Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Иммунный статус, системы микроциркуляции и липидный гомеостаз у больных с нарушениями мозгового кровообращения

32 Я

.МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

2-й МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. Н. И. ПИРОГОВА

На правах рукописи УД К 616.83 ] -005 + б 12.017-1 + 616.1 +547.915.5

БАКУНЦ ГЕНРИХ ОСИПОВИЧ

ИММУННЫЙ СТАТУС, СИСТЕМА МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ЛИПИДНЫЙ ГОМЕОСТАЗ У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.13 — нервные болезни

Работа выполнена во 2-ом Московском ордена Ленина государственном медицинском институте им. Н. И. Пирогова и в Ереванском ордена Трудового Красногр Знамени государственном медицинском институте им. Мхи,тара Гераци.

Научные консультанты: член-корреапондшт АМ]Н СССР, профессор Е. И. ГУСЕВ-

член-ко:р,респондент АМН СССР, профессор

А. Я. КУЛЬБЕРГ-

Офвцналшые оппоненты: —

члек-корреопондент АМН СССР, профессор Г. А. АКИМОВ-доктор медицинских наук, профессор И. В. ГАННУШКИНА-доктор медицинских наук, профессор Л. Г. ЕРОХИНА-

Ведущая организация — 1-й Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. И. М- СЕЧЕНОВА.

Защита диссертации состоится «---»-------

1989 года в-----часов на заседании специализированного совета ,Д 084.14.03 при 2-ом МОЛГМЛ им- Н. И. ПИ-РОГОВА (117869, Москва, ул. Островитянова, 1а).

С диссертацией «можно ознакомиться в библиотеке 2-го МОЛГМИ им- Н. И. ПИРОГОВА.

Автореферат разослан «---»--------1989 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор Л. В. КАЛИНИНА

I ОБЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

^Актуальность темы. Очевидная актуальность проблемы сосудис-олеваний головного мозга, связанная с их большой распространенностью, высоким процентом инващдизации и детальности, ' длительными сроками нетрудоспособности переболевших, требует дальнейшего изучения патогенеза расстройств мозгового кровообращения (Г.А.Акимов, 1980, 1983; Н.К.Боголепов, 1971; Н.В.Бере-щагин, 1983, 1988; Е.И.Гусев, 1983, 1988; Е.В.Шмидт, 1980; Огозатап Ш. , 1983).

За последние года наметился определенный прогресс в понимании механизмов церебрального атерогенеза, тромбогенеза, обусловленный дальнейшим развитием клеточно-молекулярной биологии и биохимии. Интенсивно изучаются структурные, функциональные, биохимические характеристики сосудистой стенки, клеток крови, особенности взаимодействия^их друг с другом, активная роль этих факторов в развитии нарушений мозгового 1фовообращения (НМК) (Э.С.Габриелян, С.Э.Акопов, 1985; Н.В.Верещагин и соавт., 1984; 1ШИ;тогв В. et а1. , 1985; З^аи Р. е* а1. , 1985 и др.).

Весьма перспективными представляются исследования по выяснению механизмов влияния липопротеидов (ЛП) крови на атерогенез, разработке путей направленной их коррекции, изучению факторов, обуславливающих атерогенность и антиатерогенность ЛИ высокой, низкой и очень низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП). Сформировалась концепция об аутоиммунной природе развития атеросклероза и расстройстве лишдного обмена, вызывающем аутоиммунный ответ. В рамках этих.представлений повышенное содержание в крови ЛПНП и ЛПОНП приводит к образованию аутоантител к этим липопрс-геидам, к повреждению ими и образовавшимися иммунными комплексами артериальной стенки. Установлено, что осаждение комплекса антиген-антитело на внутренней поверхности сосудов может являться первым звеном в цепи процессов, приводящих к развитию патологических изменений сосудистой стенки, повреждению целостности эндотелия и появлении возможности контакта тромбоцитов с подлежащим слоем коллагена (А.Н.Климов, 1986; Сар1ап м. et а1. , 1985). Включение тромбоцитов в иммунологические реакции приводит к усилению процессов свертывания крови и возникновению тром-боэмболических осложнений. Не вызывает сомнений, что в протекающих в стенке сосудов патофизиологических процессах активное

участие принимают клетки ыакрофагально-моноцитарного ряда, способные выделить значительное количество медиаторов и проста-гландинов (ПГ). как активизирующих клетки иммунной системы, так И угнетающих их ( Trincheri G. , Peruasia В. , 1984).

Другим, весьма важным направлением в клинической неврологии является в настоящее время изучение взаимодействия мевду нервной и иммунной системами. Исследования последних лет позволили сформулировать положение о существовании 2-х барьеров в центральной нервной системе - веспецифический, гематоэнцефа-лический и специфический, иммунологический (Ю.А.Малашхия,1986). Нарушение целостности этих барьеров, наблюдаемое при сосудистых поражениях головного мозга, может привести к тяжелым повреждениям мозговой ткани, развитию вторичных аутоиммунных процессов в организме, расстройству гомеостаза и, в конечном итоге, определить течение и исход заболевания.

Разработка теоретических основ регуляции гомеостаза организма привела к открытию в крови ранее неизвестных факторов -Р-белков, продуктов распада клеточных рецепторов, которые, как известно, являются важнейшим элементом системы, обеспечивающей взаимодействие данной клетки с ее окружением (А.Я.Кульберг, 1986, 1987). Р-белки, как промежуточные продукты катаболизма клеточных рецепторов, могут служить показателем степени изменения метаболической активности клеток и деструктивных процессов в различных тканях и органах. Установлено, что нарастание уровня Р-белков при патологическом процессе коррелирует с наблюдаемой у больных степенью иммунодепрессии (Н.И.Яковлева, Л.М.Барто-ва, 1986; Б.А.Никулин, А.Я.Кульберг, 1988).

Ввиду того, что иммунная система характеризуется чрезвычайно высокой чувствительностью к неблагоприятным факторам внешней среды, анализ ее состояния может служить тонким тестом оценки сдвигов биологического равновесия в патологии (И.В.Ганнушкина, I97I-I986; Т.Л.Дёмина, 1982; Ю.А.Малашхия, 1986; В.В.Молчанов, 1980).

В данной области исследований важной задачей представляется раскрытие механизмов сопряжения иммунологических и гомеоста-тических реакций организма, решение которой позволит не только внести существенные коррективы в общепринятые схемы лечения больны х с НМК, но и проводить патогенетическую терапию.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является оценка нарушений гомеостаза организма на различных уровнях при острых и хронических формах НЖ с использованием комплекса клинических и лабораторных показателей, выявление наиболее информационно-значимых признаков степени тяжести патологического процесса, прогноза его течения и разработка новых подходов к лечению больных с НМК.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить изменения иммунологических показателей у больных с НМК в зависимости от клинического течения и сроков заболевания.

2. Исследовать уровень Р-белков в плазме крови и ликворе больных с НМК, изучить их взаимосвязь с показателями имунной системы, микроциркуляции, липидного спектра, оценить роль их в атеро- и тромбогенезе.

3. Изучить содержание фибронектина (ФН), продуктов его протеолитического распада в крови и спинномозговой жидкости у больных с НМК, охарактеризовать взаимосвязь между уровнем ФН и Р-белками.

4. Разработать автоматизированную диагностическую программу вычисления информативности и ранжировки количественных и качественных показателей,, характеризующих состояние больных с НМК.

5. Исследовать влияние гемосорбции на клиническое течение НЖ, основные показатели иммунологического, микроциркуляторного и липидного гомеостаза при этой патологии.

Научная новизна. Решение поставленных задач позволило впервые в клинической ангионеврологии провести многофакторный анализ показателей, значимых для возникновения и развития НЖ атеро-склеротического генеза. Полученные данные позволили впервые установить вовлечение эффекторного звена иммунитета, в частности, систем ЕК- и К-клеток в развитии церебральных дисциркуляций. Выявлено значительное угнетение функциональной активности естественных киллерных клеток и К-клеток, осуществляющих антителозави-симую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) у больных с ишемическим инсультом. Получены прямые доказательства супрессорного влияния ПГЕз и ПП^ос на АЗКЦ здоровых и больных. Показано, что снижение ЕК-активности у больных с инсультом сочетается с повышенным уровнем в крови тех же больных ЛПНП и ЛПОНП, а между этими

показателями имеются тесные корреляционные взаимосвязи. Установлено прогностическое значение теста розеткообразования Т-лимфоцитоб, резкое снижение которого характерно для больных с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Впервые у больных с НМК реакции гуморального иммунитета изучались во взаимосвязи с липидными и реологическими показателями. Получены данные о сочетании у исследуемых больных грубых микроциркуляторных расстройств, нарушений липидного обмена и повышенного уровня ЦИК различных размеров. Важным явилось установление у больных с НМК тесных корреляционных связей между_

содержанием ЦИК мелких, средних размеров и наиболее атероген-шош ЛИ, что подтверждает возможность участия иммунных комплексов в поражении эвдогелия сосудистой стенки.

Новым методическим подходом к изучению гомеостатических реакций организма явилась оценка уровня Р-белков в крови и лик-воре больных с НМК. Динамическое изучение этого показателя выявило его диагностическое и прогностическое значение, а наличие тесных корреляционных взаимосвязей с липидными, микроциркулятор нши и коагуляционными показателями свидетельствовало об участии Р-белков в механизмах- расстройств мозгового кровообращения.

Впервые проведено детальное изучение уровня и взаимосвязей фибронектина гликопротеина, играющего ключевую роль в струк турно-функциональной организации различных органов и тканей, в регуляции свертываемости крови и являющегося одновременно муль-тисдецифическим опсонином. Показано, что у больных с НМК снижение уровня ФН наряду с увеличением содержания продуктов его распада сопутствует увеличению содержания Р-белков.

Разработана новая автоматизированная вычислительная программа, позволяющая выделить из множества показателей, характеризующих состояние гомеостаза организма при НМК, наиболее информативные параметры в плане прогнозирования развития начальных форм недостаточности мозгового кровообращения и имеющие диагностическое и лечебное значение.

С учетом полученных данных уточнены показания к применение метода геыосорбции при острых и хронических формах НМК в качест ве иммунокоррегирующей терапии и для нормализации гомеостатических показателей.

Научно-практическая ценность. Проведенное исследование позволило углубить и расширить представления о роли иммунной си-

стемы в развитии НМК, разработать новые подходы в оценке нарушенного гомеостаза организма при изучаемой патологии." Полученные результаты позволяют с новых позиций подойти к разработке иных критериев диагностики, профилактики и эффективных методов лечения цереброваскулярных расстройств с учетом выявленных иммунопатологических феноменов.

Разработанные рекомендации, которые связаны со всесторонним изучением индивидуальной иммунологической реактивности организма и ее связи с клинической картиной заболевания, дают возможность наметить новые, патогенетически обоснованные пути фармакотерапии НМК с включением в комплекс лечения эффективных иммунокорректоров, порбционных методов коррекции расстройств иммунологического, липидного и микроциркуляторного гомеостаза.

Определение роли Р-белков в качестве фактора, вызывающего дестабилизацию биологического равновесия в организме, позволяет рассчитывать на разработку экспресс-методов распознавания начальных проявлений неполноценности мозгового кровообращения и оценки эффективности лечебных мероприятий, проводимых при НМК.

Внедрение в практику. Разработанные метода оценки иммунологического статуса, липидного спектра и системы микроциркуляции у больных с НМК внедрены в практику "лечебно-диагностических исследований в отделении ангионеврологии клинической больницы скорой медицинской помощи г.Еревана. В качестве лечебного мероприятия в этом же отделении внедрен метод гемосорбции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных со всеми обследованными формами НМК, независимо от характера церебральных дйсциркуляций и сроков заболевания, наблюдаются расстройства иммунного статуса, системы гемостаза, микроциркуляции и липидного обмена.

2. Между показателями, характеризующими состояние иммунного, липидного и микроциркуляторного гомеостаза, у больных с НМК выявляются корреляционные взаимосвязи, свидетельствующие о тесном сопряжении исследуемых систем, осуществляющих в организме метаболические и регуляторные функции.

3. Уровень содержания в крови и ликворе у больных с НМК продуктов катаболизма клеточных рецепторов (Р-белков) является интегральным показателем оценки степени тяжести патологического процесса, прогноза его течения и эффективного контроля за проводимой терапией.

4. Высокий титр Р-белков в сочетании с низким уровнем фии-ронектина в крови у (Зольных с НМК является прогностически неблагоприятным фактором, может способствовать возникновению у них тяжелых токсико-инфекционных осложнений, нарушению суспензионной стабильности 1фови и угнетению иммунных функций организма,

5. Эффективность применения сорбционных методов в комплексной терапии больных с НМК определяется элиминацией из кровеносного русла патогенных факторов, в частности Р-белков, вызывающих при этой патологии дестабилизацию гомеосгаза организма на различных уровнях и блокирование клеточных рецепторов.

6. Использование "в ангионеврологической практике автоматизированной программы вычисления и ранжировки качественных и количественных показателей по' их информативности позволит выявлять у больных в кавдом конкретном случае особенности расстройств гомеостаза на различных уровнях и способствовать назначению патогенетически обоснованной терапии цереброваскуляр-ных расстройств.

Апробация работы. Основные положения, изложенные в диссертации, доложены на: 61-ой, 64-ой, 67-ой отчетных научных сессиях Ереванского медицинского института. Ереван, 1983,1986, 1988; второй Всесоюзной конференции "Поражение сосудистой стен3-ки и гемостаз". Минск, 1983; первой Всесоюзной конференции "Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения".Ереван, 1984; Всесоюзном семинаре-совещании врачей-невро-, патологов гражданской авиации. Ереван, 1984; второй конференции по проблемам физико-химической биологии и биотехнологии в медицине. Ереван, 1986; десятом Международном симпозиуме по морской медицине. Рига, 1986; Мевдународном конгрессе по иммунологии. Торонто, Канада, 1986; Всесоюзной конференции "Адаптация человека к климато-географическим условиям и первичная профилактика". Новосибирск, 1986; втором съезде невропатологов, психиатров Армении. Ереван, 1987; третьем съезде невропатологов, психиатров и наркологов Грузии. Тбилиси, 1987;" Всесоюзном съезде невропатологов, психиатров и наркологов. Москва, 1988; научно-практической конференции НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР. Москва, 1989; заседании Ученого Совета НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи АМН СССР. Москва, 1989.

Публикации. По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе I авторское свидетельство на изобретение и две методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования,четырех глав с изложением собственных результатов исследования,заключения, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрированный материал представлен в 29 таблицах, Iô рисунках, 3 выписках из историй болезни. Библиографический указатель включает 336 источников литературы (181 - отечественных и 155 - иностранных авторов). .

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии № I П Московского медицинского института им. Н.И.Пирогова и в лаборатории сосудистой патологии головного мозга ЦНИИ Ереванского медицинского института. Использовался клинический материал неврологических отделений городской больницы № I г.Москвы и отделения нарушений мозгового кровообращения клинической больницы скорой медицинской помощи г.Еревана. '

Ряд исследований выполнялся в рамках научного сотрудничества в лаборатории иммунохимии НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи АМН СССР и на кафедре иммунологии медико-биологического факультета П Московского медицинского института им.Н.И. Пирогова.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДУ ИСОВДСВАНМ

Материалом для настоящей работы послужили юшнико-лабора-торные исследования 341 больного (167 мужчин и 174 женщин) с различными формами нарушений церебрального кровообращения.Средний возраст больных составлял 62,4 года. Основным этиологическим фактором заболевания являлся атеросклероз, который в 107 случаях сочетался с артериальной гипертензией и 34 - с сахарным диабетом. У 201 больного был диагносцирован ишемический инсульт (в 161 случаях - полушарной локализации, в 40 - стволовой), у 34 - кровоизлияние в мозг (у 28 - в полушария мозга, у 6 - подоболочеч-ные), у 59 - преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК),.

у 36 - хроническая дисциркуляторная энцефалопатия, у II - начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения (НПНМК).

Клиническое обследование больных проводилось с использованием классификации сосудистых поражений головного мозга, рекомендованной ВОЗ и Пленумом Научного Совета по неврологии (Е.В.Шмидт, 1385), и заключалось в установлении основного сосудистого, сопутствующего заболевания, характера и локализации очага поражения. Диагноз заболевания устанавливался на основании детального клинического обследования с использованием инструментально- лабораторныхгметодов'исследова^-больншсГс^Ж, включающих реоэнцефалографию, эхоэнцефалографшо, допплерогра-фшо, радаоизотопные метода определения регионарного мозгового кровотока, конъюнктивальную бйомикроскопию, исследование глазного дна, ликвора, системы гемостаза, микроциркуляции, иммунологических и липидных показателей.

При установлении клинического диагноза, его верификации использовалась разработанная в отделении нарушений мозгового кровообращения автоматизированная вычислительная система поэтап ной дифференциальной диагностики ОНЖ, реализованная на микроэвм "Электроника-60". Контрольную группу составили практически здоровые лица, доноры, медицинские работники, добровольцы, общим числом 106 человек. Критериями подбора здоровых доноров являлись отсутствие у них проявлений коронарного и церебрального атеросклероза.

При подборе метЪдов и тестов, применяемых в иммунологии, мы руководствовались двухэтапным принципом оценки иммунного • статуса человека, основанного на определении иммунологических показателей I и П уровней, рекомендованных ВОЗ для клинического применения.

Для анализа сывороточных иммуноглобулинов применялся модифицированный метод радиальной иммунодиффузии в агаре ( Мапс^ с. е* а1. , 1970). Определяли концентрации иммуноглобулинов классов А., М, 9- . Использовали моноспецифические сыворотки к различным классам иммуноглобулинов производства НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова.

Для анализа ДИК больших, средних и мелких размеров в крови у больных с ЦВЗ применялся метод их осаждения с помощью полиэти-ленгликоля - ПЭГ, молекулярной массой 6000, при двух концентра-

днях осавдающего раствора ПЭГ-6000 соответственно 3,5$ и 1% в 0,1 М боратном буфере (pH 6,4) ( Vuento м. , 1977).

Для оценки клеточного иммунитета использовались следующие методы:

а) реакция спонтанного розеткообразования для лимфоцитов (E-РОК) (А.Н.Чередеев, 1975);

б) реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) по модифицированному методу В.В.Хоробровых и др. (1983) радиометрическим измерением;

в) спектрофотометрический метод определения активности K-клеток, осуществляющих АЗВД (Ю.И.Зимин и др., 1983).

Для проведения исследований по оценке влияния ПГЗ^ПГТ^с* и индометацина на уровень АЗКЦ здоровых и больных в условиях тестирования in vi-tro использовали следующие дозы препаратов: ПГЕ2 - 18 мгм/мл, т.е. Ю~8 М и Щ^сх - 18 мгм/мл, т.е. Ю-8 М. Индометацин использовали в концентрации I мкг/мл на основании данных литературы об оптийальном эффекте указанной дозы для блокирования синтеза ПГ (И.П.Зернова, 1983);

г) определение функциональной активности естественных киллеров проводилось уридиновым методом (И.П.Рыкова и др., 1981).

Определение некоторых показателей системы гемостаза (про-тромбиновый индекс, толерантность плазмы к гепарину, фибриноген А, фибринолитическая активность крови) проводилось по унифицированным методикам.-

Для оценки состояния системы микроциркуляции определяли число циркулирующих тромбоцитарных агрегатов в 1фови по Wu и Hoak (1975), число циркулирующих эритроцитарных агрегатов по В.А.Лапотникову и Л.М.Харашу и деформируемость эритроцитов классическим фильтрационным методом на миллиметровом фильтре по Tannert И Lux (1981).

Определение показателей спектра липидов проводилось по следующим методикам:

а) общий холестерин ХСобщ определяли по методу ilka (1962);

б) триглицериды (ТГ) - по методу Neri , Pringa (1973);

в) содержание липопрогеидов высокой плотности (ХС-ЛПВЛ) определяли в супернатанте после преципитации ХС-ЛГШП и ХС-ЛПОНП гепарином в присутствии ионов марганца ( Сapian М. et al. ,1985);

г) содержание ХС-ЛПНД определяли по формуле, предложенной

-12-,

Rifking , Priedvald (1972):

ХС-ЛПНП = XGo6 - ( + ХС-ЛПВП);

5 ТГ

Л) содержание ХС-ЛПОНП - по значению 5 (А.Н.Климов,1980); е) холестериновый коэффициент атерогенности вычисляли по форвдуле (А.Н.Климов, 1983):

^0 =

хсобщ - хс-лпвл

ХС-ЛПВП

Количественное определение содержания ФН в крови и дикво-ре проводили методом иммуноферментного анализа в "сэндвич"-мо-дификации ( Vuento м. et al. ,'I98I) с использованием стандартных наборов производства НИИ вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова.

Уровень Р-бёлков в плазме крови и ликворе больных с НМК определяли по торможению реакции гемагглютинации между анти-Р-сывороткой (сыворотка получена иммунизацией кроликов Р-белками человека) и эритроцитами человека 0(1) Rh+ (А.Я.Кульберг с соавт., 1985-1988).

Исследования вышеуказанных показателей проводили в остром периоде НМК в течение 1-7 суток поступления больного в клинику и затем в динамике на 8-15, 25-30 дни заболевания. Полученные результаты анализировались и сопоставлялись между собой в группах больных с различным характером НМК, тяжестью течения, исходом заболевания и ее сроками.

Основной материал по клинико-лабораторным исследованиям был подвергнут статистической обработке на ЭВМ ЕС-М-4030 по программе "Первичная статистическая обработка данных". Сравнение подученных выборок проводилось с использованием критерия Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни (Е.В.Гублер, 1978).

Часть материала обрабатывалась на микро-ЭВМ "Электроника-60" с использованием пакета прикладных программ СУБД "РЕД-Микро".

Для вычисления и ранжировки признаков по их информативности у больных с НМК была разработана автоматизированная программа, состоящая из двух независимых частей: а) программа вычисления информативности признаков - " CULB "; б) программа ранжировки признаков " range Обе программы функционировали в операционной системе "РАФОС". Язык программирования "БЕЙСИК". Для

работы программ использовалась микро-ЭВМ "Элекгроника-60", установленная в отделении ангионеврологии. Сбор клинического материала для обработки данных по этой программе производился по разработанной формализованной истории болезни (ФИБ), состоящей из 539 количественных и качественных признаков, закодированных соответствующим образом. Были проанализированы данные 304 историй болезни лиц, госпитализированных в отделении ангионеврологии больницы скорой помощи г.Еревана за 1985-1988 г.г.Контрольная группа состояла из 37 практически здоровых испытуемых, на которых также были заполнены полные карты обследований. Информативность признаков определялась в альтернативных группах -"патология-контроль".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

КШШШО-ИШУНОЛОЩЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

I. Показатели клеточного иммунитета у больных с НМК

Количественные и функциональные показатели Т-лимфоцитов, состояния липидного спектра, системы гемостаза и микроциркуляции определялись у 88 больных с различными формами НМК и у 18 практически здоровых лиц. По характеру патологического сосудистого процесса больные распределялись: с ишешческим инсультом -40 случаев, с кровоизлиянием в мозг - 12, с ПНМК - 25, дисцир-куляторной энцефалопатией - II. Была выделена группа больных с летальным исходом заболевания в количестве 18. человек.

Анализ результатов проведенного исследования показал высокую информативность теста Е-РОК у больных с НМК. Оказалось* что независимо от характера цереброваскупярных расстройств розетко-образующая способность Т-лимфоцитов достоверно снижена по сравнению с контролем во всех группах больных с НМК (Р-^-0,05). При этом низкий уровень Е-РОК сочетался с относительной лимфопени-ей, наблюдаемой у тех же больных. Наибольшее снижение Е-РОК на фоне более выраженной лимфопении выявилось у больных с летальным исходом заболевания, что может свидетельствовать о прогностическом значении этого показателя при расстройствах мозгового кровообращения.

- 14 -

При определении количества Т-лимфоцитов у- больных с НМК в зависимости от сроков заболевания также выявилось достоверное снижение их розеткообразующей способности, которое, проявилось как в острой стадии заболевания, в первые три дня, так и в восстановительном периоде - на 10-30 дни (Р^0,05). Не было обнаружено существенных различий в уровнях розеткообразувдих Т-лимфоцитов в различные сроки инсульта по отношению к группе больных с хронической дисциркуяяторной энцефалопатией (Р->0,05). Как и у больных с различным характером НМК, во все сроки развития церебральной ди сдирку ляции низкий уровень Е-РОК сочетался с относительным снижением количества лимфоцитов, особенно в остром периоде инсульта.

Интенсивность реакции бласттрансформации Т-лимфоцитов у больных с различным характером НМК и в различные сроки заболевания практически не изменялась и незначительно отличалась от таковой у практически здоровых лиц.

При сопоставлении изучаемых параметров Т-клеточного звена иммунитета с показателями липидного спектра и системы гемостаза обнаружились тесные корреляционные связи исследуемых показателей между собой различной степени выражённости и высоким уровнем достоверности практически во всех обследуемых группах больных с НМК. При этом в остром периоде цереброваскулярных расстройств выявились корреляционные взаимосвязи количества Т-лим-фоцитов и РБТЛ как с содержанием бета-липопротеидов, общего холестерина и его атер'огенных фракций, так и с показателями коа-гуляционного гемостаза. В последующие сроки обнаруженные взаимосвязи исследуемых параметров уменьшались. Анализ изучаемых показателей у больных с ишемическим характером поражения сосудов головного мозга выявил весьма отчетливые корреляционные связи количественных и функциональных характеристик Т-лимфоцитов с липидными и гемостатическиш показателями, особенно в отношении ■геста Е-РОК (Р<0,05). Результаты проведенного корреляционного анализа подтвердили данные о высокой информативности и прогностическом значении теста Е-РОК. Так, у больных- с летальным исходом заболевания корреляционные связи исследуемого параметра Т-лимфоцитов с бета-липопротеидами, холестерином, липопротеидами низкой плотности, а; также индексом деформируемости эритроцитов обнаруживались в очень высокой степени г = 0*98; 0,98; 0,98; -0,9? соответственно, при Р-^0,05; ^0,05; ^0,01; ^0,05 .

При исследовании системы ЕК в группе больных с ишемическим инсультом выявлено выраженное угнетение их функциональной активности, которое особенно проявлялось при высоких соотношениях мишень/киллер (1:25; 1:50; 1:100) (Р^0,05).

Расчет с помощью ЭВМ величины удельной киллерной активности (УКА). характеризующей единичный потенциал единичного киллера и отражающий число клеток-киллеров, необходимых для лизиса одной клетки-мишени, также показал у больных с инфарктом мозга выраженный "дефицит" в системе ЕК. Так, у здоровых УКА составила 3,6+0,2 (т.е. для лизиса I клетки-мишени достаточно 3,6 клетки-киллера), в то время как у больных с инсультом -5,9+0,4 (Р^- 0,05), что свидетельствует о снижении литического потенциала при обследуемой патологии.

При анализе результатов исследования ЕК-активности в зависимости от сроков НМК оказалось, что низкий уровень функциональной активности ЕК-клеток во все сроки развития острой мозговой дисциркуляции, по-прежнему, наиболее четко проявлялся при высоких соотношениях киллер-мишень. Наиболее низкий уровень ЕК-активности выявлялся в первую неделю инсульта, хотя различия от контрольных цифр были недостоверны (Р>0,05). Величина УКА оставалась неизменной, достоверно отличаясь от контроля во все сроки заболевания и свидетельствуя о наличии грубых расстройств в системе ЕК.

При корреляционном анализе показателей липидного спектра сыворотки и ЕК-активности выявлена обратная корреляционная связь коэффициента атерогенности с уровнем ЕКА в разведениях 1:100 и 1:50 ( г = -0,49 и г = -0,52 при Р^0,05).

При оценке уровня АЗКЦ лимфоцитов установлено достоверное снижение его в группе больных с ишемическим инсультом по сравнению со здоровыми. Снижение составило 25?? по отношению к контролю (Р^0,05). Самый низкий уровень АЗКЦ наблюдался на второй неделе инсульта и составил 25,1+4,3 (снижение на 37$, Р<0,05). На третьей неделе церебральной дисциркуляции активность К-кле-ток обнаруживала тенденцию к повышению, составляя 36,3+4,7 (снижение на 1%, Р^0,05).

Для изучения возможных механизмов супрессии антителозависи-мой цитотоксичности лимфоцитов было проведено изучение влияния экзогенных ПГ и блокаторов синтеза ПГ - иидометацина на уровень АЗКЦ in vitro . У здоровых лиц добавление индометацина (Сигма,

- 16 -

США) не изменяло значимо уровень АЗКЦ (контроль - 38,6+1,9%,

при добавлении индокегацина - 40,5+4,1), тогда как у больных

\ """

с инфарктом мозга оно вызывало усиление АЗЩ, величина которой восстанавливалась до уровня контрольных цифр с 26,8+2,9 до 40,6+3,2$ (Р^0,05).

При оценке влияния экзогенных ПГЕ2 и ПН^0*- на уровень АЗЩ лимфоцитов больных ишемическим инсультом было установлено, что ПЕЕ2 вызывал дополнительное угнетение К-клеточной функции до 13,2+3,1, то есть до уровня, сопоставимого с контролем

(11,4+2,2, Р^0,05). Использование ПП^«;_приводило к более-

выраженной супрессии АЗКЦ лимфоцитов больных по сравнению с контролем (9,7+1,8 у больных и 21,8+3,2 в контроле, Р<0,05).

2. Оценка гуморального иммунитета, липидного обмена, системы гемостаза и микроциркуляции у больных с НМК

Исследования проводились у 106 больных с НМК (52 - с ишемическим инсультом, 13 - с кровоизлиянием в мозг, 14 - с ПНМК, 16 - с дисциркуляторной энцефалопатией, II - с НПНМК), а также у 28 здоровых лиц. Были выделены группы больных с летальным и благоприятным исходом инсульта (23 и 55 случаев соответственно).

Анализ полученных результатов показал, что в группе больных с ишемическим инсультом уровень иммуноглобулина С- был в среднем на 20% выше, чем в контрольной группе (Р^0,05). В то же время в крови у больных с различным характером НМК не выявлено существенных различий в уровнях иммуноглобулинов классов А и М.

В отношении содержания ЦИК больших размеров была обнаружена достоверная разница между грулпами больных с различными формами НМК и здоровых доноров (Р^О, 01), исключая больных с НПНМК. Эта разница в большей степени проявлялась при изучении в группах больных с НМК уровня ЦИК малого и среднего размера (Р< 0,00] Не наблюдалось существенной разницы в содержании ЦИК крупных и мелких размеров по группам с различным характером цереброваску-лярных расстройств. Лить у больных с инсультами и дисциркулятор-чоЛ энцефалопатией уровень крупных ЦИК был достоверно выше, чем и группе с НПНМК (Р^0,01).

Анализ результатов исследования содержания липидов в крови

у этих же больных выявил выраженные нарушения липидного обмена при изучаемой патологии. При всех формах НМК, кроме случаев с кровоизлиянием в мозг, наблюдался повышенный уровень общего холестерина и триглицеридов с высокодосговерным различием от контроля (Р^0,001 и Р^О.ООГ). Атерогенные фракции холестерина и коэффициент атерогенности как в общей группе больных, так и при других формах НМК, также в основном различались от контрольных данных (Р^0,05; Р-^0,001; Р^0,05).

При анализе исследуемых показателей гуморального иммунитета и спектра липидов в общей группе больных с НМК были установлены корреляционные взаимосвязи с высокой степенью достоверности между уровнями ЦИК Малых размеров, триглицеридов и ЛПОНП ( г = 0,48; Р^ 0,05; г = 0,57; Р-г10,01 соответственно). Кроме того, уровень мелких ДИК обнаруживал очень высокую корреляцию -? показателями ЛПОНП, ЛПВП у больных с ШПШ ( г = 0,76; г =0,84 фи Р^0,05 и Р<^0,01 соответственно) и холестерином - при ише-мическом инсульте ( г = 0,4)49; 0х,01).

Было также установлено, что при различных формах НМК страдает как коагуляционный, так и микроциркуляторный гемостаз.Это выражалось в изменениях показателей коагулограммы и реологии крови, степень информативности которых оказалась неодинаковой. Весьма значимым оказался тест толерантности плазмы к гепарину (ТПГ), который оказался сниженным во всех группах больных с НМК, с высокодостоверным различием от контроля (Р^0,001) и свидетельствовал о повышении свертывающих свойств крови. Выявлено также, что тяжесть клинических проявлений НМК отражается на свертывающем потенциале крови, на что указывал достоверно повышенный уровень фибриногена "А" у больных с кровоизлиянием в мозг и летальным исходом заболевания (Р-^0,01 и Р^с0,001). Анализ результатов исследования реологических показателей показал, что, у больных с НМК наблюдаются разносторонние нарушения минроциркуляторного звена гомеостаза, которые выражались в высокодостоверном различии изучаемых параметров от контрольных цифр при,всех формах мозговых дасциркуляций. Обнаружились как внутрисосудистые нарушения микрощгркуляции в виде увеличения в крови у обследуемых больных числа циркулирующих тромбоцитар-ных и эритроцитарных агрегатов, так и расстройства упруго-механических свойств эритроцитов в виде снижения их деформируемости. Наиболее информативным оказался тест на определение пластичное-

ти эритроцитов. При этом у больных, заболевание которых завершилось летальным исходом, снижение деформируемости эритроцитов было наиболее значительным (0,085+0,02; Р^0,05).

Сопоставление исследуемых факторов гуморального иммунитета с показателями системы гемостаза и микроциркуляции обнаружило между ними тесные корреляционные взаимосвязи. Было выявлено, что показатели коагулограммы тесно коррелируют с уровнями иммуноглобулинов, в большей степени класса G- , у больных с тяжелым течением заболевания, особенно при летальном исходе. Вместе с тем установлено, что увеличение в крови у больных с НМК уровня ЦИК, особенно мелких размеров, сочетается у них с ухудшенными характеристиками минроциркуляторного гомеостаза и между этими показателями отмечаются тесные корреляционные взаимосвязи обратной зависимости (Р^-0,05).

НОШЕ ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ГОМЕОСТАЗА ОРГАНИЗМА ПРИ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

I. Продукты катаболизма клеточных рецепторов (Р-белки) у больных с НМК

Обследовались 185 больных с различными формами НМК и 28 здоровых донора. В 97 случаях НМК наблюдался ишемический характер заболевания, в 22 - кровоизлияние в мозг, в 31 - ПНМК, в 24 - дисциркулягорная энцефалопатия, в II - НПНМК. В 45 случаях церебрального инсульта наблюдался летальный исход, в том числе в 13 - при кровоизлияниях в мозг, в 32 - у больных с ише-мическим инсультом.

Анализ полученных данных показал, что уровень Р-белков в плазме крови в остром периоде заболевания достоверно повышен во всех обследуемых группах больных с НМК (Р^0,01) (Рис.1). При этом тяжесть клинических проявлений отражалась на степени повышения Р-белков в плазме крови, что проявлялось в наибольшем содержании их при кровоизлияниях в мозг и летальном исходе заболевания (Р^0,01) и наименьшем - при НПНМК. Следует указать, что содержание Р-белков у больных с НПНМК, значимо отличаясь от контроля (Р^О.ОГ), в то же время было достоверно ниже аналогичных показателей в группах с ишемическим инсультом, крово-

Рис.1. Содержание Р-белков в плазме крови у больных с НМК в остром периоде заболевания.

I - Общая группа больных с НМК (п '= 185) Д - Больные с ишемическим инсультом (п = 97) Ш - Больные с кровоизлиянием в мозг (п = 22) 17 - Больные с преходящим нарушением мозгового кровообращения (п = 31)

У - Больные с дисциркуляторной энцефалопатией (п = 24)

У1 - Больные с начальными проявлениями неполноценности мозгового кровообращения (п - II)

УН - Инсульт с летальным исходом (п = 45)

УШ - Контрольная группа (п = 28).

излиянием в мозг, ПНМК.с хроническими формами НМК (Р-<0,01; Р^0,01; Р^'0,05; Р<с0,05).

Необходимо отметить различия в содержании Р-белков при ишемическом инсульте различной локализации. Так, при инфаркте мозга полушарной локализации уровень Р-б?лков был достоверно ниже, чем у больных с инсультом в вертебро-базилярной системе (Р<0,05).

При динамическом изучении этого показателя оказалось, что высокий уровень Р-белка регистрировался до 8-15 дня заболевания

практически у всех больных с НМК, а у больных с ПНМК и дисцир-_

кулягорной энцефалопатией даже наблюдалось увеличение титра Р-белков. В дальнейшем, по мере улучшения клинического состояния, на 25-30 дни НМК выявлялась тенденция к снижению уровня исследуемого параметра.

Исследование Р-белков в ликворе обследуемых больных также обнаружило при острых НМК достоверные различия их содержания от контрольных цифр (Р^0,05). И здесь тяжесть клинической картины заболевания коррелировала с повышенным уровнем Р-белка. Так, наибольший титр Р-белка ликвора выявлялся при кровоизлияниях в мозг и летальных исходах инсульта. Прогностически значимым оказался тот факт, что уровень Р-белков в ликворе при НМК, заканчивающихся летальным исходом, был достоверно выше, чем у больных с благоприятным течением инсульта (Р^0,05).

Следует отметить, что высокий уровень Р-белков в плазме крови и ликворе при обследуемой патологии сочетался с достоверно выявленной по сравнению с контрольной группой лимфопенией, • более выраженной у больных с тяжелыми формами НМК (Р^0,01).

Необходимо отметить, что высокий уровень Р-белков, определяемый у больных с НМК в остром периоде заболевания, сочетался с выраженными расстройствами липидного, коагуляционного и микро-циркуляторного гомеостаза, показатели которых обнаруживали значимые различия от аналогичных в контрольной группе. Та же закономерность наблюдалась при сопоставлении исследуемых гомеоста-тических показателей у больных с различным характером церебро-васкулярных расстройств.

У части больных с церебральными дисциркуляциями, общим числом 106 человек, параллельно с определением Р-белков в плазме крови, исследовались уровни иммуноглобулинов трех классов (А, М, & ) и циркулирующие иммунные комплексы (ДИК) при осажде-

нии 3,5$ и 1% ПЭГ. Было обнаружено, что повышенный уровень Р-белков в плазме во всех группах больных с различными клиническими проявлениями НМК, достоверно различающийся от контроля, сочетается у них с высокой концентрацией в крови ДИК крупных, средних и мелких размеров.

Дальнейшие исследования показали, что степень повышения уровня Р-белков в плазме крови коррелирует не только с тяжестью клинических проявлений цереброваскулярных расстройств, но и демонстрирует связи с вышеуказанными параклиническими параметрами, играющими, согласно современным представлениям, несомненную роль в патогенезе НМК.. Обнаружились тесные корреляционные связи Р-белков с липидными и реологическими показателями в остром периоде заболевания на 1-7 день, а в более поздние сроки - на 25-30 день - с параметрами свертывающей системы. Высокозначимыми оказались корреляционные связи уровней Р-белков с индексами деформируемости, эритроцитов и агрегации тромбоцитов ( г '= -0,93; г = 0,70 при Р-^0,05), а также с содержанием ЛЛНП и ЛПОНП ( г = 0,76; г = -0,68; Р<с0,05).

2. Содержание фибронектина в крови и ликворе у больных с"НМК

Анализ результатов показал, что уровень ФН в крови у больных с НМК достоверно снижен при всех обследованных формах НМК (Р^0,001). Наиболее низкий уровень ФН наблюдался при ишемичес-ких инсультах и НМК, заканчивающихся летальным исходом (Р^0,001). Дальнейшие исследования по изучению катаболитного распада ФН, проведенные у части больных с НМК и у здоровых, показали, что фрагменты ФН выявляются как при различных формах НМК, так и в норме, практически в одинаковой степени. С учетом существующих индивидуальных колебаний наибольшая доля фрагментов в общей фракции ФН наблюдалась при ПНМК.

Существенный интерес представляли результаты определения ФН в ликворе у больных с исследуемой патологией. Так, в общей группе больных с НМК содержание ФН ликвора было повышено по сравнению с контрольными цифрами, хотя и недостоверно (Р>0,05). При сравнении групп с различными клиническими проявлениями НМК выявлены достоверные различия уровня ФН в ликворе у больных с

кровоизлияниями в мозг, ПНМК и благоприятным течением инсульта (Р<0,05; Р^ 0,01; Р<0,01; Р-^0,01 соответственно).

При сопоставлении параметров ФН и Р-белков в-плазме крови у больных с НМК оказалось, что при этой патологии наблюдаются сочетанные изменения двух исследуемых показателей: снижению уровня ФН, наряду с накоплением продуктов его распада, сопутствует возрастание уровня Р-белков, причем этот факт закономерно проявляется при всех клинических формах НМК.

Анализ результатов сопоставления уровней ФН и Р-белков у здоровых подтвердил высказанное утверждение и выявил обратную взаимозависимость исследуемых показателей/ В отличие от больных с НМК, у здоровых высокий (нормальный) уровень ФН сочетался с относительно низким содержанием Р-белков. С учетом литературных данных (А.Я.Кулъберг и др., 1989) это означает, что уровень ФН, выявляемый в плазме крови, по-видимому, контролируется продуктами катаболитного распада клеточных рецепторов, т.е. Р-бел-ками. Об этом же свидетельствовал математический анализ полученных данных, который обнаружил наличие обратной корреляционной связи мезду исследуемыми показателями ( г = -0,55; Р^0,05).

Выявилась также обратная взаимосвязь между уровнями ФН и ДИН крупных размеров в крови у больных с НМК ( г = -0,53; Р^0,05). Значительный интерес представило обнаружение в крови у больных с атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией высокозначимой обратно корреляционной взаимосвязи между уровнями ФН, Ш10НП и триглицеридами ( г = -0,88 в обоих случаях, Р^0,05). Допустимо предположить, что атерогенные липопротеиды могут выступать в качестве литандов ФН и входить в состав ДИК. В этом случае становится очевидной существенная роль ФН в регуляции липидного обмена при церебральных проявлениях атеросклероза.

ГШОСОРЫЩ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

В настоящее время усилился поиск методов и средств, способных оказать положительное воздействие на различные звенья нарушенного гомеостаза организма при НМК, и в первую очередь на его иммунореактивность. В этом плане перспективным представляется использование методов эфферентной медицины, основанных

на удалении из организма ксенобиотиков или эндогенных токсических соединений, оказывающих повреждающее действие на функции и структуры различных органов и систем организма и обусловливающих особенности течения патологического процесса при различных заболеваниях. Метод гемосорбции был внедрен нами в ангионевро-логическом отделении больницы скорой помощи г.Еревана и применялся в комплексном лечении больных с различными формами цереб-роваскулярных расстройств. Сорбция проводилась больным с НМК по одному сеансу и осуществлялась по общепринятой методике с использованием вено-венозных вариантов подключения гемоперфу-зионной системы к аппарату УЭГ-01, с предварительной гепарини-зацией больного из расчета 500 ед на I кг веса.

Всего сорбционная терапия проводилась у 51 больного (40 мужчин и II женщин) с НМК в тех случаях, когда не наблюдался клинический эффект от проводимого лечения. В основном, гемосорб-ция была проведена в течение первых 10 дней поступления больного в стационар, после детального клинического и параклинического обследования.

В зависимости от характера цереброваскулярных расстройств больные, которым проводилась гемосорбция, распределялись следующим образом: с ишемическим инсультом - 18 (из них 12 - полушар-ной локализации, 6 - стволовой), с ПНМК - 5, с дисциркулятор-ной энцефалопатией П-Ш степени - 24, с НПНМК - 4. Этиологическим фактором мозговых дисциркуляций являлся атеросклероз, сочетающийся в 27 случаях с артериальной гипертензией, в 2 - с сахарным диабетом. Средний возраст больных составлял 58,4 года, превалировал возраст 55-60 лет.

Анализ полученных результатов показал хорошую переносимость метода гемосорбции больными с НМК без каких-либо гемоди-намических сдвигов и осложнений во время сорбции.

Уже на следующий день после сорбции большинство больных отмечали значительное уменьшение общемозговой симптоматики, нормализацию гемодинамических показателей, ЭКГ, испытывали ощущение "прилива сил", "ясной головы", повышения работоспособности, активности. У больных с ишемическим инсультом как полушар-ной, так и стволовой локализации, наблюдался более быстрый регресс органической симптоматики по сравнению с больными с НМК, не получивших сорбцию, выявляемый иногда сразу после процедуры. Он выражался в частичном уменьшении очаговых симптомов, афати-

ческих расстройств, признаков нарушения черепно-мозговой иннервации. В остальных случаях НМК, уменьшение общемозговых, очаговых знаков, нормализация гемодинамики выявлялась постепенно в последующие дни и носила стойкий характер.

При сравнении показателей лшщцного спектра в до- и пост-сорбционном периоде было установлено, что уровни всех исследуемых параметров обнаруживают стойкую тенденцию к снижению уже на следующий день после гемосорбции. При этом наблвдалось достоверное снижение содержания--в крови холестерина, триглицеридов и ЛПОНП по сравнению с исходными их значениями (Рс0,05). На следующий день после гемосорбции отмечена также нормализация пока-— зателей реологии крови, исходно нарушенных у больных, с различными проявлениями церебральных дисциркуляций. И здесь математический анализ обнаружил достоверные различия исследуемых параметров до и после сорбции (Р-^0,05).

Анализ средних величин иммуноглобулинов грех классов не выявил существенного снижения их концентрации после проведения гемосорбции, хотя и наблюдалась такая небольшая тенденция. Лишь уровень иммуноглобулина (3- , наиболее значимого показателя у ~ больных с НМК, в среднем снижался на 20$. Что касается изменений уровней ЦИК различных размеров, то после гемосорбции наблюдалось лишь недостоверное снижение ЦИК малых размеров (Р>0,05). Учитывая тот факт, что гемосорбция у больных с НМК проводилась однократно, можно допустить, что элиминация патогенных факторов иммунитета происходит в этом случае в недостаточной степени. По-видимому, увеличение процедур сорбций может оказать более благоприятный клинический эффект.

Дальнейший анализ показал, что если уровень ФН не претерпевал значимых изменений после сорбционной терапии, то исходно повышенное содержание Р-белков в крови у больных с НМК обнаруживало стойкую тенденцию к их снижению, с достоверным различием титров Р-бедков в до- и постсорбционном периоде (Рс 0,05).

ПРОГРАММА ВЫЧИСЛЕНИЯ И РАНЖИРОВКИ ПРИЗНАКОВ ПО ИХ ИНФОРМАТИВНОСТИ ПРИ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Анализ клинического материала, проведенный по разработанной программе вычисления информативности признаков и их ранжировки, позволил выявить диагностическую ценность качественных и количественных признаков из формализованной истории болезни.

При оценке информативной значимости показателей, рассматриваемых в работе, удалось установить, что параметры липидного обмена, системы гемостаза, реологии крови, иммунологические данные во всех альтернативных группах имеют высокий уровень величины "Iй (информативности), т.е. диагностическая ценность этих признаков достаточно высока.' Что касается показателя Р~ белков, то в отличие от других рассматриваемых признаков, он, в качестве высокоинформативного параметра, встречался во всех группах больных с НМК, что позволяет отнести его к факторам риска возникновения мозговых дисциркуляций.

Следует отметить, что диагностическая ценность каждого рассматриваемого признака у больных с различным характером це-реброваскулярных нарушений была неодинаковой. Так, например, показатель Р-бел^ов обладал наибольшей диагностической ценностью у больных с ишемическим инсультом, особенно при малых его формах, наименьшей - при НПНМК.

Другой, весьма информативный показатель, характеризующий уровень структурно-функциональной организации различных органов и тканей, ФН, как и следовало ожидать, наибольшую диагностическую значимость имел при тяжелых формах НМК - кровоизлияниях в мозг.

Из показателей спектра липидоь наибольшую диагностическую ценность имел параметр ЛПОНП, играющий, как известно, важнейшую роль в процессах атерогенеза. Высокая информативность этого показателя, выявляясь при всех формах НМК, в наибольшей степени проявлялась при инсультах.

Весьма убедителен установленный факт, что информативная значимость общего холестерина менее выражена при компенсированных формах НМК (дисциркуляторной энцефалопатии, НПНМК), чем при декомпенсированных - острых НМК.

- 26 -

Высокой диагностической значимостью при всех рассматриваемых клинических формах НМК обладали реологические показатели. При этом наивысшие значения величины " I " наблюдались у признака деформируемости эритроцитов. Следует отметить, что диагностическая ценность этого показателя при НПНМК была сравнительно низкой, что подтверждает литературные данные о прогностическом значении этого теста, тесно связанного со степенью тяжести цереброваскулярных расстройств (С.Э.Акопов, I982).

При исследовании распределения меры информативности " I " иммунных комплексов в зависимости от характера НМК оказалось, что уровень ЦИК как крупных, так и мелких размеров в диагностическом отношении более значим у больных с малым ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией. Вместе с этим, сравнительно меньшие значения " I " этих признаков наблюдались при НПНМК, ишемических инсультах с тяжелым течением и кровоизлияниях в мозг.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты настоящего исследования позволили впервые в клинических условиях провести многофакторный анализ ряда показателей, значимых в патогенезе НМК, и выявить ряд закономерностей, являющихся весьма важными в плане выяснения механизмов возникновения и течения патологического процесса при церебральных дисциркуляциях.

При изучении липидного обмена у больных с НМК было найдено значительное повышение содержания в крови триглицеридов,холестерина, его наиболее атерогенных фракций - ЛПНП и ЛПОНП, что согласуется с тем, что практически у всех обследуемых больных церебральные дисциркуляции развивались на фоне прогрессирующего атеросклероза. С другой стороны, выяснение причин и механизмов нарушения липидного обмена целесообразно проводить с привлечением методов оценки иммунореактивности и состояния иммунологической ауторегуляции.

При исследовании клеточного звена иммунитета обнаружилось, что у больных ишемическим инсультом ЕК-активность резко подавлена, особенно при высоких соотношениях мишень/киллер. Возможной причиной, приводящей к подобному угнетению активности ЕК-

клеток, может послужить выявленная у тех 'же больных дислипопро-теидемия с преобладанием атерогенных ЛП, о чем свидетельствовало наличие обратной тесной корреляционной взаимосвязи между уровнем активности ЕК-клеток и коэффициентом атерогенности.

При исследовании АЗКЦ у больных с инфарктом мозга в различные сроки заболевания была выявлена подавленность и этой функции, которая восстанавливалась в присутствии блокатора синтеза ПГ - индомегацина. С учетом данных о том, что действие ивдометацина опосредуется через ?с рецепторы, полученный эффект, очевидно, связан как с супрессорным действием эндогенных ПГ, так и экспрессией рецепторов на клетках-эффекторах.

и

Выявилось также снижение розеткообразующей способности Т-лимфоцитов как при острых, так и хронических формах НМК, наблюдаемое во все срони заболевания, которое сочеталось и тесно коррелировало с ухудшенными параметрами липидного обмена, коа-гуляционного гемостаза и реологии крови. Вместе с полученными данными о снижении активности ЕК- и К-клеток у больных с НМК, совокупность этой информации позволяет заключить, что клеточное звено иммунитета при исследуемой патологии резко ослаблено. Учитывая тот факт, что во многих случаях угнетение реакции клеточного иммунитета может происходить без существенного изменения численности потенциально реактантних клеток, правомерно предположить, что лимитирующим иммунологическую реакцию фактором при церебральных дисциркуляциях является не столько численность самих клеток, сколько та или иная степень экспрессии и функциональной активности клеточных рецепторов. В реакции лизиса мишени ЕК-клеткой и Т-розеткообразования это касается, очевидно, рецепторов к антигену, а в случае АЗКЦ - прежде всего рецепторов к £с фрагменту антител. Вместе с этим выявленные у обследуемых больных выраженные метаболические, коягуляцион-ные и микроциркуляторные расстройства, в свою очередь, могут нарушить нормальное функционирование иммунокомпетентных клеток, воздействуя на их мембранные рецепторы.

При исследовании показателей гуморального иммунитета у больных с НМК с одной стороны, не было обнаружено значимых различий в уровнях иммуноглобулинов классов А и М относительно контрольных, а выявленное повышение иммуноглобулина £ у больных с ишемическим инсультом оказалось не столь велико. Однако содержание у обследуемых больных ЦИК крупного, а в большей сте-

пени мелкого размера, оказалось существенно увеличено по сравнению со здоровыми донорами, превышая контрольные цифры в некоторых случаях в 2/3 раза. Особенно это проявлялось в случаях с выраженными клиническими проявлениями НМК. Кроме того, обнаружились тесные корреляционные взаимосвязи уровня ЦИК с атеро-генными ЯП. Значимость повышенного уровня ЦЖ в усугублении и прогрессировали сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известна и связана, прежде всего, с повревдением ими эндотелия сосудистой стенки с дальнейшим "запуском" процессов тромбообразо-вания (И.М.Корочкин И др., 1285; Lopes-Virella М. et al. ,1985). Наши исследования подтвердили литературные данные и установили, что в процессах атерогенеза при НМК существенную роль играют иммуноопосредованные механизмы. Таким образом, повышенный уровень ЦИК, особенно малого размера, образующихся при избытке антител относительно антигена, может служить важным критерием оценки того "иммунологического фона", на котором развиваются церебральные дисциркуляции.

Как было отмечено выше, у больных с различными формами НМК страдает как коагуляционный, так и микроциркуляторный гомеостаз. В исследовании системы гемостаза это выражалось в изменении показателей, отражающих свертывающий потенциал крови. Анализ результатов исследования реологических показателей выявил разносторонние и выраженные нарушения микроциркуляторного звена го-меостаза при всех клинических формах НМК. Индексы тромбоцитар-ного и эритроцитарного агрегатообразования оказались существенно ниже нормы, что означает более высокую степень агрегатообразования. В то же время индекс деформируемости был снижен, особенно у больных с летальным исходом заболевания. Известно, что повышенная ригидность эритроцитарной мембраны может создавать дополнительные затруднения для капиллярного кровотока, усугубляя течение патологического процесса при НМК (С.З.Акопов, 1982; Born G., 1979). Такая ригидность вызывается как грубыми сдвигами рН среды ( Коуата т. et al. , 1982), так и изменением функционального состояния мембранных белков, в том числе рецепторных, а также резким снижением их экспрессии на мембране, что влечет за собой уменьшение пластичности бияипвдного слоя (Е.А.Черницкий, А.В.Воробей, 1981). Это относится и к изменению агрегангных свойств тромбоцитов и эритроцитов, на мембранный потенциал которых существенное влияние оказывают загру-

женность лигавдами и экспрессированность общего пула гликопро-теиновых рецепторов (Э.С.Габриелян, С.Э.Акопов, 1985).

Таким образом, установление роли нарушения клеточной рецепции в механизмах расстройств различных систем организма при цереброваскулярной патологии - иммунной системы, липидно-го обмена, систем гемостаза и микроциркуляции - определило большую ценность проведенных у больных с НМК исследований уровней содержания продуктов катаболизма мембранных рецепторов (Р-белков) и фибронектина гликопротеина, играющего существенную роль в неспецифическом макрофагальном .клиренсе за счет своих опсониновых свойств. На большой выборке больных с различными формами НМК показано достоверное повышение титров Р-белков в крови относительно нормального уровня как в остром периоде заболевания, так и в последующие дни, с тенденцией к уменьшению их содержания по мере улучшения клинического состояния. Неясен пока источник появления Р-белков в значительных титрах в спинномозговой жидкости, выявленный у некоторых больных с НМК. Поскольку эти титры были в целом выше у больных с интрацеребральными кровоизлияниями, можно предположить, что повышенный уровень Р-белков в ликворе у больных с НМК связан, хотя бы отчасти, с нарушением проницаемости ГЭБ.

Обнаружено также, что тяжесть клинических проявлений НМК отражается на степени повышения Р-белков в крови, что проявлялось в наибольшем их содержании у больных с кровоизлиянием в мозг и летальным исходом заболевания. Этот факт частично отражает процесс деструкции клеток сосудистой стенки и мозговой ткани, наблюдающейся при неблагоприятных формах НМК. С другой стороны, он может быть объяснен и усиленным шеддингом мембранных рецепторов вследствие резких колебаний в уровнях соответствующих лигандов при церебральных инсультах. С этой точки зрения повышенный уровень Р-белков у больных с НМК является манифестантом деструктивных процессов в тканях и извращения рецепции эндогенных лигандов. Однако, само по себе высокое содержание Р-белков в. крови больных спосооно углублять и усугублять патологический процесс за счет "перехватывания" соответствующих лигандов в кровеносное русле и блокирования комплементарных структур на лимфоидных и недимфоидных клетках. Кроме того, не исключается возможность прямого поражения Р-белками эндотелия сосудов головного мозга, ввиду обнаружения у них фермента-

тивных свойств (А.Я.Кульберг, И.М.Петяев, 1988). Таким образом, однажды нарушенное равновесие катаболизма клеточных рецепторов' с какого-то момента превращается в весомый патогенетический фактор и приводит к лавинообразному развитию поражения сосудов, тканей и расстройства различных метаболических и регуля-торных систем. В пользу этого свидетельствуют выявленные высокодостоверные корреляционные связи уровня Р-белков с показателями иммунного, ллпидного и микроциркуляторного гомеостаза. Так, обнаружились высокие положительные корреляции уровня Р-белков со степенью ригидности эритроцитов й агрегатообразова-ния тромбоцитов. Это позволяет заключить, что "сброс" гдико-протеиновых рецепторов затрагивает при ЭДШ и тромбоциты, и • эритроциты, вследствие чего структурно-функциональное состояние мембран этих клеток существенно изменяется, ухудшая микро-циркуляторные свойства крови.

Выявленные корреляции титров Р-белков'с содержанием ЦИК, а с другой стороны, с уровнем холестерина и атерогенных липо-цротеидов в крови у больных с НМК, свидетельствуют о важной и многоплановой роли Р-белков в образовании ЦИК, имеющих в своем составе холестерин и атерогенные ЛП. За счет ассоциации с молекулой иммуноглобулина, выступающей в качестве носителя, и сродства к холестерину или шпопротеидам, фрагменты рецепторов к данным лигандам, т.е. определенная фракция Р-белков способны образовать комплексы, подобно иммунным. Возможно, процесс образования таких комплексов может идти параллельно формированиям аутоиммунных комплексов к эндогенным ЛП и не требовать реактивности иммунной системы, что весьма вероятно, учитывая выявленное нами снижение показателей клеточного иммунитета у больных с НМК. Высказанная точка зрения может служить молекулярным обоснованием механизма развития аутоиммукитета к атерогенным ЛП при атеросклерозе, связывая этот процесс с общебиологическими механизмами клеточной рецепции и их нарушениями вследствие интенсивной деструкции рецепторных белков.

Большой интерес представила также выявленная в крови у больных с НМК обратная зависимость между титрами Р-белков и содержанием ФН. При снижении концентрации ФН в крови, установленной в наших исследованиях, прежде всего нарушается, очевидно, макрофагальный клиренс эндогенных продуктов деструкции клеток, различных метаболитов и экзогенных антигенов, что может

способствовать'возникновению у больных с НМК тяжелых токсико-инфекционных осложнений. Выявленная нами у больных с различными клиническими формами НМК обратная корреляция мезду уровнями Р-белков и ФН свидетельствует, по всей вероятности, об усиленном захвате Р-белков молекулами ФН с последующей опсониза-цией комплекса и переработкой рецепторных фрагментов в комплементарных (связывающих, фибронектин) клетках. Такая ситуация при церебральных дисциркуляциях ведет к угнетению иммунных функций организма, снижению суспензионной стабильности крови и способности ее к выведению, опосредованного фибронектином, токсических продуктов клеточной деструкции и метаболитов. Тем самым подтверждается патогенетическая роль повышенного уровня Р-белков с участием ФН в генерализации патологического процесса, возникающего при НМК, связанная с дальнейшим ухудшением гомеостатических показателей, прогрессированием деструктивных изменений мозговой ткани и возможным развитием, в конечном итоге, размягчения ишемизированной области головного мозга.

Процессы дестабилизации гомеостаза организма, снижение егй- иммунореактивности, выявленные у .больных с-НМК и связанные, прежде всего, с накоплением в крови фрагментов клеточных рецепторов, атерогенных ЛП, ЦИК, других патогенных факторов и метаболитов, настоятельно требуют их адекватной коррекции. Использование с этой целью метода гёмосорбции в комплексной терапии больных с НМК показало его клиническую эффективность и возможность широкого внедрения сорбционной терапии в ангионеврологическую практику.

Установлено, что однократная гемосорбция, проведенная у больных с острыми и хроническими формами НМК, наряду с улучшением клинической картины заболевания, нормализует показатели льшгдного обмена, снижая повышенный уровень холестерина, три-глицеридов, атерогенных ЛП, улучшает реологические параметры, снижает высокий тигр Р-белков. Стало возможным объяснить феномен резкого повышения чувствительности организма к лекарственной терапии, наблюдаемый в постсорбционном периоде и описанный многими авторами (Ю.М.Лопухин, М.Н.Молоденков, 1985). Исходя из полученных данных и логики наших рассуждений, можно допустить, что описанный эффект возникает вследствие элиминизации из крови с помощью гемосорбции- продуктов катаболитного распада клеточных рецепторов (Р-белков). Это приводит к деблокированию

и резкому повышению функциональной активности мембранных рецепторов и, тем самым, устраняется рефрактерность к лекарственным препаратам. Вместе с тем, полученные данные дают основания полагать, что тест на Р-белки является достаточно объективным критерием оценки эффективности проводимой терапии при НМК, как сорбционной, гак и других методов фармакотерапии.

Итак, проведенный наш анализ многих показателей, характеризующих состояние и степень нарушения гомеостаза организма на различных уровнях, -показал высокую значимость этих параметров для объективизации патологического процесса при НМК, установил наличие тесных корреляционных связей между ними, позволил уточнить их диагностическую, прогностическую и патогенетическую роль в возникновении и развитии церебральных дисцирку-яяций. Вместе с тем, полученные данные свидетельствуют о том, что существует, очевидно, определенный, ограниченный набор го-меостатических показателей, обладающий в сочетании с некоторыми специфическими тестами, более высокой информативностью в плане прогнозирования развития ранних форм цереброваскулярной недостаточности, а также в отношении выбора тактики превентивной терапии. В случае тяжелых форм НМК, таких, как ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, эти показатели должны отражать степень тяжести состояния больного и вероятности возникновения возможных осложнений, после регресса основной церебральной симптоматики. Для решения этой задачи нами была разработана программа вычисления и ранжировки информативности признаков на базе унифицированной формализованной истории болезни для больных с НМК. Анализ результатов, полученных в ходе этой работы, подтвердив результаты клинико-лабораторных исследований, показал высокую значимость рассматриваемых нами гомеостатических показателей, отличающихся друг от друга по степени информативности. Как и следовало ожидать, показатель Р-белков, в качестве вксокоинформативного признака, встречался во всех альтернативных группах больных с НМК, при зтсм диагностическая ценность его была выше при тяжелых формах мозговых дисциркуляций.

Таким образом, использование в работе многофакторнэго анализа с привлечением средств вычислительной техники и математических методов, позволило установить сложный и разносторонний характер расстройств иммунного, липидного, коагуляционного и кикроциркуянтарного гомеостаза при КМК, показатели которых,оо-

ладая- высокой информативной значимостью, тесно коррелировали друг с другом. Вместе с тем, удалось выделить общее звено в механизмах вышеотмеченных расстройств гомеостаза, возникающих при ШК на различных^уровнях. По нашему мнению, именно нарушение клеточной рецепции или ее извращение является тем механизмом, вокруг которого в дальнейшем разворачиваются сложные,взаимосвязанные и взаимообусловленные процессы, ведущие к сдвигам биологического равновесия в. организме и приводящие, в конечном итоге, к возникновению очагов церебральной дисциркуляции. Действительно, рассматривая нарушение липидного обмена у больных с НМК, с учетом аутоиммунной теории атеросклероза, следует отметить, что не возрастание иммунореактивности, а извращение рецепции холестерина и атерогенных липопротеидов у страдающих начальными формами расстройств мозгового кровообращения, может служить важным критерием для прогноза интенсивности развития атеросклероза сосудов головного мозга. Уровень перепетирующих фрагментов клеточных рецепторов является, очевидно, тем общим звеном сопряжения процессов в различных тканях и системах организма, ведущих к цереброваскулярным расстройствам.Такие явления, как нарушение липидного обмена, повышение агрегагообра-зования клеток крови, ригидизация мембран эритроцитов, угнетение иммунореактивносги, опосредуются через снижение экспрессии рецепторов клеточных мембран и нарастание в крови промежуточных продуктов их катаболизма. Связанное со снижением уровня ФН нарушение клиренса эндогенных лигаццов и экзогенных антигенов также способствует развитию гсмеостатического дисбаланса и создает предрасположенность к токсикоинфекционным и аутоиммунным осложнениям.

Отмеченное положение, основанное на новой концепции нарушения биологического равновесия, единзй причиной которого служит накопление в организме продуктов катаболизма клеточных рецепторов (Р-белксв), позволяет рассчитывать на разработку единого метода оценки степени тяжести патологического процесса при НМК, прогнозирования его течения и адекватности проводимой терапии.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-лабораторное обследование больных с различными формами НМК с применением кибернетических методов позволило выделить у них наиболее информативные показатели,характеризующие особенности расстройств иммунного, микроциркуля-торного, липидного гомеостаза и во многом определяющие степень тяжести, течение и прогноз заболевания.

2. При оценке клеточного звена иммунной системы установлено,^-чг^о-розеткообразующая-способность"Т-лимфоцитов^цостоверно снижена по сравнению с контролем во всех группах больных с НМК. Наибольшее угнетение теста Е-ГСК наблюдалось у больных с ле- ' тальным исходом заболевания, наименьшее - при хронических формах НМК и ПНМК, что свидетельствует о прогностическом значении этого показателя.

3. При всех обследованных формах НМК, кроме начальных проявлений, установлено достоверное увеличение числа ДИК крупных, средних и мелких размеров. Преобладали наиболее патогенные ЦИК мелких и средних размеров. Выявлены тесные корреляционные взаимосвязи между уровнями ЦИК, атерогенными ЛП и индексом деформируемости эритроцитов, что может свидетельствовать об аутоанти-генности атерогенных ЛП, участии ЦИК в механизмах' церебральных дисциркуляций и о тесном сопряжении процессов исследуемых систем.

4. У больных с ишемическим 'инсультом установлено значительное угнетение функциональной активности ЕК-клеток, особенно при высоких соотношениях мишень/киллер. Уровень ЕКА находился в обратной корреляционной зависимости от коэффициента атерогенности, что свидетельствует о том, что снижение активности ЕК-клеток может быть обусловлено дислипопротеидемией с преобладанием ЛПНП и ЛПОНП, установленного у обследованных больных.

5. При ишемических инсультах во все сроки заболевания выявлено достоверное снижение АЗКЦ, ПГЕз и ПП^а. оказывали ин-гибирующий эффект в условиях in vitro на уровень АЗКЦ как у здоровых, так и у больных с инсультом. Обработка мононуклеарных клеток in vitro индометацином - блокатором синтеза ПГ - не меняло значимо уровень активности К-клеток у здоровых, а у боль-

ных с инсультом приводила к полному восстановлению сниженной АЗКЦ,

6. В плазме крови и ликворе больных с различным характером НМК наблюдалось достоверное повышение уровня Р-белков.Максимальное увеличение содержания Р-белков в крови выявлялось у больных с кровоизлиянием в мозг и летальным исходом заболевания, минимальное - при НПНМК. При динамическом исследовании Р-белков выявлена тенденция к снижению в крови их высокого уровня, по мере улучшения клинического состояния больных.

7. Высокий уровень Р-белков, определяемый у больных с различными клиническими проявлениями НМК, сочетался со стойко повышенным содержанием ЦИК, особенно мелких размеров, и с ухудшенными показателями липидного спектра, системы гемостаза и микроциркуляции. Между титрами Р-белков и отмеченными параметрами обнаружены высокозначимые корреляционные взаимосвязи.

8. При всех обследованных формах НМК достоверное снижение уровня ФН в плазме крови сочеталось с увеличением продуктов его прогеолитического распада и повышением титров Р-белков. Между уровнями ФН и Р-белков обнаружена обратная корреляционная связь. Такое сочетание исследованных показателей является основанием для неблагоприятного прогноза заболевания и может способствовать развитию.у больных с НМК вторичных аутоиммунных, инфекционно-токсических осложнений и нарушения суспензионной стабильности крови.

9. Гемосорбция, проведенная больным с острыми и хроническими формами НМК, наряду с улучшением клинической картины заболевания, достоверно снижает в постсорбционном периоде повышенный уровень Р-белков, холестерина, триглицеридов, атерогенных ■¡Л, нормализует исходно нарушенные реологические показатели, недостоверно снижает содержание иммуноглобулинов и ЦИК. Выявленный терапевтический эффект связан с элиминацией из крови продуктов промежуточного распада клеточных рецепторов, приводящей к деблокированию и повышению функциональной активности мембранных рецепторов. Тест на Р-белки является объективным критерием оценки эффективности сорбционной терапии у больных

с НМК.

10. Совокупность данных, полученных в результате клинико-лабораторкых исследований, позволяет считать, что нарушение клеточной рецепции к, связанное с ней накопление в крови фраг-

ментов клеточных рецепторов, является значимым фактором в механизмах развития церебральных дисциркуляций, а выявленные у больных с НЫН расстройства иммунного, липидногр и микроциркуляторно-го гомеосгаза опосредуются через снижение экспрессии рецепторов клеточных мембран и нарастание в крови продуктов их распада.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки нарушенного гомеостаза организма при НМК,

~проведения~адекватнойпагогенетической-терапии,-необходимо,_

наряду с общепринятыми клиническими и лабораторными методами, внедрить в ангионеврологическую практику комплекс исследований иммунной системы, показателей липидного спектра, сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

2. В связи с диагностическим, патогенетическим, прогностическим значением теста на Р-белки, решением задач по профилактике, скринингу и распознаванию НПНМК, рекомендуется внедрить в клиническую практику методы определения Р-белков. В перспективе использование новых лекарственных средств - низкомолекулярных синтетических пептидов, эффективных регуляторов иммунореактивности, активно влияющих на уровень Р-белков в организме и стабилизирующих биологическое равновесие у человека.

3. Определение ФН в плазме и ликворе является информативным маркером оценки состояния ретикуло-эндотелиальной системы, гемостаза, защитных механизмов у больных с НМК в каждом отдельном случае и в сочетании с тестом"на Р-белки может использоваться в качестве объективного Нигерия эффективности проводимой терапии.

4. Использование в ангионеврологии автоматизированной программы вычисления и ранжировки количественных и качественных показателей при цереброваскулярных расстройствах позволит осуществить выбор наиболее информативных признаков - симптомов '

в каждом конкретном случае и способствовать разработке новых методов прогнозирования, диагностики и лечения НМК.

5. С целью устранения выявленного иммунологического дис- • баланса необходимо лечебную тактику при НМК дополнить комплексной иымунокоррегирующей терапией с использованием метода гемо-

сорбции. Показаниями к применению гемосорбции могут рассматриваться высокий уровень в крови ЦИК, ЛПНП, ЛЛОНП, Р-белков. Перспективным является использование в качестве комплексных иммунокорректоров биоспецифических, селективных сорбентов, содержащих антитела к ЛПНП, ЦИК, противомозговые антитела, а также энтеросорбентов, способствующих снижению повышенного уровня ЦИК, липидов и восстанавливающих иммунореактивность организма.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Реологические свойства крови у больных с нарушением мозгового кровообращения //Ж.Клин.медицина. - 1982. - № 10. -С.35-38 /соавт. Ю.С.Тунян, С.Э.Акопов.

2. Нарушения микроциркуляторного гемостаза при церебро-васкулярных заболеваниях //Тез.докл. П Всесоюзн.конф. "Поражение сосудистой стенки и гемостаз. - М. - 1983. - С.104-105 /соавт. Ю.С.Тунян, Г.Р.Мартиросян, С.Э.Акопов.

3. Состояние церебральной микроциркуляции у больных с це-реброваскулярными заболеваниями //Тез.докл. I Всесоюзн.конф. "Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения". - Ереван. - 1984. - С.105-106 /соавт. Г.Р.Мартиросян, Ю.С.Тунян.

4. Изменения упруго-механических свойств эритроцитов при церебральной дисгемии //Ж.Сов.медицина. - 1985. - №6. - С.108-III /в соавт. Ю.С.Тунян, С.Э.Акопов, Г.Р.Мартиросян.

5. Состояния микроциркуляции у больных с цереброваскуляр-ными дисгемиями //Ж.Кровообращение. - 1985. - Л I. - С.10-13 /в соавт. Г.Р.Мартиросян, Ю.С.Тунян.

6. Способ исследования реологических свойств эритроцитов //Авторское свидетельство № 1168203. - 1985 /соавт.Э.Е.Мхеян, Ю.С.Тунян, С.Э.Акопов.

7. функциональное состояние тромбоцитов у больных с цереб-роваскулярными заболеваниями //Тез.докл. П Конф. по проблемам физико-хим. биологии и биотехнологии в медицине. - Ереван. -1986. - С.60 / в соавт. Ю.С.Тунян, Г.Р.Мартиросян, А.С.Зогра-бян.

- 38 -

8. Активность НК- и К-клеток при патологии ЦНС //Тез.докл. У1 Международного конгресса по иммунологии. - Торонто, Канада.-

1986. - С.474 /в соавт. Л.В.Ковальчук, А.С.Павлюк, С.Б.Чекнев,

9. Исследование физико-химических свойств крови у больных с церебральными дисгемиями ишемического характера //Ж.Кровообращение. - 1987. - № I. - С.15-19 /в соавт. Г.С.Григорян, С.Э. Акопов, Ю.С.Тунян.

10. Оценка иммунного статуса у больных с цереброваскуляр-ныш заболеваниями //Матер. II съезда невропат, и психиатров Армении. - Айастан. - 1987. - С.32-33 /в соавт. М.С.Габриелян.

11. Применение гемос орбции в ангионеврологии //Матер. П_

съезда невропат, и психиатров Армении. - Айастан. - 1987. -

С.31-32.

12. О вычислительной дифференциальной диагностике мозгового инсульта //Ж.Невропат. и психиатрии. - 1987. - Т.87. - Ji 9,-С.1290-1294 /в соавт. Ю.С.Тунян, Е.Л.Меликян, А.Г.Саркисян.

13. Машиноориентированная история болезни для больных с нарушениями мозгового кровообращения /Д.Кровообращение. -

1987. - JS 4. - С.30-33 / в соавт. Ю.С.Тунян, Е.Л.Меликян, А.Г. Саркисян.

14. О состоянии некоторых показателей иммунной системы у больных с нарушениями мозгового кровообращения //Матер. Ш съезда невропат., психиатров и наркологов Грузии. - Тбилиси. -1987. - С.12-14 /в соавт. М.С.Габриелян, А.С.Павлюк.

15. Автоматизированные вычислительные диагностические системы //Методические рекомендации. - Ереван. - 1987. - 22 с. /в соавт. Э.А.Вартапегов, Е.Л.Меликян, А.Г.Саркисян.

16. Функциональная активность естественных киллеров и АЗКЦ лимфоцитов у больных с нарушениями мозгового кровообращения //Ж.невропат. и психиатрии. - 1988. - Т.88. - # I. - С.31-34 -в соавт. Л.В.Ковальчук, С.БЛекнев, А.С.Павлюк, Т.Л.Демина.

17. Новый способ оценки гомеостаза организма при нарушениях мозгового кровообращения //Тез.докл. УШ Всесоюзн. съезда невропат., психиатр, и наркологов. - M. - 1988. - Т.Ш. - С. 9496 /в со£вг. Н.Р.Мирзоян, А.Я.Кульберг, М.С.Габриелян.

18. Продукты катаболитного распада клеточных рецепторов (Р~белки) у больных с нарушениями мозгового кровообращения /Д. Иммунология. - 1969. -MI.- С.66-69 /.в соазт. А.Я.Кульберг, М.С.Габриелян, Р.Р.Оганян, Н.Р.Мирзоян, С.А.Сшэняк.

- 39 -

19. Содержание фибронектина в крови и спинномозговой жидкости при нарушениях мозгового кровообращения //Ж.невропат, и психиатрии. - 1989. - Т.89. - Я> 9. - С.35-40 /в соавт. А.Я. Кульберг, Р.Р.Оганян, М.С.Меликсесян.

20. Исследование некоторых параметров иммунитета при нарушениях мозгового кровообращения атеросклеротического генеза //Ж.Кровообращение. - 1969. - Л 5. - С.20-23 /в соавт. P.P. Оганян, М.С.Меликсесян, К.В.Асланян.

21. Мониторинг гомеостаза организма при нарушениях мозгового кровообращения //Метод.рекомендации. - Ереван. - IS89. -16 с. /в соавт. Р.Р.Оганян.