Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение альбарела (рилменидина) при артериальной гипертензии II степени

На правах рукописи УДК-(616.12-085.225.2)

ЕВДОКИМОВА ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПРИМЕНЕНИЕ АЛЬБАРЕЛА (РИЛМЕНИДИНА) ПРИАРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ П СТЕПЕНИ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Радзевич Александр Эдуардович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

профессор Меметов Керим Абдуллаевич

Доктор медицинских наук,

профессор Барт Борис Яковлевич

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт.

Защита состоится у -// 1Уг>__2005 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический

университет» МЗ РФ по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослав

_2005год.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор Балуда М.Б.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Артериальная гипертензия (АГ) - одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Клинически часто не проявляясь, АГ приводит к таким осложнениям, как мозговой инсульт, ИБС и инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), способствуя, таким образом, росту инвалидизации и смертности работоспособного населения.

В настоящее время изучена роль симпатической нервной системы (СНС) в развитии АГ. Гиперактивность СНС вызывает и поддерживает АГ, и дает ряд дополнительных неблагоприятных эффектов, в частности способствует развитию атеросклероза и поражению органов-мишеней. (Mathias C.J., 1991; Scherrer U. et al., 1997). В связи с этим, логичным подходом к лечению АГ является применение препаратов, селективно подавляющих активность СНС -агонистов имидазолиновых рецепторов (АИР). Представителем этой группы является рилменидин (альбарел), гипотензивный эффект которого связан с воздействием его на имидазолиновые рецепторы головного мозга, в результате чего снижается периферическое сопротивление, активность ренин-

ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и реабсорбция и воды (Li P.

и соавт., 1995). В патогенезе АГ большую роль также играет РААС (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 2001). Препаратами, непосредственно влияющими на РААС, являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ). Опыт применения и-АПФ доказал их эффективность в терапии АГ. В международных рекомендациях (2003) Р-блокаторЫ отнесены к препаратам первой линии при лечении АГ. Однако, несмотря на очевидные преимущества, препараты этой группы имеют и недостатки: бронхиальная обструкция, брадикардия, нарушение толерантности к физической нагрузке, неблагоприятные метаболические эффекты (P. Gosse, 2001).

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2003 г.), у пациентов с АГ П ст. комбинированная терапия рекомендована в большинстве случаев. Исследования ALLHAT, PROGRESS, LIFE, STOP-HYPERTENSION,

SHEP и другие показали, что нормализация АД при монотерапии достигается у 9-30% больных с умеренной АГ и имеет преимущества применение комбинированных схем. Основные комбинации гипотензивных препаратов хорошо изучены, но с появлением нового класса АИР остаются неясными многие вопросы выраженности органопротективных свойств, вклад препаратов этой группы в ожидаемый результат и эффективность по сравнению с другими возможными комбинациями.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучение влияния комбинации гипотензивных препаратов различных классов (альбарела с гипотиазидом, нолипрела и эгилока с гипотиазидом) на суточный профиль АД, внутрисердечную гемодинамику, микроциркуляцию, мозговой кровоток, реологические свойства и липидный спектр крови у больных АГ II ст. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучение суточного профиля АД, внутрисердечной гемодинамики, мозгового кровотока, микроциркуляции, реологических свойств и липидного спектра крови на фоне терапии альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом.

2. Сравнительный анализ корригирующего действия указанных комбинированных схем на изучаемые показатели.

3. Уточнение клинических показаний к назначению изучаемых комбинаций препаратов больным АГ II ст. в зависимости от имеющихся у них нарушений суточного профиля АД, внутрисердечной гемодинамики, микроциркуляции, мозгового кровотока, реологических свойств и липидного спектра крови. НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ:

На основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного исседований на стационарном и амбулаторном этапах впервые проведен сравнительный анализ и определены особенности действия комбинаций альбарела с гипотиазидом, нолипрела и эгилока с гипотиазидом на суточный профиль АД, центральную и мозговую гемодинамику, микроциркуляцию, реологические свойства и липидный спектр крови у больных АГ П ст.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Полученные данные позволяют уточнить патогенетический подход в назначении антигипертензивных препаратов при АГ II ст., с учетом нарушений суточного профиля АД, центральной гемодинамики, мозгового кровотока, микроциркуляции, реологических свойств и липидного спектра крови, что приводит к повышению эффективности лечения. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У больных АГ имеются выраженные нарушения суточного профиля АД, центральной гемодинамики, мозгового кровотока, микроциркуляции, гемореологии и липидного спектра крови, коррелирующие между собой.

2. Изученные комбинации альбарела с гипотиазидом, периндоприла с индапамидом и метопролола с гипотиазидом в процессе 6-месячного лечения больных АГ II ст. с различной скоростью и интенсивностью воздействуют корригирующе на изученные показатели, что позволяет с учетом степени их изменений, дифференцированно подбирать лечебную схему.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ: Результаты исследования внедрены в лечебный процесс терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №52 г. Москвы, а также используются в научном и педагогическом процессе на кафедре терапии №1 ФПДОМГМСУ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась на совместной конференции кафедр терапии №1 ФПДО, клинической и функциональной диагностики МГМСУ и врачей ГКБ №52 г. Москвы 20 декабря 2004 года. ПУБЛИКАЦИИ: по теме диссертации опубликовано 4 научные работы. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 212 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 76 отечественных и 103 иностранных источников. Диссертация содержит 83 таблицы и 13 диаграмм.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: Под наблюдением находилось 133 больных АГ П ст. с диастолической дисфункцией и гипертрофией ЛЖ, длительно получающих терапию гипотиазидом, из них 58 мужчин и 75 женщин, средний возраст 43,5±7,22 лет. Большинство больных находились на лечении в терапевтических отделениях ГКБ №52, (база кафедры терапии №1 ФПДО МГМСУ). Часть больных наблюдались в консультативно-диагностическом центре поликлиники № 214 ЮАО г. Москвы.

В исследование не включались пациенты: с вторичной АГ; ИБС, требующей проведения терапии; пороками сердца; сахарным диабетом, или повышением уровня сахара натощак более 6,7 ммоль/л; метаболическими нарушениями; вертебро-базилярной недостаточностью; СССУ, СА или AV блокадой; ЧСС в покое менее 50 уд./мин.; обострением сопутствующих хронических заболеваний, требующих проведения медикаментозной терапии; иными причинами, препятствующими выполнению рекомендаций врача.

Группы наблюдения (альбарел с гипотиазидом, нолипрел, эгилок с гипотиазидом) были однородны и сравнимы по исходным показателям. Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе для исключения симптоматической АГ оценивались: общий, биохимический анализ крови, анализ крови на сахар, проводились УЗИ почек, рентгенография грудной клетки. Для определения наличия поражения «органов-мишеней» и оценки их тяжести проводилось: СМАД, ЭКГ, Эхо-КГ с использованием допплерографии, УЗДГ магистральных артерий головы (МАГ), осмотр глазного дна, определение параметров реологии и липидного спектра крови. При проведении обследования все пациенты продолжали принимать гипотиазид в суточной дозе 12,5-25 мг/сут. Затем пациенты распределялись в 3 основные группы наблюдения в соответствии с назначением антигипертензивного препарата. Подбор дозы препарата производился методом медленного титрования. На протяжении всего исследования больные вели дневник оценки самочувствия и гипотензивного эффекта препарата. Обследование больных проводилось до назначения альбарела, нолипрела и эгилока, через 28-30 дней и через 6 месяцев

терапии. На 2-м и 4-м месяцах лечения - контроль АД и ЧСС, переносимости лечения и выявление побочных эффектов. Средние показатели возраста пациентов, длительности заболевания и сопутствующей патологии представлены в таблице № 1.

Таблица № 1. Средние показатели возраста пациентов, длительности

заболевания и сопутствующей патологии больных АГ П ст.

Показатели Альбарел с Нолипрел Эгилокс

пшотиазидом (п=57) (п=46) пшотиазидом

(п=30)

Муж. Жен. Муж. Жен. Муж. Жен.

п 25 32 22 24 11 19

Возраст, лет 50,5±6,17 51Д±7,8 51,8±5,6 52,6±5,9 53Д±6,5 51,8±7,8

Длительность

АГ, лет (М+т) 11Д±2,2 11,4±33 12,3±2,1 12,7±3,1 11,5±3,6 12,7±4,5

Сопутствующие

заболевания:

ИБС 14 16 12 13 4 7

Хр. гастрит 5 б 3 0 2 2

Хр. цистит 0 5 1 0 1 2

Остеохондроз 2 1 0 1 0 0

Хр. холецистит 3 4 2 1 1 3

Примечание: п=число пациентов в группах

Суточное мониторирование АД и ЧСС выполнялось портативным регистратором CardioTens (Meditech, Венгрия) с анализом следующих показателей: среднесуточное систолическое и диастолическое АД в мм рт.ст. (ср.сут. САД; ср.сут. ДАД); среднедневные и средненочные показатели САД и ДАД в мм рт.ст. (ср.дн. САД; ср.дн.ДАД; ср.н.САД; ср.н. ДАД); временной гипертонический индекс (ВГИ, в%) для САД и ДАД в дневное и ночное время: ВГИ САД дн; ВГИ ДАД да.; ВГИ САД н.; ВГИ ДАД н.; суточный индекс (СИ -в %) - степень снижения АД в ночные часы для САД и ДАД; вариабельность АД в дневное и ночное время для САД и ДАД в мм рт.ст. (ВСАД дн.; ВДАД дн.; ВСАД н.; ВДАД н.); среднесуточная ЧСС.

Эхокардиография выполнялась на приборе "General-Elektrik-Vniem" US-RT-X 400 датчиком 3,0 МГц с использованием двух- и одномерного режимов по стандартной методике. Определялись: конечные систолический и

диастолический размеры (КСР и КДР) и объемы ЛЖ (КСО и КДО), ударный объем (УО), фракция выброса ЛЖ (ФВ). Полученные объемы индексировались по отношению к поверхности тела. Оценивались параметры ремоделирования ЛЖ: толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) в конце диастолы, массы миокарда (ММ) и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММ). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали допплер-эхокардиографически по следующим показателям: максимальная пиковая скорость раннего диастолического наполнения (Ve, м/с); максимальная пиковая скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий (Va, м/с); отношение скоростей раннего и позднего диастолических потоков (Ve/Va); время замедления кровотока в фазу раннего диастолического наполнения левого желудочка (Dt, м/с); время изоволюмического расслабления желудочков (IVRT, м/с).

Конъюнктивальная биомикроскопия проводилась на фотощелевой лампе фирмы «Opton» (ФРГ), с увеличением объекта в 16, 25, 40 раз по методике, детально разработанной в нашей стране Шульпиной Н.Б. (1974). Оценивалось микрососудистое русло конъюнктивы, непосредственно граничащее с лимбом. Используя принцип количественно-качественной оценки зоны микроциркуляции, определялись индексы: периваскулярных изменений (ИЛИ), капиллярных изменений (РЖИ), сосудистых (ИСИ) и внутрисосудистых изменений (ИВИ) и общий конъюнктивальный индекс (ОКИ).

УЗДГ МАГ проводилась в экстракраниальном отделе внутренних сонных артерий (ВСА), позвоночных артерий (ПА) и внутренних яремных вен. Оценивался общий мозговой кровоток (ОМК) как сумма объемных скоростей по ВСА и ПА с двух сторон. Величину венозного оттока определяли с помощью расчета объемных скоростей по внутренним яремным венам.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA 6» (StatSoft, США). Описание изучаемых параметров в группах производилось путем расчета средних значений и стандартной ошибки средних и доверительного 95-% интервала. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann-Whitney и параметрическими методами с

помощью гипотезы о равенстве средних с использованием t критерия для относительных величин. При анализе зависимых выборок для количественных переменных использовался критерий Уилкоксона. При анализе независимых выборок для количественных переменных использовался U - критерий MannWhitney. Величина значимости различий устанавливалась при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ: При оценке клинической эффективности комбинированных схем лечения (альбарел с гипотиазидом, нолипрел и эгилок с гипотиазидом) следует отметить, что через 1 месяц терапии у всех больных отмечалось улучшение самочувствия: уменьшились головные боли, головокружение, улучшился сон, повысилась работоспособность. В первые дни после назначения изучаемых препаратов наблюдались слабо выраженные побочные эффекты в виде легкой головной боли и головокружения (у 3 пациентов при приеме нолипрела, и у 2 больных - эгилока), сухости во рту (у 4 больных при приеме альбарела), не требовавшие отмены препаратов и проходящие самостоятельно.

Через 1 месяц все три схемы лечения оказывали выраженный и сравнимый гипотензивный эффект. Как следствие снижения АД и нагрузки повышенным АД на органы-мишени, произошло снижение ВГИ в среднем на 50-60% во всех группах наблюдения. Достоверное снижение вариабельности АД на этом этапе отмечалось в I группе (в среднем на 18%) и Ш группе (в среднем на 15%). При приеме нолипрела через 1 месяц вариабельность АД снизилась незначительно. Через 6 месяцев лечения изучаемыми схемами отмечалось нарастание их гипотензивного эффекта, при этом во всех 3-х группах наблюдения был достигнут целевой уровень АД, и нормализовался показатель ВГИ. Вариабельность АД снизилась достоверно в I, II и III группах, в большей степени - на фоне терапии альбарелом с гипотиазидом. Динамика показателей суточного профиля АД представлена в таб. №3.

Исходно большинство пациентов принадлежали типу Non-dippers (89%), 15% - типу Night-peakers и 2% - Over-dippers. Все три схемы терапии оказывали благоприятное воздействие на нарушенный суточный ритм АД. Уже через 1

месяц лечения количество больных типа Dippers увеличилось в среднем до 70%. Количество больных типов Night-peakers и Non-dippers существенно снизилось, и не оказалось пациентов типа Over-dippers. Через 6 месяцев лечения не было больных типов Night-peakers и Over-dippers, возросло количество пациентов типа Dippers в I, II и III группах до 91%, 85% и 77%, соответственно (таб. №2). Таблица №2. Распределение больных АГП ст. по уровню суточного индекса на фоне терапии альбарелом с гипотиазндом (I группа),

нолипрелом (П группа) и эгилоком с гипотиазндом (III группа).

Тип I группа, II группа, III группа,

% больных % больных % больных

Dippers Исходно 17,5 17,4 30

Через 1 месяц 77,5 69,6 70

Через 6 месяцев 91,23 84,7 76,7

Non-dippers Исходно 67,7 69,6 63,3

Через 1 месяц 19 26,1 26,7

Через 6 месяцев 8,77 15,3 23,3

Night-peakers Исходно 14 10,8 6,7

Через 1 месяц 3,5 5,3 3,3

Через 6 месяцев 0 0 0

Over-dippers Исходно 1,7 2,2 0

Через 1 месяц 0 0 0

Через 6 месяцев 0 0 0

Оценка исходных показателей внутрисердечной гемодинамики показала, что у

больных наблюдалось увеличение КДО и КДР; КСО и КСР находились на верхней границе нормы. Отмечалось повышенное ОПСС, у большинства больных - незначительное увеличение ЛП. У всех больных была отмечена гипертрофия ЛЖ (гипертрофия МЖП и ЗСЛЖ, увеличение ИММЛЖ). Диастолическая дисфункция ЛЖ проявлялась снижением скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ, увеличением кровотока во время предсердной систолы, уменьшением отношения Ve/Va, удлинением периода изоволюмического расслабления. При анализе взаимосвязи параметров внутрисердечной гемодинамики была выявлена умеренная прямая корреляционная связь между ОТС и ОПСС (г=0,34, р<0,05), IVRT и ОТМЖП (г=0,35,р<0,05), и обратная корреляция между Ve/Va и ОТС (г=0,36, р<0,05).

Таблица № 3. Сравнительная характеристика показателей суточного профиля АД на фоне 6- месячного лечения альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом (М ± т).

Показатели Альбарел с гипотиазидом Нолипрел Эгилок с гипотиазидом

Исходно (п=57) Через 6 месяцев (п=57) Исходно Через 6 месяцев (п=46) (п=46) Исходно Через 6 месяцев (п=30) (п=30)

Ср.сут. САД 147,71±9,69 125,5±5,36** 147,1±7,2 | 125,1±3,7** 146,4±6,05 | 126,7±3,6**

Д% -15,0** -15,0** -13,5**

Ср.сут.ДАД 86,03±7,42 | 69,7±6,06** 85,0±7,95 | 66,78±5,0** 87,1±6,7 | 73,9±4,9**

Д% -18,9** -21,4** -15,2**

Ср.дн. САД 152,17±8,6 | 129,5±5,7б** 153,6±7,7 | 131,9±4,1** 150,2±6.05 | 133,45±3,73**

А% -14,9** -14,1** -11,0**

Ср.дн.ДАД 90,37± 10,23 | 72,6±6,81** 88,4±8,5 | 71,0±5,4** 89,5±7,5 | 78,75±5,2**

Д% -19,6**° -19,7** -12,0**

Ср.н. САД 137,87±9,0 | 120,7±б,4**° 140,6±7,7 | 118,3±3,8** 142,6±6,8 | 119,9±3,7**

Д% -19,3** -15,9** -16,1**

Ср.н. ДАД 80,2±8,49 | 63,3±5,4** 81,7±8,1 | 62,5±4,9** 84,7±6,5 | 68,95±4,74**

Д% -21** -23,5** -18,8**

ВГИ САД дн.% 72,7±21,3 | 11,86±8,6*** 73,2±21,1 | 8,6±7,9*** 86,75±14,41 29,7±8,3***

Д% -83,7*** -88,3*** -65,5***

ВГИ ДАД дн.% 64,66±25,6 | 10,1±10,3*** 57,4±25,1 | 11,3±12,9*** 82,6±16,5 | 29,6±12,9***

Д% -85,0*** -80,3*** -63,8***

ВГИ САД н.% 67,5±25,57 | 9,3±8,51*** 68,2±29,3 | 7,2±7,6*** 79,1± 18,3 | 15,75±8,8***

Д% -85,5*** -89,4*** -79 7***

ВГИ ДАД н.% 52,9±27,06 | 6,4±5,9*** 45,4±30,5 | 4,4±5,9***л 70,35± 17,4 | 19,2±10,6***

Д% -87,8*** -90,3 ***л -73,0***

Вар. САД дн. 17,14±3,0 | 11,8±1,9**# 14,9±2,6 | 13,3±1,98*Л 15,2±3,0 | 11,5±2,2**

Д% -31**# -10,7*л -24,3**

Вар. ДАД дн. 14,8±3.9 | 10,5±1,82**#° 15,1±3,3 1 11,6±2,9*л 12,8±2,2 | 10,4±1,8**

Д% -29,3 **#° -15,3*А -18,7**

Вар. САД н. 15,5±3,42 | 11,0±1,86**#° 13,7±3,8 | 13,0±2,7*л 13,95±2,5 | 11,45±2,1**

Д% -28,9**#° -13,3*А -17,9**

Вар. ДАД н. 13,46±3,99 | 9,5±2,05**# 15,1±3,3 | 11,7±3,1*л 13,1±2,2 | 10,05±1,28**

Д% -29,0* *# -10*А -233**

ЧСС ср.сут. 80,51±9,7 | 76,86±9,2#° 74,2±4,3 | 72,3±4,4А 75,1±4,9 | 68,9±4,4*

Д% -4,7#° -2,6Л -8,6*

Примечание:*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001;

# - различие между I и И,А - между II и III, ° - между I и Ш группами (р<0,05); показатели САД, ДАД, Вар. САД и ДАД даны в мм рт.ст.

Следует отметить, что через 1 месяц лечения наиболее выраженное корригирующее действие оказывает терапия эгилоком с гипотиазидом, что характеризуется увеличением скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ, отношения Ve/Va, уменьшением периода изоволюмического расслабления, в то время как альбарел с гипотиазидом и нолипрел не привели к значимым изменениям указанных показателей. При 6- месячной терапии во всех группах наблюдения произошло улучшение показателей систолической функции ЛЖ: отмечалось снижение КДО и КДР. В I и II группах достоверно снизилось ОПСС, уменьшился ИММЛЖ, а также толщина МЖП и ЗСЛЖ. К концу периода наблюдения достоверное улучшение диастолической функции ЛЖ также отмечалось во всех 3-х группах наблюдения, однако, более выраженные положительные сдвиги имели место при терапии эгилоком с гипотиазидом (таб. №4).

Регресс гипертрофии ЛЖ при терапии альбарелом с гипотиазидом, по-видимому, обусловлен снижением симпатической импульсации, тонуса сосудов и ОПСС, что, в свою очередь, приводит к уменьшению КДО и КДР. Кроме того, почечный механизм действия препарата (уменьшение

реабсорбции Na+ и воды) способствует снижению ОЦК. Воздействуя на

имидазолиновые рецепторы надпочечников, альбарел способствует уменьшению выработки катехоламинов. Вышеописанные эффекты способствуют положительному влиянию альбарела на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. При корреляционном анализе изменений параметров внутрисердечной гемодинамики, при 6-месячной терапии альбарелом с гипотиазидом, была выявлена прямая корреляционная связь между ОТС и ОПСС (г =0,34, р<0,05), IVRT и ОТМЖП (г =0,35, р<0,05), и обратная - между Ve/Va и ОТС (г = -0,36, р<0,05). При анализе изменений параметров суточного профиля АД и внутрисердечной гемодинамики выявлена прямая корреляционная связь между ВГИ ДАД н. и ИММЛЖ (г=0,36, р<0,05). Нолипрел как препарат, в состав которого входит и-АПФ

Таблица

№4. Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики на фоне б-месячной терапии альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом.

Показатели Альбарел с гипотиазидом Нолипрел Эгилок с гипотиазидом

(п=57) (п=46) (п= 30)

До лечения Через 6 мес. До лечения Через 6 мес. До лечения Через 6 мес.

ОПСС, дин-ссм"5 1822,3±156,7 1597,7±88,8° 1871,6±439,98 1624,6±129,0*л 1809±68,9 1863,4±65,5

Д% -12,3*° -12,2*А 3

СИ, л/мин/м2 3,25±0,82 2,9±0,63* 3,6±0,9 3,2 ±0,3* 3,4±0,7 3,1±0,8*

Д% -10,8* -11,1* -9*

КДО.мл 133,9±24,4 131,7±17,3*° 136,8±28,9 126,8±20,0* 135,3±10,2 122,6±10,1*

Д% -5,2*° -7,9* -9,4*

КСО,мл 48,36±11,44 45,5±9,6*#° 49,9±12,9 43,1±10,9*л 47,4±3,2 43,6±3,2*

д% -5,9*#° -13,6*л -8*

КДР,см 4,97±0,44 4,76±0,44# 5,1±0,5 4,7±0,5* 5,5±0,4 5,2±0,3*

Д% -4,2# -7,8* -5,5*

КСР.см 3,32±0,43 3,06±0,3#° 3,5±0,5 3,2±0,4* 3,2±0,3 3,0±0,4*

д% -3,8#° -8,6* -6,3*

ЛП.см 4,1±0,25 3,9±0,2 4,1±0,2 3,9±0,2 4,1±0,3 3,9±0,2*

Д% -4,9 -4,9 -5,7*

ТМЖП,см 1,29±0,109 1,19±0,09* 1,3±0,1 1,21±0,09*А 1,27±0,08 1,16±0,06*

Д% -7,8* -6,9 *л _9*

ТЗСЛЖ,см 1,24±0,108 1,17±0,08*° 1,2±0,12 1,11±0,08*л 1,26±0,07 1,13±0,06*

д% -5,6*° -7,5*л -10*

ММЛЖ,г 291,6±27,3 | 264,5±20,9* 294,5±33,0 | 274,6±22,4* 293,7±9,5 | 260,2±9,6*

д% -9,3* -10,8* -11,3*

иммлж 138,9±17,3 | 126,9±16,7* 145,9±21,1 | 132,8±14,8* 154,2±9,8 | 140,1 ±9,5*

Д% -8,6* -8,9* -9*

ОТС.ед. 0,51±0,05 | 0,47±0,06* 0,5±0,04 | 0,46±0,06* 0,48±0,03 I 0,44±0,02*

д% -7,8* -8,0* -8,3*

ФВ,% 63,55±6,53 | 66,01 ±7,3#° 61,1±5,4 | 67,8±5,0*л 65,7±5,0 I 62,2±3,3

д% 3,1#° 10,4*л -5,3

Уе, м/с 0,65±0,08 | 0,71±0,08*#° 0,64±0,03 | 0,75±0,01**л 0,62±0,03 | 0,75±0,05**

Д% 9,2*#° 17,2**л 21**

Уа, м/с 0,72±0,06 | 0,68±0,07*#° 0,76±0,02 | 0,68±0,03* 0,75±0,04 I 0,66±0,02**

Д% -5,5*#° -10,5* -12,4**

Уе/Уа 0,91 ±0,13 | 1,01±0,15*#° 0,85±0,05 | 1,05±0,06**л 0,83±0,03 | 1,12±0,0**

Д% 10,9*#° 23,6**л 33** с

ОТ,м/с 193,5±17,6 | 184,7±17,8 193,3±1,9 | 188,2±2,4 192±2,1 I 185,2±2,4

Д% -4,5 -2,6 -3,6

1УКТ,м/с 114,3±21,57 | 106,7±19,9*#° 113,3±2,3 | 97,4±4,9**л 113,4±5,1 I 91,9±5,2**

Д% -6,6*#° 14,3**л •19,0**

Примечание: Д% - изменение показателя относительно исходного уровня;

*р<0,05, **р<0,01 — относительно исходного уровня.

# - различие между I и II, А - между II и III, ° - между I и III группами (р<0,05).

периндоприл, являющийся смешанным вазодилятатором, уменьшает преднагрузку на сердце (КДО) и постнагрузку (ОПСС), улучшая систолическую и диастолическую функции и способствуя снижению ИММЛЖ за счет толщины МЖП и ЗСЛЖ, что отражалось прямой корреляционной связью между ОТС и ОПСС (г=0,36, p<0,05), IVRT и ОТМЖП (г=0,34, р<0,05), и обратной - между Ve/Va и ОТС (г= -0,34, р<0,05). При анализе взаимосвязи изменений параметров суточного профиля АД и внутрисердечной гемодинамики отмечена прямая корреляционная связь между ВГИ ДАД дн., ВГИ ДАД н. и ИММЛЖ (г=0,37, г=0,33, р<0,05). Улучшение показателей гемодинамики на фоне лечения эгилоком, вероятно, связано с урежением ЧСС, с последующим увеличением продолжительности диастолы и времени коронарного кровотока в минуту, что в свою очередь способствует к уменьшению ишемии и диастолической жесткости миокарда в результате улучшения баланса между потреблением и доставкой кислорода к мышце сердца. Данная цепь событий вела к регрессу гипертрофии ЛЖ, что отражалось прямой корреляционной связью между IVRT и ОТМЖП(г=0,31, р<0,05), а также обратной - между Ve/Va и ОТС (г= -0,33, р<0,05).

При исследовании исходного состояния микроциркуляторного русла у больных отмечались выраженные изменения в периваскулярном пространстве: периваскулярный отек и очаговый липоидоз. Имелись сосудистые и внутрисосудистые нарушения: изменение калибра венул, микроаневризмы в венулах и артериолах, замедление кровотока в микрососудах. Часто была выражена агрегация эритроцитов, наблюдался ретроградный кровоток, необратимая блокада кровотока, изменение артериоло-венулярных соотношений. Отмечены прямые корреляционные связи между ОКИ и ОПСС (г=0,32,р<0,05), ИСИ и ОПСС (г=0,35, р<0,05), и между ОКИ и ОТС (г=0,32, р<0,05), что может означать наличие тесной взаимосвязи между показателями микроциркуляции, ОПСС и гипертрофией ЛЖ. Выявлена также прямая корреляция между ОКИ и вариабельностью АД (г=0,32, р<0,05). Изменения показателей микроциркуляции на фоне 4-недельной терапии

изучаемыми препаратами не достигли статистической значимости. Достоверное улучшение параметров микроциркуляции отмечалось на фоне 6-месячной терапии нолипрелом и несколько менее выраженные при приеме альбарела с гипотиазидом. Эгилок с гипотиазидом существенно не влиял на показатели микроциркуляции на протяжении всего исследования (таб. №5).

На фоне 6-месячной терапии альбарелом с гипотиазидом выявлены прямые корреляционные связи между ОКИ и ОПСС (г= 0,33, р<0,05), и ОКИ и ОТС (г=0,32,р<0,05), а также между ОКИ и ВСАД в дневное время (г= 0,38, р<0,05).

Обеспечивая вазодилатирующий эффект, нолипрел способствовал снижению ОПСС, в результате чего увеличивалась скорость кровотока. Восстановление эндотелиальной функции способствовало повышению выработки оксида азота и других вазоактивных факторов, определяющих тонус гладкомышечных волокон сосудов, а также препятствующих внутрисосудистому микротромбозу. Указанные эффекты, возникающие при терапии нолипрелом, объясняют положительное воздействие препарата на сосудистые и внутрисосудистые изменения. Стимуляция имидазолиновых рецепторов при приеме альбарела приводила к снижению симпатической активности, что способствовало обратному развитию гипертрофии мышечного слоя сосудов. Снижение ОПСС и АД сопровождалось увеличением кровотока в сосудистом русле. Уменьшение активности СНС, по видимому, приводит к коррекции эндотелиальной функции, в результате чего увеличивается выработка вазоактивных веществ, способствующих улучшению реологических показателей крови.

Перечисленные механизмы действия альбарела приводят к улучшению микроциркуляции - уменьшению периваскулярного отека, нормализации сосудистых и внутрисосудистых изменений. Причиной отсутствия достоверного снижения конъюнктивальных индексов при терапии эгилоком с гипотиазидом, вероятно, является небольшое повышение ОПСС. Тем не менее, тенденция улучшения микроциркуляторных показателей имела место.

Возможно, уменьшение степени гипертрофии и увеличение диаметра сосудов способствовало некоторому повышению скорости кровотока. Таблица №5. Сравнительная характеристика динамики показателей микроциркуляции у больных АГ П ст. на фоне 6-месячной терапии

альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом (М ± т).

Конъюнкти-вальный индекс Альбарел с гипотиазидом I груша (п=57) Нолипрел П груша (п=46) Эгилок с гипотиазидом Ш группа (п=30)

Исходно Через 6 месяцев Исходно Через 6 месяцев Исходно Через 6 месяцев

ИЛИ 4,9±1,3 3,1±0,68***° 4,7±0,45 2,8±0,45***л 5,0 ±0,9 4,9 ±0,8

Д% -36,7***° -40,2***л -4,0

иси 12,6±2,8 8,6±1,04***° 14,4±1,03 10,1±1,4***л 15,2±2,8 14,6±2,7

д% -31,7***° -29,9* **л -4,6

ики 3,(Ш),6 1,6±0,5***° 2,88±0,34 1,2±0,4***л 3,5±0,7 3,4±0,8

д% -46,7***° -58,3***л -5,7

иви 15,5±2,6 9,6±1,1***° 15,31±1,01 8,0±1,26***л 14,6±4,4 13,9±4,4

д% -38,4***° -47,7* **л -5,5

ОКИ 34,8±5,8 21,7±2,3***° 39,0±5,4 21,5±2,1***л 38,3±6,3 36,7±6,1

д% -37,6***° _44;9»>МЛ -5,0

Примечание: Д%-изменение показателей через 6 месяцев относительно

исходного уровня; ***р<0,001 - относительно исходного уровня; # - различие между I и П,л - между П и Ш, ° - между I и Ш группами (р<0,05).

Исходно у больных отмечалось возрастание вязкостных свойств крови и плазмы, индекса агрегации эритроцитов; тогда как индекс деформируемости эритроцитов был снижен, что свидетельствовало о повышении их жёсткости. Одновременно был повышен средний уровень фибриногена. Анализ взаимосвязи параметров реологии крови, микроциркуляции и внутрисердечной гемодинамики показал, что между вязкостью крови на высоких, средних и низких скоростях сдвига и ОКИ имеются тесные корреляции (г=0,36, г=0,34, 1=0,36, соответственно). Выявлены также обратные корреляционные связи между ИДЭ и ОПСС (г=0,31, р<0,05) и ИДЭ и ОКИ (г=0,33, р<0,05). Анализ взаимосвязи параметров гемореологии и данных СМАД выявил прямые корреляционные связи между среднесуточным САД и ДАД и вязкостью плазмы (г=0,32, р<0,05), а также между ИАЭ и

вариабельностью АД (г=0,33, р<0,05). Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о наличии взаимосвязи между показателями реологии крови, микроциркуляции и ОПСС, и между уровнем и вариабельностью АД и показателями гемореологии.

Терапия изучаемыми препаратами на протяжении 4 недель приводила лишь к тенденции улучшения текучести крови при приеме нолипрела и альбарела с гипотиазидом.

Необходимо отметить, что при 6-месячной терапии достоверное улучшение показателей реологических свойств крови наблюдалось на фоне терапии альбарелом с гипотиазидом и нолипрелом и не отмечалось при лечении эгилоком с гипотиазидом (рис.№1).

Рисунок № 1. Влияние 6 -месячной терапии альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом на реологические свойства крови.

Примечание: Д% - изменение в % относительно исходного уровня; *р<0,05; **р<0,01 - сравнение внутри группы. #-различие между I и П,л - между II и III, ° - между I и III группами.

При приеме альбарела происходит уменьшение симпатического влияния на сосуды, их дилатация и уменьшение ОПСС, что в свою очередь, способствует снижению гидростатического давления и уменьшению выхода плазмы в интерстиций. В связи с этим, концентрация эритроцитов и фибриногена в крови снижается, что уменьшает их агрегацию, в том числе за счет формирования «мостиков» между эритроцитами. Отсутствие атерогенного влияния альбарела на липидный спектр крови способствует уменьшению коэффициента холестерин/фосфолипиды на мембране эритроцитов и, следовательно, снижению ее жесткости. Вышеописанные механизмы действия альбарела объясняют его положительное влияние на реологические свойства крови у больных АГ II ст. Нолипрел обеспечивает хороший гипотензивный эффект с уменьшением ОПСС, что ведет к снижению гидростатического давления в сосудистом русле и улучшению функции эндотелия. Кроме того, и-АПФ обладают способностью снижать степень агрегации тромбоцитов. Под действием и-АПФ отмечается повышение в плазме уровня калликреина, принимающего участие в активации плазминогена, который играет большую роль в цепи фибринолиза. Благоприятное воздействие нолипрела на липидный спектр крови способствует повышению степени деформируемости эритроцитов за счет улучшения упруго-вязкостных свойств их мембраны. Восстановление функции эндотелия также способствует улучшению реологических свойств крови. Отсутствие положительного влияния терапии эгилоком с гипотиазидом на реологические параметры, скорее всего, связано с усилением атерогенных сдвигов липидного спектра плазмы, что способствовало нарушению микрореологических свойств эритроцитов.

У большинства обследованных больных при допплерографии ВСА и ПА исходно отмечалось снижение ОМК и ВОК в среднем на 70 % ниже нормальных показателей. Снижение ОМК, скорее всего, было обусловлено исчерпанием церебральных гемодинамических резервов и снижением эффективности ауторегуляторных механизмов на фоне длительно протекающей АГ. При анализе взаимосвязи показателей мозгового кровотока

и СМАД выявлены обратные корреляционные связи между ОМК и ВСАД дн. и ВСАД н. (г=0,35,р<0,05) и (г=0,38, р<0,05), соответственно.

На фоне терапии альбарелом с гипотиазидом и нолипрелом в отличие от терапии эгилоком с гипотиазидом, через 1мес. отмечалось возрастание на уровне тенденции ОМК и ВОК. Через 6 месяцев лечения в I и во II группах произошло существенное повышение показателей ОМК и ВОК, несколько более выраженное в группе нолипрела. Терапия эгилоком с гипотиазидом не способствовала значимому улучшению церебрального кровотока в течение всего исследования (таб. № 6).

Таблица № 6. Сравнительный анализ влияния 6-месячной терапии альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом на мозговой кровоток у больных АГ П ст.

Показатели Альбарелс гипотиазидом (п-57) Нолипрел (п= 46) Эгилокс гипотиазидом (п=30)

ОМК, »и/мин. Исходные данные Через 6 мес. 509,5±8,6 621,03±132,0»»»» 486,96±8,2 597,5±43,4***л 470,58 ±9,4 485,2 ±12,7

ДОМК,% 22,1**»° 22>7***А 3,1

ВОК, мл/мин. Исходные данные Через 6 мес. 430,9±7,5 499,9±12,8**° 381,98±7,0 458,9±6,6**»л 378,7 ±7,9 382,3 ±10,5

ДВОК,% 16,3**° 20,1 ***л 0,95

Примечания: Д% - изменение показателей через 6 месяцев относительно исходного уровня; *р<0,05, **р<0,01 - относительно исходного уровня; # -различие между I и И,А - между II и Ш, ° - между I и III группами (р<0,05).

Улучшение мозгового кровотока при приеме альбарела, по-видимому, связано с ослаблением симпатической активности и вазодилатацией мозговых артерий. Увеличение перфузии головного мозга способствует восстановлению ауторегуляторных механизмов, в результате чего повышается и ВОК. При применении нолипрела происходит дилатация артерий мелкого и среднего калибра, вследствие чего мозговой кровоток сохраняется на достаточном уровне. Уменьшение выраженности гипертрофии стенки сосудов и

восстановление эндотелиальной функции при применении нолипрела, несомненно, способствуют улучшению мозговой гемодинамики. Отсутствие значимого улучшения мозговой гемодинамики при терапии эгилоком с гипотиазидом, вероятно, связано с увеличением ОПСС и уменьшением сердечного выброса.

У обследуемых больных исходно отмечалось нарушение липидного спектра крови: повышение уровня общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), индекса атерогенности (ИА).

Через 1 месяц терапии изучаемыми препаратами наметилась тенденция к улучшению указанных показателей в I и II группах. 6-месячная терапия нолипрелом привела к достоверному снижению уровня ТГ, ЛПНП и ИА. При лечении альбарелом с гипотиазидом отмечено некоторое улучшение липидного спектра крови в виде уменьшения уровня ОХ, ТГ, ЛПНП и ИА. Напротив, в группе эгилока отмечалась тенденция к увеличению атерогенных фракций холестерина (рис. №2).

Восстановление функции эндотелия при применении нолипрела препятствует отложению ХС в стенках сосудов и способствует восстановлению нормального уровня перекисного окисления липидов. Стимуляция имидазолиновых рецепторов, расположенных на мембранах адипоцитов, приводит к усилению метаболизма липидов, с чем, вероятно, связана незначительная коррекция дислипидемии при приеме альбарела. Влияние эгилока на липидный спектр крови связано с ингибированием липопротеинлипазы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что у больных АГ II ст. имеют место выраженные изменения суточного профиля АД, центральной и церебральной гемодинамики, микроциркуляции, реологических свойств и липидного спектра крови, тесно связанные между собой.

Рисунок № 2. Динамика показателей липидного спектра крови у больных АГ II ст. на фоне 6-месячной терапии альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом.

ХС ТГ ЛПВП ЛПОНП ЛПНП ИАТ

■альбарел Qнолипрел Оэпшок

Примечание: Д% - изменение параметра в % относительно исходного уровня, *р<0,05. *р<0,05; **р<0,01 - сравнение внутри группы. #-различие между I и II,A - между II и III, ° - между I и III группами.

Все три предложенные схемы лечения оказывают положительное воздействие на показатели суточного профиля АД, однако наиболее выраженное снижение вариабельности АД отмечается при терапии альбарелом с гипотиазидом.

Терапия эгилоком с гипотиазидом на протяжении 1 месяца в большей степени положительно влияет на диастолическую, а 6-месячная и на систолическую функцию ЛЖ. В то же время эта комбинация не приводит к коррекции микроциркуляции, мозгового кровотока, реологии и липидного спектра крови. Длительная терапия нолипрелом и альбарелом с гипотиазидом оказывает сравнимое положительное влияние на мозговой кровоток, микроциркуляцию, реологические свойства крови.

Учитывая вышеизложенное, можно заключить, что полученные в результате исследования данные о влиянии комбинированной терапии альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом на суточный профиль АД, центральную и мозговую гемодинамику, микроциркуляцию, реологию и

липидный спектр крови позволяют выработать дифференцированный подход к назначению данных комбинаций больным АГ П ст. ВЫВОДЫ:

1. У больных АГ II ст. имеются выраженные изменения показателей суточного профиля АД, центральной гемодинамики, микроциркуляции, реологии крови и церебрального кровотока, тесно связанные между собой.

2. Длительная контролируемая антигипертензивная терапия комбинацией альбарела и гипотиазида является эффективной у больных АГ П ст. и не уступает по гипотензивному эффекту нолипрелу и эгилоку с гипотиазидом. Все три схемы комбинированной терапии оказывают положительное воздействие на показатели суточного профиля АД, при этом более выраженное снижение повышенной вариабельности АД отмечается при терапии альбарелом с гипотиазидом.

3. Терапия эгилоком с гипотиазидом на протяжении 1 месяца в большей степени положительно влияет на диастолическую, а 6-месячная и на систолическую функцию ЛЖ и превосходит по эффективности данного воздействия терапию нолипрелом и альбарелом с гипотиазидом. В то же время эта комбинация не приводит к коррекции микроциркуляции, мозгового кровотока, реологии и липидного спектра крови.

4. Длительная терапия альбарелом с гипотиазидом и нолипрелом оказывает сравнимое положительное влияние на мозговой кровоток, показатели микроциркуляции и реологических свойств крови. 6-месячное применение нолипрела достоверно улучшает, а лечение альбарелом с гипотиазидом не ухудшает липидный спектр крови.

5. Выявленные корреляционные связи между показателями, характеризующими состояние систолической и диастолической функций левого желудочка и параметрами СМАД, микроциркуляции, реологических свойств крови и церебральной гемодинамики, подтверждают единство составляющих звеньев многофакторного патогенетического механизма формирования артериальной гипертензии и необходимость

дифференцированного корригирующего воздействия современных схем терапии АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У больных АГ наряду с контролем АД необходимо проводить оценку его суточного профиля, тяжести функционально-структурной перестройки сердечно-сосудистой системы, гемореологического профиля и липидного спектра крови с использованием комплекса неинвазивных инструментальных и лабораторных методов исследования, таких, как суточное мониторирование АД, допплер- ЭХО-КГ, УЗДГ-МАГ, конъюнктивальная биомикроскопия, определение вязкости крови и плазмы, уровня фибриногена, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов, а также липидного спектра крови.

2. Больным с преимущественно нарушенной внутрисердечной гемодинамикой, характеризующейся систолической гиперфункцией и диастолической дисфункцией ЛЖ рекомендована комбинированная терапия эгилоком в суточной дозе 75-150 мг и гипотиазидом в дозе 12,5 мг/сут.

3. У больных с цереброваскулярными и/или микроциркуляторными и/или гемореологическими нарушениями и/или гиперлипидемией сравнимое корригирующее воздействие оказывают нолипрел в дозе, содержащей 4-6 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида, и применение альбарела (1-2 мг/сутки) с гипотиазидом (12,5 мг/сутки).

4. Альбарел в суточной дозе 1-2 мг в комбинации с гипотиазидом в дозе 12,5 мг/сут. можно рекомендовать как препарат первой линии больным АГ П ст. с сочетанными нарушениями суточного профиля АД, внутрисердечной гемодинамики, микроциркуляции, церебрального кровотока, реологических свойств и липидного спектра крови, т.к. при длительном применении эта комбинация положительно воздействует на все перечисленные изменения, возникающие при АГ. Совместное применение альбарела с гипотиазидом возможно также при непереносимости и-АПФ или при наличии побочных эффектов при их применении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Влияние рилменидина на макро- и микроциркуляцию у больных артериальной гипертензией. Заседание XI российского национального конгресса «Человек и лекарство». М, 19-23 апреля, 2004г, с.ЗЗ. //ЛИ. Маркова, Е.В. Евдокимова, А.Э. Радзевич.

2. Мозговой кровоток и реология крови у больных артериальной гипертонией на фоне лечения рилменидином. Российский кардиологический журнал, №3,2004 г., с. 47-49.// Л.И. Маркова, Е.В. Евдокимова, А.Э. Радзевич.

3. Оценка суточного профиля артериального давления и церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертензией при лечении рилменидином. Заседание XI российского национального конгресса «Человек и лекарство». М, 19-23 апреля, 2004г, с.21.// Е.В. Евдокимова, Л.И. Маркова, А.Э. Радзевич.

4. Суточный профиль артериального давления и мозговой кровоток у больных артериальной гипертонией на фоне длительной терапии рилменидином. Российский кардиологический журнал, №5, 2004г., с.47-50.// Л.И. Маркова, Е.В. Евдокимова, А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова.

Заказ № 341. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

2117

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным Р.Г. Оганова (1999) среди женщин старше 18 лет имеют АГ 41,1%, среди мужчин 39,2%. Клинически часто не проявляясь, АГ приводит к таким осложнениям, как мозговой инсульт, ИБС и инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), способствуя, таким образом, росту инвалидизации и смертности работоспособного населения. В настоящее время достаточно глубоко изучена роль симпатической нервной системы (СНС) в развитии АГ. Результаты многочисленных исследований показали, что шперактивность СНС не только вызывает и поддерживает АГ, но и дает ряд дополнительных неблагоприятных эффектов, в частности способствует развитию атеросклероза и поражению органов-мишеней. (Goldstein D.S., 1983; Mathias C.J., 1991; Esler М., et al., 1991; Scherrer U. et al., 1997). Т.к. цель лечения АГ — это не только снижение АД, но и коррекция поражений органов-мишеней, логичным подходом к лечению АГ является применение препаратов, селективно подавляющих активность СНС. Препараты центрального действия, или симпатолитики, обладают гипотензивным действием именно за счет такого эффекта. Центральные препараты первого (резерпин, метилдофа) и второго (клошщин) поколений в настоящее время не применяются для долговременно гипотензивной терапии из-за большого числа побочных эффектов. Третье поколение симпатолитиков - агонисты имидазолиновых рецепторов лишены отрицательных свойств «старых» центральных препаратов и оказывают патогенетическое воздействие на АГ. Первым представителем этой группы является рилменидин (альбарел). Антигипертензивный эффект рилменидина связан с воздействием его на имидазолиновые рецепторы головного мозга, в результате чего снижается периферическое сопротивление, активность РААС и обратное всасывание соли и воды (Li Р., Penner S.B., Smyth D.D., 1995). Гипотензивный эффект рилменидина доказан в многочисленных исследованиях, однако, в доступной литературе недостаточно данных о влиянии препарата на суточный профиль АД, центральную гемодинамику, микроциркуляцию, мозговой кровоток, реологические свойства и липидный спектр крови. Актуален также вопрос о целесообразности комбинации рилменидина с мочегонными средствами, которые, как известно, являются препаратами первого ряда для терапии АГ.

В патогенезе АГ и поражении органов-мишеней большую роль также играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 2001). Препаратами, непосредственно влияющими на РААС, являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ). Длительный опыт применения и-АПФ доказал их эффективность в терапии АГ. Периндоприл можно выделить как один из перспективных препаратов этой группы. Однако монотерапия может вызвать развитие нежелательных дозозависимых эффектов. Известно также, что назначение одного антигипертензнвного препарата с определенным механизмом действие эффективно лишь у части больных АГ - у 40-50% (Carretero О.А., Oparil S., 2000). Таким образом, применение низкодозовых комбинаций гипотензивных препаратов повышает вероятность нейтрализации основных патогенетических механизмов развития АГ. Совместное применение н-АПФ и диуретиков по рекомендациям Национального комитета по контролю, профилактики и лечению АГ (1997) является наиболее эффективным. Нолипрел (низкодозовая комбинация периндоприла и шщапамида) по данным литературы вызывает достоверное снижение АД и оказывает корригирующее воздействие на органы-мишени (Levi B.I., Duriez М., Samel J.L., 2001; Morgan Т.О. et.al., 2001; Neutel J.M., Smith D.H.G., 2001). Тем не менее, воздействие нолипрела на суточный профиль АД, центральную гемодинамику, мозговой кровоток, микроциркуляцию, реологические свойства и липидный спектр крови недостаточно изучено. В литературе недостаточно данных о влиянии препарата на вышеуказанные показатели, в связи с чем представляется перспективным комплексный подход к изучению этих вопросов.

В международных экспертных рекомендациях (2003) ß-блокаторы отнесены к препаратам первой линии при лечении АГ. Однако, несмотря на очевидные преимущества, препараты этой группы имеют и недостатки, такие как бронхиальная обструкция, брадикардия, нарушение толерантности к физической нагрузке, неблагоприятные метаболические эффекты (Р. Gosse, 2001).

Сравнительный анализ действия центральных препаратов, и-АПФ и ß-блокаторов в сочетании с диуретиками позволит выработать дифференцированный подход к назначению различных схем антигипертензивной терапии больным АГ.

Цель.

Изучение и сравнительный анализ действия комбинаций альбарела с гипотиазидом, нолипрела (комбинированный препарат, содержащий периндоприл и индапамид) и эгилока с гипотиазидом на суточный профиль АД, центральную гемодинамику, церебральный кровоток, микроциркуляцию, реологические свойства и липидный спектр крови у больных АГ.

Задачи исследования.

1. Изучение суточного профиля АД, центральной гемодинамики, мозгового кровотока, микроциркуляции, реологических свойств и липидного спектра крови на фоне терапии альбарелом с гипотиазидом, нолипрелом и эгилоком с гипотиазидом.

2. Сравнительный анализ корригирующего действия альбарела с гипотиазидом, нолипрела и эгилока с гипотиазидом на суточный профиль АД, центральную гемодинамику, мозговой кровоток, микроциркуляцию, реологические свойства и липидный спектр крови. 3. Уточнение клинических показаний к назначению альбарела с гапотиазидом, нолипрела и эпшока с гнпотиазидом больным АГ II ст. в зависимости от имеющихся нарушений суточного профиля АД, внутрисердечной гемодинамики, микроциркуляцин, мозгового кровотока, реологических свойств и липидного спектра крови.

Научная новизна.

На основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного исседований на стационарном и амбулаторном этапах впервые проведен сравнительный анализ и определены особенности действия комбинаций альбарела с гипотиазидом, нолипрела и эпшока с гнпотиазидом на суточный профиль АД, центральную и мозговую гемодинамику, микроциркуляцию, реологические свойства и липидный спектр крови у больных АГ II степени.

Практическая значимость.

Полученные данные позволяют уточнить патогенетический подход в назначении антипшертензивных препаратов при АГ с учетом нарушений суточного профиля АД, центральной гемодинамики, мозгового кровотока, микроциркуляцин, реологических свойств и липидного спектра крови, что в свою очередь, приведет к повышению эффективности лечения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных АГ имеются выраженные нарушения суточного профиля АД, центральной гемодинамики, мозгового кровотока, микроциркуляции, гемореолопш и липидного спектра крови, коррелирующие между собой.

2. Изучение комбинаций альбарела с гнпотиазидом, першщоприла с индапамидом и метопролола с гипотиазидом в процессе 6-месячного лечения больных ДР II степени с различной скоростью и интенсивностью воздействуют корригирующее на изученные показатели, что позволяет с учетом степени их изменении дифференцированно подбирать лечебную схему.

Объем и структура.

Диссертация изложена на 212 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 76 отечественных и 103 иностранных источников. Диссертация содержит 83 таблицы и 13 диаграмм.

Выводы

1. У больных АГ II ст. имеются выраженные изменения показателей суточного профиля АД, центральной гемодинамики, микроциркуляции, реологии крови и церебрального кровотока, тесно связанные между собой.

2. Длительная контролируемая антипшертензивная терапия комбинацией альбарела и пшотиазида является эффективной у больных АГ II ст. и не уступает по гипотензивному эффекту нолипрелу и эгилоку с гипотиазидом. Все три схемы комбинированной терапии оказывают положительное воздействие на показатели суточного профиля АД, при этом более выраженное снижение повышенной вариабельности АД отмечается при терапии альбарелом с гипотиазидом.

3. Терапия эгилоком с гипотиазидом на протяжении 1 месяца в большей степени положительно влияет на диастолическую, а 6-месячная и на систолическую функцию ЛЖ и превосходит по эффективности данного воздействия терапию нолипрелом и альбарелом с гипотиазидом. В то же время эта комбинация не приводит к коррекции микроциркуляции, мозгового кровотока, реологии и липидного спектра крови.

4. Длительная терапия альбарелом с гипотиазидом и нолипрелом оказывает сравнимое положительное влияние на мозговой кровоток, показатели микроциркуляции и реологических свойств крови. 6-месячное применение нолипрела достоверно улучшает липидный спектр крови; лечение альбарелом с гипотиазидом не ухудшает вышеуказанные показатели.

5. Выявленные корреляционные связи между показателями, характеризующими состояние систолической и диастолической функций левого желудочка и параметрами СМАД, микроциркуляции, реологических свойств крови и церебральной гемодинамики, подтверждают единство составляющих звеньев многофакторного патогенетического механизма формирования артериальной гипертензии и необходимость дифференцированного корригирующего воздействия современных схем терапии АГ.

Практические рекомендации.

1. У больных АГ наряду с контролем АД необходимо проводить оценку его суточного профиля, тяжести функционально-структкрной перестройки сердечно-сосудистой системы, гемореологического профиля и липидного спектра крови с использованием комплекса неинвазивных инструментальных и лабораторных методов исследования, таких, как суточное мониторирование АД, допплер- ЭХО-КГ, УЗДГ-МАГ, коньюктивалышя биомикроскопия, определение вязкости крови и плазмы, уровня фибриногена, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов, а также липидного спектра крови.

2. Больным с преимущественно нарушенной внутрисердечной гемодинамикой, характеризующейся систолической гиперфункцией и диастолической дисфункцией рекомендована комбинированная терапия эгилоком в суточной дозе 75-150 мг и гипотиазидом в дозе 12,5 мг/сут.

3. У больных с цереброваскулярными и/или микроциркуляторными и/или гемореологическими нарушениями и/или гиперлипидемией сравнимое корригирующее воздействие оказывают нолипрел в дозе, содержащей 4-6 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида и применение альбарела (1-2 мг/сутки) с гипотиазидом (12,5 мг/сутки).

4. Альбарел в суточной дозе 1-2 мг в комбинации с гипотиазидом в дозе 12,5 мг/сут. можно рекомендовать как препарат первой линии больным АГ II ст. с сочетанными нарушениями суточного профиля АД, внутрисердечной гемодинамики, микроциркуляции, церебрального кровотока, реологических свойств и липидного спектра крови, т.к. при длительном применении эта комбинация положительно воздействует на все перечисленные изменения, возникающие при АГ. Совместное применение альбарела с гипотиазидом возможно также при непереносимости и-АПФ или при наличии побочных эффектов при их применении.