Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клиническое значение нарушений гормонального и иммунного гомеостазов у больных со склерозирующим лишаем вульвы в пременопаузальном периоде

На правах рукописи

ФИЛЮШКИНА АЛЕНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ГОРМОНАЛЬНОГО И ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ СО СКЛЕ РОТИРУЮЩИМ ЛИШАЕМ ВУЛЬВЫ В ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

14.01.01 - Акушерство п гинекология (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ дпссертацпп на соисканпе ученой степенп кандидата меднппнскпх наук

2 2 ИЮЛ 2015

Москва, 2015 г.

005570794

005570794

Работа выполнена в Государственном образовательном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГОБУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокнмова МЗ РФ).

Научный руководитель:

до!стор мед1Ш1шскпх наук, профессор Манухин Игорь Борисович Официальные оппоненты:

Дамиров Михаил Михайлович, доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение здравоохранения «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения города Москвы), заведующий научным отделением острых гинекологических заболевашш.

Кира Евгений Федорович, доктор медшпшскпх наук, профессор (Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медпко-хнруршческнй Центр им. Н.И. Пнрогова» Мпннстерства здравоохранения Российской Федеращш), руководитель клиники женских болезней.

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и пшеколопш».

Защита состоится «14» октября 2015 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д208.041.06, созданного на базе ГОБУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокнмова МЗ РФ, по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д.20, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОБУ ВПО МГМСУ нм. А.И.Евдокимова МЗ РФ (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь д.м.н., профессор

Л.В. Акуленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Склерозирующий лишай (СЛ) - хроническое воспалительное прогрессирующие заболевание, неизвестной этиологии и недостаточно хорошо изученным патогенезом, сопровождающееся прогрессирующей атрофией, склерозом кожно-слизистых покровов вульвы. В структуре гинекологических заболеваний доля пациенток со CJI составляет около 7 %. Несмотря на то, что данное заболевание встречается достаточно редко, оно представляет достаточно серьезную проблему, поскольку обострения и прогрессирование его значительно ухудшает качество жизни пациенток, а длительное течение, сопровождающееся изнурительным зудом, может привести к нервно-психическим и вегето-сосудистым расстройствам, а также когнитивным нарушениям. Кроме того, многие исследователи указывают, что CJI может быть фактором риска развития плоскоклеточного рака вульвы [Neill S.M. et al., 2010; van de Nieuwenhof, H.P., 2011; Carter, J.S., 2012, Хашукоева A.3., Купеева E.C, 2013], доля которого среди всех злокачественных новообразований вульвы составляет 8%, а на фоне предшествующего CJI развивается у 72-75% больных. СЛ встречается во всех возрастных группах, однако пик заболеваемости наблюдается у женщин среднего и пожилого возраста [Meyerick T.R.H., 1988], доля которых среди гинекологических больных увеличивается с каждым годом. Также важно отметить увеличение в последние годы числа пациенток позднего репродуктивного возраста [Манухин И.Б., Крапошина Т.П., 2008]. Все это свидетельствует об актуальности изучения этиологии и звеньев патогенеза СЛ и диктует необходимость совершенствования методов его лечения. Было предложено множество теорий развития СЛ, но все они носят характер априорных расуждений [Yates V.M., 1985, Mihara Y. et al., 1994, Chang, J.C.,Weide В., 2000, Ljubojevic, S. et al., 2013].

В последние годы интерес многих исследователей в наибольшей степени привлекают изменения в иммунной системе при СЛ [Foldes-Papp Z., 2005;

\ \

Cooper, S.M., 2008]. С одной стороны, показано, что у больных CJI чаще встречаются различные аутоиммунные заболевания, хотя специфических антител, характерных для CJI, найдено не было [Meyerick T.R.H., 1988, Meyerick T.R.H., 1988; Scrimin F. et al., 2000]. С другой стороны, -аутоиммунный механизм развития заболевания подтверждает повышение содержания ткане-специфических антител [Goolamali S.K. et al., 1974; Regauer, S., 2002].

Цель исследования

Повышение эффективности лечения и социальной реабилитации больных со склерозирующим лишаем вульвы в пременопаузальном возрасте на основании коррекции нарушений гормонального и иммунного гомеостаза.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру сопутствующих гинекологических заболеваний у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы в перименопаузальном возрасте, оценить их влияние на течение заболевания.

2. Исследовать сопутствующие экстрагенитальные заболевания у этого контингента больных.

3. Оценить состояние гормонального гомеостаза у больных склерозирующим лишаем вульвы в периоды ремиссии и обострения.

4. Определить особенности иммунного гомеостаза у больных склерозирующим лишаем вульвы перименопаузального возраста.

5. Оценить влияние на клиническое течение терапии топическими кортикостероидами на фоне фонофореза.

6. Изучить эффективность назначения лекарственной смеси в комплексной терапии склерозирующего лишая вульвы.

Научная новизна

Впервые патогенетически обоснованно применение локально фонофореза с клобетазолом пропионата 0,05% в лечении склерозирующего лишая вульвы. Показано, что клиническая эффективность использования

клобетазола пропионата 0,05% выше, чем у гидрокортизона 17-бутирата 0,1%, традиционно применяющегося в России.

Установлено, что важнейшими механизмами лечебного действия глюкокортикостероидов являются устранение зуда, уменьшение отека, улучшение микроциркуляции в тканях наружных половых органов у пациенток со склерозирующим лишаем.

Продемонстрировано, что положительная клиническая динамика у женщин со склерозирующим лишаем вульвы обусловлена нейроэндокринной модуляцией глюкокортикостероидами, в основе которой лежит нормализация гормонального и иммунного гомеостазов.

Показано преимущество сочетанной терапии применения клобетазола пропионата с лекарственной смесью (JIC), которая содержит следующие компоненты: парафин мягкий белый, парафин твердый, парафин жидкий, глицерин, сорбитанолат, карнаубу, холестерол, керамиды III, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, трометамол, карбомер, воду по сравнению с традиционной гормональной терапией при склерозирующем лишае вульвы.

Разработаны и научно обоснованы показания и методика использования фонофореза с клобетазолом пропионата 0,05% в комплексном лечении в сочетании с J1C, что позволило сократить сроки лечения кортикостероидами и достичь стойкой ремиссии.

Практическая значимость

В процессе выполнения работы определены показания для назначения глюкокортикостероидов с использованием фонофореза, разработаны критерии эффективности проводимых лечебных мероприятий и даны практические рекомендации по их применению. Показало, что применение JIC следует включать в комплекс лечебных мероприятий при лечении склерозирующего лишая вульвы для повышения клинической эффективности терапии и снижения нагрузки к кортикостероидам.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Учитывая длительное течение заболевания с частыми рецидивами, сопровождающееся изнурительным зудом, приводящее к нервно-психическим и вегето-сосудистым расстройствам, а также к нарушениям когнитивных взаимоотношений пациентов с окружающими, значительное количество пациенток со CJI вульвы с сахарным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе, липидного обмена, заболеванями щитовидной железы, высокую частоту воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы, дисбиотические нарушения экосистемы влагалища - все вышеперечисленное диктует комплексный подход к обследованию и лечению больных со CJI вульвы в пременопаузальном периоде.

2. Впервые изучен гормональный и иммунный гомеостаз у пациенток со CJI вульвы в пременопаузе в период ремиссии и обострения. Выявлено достоверное изменение гормонального гомеостаза в период обострения, которое проявляется в увеличении уровня ФСГ, снижении уровня прогестерона, тестостерона, эстрадиола, а также снижение уровня АКТГ и увеличение экскреции кортизола и снижение концентрации 17-КС, что свидетельствует о выраженных сдвигах гормонального баланса. Изучение иммунного гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы в период обострения показало выраженную иммуносупрессию, которая проявлялась уменьшением в содержания в крови абсолютных и относительных количеств клеток с фенотипом CD3, CD4, CD 16, CD 21, нарушением экспрессии рецепторов на мембранах лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов (к трансферрину, к интерлейкину-2, к антигену апоптоза), уменьшением концентрации иммуноглобулина М.

3. После комплексного лечения, включающего глюкокортикостероиды приводит к нормализации гормонального и иммунного гомеостазов. Кортикостероиды, обладая симптоматическим действием при склерозирующем лишае вульвы, оказывают влияние на важнейшие звенья патогенеза заболевания, обладая иммуномодулирующим действием,

проявляющемуся нормализацией баланса иммунокомпетентных клеток, оптимизацией динамики экспрессии рецепторов на лимфоцитах, нейтрофилах и моноцитах, и нормализации гормонального гомеостаза, что приводит к усилению неспецифической резистентности организма.

4. Дополнительное применение к фонофорезу JIC позволяет снизить нагрузку кортикостероидами и повысить клиническую эффективность терапии, что проявляется более ранним уменьшением выраженности субъективных симптомов на 4-5 сутки от начала лечения, улучшением объективных признаков заболевания, удлинением межрецидивного периода, снижением количества рецидивов и улучшением качества жизни.

Личный вклад соискателя

Автором лично проводилось клиническое обследование пациенток, участвовавших в исследовании, систематизирован клинический материал, проведена статистическая обработка полученных данных. Анализ, интерпретация, изложение материала, подготовка публикаций, формулирование выводов и практический рекомендаций проводилась автором единолично.

Внедрение результатов исследования в практику

Предложенные методики локальной терапии склерозирующего лишая вульвы используются в ГБУЗ ГКБ № 68, ГБУЗ ГП №11 г. Москвы.

Апробация работы

Основные положения диссертации заслушаны и обсуждены на заседаниях: VI международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии в 2013 г.; конференций молодых ученых МГМСУ (2012, 2013, 2014 гг.); кафедральных конференций в 2012-2014 гг.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ: из них 2 - в

рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, имеет традиционную структуру, состоит из оглавления, введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 73 отечественных и 214 зарубежных публикаций, содержит 28 таблиц и 27 диаграмм и рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы исследования. Обследование больных начиналось с подробного сбора анамнеза, выяснения жалоб, уточнения предшествующего лечения, если оно проводилось, и его эффективность. Общеклиническое обследование включало в себя общий осмотр и оценку состояния органов и систем пациентки.

Гинекологический статус определяли на основании классического гинекологического осмотра.

Нами был использован дескриптор, в количественном виде описывающий качественные признаки заболевания, предложенный А.Б. Овсиенко (1997). Все параметры оценивались в баллах, где 0 баллов свидетельствовало об отсутствии признака (норма), 1 балл - о слабой степени изменений, 2 балла - об умеренной степени выраженности признака, 3 балла -о значительной степени выраженности. При сравнительной оценке эффективности лечебных методов применялось суммирование баллов в рамках симптомокомплекса, что позволило более объективно оценивать состояние больных.

Оценка в баллах зуда вульвы и ощущений сухости и стягивания кожно-слизистых покровов вульвы также проводилась с помощью дескриптора. Для удобства статистической обработки степени выраженности указанных проявлений оценка данных показателей зуда вульвы проводилась в баллах.

Интегративная функция высшей нервной деятельности у больных склерозирующим лишаем вульвы определялась психо-эмоциональным статусом при психологическом тестировании, которое проводилось с применением оценки в баллах следующих показателей: головные боли, нарушения сна, раздражительность, плаксивость, утомляемость.

При локальном осмотре тканей наружных половых органов выявлялись макроскопические изменения органов и тканей вульвы, степень выраженности и конкретная локализация дистрофических изменений, оцениваемые в баллах: атрофия, склероз тканей вульвы, белесоватость окраски вульвы, наличие травм, стеноз преддверия влагалища и устья мочеиспускательного канала.

Вульвоскопия. Описание качественных характеристик вульвоскопии оценивали в баллах. Нами изучены следующие основные показатели: истонченность кожно-слизистых покровов, отек субэпителиального отдела дермы, нарушения капиллярного кровообращения, телеангиоэктазии, петехии, белесоватость кожно-слизистых покровов вульвы, травмы, стеноз преддверия влагалища.

Обследование пациенток на наличие урогенитальной инфекции на комплекс урогенитальных инфекций: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Ureaplasma parvum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Candida albicans, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, ВПГ 1 и 2 типов, ЦМВ, ВПЧ. ПЦР исследование проводили в лаборатории «INVITRO».

Бактериологический посев с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, проводилось в лаборатории «INVITRO».

Исследование гормонального гомеостаза включало у всех пациенток, находящихся в пременопаузальном периоде, исследовании гормонов крови (JIT, ФСГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон, АКТГ, кортизол, тестостерон, ТТГ, Тз свободный, Т4 свободный), которое проводилось в лаборатории «INVITRO».

Исследование штунного гомеостаза проводили с использованием

антител ООО «Сорбент» (регистрационное удостоверение № ФС 012а1104/2778-06 от 14 февраля 2006) на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова.

При изучении иммунного гомеостаза, исследовали следующие показатели: АТ к ТГ и ТПО, определяли количество лимфоцитов, несущих детерминанты СБЗ, СЭ4, С08, СБ21, определяли количество клеток (нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов), несущих детерминанты СО 16 (Гс-рецепторы), СОНЬ (интегрин Мас-1), СБ25 (рецепторы к интерлейкину-2), С050 (1САМ-3 лиганд для интегрина ЬРА-1), С071 (рецептор трансферрина), СЭ95 (антиген апоптоза АРО-^аэ).

Материал исследования

Исследования проводились на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии, лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова в гинекологическом отделении ГКБ № 68 с 2011 по 2014 год.

В соответствии с основной целью настоящего исследования и для решения поставленных задач, нами было комплексно обследовано 123 женщины, в пременопаузальном возрасте, из которых 93 пациентки со склерозирующим лишаем вульвы, составили основную группу, а 30 пациенток без признаков заболеваний вульвы и сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний в стадии обострения -контрольную группу. Отдаленные результаты лечения оценивались у 93 больных при повторных контрольных осмотрах. Критериями эффективности лечения являлись данные клинико-лабораторного и инструментального методов исследования.

Результаты

В зависимости от проводимой терапии все больные со СЛ были разделены на три подгруппы: 1А, 1Б, 1В. В подгруппе 1А наблюдались 25 женщин со склерозирующем лишаем вульвы, получавших местную терапию — фонофорез на область вульвы с гидрокортизона 17-бутиратом 0,1% 1 р/день

10-14 дней. В подгруппе 1Б 26 пациенткам проводили локально фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05% 1 р/день 10 -14 дней. В подгруппе IB наблюдались 42 больные, получавшие местную терапию - фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05% 1 р/день + JIC 2 р/день 10-14 дней.

У обследованных пациенток обращает внимание высокая частота эндокринных нарушений у 73% и аутоиммунных заболеваний у 23% больных, которые могут явиться предпосылкой для формирования и прогрессии склерозирующего лишая вульвы.

Следует отметить, что на момент обследования и лечения все 93 пациентки основной группы были в стадии обострения СЛ. Согласно результатам комплексного бактериологического исследования флороценоза влагалища у 75 (81%) пациенток основной группы выявлена условно-патогенная флора, среди которой преобладали Escherihia coli, Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Peptostreptococcus spp. Уреаплазменная и микоплазменная инфекции регистрировались соответственно у 55 (59%) основной группы и 2 (7%) контрольной группы пациенток. ПЦР исследование продемонстрировало наличие ВПЧ 11 и 56 типа у 5 (5%) пациенток, ВПГ 2-го типа в стадии ремиссии - у 8 (9%), ЦМВ -у 25 (27%) пациенток.

Изучение психо-эмоционального статуса у пациенток со склерозирующим лишаем до лечения показало, что у 72 (77%) больных отмечалась повышенная раздражительность и нервозность. Нарушение сна (бессонница, частые пробуждения ночью) отмечались у всех больных, однако каждая пациентка связывала данные изменения с усилением зуда вульвы в вечерние и ночные часы.

После курсового лечения общее состояние пациенток значительно улучшилось. У подавляющего большинства больных исчезла или уменьшилась утомляемость, раздражительность, нарушение сна отмечались значительно реже, головные боли стали менее интенсивными и редкими (рис.1).

Рис.1 Динамика показателей психоэмоционального состояния пациенток после лечения

При визуальном исследовании кожно-слизистые покровы вульвы у всех больных определялась умеренная или выраженная отечность тканей вульвы. Эпителий вульвы был легко раним, истончен у всех больных, с единичными кровоизлияниями и телеангиоэктазиями - 63 (68%) больных, у остальных 30 (32%) - со множеством мелких кровоизлияний и телеангиоэктазий; множественные ссадины и расчесы определялись у 51 (55%) больных. У 21 (23%) больных выявилась гипотрофия клитора, малые и большие половые губы были гипотрофичны у всех больных. Сужение преддверия влагалища определялось у 21 (23%) пациентки, у 13 (14%) человек выявлялось стеноз преддверия влагалища.

После проведенного лечения субъективно пациентки отмечают улучшение общего состояния во всех трех подгруппах - уменьшались интенсивность зуда и чувство сухости и стягивания тканей вульвы. При осмотре также отмечалась положительная динамика зоны атрофии и склероза вульвы, за счет уменьшения отека. В связи с нормализацией сна и общего состояния травмы и ссадины исчезли. Данные вульвоскопии подтверждают данные осмотра. Наиболее лучшие результаты были в подгруппах 1В и 1Б у

женщин, получавших фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05% + ЛС и фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05%, соответственно, менее выраженные результаты были в подруппе 1А у женщин получавших фонофорез с гидрокортизона 17-бутиратом (рис.2).

Периодичность зуда вульвы Интенсивность зуда вульвы Характер зуда вульвы Ощущение сухости и

стягивания

Рис.2 Динамика клинической симптоматики до и после лечения

Оценка гормонального статуса пациенток с СЛ вульвы до начала лечения продемонстрировала достоверное увеличение уровня ФСГ по сравнению с группой контроля, снижение уровня прогестерона, тестостерона, эстрадиола, снижение уровня АКТГ и увеличение экскреции кортизола и снижение концентрации 17-КС, что свидетельствует о сдвигах гормонального баланса и не может не отразиться на состоянии иммунного гомеостаза. Значение уровней свободных Т3 и Т4 в основной группе выше, чем в контрольной. После лечения уровни ЛГ и ФСГ снизились и достоверно повысился (р<0,05) уровень АКТГ, пролактина, прогестерона, эстрадиола, 17-КС, а также достоверно снизился (р<0,05) уровень кортизола, 17-ОКС, что свидетельствует о положительном влиянии на гормональный статус комплексного лечения. Уровень ТТГ в организме обследуемых показал отсутствие сдвигов данного показателя после окончания лечения во всех трех подгруппах. Показатели Тз и Т4 после лечения во всех трех подгруппах незначительно снизились.

Изучение антител к щитовидной железе у больных с СЛ вульвы до

начала лечения показало наличие сдвигов в показателях с таковыми у женщин из группы контроля. В группе контроля уровень антител к щитовидной железе ТГ и ТПО соответствовал пределам нормы, а в основной группе соответствующие показатели достоверно превышали её. Уровень антител к ТПО в сыворотке крови после проведенного лечения достоверно снизился (р<0,05) во всех трех подгруппах.

Изучение иммунного гомеостаза до начала лечения показало наличие сдвигов ряда иммунологических показателей у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы по сравнению с таковыми у женщин из группы контроля. У больных CJI было выявлено увеличение процентного содержания моноцитов и лимфоцитов, уменьшение содержания отдельных субпопуляций лимфоцитов: CD3, CD4, CD8, CD16. Наряду с этим снижено и абсолютное количество клеток с фенотипами CD4 и CD16 (рис.3).

Лимфоцит

ы%

70

60

50

CD16 %

CD3 %

•До

лечения • 1А

>1Б

•1В

CD21 %

CD8 %

Рис.3 Изменения количества субпопуляций иммунокомпетентных клеток (процентное содержание в плазме крови) до и после лечения женщин со склерозирующим лишаем вульвы

Наряду со сдвигами процентного содержания различных субпопуляций клеток у больных склерозирующим лишаем вульвы исследование показало также изменения и абсолютных количеств иммунокомпетентных клеток после проведения предложенного нами лечения (рис. 4). Если общее количество лимфоцитов и количество Т-общих клеток (CD3) достоверно не изменилось, то количество СВ4-клеток (Т-хелперов) в периферической крови пациенток подгруппы 1В достоверно увеличилось. Отмечено также некоторое возрастание значения количества CD8 клеток во всех трех подгруппах. Однако достоверных отличий между значениями данного показателя выявлено не было. Следует также отметить увеличение абсолютного содержания клеток - натуральных киллеров (CD16).

Рис.4 Сдвиги основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (абсолютное содержание в плазме крови) до и после лечения женщин со склерозирующим лишаем вульвы

В связи с тем, что изменения количеств CD4 и CD8 клеток в периферической крови обследуемых были практически однонаправленными, достоверных сдвигов значений хелперно-супрессорного индекса выявлено не было.

Оценка экспрессии рецепторов на мембранах иммунокомпетентных клеток у пациенток со СЛ вульвы до начала лечения позволила выявить значительные сдвиги показателей экспрессии различных рецепторов нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов (С011, 16, 25, 71, 95) по сравнению с таковыми у обследуемых женщин из группы контроля (рис.5).

—— до лечения —— 1А 1Б 1В — —.«. контрольная группа

СО 16-РС 100

СОНЬ-интегрин

С095 агапоптозз

ГО 50 -(САМ-лиганд

Рис.5 Динамика экспрессии нейтрофилов у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы (%) до и после лечения

Изменения в составе субпопуляций иммунокомпетентных клеток в процессе лечения сопровождались также изменениями экспрессии различных рецепторов на их мембранах. Проведенные исследования показали, что процентное содержание нейтрофилов с фенотипом СБ16 после лечения несколько уменьшилось. Так же было обнаружено увеличение в процессе лечения количества нейтрофилов, несущих антиген апоптоза ЛРО-1 /Гаэ (С095). Доля нейтрофилов, несущих рецепторы к интегрину Мас-1 (С011Ь), несколько снизилась после проведенного лечения. Установлено также уменьшение клеток, несущих лиганд 1САМ-3 к интегрину Ы'А-1. Изучение экспрессии рецептора трансферрина на моноцитах не выявило каких-либо достоверных отличий показателя процентного содержания этих клеток с фенотипом СБ 71 в трех подгруппах.

Оценка гуморального иммунитета до лечения показала, что у женщин со СЛ вульвы была уменьшена концентрация в плазме крови иммуноглобулинов

классов в и М относительно таковых показателей в контрольной группе. Дальнейшее исследование после лечения не позволило выявить существенные сдвиги, однако наблюдались определенные изменения концентраций иммуноглобулинов в периферической крови обследуемых.

Анализ неспецифической резистентности пациенток основной группы до лечения показал, что фагоцитарное число и коэффициент активности фагоцитов показатели были достоверно снижены по сравнению с контрольной группой. Следует отметить, что проведенное лечение повлияло на уровень неспецифической резистентности организма женщин со СЛ вульвы, что проявлялось изменениями показателей фагоцитарной активности. При этом были выявлены достоверные сдвиги показателей фагоцитоза в подгруппе. Была отмечена тенденция к возрастанию фагоцитарного показателя в подгруппах 1А, 1Б и 1В подгруппах после проведенного лечения, однако достоверных отличий среднегрупповых показателей при этом не выявлено.

Обсуждение полученных результатов

СЛ встречается во всех возрастных группах, однако пик заболеваемости наблюдается у женщин среднего и пожилого возраста [Меуепск Т.Я.Н., 1988], доля которых среди гинекологических больных увеличивается с каждым годом. Несмотря на то, что данное заболевание встречается редко, оно представляет серьезную проблему, поскольку обострения и прогрессирование его значительно ухудшает качество жизни пациенток.

Анализ данных литературы свидетельствует об отсутствии на современном этапе высокоэффективных методов терапии СЛ, что диктует, необходимость поиска средств, воздействующих локально на патологический очаг и позволяющих быстро достичь продолжительной и стойкой ремиссии.

Одним из консервативных методов терапии СЛ является терапия глюкокортикостероидами, которые обладают противовоспалительным, противозудным, противоаллергическим действиями, антигиперпластическим эффектами на пролифелирующие поверхностные слои кожи. В клинической

практике за рубежом для лечения склерозирующего лишая наиболее часто применяют клобетазола пропионат, который относится к группе фторсодержащих кортикостероидов очень сильного действия.

Все 93 пациентки с CJI получали лечение фонофорезом, использовался ультразвуковой аппарат As-2101 с частотой ультразвуковых колебаний 20 кГц, активной площадью ультразвуковой головки 4 кв. см в непрерывном режиме, лабильной методикой. Озвучиванию подвергались пораженные участки промежности, перианальной, паховой и лобковой зон. Плотность потока мощности ультразвуковой головки — 0,5-0,6 Вт на кв. см. Экспозиция - 7-8 минут. На курс назначалось 8-10 процедур. В первую подгруппу вошло 20 женщин, получавших фонофорез гидрокортизон 17-бутиратом 0,1% 1 р/день 10-14 дней. Во вторую подгруппу вошла 21 пациентка, получавших фонофорез - клобетазол пропионата 0,05% 1 р/день 10 -14 дней. В третью подгруппу вошли 42 женщины, получавших фонофорез клобетазол пропионатом 0,05% 1 р/день + ЛС (парафин мягкий белый, парафин твердый, парафин жидкий, глицерин, сорбитанолат, карнаубу, холестерол, керамиды III, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, трометамол, карбомер, воду) 1 р/день. Терапию продолжали до полного купирования зуда.

Анализ литературных источников по поводу гормональных нарушений при СЛ вульвы свидетельствует о противоречивости результатов. Наши исследования гормоного профиля крови выявили у пациенток со СЛ вульвы в пременопаузе нарушение гипофизарно-надпочечниковой системы, которая характеризовалась увеличением уровня кортизола в сыворотке крови по сравнению с нормой, увеличением содержания 17-КС в суточной моче и снижением содержания 17-ОКС, а также устойчивым снижением содержания АКТГ, что свидетельствует о сохранении принципа обратной связи между центральными и периферическими эндокринными железами. Уровень ЛГ и ФСГ практически соответствует таковому в норме, несмотря на значительное снижение содержания прогестерона и тестостерона. Уровень эстрадиола был несколько ниже, чем в группе контроля. Анализ данных о содержании в

сыворотке крови пролактина и ТТГ показал, что у всех больных происходит их снижение по сравнению с таковыми в норме. Однако снижение уровня ТТГ не вызывало повышения содержания Т3, напротив, его уровень был несколько снижен, что свидетельствует о нарушении взаимодействий между гипофизом и периферическими железами. Обнаружена определенная закономерность: относительная гиперэстрогения за счет повышения уровня эстрадиола на фоне резко сниженного прогестерона и тестостерона.

Проведенное нами исследование подтвердило, что использование глюкокортикоидов в комплексе лечебных мероприятий оказывает нормализующее действие на функцию коры надпочечников у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы.

Согласно данным литературы, у большинства больных выявляются нарушения иммунного гомеостаза, например, в ряде наблюдений больные СЛ вульвы имели антитиреоидные антитела и антитела к париетальным клеткам желудка, у больных со склерозирующим лишаем отмечался повышенный уровень органоспецифических антител [Chan I. et al., 2004]. Установлено, что у ряда больных имеются и другие сопутствующие аутоиммунные заболевания: у 42 % присутствуют аутоантитела, у 60 % имеется один или более аутоиммунно-ассоциированных феноменов [Harrington C.I., Dunsmore I.R., 1981; Meyrick Th.R.H. etal., 1988].

В пораженных тканях вульвы выявляется инфильтрация Т-лимфоцитами: значительно повышено количество эпидермотропных CD3+, CD4+, CD8+, и CD57+ лимфоцитов [Carlson J.A., 2000]. Как в эпидермисе, так и в дерме выявляются интраэпидермальные HLA DR+, в дерме определяют CD8+, CD57+, HLA-DR+ и CD68+ воспалительные клетки. Клетки CD68+ и HLA-DR+ являются макрофагами, активно влияющими на процессы склероза. CD57+ на лимфоцитах, в кооперации с макрофагами, являются наиболее значимыми агентами, вовлеченными в формирование склероза, стимулируя выработку фибробластами цитокинов, коллагена, коллагеназы и эластазы [Mihara Y. et al., 1994; Regauer S. et al., 2002].

Определение иммунного гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы в период обострения показало выраженную иммуносупрессию, которая проявлялась достоверным снижением содержания в крови абсолютных и относительных количеств клеток с фенотипом СИЗ, СИ4, СИ 16, СИ 21, нарушением экспрессии рецепторов на мембранах лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов (к трансферрину, к интерлейкину-2, к антигену апоптоза), уменьшением концентрации иммуноглобулина М, снижением уровня неспецифической резистентности пациенток. После проведенного комплексного лечения произошла нормализация показателей иммунного гомеостаза.

Изучение динамики экспрессии рецепторов на моноцитах при проводимом курсе лечения показало разнонаправленные тенденции в отношении лигандов различных видов, например, количество клеток, несущих Рс-рецепторы в основной группе увеличилось более чем в 1,5 раза. Сходная тенденция была выявлена и в отношении лимфоцитов.

Особый интерес представляло исследование динамики экспрессии рецепторов к важнейшему медиатору иммунной системы - интерлейкину-2. Было установлено, что у пациенток с СЛ наблюдалось значительное уменьшение их экспрессии на лимфоцитах и моноцитах.

Исследование гуморального иммунитета не позволило выявить существенные сдвиги, обнаружены были лишь некоторые изменения концентрации М у пациенток с СЛ. В то же время фонофорез клобетазола пропионатом 0,05% способствовало возрастанию уровня неспецифической резистентности организма, что отразилось изменениями показателей фагоцитарной активности нейтрофилов.

Наши исследования показали, что на фоне фонофореза с глюкокортикостероидами сильного действия у пациенток с СЛ в пременопаузе наблюдаются: нормализация баланса субпопуляций лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, экспрессия рецепторов на мембранах этих клеток.

Отдаленные положительные результаты лечения наблюдались у всех больных. Более длительная ремиссия была у пациенток, получавших лечение фонофореза с клобетазола пропионатом 0,05% + ЛС - до 9 месяцев у 94% больных. Несколько раньше рецидив заболевания диагностирован у больных, получавших фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05% до 7-8 месяцев у 22% пациенток. Наиболее короткий срок ремиссии выявлялся в первой подгруппе, получавших фонофорез с гидрокортизона 17-бутиратом 0,1% (составлял в среднем 4-5 месяцев у 84% больных). Все пациентки отмечали уменьшение степени выраженности зуда вульвы, прежней интенсивности зуд вульвы не достигал через 12 месяцев ни у одной больной. Из пациенток, получавших лечение фонофорезом с клобетазола пропионатом 0,05% + ЛС не наблюдали усугубления симптоматики, характерной для СЛ вульвы, в течении 11-12 мес у 87% пациенток.

Проведенный анализ результатов лечения показал, что частота благоприятных сдвигов клинических показателей в значительной степени зависела от применения того или иного лечебного комплекса. Наибольшие выраженные положительные изменения сразу после получения фонофореза с клобетазола пропионатом 0,05% + ЛС регистрировались на 3-5 сутки, состояние ремиссии продолжалось в течении 9 месяцев. При применении фонофореза с клобетазола пропионатом 0,05% положительные изменения были менее выраженными по сравнению с подгруппой 1Б, и регистрировались в среднем через 5-7 дней от начала лечения. Изменения показателей, обнаруживаемые после фонофореза с гидрокортизона 17-бутиратом касались в основном уменьшения локальных изменений и общего состояния, клинический эффект регистрировался в среднем на 10-11 сутки терапии.

Таким образом, продолжительная ремиссия у больных со СЛ вульвы наблюдалась при комплексном воздействии фонофореза с клобетазола пропионатом 0,05% + лекарственная смесь и в значительной степени превышала наблюдаемые положительные сдвиги в других группах пациенток.

Предложенный нами метод лечения займет достойное место в арсенале методов лечения СЛ вульвы ввиду патогенетической обоснованности и продемонстрированной высокой клинической эффективности.

Выводы

1.У пациенток со склерозирующим лишаем вульвы в пременопаузе отмечается высокая частота сопутствующих воспалительных воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы (64,5% больных), дисбиотические нарушения экосистемы влагалища (82% пациенток), которые сопровождаются иммуносупрессией. Кроме того отмечается высокая частота аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (73% больных), что в свою очередь указывает на необходимость коррекции дисбиотических нарушений влагалища и аутоиммунного тиреоидита.

2. Вперые манифистация склерозирующего лишая на фоне стресса у 64,5% пациенток у 8,6% больных после черепно-мозговой травмы, что свидетельствует, по-видимому, о нарушениях иммунного и гормонального гомеостазов, явившихся фоном для развития заболевания. Кроме того, важно отметить, что частые рецидивы наблюдались у 100% пациенток с длительной стрессовой ситуацией, поэтому комплекс лечения должна дополнять седативная терапия.

3. Определение гормонального гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы в пременопаузе в период обострения продемонстрировало достоверное увеличение уровня ФСГ, снижение уровня прогестерона, тестостерона, эстрадиола, а также снижение уровня АКТГ и увеличение экскреции кортизола и снижение концентрации 17-КС, что указывает на выраженные сдвиги гормонального баланса, оказывающего влияние на показатели иммунного гомеостаза.

4. Определение иммунного гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы в период обострения и показало выраженную иммуносупрессию, которая проявлялась достоверным снижением в

содержания в крови абсолютных и относительных количеств клеток с фенотипом СОЗ, СБ4, СО 16, СО 21, нарушением экспрессии рецепторов на мембранах лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов (к трансферрину, к интерлейкину-2, к антигену апоптоза), уменьшением концентрации иммуноглобулина М, снижением уровня неспецифической резистентности пациенток. Изучение антител к щитовидной железе у больных со склерозирующим лишаем вульвы показало наличие высоких титров антител к ТГ и ТПО.

5. Локальное применение кортикостероидов патогенетически обоснованно, так как позволяет быстро купировать зуд, уменьшить отек. Наиболее высокая эффективность отмечена при лечении клобетазолом пропионата 0,05%, так как позволяет достичь стойкой ремиссии в течение года у 62,4% пациенток.

6. Сочетание клобетазола пропионата 0,05% с ЛС, которая содержит парафин мягкий белый, парафин твердый, парафин жидкий, глицерин, сорбитанолат, карнаубу, холестерол, керамиды III, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, трометамол, карбомер, воду, на фоне фонофореза позволяет получить более быстрый и стойкий терапевтический эффект: исчезновение зуда на 4-5 сутки, получена у 72,6% пациенток. При этом достижение стойкой ремиссии укорочение приема кортикостероидов не влияет, что позволяет уменьшить продолжительность лечения глюкокортикостероидами.

Практические рекомендации

1. Длительное течение заболевания, сопровождающееся изнурительным зудом, приводит к нервно-психическим и вегето-сосудистым расстройствам, а также нарушению когнитивных взаимоотношений, что диктует необходимость консультации психотерапевта с назначением соответствующей терапии.

2. Учитывая значительное количество пациенток со С Л вульвы в пременопаузальном возрасте с сахарным диабетом, нарушение

толерантности к глюкозе, нарушение липидного обмена, заболеваний щитовидной железы до лечения необходимо их дообследование: биохимический анализ крови, глюкозотолерантный тест, обследование гормонального фона щитовидной железы (ТТГ, Тзсв., Т4СВ, антитела к ТПО и к ТГ). При выявлении изменений совместное ведение с эндокринологом.

3. До начала лечения необходимо исследование состояния флороценоза влагалища с последующей его коррекцией при выявлении патологии. Учитывая снижение эстрадиола, при дисбиозе влагалища показано лечение лактобацилами с эстриолом.

4. Глюкокортикостероиды обладают противовоспалительными, десенсибилизирующими, противоаллергическими и противозудныим эффектами, поэтому их можно считать основными патогенетически обоснованными при выборе медикаментозного лечения СЛ вульвы.

5. Фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05% в сравнении с традиционно применяемым фонофорезом с гидрокортизона 17-бутиратом 0,1% на область вульвы имеет более выраженный и быстрый терапевтический эффект, достигает стойкую ремиссию, что позволяет его рекомендовать как основной препарат для лечения СЛ пациенток в пременопаузальном возрасте.

6. Сочетание фонофореза клобетазола пропионата 0,05% с ЛС (парафин мягкий белый, парафин твердый, парафин жидкий, глицерин, сорбитанолат, карнаубу, холестерол, керамиды 1П, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, трометамол, карбомер, воду) ведет к сокращению курсового лечения кортикостероидами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Филюшкина, А.Ю. Гормоны коры надпочечников: роль в патогенезе склерозирующего лишая вульвы / Т.П. Крапошина, А.Ю. Филюшкина, М.Г. Антонян // Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». — М., 2012. — С.148.

2. Филюшкина, А.Ю. Роль гормонального гомеостаза в патогенезе склерозирующего лишая вульвы / А.Ю. Филюшкина, Т.П. Крапошина, Н.Р. Каракашян // Материалы VI Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии». - М., 2013. - С. 161-162.

3. Филюшкина, А.Ю. Этиология, патогенез и лечение склерозирующего лишая вульвы (обзор литературы) / Т.П. Крапошина, А.Ю. Филюшкина, М.Г. Антонян // Вестник российского государственного медицинского университета. - М., 2014. - №3. - С.41-45.

4. Филюшкина, А.Ю. Особенности иммунного гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем пременопаузального возраста / Т.П. Крапошина, А.Ю. Филюшкина, М.А. Антонян // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2014. - С.278-

279.

5. Филюшкина, А.Ю. Иммунный гомеостаз и эндотоксиновая агрессия у пациенток со склерозирующим лишаем пременопаузального возраста / Т.П. Крапошина, А.Ю. Филюшкина, М.А. Антонян // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2014. - С.279-

280.

6. Филюшкина, А.Ю. Изменения гормонального гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем пременопаузального возраста / А.Ю. Филюшкина, Т.П. Крапошина, М.А. Антонян // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2014. - С.341-342.

7. Филюшкина, А.Ю. Клиническое значение иммунного и антиэндотоксинового гомеостаза у больных со склерозирующим лишаем пременопаузальном возрасте / Т.П. Крапошина, А.Ю. Филюшкина, М.А. Антонян // Материалы IX Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2015. - С.30-31.

8. Филюшкина, А.Ю. Особенности иммунного гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы / А.Ю. Филюшкина, Т.П. Крапошина, М.А. Атанян // Российский вестник акушера-гинеколога. - М., 2015. — т. 15.-№1.-С.13-17.

Подписано в печать: 14.04.15 Заказ № 9155 Тираж: 100 экз. Типография «ОПБ-Принт» ИНН 7715893757 107078, г. Москва, Мясницкий пр-д, д. 2/1 (495) 777 33 14 www.opb-print.ru