Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунные нарушения и их коррекция у больных артериальной гипертензией почечного генеза

На правах рукописи

Овод Наталья Сергеевна

Иммунные нарушения и их коррекция у больных артериальной гипертензией почечного генеза

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна доктор медицинских наук, профессор Снимщикова Ирина Анатольевна

Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится « /У» А/Лгг 2005 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Рос-здрава.

Автореферат разослан « 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Калуцкнй П.В.

Актуальность проблемы. Медико-социальное значение хронического пиелонефрита (ХП) определяется большой распространенностью (105,2 на 100 000 населения) и тенденцией к росту заболеваемости среди лиц молодого трудоспособного возраста (Мухин H.A., 2002). Артериальная гипертензия (АГ) развивается у 50% больных ХП, причем у 12-20% из них гипертензия протекает злокачественно. АГ усугубляет течение нефропатии любого генеза, приводя к прогрессированию хронической почечной недостаточности, сердечной недостаточности, что снижает качество жизни больных, ухудшает прогноз заболевания.

Более века отечественные и зарубежные ученые изучают тонкости патогенеза воспалительных процессов в почке. Однако до настоящего времени многие механизмы прогрессирования АГ на фоне хронического пиелонефрита по-прежнему остаются одной из проблем современной нефрологии.

В настоящее время приоритетным направлением в изучении патогенеза АГ является исследование механизмов нарушения структуры и функции эндотелия, являющегося первоочередным органом-мишенью при АГ, поскольку эн-дотелиальная выстилка сосудов определяет регуляцию сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, осуществляет синтез факторов воспаления и их ингибиторов, выполняет барьерные функции (Беленков Ю.Н., 2004). Данные положения определяют актуальность и научно-практическую значимость изучения роли иммунных нарушений в формировании артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита, что позволит разработать дифференцированные подходы к лечению, позволяющие контролировать прогрессирование АГ.

Представляет интерес исследование свойств лекарственных препаратов, традиционно применяемых в лечении АГ почечного генеза, и прежде всего ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), влиять на иммунный статус больных ХП. Перспективной является оценка эффективности использования низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве метода имму-нокоррекции при АГ на фоне ХП. Разработка методов коррекции нарушений иммунного статуса позволит оптимизировать лечение больных ХП с АГ, улучшить качество жизни, прогноз заболевания. Данные положения обосновывают

актуальность и научно-практическую значимость проведения исследований в этом направлении.

Цель работы

Изучение нарушений иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией и их коррекция эналаприлом и низкоинтенсивным лазерным излучением.

Задачи исследования

I. Изучить состояние клеточного иммунитета и содержание неоптерина у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией.

2 Оценить активность гуморальнЬго звена иммунитета, системы комплемента у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией.

3 Исследовать содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией.

4 Провести сравнительную оценку эффективности влияния на показатели иммунного статуса эналаприла и низкоинтенсивного лазерного излучения при хроническим пиелонефрите с артериальной гипертензией.

5. Определить иммунокорригирукяцую эффективность комплексной терапии эналаприлом и низкоинтенсивным лазерным излучением при хроническим пиелонефрите с артериальной гипертензией.

Положения, выносимые на защиту

1 Иммунный статус при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией характеризуется нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, активности системы комплемента, содержания про- и противовоспалительных цитокинов, выраженность которых зависит от тяжести и длительности артериальной гипертензии.

2 Изменения клеточного иммунитета в периферической крови больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией проявляются уменьшением СОЗ+ клеток, нарушением соотношения лимфоцитов СЭ4+ и С08+ фенотипа, увеличением числа СТ>20 положительных клеток, нарушением экспрессии лимфоцитами ранних (С025+) и поздних (НЬА-ЭЯ+) маркеров ак-

тивации, индукторного фактора апоптоза (С095+), повышением уровня неоп-терина.

3. При хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией в сыворотке крови определяется повышение содержания про- и противовоспалительных цитокинов, активности системы комплемента, увеличивающееся параллельно тяжести и длительности артериальной гипертензии.

4. Эналаприл обладает корригирующем влиянием на иммунный статус при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией, менее выраженным в сравнении с низкоинтенсивным лазерным излучением.

5. Использование эналаприла в сочетании с низкоинтенсивным лазерным излучением потенцирует корригирующее влияние на иммунный статус при хроническом пиелонефрите с АГ.

Научная новизна

В работе впервые проведена комплексная оценка иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией. Установлено, что при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией имеют место нарушения клеточного иммунитета, характеризующиеся уменьшением СОЗ+ лимфоцитов, изменением соотношения лимфоцитов С04+ и С08+ фенотипа, увеличением количества С020 положительных клеток, нарушением экспрессии лимфоцитами ранних (СЭ25+) и поздних (НЬАОЯ+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (С1395+), повышением уровня неоптерина. Гуморальный иммунитет характеризуется увеличением содержания иммуноглобулинов в, М. Установлено повышение активности провоспапительных цитокинов ИЛ-1/3, ФНО-а, ИЛ-6, противовоспалительного цитокина ИЛ-4, активности системы комплемента. Показано прогрессирование нарушений иммунного статуса с нарастанием тяжести и длительности артериальной гипертензии. Выявлено корригирующее действие эналаприла на показатели иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией. Определено потенцирование эффективности корригирующего влияния на показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокиновый статус, систему комплемента у больных хроническим пиелонефритом с артериальной ги-

пертензией при сочетанном применении эналаприла и низкоинтенсивного лазерного изучения.

Практическая значимость работы

Практическая значимость работы заключается в том, что проведенная опенка иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией выявила значимость иммунных нарушений в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите. Полученные результаты обосновали целесообразность использования методов терапии, оказывающих корригирующее влияние на показатели иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией. На основании полученных данных разработаны дифференцированные подходы к терапии хронического пиелонефрита с использованием эналаприла и низкоинтенсивного лазерною излучения. Установлено корригирующее действие на иммунные показатели монотерапии эналаприлом у больных хроническим пиелонефритом при I ст артериальной гипертензии, обоснована целесообразность комплексной терапии эналаприлом в сочетании с низкоинтенсивным лазерным излучением при II ст артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2003-2005 гг.), форуме «Молодежь XXI века» (КГТУ, 2004 г.), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004 г ). Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Томск, 2004 г.) межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № ), 2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии, микробиологии Курского государственного медицинского университет (2005).

Публикации. Положения диссертации опубликованы в 13 работах в центральной и местной печати Работы содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (3 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (2 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 175 отечественных и 66 иностранных источников.

Собственные исследования Материалы и методы исследования Под наблюдением находилось 104 больных хроническим пиелонефритом без признаков хронической почечной недостаточности (ХПН). Диагноз хронического пиелонефрита устанавливался на основании клинических признаков, общепринятых лабораторно-инструмен-тальных методов диагностики ХП, характеризующих активность заболевания, функциональное состояние почек, включавших наряду с лабораторными тестами ультразвуковое исследование почек, экскреторную урографию. Основную группу обследованных составили больные хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией (83 пациента), хронический пиелонефрит без артериальной гипертензии имел место у 21 пациента. У 31 больного (28,8%) была диагностирована 1 стадия артериальной гипертензии, у 52 больных (50%) - II стадия артериальной гипертензии. Группу контроля составили 37 здоровых доноров. В исследование включались больные с клинико-лабораторными признаками ремиссии ХП. Обследованные больные были в возрасте от 18 до 56 лет, средний возраст составил 40,6±2,9 года. Группы больных формировались по принципу случайного отбора, наблюдались одновременно и были взаимоадекватны по полу, возрасту, клиническим проявлениям ХП.

Фаза и клиническая форма хронического пиелонефрита определялись на основании классификации И.А. Лопаткина (1997) в модификации С.И. Рябова (1982). Диагноз симптоматической артериальной гипертензии устанавливался на основании критериев ВОЗ (1999). Критериями исключения из обследования являлись: наличие активной воспалительной фазы ХП, ХПН, инфекционные и аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, все формы артериальной гипертензии, не обусловленные ХП, ишемическая болезнь сердца, ожирение.

С учетом проводимого лечения все больные были разделены на три группы. 1-я группа больных включала 21 пациента ХП без признаков повышения АД, получавших терапию: эналаприл в дозе 5,0±2,5 мг/сут или низкоинтенсивное лазерное излучение; 2-я группа больных - 40 пациентов (15 больных ХП с АГ I ст. и 25 пациентов ХП с АГ 11 ст.), получавших эналаприл в дозе 10±5 мг/сут, лечение больных 3-й группы (16 больных I ст. АГ и 27 больных II ст. АГ) включало эналаприл 30±10 мг/сут и низкоинтенсивное лазерное излучение (12 процедур на курс) с использованием аппарата лазерной терапии «Мустанг-2000 Bio» (мощность 7-7,5 Вт, частота 80 Гц, экспозиция на зону 2 минуты). Преимущества лазеротерапии аппаратом «Мустанг-2000 Bio» заключаются в возможности биосинхронизации временных параметров воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) с эндогенными биоритмами конкретного пациента, что является одним из самых перспективных направлений развития техники и методологии лечения. При подключении датчика пульса амплитуда НИЛИ модулируется пульсом пациента, при подключении датчика дыхания - соответственно дыханием пациента. В результате в фазах выдоха и диастолы мощность излучения минимальна, а в фазах вдоха и систолы - достигает максимального значения, установленного перед процедурой.

Общеклинические лабораторные и инструментальные методы исследования выполнялись на базе клинико-диагностических подразделений ОКБ г. Курска.

Методы лабораторных исследований

Для оценки системного иммунитета изучали субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, уровень неоптерина и иммуноглобулинов А, М и G, содержание цитокинов И Л-1/3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНОав сыворотке крови, активность системы комплемента.

Лимфоциты выделяли, используя двойной градиент плотности фиколл-верографина (1,077 и 1,114 г/см1), по общепринятой методике. Фенотип лимфоцитов определяли непрямым иммунопероксидазным методом с использованием панели моноклональных антител (ТОО «Сорбент», г. Москва) к структурам

CD3, CD4, CD8, CD20, CD25, CD95, HLA-DR. Исследования проводили в строгом соответствии прилагаемым инструкциям и рекомендациям.

Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-4 и ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Pro Con TNFa, Pro Con IL-10, Pro Con IL-4, Pro Con IL-6 (производства НПО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) согласно инструкции к тест системе.

Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов A, M и G оценивали методом радиальной иммунодифузии по Манчини, используя диагностикумы НПЦ «Медицинская иммунология» (Россия).

Определение активности комплемента проводили методом гемолитического тестирования по 50 гемолизу: количественный уровень компонентов С>, С4 определяли иммуноферментным методом с использованием диагностических наборов фирмы Beckman.

Содержание неоптерина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов (BRAHMS, Берлин Германия), согласно инструкции к тест-системе.

Показатели иммунного статуса в сыворотке крови больных ХП с различными клиническими проявлениями определяли дважды: до и после лечения. Исследования иммунного статуса выполнялись в клинико-иммунологической лаборатории ОКБ и ФГУП Курская биофабрика.

Методы статистической обработки

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы «Microsoft Excel-2000» и «Statistica 5,0 for Windows» с определением: среднего числа, стандартной ошибки, стандартного отклонения, медианы, коэффициента корреляции Пирсона, моды, дисперсии выборки, эксцесса, асси-метричности, интервала, минимального числа, максимального числа, суммы, счета; уровень надежности составил 95%.

Результаты исследования

Большинство работ по исследованию клеточного звена иммунитета выполнено у пациентов с ХП без АГ. Поэтому представляло интерес сравнитель-

ное исследование этих показателей в группах больных ХП без АГ и при наличии АГ различной тяжести и длительности (рис. 1).

соз+

Рисунок 1. Показатели клеточного звена иммунитета у больных ХП при различной тяжести АГ.

Обозначения 1 радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа);

2 I. ----показатели у больных ХП (2 группа),

3 .................. - показатели у больных ХП с АГ I ст (3 группа),

4 _._._. . _ показатели у больных ХП с АГ II ст (4 группа);

Примечание различия между всеми показателями 1, 2, 3, 4 группами достоверны между собой

Исследование клеточного звена иммунитета показало, что у больных ХП без АГ имеют место нарушения клеточного иммунитета, характеризующиеся уменьшением СЭЗ+, СЭ4+, увеличением С08+ и С020+ лимфоцитов. Изменение клеточного иммунитета в группах больных ХП с АГ имели аналогичную направленность, максимально выраженные нарушения субпопуляционного состава Т-клеток и количества В-лимфоцитов имели место при II ст. АГ. Определение количества Т-клеток еще не дает основания утверждать, что они иммуно-логически активны. Этот вопрос может быть решен при анализе на поверхности активированных Т-клеток белков, отсутствующих в норме. К таким молекулам относятся активационные маркеры (СЭ25+, НЬА-ОЯ+) (Ройт А. с соавт., 2000). Во всех группах больных ХП отмечено повышение экспрессии лимфоцитами ранних СЭ25+ и поздних маркеров активации (НЬА-ОШ-). Наибольшие изме-

нения определены при ХП с АГ II ст. Для завершения иммунного ответа посредством стимуляции делеции активированных зрелых Т-лимфоцитов необходим РаЗ-регулируемый путь развития запрограммированной гибели клеток. Рецепторами гибели являются Ра8 (С025+). РаБ-рецепторы (РаБЯ) присутствуют на множестве клеток (Ройт А. с соавт., 2000). Лиганд для Ра5, то есть РаБЬ, экспрессируется на зрелых СЭ4+ и СЭ8+ лимфоцитах после их активации.

Оценка экспрессии индукторного фактора апоптоза СЭ95+ лимфоцитами установила увеличение С095+ у больных ХП, более высокий показатель имел место в группе больных ХП с АГ II.

Изучение клеточного иммунитета у больных ХП с различной длительностью АГ установило (табл. 1), что показатели клеточного иммунитета у больных ХП с АГ претерпевают однонаправленные изменения, степень выраженности которых нарастает параллельно длительности А Г, максимальные изменения показателей определены в группе больных при длительности АГ больше 5 лет.

Исследования последних лет выявили более стабильные лабораторные маркеры, уровень которых также отражает активность воспаления и активацию клеточного иммунитета. Одним из таких показателей является неоптерин -чувствительный и стабильный маркер активации моноцитов-макрофагов (Насонов Е.Л., 2004). Проведено определение неоптерина в сыворотке крови больных ХП в зависимости от клинических проявлений заболевания. Установлено повышение уровня неоптерина крови у больных ХП, нарастающее параллельно тяжести и длительности АГ, что свидетельствует об активации моноцитарно-макрофагального звена иммунитета при данной патологии (рис. 2). Максимальное содержание неоптерина определено при II ст. АГ продолжительностью более 5 лет (118,2±7,6 нмоль/л), что может быть обусловлено прогрессированием эндотелиальной дисфункции в этой группе больных, поскольку известно, что наряду с моноцитами-макрофагами продуцентами неоптерина являются измененные клетки эндотелия сосудов. Определена корреляционная зависимость между уровнем неоптерина в сыворотке крови с экспрессией активационных молекул (С095+) лимфоцитами (г=0,51, р<0,05); неоптерина со стадией АГ (г=0,56, р<0,05), неоптерина с длительностью АГ (г=0,48, р<0,05) у больных ХП.

Неоптерин (нмоль/л)

200

100

160

50

0

К

хп

ХП ♦ АГ I стадии

ХП * АГII стадии

Рисунок 2. Уровень неоптерина у больных хроническим пиелонефритом при различной тяжести АГ.

Примечание рашичия между всеми показателями 1, 2, 3. 4 группами достоверны между со-

Сывороточные иммуноглобулины характеризуют не только специфические для ХП антитела, но являются обязательным компонентом иммунного гомеостаза Учитывая, что под наблюдением находились больные без сопутствующей патологии, можно предположить, что выявленные изменения в содержании 1ц определяются особенностями течения ХП. Выявлено повышение уровня ^ у больных ХП с АГ. Наиболее высокая концентрация имела место при 11 ст АГ длительностью более 5 лет (^М - 3,56±0,02 г/л, р<0,01; -19,69±0,08 г/л, р<0,01; ^А - 5,26±0,07 г/л, р<0,05).

Система комплемента является одной из важных составляющих естественного (врожденного) иммунитета. Изменение активности комплемента у больных ХП отмечено различными авторами. Однако имеющиеся литературные данные, касающиеся активности комплемента, противоречивы, остается невыясненной роль комплемента в развитии АГ при ХП. Результаты проведенных исследований выявили повышение гемолитической активности комплемента у больных ХП в сравнении с контрольной группой. Отмечена достоверная тенденция к повышению активности СН50 комплемента с нарастанием тяжести и длительности АГ. Исследование содержания СЗ и С4 компонентов

бой

комплемента показало увеличение их концентрации в сыворотке крови больных ХП с АГ, причем наиболее высокий уровень активности отмечен при АГ II стадии длительностью более 5 лет (С3 - 0,97±0,01, р<0,01; С„ - 0,61±0,02, р<0,01. Известно, что активация системы комплемента приводит к пролиферации интимы сосудов, способствует формированию и прогрессированию АГ.

Регуляторами иммунных реакций являются цитокины. Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе заболевания (Коваль-чук Л.В., 1999). Однако результаты клинических исследований системной секреции цитокинов у больных артериальной гипертензией почечного генеза касаются в основном механизмов развития хронических гломерулонефритов. Роль цитокинов в становлении АГ при ХП остается малоизученной. В связи с чем проведено определение содержания в сыворотке крови больных ХП про-воспалительных (ИЛ-1/3, ИЛ-6 и ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов.

У больных ХП с нормальным уровнем АД выявлено повышение уровня ФНО-а, ИЛ-1/3, ИЛ-6 в сравнении с контролем (табл. 1).

Таблица 1

X« п/п Группы обследованных ил-1р п кг/мл ИЛ-6 пкг/мл ФНО-а пкг/мл ИЛ-4 пкг/мл

1 Контрольная группа (п=37) 33,4±5,1 48,3±4,2 62,2±4,6 20,7±3,1

2 Больные ХП без АГ (п=21) 108,3±16,2*'3 119,1±13,4*1,3 192,8±17,7*13 87,4±12,2*м*

3 Больные ХП с АГ, I стадии (п=31) 162,8±27,4*и 165,4±21,2*'3 275,4±25,1*и !49,3±10,3*'

4 Больные ХП с АГ, Н стадии (п=52) 251,1 ±13,3*12 256,3137,1*'2 343,3±16,8ф| 2 262,8±21,4*'"

Примечание здесь и в последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой обозначают, по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны

При этом отмечено увеличение содержания данных цитокинов при появлении и прогрессировании АГ, максимальный уровень провоспалительных цитокинов отмечен у больных II ст. АГ длительностью более 5 лет. Провоспа-лительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1/3, ИЛ-6) обладают локальным действием на

сосудистую стенку, включающим экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, следствием чего является адгезия нейтрофи-лов, моноцитов, лимфоцитов на поверхности этих клеток с развитием воспалительной инфильтрации сосудистой стенки, гиперпродукцией белков острой фазы воспаления, приводящей к переходу воспаления на системный уровень и формированию АГ (Беленков Ю Н , 2004). Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-6) также способствует активации системы свертывания крови, усиливает тромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия, что в свою очередь усугубляет поражение сосудистой стенки и приводит к прогрессированию АГ у больных ХП.

В группе пациентов хроническим пиелонефритом с артериальной ги-пертензией II стадии, как и в группе с I стадией артериальной гипертензии, наблюдается закономерность: с нарастанием продолжительности заболевания достоверно увеличивается содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов

В нашей работе проводилось определение содержания провоспалитель-ного цитокина ИЛ-4 у больных ХП в зависимости от клинических проявлений заболевания (табл I).

Основными продуцентами ИЛ-4 являются Т-хелперы 2-го типа (ТЬ2). ИЛ-4 обладает плейотропным эффектом на клетки мишени, стимулирует трансформацию Т-хслперов в направлении ТЬ2, активирует пролиферацию В-лимфоцитов. Т-лимфоцитов, синтез Установлено повышение концентрации ИЛ-4 при ХП, нарастающее параллельно тяжести и длительности АГ. ИЛ-4 принимает участие в ограничении воспалительного ответа, подавляя секрецию провоспалительных цитокинов и регулируя, таким образом, тяжесть повреждения тканей. Повышение уровня ИЛ-4 у больных ХП с АГ, по-видимому, носит компенсаторный характер в ответ на активацию провоспалительных цитокинов. При проведении коррелляционного анализа выявлены следующие связи: ФНО-а со стадией АГ (г=0,43, р'0,05); ФНО-а с длительностью АГ (г=0,64, р<0,05); ИЛ-10 со стадией А Г (г=0,51, р<0,05); ИЛ-10 с ФНО-а (г=0,49, р<0,05); ИЛ-6 со стадией АГ (г-0,57, р<0,05), ФНО-а с неоптерином (г=0,62, р<0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали наличие прямой корреляционной связи между активностью провоспалительных цитокинов, уровнем неоптерина и тяжестью и длительностью АГ при ХП. Нарастание иммунных нарушений с увеличением стадии и продолжительности заболевания, однонаправленность изменений изучаемых показателей свидетельствуют о важной роли иммунных механизмов в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита, что обосновывает целесообразность использования в терапии больных ХП препаратов и методов, обладающих корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса.

Особый интерес представляет изучение свойств лекарственных средств, использующихся в лечении АГ, обусловленной патологией почек, влиять на иммунные нарушения. Препараты группы ИАПФ рассматриваются как средства патогенетической терапии гемодинамических нарушений у больных АГ почечного генеза. В нашей работе проведена сравнительная оценка эффективности корригирующего действия эналаприла и НИЛИ на иммунные показатели при ХП с АГ (рис. 3).

см*

А Б

Рисунок 3. Показатели клеточного иммунитета у больных ХП с АГ на фоне терапии (А - ХП; Б - ХП + АГ I ст.).

Обозначения 1 радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа).

2- показатели у больных до лечения (2 группа),

3..................- показатели у больных после эналаприла (3 группа),

4 --------показатели у больных после эналаприла и НЛИ

(4 группа);

Примечание • -р<0,05, различия между показателями 2, 3, 4 групп достоверны по отношению к 1 группе

Исследования установили, что динамика клеточного иммунитета у больных ХП без АГ на фоне терапии эналаприлом в дозе 5±2,5 мг/сутки характеризовалось тенденцией к повышению СОЗ+ и С08+ клеток, снижением на 10% СЭ4+, на 4,3% С020+ лимфоцитов (рис 3). При исследовании экспрессии ранних (С025+) и поздних (НЬА-ОЯ+) маркеров активации установлено снижение СЭ25+ клеток в среднем на 6,2% и экспресии НЬА-ОЛ+ на 10,1%. Определение индукторного фактора апоптоза (С1595+) показало его уменьшение на 9,8%.

В сравнении с лечением эналаприлом динамика показателей клеточного иммунитета у больных ХП без АГ на фоне терапии НИЛИ заключалась в достоверном увеличении СЭЗ+, С08+, снижении СЭ4+ и СЭ20+ лимфоцитов, уменьшении экспрессии ими ранних (С025+) и поздних (НЬА-ОЛ+) маркеров активации (на 8,3% и 12,6% соответственно), индукторного фактора апоптоза СР95+ (на 11,9%).

Терапия эналаприлом приводила к снижению неоптерина крови у больных ХП без АГ в 1,5 раза. После лечения НИЛИ уровень неоптерина у больных ХП без АГ не отличался от нормы.

Динамика активности гуморального иммунитета и системы комплемента на фоне приема эналаприла у больных ХП характеризовалась уменьшением уровня активности СН50, С5, С4 компонентов комплемента, назначение сеансов НИЛИ приводило к нормализации исследуемых показателей. Контрольное определение концентрации цитокинов в сыворотке крови больных ХП без АГ после монотерапии эналаприлом показало преимущественное снижение ФНОа и ИЛ-1(3 в сравнении с лечением НИЛИ, при котором была достигнута нормализация показателей цитокинового статуса.

Определяемая динамика содержания сывороточных цитокинов на фоне терапии может быть связана как с влиянием используемых методов лечения на неиммунные индукторы продукции ФНОск и ИЛ-1/3, к которым относятся измененные клетки эндотелия, мезангиальные клетки нефронов, фибробласты, так и с особенностями механизмов действия используемых лечебных факторов. Основным механизмом действия эналаприла является снижение активности

РААС, являющейся триггером эндотелиальной дисфункции, поскольку ангио-тензин II участвует в формировании и закреплении дисфункции эндотелия, увеличивает активность моноцитов-макрофагов, экспрессию молекул адгезии на сосудистой стенке, способствует синтезу провоспалительных цитокинов клетками эндотелия. Кроме того, эналаприл обладает активным влиянием на внутрипочечную гемодинамику, приводящим к регрессу, гипертрофии и пролиферации мезангиальных, канальциевых, интерстициальных клеток и, следовательно, контролю воспалительных механизмов прогрессирования АГ. Свойством лазеротерапии является способность влиять на функциональную активность клеток за счет действия квантов световой энергии, это приводит к трансформации молекулярной структуры и изменению метаболизма РНК, ДНК, макрофагов и лежит в основе модификации функциональной активности клеток иммунной системы.

Таким образом, полученные данные показали, что НИЛИ и эналаприл оказывают корригирующее влияние на иммунный статус при ХП. При этом НИЛИ обладает более эффективным действием на изучаемые показатели в сравнении с эналаприлом, что обусловлено более широким спектром механизмов реализации противовоспалительных эффектов НИЛИ.

Сравнение эффективности применения эналаприла в разных дозовых режимах у больных различной тяжестью АГ показало наличие дозозависимого характера противовоспалительной активности препарата, о чем свидетельствовало отсутствие значимых различий между показателями иммунного статуса после проведенной терапии у больных I ст. АГ, лечение которых было представлено эналаприлом в дозе 10±5 мг/сутки и больных II ст. АГ, используемая доза эналаприла в этой группе равнялась 30±10 мг/сутки. У больных АГ II ст. при этом была достигнута эффективная коррекция исходно более выраженных иммунных нарушений, то есть увеличение дозы эналаприла сочеталось с повышением активности корригирующего влияния препарата на иммунный статус.

Исследования показали, что включение в терапию больных ХП с АГ, наряду с эналаприлом, НИЛИ способствует потенцированию противовоспалительной эффективности, это характеризовалось нормализацией показателей

иммунного статуса больных ХП с I ст. АГ и достоверной положительной динамикой изучаемых показателей при II ст. АГ (рис. 4, табл. 3). Представляло интерес определение эффективности коррекции иммунного статуса эналаприлом и НИЛИ при различной длительности АГ. Наибольшая результативность влияния терапии на показатели клеточного и гуморального иммунитета, активность системы комплемента, цитокинового статуса была достигнута у больных ХП при длительности АГ до I года.

Таким образом, сочетанное применение лазеротерапии и эналаприла сопровождается потенцированием корригирующего действия на иммунный статус, что на ранних этапах заболевания приводит к купированию иммунных нарушений, при более продолжительном течении АГ (до 5 лет) достигается эффективная коррекция, это позволяет контролировать прогрессирование ХП, улучшить прогноз.

Неоптерин (нмоль/л)

I "V •>

эналаприл + НИЛИ

Рисунок 4. Динамика показателей неоптерина у больных ХП с АГ на фоне терапии.

Обозначения К - показатечи у чдоровых доноров (1 группа),

1 показатели у больных ХП (2 группа),

2 покамтели у больных ХП + АГ I ст (3 группа),

3 - показатели у больных ХП + АГ II ст (4 группа).

Рисунок 5. Динамика показатели клеточного иммунитета у больных ХП с АГ на фоне комплексной терапии (А - ХП + АГ I ст.; Б - ХП + АГ И ст).

Обозначения 1 радиус окружности - показатели у шоровых доноров (I группа)

2 ——— - показатели у больных до лечения (2 I руппа),

3 ....................показатели у больных после эналаприта (3 группа),

4 _. ------ показатели у больных после эналаприла и НЛИ

(4 группа),

Примечание • р<0,05, различия между показателями 2, 3, 4 |рупп достоверны по отношению к 1 группе

Таблица 3

Показатели цитокинового статуса у больных ХП с АГ на фоне лечения

X» п/п Группы обследования Терапия ИЛ-10 ИЛ-6 ФНОаг ИЛ-4

1. Контроль До лечения 33,4±5,1 48,3*4,2 62,2+4,6 20,7+3,1

г. ХП + АГ 1 ст. 162,8^27,4*'14 165,4+21,2*1,4 275,4+25,1*'"' 149,3+15,3*'"'

ХП + АГ II ст. 251,1 + 13,3*'14 256,3+37,1*'14 343,3+16,8*'14 262,8+21,4*"4

3. XII с АГ 1 ст. Эналаприл 90,9+11,8*'24 101,2+10,I*'*4 149,7+13,З*'24 103,3+14,9*'24

ХП + АГ II ст. 148,3+14,0*'24 205,5+18,7*'2 4 201,8+25,5*'ь 124,8+14,I*'24

4. ХП с АГ 1 ст. Комплексная терапия 52,2*10,1 *'г' 52,2+10,1*'21 78,8+11,4*'2' 25,5+4,8*1"21

XII + АГ И ст. 101,1 + 19,3*'г' 103,8+17,1 *1 г' 117,8+11,4*'11 52,2+21,4*'21

При длительном течении заболевания иммунные нарушения необратимы, как необратимы сосудистые и органные нарушения, которые развиваются с годами у больных ХП с АГ. Это обосновывает целесообразность более раннего использования в терапии больных ХП с АГ препаратов и методов, обладающих корригирующим влиянием на иммунные механизмы прогрессирования АГ, что

способствует эффективному контролю АГ, профилактике развития сердечнососудистых осложнений и почечной недостаточности при ХП.

Выводы

1 Изменения показателей клеточного иммунитета периферической крови при хроническом пиелонефрите, осложненном артериальной гипертензией, характеризуются снижением количества СОЗ+ клеток, нарушением соотношения Т-лимфоцитов- снижением количества СЭ8+, повышением С04+ клеток, также увеличением количества С020+ клеток, повышением экспрессии лимфоцитами ранних (СЭ25+) и поздних (НЬА-Э11+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (СЭ95+). Наиболее выраженные изменения имеют место у больных хроническим пиелонефритом при И ст. артериальной гипертензии длительностью более 5 лет.

2 У больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией повышено содержание неоптерина крови, сопоставимое с тяжестью и длительностью артериальной гипертензии. Наиболее высокий уровень неоптерина определяется при II ст. артериальной гипертензии длительностью более 5 лет.

3 В сыворотке крови больных хроническим пиелонефритом, осложненным артериальной гипертензией, имеет место увеличение концентрации иммуноглобулинов Мив, повышение гемолитической активности и содержания С3, С4 компонентов комплемента, данные изменения прогрессируют параллельно тяжести и длительности артериальной гипертензии.

4 Развитие артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите сопряжено с повышением в сыворотке крови провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6) и противовоспалительных - (ИЛ-4) цитокинов, более высокий уровень которых имеет место при наличии П ст. артериальной гипертензии длительностью более 5 лет.

5 Эналаприл обладает корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией, менее активным в сравнении с низкоинтенсивным лазерным излучением. Выраженность противовоспалительных эффектов эналаприла носит дозозависи-мый характер, определяется тяжестью и длительностью артериальной гипертензии.

6. Сочетанное применение низкоинтенсивного лазерного излучения и эналаприла приводит к потенцированию корригирующего влияния на иммунологические показатели при хроническом пиелонефрите с артериальной гипер-тензией, что характеризуется купированием иммунной дисфункции у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией I ст. длительностью до 1 года, при более длительном и тяжелом течении артериальной гипертензии достигается положительная динамика исследуемых показателей.

Практические рекомендации

1. С учетом полученных данных о роли иммунных нарушений в про-грессировании артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита рекомендовано при определении лечебной тактики, наряду с гипотензивными препаратами, обладающими корригирующим влиянием на иммунологические параметры (эналаприл), использовать низкоинтенсивное лазерное излучение.

2. Назначение монотерапии эналаприлом или низкоинтенсивным лазерным излучением с использованием аппарата «Mustang-Bio 2000» для коррекции иммунных нарушений обосновано больным хроническим пиелонефритом без артериальной гипертензии или при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией I ст. длительностью менее 1 года.

3. Комплексное применение эналаприла и низкоинтенсивного лазерного излучения для контроля иммунных и гемодинамических механизмов прогрес-сирования артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите показано при I ст. артериальной гипертензии длительностью более 1 года и при II ст. артериальной гипертензии независимо от длительности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Уровень сывороточных цитокинов у больных хроническим пиелонефритом / Н.С. Овод., Л.И. Князева., М.А. Степченко., И.И. Горяйнов // Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отделения мед.-биолог. наук Центр.-Чернозем. научн. центра РАМН. - Ч. 2. - Курск, 2004. - С. 90.

2. Иммунокорригирующая эффективность надвенного лазерного излучения у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией / Н.С. Овод, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов, В.Н. Архипова // Сб. работ 69-й итог, науч. сес. КГМУ и отделения мед.-биолог. наук Центр.-Чернозем. научн. центра РАМН. - Ч. 2. - Курск, 2004. - С. 91.

3. Динамика уровня ФНО-а в сыворотке крови больных артериальной гипертензией при хроническом пиелонефрите / Н.С. Овод, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов, В.Н. Архипова // Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отде-

ления мет-биолог наук Центр -Чернозем научн. центра РАМН. - Ч. 2. -Курск, 2004 С. 92.

4 Содержание неоптерина у больных артериальной гипертензией почечного гене)а ' Н С Овод, Л.А. Князева, В.Н. Архипова, Л.И. Князева // Сб. работ 69-й итог науч сес КГМУ и отделения мед-биолог, наук Центр.-Чернозем научн центра РАМН - Ч. 2. - Курск, 2004. - С. 92.

5 Особенности иммунного статуса у больных артериальной гипертензией почечного генеза 'НС Овод, Л А Князева, И.И. Горяйнов, Л.И. Князева, Ма!ен Эль Шариф П Материалы Рос. национ. конгресса кардиологов «Российская кардиология- от центра к регионам» ГУ НИИ кардиологии Томск, науч. центра Сибир. ощ-ния РАМН. -42.- Томск, 2004. - С. 356.

6 Иммунные нарушения и их коррекция у больных артериальной гипертензией почечного генеза / Н.С. Овод, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Со науч тр. «Реабилитология» РГМУ, МИМСР. - М., 2004. - С. 186.

7 Динамика уровня ИЛ-4 и ИЛ-1 бета в сыворотке крови больных хроническим пиелонефритом на фоне медикаментозной терапии / Н.С Овод, Л И Князева. И И Горяйнов и др. // Материалы Рос. науч.-практ. конф. «Рациональное использование лекарств» ММА им. Сеченова, ПГФА, РОИ. -Пермь, 2004 С 29

8 Влияние гипотензивных средств на состояние иммунной системы / Мазен Эль Шариф, Л.И Князева, НС. Овод и др. // Материалы Рос. науч.-практ конф «Рациональное использование лекарств» ММА им. Сеченова, ПГФА, РОИ. - Пермь, 2004. - С. 26.

9 Иммуномодулирующие эффекты низкоинтенсивного лазерного излучения у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией / Н С Овол, Л И Князева, И И Горяйнов и др. // Сб. науч. тр. «Актуальные вопросы дерматовенерологии» КГМУ, КРОРОД. - Курск, 2004. - С. 112.

10 Иммунные механизмы хронического пиелонефрита // Н.С. Овод, Л И Князева, И И Горяйнов, Л Л Князева и др // Сб науч. тр. «Актуальные вопросы зерматовенерологии» КГМУ, КРОРОД. - Вып. 5. - Курск, 2004. -С 114

11 в ровень провоепалительных цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а в сыворотке крови больных хроническим пиелонефритом I Н.С. Овод // Сб. науч. тр ре1ион. конф. «Современные вопросы медицинской науки и практики». КГМУ. - Курск, 2004. - С. 252.

12 Содержание неоптерина в крови у больных хроническим пиелонефритом ' Н С Овод, Л И Князева, И.И. Горяйнов // Сб. науч. тр. регион конф. «Современные вопросы медицинской науки и практики» КГМУ. - Курск, 2004. - С 253.

П Динамика показателей клеточного иммунитета на фоне терапии эна-лаприлом у больных артериальной гипертензией почечного генеза / Н.С. Овод, Л А Князева. М А Отепченко, И.И. Горяйнов // Сб. тр. юбил. науч. конф. КГМУ и сес Центр-Черн науч центра РАМН - Т. I - Курск, 2005.-С. 123.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 15.04.2005 г. Подписано в печать 18.04.2005 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз.

Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

РНБ Русский фонд

2005-4 46419

f 2398

Ч UJLIJ t

Медико-социальное значение хронического пиелонефрита (ХП) определяется его высокой распространенностью (105,2 на 100000 населения), а также тенденцией к росту заболеваемости среди лиц молодого трудоспособного возраста (49, 170). Артериальная гипертензия развивается у 50% больных ХП, причем у 12-20% из них гипертензия протекает злокачественно. Артериальная гипертензия усугубляет течение нефропатии любого генеза, приводя к прогрессированию хронической почечной недостаточности и сердечной недостаточности, что снижает качество жизни больных, ухудшает прогноз заболевания (32, 60).

Литературные данные свидетельствуют о значимой роли изменений иммунитета в развитии хронических заболеваний почек (2, 24, 92, 221). Менее изученной является роль иммунных механизмов в развитии и прогресси-ровании артериальной гипертензии (АГ) при хроническом пиелонефрите, что является актуальной проблемой, требующей дальнейшего исследования, поскольку артериальная гипертензия определяет прогноз при нефропатии любого генеза. В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial, 1996г.) доказана четкая связь между выраженностью артериальной гипертензии, длительностью ее существования и частотой развития ХПН. Поэтому проведение комплексной оценки иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом в зависимости от клинических проявлений заболевания (фазы, длительности заболевания, стадии артериальной гипертензии), позволит уточнить механизмы прогрессирования АГ, разработать методы дифференциальной терапии.

Однако, до настоящего времени многие аспекты изменений иммунного статуса при хроническом пиелонефрите остаются мало изученными. В подавляющем большинстве исследований представлена характеристика иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом в активную воспалительную фазу заболевания, что затрудняет определение эффективности влияния гипотензивных препаратов на иммунные показатели. Поэтому изучение данной проблемы является актуальным, поскольку позволит уточнить механизм развития и прогрессирования артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите, являющейся предиктором развития нарушений функции почек, гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности. Клинический опыт последнего десятилетия свидетельствует о том, что после проведения курсов антибактериальной терапии полностью купировать воспалительный процесс в почках не удается (94, 181, 208, 225). В этой связи ведущая роль в становлении хронического течения пиелонефрита отводится нарушениям иммунного гомеостаза. Нарушения иммунитета не только создают благоприятный фон для дальнейшего прогрессирования болезни, но и потенцируют действие других патологических факторов. В связи с обсуждающейся ролью иммунных механизмов в развитии артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите актуальным является поиск методов воздействия на данное звено патогенеза в целях оптимизации методов терапии. Представляет интерес изучение иммунотропных свойств медикаментозных препаратов, традиционно применяющихся в лечении артериальной гипертензии, и прежде всего, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с учетом их положительного воздействия на внутрипочечную гемодинамику и гипотензивной активности. В последнее десятилетие внимание исследователей привлекает изучение свойств ряда физических факторов, в частности, низкоинтенсивного лазерного излучения влиять на показатели иммунного статуса при различной патологии. Интерес к лазеротерапии и расширению показаний для использования данного метода объясняется появлением новых данных о высокой терапевтической активности низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) в лечении заболеваний внутренних органов, отсутствии значительных побочных эффектов, возможности сочетан-• ного применения с медикаментозными препаратами, наличием сведений о иммунокорригирующей активности метода.

В то же время практически отсутствуют сведения о влиянии лазерного излучения и ингибиторов ангиотензипревращающего фермента на иммунные механизмы формирования артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите, что обосновывает целесообразность проведения исследований в этом направлении, поскольку позволит оптимизировать методы терапии хронического пиелонефрита, контролировать прогрессирование заболевания, улучшить прогноз.

Цель работы.

Изучение нарушений иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией и их коррекция эналаприлом и низкоинтенсивным лазерным излучением.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточного иммунитета и содержание неоптери-на у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией.

2. Оценить активность гуморального звена иммунитета, системы комплемента у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией.

3. Исследовать содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией.

4. Провести сравнительную оценку эффективности влияния на показатели иммунного статуса эналаприла и низкоинтенсивного лазерного излучения при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией.

5. Определить иммунокорригирующую эффективность комплексной терапии эналаприлом и низкоинтенсивным лазерным излучением при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией.

Положения, выносимые на защиту.

1. Иммунный статус при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией характеризуется нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, активности системы комплемента, содержания про- и противовоспалительных цитокинов, выраженность которых зависит от тяжести и длительности артериальной гипертензии.

2. Изменения клеточного иммунитета в периферической крови больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией проявляются уменьшением количества СОЗ+ клеток, нарушением соотношения лимфоцитов С04+ и С08+ фенотипа, увеличением числа С020 положительных клеток, нарушением экспрессии лимфоцитами ранних (С025+) и поздних (НЬА-ОЯ+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (С095+), повышением уровня неоптерина.

3. При хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией с сыворотке крови определяется повышение содержания про- и противовоспалительных цитокинов, активности системы комплемента, увеличивающееся параллельно тяжести и длительности артериальной гипертензии.

4. Эналаприл обладает корригирующем влиянием на иммунный статус при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией, менее выраженным в сравнении с низкоинтенсивным лазерным излучением.

5. Использование эналаприла в сочетании с низкоинтенсивным лазерным излучением потенцирует корригирующее влияние на иммунный статус при хроническом пиелонефрите с АГ.

Научная новизна.

В работе впервые проведена комплексная оценка иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией. Установлено, что при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией имеют место нарушения клеточного иммунитета, характеризующиеся уменьшением СОЗ+ лимфоцитов, изменением соотношения лимфоцитов С04+ и С08+ фенотипа, увеличением количества С020 положительных клеток, нарушением экспрессии лимфоцитами ранних (С025+) и поздних (НЬА-011+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (С095+), повышением уровня неоптерина. Гуморальный иммунитет характеризуется увеличением содержания иммуноглобулинов в, М. Установлено повышение активности провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ФНО-а, ИЛ-6, противовоспалительного цитокина ИЛ-4, активности системы комплемента. Показано прогрессирование нарушений иммунного статуса с нарастанием тяжести и длительности артериальной гипертензии. Выявлено корригирующее действие эналаприла на показатели иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией. Определено потенциирование эффективности корригирующего влияния на параметры клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокиновый статус, систему комплемента у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией при сочетанием применении эналаприла и низкоинтенсивного лазерного изучения.

Практическая значимость работы.

Практическая значимость работы заключается в том, что проведенная оценка иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией выявила значимость иммунных нарушений в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите. Полученные результаты обосновали целесообразность использования методов терапии, оказывающих корригирующее влияние на показатели иммунного статуса у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией. На основании полученных данных разработаны дифференцированные подходы к терапии хронического пиелонефрита с использованием эналаприла и низкоинтенсивного лазерного излучения. Установлено корригирующее действие на иммунные показатели монотерапии эналаприлом у больных хроническим пиелонефритом при I ст. артериальной гипертензии, обоснована целесообразность комплексной терапии эналаприлом в сочетании с низкоинтенсивным лазерным излучением при II ст. артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2003-2005 гг.); форуме «Молодежь XXI века» (КГТУ, 2004г.), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004 г.), Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Томск, 2004 г.), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, 2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии, микробиологии Курского государственного медицинского университета (2005).

Внедрение полученных результатов.

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе терапевтических отделений областной клинической больницы г. Курска, МУЗ ГБ СМП г. Курска, МУЗ ГБ №1 г. Курска в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедре внутренних болезней №1 КГМУ.

Публикации. Положения диссертации опубликованы в 13 работах в центральной и местной печати. Работы содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы 3 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (2 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 175 отечественных и 66 иностранных источников.

Выводы

1. Изменения показателей клеточного иммунитета периферической крови при хроническом пиелонефрите, осложненном артериальной гипертен-зией характеризуется снижением количества СОЗ+ клеток, нарушением соотношения Т-лимфоцитов: снижением количества СЭ8+, повышением СЭ4+ клеток, также увеличением количества С020+ клеток, повышением экспрессии лимфоцитами ранних (С025+) и поздних (НЬА-ОШ-) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (С095+). Наиболее выраженные изменения имеют место у больных хроническим пиелонефритом при II ст. артериальной гипертензии, длительностью более 5 лет.

2. У больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертен-зией повышено содержание неоптерина крови, сопоставимое с тяжестью и длительностью артериальной гипертензии. Наиболее высокий уровень неоптерина определяется при II ст. артериальной гипертензии длительностью более 5 лет.

3. В сыворотке крови больных хроническим пиелонефритом, осложненным артериальной гипертензией, имеет место увеличение концентрации иммуноглобулинов М и в, повышение гемолитической активности и содержания Сз, С4 компонентов комплемента, данные изменения прогрессируют параллельно тяжести и длительности артериальной гипертензии.

4. Развитие артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите сопряжено с повышением в сыворотке крови провоспалительных (ФНОа, ИЛ-ф, ИЛ-6) и противовоспалительных - (ИЛ-4) цитокинов, более высокий уровень которых имеет место при наличии II ст. артериальной гипертензии длительностью более 5 лет.

5. Эналаприл обладает корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией, менее активным в сравнении с низкоинтенсивным лазерным излучением. Выраженность противовоспалительных эффектов эналаприла носит дозозависимый характер, определяется тяжестью и длительностью артериальной гипертензии.

6. Сочетанное применение низкоинтенсивного лазерного излучения и эналаприла приводит к потенцированию корригирующего влияния на иммунологические показатели при хроническом пиелонефрите с артериальной ги-пертензией, что характеризуется купированием иммунной дисфункции у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией I ст. длительностью до 1 года, при более длительном и тяжелом течении артериальной гипертензии достигается положительная динамика исследуемых показателей.

Практические рекомендации

1. С учетом полученных данных о роли иммунных нарушений в про-грессировании артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита рекомендовано при определении лечебной тактики наряду с гипотензивными препаратами, обладающими корригирующим влиянием на иммунологические параметры (эналаприл), использовать низкоинтенсивное лазерное излучение.

2. Назначение монотерапии эналаприлом или низкоинтенсивным лазерным излучением с использованием аппарата «Mustang-Bio 2000» для коррекции иммунных нарушений обосновано больным хроническим пиелонефритом без артериальной гипертензии или при хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией I ст. длительностью менее 1 года.

3. Комплексное применение эналаприла и низкоинтенсивного лазерного излучения для контроля иммунных и гемодинамических механизмов прогрессирования артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите показано при I ст. артериальной гипертензии длительностью более 1 года и при II ст. артериальной гипертензии независимо от длительности.

I I