковые антитела, содержание лизоцима иммунодиффуэи-онным методом по К.А.Каграмоновой и З.В.Ермольевой /1966/, концентрацию основных классов иммуноглобулинов по б.Manci.nl в модификации Е. В. Чернохвостовой и соавт. /1975/ и уровень комплемента по 50% гемолизу только в'сыворотке крови.

Реактогенные и иммуногенные свойства коммерческих серий (!ЯР 3, 1С, 37 и 38) менингококковой полисахаридной вакцины группы А оценены при вакцинации 3853 лиц в возрасто от 10 месяцев до 25 лет. Для определения влияния вакцинации на показатели местного иммунитета изучено 295 проб слюны, собранных от вакцинированных и 348 образцов слюны - от лиц, составлявших контрольную группу.

Бактериологическое обследование с целью выявления носителей менингококков проводили по эпидпоказаниям в очагах МИ и благополучных коллективах сотрудники опорных баз Всесоюзного центра по менингококковой инфекции и гнойным бактериальным менингитам согласно "Методическим указаниям по клинике, диагностике, лечению 'и профилактике менингококковой инфекции и бактериальных менингитов" (Приложенио к приказу Минздрава СССР № 98 от 29.01.81 г.). Всего проведено 4952 бактериологических'анализов.

Препараты менингококковых антигенов (ПС, ЛПС, СТА), которые использовали для приготовления оритроцитарных диагн<рстикумоз, были получены ст.н.с., кандидатом биологических наук А.М.Грачевой . .

Анализ материалов предпринятого исследования проводили на основании расчета экстенсивных и интенсивных показателей, их средней ошибки, достоверности разницы сравниваемых показателей, темпов роста и прироста, тенденции, коэффициентов корреляции и других параметров общепринятыми методами вариационной статистики, притенен также метод регрессионного ана~чза.

В работе использован принцип системного подхода к анализу иммуно-эпидемиологических закономерностей эпидемического процес са МИ с использованием эпидемиологических, бактериологических, серологических и статистических методов исследования.

Отдельные разделы работу выполнены совместно с сотрудника ми Центрального НИИ эпидемиологии Минздрава СССР А.А.Деминой, Н.П.Девяткиной, Л.И.ЛариноР, а также работниками практических учреждений г.Ярославля - Ф.А.Вотяковой, А.В.Хитровой; г.Архангельска - Л.П.Жилиной и г.Астрахани - В.В.Бураевым и С.М.Далец кой. Приношу им глубокую признательность за оказанную помощь в работе. ...

положения диссертации, выносимые* на -ащиту. Для защиты представляются три основных положения, сформулированных и обос нованных в результате проведенных исследований.

Первое. Впервые получены доказательства эмпирического ,пр< положения о ведущей роли иммунологического фактора в регулиро: нии эпидемического роцесса МИ.

Это положение выдвинуто на основании изучения иммуно-.эпй миологических особенностей МИ на территориях, различающе-.ся- к по интенсивности эпидемического процесса, так й по этиологиче кому ' ?енту, вызвавшему подъем заболеваемости.

Эпидемиологический анализ, проведенный в трех городах,

расположенных в различных географических широтах европейской части РСФСР, показал, что наряду с общими чертами имелись отдельные особенности, характеров для каждой административной территории. Так, в центпальной части европейской территории РСФСР в г.Ярославле до 1969 г. ежегодно регистрировалось от I до 10 случаев заболевания ».И, что составляло 0,2-1,5 на 100000 населения. Начинал с 1970 г., заболеваемость МИ на территории СССР стала увеличиваться. В г.Ярославле в 1972 г. было зарегистрировало 169 случае;, (показатель 81,5%ооо), что превысило минимальный уровень в 78,7 раз. Среднегодовой темп прироста в этот период составлял +146,6%. С 1976 по 1980 г.г. отмечалась стабилизация уровня заболеваемости. Повторный рост заболеваемости начал регистрироваться с 1981 г., а в 1385 г. показатель заболеваемости достиг 12,8%ооо. Г 1986 г. наметилась тенденция к снижению уровня заболеваемости. В 1989 г. показатель составлял 6,ч на 100000 н; деления.

В г.Архангельске, в отличие от центральной части европейской территории РСФСР, подъем заболеваемости МИ начал тмечать-ся с 1974 г., когда показатель увеличился в 2,1 раза ..о сравнению с 1973 г., в 1975 г. достиг 52, 135ооо. Темп прироста состав-ял +327,1%, что в 2,2 раза больше аналогичного показателя, рассчитанного по г.Ярославлю. Такое своеобразие в динамике заболеваемости >И было связ"Ю с возникновением вспьшш: МИ в закрытом учебн-ч заведении. В-орой подъем заболеваемости за анализируемый Период был отмечен в 1986 I. (показатель 53,3%оио), который также о^л'связан со вспышкой МИ в закрытом учебном заведен"И. В 1989 г. поКаза-иль. заболеваемости МИ в г'.Архангел'-ске сниьился

•

в 2,1 раза по сравнению с 1987 г. и в 9,1 раза по сравнению с

1986 г. Темп снижения составлял -29,5%. Однако общая тенденция заболеваемости за наблюдаемый период оставалась положительной +'1,49%.

В г.Астрахани за период о. 1972 по 1989 гг. было зарегистрировано три подъема заболеваемости МИ. Рост заболеваемости в от-"ичие от центральной территории РСФСР начал отмзчаться с 1972 г, с пиком в 1973 г., когда показатель достиг 33,0%ооо. Второй пода ем зарегистрирован в 1981 г., а третий - в 1984 г. (показатель заболеваемости МИ 59,6 и 39,33&ооо соответственно). С 1985 г. в г.Астрахани наблюдалось снижение заболеваемости со среднегодовым темпом -60,5%. Анализ данных по заболеваемости МИ в г.Астрахани показал, что до 1981 г. отмечалась тенденция к росту заболеваемости, что отличало эту территорию от других. В связи с этим и с целью выявления причин более высокой заболеваемости МИ в г.Астрахани был проведен.раздельный анализ заболеваемости генерализованными формами менингококковой инфекции (ГФМИ) и локализованными формами (ЛФМИ).

Установлено, чао наибольший уровень заболеваемости ГФМИ был зарегистрирован в 1973 г. (показатель 21,0%ооо). Начиная с

1987 г., число заболевших РФМИ снижается, а в 1989 г. показател; заболеваемости ГФМИ достиг 2,3 на 100000 населения. Показатели заболеваемости ЛФМй о 1974 По 1984 гг. были повышенными, а в от дельные годы значительно превышали показатели заболеваемости ГФМИ. Отношение показателей заболеваемости ГФМИ к ЛФМИ находилось в пределах от 0,42 до 1,1. Начиная с 1985 г., этот показатель возрастает до 1,9, что отражало распределение в заболеваемости различных клинических форм МИ и снижение удельного веса

ЛФМИ с 53,5* в 1985 г. до 33,3% в 1989 г. Раздельный анализ заболеваемости ГФМИ и ЛФМИ позволил выявить особенности в возрастном распределении заболевших. Значительная пораженность, как ГФМИ, так и ЛФМИ, выявлялась преимущественно у детей первых трех лет жизни. Однако относительно высокие показатели ЛФМИ отмечены среди подростков 15-19 лет.

I

При раздельном анализе заболеваемости ГФМИ и ЛФМИ в г.Ярославле и г.Астрахани установлено, что уровень заболеваемости ГФМИ в 8-16 раз превышал'уровень заболеваемости ЛФМИ, а удельный вес ЛФМИ в период стабилизации заболеваемости колобался от 2,4% до 13,235. В те же время в г.Архангельске в период подъема заболеваемости (1975 и 1986 гг.) регистрировалось увеличение числа ЛФМИ за счет активного выявления менингококкового назофа-рингита (до 73,4*) и соотношение показателей ГФМИ к ЛФМИ уменьшалось до 0,36.

Таким образом, раздельный анализ заболеваемости ГФМИ и ЛМ на наблюдаемых территориях показал,, что заболеваемость ГФМИ в лостэпидемическом периоде находилась в пределах от 6,4%иоо до П^ЗКооо. В то же время в г.Астрахани и г.Архангельске в период подъемов заболеваемости, обусловленных вспышками в закрытых учебных заведениях, отмечено повышение удельного веса ЛФМИ за счёт активного выявления больных менингококковым назофарин-гитом в.очагах, что увеличивало суммарное число зарегистрированных случаев МИ.

Анализ возрастного распределения числа заболевших МИ показал, что основными группами риска по-прежнему являются дети, особенно в возрасте до 3 лет. При снижении заболеваемости значительно увеличивалась роль детей в возрасте до одного года.

1С.

Особенности вовлечена в эпидемический процесс различных возрастных групп населения на этих территориях можно было оценить по изменению коэффициента г, отражающего отношение числа заболевших МИ I возрасте от 5 лет и старше к числу заболевших младше 5 лет /Ре1ь.).а н. и соавт., 1982/. Однако использование этого показателя в качестве прогностического не всегда оправдано, -.к. его величина не совпадала с динамикой изменения заболеваемости, вызванной менингококками серогруппы В. В связи с этим можно согласиться с точкой зрения Р.Х.Яфаева и соавт. /1989/, что использование этого индекса целесообразно лишь при многолетних регулярных наблюдениях на одной и той же территории за достаточно стабильной популяцией людей. .

Эпидемический подъем заболеваемости МИ в 70 годах на европейской территории РСФСР был обусловлен преимущественно менингококками серогруппы А. В то же время оросительный рост числа са-болевших в 1984-1986 гг.. связан с увеличенгем этиологической ро-лч менингококков серогруппы В, доминирование которых стало очевидным в период повсеместного снижения забо.* ова°мости (1987-1983 • гг..).

Преобладание менингококков серогруппы А в ртиологии ГФМИ сохранялось практически в течение 10 лет. За этот период произошло формирование своеобразной иммунной структуры населения к менингококкам. Так, в зыворотках крои взрослого населения, полученных как я г. Москве и Московской области, так и в г.Яросла) ле, уровен! сероположительных проб к иС-А составлял 75-2,2«, к ПС-в 54,0-2,93!. Наименьшее число серопозитивных проб определялось к ПС-С (18,4-2,3%), .что в определенной степени отражало си отношение в серогрупповой принадлежности менингококков, Циркули ров^аших на на'людаемых территориях до 1982 г.

Анализ заболеваемости МИ в различных регионах мира показал, что, несмотря на общие черты, свойственные капельному механизму передачи возбудителя, на каждой койкретноГ территории имелись свои особенности в характере эпидемического процесса МИ. Эпидемический подъем заболеваемости МИ, вызванный менингококками серогруппы А, на территории МНР начал регистрироваться с 1969 г. Подъем заболеваемости продолжался 5 лет и достиг максимума в IS74 г., когда показатель заболеваемости в целом по стране состави. 194,1 на ЮОООО населения. Отмеченный подъем заболеваемости (1969-1974 гг.) впоследствии бил охарактеризован как "взрывной" /Демина A.A., Ценд Н., 1978/. Темп прироста l 1970 г. достйги.» v??,6%, а в среднем составлял +48,9%. Начиная с 1975 г. заболеваемость МИ стала снижаться и в 1977 г. она уменьшилась в целом по стране а 4,3 раза по сравнению с 1974 г., однако с 1980 г. наметалась тенденция к росту заболеваемости ^о средне-г довым темпом прироста +10,1%. Показатель заболеваемости МИ в 1989 г. составлял'35,8 на ЮОООО населения.

Анализ возрастного распределения заболевших МИ псазал, что основную массу заболевших соста ляли дети до 14 л~т. Характерной особенна ггью было вовлечение в эпидемический процесс де-•■ей первых лет жизни, доля которых среди заболевших не изменялась в течение всего периода заболеваемости. Сложившаяся эпидемическая ситуация в отношении МИ потребовала прог эдени" противоэпидемических Мероприятий. В стр£..1е, начиная с 1974 г., прояодит-ся ежегодная вакцинация групп риска менингококковымч полисахаридами вакцинами (А, С и А+С). (

Проведение серо-эпидемиологичессих исследовгчий на территории МНР показало, что распределение в сыворотках крови уровня

противоменингококкоЕых антител характеризовалось четко выраженной зависимостью величины титра антител от возраста обследованных. Наибольшее содержание антител определялось в возрастной группё 4-19 лет. Повышенные уровни антител к ПС-А в возрастной группе 4-6 лет совпадали с максимальными концентрациями антител к ПС-С (Хер. геом. 4,3-0,14 и 4,2-0,16 соответственно). Преобладание айтител к ПС-А в сыворотках крови детей возрастной группы 7-14 лет, по всей видимости, определялось использованием средств специфической защиты, а именно, иммунизацией детских континген-тов полисахаридными менингококковыми вакцинами.

Эпидемиологический анализ заболеваемости МИ в СРВ показал, что с 1971 по 1982 гг. в южных провинциях было зарегистрировано два подъема заболеваемости МИ: I97I-I973 гг. и 1976-1978 гг. Второй подъем заболеваемости, начавшийся в центральных провинциях, был наиболее выраженным на юге страны. Показатели заболеваемости колебались от 20,.О до 49,9 на 10000Л населения. Снижение заболеваемости МИ стало отмечаться,с 1979 г., а в 1980 г. показатель составлял всего I,2%ооо. Периодический подъем заболевае-• мости в 1977-1978 гг. был вызван менингококками серогруппы С /Oberti J. и соавт., 1981; Nguyen Thi Но! И соавт., 1983/. Кон-тингентами наибольшего риска заболевания являлись дети с 3 до 14 лет. При снижении уровня заболеваемости возрастало число заболевших МИ в возрасте до 3 лет. После проведения вакцинации отмечена смена менингококков серогруппы С на менингококки серогруп ПЫ В /Nguyen Thi Hoi И СОЭВТ., 1983/.

Определение противоменингококковых антител в сыворотках крови, полученных из южных провинций СРВ показало, что преоблада ли серонегативные пробы. Концентрация специфических антител была

низкой и мало зависела от возраста обследованных, что отличалось от серологических показателей при изучении сывороток крови в СССР и МНР.

Подъем заболеваемости МИ на территории Р.Куба начал регистрироваться с 1976 г., с максимальным показателем в 1983 г. (14,4 на 100000 населения). Следует отметить, что подъем заболеваемости был обусловлен менингококками серогруппы В и проходил на фоне измененной иммунологической структуры в отношении менингококков серогрупп А и С, вследстшш проведенной в 1979 г. вакцинации населения менингококковой полисахаридной вакциной А+С производства института "Мерье" (Франция) /моНпегь е.т. и соапт., 1986/. Анализ возрастного распределения заболевших МИ показа»!, что наибольшая заболеваемость выявлялась среди детей до 14 лет, причем в эпидемический процесс наиболее активно вовлекались дети до I года и подростки 10-14 лот.

Ограниченные серо-эпидемиологические исследования, проведенные на территории Р.Куба в 1985 Р., в период максимальной заболеваемости в провинции Карданес показали, чти уровень антител к ПС-В был самим низким (Хер.геом. составляла 3,1), по сравнению с содержанием антител к ПС-В в сыворотках крови, полученных на других территориях.

Таким образом, анализ заболеваемости МИ в различных регионах мира показал, что. для современного эпидемического процесса МИ характерна поликлональность по серогруппе менингококков, вызвавших подъем заболеваемости. Кроме этого, особенностью последнего эпидемического подъема заболеваемости МИ является необычная эпидемическая ситуация, вызванная менингококками серогруппы В. Из публикаций прежних лет известно, что рост удельного веса и преоблада-

ние в этиологии ГФМИ менингококков серсгруппы В отражает период счижения заболеваемости или ее спорадический характер /Millar J. и соавт., 1963; фаворова Л.А. и соавт., 1972; Покровский В.И.', ФаВ-рсна Л.А., Костюкова H.H., 1976/. Однако в ряде регионов мира заболеваемость ИИ, вызванная менингококками серогруппы В, характеризовалась двумя эпидемиологическими типами: I - "помянутыми выше признаками, т.е. на фоне общего снижения заболеваемости МИ увеличивался удельный вес больных с ГФМИ, обусловленными менингококками серогрупгы В; П тип - характеризовался эпидемически»! ростом заболеваемости, сопровождающимся увеличением числа больных этой атиологической формы, вовлечением в эпидеми-ческии процесс лиц подросткового возраста, появлением групповых заболеваний и высокой летальностью. Естественно, что для объяснения особенностей эпидемического процесса МИ серогруппы В потр бовалось проведение специальных серо-с .вдемиологических исследо ваний на территории СССР л Р.Куба.

Интенсивность роста заболеваемости в период эпидемических подъемов была различной и, по-видимому,'нах^илясь в определенной зависимости от серогруппы возбудителя, вызвавшего подъем заболеваемости. Наличие такой связи между серогруппами менингококков и интенсивностью роста заболеваемости отмечено Н.П.Девят киной и соавг. /1986/. Установлено, чт^ характер эпидемических подъемов ..а территориг МНР был "взрывной", вызванный менингокм нами серогруппы А, и менее интенсивный - на территории Р.Куба, обусловленный менингококками серогруппы В. Среднее положен..э пс интенсивности роста заболеваемости,занимали менингококки серогруппы С, которые вызвали эпидемический подъем заболеваемости , южных провинциях СРВ. Неодинаковое вовлечение в эпидемический

процесс МИ различных возрастет групп населения на наблюдаемых территориях подтверждалось"расчетом коэффициента Р. ¿ели на европейской территории" РСФСР подъемы заоолеваемости МИ совпадали с ростом величины коэффициента г, что позволяло использовать его как прогностический критерий, на других территориях такой закономерности не в1-явлено. В то же время вели ина доверительного интервала очого показателя, по всей видимости, отражала инт чеив-ность эпидемического процесса.

Сезонные колебания числа заболевших характеризовались динамикой, свойственной большинству капельных инфекций и определялись социальш:чи и климатическими факторами и не заоисоли от оерогруп-пы возбудителя, обусловившего подъем з; Золеваемости МИ.

Иммунизация населения полисахаридными менингококковыми вакцинами А, С п дивакциной А+С оказала определенное влияние на эпидемический процесс МИ. Если нг- территории ССЗР вакцинация проводится с 1983 г., в основном, по эпидпоказаниям и в большей степени в закрытых коллективах, то широкая ьакцинация в Р.Куба (в 19791980 гг.) привела к смене доминировавшей серогруппы возбудителя и эпидемическому подъему заболеваемости, вызванной ме»ингокок.ча-ми серогруппы В. Подобная смена возбудителя отмечена и на территории МНР и СРВ. Причем вслед зч вакцинацией населения увеличивалась- доля менингококков серогруппы В среди циркулирующих штаммов. Сыенч серогрупп менингококков, ответственных за возникновение ГФМИ на территории СССР, продолжалась в течение 5 лет, что, вероятно, отражало естественный ход эпидемического процесса.

Эпидемиологический анализ собственных материал9в, а также данные литератуоы позволяют констатировать, что выявленные изменения в эпидемическом процессе МИ, характеризующиеся снижением

интенсивности заболеваемости, изменениями характера возрастного распределения заболевших и сиеной серогруппы доминировавшего возбудителя, ответственного за ГФЫИ и носительство, могут отражать состояние иммунологической структуры населения к менингококки,.!. Это положение подтверждено наблюдениями на отельной территории европейкой части РСФСЬ.

Изучение иммунологической структуры населения к иенингсок-кам в г.Ярославле, проведенное дважды с 10-летним интервалом показало, что на данной территории произошли изменения как в показателях иммунологической структуры, так и в пейзаже циркулирующих среди населения менингококков. Начиная с 1983 г. отмечена смена доминировавших менингококков серогруппы Д на менингококки серогруппы В. При анализе серологических результатов установлены статистически значимые различия в числе серопозитивных проб с антителами к ПС-А и ЛПС-А и >2; р-^0,05). В возрастной группе до 5 лет выявлена увеличение числа серопозитивных проб к ПС-В, в то время как в возрастной .группе с 10 лет и старше, наоборот, преобладали сероположительные пробы агтителами к ПС-А • и ЛПС-А. Число сероположительных проб с антителами к ПС-В не превышало 29* а к ПС-С было минимальным (8,3-5 75%). В возрастной группе с 20 до 30 лет в 55% случаев определяли антитела к ПС-А и ПС-В в титре 1:20 и. 1:40 соответственно. В 18,4*2,26% выявлены антитела к,.П„-С и в 62,4-2,92% - к ЛПС-А в титре 1:20 и. выше. Установленные различия в числе серопозитпных проб в ра личных воьрастных группах отражали ход эпидемического процесса МИ в городе, а именно, снижение заболеваемости и рост удельного веса менингококков серогруппы В как в этиологии ГФЫИ, так и сре ди; носителей. Сопоставление уровня заболеваемости и возрастной

структуры заболевших МИ с показателями иммунологической структуры 1987 г. позволило установить, что высокий уровень заболеваемости детей в возрасте до 3 лет (показатель 1,1 нп 1000 человек данной возрастной группы) регистрировали на фоне низкого числа серопозитивных проб к ПС-А, ПС-: и ПС-С, а в возрастной группе до 2 лет к тому ж^ определялся самый низкий показатель серопози-Тивных проб к.ЛПС (39,8-6,43%).

Анализ полученных материалов показал, что иммунологическая структура менингококкам в г.Ярославле формировалась за счет широкого носительства и пероболевания и может быть оценена как постинфекционная. Естественный ход эпидемического процесса на этой территории привел к постепенной замене доминировавших в период эпидемического подъема заболеваемости менингококков серо-группы А на менингококки серогруппы В.

'. Сопоставление серологических результатов, получ< иных в г Ярославле, г { |алогичными в провинции Съего де Апила (Р.Куба), показало, что между показателями иммунологической структуры имелись статистически значимые различия. Так, распределение числа серопозитивных проб к ПС-В в провин« ли Съего де Авила находи;, ось в:прямой зависимости от возраста обследованных (г - 6,937±0,003» •■.г '- 312,3), в то время Как в сыворотках крови, полученных в г.Ярославле| такой связи не выявлено. О^оащено внимание на более низкий уд.'льный вес во всех возрастных группах сепопозитивных проб » ЛПС-В в т1.:р& 1:20 и выше т сыворотках крови, полученных ИЗ провинции Съегъ д& Авил.. и достоверно повыше'ный уровень антител : СТА-15. Выявленные различия в иммуноструктурё;к менингококкам на наблюдаемых территориях отпажали особенности развития эпидемическс о процесса МИ в этих регионах.

t

Таким образом, эпидемические подьемы заболеьаемости МИ находили отражение в "ммунной структуре, а именно, число серопози-тивных сывороток крови в период подъема заболеваемости было наименьшим к той серогруппе менингококков, крторые были ответственны за этот подъем. Затем удельный вес сероположительных проб к ПС доминирующих на данной территории менингококков увеличивался и сохранялся на достаточно высоком уровне в период снижения с лбе леваемости. Сравнение серо-эпидемиологических данных,, полученных в различных регионах мира, позволило сформулировать основные иммунологические зак номерности эпидемического процесса МИ в виде цикличного чолнового процесса. Причем, первая волна чового цикла, т.е. Армирование иммунной структуры населения к доминирующей серогруппе менингококков, будет нарастать на фоне затухания волны предшествующего цикла. Такое цикличное чередование аолн связано, с одной стороны, с появлением иеиммунных лиц из числа новорожденных, а с другой - с формированием иммунной прослойки, i.ro ведет к изменениям в серогрупповом составе циркулирующих менингококков и, как следствие этого, к смене доминировавшей н*1 г данной территории серогруппы менингококков. Появление вирулентных штаммов щ лводит к активизации эпидемическое о процесса и ро< ту заболеваемости, обусловленной этой серогруппой менингококков, общеизвестно, что состояние иммунологической структуры населения к менингококкам регулируется двумя факторами: заболеваемостью и носг.'ельством, при этом« учитывая количественное соотношение этих форм проявления МИ, ведущая роль в этом процессе принадлежит носительству менингококков /Bartiey J.D., 1972; . Покровский В.И., Фаворова JI.A., Костюкова H.H., 1976; Демина'А., и coaiT., 1979; Suppel J.е., 1981/. Проведенное сопоставление

доверительного интервала, расчитанного по уровню антител, определяемому у носителей менингококков, с аналогичным показателем '. у здоровых лиц показало, что эти величины полностью перекрывается (доверительный интервал для антител к ПС-А у носителей нингокисков 2,03*7,57, у здоровых лиц 1,51*4,69; к ПС-В - 3,73* »8,47 и 3,81*7,59; к ПС-С - 2,25*5,55 и 1,45*5,55; к ЛПС - 3,69* *9,8 и 3,03*7,77 ~оответственно). Кроме этого установлено, что в процессе носительства менингококков нарастание антител |.роис-кодило не только к гомологичному штамму, но и гетерологичпм, что проявлялось в увеличении титра антител как к гр^ппоспецифи-ческим ПС, так и ЛПС, и перекрестно реагирующим внутривидовым антигенам. Полученные результаты являются прямым док зательством

того, что в формировании иммунной структуры населения принимают

♦

участие различные менингококковые антигены, причем в условиях ¿:;рокой циркуляции менингококков повторны" контакты, на фоне име-ощихся противоменингококковых антител, могут приводить к иммунно-иу ответу по типу бустер-эффекта не только к групповым, внутри-эидовым менингокогковым антигенам, но и родовым неЧссериальным гнтигенам.

Таким образом, носительство менингококков, являющееся составной чг■зтью эпидемического процесса МИ, определяет состояние гуморального иммунитета и обеспечивает формирование иммунной структуры населения против менингококков. В то же время и'диви-дуальный уровень противоменингококковых антител мояет быть обус-иовлен и другими факторами. В последние годы особый интерес в этом плане вызывают исследования генетических маркеров /к^з^ап-зеп в.-е., тьогвьу е., 1980; Покровский В.И. и соавт., 1981; 1етрунин ».П. и соавт., 1983/. Определение уровня противоменинго-

кокковых антител с учетом группы крови, как наиболее .доступног маркера, позволило выделить две полярные группы индивидуумов, различающихся по оритроцитарным аллоянтигенам: О (I) - с макси

мальным содержанием противоменингоКокковых антител и AB (1У) -

»

с минимальным, Однако AB (1У) группа крови, как и В (Ш), ветре чается редко, и роль отих индивидуумов в поддержании зпидемиче кого процесса МИ установить трудно. В связи с этим большее зна ченир приобретают индивидуумы с Ä (П) группой крови, что подтв ждает ранее проведенные исследования, а именно, МИ заболевают достоверно чащо лица с группой крови А (П) /Сахарова Е.Т.i Ш Девяткина Н.П., Демина A.A., 1985/.

Суммируя представленные материалы, можно выделить три фан тора, которым принадлежит ведущая роль в формировании иммунолс гической структуры населения к менингококкам:

1. Интенсивность эпидемического процесса, определяемая двумя специфическими компонентами - уровнем заболеваемости ГФ} и носительсва. Роль этих компонентов в процессе формирования иммунологической структуры неодинакова мля различных возрастных групп: в младших возрастных группах большее значение имеё* переболевание как генерализованными, так И локализовавшей фо| ыами МИ, в старших - носительство; 1

2. Однородность антигенного стимула, т.е. циркуляция на конкретной территории ыенингококгов преимущественно одной сер< группы, одного cepowa; . . ■ \

" 3. Индивидуальная способность иммунного ответа на антйге 'ный .cthmj.i (генетический фактор), /''-'

1 Второе положение, выноси! >е на'защиту - На основании изу 'ния особенностей формирования постинфекцйошюго иммунитета ра

»

аботаны серологические критерии определения групп риска и вое риимчивых к МИ.

Анализ материалов по изучению формирования противоменинго-оккового иммунитета при различных клинических формах МИ ..ока-ал, что при неосложненном течении ГФМИ наблюдался выраженный, имунный ответ к ^ругпоспецифическим менингококковым ПС, что со-ласуется с данными других авторов /Мишина А.И.'и соавт., 1975; рбекова В.П., 1975, 1981; Костюкова Н.Н. и соавт., 1977, т981, 987/. Установлено, что динамика накопления антител не зависела т серогруппы менингококков, вызвавших заболевание.' Подтвержде-а ранее описанная связь между уровнем антител к ПС и возрастом ольного /Рузаль Г.И. и соавт., 1978; Головина Л.И. и соавт.,

I

979, 1981; Богоявленская И.Ю., 1983/.

В 18,5-4,1% случаев отмечено нарастание антител к двум ПС, в 3,9-0,9% случаев к трем. По всей видимости, это было связа-¡о с поликлональныы ответом, что проявлялось также в увеличении итров антител к ЛПС и перекрестно ро.гирумим внутривидовым 1нтихенам.

Иммунный ответ у детей в 70% случаев развивался по первич-юму типу. Нарастание ig н антител отмечалось с 3-5 дня болезни, g g-спенифические антитела увеличивались в период ранней реконва- . (есценции. Уровень антител ко всем изученным антигенам (ПС, ЛПС I внутривидовым перекрестно реагирующим) у детей первьс. лет жиз-1И был достоверно ниже, чем у взрослых. В первые дни болезни хы-тлено неспецифическог угнетение иммунологической реактивности, '. шражающееся в снижении концентрации иммуноглобулинов, в особен- • юсти ig а (до 2,1 мкчоль/л), уменьшении лизоцимной активности :ыаорс гки крови (до 0,19 мкмоль/л), что клинически проявлялось

в присоединении KHTnpnv'pcH'rfítiv. заболеваний, в периоде ранней ре-конвалесценци!'.

Динамика нарастания комплемента в большей степени зависела * i " от проводимой терапии, чем от формы МИ. В то жо время при ослож-

, . 'ценном течении МИ комплементарная активность была минимальной-и но превышала 40,О ГЕ. При сопоставлении показателей местного и гуморального иммунитета выявлено, что при ЛФМИ имело место сниже-,ние лизоцимной пкт;;пности и уровня специфических а..гител, тогда как при Г4МИ определялось более быстрое нарастание в слюне уровня специфических антител и концентрации секреторного ig А.

Как у детей, так и у взрослых МИ разнизалась на фоне снижения неспецифических факторов противоинфекционной защиты, низком *

уровне или отсутствии противоменингококковых антител. Так, у детей с ГФМИ в первые два дня болезни антитела к ПС-A отсутствовали в 61,8% случаев, к ПС-В - в 22 , 655, к ПС-С - в 62,2% случаев. К ЛПС и'СТА-Й»- в 32,2% и 6.0,5% случаев соответственно. У взрос--ых антитела не выявлены в 53,156 случаев к ПС-A, в 46,9% - к ПС-1 в 81,2% - к ПС-С, п к'ЛПС и СТА-2 - в 6,2? и 17,9% соответственно, что значимо отличалось от числа ,се;>негативных сыворотс-: кро ви к этим антигенам, зарегистрированным у детей (t»-.2í £J< о,оох)

Принимая во внима.ие полненные результаты, mos:ho говорить об определенном уровне антител, который монет сдергивать генерализацию МИ. Из данных литературы твестно, что таким уровнем мо-...ет быть содержание антител к ПС-A более 2,0 мк:7мл, условно принятое как защитное /Lapeyssnnnio l., 1977/, а по мнению V.Burlan и coar?. /1978/, минимальным защитньс.; уровнем являются . 0,470 мкг/мл специфичесю'х противоменингококковых антител, В то же время известно, что развитие полноценного противоменингококко

зого иммунитета при МИ происходит лишь при синхронном действии различных менингококковых антигенов /кеипс^1ап а. и соавт., 1980/. В связи .с этим для оценка п^отивоменингококкового иммунитета необходимо определить принцип расчета индекса, отражающего суммарный уровень антител к различным менингококковым антигенам. Одним из возможных направлений определения суммарного индекса является установление референтных величин (РВ).-Для определения РВ противоменингококковых антител был применен метод выбора точки-равенства накопления вероятностей по способу, описанному Е.В.Гублером /1978/. Установление РВ уровня антител-позволило провести расчет суммарного показателя противоменингококковых антител (СППА) в различных возрастных группах и выявить на основа-

I

нии серологических данных группы риска и восприимчивых к МИ. В группу риска были отнесены те лица, в сыворотках крови которых СППА был ниже 3,0 ЕД, т.е. оценка проводилась по уровню антител к трем группоспецифическим ПС (А,В,С). В группу восприимчивых к МИ вошли лица, у которых СППА был ниже 5,0 2Д,.т.е. учитывали допо-.штельно содержание антител к ЛПС и СТА. Определение групп риска и восприимчивых к МИ на основании СППА подтвердило матер -алы эпидемиологического анализа по выявлению групп риска. Установлено, что среди детей до 3 лет группа риска была такой же,-как и в возрастной группе 6-14 лет, а число восприимчивых к МИ нарастало к 8-14 годам. Именно в этих возрастных группрх в первую очередь рекомендуется проводить вакцинацию в период эпидемического неблагополучия в отношении МИ.

Третье положение. Закономерности.,выявленные при изучении формирования поствакцинального иммунитета, следует учитывать при сенке реактогенных и иммуногенных свойств менингококковых

вакцин.

Ото положение сформулировано на основании материалов, пол чешшх при диухотапном изучении роактогенных и иммуногенных св ыеиингококкоиой полисахаридной вакцины группы А.

Ни первом этапе были оценены реактогенные и иммунногенные свойства полис.1харидной вакцины группы А при вакцинации детей младших возрастных групп, среди которых с целью отбора оптимаг ной вакцинирующей дозы изучены ответные реакции на прививки, с держищие 15,0 и 25,0 мкг ПС-А. В результате выполнения этого £ па работы установлено, что испытанные дозы вакцины били безррс ними, слабо реактогенными, вызывали ответную иммунологическую реакцию, выраженность которой сша более интенсивной на дозу 25,0 мкг ПС-А. Полученные результаты позволили расширить пока: иия к применению вакцины в оптимальной дозе (25,0 мкг ПС-А) с| ди детей в возрасте от 1 года до 5 лет.

На втором этапе определены реактогенные и иммуногенные с ства коммерческих серий менингокикковой вакцины группы А при цинации детских контингентов с профилак1ическрй целью. Анализ лученных материалов показал, что изученные серии вакцин (ЩР 3 13, 37 и 38) были слабо реактогеш|ыми, вызывали ответную имму логическую реакцию, которая била одинаковой и не зависела от рии вакцины (число сероконперсий; VI,1^6,3% для вакцины серии 79,2*4,6% для вакцины серии № 13; 78,1-2,1% для пакцини серии № 37 и 75,6-4,8% для вакцины серии № 38)'. В то же время при с делении кратности изменения титров антител к ПС-А после вакце ции в зависимости от исходного уровни антител выявлено, что £ 100,05! случаев четырехкратное нарастание антител отмечали лип в пробах, исходно не содержащих антитела к ПС-А. Наименьшее

юле проб с 4-кратным приростом антител после вакцинации выявлю среди лиц, в сыворотках крови которых исходный уровень ан-1тел к ПС-A был > 1:40. Так, если среди проб с исходим.! тит-эм 1:40 и выше нарастание антител в 4 раза и более определено, элько в 25,5-6,3% случаив, то при исходном титре 1:5 - в 83,9Í 2,8%. Различия статистически значимы (t-8,5; р-: o.ool). Следу-г отметить, что при титре > 1:20 после вакцинации в 9,7±2,7% пучаев уровень антител уменьшался,'а наибольшее число случаев 15,4^10,4%), когда регистрировали снижение титров антител к' С-А, выявлено при исходном уровне антител > 1:80.'

Полученные данные свидетельствуют об определенной связи ежду исходным содержанием противоменингококковых антител к С-А и кратностью изменения титров антител после вакцинации, ак, при исходно низком содержании антител определяли наиболь-ее число сероконверсий, а минимальное - при титре 1:80 и выше.

Таким образом, имелась обратная корреляционная связь г - -0,9610,002) между исходным уровнем антител к ПС-A и чис-ом сероконверсий и прямая корреляционная связь между исходным ровнем антител к ПС-A и количеством людей, не отвечеиощих на ¡акцининй препарат выработкой специфических антител (г ■ o,97t o,ooi). Кроме этого в определенном числе случаев (около 10%) >егистрировали нарастание антител не только к гомологичному ПС, ю и гетеролэгииным менингококковым антигенам, что, по всей ви-1имости, было связано с развитием поликлонального эффекта, кото-)ый определялся и в процессе формирования постинфекционного им-• (унитета.

При анализе поствакцикальных реакций впервые установлена :вязь между исходным уровнем антител к ПС-A и интенсивностью

развитии местных реакций. Наибольшее число ьиракенных местных реакций (гиперемия ^ 4,0 см) определено у лиц с исходным тит ром антител к ПС-А менее, чем Г.5 и при титре антител * 1:4С а минимальное число местных реакций выявлялось при титре антител 1:20. Причины развития различных по интенсивности ыестйых реакций в ответ на введение вакцинного препарата требуют более углубленного изучения.

Использование ИФЛ позволило детально расшифровать посгва! цинальный иммунный ответ. Установлено, что между исходной кон центрацией. противоменингококковых антител и их поствакцинальн: уровнем существовала прямая умеренная корреляционная связь: д анти-ПС-А антител 1д м класса г«0,32£0,046, а для антител ПС-Хд в класса г«0,41-0,043. В то же время число сероконверсий и ходилось в обратной зависимости от исходного содержания антит 1' ПС-А 1д м у 1д в изотипов. К эффициент корреляции обставлял г=-0,98-0,002 в случае рцечета числа"сероконверсий по 1д М ис типу, а по'хд с изотипу г—0,96^0,004. При соотношении конце! рации анти-ПС-А антител 1д с'/хд и менее 0,5 (т.е. в пробе пр< ладали 1д н антитела) нарастание.антител после вакцинации в ( новном шло по 1д б изотипу. Если в пробе преобладали 'анти-ПС' антитела (соотношение 1д в/1д м > 1,51), то'концентрация ан' тел после вакцинаци -1 увеличивалась за счет 1д: м изотипа. В д пазоне соотношения Хд-БУХд м = 0.1-1,50 нарастание антгтел мечали как по 1д и, .'ак и 19 б изотипу в равном числе случае (60,9-0,4% и 73,9-9,4% соответственно, г* 2; р> 0,05). Если сыворотке крови уровень анти-ПС-А антител превышал 100,0 ЬД/ то после вакцинации в ¿5,5^8,6% случаев отмечали значительно снижение 1д и антител и в 45,4-8,7% случаев 1д й анти-ПС-А г

за.

гел.

Анализ результатов, полученных в ИФА, позволил выделить рри основных варианта поствакцинального иммунного ответа. Первый - когда поствакцинальный ответ развивался по первичному ти-1у, т.е. отмечали характерную смену классов иммуноглобулинов,-1 выраженность прироста специфических антител была наибольшее Зторой - бустер-эффект, когда нарастание антит'ей к ПС-А было неимущественно по 1д в изотипу, что вероятно, объясняется ранее имевшимся контактом с менингококками. Третий - наблюдали при исходно высоком содержании антител как 1д м, так и 1д в классов. 3 этом случае повышение концентрации антител к ПС-А либо не происходило, либо отмечали ее снижение относительно исходного уровня.

На основании результатов, полученных при изучении сывороток крови в РиГА и ИФА были выявлены общие закономерности формирования поствакцинального иммунного ответа. Установлено, что число сероконверсий и выраженность к-мунно. о ответа зависели от исходного уровня специфических антител, что несколько тличает-ся от результатов, приведенных в работах А.А.Туманян и соавт. /1982/ и О.В.Котельниковой и соавт. /1983/. Возможно, это связано с различным подходом к статистической обработке матери?тов.

Выявленная зависимость между исходным уровнем антител и поствакцинальным ответом, по всей видимостг, носит общгбиологический характер. Основанием для этого утверздения служат мате, и-алы» полученные при а»ализе изменений показателей местного иммунитета у вакцинированных. Так, в группе вакцинированных нарастание в слюне 1д а антител к ПС-А зависело также от их исходного уровня, и достоверно в большем числе случаев (52,1-3,9%)

концентрация антител возрастала у лиц, в слюне которых уровен: 1д а антител был меньше 9,0 ЕД/мл и»б,5» р * 0,01). В контро. ной группе (не вакцинипованние) такой зависимости не выявлено Колебания концентрации антител отмечали с одинаковой частотой как среди лиц с,низким исходным уровнем антител (18,4-4,1% м 13,8-3,7%), гак и с высоким (26,7±5,1% и 25,3*5,1%) и* 2» р > 0,05), что обосновывает возможность использования слюны в качестве дополнительного материала при определении иммуно^енн

ти менингококковых вакцин.

• ( .

Пришлая во внимание полученные результаты, вакцинирован пых можно разделить на две подгруппы. В первую войдут лица, вечашие на вакцинный препарат, во вторую - лица с высоким ис ним уровнен антител, который после вакцинации не изменяется и снижается. Учитывая РВ антител к ПС-А и зависимость поствакци нального ответа от исходного уровня противоменингококковых ао тел можно 'полагать, что пограничным уровнем, разделяющим насс ние на две подгруппы, является по дачным РПГА с коммерческим! эри^роцитарными диагностикумами титр антител к ПС-А 1:40, а I ИФА при отработанных параметрах -концентрация антител .100,0 ЕД/мл. В связи с этим необходим индивидуальный подход'при использовании менингококковой полисахаридной вакцины группы А < 'профилактической целью. - ' '

Учитывая вскрытые иымуно-эпидсмиологические закономерно« эпидемического процесса МИ тактика -вакцинации будет различно! в зависимости от эпидемической обстановки. Так, на спаде заб( ваемости в постсппдемический период целесообразно использова поливалентные вакцины. В связи с тем, что иммуноструктура уж сформировалась за счет предиествовавиего подъема заболевав;,ю

акцинировать следует только группы риска и восприимчивых к МИ, тобранных на основе результатов серологического определения ротивоменингококковых антител. Принимая во внимание данные о аспределении уровня противоменингококковых антител в различных озрастных группах, серологический скрининг целесообразен прежде сего среди подростков и во вновь сформированных коллективах ношей. При вакцинации по эпидпоказаниям следует использопать акцинный препарат, основой которого является ПС, гомологичный ерогруппе менингококков, вызвавших вспышку или подъем зао'олева-мости МИ. Применение моновакцины в этом случае оправдано, т.к. оствакцинальный иммунитет группоспецифичен и вспышка будет купи-ована.

I

Таким образом, практика здравоохранения должна оасполагать азличными вакцинами, чго диктует необходимость разработки как оновакцин для целей экстренной профилактики, так и поливалент-ых для профилактического применения в межопидемический период.

ВЫВОДЫ

I. На основании комплексного изучения особенностей эпидеми-еского процесса менингококковой инфекции на различных территори-х с использованием эпидемиологического, бактериологического м гатистического методов исследования сформулированы основные им-уно-эпидемиологические закономерности:

) формирование иммунной структуры населения к менингококкам 5еспечивается: во-первых, уровнем заболеваемости ГФМИ и носи-эльства; во-вторых, степенью однородности антигенного стимула; третьих, индивидуальной способностью к иммунному ответу; ) роль менингококковых антигенов в формировании иммунной струк-

тури по равнозначна. Если уровень антител к полисахаридам пени гококков серогрупп А, В и С отражает широту циркуляции возбуди

телей этих серогрупп на данной территории, то содержание анти* »

тел к ЛПС и перекрестно реагирующим антигенам - интенсивность

* '

контактов с менингококками всех серогрупп; в) выявленная цикличность в формировании иммунной структуры на селения относигсл к внутренним механизма, определяющим саморе гуляцию паразитарных систем.

2. В результате анализа заболеваемости менингокок :овой и* фекцией на территориях, различающихся как по интенсивности от демического процесса, так и серогруппё возбудителя, вызвавшегс подъем заболеваемости, установлено, что менингококки серогрупг В в одних условиях могут являться ответственными за спорадичес кую заболеваемость, а в других - вызывать эпидемический подъе1 оппеделяя, таким образом, два э'"чдемиологическ..х типа заболев« мости'этой'етиологичоской формы болезни.

3. Сопоставление результатов обследования населения г.Яр< славля (1976 и 1°87 гг.) и Съего до Авила (1987 г.) позволило выявить существенную роль менингококкивого ЛПС в формировании иммуноструктуры населения к менингококкам независимо от серо-группы возбудителя. Ьолученные данные свидетельствуют о необх! димости учитывать этот факт при конструировании вакцинных пре1 ратов.

4. Оценка реакто^енных и иммуногенных свойств мениь.'окок вой полисахарид",ой вакцины группы А среди детей младших возра ных групп показала безвредность, слабую реактогенность'и вЫио иммунологическую активность препарата, что позволило расширит показания к применению вакцины в оптимальной вакцинирующей до

5,0 мкг ПС-А) среди детей в возрасте от I года до 5 лет.

5. Установленные закономерности антительного ответа на ме-нгококковую полисахаридную вакцину группы А, характеризующие-

обратной корреляционной связью между исходным уровнем нти-л к ПС-А и числом сероконверсий и прямой корреляционной связью жду исходным солер^анием противоменингококковых'антител и чис-|М лиц, не отвечающих на вакцинный препарат, следует учитывать »и оценке иммуногенности кенингококковых вакцин.

6. Сопоставление результатов оценки поствакцинального имму- ' !тета в РПГА и ИФА позволило выделить три его варианта. Первый -1звитие пост акцинального ответа по первичному типу, т.е. уро-знь антител к ПС-А после вакцинации достоверно нарастал по гд м зотипу. Второй - увеличение концентрации антител к ПС-А преиму-зственно по в изотипу (бустер-эффект), третий - крнцентра-

<я антител после вакцинации не изменялась, или отмечали ее сни-зние, что было связано с исходно высоким содержанием антител к 2-А как 1д н, так и 1д в-классов.

/. При оценке показателей местного иммунитета в с.гюне вакци-ированных впервые выявлена та не зависимость, что и в сыворотке рови: увеличение концентрации хд а антител к ПС-А после вакцина-ий отмечали в основном среди лиц с исходно низким содержанием нтигел (менее 9,0 БД/мл).

8. Результаты исследования поствакцинг чьного отвег. I показали днотипность в изменениях как общего гуморального иммунитета, так ! местного, что открывает возможность использования проб слюны, : одной стороны, для оценки иммуногенности менингококковых вак-(ин, ас другой - для слежения за иммунной структурой населения : менпгококкам.

9. При изучении формирования поствакцинального иммунитета проведена оценка диагностической значимости коммерческого В-эритроцнтарного диагностикума. Впервые установлено, что на серологические результаты, получаемые в РПГА и ИФА, помимо возрас-

ъ

та, формы и тяжести клинического течения менингококковой инфекции, могут оказывать влияние проводимая терапия и поликлональная активация В-лимфоцитов, что необходимо принимать во внимание при клинической интерпретации серологических результатов.

10. На основании данных о формировании постинфекционного иммунитета установлены референтные величины уровня антител к различным менингококковым антигенам, а расчет суммарного показателя противомонингококковых антител позволил определить группы риска и восприимчивых к менингококковой инфекции, т.е. осуществлять выборочный подход при использовании с профилактической целью менингококковой вакцины группы А.

11. Учитывая вскрытые.иммуно-опидемиологичесние закономерности эпидемического процесса менингококковой инфекции тактика вакцинации должна быть различной в зависимости от эпидемической обстановки. При вакцинации по эпидпоказаниям (в очагах ГФМИ) необходимо использовать ыоновакцины, полисахарид которых гомологичен серогруппе менингококков, вызвавших вспышку или подъем заболеваемости менингококковой инфекции. В постэпидеыическом периоде для групп риска, целесообразнее всего применять поливалентные вакцинные препараты.

• Внедрение результатов исследований в практику

Организационно-методические и информационные материалы:

I. Приказ Минздрава СССР "О мерах по.совершенствованию ле-

шбно-диагностических и профилактических мероприятий по борьбе : менингококковой инфекцией и внедрению эпидемиологического над-', юра" № 858 утвержден 01.12.88 г.

2. Методические указания по противоэпидемическим мероприя-•иям при менингококковой инфекции. Утверждены Минздравом СССР. )1.12.88 г.

3. Методические указания по использованию реакции непрямой 'емагглютинации для выявления антител при менингококковой инфек-(ии. Утверждены Минздравом СССР 01.12.88 г.

4. Информационное письмо "Менингококковая инфекция". - М.,

:ээо. - да 6. - зз с.

5. Программа по расширению научных исследований по менинго-юкковой инфекции 1985-1990 гг. Одобрена проблемной комиссией 1.!Н СССР "Эпидемиология, клиника, диагностика и профилактика 1нфекционных болезней" 12.04.84 г.

6. Экспонирование на ВДНХ СССР (свидетельство !Р 15447 от 7.05.82 г.).

7. Изменения к ТУ 42.14.236-81 на вакцину менингококковую ■руппы А полисахаридную (сухую), разрешающие применение вакцины ¡реди детей в возрасте от I года до 5 лет. Решение КВС Минздрава :ССР протокол № 4 от II.07.«5 г.

Материалы' диссертации доложены на:

1. Советско-Французском симпозиуме "Вакцинопрофилактика [енингита и бешенства". - М., 1979 г.

2. УП международной конференции по патогенным нейссериям ¡ападный оерлин, 19а0 г.

3. Всесоюзной конференции по менингококковой инфекции и ■ноиным менингитам (диагностика, профилактика и лечение). -

Архангельск, £1-25 сентября 1986 г.

4. Всесоюзной конференции по менингококковой инфекции и гнойнш менингитам (диагностика, профилактика и лечение). - I

• I

восибирск, 9-10. октября 1990 г.,

5. ХУШ съезде Всесоюзного общества эпидемиологов, микро' ологов и паразитологов им. И.И.Мечникова. \дма-Ата, сентяб 1989 г.

6. Заседании Московского общества микробиологоь, эпидем логов и паразитологов. - 1984, 1989 гг.

8. Заседании Всесоюзного научного общества иммунологов секция "Инфекционная иммунология". - 1339, 1991 гг.

9. Итоговых научных конференциях ЦНИИЭ Минздрава СССР. 1981 - 1983 г.

10. Научной конференции ЦНИИЭ Минздрава СССР по проблем ",,енингококко'>ая инфекция и.гнойные, бактериальные менингиты' 1984г.

11. Научных конференциях клинического отдела ЦНИИЭ Мин; ва СССР. - 1985- 1988 гг.

Семинары и целевая подготовка

1. Проведены семинары по эпидемиологии И профилактике, нингококковой инфекг.чи для работников практического здраьоо нения i фодов: Ярославля (1987 1.), Кишинева (1988, г.);

2. Для;сотрудни: )в научно-исследовательского института демиологии им. П.Пастера Минздрава СРВ проведен 6-дневный с по метода эпидемиологического анализа ,и оценке посткафекщ го иммунитета при менингококковой инфекции (г. Хошимин, 19£

3. Под эгидой ВОЗ для-врачей эпидемиологов, бактериологов \ инфекционистов МНР проведен трехдневный семинар "Дкагностикп, . лрофилактика и лечение менингококковой инфекции" (Улан-Батор, 1991 г.).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Динамика уровня комплемента- и лизоцима у больных менингококковой инфекцией / В.И.Покровский, А.В.гмызгова, С.В.Шабали-на, И.В.Рубцов, Ю.В.Мартынов // Кпинич.медицина. - ,1976. - Т. 54.

- С. 125-129.

2. Петрова И.С., Петина Г.К., Мартынов Ю.В. Уровень и динамика секреторных факторов местного иммунитета у больных менингококковой инфекцией // Актуальные вопрбсЫ эпидемиологии инфекционных болезней. - М., 1981. - Вып. 8. - С. 126-130.

3. Петина Г.К., Мартынов Ю.В., Королева И.С. Динамике, специфических и неспецифических факторов иммунитета в слюне и сыворотке крови больных с различными клиническими формами менингококковой инфекции // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1982. - № 8. - С. 97-102.

4. Мартынов Ю.В., Овчаренко JI.HI., Выошина М.А. 'Состояние специфических и неспецифических факторов гуморального иммунитета при менингококковой инфекции у детей первого года жизни // Острые менингиты. - М., 1982. - С. 64-67.

5. Грачева A.M., Мартынов Ю.В., Самсонова И.М. Выделение, полисахаридов из менингококков серогрупп А, В и их серологическая характеристика // Результаты и перспективы научных исследований микробных полисахаридов. - Л., 1984. - С. 90-91.

6. Грачева A.M., Мартынов Ю.В., Самсонова И.М. Перекрестно реагирующие внутривидовые антигены Neisseria meningitidis. Сообщение I. Выделение, иммунохимическая и серологическая характеристика перекрестно реагирующих антигенов N.meningitidis серо-группы А // Курн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.

- 1984. - IP 9. - С. 32-36.

7. Перекрестно реагирующие внутривидовые антигены Neisserii meningitidis. Сообщение II. Динамика противомонингококковых антител к перекрестно реагирующим антигенам' при различных формах менингококиовой инфекции / Ю.В.Мартынов, А.В.Грачева, И.М.Самсо-нова и др. II Жури. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1984. - tP II. - С. 60-65. ,

. 8. Юшнико-иммунолОгические критерии оценки объективности . применения специфического противоменингококкового иммуноглобулина / В.И.Покровский, Ю.В.Мартынов, Н.П.Покровская и др.'.'// Современные метод!» иммунотерапии., - МосКва-Хаш.кент, 1984.: - С. .207208. ' 'г'- ' ' •'. - ■

9. L'efficative dca gammaglobulines spécifiques antimenin-gococciques dans le traitement des infections laeningococciques / V.I.Pokrovskii, L.S.Ovtcharcnko, Ju.V.Martinov et al. // Ked. Trop. - 1984. - Vol. 43 - N 2. - P. 237. '■-VV--' ''""■

10. Содержание протйвомонингококковых антител в зависимое« от групноьой.принадлежности крови (система АВО) / Ю.В.Мартынов,,' И.М.Се!мсоно1за', Н.Ц.Девяткина, ;А.М.Грачева U ,1.сгезд Ъпидёмйол'р-гов и гигиепиртов -Таджикистана. .Душанбе-, 1985. - ¡Часть 2.

С. Ib9-ICI. '.Л / ■v'r.': Л;- ' -/V. '/Л.: ':;'/'

11. Грачева А.Ц. . Мартинов ЮД., Сшлсоцо'вд. И.1.1.Видедение

и серологическое изучение' бсушов клеточной ;сте41ки ме1Н1НГококка V серогруппи А // Актуальнее вопросы, эпидемиологии, диагностики, патогенеза и иммунологии -Инфекдион^их'б«)10&1»©й..;;. >■' &, 1985. С. 32-65. • ' ■ ,'■ ' . ' 'V^V^.Vy' ;

12. Реактогинние и ил'-чуногенные свойства полисихаридной ме-нингококковой Вакцины rpynriu А при вакцинации де.тей шадших.возрастных групп / Ю.В.МартЫЦов, И.М.Самсоноаа, Н.Цевд и др. // Менингококковая .инфекция й гнойные менингиты (диагностика,' Лро-филрктика ,и лечение). - Архангельск, 1986. - С; 37-40. , "-У ' .,

13. Молькова Л.Ш., Покровская Н.Н. ? Мартыков' 0.В. Особенности течения менингококковой инфекции-и динамика некоторых-,Иммунологических показателей у детей,", леченных,.^специфическим прот1 вомснингококковым.иммуноглобулином II Менингококко'в'йЛ инфекция

и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение). - / Архангельск, 1986. - С. 237-239. -." / ,

14. Девяткина Н.П., Мартынов Ю.В., Грачева А.М. Иммуно-эпи-демиологические исследования в обосновании тактики вакцинопрофи-лактики менингококковой инфекции // Методология, организация и итоги Массовых'иммунологических исследований. - Москва-Ангарск, 1987. - С. 8-9.

15. Мартынов Ю.В., Демина A.A., Девяткина Н.П. Иммуно-эпи-демиологические аспекты менингококковой инфекции в различи!«' регионах мира // Методология, организация и итоги массовых иммунологических обследований. - Москва-Ангарск,' Т987. - С. 54-55.

16. Мартынов Ю.В., Молькова Л.Ш., Самсонова И.М. Состояние гуморального иммунитета у детей раннего возраста при различном характере течения менингококковой инфекции // Актуальные вопро-зы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней. Харьков, 1987. - С. 34-36.

17. Мартынов Ю.В., Спирихина Л.В., Маринин И.К). Параметры шмуноферментн'ой тест-системы для выявления антител к группо-зпецифическим полисахаридам менингококков основных серогрупп CA, В и С) //Первый Всесоюзный иммунологический съезд. - М., [989. - Том I. - С. 232.

18. Значение менингококковых полисахаридных и липополиса-саридных антигенов в формировании иммунного статуса населения фотив менингококковой инфекции / А.А.Демина, Ю.В.Мартынов,

i.П.Девяткина, А.М.Грачева // Тезисы ХУШ съезда Всесоюзного об-цества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И.Меч-шкова, - М., 1989. - С. 50-51.

19. Антитела к липополисахариду менингококка при различных Нормах менингококковой инфекции / О.В.Мартынов, А.М.Грачева, ).Я.Венгеров и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и имму-юбиологии. - 1989. - (Р 5. - С. 55-60.

20. Иммунологический фактор в эволюции эпидемического провеса при менингококковой инфекции / А.А.Демина, Ю.В.Мартынов, I.П.Девяткина и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и им-¡унсбиологии. - 1989. - № б. - С. 29-34.

21. Клинико-патогенетические особенности менингококкового I пневмококкового менингитов / Э.Я.Венгеров, В.Б.Белобородое, !.В.Бронякин, Ю.В.Мартынов и др. // Сов.медицина. - 1989. -

> II. - С. 104-109.

22. Диагностическая ценность мет.нгококкового В-диагности-кума на основе грушпспецифического полисахарида / Ю.В.Мартынов, А.Л.Демина, А.П.Аллилуев и др. П Журн. микробиологии, эпидемиологии и «иммунобиологии. - 1990. - IP II. - С. 63-69.

23. Маринш И.Ю., Мартынов Ю.Е. Некоторые аспекты формиро-вдлия ^морального иммунитета на введение менингококковой вакцины группы А // Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний. - Звенигород, 1990, - С. 62.

24. Определение противоменингококковых антител к группоспе-цифичееким мшпыгококковым полисахаридам в ИФА / Ю.В.Мартынов, Л.В.Спирихииа, И.А.Ратьеиа, И.Ю.Маринин // Новые методы диагностики СПИД, других вирусных и бактериальных инфекций в практика инфекционной.и противоэпидемической службы. -Алушта, 1990. -

С. 27-28. '

25. Характеристика заболеваемости менингококковой инфекцией вызванной иозбудителем серогруппи В / А.А.Демина, Н.П.Девяткина, 10.В.Мартынов и др. // Нснингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение). - M., 1990. -Том I. - С. 8-J3. ' ,

2G. Реактогенные и иммуногешше свойства кошерческих сери полисахариднбй менингококковой'вакцины группы А / Н.П.Девяткина Ю.В.Мартынов, А.В.Хитрова, а.А.ВотлкОва// Менингокочковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение - M., 1900. - Том I.'- С. 55-58.

27. Вакци.юпрофилактика ..(енинг.ококковой инфекции: зависимость поствакцинального ответа от исходного уровня специфических антите.. / Ю.В.Мартынов, И.Ю.Маринин, А.В.Хитрова и др. // Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение). - М., 1990. - Том I,. - С.,58-60. ;

28. Особенности распространения менингококковой инфекции' в трех городах европейской Части РСФСР / Н.П.Девяткина, J).В.Ma тынев, А.В.Хитрова и др. // Тезисы докладов У1 Всероссийского съезда микробиологов, эпидемиологов и паразитологов. - М., 1991.'- Том I. - С. 23.

29. Two epidemiological types of meningococcal infection incidence paused by serogroup B meningococci ! A.A.Domina, N.P.Devjatkina, Ju.V.Martinov et al. // Neisseria 1990. Procee

inga of the Seventh International Pathogenic Neisseria Confe-encs. - Walter de Gruyter and Co. - Berlin. New-York. - 1991. • P. 43-47.

30. Особенности серологической диагностики менингококковой нфекции у детей первых лет жизни / Ю.В.Мартынов, А.А.Дем"на, • .А.Ратьева и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и имм;,-обиолигии. - 1991. - № 7. - С. 48-51.

31. Определение противоменингококковых антител в слюне доровых людей / Ю.В.Мартынов, Н.П.Девяткина, й:!О.Маринин и р. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -991. - № 9. - С. 35-37. .

32. Мартынов Ю.В., Маринин И.!Э., Девяткина Н.П. Влияние акцинации на показатели местного иммунитета: опредЬление проти-юменингококковых антител в слюне // Журн. микробиологии, эпи-;емиологии и иммунобиологии. - 1991. - № 10. - С. 55-58.

33. Иммунный ответ на меиингококковую вакцину гпуппы А в 1ависимости от исходного уровня противоменингококковых антител

1 Ю.В.Мартынов, А.А.Демина, Н.П.Девя-кина и др. // ;1ммунслогия. ■ I9PI. - № 3. - С. 53-56.