Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Иммунно-генетические факторы прогнозирования аномалий родовой деятельности матки

На правах рукописи

Снигирёва Наталья Геннадьевна

Иммунно - генетические факторы прогнозирования аномалий родовой деятельности матки

(14.00.01 - Акушерство и гинекология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 5

2008

Москва 2009

003457844

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии

ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»,

доктор медицинских наук, профессор В.Е.Радзинский

Официальные оппоненты:

профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ,

доктор медицинских наук, профессор Р.И. Шалина

профессор курса экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии при кафедре "семейной медицины" ММА им. И.М.Сеченова,

доктор медицинских наук, профессор К.Г. Серебренникова

Ведущее учереяедение:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.212,203.01 в ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117333,г. Москва, ул. Фотиевой, д.6

С диссертационной работой можно ознакомиться в Научной библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.М.Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Профилактика, сохранение и укрепление здоровья населения является

важнейшим стратегическим направлением социальной политики государства (Сухих Г. Т., Адамян Л.В., 2007). В рамках реализации Нового проекта «Концепция развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2010 года » предусмотрен ряд мероприятий, включенных в национальный проект «Здоровье» и призванный укрепить здоровье населения, повысить качество и доступность медицинской помощи (Фролова О.Г. и соавт., 2007).

Роды являются завершающим этапом беременности, и от правильности их ведения во многом зависит состояние матери и новорожденного, в связи с чем, для более эффективного ведения беременности и родов разрабатываются новые высокотехнологичные методы исследования (Сухих Г.Т., Адамян JI.B., 2007).

Роды - это физиологический процесс, в результате которого происходит рождение ребенка и последа. С позиции перинатального акушерства основная цель родов заключается в том, чтобы мать и новорожденный были здоровы. В экономически развитых странах рождение ребенка является практически безопасным процессом. Интранатальная смертность не превышает 1%о, а материнская - является большой редкостью. Этого удалась достигнуть благодаря учету основных факторов, влияющих на течение и исход родов.

Аномалии сократительной деятельности матки остаются по-прежнему актуальной и до конца не решенной проблемой в современном акушерстве. АРД являются основной причиной возникновения осложнений в родах и послеродовом периоде, как у родильниц, так и новорожденных. Материнская и перинатальная заболеваемость и смертность плодов и новорожденных увеличивается как следствие роста оперативных родов и родового травматизма (Абрамченко В.В., 2000; Гаспарян Н.Д., 2002;

Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003; Сидорова И.С. 2000). Кроме того, независимо от состояния при рождении у 30% новорожденных наблюдается нарушение адаптации в течение раннего неонатального периода, что требует дальнейшего лечения этих детей. (Гаспарян Н.Д., 2002).

Особенно неблагоприятно протекают роды, которым предшествовал патологический прелиминарный период. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных проблеме патологического прелиминарного периода, частота этой патологии остается от 10.6% до 33%. Внимание к этой проблеме обусловлено ее значением для профилактики АРД. Длительность родов пропорциональна длительности 111111, частота возникновения различных видов АРД колеблется в пределах от 20% до 60%. Часто при этом возникает необходимость в опреативных методах родоразрешения. Число послеоперационных и послеродовых осложнений, а также перинатальная заболеваемость после таких родов крайне высоки (Егорова H.A. и соавт., 2002).

Частота встречаемости АРД, по данным разных авторов, разнится от 9 до 33% (Абрамченко В.В. и соавт., 2000; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003; Сидорова И.С.,2000). Это обусловлено отсутствием четких критериев диагностики АРД, разнообразием клинических проявлений, отсутствием четкой клинико-патофизиологической классификации.

Недостаточная изученность патогенетических механизмов развития АРД чрезвычайно затрудняет возможность целенаправленного прогнозирования, а следовательно, и профилактики этих осложнений родового акта.

Интерес современных исследователей направлен на прогнозирование и диагностику различных видов АРД еще на дородовом этапе. Анализ литературных данных показал, что единого мнения о возможных механизмах регуляции сократительной деятельности матки нет. Данные о причинах возникновения АРД на современном уровне развития медицины следует искать на клеточном уровне и функционировании рецепторного аппарата матки. Нам представляется актуальным изучение иммунологических и

генетических факторов, как основополагающих, но наименее изученных, особенно в свете того, что геном каждого индивида стабилен и в течении жизни не подвержен никаким изменениям.

Перспективным направлением пренатальной диагностики является исследование веществ, отвечающих за межклеточные контакты и процессы васкуляризации. Связь между клетками осуществляется посредством интегринов. Учитывая вовлеченность интегринов в осуществление основных клеточных функций эндометрия и их ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клеток с экстр ацеллюлярным матриксом, не вызывает сомнения их участие в развитии многих заболеваний человека, патогенетически связанных с нарушением межклеточных контактов (Григорьева Н.Ю., 2003; Лобанова О.Т., 2003).

С химической точки зрения интегриновые рецепторы представляют собой гетеродимерные белки, молекулы которых состоят из нековалентно связанных аир субъедениц. Ингегрины составляют большое семейство молекул, которые опосредуют связь между клетками и клеток к экстрацеллюлярному матриксу. За выработку интегринов ответственна группа родственных генов, имеющих несколько вариантов. Изучение одного из этих генов, а именно GP Illa, имеющих аллельные формы PL AI и PL AII, видится достаточно перспективным в свете проблемы АРД, так как уже доказана связь аллеля PL АН с развитием гестоза, ЗРП, ПНБ, кровотечения в послеродовом периоде (Хотайт Г.Я., 2001; Рампадарат Ш, 2003; Мисник В.В., 2004). Эти генетические детерминанты могут не проявлять себя, но внешние условия, перенесенные заболевания и отягощенный семейный анамнез могут послужить триггерным механизмом для их проявления.

В литературе, посвященной данной проблеме нет данных о роли генетических факторов в возникновении различных видов АРД, что и явилось целью нашего исследования. Имеющиеся в литературе данные о возможности прогнозирования, профилактике и лечения АРД разобщены и, зачастую противоречивы. При этом отсутствие снижения частоты АРД

указывает на необходимость выработки комплексного, многостороннего подхода к решению данной проблемы.

Цель исследования.

Улучшить исход родов на основании прогнозирования и коррекции аномалий сократительной деятельности матки, по итогам изучения аллельного распределения по интегрину гена GP Illa. Для достижения цели были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования.

1. Выделить анамнестические и клинические факторы риска развития аномалий сократительной деятельности матки и определить возможности прогнозирования данной патологии.

2. Установить роль гена GP Illa, контролирующего синтез р-3 субъединицы интегриновых рецепторов, в возникновении аномалий сократительной деятельности матки

3. Выявить влияние носительства аллеля PL AI и PL AII гена GP Illa на течение родового акта.

4. Оценить состояние иммунореактивности, определяемое по содержанию эмбриотропных антител, у женщин с аномалиями сократительной деятельности матки.

5. Разработать и внедрить в клиническую практику алгоритм диагностики и лечебного воздействия, направленный на улучшение течения родов у женщин с генетической предрасположенностью развития аномалий сократительной деятельности матки.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении генетических детерминант в развитии АРД.

Впервые была установлена связь между носительством разных аллелей гена GP Illa и развитием различных видов АРД.

Впервые было установлено, что носительство аллеля PL АН часто сочетается с лабильной иммунной системой.

Показана возможность совместного использования определения аллелей гена GP 1Па и иммунореактивности методом ЭЛИ-П-тест для прогнозирования АРД.

Практическая значимость.

Новый метод прогнозирования и доклинической диагностики АРД, основанный на определении носительства аллсля PL АН гена GP Illa в периферической крови, позволит не только своевременно выявить группу риска, но и патогенетически обоснованно провести необходимую медикаментозную коррекцию во время родов, что существенно снизит материнскую заболеваемость и перинатальные потери.

Апробация работы.

Работа выполнена в 2003-2005 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. каф. проф. Радзинский В.Е.), в роддоме 325 УЗ ЮЗАО г.Москва (главный врач к.м.н. Оленева М.А.).

Основные положения доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии РУДН (2007г.).

По результатам работы опубликованы 3 печатные работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наличие аллеля АН предрасполагает к развитию ДРД, является фактором риска формирования гестоза, кровотечения в послеродовом периоде. Гомозиготный генотип по гену GP Illa AIAI способствует формированию патологии околоплодной среды по типу маловодия, хронической гипоксии плода

2. Определение иммунореактивности женщин, может быть использовано для прогнозирования причин и видов АРД. Измененный тип иммунореактивности является прогностическим фактором развития осложнений в родах. Гиперреактивность - отмечается при сочетании соматической и гинекологической заболеваемости, резистентной к

лечению, а также приводит к формированию СРД. Гипореактивность -

при иммуно-эндокринных нарушениях, и при ДРД.

3. Одной го иммуногенетических особенностей АРД является

преимущественная выявляемость гиперреактивности у женщин

носителей аллеля PL All гена GP Illa.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит 41 таблицу, 7 рисунков. Библиография включает 133 источника: из них 88 - на русском и 45 - на иностранных языках.

Контингент, материалы и методы исследования.

Программа исследования включала клинический и лабораторный этапы.

1) На клиническом этапе исследования для выполнения поставленных задач изучали течение беременности и родов у 120 женщин. Программа данного этапа состояла из нескольких компонентов.

С целью выявления факторов, позволяющих прогнозировать развитие АРД, в соответствии с избранными критериями за период 2003-2005 гг. были изучены истории родов пациенток, роды которых протекали с различными видами АРД.

Критерии отбора рожениц с ДРД:

1) первородящие;

2) схватки: болезненные, неравномерные по частоте, силе и продолжительности, преобладание продолжительности систолы над диастолой, отсутствие полного расслабления матки между схватками;

3) замедление процессов укорачивания, сглаживания шейки матки и раскрытия маточного зева в латентную фазу родов на фоне "сильной" родовой деятельности (менее 0,35 см/ч);

4) головное предлежание;

5) нормальные размеры таза.

Критерии исключения:

1) медикаментозное родовозбужденне;

2) рубцовая деформация шейки матки;

3) преждевременные и запоздалые роды;

4) неравномерные по частоте, силе и продолжительности схватки при нормальной динамике сглаживания шейки матки и раскрытия маточного зева;

5) многоплодная беременность;

6) нефропатия II-III степени;

7) предварительная подготовка шейки матки (ламинарии, простагландиновый гель).

Критерии отбора рожениц со слабой родовой деятельностью:

1. первородящие;

2. головное предлежание

3. нормальные размеры таза;

4. характеристика схваток: безболезненные, равномерные по частоте, силе и продолжительности, преобладание продолжительной диастолы над систолой, расслабление матки между схватками, замедление процессов укорачивания, сглаживания и раскрытия шейки матки в латентную фазу родов (< 0.35 см/ч);

Критерии исключения:

1. Медикаментозное родовозбужденне;

2. Рубцовая деформация шейки матки;

3. Оперативные вмешательства на матке в анамнезе;

4. Преждевременные и запоздалые роды;

5. Многоплодная беременность;

6. Нефропатия II-III степени;

7. Предварительная подготовка шейки матки (ламинарии, простагландиновый гель).

Критерии отбора рожениц с чрезвычайно бурной родовой деятельностью.

1. первородящие

2. нормальные размеры таза

3. головное предлежание

4. Укорочение, раскрытие шейки матки >0.5 см/ч

5. характеристика схваток: болезненные, равномерные по частоте, силе и продолжительности, продолжительные систолы и диастолы, достаточное расслабление матки между схватками, ускорение процессов укорачивания, сглаживания и раскрытия шейки матки в латентную фазу родов.

Критерии исключения

1. медикаментозное родовозбуждение;

2. рубцовая деформация шейки матки;

3. оперативные вмешательства на матке в анамнезе;

4. преждевременные и запоздалые роды;

5. многоплодная беременность;

6. нефропатия П-Ш степени;

7. предварительная подготовка шейки матки (ламинарии, препедиловый гель).

При выявлении возможных прогностических критериев развития АРД для сравнения ретроспективно были отобраны 30 историй родов первородящих с физиологической родовой деятельностью за период январь-март 2003 г. Критерии отбора рожениц с физиологической родовой деятельностью:

1. первородящие;

2. характер схваток: безболезненные или умеренно болезненные, равномерные по частоте, силе и продолжительности, преобладание диастолы над систолой, полное расслабление матки между схватками;

3. скорость укорочения, сглаживания шейки матки и раскрытия маточного зева около 0,35 см/ч в латентную фазу и 1,2-2,0 см/ч в активную фазу I периода родов;

4. головное предлежание;

5. нормальные размеры таза

Критерии исключения:

1) рубцовая деформация шейки матки;

2) преждевременные и запоздалые роды;

3) многоплодная беременность;

4) нефропатия II-III степени;

5) предварительная подготовка шейки матки (ламинарии, препедиловый гель).

Изучали следующие показатели: возраст, вид деятельности, социальное положение, антропометрические данные, характеристику менструального цикла, экстр агенитальные и гинекологические заболевания, исходы предыдущих беременностей, осложнения настоящей беременности, степень зрелости шейки матки по шкале Bishop на момент начала родовой деятельности, клиническое течение и исход родов, состояние новорожденных. Вместе с этим учитывался семейный анамнез.

Исследование крови для определения аллельной принадлежности по гену GP Ша проводилось методом полимеразной цепной реакции. Для оценки иммунореактивности всем пациенткам был проведен ЭЛИ-ГТ-тест. Иммунореактивность оценивалась по антигенам АСВР - 14/18 и MP - 65, ответственным за синтез регуляторных белков, и участвующие в синтезе и формировании рецепторов осуществляющих связь клеток между собой, а также связь клетки с внеклеточным матриксом.

Результаты анализов индивидуальной сывороточной иммунореактивности оценивались по следующей классификации: нормореактивность, гипореактивность, гиперреактивность.

После проведения определения аллельной принадлежности по гену GP Illa проводилось детальное изучение особенностей анамнеза, течения беременности и родов и иммунореактивности в зависимости от носительства того или иного аллеля гена GP Illa.

Для создания базы данных и статистической обработки полученных результатов использовалась компьютерная программа STATISTICA for Windows, Release 6.0. За минимальный порог достоверности принимали р <0.05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Для определения степени значимости двух аллелей гена GP Ша в развитии АРД была просчитана частота встречаемости этих аллелей в группах пациенток с АРД.

В результате чего нами был сделан вывод, что частота встречаемости мутантного аллеля в группе с ДРД выше популяционной и составляет 22%. Частота встречаемости аллеля АН в группе СРД составила 14%, в группе ЧБРД - соответственно - 7%.

Большая часть обследованных оказалась гомозиготными носителями аллеля Al. Гомозиготных носителей аллеля All не встречалось, ни в одном случае.

Для углубленного анализа данных, полученных в результате определения аллельной принадлежности по гену GP Illa, нами был проведен количественный анализ аллельных вариантов.

Достоверных отличий, экстрагенитальной патологии по какому - либо генотипу в группах нет, за исключением АГ, доля, которой среди пациенток - носительниц аллеля АН в группах с АРД превышает таковую среди гомозиготных пациенток в 1.5 раза(р<0.05). Среди заболеваний ЖКТ, мочевыделителыюй системы имелось достоверное преобладание гомозигот AIAI.

При анализе специального и репродуктивного анамнезов в группах обследованных женщин было выявлено больше соответствий. Интерес вызывает зависимость характеристик менструального цикла от аллельной принадлежности. Регулярные, с нормальной продолжительностью менструальные циклы одинаково встречаются как у гомозигот, так и

гетерозигот. Длинные, нерегулярные циклы чаще встречаются у носительниц аллеля АН.

Изучая гинекологический анамнез обследованных женщин, мы выявили, что миома матки (9.9%), эндометриоз (9.9%), кисты яичников (43.2%), аднексит (59%), бесплодие (3.3%) встречались только среди гомозиготных носительниц аллеля PLAIAI. Среди носительниц аллеля PLAII были 2 женщины с эктопией шейки матки в анамнезе.

При изучении течения настоящей беременности обнаружено, что почти у каждой пятой женщины с генотипом ALAI , беременность осложнилась угрозой прерывания. У 32% выявлена анемия, токсикозом средней степени тяжести осложнилось течение 1 триместра беременности у 30%, кольпит диагностирован у 15.5%. Осложнения 2 половины беременности, такие как гестоз различной степени тяжести, среди пациенток носительниц аллеля РЬАП встречался в 1.5 раза чаще. Также в группе ЧБРД, среди беременных с ФПН каждая 5 пациентка является носительницей аллеля PLAII.

Всем пациенткам до родов проводилось УЗИ с целью оценки состояния плода, плаценты и околоплодных вод. Верификация патологии околоплодной среды проводилась во время родов и в послеродовом периоде. Так оценка количества и качества околоплодных вод в родах показала, что многоводие встречалось исключительно среди носительниц аллеля AI, у каждой пятой женщины с маловодием в генотипе проявлялся патологический аллель АН.

Перинатальных и ранних неонатальных потерь в группах обследовашшх женщин не было. Отличий веса и роста новорожденных от матерей с генотипом AIAI и AIAII не наблюдалось.

Анализируя осложнения послеродового периода, мы получили следующие результаты. Достоверные различия частоты РЬА1/РЬАНотмечены в случаях с гипотоническим кровотечением в 3 периоде родов, практически у каждой второй носительницы аллеля АН развивалось гипотоническое кровотечение.

Оценка иммунореакгивности производилась по уровню аутоантител к белкам АСВР 14/18 и МР 65. Оценка иммунореактивности производилась с целью выявления предполагаемых причин АРД у каждой конкретной пациентки.

Среди пациенток с АРД достоверно преобладают пациентки с измененным типом иммунореактивности, причем, только 10% обследованных женщин были нормореактивными.

При анализе гинекологических заболеваний женщин были выявлены следующие закономерности. Среди нормореактивных женщин не было выявлено ни одной с воспалительными заболеваниями гениталий. В то время как для гипореактивных пациенток характерны такие болезни как:

- вагинит встречался в группе с СРД у каждой шестой, ДРД у каждой пятой пациентки.

- заболевания шейки матки во всех группах с АРД встречалась у каждой пятой пациентки.

хронический салытингоофорит в сочетании с эндокринными нарушениями (гипотиреоз, гиперпролактинемия, гиперандрогения) у каждой шестой пациентки в группе с СРД. В группе гиперреактивности оказались пациентки с наиболее отягощенным анамнезом как соматическим, так и гинекологическим. Миома матки, аденомиоз, кисты яичников, внематочная беременность, операции на репродуктивных органах, нарушения менструального цикла встречались в данной группе пациенток (пациентки с ДРД и ЧБРД), и выявленные болезни отличались значительной резистентностью к лечению. Экстр агенитальная заболеваемость представлена хроническим бронхитом, хроническим пиелонефритом, пролапсом митрального клапана с регургитацией, варикозной болезнью нижних конечностей.

Достоверных отличий между группами иммунореактивности среди экстрагенитальных заболеваний у женщин с АРД выявлено не было, за

исключением заболеваний сердечно - сосудистой системы. У всех гиперреактивных пациенток отмечаются эти заболевания.

На основании проведенного анализа мы, сделали вывод, что среди пациенток с АРД преобладают женщины с гиперреактивным типом иммунореактивности.

Обобщенные данные аллельного распределения и иммунореактивности представлены в таблицах 1, 2.

Таблица 1.

Особенности акушерско-гинекологического анамнеза женщин с АРД в зависимости от иммунореактивности организма.

Нормореак! ивность Гипореактивность Гиперреактивность

- отсутствие острых - формирование АРД - формирование АРД по

инфекционных какСРД иЧБРД. типуДРД

процессов, а также - сочетание - большая

острых и хронических инфекционно- отягощенность

воспалительных воспалительных экстр агенитальными и

процессов гениталий; заболеваний гениталий гинекологическими

- наличие эндокринной с гормональными заболеваниями;

патологии. нарушениями; - наличие в анамнезе

заболеваний органов

сердечно сосудистой

системы

Таблица 2.

Особенности акушерско-гинекологического анамнеза женщин с АРД в зависимости от аллельной принадлежности по гену БР 111а.

РЬА1-А1 РЬА1-А11

- формирование ЧБРД; - вероятность формирования ДРД

- миома матки, бесплодие, кисты выше популяционной в 1.5 раза;

яичников; - длинные и нерегулярные

- вероятность возникновения менструальные циклы;

многоводия и формирование - формирование АГ;

хронической гипоксии плода; - более частое формирование гестоза

- осложненный соматический различной степени тяжести;

анамнез; - более частое формирование

маловодия;

- часто возникают случаи

кровотечения в послеродовом

периоде;

Таблица 3.

Корреляция данных ЭЛИ-П-теста с аллельной принадлежностью по гену GP Ша

Аллельное распределение

Вид иммунореактивности Al А2

Нормо абс 7 2

% 10 15.3

Гипо абс 52 2

% 57.7 15.3

гипер абс 15 9

% 16.6 69.2*

Примечание: * различия достоверны при р<0.05

Данные анализа соответствия генотипа и иммунореактивности по данным ЭЛИ-П-теста позволяют сделать вывод, что среди носителей аллеля PL-AII в 4 раза реже встречалась пшореактивность, тогда как подавляющее число этих пациенток были гиперреактивными (р<0.05). Суммируя все полученные данные, можно сделать вывод, что гетерозиготные пациентки склонны к формированию иммунных нарушений и аутоиммунных процессов, которые, в свою очередь, приводят к изменению синтеза регуляторных белков, и как следствие происходит извращенный синтез и формирование рецепторов осуществляющих связь клеток между собой, а также связь клетки с внеклеточным матриксом.

Суммируя все вышеизложенное, мы делаем заключение, что определение аллельной принадлежности по гену GP Illa и иммунореактивности методом ЭЛИ-П-тест дает нам возможность оценить потенциал репродуктивного и общего здоровья женщины для осуществления ее репродуктивной функции, в частности, прогнозироватьаномалии сократительной деятельности матки. Выводы:

1. Прогнозирование развития АРД на основании скрининга генетических и иммунологических характеристик организма возможно во время беременности и в начале родов.

2. Прогнозирование формирования АРД и особенностей течения родов на основании изучения только соматического и репродуктивного анамнеза не представляется возможным.

3. В основе прогнозирования АРД лежит определение генотипа по гену ОРШа. Частота носительства аллеля РЬАП гена ОРШа среди женщин с ДРД составляет 22%, что достоверно выше популяционной встречаемости.

4. Гомозиготный генотип А1А1 является фактором риска формирования АРД по типу ЧБРД; кроме того, это фактор риска возникновения бесплодия, кист яичников, миомы матки, многоводия и хронической гипоксии плода.

5. Носительство аллеля РЬАП является фактором риска формирования АРД по типу ДРД, а также гестоза различной степени тяжести, маловодия, кровотечения в послеродовом периоде.

6. Снижение иммунорезистентности (гипореактивность), оцениваемой по продукции эмбриотропных аутоанггител , приводит к формированию ДРД, обусловленной иммуно-эндокринными нарушениями. У гиперреактивных пациенток формируется СРД, а также выявлялись хронические гинекологические заболевания резистентные к лечению.

7. Носительницы аллея РЬАП имеют лабильную иммунную систему, склонны к формированию гиперреактивности, препятствующей формированию физиологической родовой деятельности.

Практические рекомендации.

1. Предгравидарная подготовка пациенток из группы риска по формированию АРД должна включать в себя генетическое

исследование аллельной принадлжности женщины по гену GPIIIa.

2. Необходимо определять иммунореактивность, которая оценивается по эмбриотропным аутоантителам методом ЭЛИ-П-тест и позволяет прогнозировать развитие АРД.

3. Наиболее благоприятным условием, при котором формируется физиологичная родовая деятельность, является сочетание нормореактивности и гомозиготного генотипа AIAI. Сочетание измененного типа иммунореактивности с носительством аллеля All ведет к развитию АРД.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.0везова Л.С., Братчикова Т.В., Снигирёва Н.Г. Прогнозирование вероятности развития слабости родовой деятельности у беременных и рожениц с высоким перинатальным риском.VI Российский форум «Мать и Дитя»: тез.докл.-Москва, 2004. - С. 145.

2. Снигирёва Н.Г., Овезова JI.C. Прогнозирование аномалий сократительной деятельности матки. VI Российский форум «Мать и Дитя»: тез.докл.-Москва, 2004. - С.209 - 210.

3. Снигирёва Н.Г., Смирнова Т.В., Кузнецова O.A., Костин И.Н. Прогнозирование аномалий сократительной деятелности матки на основании изучения иммунореактивности.// Вестник Российского университета дружбы народов. - Серия «Медицина» (акуш. и гинек.). -2005. -№4.-С. 207-210.

Снигирёва Наталья Геннадьевна (Россия)

Генетические особенности прогнозирования аномалий родовой деятельности матки

Роды являются завершающим этапом беременности, и от правильности их ведения во многом зависит состояние матери и новорожденного, в связи с чем, для более эффективного ведения беременности и родов разрабатываются новые высокотехнологичные методы исследования. Целью нашей работы было определение взаимосвязи между аллельной принадлежностью по гену GP Ша, иммунореактивностью организма женщины и формирование АРД для улучшения исхода родов. Было обследовано 120 женщин с физиологичной и аномальной родовой деятельностью. Учитывая результаты нашего исследования, мы заключаем: 1) прогнозирование формирования АРД на основании изучения только соматического и репродуктивного анамнеза, особенности течения родов не представляется возможным; 2) решающим фактором риска в возникновении АРД имеется степень «зрелости» шейки матки, чем меньше степень «зрелости» шейки матки, тем выше процент абдоминальных родов; 3) гомозиготный генотип AIAI является фактором риска формирования АРД по типу ЧБРД, кроме того это фактор риска возникновения бесплодия, кист яичников, миомы матки, многоводия и хронической гипоксии плода; 4) носительство аллеля PLAII является фактором риска формирования АРД по типу ДРД, а также -гестоза различной

степени тяжести, маловодия, кровотечения в послеродовом периоде;

5) иммунореактивность организма женщины является значимым фактором в поддержании уровня здоровья и может указывать на причину формирования АРД.

Snigireva Natalia Gennadevna (Russia)

Genetical causes in prognosis of abnormal contractility of the uterus during labor

Labor is the last period of the pregnancy. Proper managing of the labor deal to life success in future. The trial was aimed at studying the association between allel possession of GPIIIa gene, immune state and the development of abnormal contractility of the uterus during labor (ACU) to improve the result of the labor. 120 were examined with abnormal and normal contractility of the uterus during labor. Basing on the results of our trial we conlude that: 1) it is not possible to prognose ACU only by studing somatic and reprodactiv anamnes; 2) the condition of the cervix has the leading role in ACU prognose; 3) the allel possession of GPIIIa gene is one of the responsible factors for forming of gynecologic and obstetric pathology; 4) immune state is most beneficial to reproductive fitness and may indicate to the reasone of ACU.

Типография ООО «Аведа» 117342, Москва, ул. Введенского, д.8, тел. (495) 332-50-94.

Подписано в печать 25.09.2008 г. Формат 60x90 1/16. Тираж 100 экз. 1,0 п.л. Бумага New SvetoCopy.

Актуальность исследования.

Профилактика, сохранение и укрепление здоровья населения является важнейшим стратегическим направлением социальной политики государства (Сухих Г.Т., Адамян JI.B., 2007). В рамках реализации Нового проекта «Концепция развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2010 года » предусмотрен ряд мероприятий, включенных в национальный проект «Здоровье» и призванный укрепить здоровье населения, повысить качество и доступность медицинской помощи (Фролова О.Г. и соавт., 2007).

Роды являются завершающим этапом беременности, и от правильности их ведения во многом зависит состояние матери и новорожденного, в связи с чем, для более эффективного ведения беременности и родов разрабатываются новые высокотехнологичные методы исследования (Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007).

Роды - это физиологический процесс, в результате которого происходит рождение ребенка и последа. С позиции перинатального акушерства основная цель родов заключается в том, чтобы мать и новорожденный были здоровы. В экономически развитых странах рождение ребенка является практически безопасным процессом. Интранатальная смертность не превышает 1%о, а материнская — является большой редкостью. Этого удалась достигнуть благодаря учету основных факторов, влияющих на течение и исход родов.

Аномалии сократительной деятельности матки остаются по-прежнему актуальной и до конца не решенной проблемой в современном акушерстве. Аномалии родовой деятельности (АРД) являются основной причиной возникновения осложнений в родах и послеродовом периоде, как у родильниц, так и новорожденных. Материнская и перинатальная заболеваемость и смертность плодов и новорожденных увеличивается как следствие роста оперативных родов и родового травматизма (Абрамченко В.В., 2000; Гаспарян

Н.Д., 2002; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003; Сидорова И.С. 2000). Кроме того, независимо от состояния при рождении у 30% новорожденных наблюдается нарушение адаптации в течение раннего неонатального периода, I что требует дальнейшего лечения этих детей. (Гаспарян Н.Д., 2002).

Особенно неблагоприятно протекают роды, которым предшествовал патологический прелиминарный период (ППП). Несмотря на большое количество публикаций, посвященных проблеме патологического прелиминарного периода, частота этой патологии остается от 10.6% до 33%. Внимание к этой проблеме обусловлено ее значением для профилактики АРД. Длительность родов пропорциональна длительности ППП, частота возникновения различных видов АРД колеблется в пределах от 20% до 60%. Часто при этом возникает необходимость в оперативных методах родоразрешения. Число послеоперационных и послеродовых осложнений, а также перинатальная заболеваемость после таких родов крайне высоко (Егорова Н.А. и соавт., 2002).

Частота встречаемости АРД, по данным разных авторов, разнится от 9 до 33% (Абрамченко В.В. и соавт., 2000; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003; Сидорова И.С.,2000). Это обусловлено отсутствием четких критериев диагностики АРД, разнообразием клинических проявлений, отсутствием четкой клинико-патофизиологической классификации.

Недостаточная изученность патогенетических механизмов развития АРД чрезвычайно затрудняет возможность целенаправленного прогнозирования, а, следовательно, и профилактики этих осложнений родового акта.

Интерес современных исследователей направлен на прогнозирование и диагностику различных видов АРД еще на дородовом этапе. Анализ литературных данных показал, что единого мнения о возможных механизмах регуляции сократительной деятельности матки нет. Данные о причинах возникновения АРД на современном уровне развитая медицины следует искать на клеточном уровне и функционировании рецепторного аппарата матки. Нам представляется актуальным изучение иммунологических и генетических факторов, как основополагающих, но наименее изученных, особенно в свете того, что геном каждого индивида стабилен и в течение жизни не подвержен никаким изменениям.

Перспективным направлением пренатальной диагностики является исследование веществ, отвечающих за межклеточные контакты и процессы васкуляризации. Связь между клетками осуществляется посредством интегринов. Учитывая вовлеченность интегринов в осуществление основных клеточных функций эндометрия и их ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клеток с экстрацеллюлярным матриксом, не вызывает сомнения их участие в развитии многих заболеваний человека, патогенетически связанных с нарушением межклеточных контактов (Григорьева Н.Ю., 2003; Лобанова О.Т., 2003).

С химической точки зрения интегриновые рецепторы представляют собой гетеродимерные белки, молекулы которых состоят из нековалентно связанных а и Р субъедениц. Интегрины составляют большое семейство молекул, которые опосредуют связь между клетками и клеток к экстрацеллюлярному матриксу. За выработку интегринов ответственна группа родственных генов, имеющих несколько вариантов. Изучение одного из этих генов, а именно GP Ша, имеющих аллельные формы PL AI и PL All, видится достаточно перспективным в свете проблемы АРД, так как уже доказана связь аллеля PL All с развитием гестоза, ЗРП, ПН, кровотечения в послеродовом периоде (Хотайт Г.Я., 2001; Рампадарат Ш., 2003; Мисник В.В., 2004). Эти генетические детерминанты могут не проявлять себя, но внешние условия, перенесенные заболевания и отягощенный семейный анамнез могут послужить триггерным механизмом для их проявления.

В литературе, посвященной данной проблеме нет данных о роли генетических факторов в возникновении различных видов АРД, что и явилось целью нашего исследования. Имеющиеся в литературе данные о возможности прогнозирования, профилактике и лечения АРД разобщены и, зачастую противоречивы. При этом отсутствие снижения частоты АРД указывает на необходимость выработки комплексного, многостороннего подхода к решению данной проблемы.

Цель исследования.

Улучшить исход родов на основании прогнозирования и коррекции аномалий сократительной деятельности матки, по итогам изучения аллельного распределения по интегрину гена GP Ша. Для достижения цели были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования.

1. Выделить анамнестические и клинические факторы риска развития . аномалий сократительной деятельности матки и определить возможности прогнозирования данной патологии.

2. Установить роль гена GP Ша, контролирующего синтез р-3 субъединицы интегриновых рецепторов, в возникновении аномалий сократительной деятельности матки

3. Выявить влияние носительства аллеля PL AI и PL All гена GP Ша на течение родового акта.

4. Оценить состояние иммунореактивности, определяемое по содержанию эмбриотропных антител, у женщин с аномалиями сократительной деятельности матки.

5. Разработать и внедрить в клиническую практику алгоритм диагностики и лечебного воздействия, направленный на улучшение течения родов у женщин с генетической предрасположенностью развития аномалий сократительной деятельности матки.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении генетических детерминант в развитии АРД.

Впервые была установлена связь между носительством разных аллелей гена GP Ша и развитием различных видов АРД.

Впервые было установлено, что носительство аллеля PL All часто сочетается с лабильной иммунной системой.

Показана возможность совместного использования определения аллелей гена GP Ша и иммунореактивносги методом ЭЛИ-П-тест для прогнозирования АРД.

Практическая значимость.

Новый метод прогнозирования и доклинической диагностики АРД, основанный на определении носительства аллеля PL All гена GP Ilia в периферической крови, позволит не только своевременно выявить группу риска, но и патогенетически обоснованно провести необходимую медикаментозную коррекцию во время родов, что существенно снизит материнскую заболеваемость и перинатальные потери.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наличие аллеля All предрасполагает к развитию дискоординации родовой деятельности (ДРД), является фактором риска формирования гестоза, кровотечения в послеродовом периоде. Гомозиготный генотип по гену GP Ilia AIAI способствует формированию патологии околоплодной среды по типу маловодия, хронической гипоксии плода

2. Определение иммунореактивносги женщин, может быть использовано для прогнозирования причин и видов АРД. Измененный тип иммунореактивносги является прогностическим фактором развития осложнений в родах. Гиперреактивность - отмечается при сочетании соматической и гинекологической заболеваемости, резистентной к лечению, а также приводит к формированию слабости родовой деятельности (СРД). Гипореактивность - при иммуно-эндокринных нарушениях, и при ДРД.

3. Одной из иммуногенетических особенностей АРД является преимущественная выявляемость гиперреактивности у женщин носителей аллеля PL All гена GP Ша.

Апробация работы.

Работа выполнена в 2003-2005 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. каф. проф. Радзинский В.Е.), в роддоме №25 УЗ ЮЗ АО г. Москва (главный врач к.м.н. Оленева М. А.).

Основные положения доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии РУДН (2007г.).

По результатам работы опубликованы 3 печатные работы.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит 48 таблиц, 7 рисунков. Библиография включает 133 источника: из них 88 - на русском и 45 - на иностранных языках.

Выводы:

1. Прогнозирование развития АРД на основании скрининга генетических и иммунологических характеристик организма возможно во время беременности и в начале родов.

2. В основе прогнозирования АРД лежит определение генотипа по гену GPIIIa. Частота носительства аллеля PLAII гена GPIIIa среди женщин с ДРД, составляет 22%, что выше популяционной.

3. Гомозиготный генотип AIAI является фактором риска формирования АРД по типу ЧБРД.

4. Носительство аллеля PLAII является фактором риска формирования АРД по типу ДРД, а также - гестоза различной степени тяжести, маловодия, кровотечения в послеродовом периоде.

5. Снижение иммунорезистентности (гипореактивность), оцениваемой по продукции эмбриотропных аутоантител , приводит к формированию ДРД, обусловленными иммуно-эндокринными нарушениями. У гиперреактивных пациенток формируется СРД, а также выявлялись хронические патологические состояния резистентные к лечению.

6. Носительницы аллея PLAH имеют лабильную иммунную систему, склонны к формированию гиперреактивности, препятствующей формированию физиологической родовой деятельности.

7. Обнаружение аллеля PLAII среди пациенток с «недостаточно» и/или «незрелой» шейкой матки, является показанием для дальнейшей медикаментозной подготовки шейки матки к родам.

Практические рекомендации.

1. Предгравидарная подготовка пациенток из группы риска по формированию АРД должна включать в себя генетическое исследование аллельной принадлжности женщин по гену GPIIIa.

2. Необходимо определять иммунореактивностъ, которая оценивается по эмбриотропным аутоантителам методом ЭЛИ-П-тест и позволяет прогнозировать развитие АРД.

3. Наиболее благоприятным условием, при котором формируется физиологичная родовая деятельность, является сочетание нормореактивности и гомозиготного генотипа AIAI. Сочетание измененного типа иммунореактивности с носительством аллеля All ведет к развитию АРД.

106