Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль герпес-вирусной инфекции в прогрессировании остропротекающего гломерулонефрита у детей и обоснование применения рекомбинантного альфа-2-интерферона

На правах рукописи

Р Г Б ОД

2 О СЕН 1ЯЯЯ

ГОРЧАКОВА Лидия Николаевна

РОЛЬ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ПРОГРЕССИРОВАЛИ!! ОСТРОПРОПЖАЮЩЕГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ И ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО АЛЬФА-2-ИНТЕРФЕРОНА

( 14.00.09 - Педиатрия )

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1999

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте и Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор РИМАРЧУК Г.В. доктор медицинских наук ДЛИН В.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КОРОВИНА H.A. доктор медицинских наук, профессор ТЕБЛОЕВА Л.Т.

Ведущее учреждение: Научный Центр здоровьв детей Российской АМН

Защита состоится "_"_1999 года в 13 часов

на заседании диссертационного Ученого Совета Д-084.15.01. при Московском ордена Трудового Красного Знамени НИИ педиатрии н детской хирургии Министерства Здравоохранения Российской Федерации (127412, г. Москва, Талдомская улица, дом 2). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗРФ

Автореферат разослан "_" _1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Кандидат медицинских наук ЗЕМЛЯНСКАЯ 3. К.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. До настоящего времени гломеруло-нефрнт остается одной из основных причин развития хронической почечной недостаточности у детей. В последние десятилетия изменилось течение гломерулонефрита, которое характеризуется частым развитием затяжных и рецидивирующих форм заболевания и более высокой частотой гормонорезистентных вариантов. Это связывается со сменой возбудителя - более редкой частотой постстрептококкового нефрита и изменением иммунного ответа макроорганизма в связи с неблагоприятным "экологическим воздействием" [Игнатова М.С., Вельтшцев Ю.Е., 1990; Наумова В.И., Папаян А.В., 1991; Коровина Н.А., 1996]. В последние годы было показано, что в ряде случаев в развитии гормонорезистент-ности и прогрессировании гломерулонефрита играет роль персистирую-щая вирусная инфекция. Большинство исследователей выявили роль вируса гепатита В в прогрессировании гломерулонефрита [Бирюков Ю.А., Наумова В.И. и соавторы 1982, 1991; Аверьянова Н.И. и соавторы, 1989; Самохатов М.Я., 1989; Серов В.В, и соавторы, 1989; Длин В.В., 1993; Alberti A. et al, 1883; Chaa М.К., 1987; Guo Y.G. et al, 1989]. <

Имеются единичные исследования, установившие нарушение функционирования системы интерферонов и роль герпес-вирусной инфекции в неблагоприятном течении хронического гломерулонефрита у детей [Длин В.В., 1993].

Исследований, посвященных изучению роли герпес-вирусной инфекции в прогрессировании остропротекающего гломерулонефрита и характеризующих нарушения системы интерферонов в доступной литературе нами не найдено.

В последние годы в клинической практике, в том числе в нефрологии, стали шире применяться препараты рекомбинантного интерферона. Данные литратуры свидетельствуют об их терапевтической эффективности при лечении острых и хронических форм вирусных заболеваний. Интерфероны обладают полифункциоиальной активностью: клеточно-

2

опосредованным противовирусным действием, иммуномодулирующим эффектом, усиливают цитотоксичность естественных киллеров, активность Т-и В-лимфоцитов [Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А., 1981; Ершов Ф.И. и соавторы, 1985; De Масуех, 1985; Levevre F., 1989].

Имеются лишь единичные работы об эффективном использовании рекомбинантного альфа-2-интерферона при гломерулонефрите, ассоциированном с НВ-вирусной инфекцией, как при изолированном применении, так и, особенно, при сочетании с иммуносупрессивными препаратами [Nizushime N. et al., 1987; Lisker-Melman M. et al., 1989; Jones D. et al., 1989; Naureen M. et al., 1991; Wong S.N. et al., 1992]. В случае ассоциации гломерулонефрита с герпес-вирусной инфекцией, включение рекомбинантного альфа-2-интерферона в комплекс терапии, мало эффективно, но предотвращает реактивацию герпес-вирусной инфекции [Длин В.В., 1993].

Исследований, посвященных изучению эффективности рекомбинантного альфа-2-интерферона у детей с остропротекающим гломеруло-нефритом, нами в доступной литературе не найдено.

Поэтому изучение роли герпес-вирусной инфекции у детей с остро-протекающим гломерулонефритом и обоснование раннего включения в комплексную терапию заболевания рекомбинантного альфа-2-интерфе-рона ("ВИФЕРОНа") является актуальным и имеет научно-практическое значение. Все выше изложенное определило цель и задачи настоящей работы.

пель исследования. Установить роль герпес-вирусной инфекции (вируса простого герпеса 1,11 типа и цитомегаловируса) в прогрессиро-вании остропротекающего гломерулонефрита у детей и обосновать раннее включение препарата рекомбинантного альфа-2-интерферона "ВИФЕРОНа" в комплекс терапии для повышения эффективности лечения заболевания.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить частоту герпес-вирусной инфекции, а именно вируса простого герпеса 1,11 типов и цитомегаловируса, а также вирус-вирусных ассоциаций у детей с остропротекающим гломерулонефритом.

2. Выявить особенности клиники, течения и исхода остропроте-кающего гломерулонефрита, ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией, у детей.

3. Установить характер нарушений интерфероновой системы у детей с остропротекающим гломерулонефритом и их взаимосвязь с пер-систенцией герпес-вирусов.

4. Определить клиническую эффективность включения в терапию остропротекающего гломерулонефрита, ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией, рекомбинантного альфа-2-интерферона в ректальных свечах (препарат "ВИФЕРОН").

5. Установить динамику показателей интерфероновой системы у детей с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией, при лечении ВИФЕРОНом.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Клиническое течение и исход остропротекающего гломерулонефрита у детей зависят от персистенции вируса простого герпеса I типа и цитомегаловируса.

2. Нарушение функционирования системы интерферонов у детей при остропротекающем гломерулонефрите способствует персистенции вируса простого герпеса и цитомегаловируса, что научно обосновывает необходимость раннего включения в комплексную терапию остропротекающего гломерулонефрита, ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией, рекомбинантного альфа-2-интерферона (препарат ВИФЕРОН).

3. Новые варианты комплексного лечения остропротекающего гломерулонефрита, включающие использование "ВИФЕРОНа" в сочетании с антиагрегантнымн, антикоагулянтными препаратами и гормональной терапией значительно повышают эффективность терапии.

4

научная новизна. На основании комплексного вирусологического обследования впервые установлено, что у всех больных с остро-протекающим гломерулонефритом обнаружены герпес-вирусы в биологических жидкостях, при этом вирус простого герпеса I типа выявлен у 19 (86%), вирус простого герпеса II типа - у 1 (0,5%) и цитомегаловирус - у 16 (73%) детей. Вирус-вирусные ассоциации (вирус простого герпеса и цитомегаловирус) определяются у 13 (59%) больных.

Установлены различия в частоте персистенции герпес-вирусов у детей с нефритическим и нефротическим синдромами. Вирус простого герпеса I типа чаще определяется у детей с нефритическим синдромом, чем с нефротическим (100% и 80%, соответственно); цитомегаловирус чаще при нефротическом синдроме, чем при нефритическом (80% и 57%). Вирус-вирусные ассоциации отмечаются с высокой частотой, как при нефротическом синдроме (60%), так и при нефритическом (57%).

У детей при остропротекающем гломерулонефрите с нефротическим синдромом, ассоциированным в вирусом простого герпеса I типа, и с вирус-вирусной ассоциацией (вирус простого герпеса и цитомегаловирус) отмечается непрерывно-рецивирующее течение, гормонорезистент-ный нефротический синдром. При катамнестическом наблюдении у этих больных установлено развитие смешанной формы гломерулонефрита (83%). У всех детей с персистенцией цитомегаловируса имеется гормоно-чувствительный вариант нефротической формы гломерулонефрита с частым развитием гормонозависимости.

Впервые установлено, что у всех детей с остропротекающим гломерулонефритом определяется нарушение функционирования системы ин-тсрффонов в виде снижения продукции лейкоцитами альфа- и гамма-интерферонов и повышения сывороточного интерферона, что отражает вторичное нарушение противовирусной защиты организма больных. Нарушение функционирования системы интерферонов у детей с остро-протекающим гломерулонефритом более выражено, чем при хроническом течении гломерулонефрита.

Научно обосновано раннее назначение препарата рекомбинантно-го альфа-2-интерферона с антиоксвдантами ("ВИФЕРОНа") больным при остропротекающем гломерулонефрите. Доказана клиническая эффективность раннего включения в комплексную терапию остропроте-' кающего гломерулонефрита, ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией, препарата "ВИФЕРОН". Установлено повышение продукции альфа- и гамма-интерферонов лейкоцитами в динамике лечения "ВИФЕРОНом" у больных с гломерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией.

практическая значимость. Для определения клинического течения и прогноза заболевания, своевременного назначения противовирусной терапии у всех больных с остропротекающим гломерулонефритом необходимо проводить вирусологическое исследование биологических жидкостей (кровь и моча) для исключения ассоциации с герпес-вирусами: вирус простого герпеса (ВПГ1 типа) и цитомегаловируса (ЦМВ).

Всем больным с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией, необходимо раннее включение " "ВИФЕРОНа" в комплексную терапию заболевания.

Рекомендуется примененять "ВИФЕРОН" в ректальных свечах в дозе 50-100 тыс.ЕДкг/сутки по схеме: по 1 свече х 2 раза в день (через 12 часов) ежедневно в течение 10 дней , затем по 1 свече х 2 раза в день через день в течение 20 дней, затем по 1 свече х 1 раз в день (вечером) через день в течение 2-х месяцев. Общий курс лечения - 3 месяца.

внедрение в практику. Методика вирусологического обследования и лечения ВИФЕРОНом, как изолированно, так и в сочетании с ан-тиагрегантами, антикоагулянтами и иммуносупрессивной терапией, детей с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией, применяется в педиатрическом отделении Московского областного ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательского клинического института МОНИКИ, в нефрологи-

ческом отделении Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ; в лечебно-профилактических учреждениях Московской области: в детской больнице г. Ивантеевка, в детской поликлинике № 2 и в детской поликлинике № 4 г. Мытищи, в детском отделении Ступинской ЦРБ, в детских поликлиниках г. Электростали.

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2 в центральной печати, 1 на Международном конгрессе педиатров-нефрологов.

Материалы работы включены в методические рекомендации: "Включение в терапию вирусассоциированного гломерулонефрита у детей нового комплексного препарата ВИФЕРОН (в ректальных свечах)", (Москва, 1997).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации обсуждены на республиканских семинарах по актуальным вопросам эконефрологии (г. Балашиха, 1996; г. Сергиев-Посад, 1996); на 1-ом съезде педиатров-нефрологов России (г.Санкт-Петербург, 1996), на Всероссийской науч- • -но-практической кон-ференции "Проблемы детской нефрологии" НИИ педиатрии Российской АМН (г.Москва, 1997), на заседании Областного - 1 педиатрического общества (г.Москва, МОНИКИ, 1995), на Московских областных научно-практических конференциях ("Современные методы скрининг-обследования у детей при заболеваниях органов мочевой системы" г.Мытищи, 1996; "Актуальные вопросы лечения детей с заболеваниями органов мочевой системы" г.Ивантеевка, 1997; "Актуальные вопросы педиатрии" г.Мытищи, 1997), на заседании нефрологической секции общества детских врачей (г.Москва, 1997), на научно-практических конференциях в педиатрическом отделении МОНИКИ (г.Москва, 1995; 1996; 1997). Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований с их обсуждением, заключения, выводов, указателя литературы и практических рекомендаций. Материалы диссертации

изложены на.....страницах машинописного текста. Библиографический

указатель включает 110 отечественных и 122 зарубежных источников литературы. Диссертация иллюстрирована .... таблицами, .... рисунками; 7 выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ ДЕТЕЙ.

В работе представлены результаты комплексного клинико-биохи-мического, иммунологического и вирусологического обследования больных с различными вариантами гломерулонефрита (ГН), ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией, находившихся на обследовании в педиатрическом отделении МОНИКИ /руководитель - проф. Римарчук " Г.В. /ив нефрологическом отделении МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ / руководитель - проф. Игнатова М.С./ с 1990 по,1997г.г.

Для решения поставленных задач было обследовано 92 ребенка в возрасте от 2 до 14 лет с различными клиническими вариантами гломерулонефрита, в том числе 38 детей с остропротекающим (основная группа) и 54 - с хроническипротекающим гломерулонефритом (группа сравнения). Диагноз гломерулонефрита ставили на основании анамнестических данных, результатов клинико-лабораторного обследования.

В работе использованы классификации гломерулонефрита Студеникина М.Я. и соавторов (1976) и Сперанского Г.Н. (1966) в модификации Вельтшцева Ю.Е. и Игнатовой М.С. (1973).

Среди больных было 64 мальчика (70%) и 28 девочек (30%). При остропротекающем гломерулонефрите преобладали дети дошкольного возраста, а при хроническом течении гломерулонефрита - дети младшего школьного возраста (табл. 1.).

Таблица 1.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ПОЛУ И ВОЗРАСТУ.

ТЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА ЧИСЛО НАБЛЮДАЕМЫХ БОЛЬНЫХ

пол ВОЗРАСТ

МАЛЬЧИКИ ДЕВОЧКИ 2-6 ЛЕТ 7-11 ЛЕТ 12-15 ЛЕТ

абс % абс % абс % жбс % абс %

Остропротекающий ГН п=38 29 76 9 24 16 42,1 15 39,5 7 18,4

Хрошмеское течсиие ГН п=54 35 «5 19 35 11 20,4 26 48,1 17 31,5

ИТОГО: п =92 64 70 28 30 27 29,3 41 44,6 24 26,1

У 38 детей диагностирован остропротекающий гломерулонефрит, из них 20 больных было с нефротическим синдромом и 18 - с нефритическим синдромом. Хронический гломерулонефрит диагностирован у 54 больных, из них с нефротической формой было 25 детей, с гематуричес- . кой формой - 17 детей и со смешанной формой заболевания - 12 детей. Вирусологические исследования и показатели интерфероновой системы были обследованы у 22 детей с остропротекающим ГН, в том числе с нефротическим синдромом было 15, а с нефритическим синдромом - 7 детей и все дети с хроническим течением гломерулонефрита. . .

Все больные с остропротекающим гломерулонефритом находились в активной фазе заболевания и получали антикоагулянты, антиагреган- _ с ты и, по показаниям, иммуносупрессивную терапию. Кроме того, у 22 детей с острым течением гломерулонефрита (основная группа) был использован рекомбинантный альфа-2-интерферон в комплексе с антиок-сидантами (витаминами "С" и "Е") в свечах (препарат "ВИФЕРОН"), предоставленный лабораторией "Онтогенеза и коррекции системы интерферона" НИИЭиМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН /директор, академик Российской АМН Прозоровский С.В. / руководитель лаборатории проф. Малиновская В.В. Препарат "ВИФЕРОН" в ректальных свечах использовался в дозе 50-100 тыс.ЕД/ кГ/сутки, но не более 2 млн. [Малиновская В.В., 1990, 1994г.г.]. Схема лечения: по 1 свече х 2 раза в день (через 12 часов) ежедневно в течение 10 дней , затем по 1 свече х 2 раза в день через день в течение 20 дней, затем по 1 свече х 1 раз в день (вечером) через день в течение 2-х месяцев. Общий курс лечения - 3 месяца.

15 детей с нефротическим синдромом остропротекагощего гломеру-лонефрита (группа 1) пролечены "ВИФЕРОНом" в комбинации с пред-низолоном, антшсоагулянтами и антиагрегантами. Преднизолон с антикоагулянтами и антиагрегантами - группа сравнения (группа 2) получали 5 детей с нефротическим синдромом остропротекающего ГН.

Лечение "ВИФЕРОНом" в комбинации с антикоагулянтами и антиагрегантами проведено 7 детям с нефритическим синдромом остропротекающего гломерулонефрита, которые составили вторую основную группу (группа 3). 11 детей с нефритическим синдромом остропротекающего гломерулонефрита получали только антиоксиданты и антикоагулянты. Эти больные вошли во вторую группу сравнения (группа 4). Достоверных различий основных групп и групп сравнений по полу и возрасту, не отмечено.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Всем больным проводились клинико-лабораторные, в том числе биохимические, инструментальные и специальные -исследования. Обсле-, дование осуществлялось до лечения и через 1, 3 и 6 мес. от начала терапии. В комплекс обязательных лабораторных исследований входило: динамический контроль за изменениями характера мочевого синдрома, определение суточной экскреции белка с мочой, количественный подсчет форменных элементов в осадке мочи по методу Нечипоренко; бактериологическое исследование мочи с определением количества, характера и чувствительности микробной флоры к антибиотикам.

Биохимический анализ крови включал: определение общего белка, белковых фракций, холестерина, общих липидов; электролитов (калия, натрия, кальция, неорганического фосфора); мочевины, креатинина. Основные биохимические показатели крови исследовались с помощью автоматического анализатора СЬИ;асЫ-911 и проводились в биохимической лаборатории МОНИКИ /руководитель - проф. Тишенина Р.С./ и МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ /зав. лабораторией -Плаксина Г.В./. Использовались нормативы биохимических показателей, представленные в руководстве для врачей под редакцией Игнатовой М.С. и Вельтищева Ю.Е. (1989).

Исследовались показатели функционального состояния почек: фильтрационная функция почек по клиренсу эндогенного креатинина с пересчетом на стандартную поверхность тела ребенка; концентрационная способность почек по пробе Зимницкого; экскреция титруемых кислот и аммиака.

Ультразвуковое исследование почек проводилось в динамике всем больным на сканере "БШ-ЗООО". Рентгенологическое обследование: экскреторная урография и микционная цистоуретрография; радиоизотопное исследование почек - реносцинтиграфия с одновременным измерением функционального состояния почек (по показаниям) проводились в отделении лучевой диагностики МОНИКИ / руководитель - проф. Портной Л.А./ и отделении функциональных методов исследования МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ / зав. отделением -Назаренко Н.Ф./.

У 7 больных проведено морфологическое исследование нефробиоп-татов с использованием светоиммунофлюоресцентной и электронной микроскопии (совместно с проф., чл.-корр. РАЕН Клембовским А.И.). Специальные методы исследования включали: 1. Вирусологические исследования проводились в лаборатории сравнительной вирусологии НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского /директор института, академик РАМН Львов Д.К./, зав. лабораторией -проф. Баринский Н.Ф., совместно со ст.н.с. к.б.н.:

Посевой Т.А.

а). Культуральное вирусологическое исследование биологических жидкостей (крови, мочи, слюны) на выявление вирусов простого герпеса (ВПГ) I, II типа и цитомегаловируса (ЦМВ) проводилось по методу Doerr H.W. (1987) с использованием диплоидных клеток легких эмбриона человека и стабильных клеточных линий почек обезьян VERA, полученных из лаборатории культуры тканей НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского.

б).Иммуноферментнын анализ для определения титра антител класса Ig M и Ig G к вирусу простого герпеса 1,11 типа и цитомегаловирусу в сыворотке крови проводился на основе метода Sundqvist V.A. et al. (1984), модифицированного Леоновым C.B., Посевой Т.А. и соавторами (1986). Использовались иммуноферментные тест-системы: НИИ вирусо-

логии им. Д.И. Ивановского, Одесского Предприятия по производству бактериальных препаратов, экспериментального производства Московского НИИ вирусных препаратов РАМН, экспериментального производства НИИЭиМ имени М.Ф. Гамалеи РАМН. Учет результатов иммуно-ферментного анализа проводился на спектрофотометре Мультискан при длине волны 492 нм.

2. Интерфероновый статус оценивали по трем основным показателям:

1) уровню циркулирующего в крови эндогенного (сывороточного) интерферона (ИФН);

2) по способности лейкоцитов продуцировать in vitro альфа-интерферон;

3)по способности лимфоцитов продуцировать in vitro гамма-интерферон.

Определение показателей интерфероновой системы проводилось в лаборатории "Онтогенеза и коррекции системы интерферона" НИИЭиМ имени Н.Ф. Гамалеи РАМН /руководитель - проф. Малиновская В.В./ " совместно с аспирантом Шабалиной Н.В. В работе использовался метод Campbell J.T. et al. (1975) в модификации Григорян С.С. и соавт. (1988).

Статистическая обработка данных выполнена на персональной ЭВМ с помощью пакета прикладных программ "Excel". При статистической обработке материала использованы стандартные методики параметрического анализа, общепринятые методики вариационной статистики с расчетом средних величин, средне-квадратичных отклонений, коэффициентов корреляции, регрессивного анализа, построение корреляционной матрицы, десятичные логарифмы среднегеометрических титров антител и достоверности различий показателей по критерию Стьюдента [Каменский Л.С., 1974; Урбах В.Ю., 1975]. Различия считали существенными при р < 0,05. Результаты клинико-лабораторных исследований обработаны на ЭВМ статистическими методами Генеса B.C. (1967); Гублера Е.В. (1978); Булыгина В.П. (1985). Для оценки совокупности полученных клиншсо-лабораторных данных использовался пакет прикладных программ МЕДСТАТ-85.

результаты исследований.

Вирусологические исследования проведены у 22 детей с остропро-текающим гломерулонефритом в возрасте от 2 до 14 лет, в том числе у 15 детей с нефротическим синдромом и у 7 - с нефритическим синдромом. Группу сравнения составили 54 ребенка с хроническим течением гломе-рулонефрита: 25 детей с нефротической; 17 • с гематурической и 12 - со смешанной формами заболевания. У всех больных с остропротекающим гломерулонефритом выделены из биологических жидкостей герпес-вирусы. Изолированно вирус простого герпеса I типа (д=0,43) выявлялся при нефритическом, а цитомегаловирус ^=0,2) - при нефротическом синдроме. Однако, чаще всего при остропротекающем гломерулонефрите, независимо от клинического варианта, определялась микст-инфекция (вирус простого герпеса и цитомегаловирус) (рис.1.). Вирус простого герпеса И типа был выделен у 1 ребенка ^=0,06) с нефротическим синдромом. У больных с остропротекающим гломерулонефритом герпес-вирусы определялись в 2 раза чаще в крови: вирус простого герпеса (д=0,41) и цитомегаловирус ^=0,36). Реже оба этих герпес-вируса определялись в моче ^=0,18) и очень редко в слюне (д=0,05).

Рисунок 1.

частотавьига*« птлвЕдоуссе вЕиапегиеэис ждоспк у щш с ц.|щ илыаишщ гпсмрупснуимтам

Ив_а 57

В отличие от остропротекающего гломерулонефрита, при хроническом течении заболевания частота выявления герпес-вирусов в биологических жидкостях была достоверно ниже (д=0,37, Р< 0,01). Вирус простого герпеса I типа выделялся чаще у детей со смешанной формой

гломерулонефрита (q=0)59), а цитомегаловирус в 1,5-2 раза чаще определялся при нефротической и гематурической формах хронического гломерулонефрита ^=0,36 и я=0,53, соответственно).

С помощью иммуноферментного анализа определялся титр антител класса ^ М и 1д О к ВПГ I, II типа и ЦМВ в сыворотае крови у 21 больного с остропротекающим гломерулонефритом (основная группа) и у 51 - с хроническим течением гломерулонефрита (группа сравнения).

При остропротекающем гломерулонефрите частота диагностически значимого титра (£: 900) антител класса ^ М к ВПГ I типа недостоверно выше, чем при хроническом течении гломерулонефрита (0,43 и 0,33, соответственно). Частота диагностически значимого тигра (2: 900) антител класса О к ВПГ I, II типа и ЦМВ была высокой и не зависела ни от типа вируса, ни от формы и течения заболевания. При остром течении гломерулонефрита антитела класса ^ й к ВПГ I, II типа и ЦМВ определялись с той же частотой ^=0,90, q=0,81 и q=0,86, соответственно), что и при хроническом течении ГН ^=0,97, д=0,89 и*ср0,93).

Эти данные указывают на высокую инфицированность герпес-вирусами больных гломерулонефритом.

В случае персистенции вируса простого герпеса и микст-инфекции (ВПГ+ЦМВ) у детей с остропротекающим гломерулонефритом - редко ^=0,33 и q=0,08, соответственно) наблюдалось развитие ремиссии. У всех больных с гломерулонефритом, ассоциированным с цитомегалови-русом, развилась ремиссия заболевания.

При динамическом наблюдении за 22 больными с остропротекающим ГН в течении двух лет установлено, что длительная ремиссия (9 и более месяцев) развилась у 2 детей с нефритическим синдромом, ассоциированным с вирусом простого герпеса I типа, и у одного ребенка с неф-ротическим синдромом, ассоциированным с цитомегалов1грусом. В ка-тамнезе при гломерулонефрите, ассоциированном с ВПГ или со смешанной герпес-вирусной инфекцией, наблюдалась высокая частота ^=0,82) непрерывно-рецидивирующего течения (рис.2.). В отличие от этого у всех детей с персистенцией ЦМВ наблюдалось развитие ремиссии заболевания, но у 2 из 3 детей имелась гормонозависимость.

ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ РЕМИССИИ ПРИ ОСТРОПРОТЕКАЮЩЕМ

q

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПЕРСИСТЕНЦИИ ГЕРПЕС-ВИРУСОВ

1

0,8 -0,6 -0,4 -0,2 -0 --

ВПГ

цмв

впг+цмв

ВСЕГО

тип герпсснвирусов

{[¡¡Непрерывно-рецидивирующее течение □ Развитие ремиссии Ш Гормонозависимость

Период клинической манифестации болезни при ассоциации с вирусом простого герпеса I типа или микст-инфекцией (вирус простого гер-песа+цитомегаловирус) характеризовался более выраженными симптомами интоксикации, особенно у детей младшей группы. Клинические, проявления вируса простого герпеса I типа в виде Herpes simplex или Herpes labialis наблюдались у 4 детей с остропротекающим гломеруло-нефритом (q=0,15) и более чем у половины больных с хроническим течением заболевания.

Нами выявлены особенности клинического течения остропроте-кающего гломерулонефрита от типа персистирующего герпес-вируса. В случае ассоциации гломерулонефрита с вирусом простого герпеса I типа у всех больных отмечался отечный синдром и смешанный мочевой синдром с умеренной протеинурией, выраженной гематурией у половины больных и лейкоцитурией. Для клинической картины остропротекаю-щего гломерулонефрита, ассоциированного с цитомегаловирусной инфекцией, типичным было наличие полостных отеков, выраженная про-теинурия с незначительной гематурией и умеренной лейкоцитурией. При смешанной герпес-вирусной инфекции (вирус простого герпеса и цито-мегаловирус) чаще выявлялись полостные отеки, выраженные протеи-нурия и лейкоцитурия (рис.3.).

Клиш гко-лабораторная характеристика остропротекающ?го гломерулонсфрнта при ассоциации с герпес-вирусной инфекцией

1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

П ВПГ

Н цмв

щ Ш ВПГ+ЦМВ

0 1ш БЗЯ

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОТЕКИ

ПОЛОСТНЫЕ + ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОТЕКИ

У большинства больных с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией, наиболее тяжелые нарушения функционального состояния почек, чаще по смешанному типу (ПН 2а и ПН 26), наблюдались при персистенции вируса простого герпеса I типа и при смешанной (ВПГ+ЦМВ) герпес-вирусной инфекции. Именно, в этой группе больных нарушения функций почек длительно сохранялись. В случае ассоциации гломерулонефрита с цитомегаловиру-сом, степень нарушения функции почек у детей была менее выражена.

У больных с остропротекающим гломерулонефритом отмечалась взаимосвязь гормоночувствительности с типом персистирующего герпес-вируса. При изолированном выявлении ВПГ I типа у всех детей отмечался гормонорезистентный нефротический синдром. При смешанной герпес-вирусной инфекции (вирус простого герпеса+цитомегаловирус) гормонорезистентность определялась реже ^=0,89). У всех детей с пер-систенцией цитомегаловируса определялся гормоночувствительный нефротический синдром.

Аналогичные данные получены и у детей с хроническим течением гломерулонефрита. Гормонорезистентный нефротический синдром чаще определялся у больных с персистенцией вируса простого герпеса I типа и при смешанной герпес-вирусной инфекции, чем у детей с персистенцией ЦМВ (0,91, 0,73 и 0,58, соответственно). В случае отсутствия персистен-ции герпес-вирусов у всех больных с хроническим гломерулонефритом отмечался гормоночувствительный нефротический синдром.

При катамнестическом наблюдении за детьми с остропротекаю-щим вирусассоциированным ГН в течение 1 года установлено, что в случае смешанной герпес-вирусной инфекции чаще (д=0,83) наблюдается развитие смешанной формы гломерулонефрита. Нефротическая форма гломерулонефрита имелась у всех детей с персистенцией ЦМВ (рис.4, и рис.5.). При персистенции вируса простого герпеса I типа чаще формировались смешанная и гематурическая формы заболевания.

Рисунок 4.

ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ НЕФРОТИПЕСКОГО СИНДРОМА ОСГРОПРОТЕКАЮЩЕГО ВИРУСАССОЦИИРОВАННОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА (КАТАМНЕЗ ЧЕРЕЗ 1 ГОД).

Рисунок 5.

ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ НЕФРИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА ОСГРОПРОТЕКАЮЩЕГО ВИРУСАССОЦИИРОВАННОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА (КАТАМНЕЗ ЧЕРЕЗ 1 ГОД).

При иммуновоспалительных заболеваниях, к которым относится гломерулонефрит, выражена дисфункция иммунной системы, в первую очередь, клеточного звена иммунитета, наблюдается парциальный иммунодефицит и подавление интерферонообразования [Букринская А.Г.; 1991; Корнеева В.А., 1992; Николаева Л.И., 1993; Michael A.F., 1986; Филдс Б., Найп Д., 1989]. Кроме того, ДНК-содержащие вирусы, в частности вирус простого герпеса I типа и цитомегаловирус, способны подавлять продукцию интерферона, повреждая интерфероносинтезирую-щий механизм клетки путем инактивации протеинкиназы и усиления синтеза пораженными клетками вирусспецифического продукта, который обуславливает резистентность вируса к интерферону [Higgin P.G., 1984; Gratama J. et al., 1987; Doutlik S. et al., 1989].

У большинства больных как с остропротекающим, так и с хроническим течением гломерулонефрита, независимо от клинической формы заболевания, было выявлено подавление интерферонообразования (рис.6.)

Рисунок б.

ПОКАЗАТЕЛИ ИНТЕРвеРОНОВОГО СТАТУСА ГРИ ГЛОМЕРУЛОЬЕФРИТЕ У ДЕТЕЙ

МВмл

зоа 250 209 150 100 50

_220_

27,42

□ Остропротекакхций ГН

□ Хроническое течгние ГН 0 Контрольная группа

-«6-

иж

альфа-ИФН

гамма-ИФН

Сывороточный ИФН

Наиболее низкий уровень продукции альфа- и гамма-интерферона лейкоцитами был выявлен у больных при нефритическом синдроме ост-ропротекающего гломерулонефрита и у детей с хроническим течением гломерулонефрита, особенно, при нефротической и смешанной формах. У большинства больных с остропротекающим гломерулонефритом и у

детей со смешанной формой ГН уровень сывороточного интерферона был значительно повышен. В то же время, при нефротической и гемату-рической формах заболевания, значительно реже определялся высокий уровень эндогенного интерферона.

Следовательно, у большинства больных как с остропротекающим, так и с хроническим течением гломерулонефрита определялась высокая частота нарушений со стороны интерферонового статуса: значительное снижение продукции альфа- и гамма-интерферонов лейкоцитами и повышение уровня сывороточного интерферона. При этом, у больных с остропротекающим гломерулонефритом выявлены более высокие показатели уровня сывороточного интерферона, что, по-видимому, обусловлено обострением или острой герпес-вирусной инфекцией.

Таким образом, у детей как с остропротекающим, так и с хроническим течением ГН определяется высокая частота персистенции герпес-вирусов и глубокие нарушения функционирования интерфероновой системы. Это обосновывает включение в комплексную терапию гломерулонефрита противовирусных препаратов, в том числе и рекомбинантного альфа-2-интерферона, обладающего иммуномодулирующим и противовирусным эффектом.

Было проведено лечение "ВИФЕРОНом" у 22 детей с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с персистирующей герпес-вирусной инфекцией, - основная группа, из них 15 детей с нефроти-ческим синдромом (1 группа) получали "ВИФЕРОН" с преднизолоном и 7 детей с нефритическим синдромом • (3 группа) пролечены "ВИФЕРОНом" в сочетании с антикоагулянтами и антиагрегантами. Группу сравнения составили: 5 детей с нефротическим синдромом (2 группа), которым проводилась иммуносупрессивная терапия (преднизо-лон в суточной дозе 2 мг/кг в течение 6-8 недель) и 11 детей с нефритическим синдромом (4 группа), которые получали антиоксиданты и антикоагулянты.

Препарат "ВИФЕРОН" у больных 1 и 3 группы использовался в дозе 50-100 тыс. МЕ/кг/сутки в течение 3-х месяцев по схеме: по 1 свече х 2 раза в день (через 12 часов) ежедневно в течение 10 дней, затем по 1 свече х 2 раза в день через день в течение 20 дней, затем по 1 свече х 1 раз в день (вечером) через день в течение 2-х месяцев.

Эффективность терапии оценивалась через 1 и 3 месяца от начала терапии и в катамнезе через 6 месяцев на основании определения клини-ко-лабораторных признаков гломерулонефрита, уровня показателей ин-терфероновой системы и вирусной персистенции.

Под влиянием комплексной терапии с включением "ВИФЕРОНа" наблюдался отчетливый и стойкий положительный эффект в динамике клинико-лабораторных показателей у детей с остропротекающим гло-мерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией.

У больных с различными клиническими вариантами болезни при включении "ВИФЕРОНа" раньше, чем в группах сравнения отмечались: улучшение самочувствия, снижение явлений интоксикации, исчезновение отечного синдрома, нормализация показателей в анализах мочи (в среднем на 12+4 дня) и выраженное снижение активности патологического процесса: повышение общего белка, альбумина сыворотки крови и снижение альфа-глобулинов (Р<0,05).

Для оценки эффективности различных вариантов терапии и выбора оптимального лечения рассчитывался коэффициент терапевтической эффективности (КТЭ) каждого варианта терапии, результаты которой оценивали определенным количеством баллов.

В каждой группе по числу пациентов с тем или иным эффектом лечения подсчитывали сумму баллов и затем определяли КТЭ как отношение суммы набранных баллов к числу больных, пролеченных определенным вариантом терапии. При этом, полная ремиссия оценивалась в 3 балла, неполная ремиссия - 2 балла, частичная ремиссия - 1 балл и отсутствие эффекта - 0 баллов.

При сравнении эффективности различных вариантов терапии отмечено, что КТЭ при гормоночувствительном варианте нефротического синдрома был высоким (3,0) и не зависел от варианта терапии. При

гормонорезистентном нефротическом синдроме КТЭ был выше в группе детей, у которых в терапию был включен "ВИФЕРОН" (1,73 и 0,25, соответственно). Лечение остропротекающего гломерулонефрита с нефроти-ческим синдромом в 2,5 раза эффективнее в группе детей, получавших "ВИФЕРОН" (КТЭ составил 2,07 и 0,80, соответственно). При нефритическом синдроме КТЭ достоверно не отличался в основной группе и в группе сравнения (1,7 и 1,36, соответственно).

В катамнезе, в течение года на фоне комплексной терапии с включением "ВИФЕРОНа" (1 группа) наблюдалось развитие полной ремиссии (до 9 и более месяцев) у 3 больных с гор монорезистентным нефроти-ческим синдромом и у всех больных с гормоночувствительным нефроти-ческим синдромом.

Эффективность комплексной терапии с включением "ВИФЕРОНа" нами оценивалась и по уровню показателей интерфероновой системы (альфа-, гамма-интерферонов и сывороточного интерферона).

Рисунок 7.

ДИНАМИКА АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОНА У ДЕТЕЙ С ОСТРОПРОТЕКАЮЩИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАРИАНТА ТЕРАПИИ ясфротичеекяи еяндром

до лечения

через 1 мес. через 3 мес.

через 6 мес.

I ВИФЕРОН+ПРКДНИЗОЛОН

' н>фритич»екнй шидром'

I ПРЕДНИЗОЛОН

ГЛ КОНТРОЛЬ

до лечения

через 1 иес.

через 3 нес.

через 6 иес.

К1П7Ш1Ы1 лях

ВИФЕРОН*

АН ТИ КОАГУЛЯНТЫ+

АНТИАГРЕГАНТЫ

Ш АНТИОКСИДАНТЫ + АН ТИ КОАГУЛЯНТЫ

ЕЭ

В динамике наблюдения отмечено максимальное повышение уровня продукции альфа-интерферона через 1 месяц от начала терапии, а через 3 и б месяцев наблюдалось заметное снижение его уровня (рис.7.).

Следует отметить, что несмотря на одновременное с ВИФЕРОНоМ применение преднизолона в группе детей с нефротическим синдромом интерферонсинтезирующая способность клеток крови повысилась, в отличии от группы сравнения. У детей с нефритичесим синдромом наблюдалась аналогичная, хотя и менее выраженная динамика альфа-интерферона в основной группе и в группе сравнения.

Тенденция к повышению уровня гамма-интерфена к 1-3 месяцам отмечалась только у больных основных групп (1 и 3 группа). В динамике наблюдения уровень гамма-интерферона к 6 месяцам снижался до исходных значений (рис.8.).

Рисунок 8.

ДИНАМИКА ГАММА-ИНТЕРФЕРОНА У ДЕТЕЙ С ОСТРОПРОТЕКАЮЩИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАРИАНТА ТЕРАПИИ

120 100 SO 60 40 20 0

нефротический синдром

106

life T-WT-T teffi : т

• •г,, »«п • «ни

до лечения через 1 нес. череэ 3 мес.

□ ВИФЕРОН+ПРЕДНИЗОЛОН Щ ПРЕДНИЗОЛОН

через 6 мес. □ КОНТРОЛЬ

нефритический синдром

150 100 50

106

МЕ/мл до лечения

ш ЮФЕРОН+ Еш А1ГП1КОАГУЛЯШЫ+ А1ГП1АГРЕГА1ПЫ

контроль»» дни „ через 1мес. '¡фез Змее

ГТ1 АНПКЖСИДАНГЫ+ Ш ШШКОАГУЛЯНТЫ

черезбмес. □ КОНТРОЛЬ

Уровень сывороточного интерферона максимально снижался через 1 месяц от начала терапии "ВИФЕРОНом" в сочетании с преднизолоном (1 группа). Через 3-6 месяцев от начала терапии вновь отмечено повышение показателей эндогенного ИФНа (рис.9.). В группе сравнения отмечалась аналогичная, но менее выраженная динамика сывороточного интерферона.

Рисунок 9.

ДИНАМИКА СЫВОРОТОЧНОГО ИНТЕРФЕРОНА У ДЕГЕИ С ОСТРОПРОТЕКАЮЩИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАРИАНТА ТЕРАПИИ

МЕ/мл

до лечении

через 1 мес.

контрольные дни _через 3 мес.

через 6 мес.

ВИФЕРОН+ПРВДНИЗОЛОН

I преднизалон

[ТТ] КОНТРОЛЬ

контролыые дни. до лечения через 1 мес. через 3 мес.

через б мес.

_ ВИФЕРОН+ Ц АНКОАГУЛЯНТЫ + АНТИАГРЕГАНТЫ 1-п, А1ГП1СЖСИДАНТЫ+ Ш АНТИКОАГУЛЯНТЫ 0 КОНТРОЛЬ

После окончания лечения "ВИФЕРОНом" (в катамнезе через 6 месяцев) установлено снижение показателей интерфероновой системы у 2/3 больных, но они продолжали оставаться достоверно выше исходных.

Наши данные, полученные у детей с остропротекающим гломеру-лонефритом, совпадают с результатами Малиновской В.В. и соавторов (1990-1994), которые доказали, что на фоне применения рекомбинант-ного альфа-2-интерферона наблюдается улучшение интерфероногенеза, с последующим его ухудшением через 3 месяца после окончания лечения.

Параллельно с улучшением показателей ннтерфероновой системы у 14 детей ^=0,64), получавших "ВИФЕРОН" наблюдалась элиминация герпес-вирусов, а у 1/3 - снижение титров антител класса ^ М.

В основных группах (1 и 3 группа) у детей с остропротекающим гломерулонефритом, получавших "ВИФЕРОН", более чем в 3 раза уменьшилась частота заболеваний острыми респираторно-вирусными инфекциями, в течении года после окончания 1-го курса терапии в отличии от групп сравнения, что, вероятно, является результатом как антивирусного действия вводимого рекомбинантного альфа-2-интерферона, так и активации факторов неспецифического иммунитета. Аналогичные данные отмечают и другие исследователи, применявшие препарат при различных заболеваниях: ревматоидный артрит (Щербакова М.Ю., 1992), хронический гломерулонефрнт (Длин В.В., 1993), хронический гепатит (Хусаинова Д.Г., 1994).

Таким образом, у детей с остропротекающим гломерулонефритом имеется персистенция герпес-вирусов, чаще в виде смешанной герпес-вирусной инфекции (вирус простого герпеса I типа и цитомегаловирус).

' Установлены клинические особенности остропротекающего гломеруло-нефрита в зависимости от типа персистирующего вируса. Для больных с персистенцией вируса простого герпеса I типа и смешанной герпес-вирусной инфекции характерно развитие гормонорезистентного нефроти-ческого синдрома, а при персистенции цитомегаловируса - гормоночув-ствительного нефротического синдрома. У большинства детей со смешанной герпес-вирусной инфекцией наблюдается формирование наиболее прогностически неблагоприятной формы хронического гломеруло-нефрита - смешанной. Выраженные нарушения интерфероновой системы: снижение альфа-интерферона и гамма-интерферона, повышение сывороточного интерферона определяются у детей с остропротекающим гломерулонефритом. Включение "ВИФЕРОНа" в комплексную терпию гло-мерулонефрита, ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией, су-

щественно улучшает эффективность лечения, особенно у детей с гормо-норезистентным нефротическим синдромом. В процессе лечения "ВИФЕРОНом" происходит улучшение показателей интерфероновой системы, однако эффект не стойкий и уже через 3 месяца после окончания терапии снижается продукция альфа- и гамма-интерферонов лейкоцитами, повышается уровень сывороточного интерферона, что указывает на необходимость повторных курсов ВИФЕРОНотерапии.

ВЫВОДЫ

1. На основании углубленного вирусологического обследования установлена высокая частота (100%) ассоциации остропротекающего гломерулонефрита с латентной или хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией, которая в 1,4 раза выше, чем у детей с хроническим течением гломерулонефрита. У больных с остропротекающим гломерулонефритом как вирус простого герпеса I типа, так и цитомега-ловирус определяются с высокой частотой, причем почти у 2/3 больных в виде смешанной инфекции. Вирус простого герпеса II типа определяется редко (q=0,06).

2. При нефритическом синдроме остропротекающего гломерулонефрита у всех детей выявляется вирус простого герпеса I типа и вдвое реже цитомегаловирус. При нефротическом синдроме остропротекающего гломерулонефрита вирус простого герпеса I типа и цитомегаловирус выявляются с одинаковой частотой и более чем у половины детей в виде смешанной герпес-вирусной инфекции.

3. У детей с остропротекающим гломерулонефритом герпес-вирусы выявляются вдвое чаще в крови, чем в моче и очень редко в слюне.

4. Установлена ассоциация между выделением вируса простого герпеса I типа, цитомегаловируса и диагностически значимым титром (> 900) антител класса Ig М к ним у 80 % больных с остропротекающим гломерулонефритом, что указывает на высокую частоту активной герпес-вирусной инфекции, которая при хроническом течении гломерулонефрита была почти в 1,5 раза ниже. У больных с нефритическим

синдромом остропротекающего гломерулонефрита диагностически значимый титр (> 900) антител класса Ig М к вирусу простого герпеса I типа определяется в 1,5-2 раза чаще, чем при нефротическом синдроме.

5. Установлены клинические особенности остропротекающего гло-' мерулонефрита в зависимости от типа персистирующего герпес-вируса. У всех больных с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с вирусом простого герпеса I типа, отмечается отечный синдром и смешанный мочевой синдром с умеренной протеинурией, выраженной гематурией у половины больных и лейкоцитурией. В случае пер-систенции цитомегаловируса, более типично наличие нефротического синдрома с полостными отеками, выраженной протеинурии с незначительной гематурией и умеренной лейкоцитурией. При смешанной герпес-вирусной инфекции (вирус простого герпеса I типа и цитомегаловирус) чаще выявляются полостные отеки с выраженной протеинурией и лейкоцитурией. -

6. При остропротекающем гломерулонефрите нарушения продукции альфа-интерферона лейкоцитами и гамма-интерферона лимфоцитами менее выражены, чем при хроническом течении гломерулонефрита, но значительно чаще определяется повышенный уровень сывороточного (эндогенного) интерферона.

7. Включение "ВИФЕРОНа" в комплексное лечение остропротекающего гломерулонефрита с нефротическим синдромом, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией, в 2,5 раза повышает эффективность лечения, при этом развивается ремиссия заболевания или наблюдается стабилизация процесса почти у половины детей с гормонорезистентным нефротическим синдромом. При нефритическом синдроме остропротекающего гломерулонефрита включение "ВИФЕРОНа" в комплексную терапию менее эффективно.

8. Включение "ВИФЕРОНа" в комплексную терапию остропротекающего гломерулонефрита приводит к элиминации герпес-вирусов почти у 2/3 больных. В отличие от этого, у больных, которые получали

иммуносупрессивную терапию персиетенция герпес-вирусов сохранялась и через 12 месяцев.

9. Препарат "ВИФЕРОН®" обладает выраженными иммуномоду-лирующими свойствами, повышает продукцию альфа- и гамма-интерфе-ронов лейкоцитами у больных с остропротекающим гломерулонефри-том. На фоне лечения "ВИФЕРОНом" в комплексе с иммуносупрессив-ными препаратами отмечалось достоверное усиление синтеза альфа-интерферона от 2 до 5 раз и гамма-интерферона - в 2 и более раз. В отличие от этого, у большинства больных, не получавших "ВИФЕРОН" уровень продукции как альфа-интерферона, так и гамма-интерферона достоверно не менялся или снижался.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование на герпес-вирусы необходимо проводить у больных с затяжным или рецидивирующем течением гломерулонефрита, с гормо-нозависимым и гормонорезистентным нефротическим синдромом.

2. Вирусологическое исследование рекомендуется проводить в два этапа:

1 этап: определение антител класса ^ М к вирусу простого герпеса I типа и цитомегаловирусу. II этап: выявление вируса простого герпеса I типа и цитомегаловируса в крови и моче культуральным методом или другими современными методами.

3. В комплексную терапию остропротекающего гломерулонефрита, ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией, особенно, при нефротичес-ком синдроме показано раннее включение препарата "ВИФЕРОН®" в ректальных суппозиториях, из расчета 50-100 тыс. ЕД/кг/сут., но не более

2 млн. ЕД/сут. по схеме: каждые 12 часов (утром и вечером) в течение 10 дней ежедневно, затем 2 раза в день (утром и вечером) в течение 20 дней чд>ез день и затем 1 раз в день - вечером через день в течение 2-х месяцев. Общий курс составляет 3 месяца.

4. Для контроля за эффективностью терапии "ВИФЕРОНом", проводимой у больных с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусами, рекомендуется исследовать продукцию альфа-интерферона лейкоцитами и уровень сывороточного (эндогенного) интерферона с целью коррекции проводимого лечения.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рекомбинантный альфа-2-интерферон для профилактики рецидивирующей герпес-вирусной инфекции у детей с гломерулонефритом, получающих иммуносупрессивную терапию. //Тез. докл. II Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство",- М. - 1995. - С.309. /Матер, конгресса. (В соавт. Длин В.В., Шабалина Н.В., Маркарян A.C., Малиновская В.В., Катышева О.В.).

2. Herpes viral infection frequency and interferon (INF) production by leucocytes (L) in children with glomerulonephritis (GN). //XIII Internat, congress of nephrology. -Madrid. -II/95 -Spine. -Abstracts.- p. 217. (et al. Dlin V.V., Katusheva O.V., Shabalina N.V., Markaryan A.S., Posevaya T.G.).

3. Скрининг-обследование детского населения с целью раннего выявления заболеваний органов мочевой системы..//Методич. рекомендации.-Москва.-1995.-16с. (В соавт. Римарчук Г.В., Игнатова М.С.).

4. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой. (Обзор литературы). // Рос. вестник перинат. и педиатрии. - Т.40. - N.5. - 1995. - С. 29-35. (В соавт. Шабалина Н.В., Длин В.В., Малиновская В.В., Малашина O.A.).

5. Роль герпес-вирусной инфекции в развитии гломерулонефрита (обзор литературы). // Рос. вестник перинат. и педиатрии. - Т.41,- N.4.- 1996.-С.28-34. (В соавт. Длин В.В., Малиновская В.В.).

6. Вирус простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ) у детей с острым гломерулонефритом (ОГН). //В кн: I Конгресс педиатров-нефрологов России. / Санкт-Петербург. -17-19 сентября 1996. - С.105-106. (В соавт. Длин В.В., Шабалина Н.В., Малиновская В.В.).

7. Частота герпес-вирусной инфекции у детей с острым гломерулонефритом. // В сб. материалов научно-практической конференции: Развитие и здоровье детей Европейского Севера: проблемы и решения. / Под ред. академика Манэб, проф. Ю.Р. Теддера. - Архангельск. - 29 мая. - 1997. -С. 136-137. (В соавт. Длин В.В., Посевая Т.А., Шабалина Н.В.).

8. Скрининг-диагностика заболеваний органов мочевой системы у детей в условиях детской поликлиники. // В сб. материалов научно-практической конференции: Развитие и здоровье детей Европейского Севера: проблемы и решения. /Под ред. академика Манэб, проф. Ю.Р. Теддера.-Архангельск. - 29 мая. -1997. - С. 138-139. (В соавт. Каширцева JI.T.).

9. Остропротекающий гломерулонефрит у детей, ассоциированный с герпес-вирусной инфекцией. //В сб. материалов научно-практической конфе-ренции: Развитие и здоровье детей Европейского Севера: проблемы и решения. /Под ред. академика Манэб, проф.Ю.Р.Теддера. -Архангельск. - 29 мая.-1997.-С.139-140. (В соавт. Длин В.В., Малиновская В.В., Шебалина Н.В.).

10. Применение ВИФЕРОНа (рекомбинантного альфа-2-интерферона в комплексе с антиоксидантами) при лечении гломерулонефрита у детей. // В сб. трудов научно-практической конференции: Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии. /Использование препарата "ВИФЕРОН" в клинической практике.-Санкт-Петербург.-1997. - С. 5-6. (В соавт. Талаева Е.Ю., Шабалина Н.В., Длин В.В., Малиновская В.В., Гусева Т.Н., Паршина О.В., Брашна Г.С.).

11. Включение в терапию вирусассоциированного гломерулонефрита у детей нового комплексного препарата "ВИФЕРОН". //Методические рекомендации. - Москва. - 1997. - 16 с. ( В соавт. Римарчук Г.В., Длин В.В., Малиновская В.В., Деленян Н.В., Мешкова E.H.).

12. Герпес-вирусная инфекция - фактор, усугубляющий течение острого гломерулонефрита у детей. // В сб. материалов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию НИИ педиатрии РАМН. / Москва-15-16 сентября 1997. - С.15. (В соавт. Шабалина Н.В., Длин В.В., Абрамова И.Ю.).