Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Идиопатические воспалительные миопатии

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВА Татьяна Михайловна

ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МИОПАТИИ

14.00.13 — нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 003 173066 2008

003173066

Работа выполнена на кафедре невропатологии им. акад С.Н Давиденкова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

доктор медицинских наук

профессор ЖУЛЕВ Николай Михайлович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук

профессор ОДИНАК Мирослав Михайлович

доктор медицинских наук

профессор МАКАРОВ Андрей Юрьевич

доктор медицинских наук

профессор СКРИПЧЕНКО Наталья Викторовна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится « » 2008 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.089 05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул Кирочная,д 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр, д 1/82)

Автореферат разослан «. » 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

В В. Кирьянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) — группа аутоиммунных заболеваний с преимущественным системным поражением поперечнополосатой мускулатуры с развитием симметричной слабости проксимальных мышц, вовлечением в патологический процесс периферической нервной системы, полиморфной висцеральной патологией (Насонов Е JI, 1995, Dalakas М С., Hohlfeld R., 2003; Engel A G, Chnstopher-Stme L, Plötz P H, 2004, Bnemberg H, 2005; Gerami P et al, 2006, Mielnik P. et al, 2006) Основными представителями ИВМ являются дерматомиозит (ДМ) и полимиозит (ПМ) В группу ИВМ входят также ювенильный ДМ, миозит, ассоциирующийся с системными заболеваниями соединительной ткани, опухолями, миозит с клеточными включениями и другие более редкие формы (Насонов ЕЛ и др, 1996, Love LA et al, 1991, Dalakas M.C., Hohlfeld R., 2003)

Несмотря на почти 150-летний опыт изучения заболевания, этиология ИВМ остается неизвестной, недостаточно изучены многие аспекты патогенеза, затруднена диагностика. В последние 10-15 лет существенно изменились взгляды на основные аспекты проблемы Доказаны патогенетические и гистоморфо-логические различия ДМ и ПМ, которые ранее рассматривали как два варианта одного заболевания (Dalakas М С, 2003) Описаны многочисленные случаи сочетания ПМ и ДМ с системными заболеваниями соединительной ткани и опухолями. Эти новые данные позволили объединить различные варианты ДМ и ПМ, перекрестный синдром, а также редкие формы миозита в единую группу заболеваний - ИВМ (Engel A.G, Emshe-Smith AM,1989; DalakasMC, 1990, 1992)

Группа ИВМ характеризуется клинической неоднородностью нозологических форм Существуют как тяжелые варианты заболевания с грубыми двигательными нарушениями, так и более легкие формы с минимальными парезами и субклиническим типом течения Эти различия обусловлены особенности-

ми патогенеза отдельных вариантов ИВМ Однако многие иммунологические аспекты патогенеза изучены недостаточно Не определены единые закономерности нарушений иммунитета в этой группе заболеваний, а также иммунологические особенности различных клинических форм Так, не установлена роль цитокинов в патогенезе различных форм ИВМ Нет единого мнения по поводу диагностической значимости аутоантител к синтетазам и, в частности, к гисти-дил-тРНК-синтетазе (HisRS) или анти-Jo-1 -антител.

Отсутствует общепринятая классификация ИВМ Недостаточная изученность патогенеза этой группы заболеваний и отсутствие дифференцированного подхода к терапии отдельных форм ИВМ приводят к низкой эффективности применяемых методов лечения Неблагоприятный прогноз при многих формах ИВМ обусловлен, наряду с тяжелым прогрессирующим поражением поперечно-полосатой мускулатуры, несовершенством применяемых методов лечения и токсическим воздействием лекарственных препаратов

Согласно данным литературы (ChoyEMH, IsenbergD.A, 2002, Dala-kas М С , 2002, 2003; Alexanderson Н., 2005, Oddis С V et al., 2005, Pongratz D, 2006), приняты два направления в лечении ИВМ терапия, подавляющая имму-нореактивность (иммуносупрессивная), и терапия, способствующая регуляции иммунитета Оба эти направления можно считать иммуномодулирующими. Основное место занимает иммуносупрессивная терапия, включающая глюкокор-тикостероидные (ГКС) и цитостатические (ЦС) препараты, однако она показана далеко не при всех формах ИВМ, к тому же имеет ряд побочных эффектов и противопоказаний. Медикаментозная иммуномодулирующая терапия, предполагающая применение интерферона, внутривенного иммуноглобулина, имму-номодулирующих средств (вобэнзима и флогэнзима, галавита, бестима и др), а также методы экстракорпоральной гемокоррекции (ЭГ) при лечении ИВМ используются недостаточно (Алексеева Т М, 1998, Сайкова JIА, Алексеева Т.М, 2000, Choy Е Н., 2002)

Таким образом, в медицинской проблеме изучения ИВМ остаются нерешенными актуальные вопросы механизмов патогенеза, диагностики и разработки новых эффективных методов лечения с включением иммуномодулирую-щей терапии

Цель исследования

Изучить некоторые дополнительные патогенетические механизмы ИВМ на основании комплексного клинико-неврологического, иммунологического, электрофизиологического и визуализационных методов исследования для усовершенствования диагностики и оптимизации терапии

Задачи исследования

1 Изучить клинико-неврологические особенности отдельных вариантов ИВМ в целях формирования клинико-патогенетической классификации этой группы заболеваний.

2. Исследовать основные показатели иммунитета при ИВМ содержание иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов, Т-хелперных и Т-цитотоксических клеток, а также клеток, несущих рецепторы к интерлейки-ну-2, натуральных киллеров и В-лимфоцитов), уровень антителообразования, в том числе миозитспецифических антител, уровень и способность к синтезу некоторых провоспалительных (интерферон-у, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-а) и противовоспалительного (интерлейкин-10) цитокинов

3. Провести анализ особенностей иммунного реагирования при различных формах заболевания.

4 Исследовать электрофизиологические показатели и провести клинико-электрофизиологические сопоставления при различных вариантах ИВМ

5 Определить возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ) мышц для диагностики ИВМ

6. Изучить диагностическую значимость морфогистохимических исследований биоптатов мышц при ИВМ

7. На основании анализа клинико-электромиографических, биохимических, иммунологических и гистоморфологических данных разработать алгоритм диагностики ИВМ

8 Разработать методы иммуномодулирующей терапии и оценить их влияние на клиническое течение, иммунологические и электрофизиологические показатели при воспалительных миопатиях

Научная новизна исследования

На основании комплексного клинико-неврологического, иммунологического, электрофизиологического, МРТ, морфогистохимического исследования дополнены представления о механизмах развития аутоиммунного воспаления при различных вариантах ИВМ — ДМ, ПМ и перекрестном синдроме Предложены две классификации ИВМ основная — клинико-патогенетическая и дополнительная — по локализации и особенностям синдрома мышечного поражения

Дополнены представления об общих изменениях иммунного реагирования при различных формах ИВМ в виде нарушений регуляции функционирования иммунокомпетентных клеток, снижения их функциональных резервов, а также изменений соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, и определено их значение в патогенезе воспалительных миопатий Впервые установлена патогенетическая разнородность не только между ДМ и ПМ, но и между различными клиническими формами ПМ

Уточнены критерии электрофизиологической диагностики при различных формах ИВМ установлена корреляционная связь между изменениями длительности потенциалов двигательных единиц и клиническими параметрами (формой, степенью тяжести заболевания и выраженностью двигательных расстройств), между степенью выраженности спонтанной активности мышечных волокон и остротой течения патологического процесса; между параметрами рекрутирования двигательных единиц и степенью компенсации двигательных нарушений

Установлены особенности структурно-морфологических нарушений на основании проведения МРТ мышц с использованием программ с подавлением сигнала от жировой ткани (SUR, Т2-ВИ Fat Sat), позволяющих провести диф-

ференциальный диагноз между дистрофическим и активным воспалительным процессом при различных формах воспалительных миопатий

Уточнены основные и дополнительные диагностические критерии, на основании которых разработан алгоритм диагностики ИВМ.

Впервые на основании данных иммунологического исследования определено значение и обосновано применение иммуномодулирующих препаратов в лечении ИВМ — отечественного иммуномодулятора тимодепрессина и показана его эффективность при формах заболевания легкой и средней степени тажесш.

Разработано использование комбинированного метода эфферентной терапии при различных формах ИВМ — плазмообмена криосорбированной ауто-плазмой, показано его преимущество по сравнению с неселективным плазма-ферезом Установлены показания к применению методов эфферентной терапии (плазмафереза и плазмообмена криосорбированной аутоплазмой) в комплексной терапии ИВМ на основании клинико-неврологических, иммунологических, биохимических и электрофизиологических критериев (патент на изобретение №2277938 от 20 06.2006 г)

Практическая значимость исследования

Рекомендованы для практического применения две классификации ИВМ. основная — клинико-патогенетическая и дополнительная — по локализации и особенностям синдрома мышечного поражения

Модифицированы и могут быть использованы в практической медицине основные и дополнительные критерии диагностики ИВМ на основании применения комплекса современных методов исследования клинического, иммунологического, электрофизиологического, МРТ мышц и гистоморфологического

Предложен алгоритм диагностики воспалительных миопатий, рекомендованный для использования в неврологической практике.

Разработаны и впервые применены для лечения больных с различными формами ИВМ методы комплексной терапии с включением медикаментозной иммуномодулирующей (использование тимодепрессина) и эфферентной терапии — плазмообмен криосорбированной аутоплазмой («Способ лечения идио-

патических воспалительных миопатий», патент на изобретение № 2277938 от 20 июня 2006 г )

Предложены новые схемы терапии различных форм ИВМ с учетом характера течения и степени тяжести патологического процесса

Основные положения, выносимые на защиту

1 Комплекс современных методов исследования — иммунологических, электронейромиографических, МРТ мышц, шстоморфологических и гистохимических,— наряду с традиционным клинико-неврологическим обследованием, способствует уточнению патогенеза, осуществлению ранней специфической диагностики и формированию адекватной терапевтической тактики при различных формах ИВМ

2 Сформированная клинико-патогенетическая классификация ИВМ может быть использована для углубленного анализа клинических характеристик, систематизации основных синдромов болезни и унификации диагностики

3. Предложенный алгоритм диагностики, основанный на выявлении основных и дополнительных диагностических критериев, позволяет улучшить качество распознавания ИВМ, установить форму, характер течения и степень тяжести заболевания в целях выбора наиболее эффективных методов лечения болезни

4 Разработанные и апробированные медикаментозные и сорбционные методы иммуномодулирующей терапии обеспечивают возможность существенно увеличить эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий и улучшить прогноз при ИВМ

Реализация результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиник нервных болезней и терапии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, а также неврологического отделения Александровской больницы Санкт-Петербурга

Основные положения диссертации используются в лекциях и при проведении практических занятий на кафедре невропатологии им акад С Н Давиденкова Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Личный вклад автора в проведенные исследования

Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования Автор лично осуществляла курирование большинства пациентов (95,0 %), сбор, статистическую обработку и анализ клинической информации и результатов дополнительных методов исследования, полученных в ходе обследования больных (доля участия - 100,0 %) Автором модифицированы основные и дополнительные критерии диагностики и разработан алгоритм диагностики ИВМ. Диссертанту принадлежит идея разработки, а также использования метода медикаментозной иммуномодулирующей терапии с выбором препарата тимодепрессин, комбинированной методики эфферентной терапии — плазмообмена криосорбирован-ной аутоплазмой — в комплексном лечении воспалительных миопатий Лично разработаны схемы лечения ИВМ, осуществлен контроль их эффективности на основании клинико-неврологических, биохимических, электрофизиологических и иммунологических данных.

Апробация работы

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII и ХП1 Санкт-Петербургских нефрологических семинарах по эфферентной терапии (2004 и 2005 г ), Европейском семинаре «Ревматология и старение» (Санкт-Петербург, 2005 г ), IX Всероссийском съезде неврологов (г. Ярославль, 2006 г.), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2007 г.), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармаколопш» (Москва, июнь, 2007 г.), заседаниях научных обществ неврологов Санкт-Петербурга

Публикации

По теме диссертации в открытой печати опубликовано 57 научных работ, в том числе 7 — в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук Получено 2 патента РФ, изданы 1 монография и 1 учебное пособие для врачей - слушателей СПбМАПО

Структура и объем и диссертации

Работа изложена на 348 страницах машинописного текста, иллюстрирована 71 рисунком и 48 таблицами. Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 52 отечественных и 353 иностранных источника

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением в клинике нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования за период с 1974 по 2007 год находилось 255 пациентов с различными формами ИВМ. Собственные наблюдения составили 144 пациента, проанализировано 111 клинических наблюдений по архиву СПбМАПО Курсы ЭГ пациенты проходили в отделении гравитационной хирургии Городского центра гемокоррекции больницы № 12

Для достижения цели и решения поставленных задач использовали следующие методы исследования: клинические, биохимические, иммунологические, электронейромиографию, МРТ мышц, гистоморфологический и статистические

Методика клинического исследования включала оценку общего состояния пациента, кожных покровов, неврологического статуса и исследование мышечной системы с установлением формулы двигательных расстройств и особенностей синдрома мышечного поражения для каждой формы ИВМ. Ис-

и

следование мышечной силы проводили посегментно с оценкой по 5-балльной шкале (Лобзин В С, Сайкова Л А, 1990) Оценку степени выраженности мышечных болей проводили методом описательных определений

Биохимические методы исследования использовали для определения активности и распространенности воспалительно-дистрофических и некротических изменений в мышцах, контроля эффективности терапии. Активность сывороточных ферментов — креатинкиназы (КК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) определяли фотометрическим методом, основанном на оптическом тесте Вар-бурга (Долгов В В и др., 2002)

Иммунологическое обследование проводили 85 пациентам с различными формами ИВМ для изучения наиболее значимых с точки зрения аутоиммунного процесса показателей иммунитета. Т-лимфоцитов (CD34), Т-хелперных клеток (CD4+), Т-цитотоксических клеток (CD8*), клеток, несущих рецепторы к ИЛ-2 (CD254), натуральных киллеров (CD 16*), иммунорегуляторного индекса (CD4+ / CDS'1), B-лимфоцитов (CD20+), иммуноглобулинов классов A, G, М, Е, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), спонтанного и активированного синтеза провоспалительных цитокинов — а интерферона (ИФНа сп., ИФНа акт.), у интерферона (ИФНу сп, ИФНу акт), интерлейкина-8 (ИЛ-8 сп и ИЛ-8 акт), фактора некроза опухоли а (ФНОа сп, ФНОа акт) и противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (ИЛ-10 сп, ИЛ-10 акт), Для характеристики клеток воспаления оценивали способность нейтрофильных гранулоцитов к спонтанному и индуцированному синтезу кислородозависимых радикалов (по НСТ-тесту) Определяли уровень антител, направленных против гистидил-тРНК-синтетазы — анти-Io-l-антител Оценивали резервы функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и резервные возможности продукции про- и противовоспалительных цитокинов на основании разницы между уровнями активированной и спонтанной их продукции, а именно, резервы ИФНу, ИЛ-8, ФНОа и ИЛ-10.

Классическую игольчатую электромиографию (ЭМГ) проводили на ней-ромиографе Viking Select (Viasys — USA) с использованием программы количественного анализа потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) для изучения особенностей электрической активности мышц у 129 пациентов с различными

формами ИВМ. Исследовали мышцы в состоянии покоя - анализировали активность введения, спонтанную активность мышечных волокон с полуколичественной оценкой потенциалов фибрилляций и позитивных острых волн по общепринятой 4-балльной системе (Miller et al, 1988). О состоянии двигательной единицы судили по параметрам ее потенциала морфологии, амплитуде, средней длительности, количеству фаз, длительности спайка (ГидиковАА, 1975, Buchthal F, 1965). Включение компенсаторных механизмов в виде увеличения рекрутирования ДЕ определяли при минимальном мышечном напряжении

Для определения наличия и степени неврального поражения у 38 пациентов с различными формами ИВМ использовали методику стимуляциониой электронейромиографии (ЭНМГ) с анализом параметров М-ответов и невральных потенциалов — суммарных потенциалов действия нервов и определением скорости прохождения импульсов по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов ЭНМГ исследование проводили на электронейромиографе «Nikolet Selecto с компьютерной регистрацией и обработкой данных

МРТ мышц проводили 8 пациентам с ИВМ на MP-томографе General Electric Signa Infinity 1,5 T с использованием следующих импульсных последовательностей- SE (TI ВИ), FSE (Т2 ВИ), STIR и GRE. В некоторых случаях при получении Т2 ВИ применяли функцию подавления сигнала от жировой ткани (Fat Sat)

Гистоморфологически исследовали различные мышцы, предпочтительно со средней степенью их поражения дельтовидные, двуглавые мышцы плеча, четырехглавые мышцы бедра и икроножные (99 наблюдений) Обработку материала для микроскопического исследования проводили с применением окрасок гематоксилин-эозином, шпфофуксином по Ван-Гизону. При гистохимическом исследовании изучали энергетический обмен мышечной клетки по содержанию и распределению гликогена, ферментов цикла Кребса — сукцинатдегидрогена-зы и глютаматдегидрогеназы; ферментов гликолиза — ЛДГ и фосфорилазы, а также одного из основных ферментов энергетического обмена — аденозинтри-

фосфатазы. Об уровне окислительно-восстановительных ферментов в мышечной ткани судили по активности НАД-диафоразы и НАДФ-диафоразы

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики Проверку гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции, проводили на основе построения таблиц сопряженности наблюдаемых и ожидаемых частот, применяли критерий Pearson Chi-square (при его неустойчивости использовали двусторонний Fisher exact test) Сравнение независимых групп по количественному признаку осуществляли при помощи непараметрического критерия Mann-Whitney U-test (для двух групп), дисперсионного рангового метода ANOVA Kruskal-Wallis H-test (при числе групп более двух). Оценку значимости различий количественных показателей в связанных выборках проводили по критерию Wilcoxon Matched Pairs Test. Оценку связи между показателями в интервальной и ранговой шкалах выполняли с использованием непараметрического коэффициента корреляции Kendall Tau. Биометрический анализ осуществляли с использованием пакета STATISTICA 6 0 (StatSoft®, Inc., USA)

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Из общего количества больных женщины составили 75,3 %, мужчины — 24,7 %, то есть женщины преобладали в соотношении 3:1. Распределение пациентов по формам проводили на основании классификации, принятой на кафедре невропатологии СПбМАПО (Догель Л В , 1973; СайковаЛ А., 1993) Наиболее многочисленную группу составили пациенты с миалгической (35,3 %) и псев-домиопагической (27,5 %) формами ПМ (табл 1). Наши данные свидетельствуют об уменьшении в последние годы удельного веса клинически тяжелых форм ПМ и отчетливой тенденции к росту числа случаев миалгической формы ПМ в общей структуре заболеваемости.

Средний возраст пациентов с ДМ и ПМ составил 44,3±14,2 года (здесь и далее в данном абзаце приведены средние арифметические значения и стан-

дартные отклонения показателей) Старше других были пациенты с паране-опластическим ПМ, средний возраст которых составил 62,7±7,4 года, а также с перекрестным синдромом — 49,9±14,9 лет

Таблица 1

Распределение пациентов по формам ИВМ

Формы ИВМ Всего больных

абсолютное число %

ДМ 24 9,4

ПМ, миалгическая форма 90 35,3

ПМ, псевдомиопатическая форма 70 27,5

ПМ, псевдомиастеническая форма 28 10,9

ПМ, псевдоамиотрофическая форма 10 3,9

ПМ, миосклеротическая форма 2 0,8

ПМ с синдромом Мак Ардля 7 2,8

Паранеопласгический ПМ 9 3,5

Перекрестный синдром 14 5,5

Миозит с клеточными включениями 1 0,4

ИТОГО 255 100

Клиническая диагностика ИВМ является ведущей Это обусловлено широкой генерализацией и пояиморфностью патологического процесса. Клиническая картина ИВМ представляется сочетанием ряда симптомокомплексов, каждый из которых имеет специфические черты синдром поражения мышц, кожи, нервной системы, внутренних органов (Догель JIB, 1973) и воспалительный симптомокомплекс. Мы дополнили и уточнили представления о клинико-неврологическом паттерне ИВМ. Основным и специфическим в клинической симптоматике ИВМ является мышечный синдром, характеризующийся болями в мышцах, наличием атрофий, ретракций мышц, мышечной слабостью, утомляемостью и нарушением двигательных функций с особой формулой двигательных расстройств. В настоящее время ДМ выделен в отдельную нозологическую единицу и, соответственно, о кожном синдроме речь может идти только

при этой форме ЦВМ. Кожный синдром при ДМ представлен не только в воде острых воспалительных изменений по типу эритемы с отеком и индурацней кожи, поражений подкожной клетчатки и слизистых оболочек (77,3 %), но и в виде хронических изменений дистрофического и вазомоторного хара стера (22,7 %)

Неврологический синдром присутствовал у большинства пациентов с ИВМ и был представлен симптомами поражения центральной и периферической нервной системы Чаще всего мы отмечали вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы в виде полиневритического симпто-мокомплекса (58,4 %) и корешкоЕого синдрома (42,0 %)

Висцеральные поражения не играли ведущей роли в клинической картине ИВМ Наиболее тяжелыми были проявления со стороны дыхательной системы (9,8 %) и среди них фиброзирующий альвеолит, который у некоторых пациентов развивался как моноорганный синдром

Отсутствие общепринятой классификации обусловлено недостаточной изученностью отдельных аспектов проблемы, а также недооценкой комплексного подхода к диагностике этого сложного вида патологии На наш взгляд, основой диагностики ИВМ должна быть клиническая, а биохимические, иммунологические, электрофизиологические и морфологические методы могут выполнять вспомогательную роль Согласно этому, нам представляется наиболее целесообразным использовать классификацию, основанную на специфике клинических проявлений с учетом особенностей патогенеза В связи с этим предложены две классификации ИВМ — основная и дополнительная

Классификация ИВМ по клинико-патогенетическим особенностям

I Дерматомиозит.

• острый,

• подострый,

• хронический

II Полимиозит.

® подострый;

• хронический, его формы

-V- псевдомиопатическая, -Ф- псевдоамиотрофическая, ■Ф- миосклеротическая, -Ф- псевдомиастеническая, -Ф- миалгическая, ■Ф- с синдромом Мак-Ардля Ш Дерматомиозит и полимиозит при новообразованиях

IV. Дерматомиозит или полимиозиг в ассоциации с другими системными заболеваниями соединительной ткани (перекрестный синдром)

V. Миозит с клеточными включениями VI Редкие формы:

• оссифицирующий миозит,

• локализованный или очаговый миозит;

• эозинофильный миозит

В целях уточнения особенностей и локализации мышечного поражения и с точки зрения практической медицины полезно применение дополнительной классификации ИВМ, основанной на специфике клинических проявлений отдельных вариантов ИВМ

Классификация ИВМ по локализация и особенностям синдрома мышечного поражения

1 Генерализованное диффузное поражение скелетной и краниальной мускулатуры

• с болевым синдромом,

• с псевдомиастеническим синдромом,

• с образованием ретракций

2 Генерализованное поражение скелетной мускулатуры с типичной формулой двигательных расстройств.

• с болевым синдромом;

• с миастеническим синдромом,

• с псевдомиастеническим синдромом,

• с образованием ретракций

3 Генерализованное поражение скелетной мускулатуры с типичной формулой двигательных расстройств и явлениями полиневропатии

• с болевым синдромом,

• с образованием ретракций

4 Локальный или очаговый миозит

• с болевым синдромом;

• с образованием ретракций

Таким образом, клинико-патогенетическая классификация ИВМ может быть использована для углубленного анализа клинических характеристик, систематизации основных синдромов болезни, унификации диагностики и выбора правильной терапевтической тактики

Наши материалы свидетельствуют о том, что основную ценность среди лабораторных данных, которые подкрепляют клиническую диагностику, представляет уровень активности сывороточных ферментов — КК и ЛДГ, это согласовывается с литературными данными (Oddis С V., 2002; Hengstman G J et al, 2002; Pellissier J F et al, 2002, Messina S et al, 2003, Dalakas M С, 2003, 2004) Повышенный уровень активности КК выявлен у 54,5 % наших пациентов, при этом у части больных (7,5 %) активность КК повышалась в 10 и более раз Как правило, это повышение соответствовало острой фазе заболевания и тяжелому поражению мышечной системы Параллельно повышению активности КК, но менее значительно, в острый период заболевания повышалась активность и ЛДГ Уровень активности сывороточных ферментов не только являлся диагностическим критерием при всех формах ИВМ, но и служил ориентиром адекватности проводимой терапии

Иммунологическое исследование позволило выявить общие закономерности, характерные для большинства пациентов с ИВМ — лимфопению и снижение уровня Т-лимфоцитов, причем их выраженность зависела от тяжести течения заболевания. Клинически более тяжелые формы ИВМ сопровождались более выраженным снижением количества лимфоцитов (табл 2)

Таблица 2

Содержание лимфоцитов и их субпопуляций

у пациентов с ИВМ, Ме [02з, СЫ

Формы ИВМ Лимфоциты Субпопуляции лимфоидных клеток

СЭЗ+ С04+ СБ8+

% абс % абс % абс % абс

Контроль, п= 15 38.0 [35,0, 42.01 2,176 [2,080, 2,268] 66,0 [64,0, 69,0] 1,414 [1,229, 1,613] 41,0 [35,0, 0,914 [0,728, 0,952] 28,0 [25,0, 29,0] 0,583 [0,522, 0,605]

ДМ, п = 9 26,0* [23,0, 33,01 1,620 [1,144, 2,244] 60,0* [55,0, 65] 1,053 [0,593, 1,328] 35,0 [32,0, 41,0] 0,478* [0,332, 0,740] 26,0 [14,0, 30,0] 0,486 [0,312, 0,5571

ПМ, ми-алгач ф., п = 40 32,0* [26,0, 38,01 1,696 [1,450, 2,170] 65,5 [60,5, 71,0] 1,264 [0,920, 1,600] 38,5 [34,0, 45,0] 0,701 [0,529, 0,955] 25,5 [17,0, 29,0] 0,510, [0,290, 0,6531

ПМ, псевдоми-опатич ф ,п = 16 37,5 [30,5, 45,0] 1,741 [1,508, 2,535] 73,0* [67,0, 74,5] 1,289 [1,159, 1,712] 39,5 [32,5, 44,0] 0,709 [0,588; 1,000] 27,5 [24,5; 34,5] 0,590 [0,402; 0,717]

ПМ, псевдоми-астенич Ф,п = 9 24,0* [22,0, 31,0] 1,323 [1,220, 1,560] 54,0* [52,0, 70,0] 0,714* [0,480, 0,950] 38,0 [30,0, 42,0] 0,460* [0,314, 0,625] 21,0** [18,0, 25,0] 0,293** [0,166, 0,326]

Параиео-пластич ПМ, п = 5 20,0** [14,0 26,0] 0,504* [0,174, 1,7401 60,0 [57,0, 61,01 0,992 [0,307, 1,0401 32,0* [30,0, 38,01 0,553** [0,151, 0,660] 28,0 [23,0, 38,01 0,400 [0,192, 0,4871

Перекрестный синдром, п = 6 38,0 [38,0 38,0] 2,062 [1,824; 2,300] 67,5 [67,0, 68,0] 1,393 [1,222, 1,564] 39,5 [36,0, 43,0] 0,797 [0,784, 0,810] 22,5* [20,0, 25,0] 0,470 [0,365, 0,575]

Примечание в этой и следующих таблицах символом * обозначается уровень значимости различий показателей между контролем и исследуемыми группами при р<0,05, ** —р<0,01, *** —р<0,001.

Кроме того, у большинства больных выявлено повышение содержания В-лимфоцитов (табл 3), а так как эти клетки являются продуцентами и предшественниками продуцентов антител, это может указывать на изменение в дихотомии Т-хелперы 1 / Т-хелперы 2 в сторону активации антителогенеза

Оказалось, что содержание основных классов иммуноглобулинов мало отличалось как по группам, так и от контроля На основании этого нами было сделано предположение, что течение патологического процесса при ИВМ в хронической стадии заболевания мало связано с синтезом аутоантител В пери-

од же обострения заболевания аутоантитела участвуют в патологических тканевых процессах организма

Таблица 3

Содержание В-лимфоцитов, натуральных киллеров и функциональная

активность нейтрофилов у пациентов с ИВМ, Ме ¡;

Формы ИВМ СЭ20+ СБ25+ СШ6+ нет

% абс % абс % абс СП акт.

Контроль, п= 15 15,0 [15,0, 17,0] 0,339 [0,282, 0,375] 13,0 [12,0, 15,0] 0,302 [0,258, 0,335] 10,0 [10,0, 12,01 0,214 [0,204, 0,2551 27,0 [21,0, 30,0] 5-1,0 [51,0, 63,0]

Ж п = 9 14,0 [13,0, 16,0] 0,243* [0,208, 0,2781 15.0 [11,0, 19.01 0,247 [0,197, 0,343] 9,0* [7,0, 9,0] 0,162 [0,129, 0Д75] 23,0 [19,0, 24,0) 63.0 [55,0, 71.01

ПМ,миалгич ф, п = 40 19,0* [14,5, 22,01 0,341 [0,239, 0,5671 13,5 [11,0, 17,0] 0,253 [0,190, 0,462] 11,5 [8,5; 15,0] 0,217 [0,137, 0,349] 37,0 [15,5, 54,5] 68,0 [¿9,5, 77,5]

ПМ, псевдомио-патич ф, л = 16 16,5* [16,0, 20,0] 0,335 [0,269, 0,5901 13,5 [9,0, 17,5] 0,235 [0,167, 0,502] 9,0 [8,0, 12,01 0,166 [0,133, 0.269] 43,0* [13,0; 75,0] 71,5 [30,0, 79,0]

ПМ, псевдомиа-стенич ф,п = 9 17,0 [14,0, 23,0] 0,213* [0,150, 0,304] 17,0* [14,0, 33,0] 0,286 [0,234, 0,407] 15,5* [12,5, 18,5] 0,310 [0,120, 0,360] 37,0 [30,0, 47,0] 64,0 [45,0, 80,0]

Паранеопластиче-ский ПМ, п = 5 20,0 [12,0, 27,0] 0,340 [0 060, 0,470] 14,0 [12,0, 39,0] 0,200 [0,070, 0,680] 12,0 [9,0, 15.0] 0,153 [0,045, 0,260] 33,0 [26,0, 40,0] 46,5 [17,0; 76,0]

Псрекргсткый синдром, п = 6 18,5 [17,0, 20,01 0,395 [0,310, 0,4301 16,5 [15,0, 18,0] 0,327 [0,274, 0,380] 10,0 [10,0, 10,01 0,181 [0,180, 0,182] 38,5 [18,0, 59,01 76,5* [72,0, 81,0]

Этот тезис подтвержден данными о повышении уровня ЦИК (р<0,001) при большинстве форм ИВМ (рис 1), что указывает на активацию синтеза разнообразных антител, среди которых могут быть и аутоантитела, которые образуются не только при антительной, но и при клеточной аутоагрессии

При большинстве форм ИВМ наблюдали неадекватную реакцию клеюк воспаления, указывающую на истощение их функциональных резервов — обострение процесса протекало без увеличения выделения кислородозависимых радикалов нейтрофильными гранулоцитами (по НСТ-тесту), и дополнительная их активация не приводила к повышению функции (см. табл 3) Такой дисбаланс функционирования клеток воспаления способствует хроническому течению заболевания

Контроль

Перекрестный синдром

Паранеопласти-ческий ПМ

ПМ, миалгическая форма

ПМ, псевдомиасте-ническая форма

Л/ЛМ, псевдомиопа-тическая форма

-♦-ЦИК

Рис 1. Показатели ЦИК у пациентов с ИВМ

Таким образом, при ИВМ выявлены нарушения иммунной регуляции в лимфоидной системе, что проявляется наличием лимфопении, снижением содержания Т-лимфоцитов, нарушением дихотомии Т-хелперы 1 / Т-хелперы 2 при невысоком уровне антител в период ремиссии, дисбалансом функционирования клеток воспаления

Поскольку цитокины являются регуляторами взаимодействия между им-мунокомпетентными клетками, а также участниками воспаления, мы изучили их уровни и синтез Общей закономерностью для ДМ и большинства форм ПМ оказалось повышение спонтанного синтеза провоспалительного цитокина ИФНу, который является основным индуктором воспаления, а также выполняет регулирующую и активирующую роль на все клеточные типы ответа и ингиби-рующую на синтез антител (рис 2) Уровень синтеза других провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ-8 и ФНОа) был также повышен. Эти данные позволили нам сделать вывод о значительной активности воспалительного процесса при участии клеток воспаления (нейтрофильных гранулоцитов), которые активируются этими цитокинами.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

♦*

»*»_ **

■. ■ 1

ИФНу

ФНОа

ЕКонтроль Е ДМ

□ ПМ, миалгическая ф. Н ПМ, псевдомиопатич. ф.

@ Перекрестный синдром

Рис. 2. Уровни цитокинов (нг/мл) у пациентов с ИВМ; * — уровень значимости различий показателей между контролем и исследуемыми группами при р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001

Несмотря на повышенный уровень спонтанного синтеза ИФНу, ИЛ-8 и ФНОа, дополнительная активация не приводила к значительному повышению продукции этих цитокинов. Более всего были снижены резервы клеток к синтезу ИЛ-8 (табл. 4). Это указывает на снижение резерва функциональной активности иммунной системы у обследованных пациентов и хронический прогрессирующий характер аутоиммунного воспаления при большинстве форм ИВМ, обусловленный функциональной дефектностью клеток - продуцентов этих цитокинов.

Повышенный уровень антител, направленных против гистидил-тРНК-синтетазы, так называемых анги-1о-1-антител, выявлен лишь у 50 % наших больных, среди которых были пациенты с миалгической и псевдомиопатиче-ской формами ПМ, а также с перекрестным синдромом (табл. 5). Полученные данные свидетельствуют о низкой диагностической значимости этого показате-

ля, что совпадает с данными литературы (Friedman A.W. et al., 1996; Hengstman G J et al, 2001; Dalakas M С, Hohlfeld R., 2003)

Таблица 4

Функциональная активность иммунокомпетентных клеток у пациентов с

ИВМ (по резерву синтеза цитокинов), Me [Q25, Q7S])

Формы ИВМ Резерв ИФНу Резерв ИЛ-8 Резерв ФНО Резерв ИЛ-10

Контроль, п= 15 592,0 [521,0,961,0] 1844,0 [1652,0, 2003,0] 149,0 [69,0, 166,0] 263,0 [207,0,317,0]

ДМ, ii = 9 500,0 [288,0,755] 315,0*** [-84,0; 776,51 275,0 [117,0,700,01 157,0 [90,0,253,0]

ПМ, миалгическая ф, п = 40 396,0* [115,0,602,0] 309,5*** [18,0,776,5] 66,0 [-254,0,212,0] 193,5 [56,0,349,0]

ПМ, псевдомио-патич. ф, п = 16 1015 [711,5,1324,5] 287,0** [87,5,1334,51 80,0 [-285,5,160,0] 380,0 [311,0,788,0]

Перекрестный синдром, п = 6 800,0 [398,5, 1300,0] 667,0 [-247,0, 3436,0] 33,0 [0,0,302,0] -2,0 [-2,0,592,0]

Таблица 5

Уровни анти-Jo-1 -антител у пациентов с различными формами ИВМ,

Me [Q25; Q75]

Формы ИВМ Анти Jo-1 антитела

Контроль, п= 15 5,40 [2,70; 10,30]

ДМ, п = 4 16,99 [4,61; 28,12]

ПМ, миалгическая форма, п = 13 29,20*** [21,40; 32,30]

ПМ, псевдомиопатическая форма, п = 8 14,34* [9,19,17,86]

ПМ, псевдомиастеническая форма, п = 2 18,95 [8,69; 29,20]

Паранеопластический ПМ, п = 2 15,30 [2,46; 28,14]

Перекрестный синдром, п = 2 34,89* [30,20; 39,58]

Таким образом, данные иммунологического исследования показали высокую активность хронического воспалительного процесса, наличие нарушений на уровне регуляции функционирования иммунокомпетентных клеток и снижение их функциональных резервов. Эти изменения иммунной системы у пациентов с ИВМ приводят к неадекватности реагирования и способствуют поддержанию хронического течения заболевания.

Наряду с общими изменениями в функционировании иммунной системы при ИВМ выявлены значительные отличия иммунного реагировании между отдельными клиническими формами Наиболее глубокие изменения иммунных показателей выявлены у пациентов с ДМ — большая выраженность лимфопе-нии и снижение Т-лимфоцитов (см табл 2) Оказалось, что у пациентов с ДМ имеется недостаточность Т-хелперной функции, и это может свидетельствовать о более выраженных регуляторных нарушениях, которые соответствуют второй фазе аутоиммунного процесса. Снижение содержания В-лимфоцитов у пациентов с ДМ (см табл 3) мы расценили как результат более тяжелых иммунологических нарушений с преобладанием дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки и трансформации их в продуценты антител При этом было снижено содержание СВ16+-клеток (см. табл 3), что свидетельствует о слабой цитотоксической активности Эти результаты согласуются с данными литературы о преобладании в патогенезе ДМ аутоантител, в отличие от первичной ци-тотоксичноста при ПМ (Ба1аказ М С, НоЬШс! Я, 2003; БаиЖ Т. е1 а1, 2005) Повышение уровней ЦИК и пограничный уровень титров анти-1о-1-антител в сыворотке крови при ДМ (см рис 2, табл 5), по-видимому, обусловлены отложением иммунных комплексов и аутоантител в поврежденных тканях. При ДМ выявлен повышенный уровень синтеза противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что указывает на преобладание активности Т-хелперов 2 типа, отвечающих за анппелогенез (см рис 2).

Существенно различались иммунные показатели при различных клинических формах ПМ При псевдомиастенической форме ПМ выявлены выраженная лимфопения со значительной дисфункцией в Т-системе, снижение Т-хелперных и Т-цитотоксических лимфоцитов (см табл. 2), признаки активации клеточных механизмов и цитотоксичности против собственных поврежденных мышечных волокон, усиленное образование комплексов антиген-антитело. Эти грубые отклонения в иммунной системе соответствуют тяжести клинических симптомов и выраженности двигательных нарушений

При псевдомиопатической форме ПМ, которая характеризуется относительно тяжелым хроническим течением, отсутствовала лимфопения, уровень Т-лимфоцитов зависел от длительности болезни — при увеличении «стажа» за-

болевания возрастал уровень Т-лимфоцитов Развитие лимфоцитоза, повышение уровня как Т-лимфоцитов, так и В-лимфоцитов (см табл 2, 3), свидетельствует о сдвиге дифференцировки Т-хелперов 0 типа в Т-хелперы 1 типа и направлении иммунного ответа по клеточному типу с усиленной продукцией про-воспалительных цитокинов и стимуляцией цитотоксического ответа. Менее высокий, чем при других формах, уровень синтеза ИЛ-8 соответствует снижению функциональных характеристик клеток воспаления при этой форме ПМ, так как этот цитокин рекрутирует клетки воспаления и активирует их (см. рис 2). Сохранность резерва противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (см. табл 4) несколько компенсирует регуляторный дисбаланс и смягчает неблагоприятность прогноза при псевдомиопатической форме ПМ.

Паранеопластический ПМ отличался выраженными регуляторными нарушениями в иммунной системе, которые имели большое сходство с таковыми при псевдомиастенической форме ПМ

При клинически более легкой миалгической форме ПМ нарушения в иммунной системе были менее выражены С одной стороны выявлены признаки активности хронического воспалительного процесса лимфопения, повышение количества В-лимфоцитов, ЦИК и синтеза провоспалительных цитокинов ИФНу, ИЛ-8 и ФНОа (см табл 2, 3, рис 1, 2), но с другой стороны обнаружены соответствующие «средства защиты» — высокий уровень ИЛ-10 (см. рис. 2), что обеспечивает сбалансированность и адекватность аутоиммунных воспалительных реакций Сходные изменения иммунитета выявлены у пациентов с пере1фестным синдромом По-видимому, иммунная система больных стремится уравновесить процесс повышенного образования провоспалительных цитокинов за счет активации Т-хелперов 2 типа, которые способны продуцировать ИЛ-10 Это является благоприятным прогностическим признаком, что подтверждается нашими многочисленными клиническими наблюдениями.

Наличие целого ряда сходных изменений иммунных показателей при различных формах ИВМ и значительных отличий не только между ДМ и ПМ, но и среди разных форм ПМ свидетельствует о разнородности механизмов развития этих заболеваний, в то время как большинством отечественных и зарубежных исследователей ПМ рассматривается как нозологическая форма с однородным

клиническим и иммунологическим паттерном (Насонов Е JI, Соловьев С К, 2006, Dalakas М С, 2003, Mastalgia F L, Garlepp М J., 2003). Существует взаимозависимость тяжести и продолжительности течения ИВМ с некоторыми иммунными параметрами и их выраженностью. Клинически более тяжелые формы ИВМ характеризуются выраженной лимфопенией и наличием дисбаланса синтеза про- и противовоспалительных цитокинов При клинически менее тяжелых формах ИВМ повышен синтез провоспалительных цитокинов с одновременным усилением синтеза регуляторного противоспалительного цитокина ИЛ-10, который имеет существенное значение для ограничения как воспаления, так и активности Т-хелперов 1 типа Соотношение уровней цитокинов разного действия, в частности провоспалительных ИЛ-8 и ФНОа и противовоспалительного ИЛ-10, имеет значение для оценки тяжести течения и прогноза воспалительных миопатий Соблюдение этого баланса благоприятно для течения заболевания. Выявленные изменения иммунитета при ИВМ являются патогенетическим обоснованием для применения иммуномодулирующей терапии

При игольчатой ЭМГ наибольшее количество полифазных потенциалов регистрировали у пациентов с псевдомиопатической формой ПМ (29 больных) — до 35-40 %, наименьшее — при миалгической форме (56 больных) — 20-25 % Выявили достоверную связь распределения количества полифазных ПДЕ с фазой заболевания {% = 10,2, df = 4, р<0,05) У пациентов в период обострения заболевания отмечено наибольшее количество полифазных ПДЕ — более 50-70 % По мере стихания остроты воспалительного процесса уменьшалось количество полифазных ПДЕ У пациентов в период клинической ремиссии в большинстве случаев выявляли достоверное снижение количества полифазных ПДЕ (р<0,05)

Изменения параметров ПДЕ у 86,9 % больных сводились к появлению ПДЕ сниженной длительности и амплитуды. Значительное снижение длительности ПДЕ выявили у 20,2 % пациентов, среди которых преобладали больные с клинически тяжелой псевдомиопатической формой ПМ Незначительное снижение длительности ПДЕ определяли у большинства пациентов (66,7 %)

При анализе зависимости уровня снижения длительности и амплитуды ПДЕ со степенью тяжести заболевания, выраженностью двигательных рас-

стройств и длительности течения болезни выявили статистически достоверную связь Чем тяжелее выражен двигательный дефект, тем значительнее снижается длительность = 13,6, df = 4, р<0,01) и амплитуда ПДЕ (х2 = 16,9, df = 4, р<0,01) и чем продолжительнее заболевание, тем больше снижается длительность ПДЕ {■£ = 14,1; df = 4, р<0,01) Таким образом, миопатическому паттерну соответствует снижение длительности и амплитуды ПДЕ, полифазия ПДЕ. Наиболее значительное снижение длительности и амплитуды ПДЕ выявили при формах ИВМ, сопровождающихся грубым двигательным дефектом (ДМ, псев-домиастенической и псевдомиопатической формах ПМ)

При оценке интерференционного паттерна ПДЕ у 26 пациентов с ИВМ (20,2 %), преимущественно с декомпенсированными двигательными расстройствами, выявили изменения по миопатическому типу в виде ускорения рекрутирования ДЕ Установили статистически достоверную связь (х2 = 17,1; df = 2, р<0,01) между нарушением рекрутирования ДЕ и степенью тяжести двигательных расстройств

При исследовании электрической активности мышц в «покое» у 84 пациентов (65,1 %) выявляли спонтанную активность мышечных волокон преимущественно в виде потенциалов фибрилляции и положительных острых волн Установили достоверную связь (х2 = 13,39, df = 6, р<0,05) наличия и выраженности спонтанной активности с фазой обострения заболевания В процессе лечения при переходе от острой фазы к подострой, а затем к ремиссии выраженность спонтанной активности уменьшалась до полного ее исчезновения Этот тезис подтвержден наличием статистически значимой слабой положительной корреляционной связи (Spearman Rank = 0,23, р<0,05) между уровнем КК и выраженностью спонтанной активности (рис 3) Следовательно, этот показатель ЭМГ, как и уровень КК, может служить критерием активности патологического процесса и использоваться для контроля эффективности проводимой терапии

Как показали наши исследования, результаты игольчатой ЭМГ являются одним из критериев диагноза ИВМ, так как дают возможность определить мио-патический паттерн ПДЕ, то есть выявить признаки первично-мышечного поражения при ИВМ, предоставляют дополнительную информацию об остроте и

активности патологического процесса и позволяют оценить степень тяжести поражения мышечных волокон, вооо

I 7000

I 6000

| 5000

3 4000

| 3000

| 2000

| 1000

Рис 3 Диаграмма рассеяния уровня КК и выраженности спонтанной активности

При стимуляционной ЭНМГ в части случаев (28,9 °/о) выявили поражение сенсорных и в меньшей степени моторных волокон У тяжелых больных с ДМ, псевдомиастенической и псевдомиопатической формами ПМ определяли умеренное снижение СПИ по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов рук и ног, снижение амплитуды и площади М-ответов В случаях более легкого течения заболевания, чаще при миалгической форме, изменения ограничивались умеренным снижением СПИ по чувствительным волокнам периферических нервов Таким образом, ЭНМГ картина при ИВМ представлена признаками умеренно выраженной аксонопатаи преимущественно сенсорных волокон Стимуляционная ЭНМГ может использоваться в качестве вспомогательного метода исследования, так как позволяет выявить у пациентов с ИВМ признаки вовлечения в патологический процесс периферических нервов и определить степень их поражения при различных формах заболевания

При МРТ мышц в остром периоде заболевания (5 наблюдений) изменения были представлены отеком мягких тканей, что проявлялось увеличением объема мышц и изменением интенсивности сигнала (гиперинтенсивным на Т2 ВИ, STIR ИП, гипо- или изоинтенсивным на Т1 ВИ). В хронической стадии заболевания (3 пациента) изменения характеризовались атрофическим перерождением скелетных мышц и их жировой дегенерацией. Объем мышц был уменьшен, а

о

о

8

в

Отсутствие Единичная Умеренная Выра ценная

Спонтанная активность

межмышечных перегородок увеличен, интенсивность сигнала мышечной ткани соответствовала жировой (гиперинтенсивный сигнал на Tl, Т2 ВИ, гипоинтен-сявный на STIR ИП)

Мы использовали при МРТ мышц различные импульсные последовательности, не только стандартные Т1 и Т2 ВИ, но и STIR ИП или Т2 ВИ с функцией fat sat, которая обеспечивала «подавление» сигнала от жировой ткани и позволяла определить стадию развития воспалительного процесса В то время как зарубежные исследователи используют метод МРТ в основном в целях определения локализации воспаления в мышцах для выбора места проведения мышечной биопсии (Chan Н. et al., 1999; May D.A et aL, 2000, Moxley RT., 1994), нами показана самостоятельная диагностическая значимость этого метода Установлено, что МРТ мышц при ИВМ позволяет не только оценить структурные особенности мягких тканей конечностей, но и дифференцировать между собой воспалительные изменения и жировую дистрофию мышц, что имеет существенное значение в проведении дифференциального диагноза с прогрессирующими мышечными дистрофиями

Данные гистоморфологических исследований биоптатов мышц выявили наиболее типичные патоморфологические изменения в скелетных мышцах при ИВМ Это воспалительная клеточная инфильтрация, преимущественно интер-стициальной локализации, некроз мышечных волокон в активной фазе заболевания, дистрофические изменения, в том числе перифасцикулярная атрофия, в хронической стадии заболевания, фиброзное или жировое перерождение мышечной ткани, а также признаки регенерации мышечных волокон Выявлена корреляция между остротой и тяжестью течения заболевания и характером па-томорфолошческих изменений Массивная воспалительная клеточная инфильтрация, отек и набухание соединительной ткани, облитерация сосудов, некроз и регенерация мышечных волокон соответствовали тяжелому и острому течению ИВМ. Дистрофические изменения и диффузная воспалительная клеточная инфильтрация преобладали в хронических стадиях заболевания

Наряду с общими признаками, присущими всем формам ИВМ, выявлены характерные патоморфологические черты ДМ и отдельных форм ПМ Так, у пациентов с ДМ (10 больных) обнаружены изменения со стороны сосудов по

типу васкулита Установлено, что перифасцикулярная атрофия определяется не только при ДМ, но и у больных с ПМ и является признаком первичных дистрофических изменений мышечных волокон Выявлена неоднородность патомор-фологических изменений мышц у пациентов с различными формами ПМ Так, клинически более тяжелые формы ПМ (псевдомиопатическая — 36 пациентов и псевдомиастеническая — 16 больных) сопровождались более грубыми изменениями мышечной ткани1 массивной воспалительной инфильтрацией лимфо-идными элементами и гистиоцитами, плазматическими клетками и полинук-леарами, а также отеком межмышечной соединительной ткани, некрозом и регенерацией мышечных волокон При нерезко выраженных клинических проявлениях ПМ с минимальными парезами, например, при миалгической форме ПМ, преобладала диффузная лимфогистиоцитарная воспалительная инфильтрация.

При исследовании мышечных биоптатов не всегда выявляются патомор-фологические признаки ИВМ, что связано с очаговым характером и неравномерностью распределения патологических изменений в пределах одной мышцы Это снижает диагностическую ценность гистоморфологического метода В целях выявления специфических изменений, характерных для ДМ и ПМ, в некоторых случаях требуется повторная биопсия, а также сочетанное проведение биопсии с МРТ мышц

Нами уточнены и модифицированы критерии диагноза воспалительных миопатий Основными диагностическими критериями ИВМ являются преимущественное поражение проксимальных групп мышц с парезами, атрофиями, мышечно-сухожилышми ретракциями и миалгиями, поражение кожи при ДМ, повышение активности сывороточных ферментов — КК и ЛДГ; миопатические изменения по данным ЭМГ (снижение длительности и амплитуды ПДЕ) Дополнительные критерии диагноза подтверждают наличие аутоиммунного воспаления в мышечной ткани и служат для оценки остроты и тяжести патологического процесса в целях выбора адекватной терапевтической тактики К ним относятся, наряду с клинико-неврологическими данными, уровень активности КК, степень выраженности спонтанной активности, параметры рекрутирования ДЕ на ЭМГ, признаки воспалительного процесса по данным гистоморфологи-

ческого исследования мышечной ткани (интерстициальная и периваскулярная клеточная инфильтрация лимфоидными элементами и гистиоцитами, реже — плазматическими клетками и полинуклеарами, отек менмышечной соединительной ткани) и МРТ мышц, а также показатели иммунологического исследования

На основании анализа диагностических критериев разработан алгоритм диагностики ИВМ (рис 4) Первый этап диагностики включает клинико-неврологическое обследование с определением формулы двигательных расстройств и выявлением кожного синдрома при ДМ На втором этапе проводится исследование активности КК и выявление миопатического паттерна на ЭМГ. Третий этап диагностики решает задачу выбора оптимальной терапевтической тактики и включает оценку активности аутоиммунного воспалительного процесса по уровню КК, выраженности спонтанной активности на ЭМГ, данным иммунологического исследования, биопсии и МРТ мышц, а также оценку параметров рекрутирования ДЕ на ЭМГ, определение наличия и степени вовлечения в патологический процесс периферической нервной системы по данным ЭНМГ

В настоящее время остается наиболее применимой иммупосупрессивная терапия с использованием различных схем ПСС и ЦС препаратов В связи с получением новых данных иммунологического исследования мы посчитали перспективным и патогенетически обоснованным применение другой иммуномо-дулирующей терапии при этих заболеваниях с использованием иммунорегуля-торных препаратов, не обладающих гормональным действием. С этой целью для лечения ИВМ мы использовали отечественный синтетический пептидный препарат тимодепрессин, состоящий из D-аминокислотных остатков глутами-новой кислоты и триптофана

В проведенном нами исследовании 15 пациентов с легкими и средней степени тяжести формами ИВМ на фоне симптоматической терапии, включающей антигипоксанты, вазсактивные средства и метаболические препараты, получили курс тимодепрессина по 1 мл 0,01 % раствора в/м ежедневно в течение 20 дней с 5-дневным перерывом после 10-й инъекции Группа сравнения включала 15 пациентов с ИВМ, получавших симптоматическую терапию.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ИВМ

>

Рис 4 Алгоритм диагностики ИВМ

На фоне применения тимодепрессина уменьшилась выраженность кожного и миалгического синдромов, достоверно увеличилась сила в проксимальных отделах рук (р<0,01) и ног (р<0,001), уменьшилась распространенность поли-невритнческого синдрома (р<0,05)

Положительная клиническая динамика подтверждалась ЭМГ и иммунологическими данными, указывающими на снижение активности аутоиммунного воспалительного процесса уменьшение спонтанной активности и полифазии ПДЕ (р<0,05), достоверное снижение уровня синтеза провоспалительных цито-кинов ИЛ-8 (р<0,01) и ФНОа (р<0,001), а также тенденция к увеличешпо синтеза противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (р=0,08). Таким образом, тимоде-прессин оказывает иммуномодулирующее действие при ИВМ, сопровождающееся положительным клиническим эффектом, и может быть рекомендован как препарат выбора у пациентов с легкими и средиетяжелыми формами ИВМ, впервые получающих иммуносупрессивную терапию или не имеющих положительных результатов от стандартных иммуносупрессивных препаратов

Изучено влияние эфферентной терапии на клиническое течение, биохимические, электрофизиологические и иммунологические показатели в комплексном лечении пациентов с различивши формами ИВМ Использовали 2 метода ЭГ плазмаферез — ПА (1-я группа — 35 пациентов) и плазмообмен крио-сорбированной аутоплазмой — ПО КСАП (2-я группа — 27 пациентов) Лечение осуществляли стационарно или в форме дневного стационара ЭГ проводили курсом из 3-4 процедур с интервалом 1-2 суток Перфузионные процедуры проводили на аппаратах ПФ-0,5 (ОАО «БФА») и РСБ-2 (НаетопейСБ, США) При ПА удаляли 30-40% расчетного объема циркулирующей плазмы (ОЦП) и возмещали официнальными растворами коллоидов и кристаллоидов в соотношении 1:2,2. За одну процедуру в среднем удаляли 650-800 мл плазмы крови, что за курс составляло 2400-2500 мл Общий объем плазмоэксфузии за курс лечения был около 1 ОЦП

При ПО КСАП вводной операцией был обычный ПА Плазму, полученную прч его выполнении, немедленно замораживали при -20°С с добавлением раствора гепарина 10 000 Ед/л. Затем плазму размораживали, отделяя супернатант от гепаринового криопреципитата, и использовали для плазмозамещения, перфузируя

через колонку с углеволокнистым гемосорбентом При второй операции ПО объем плазмоэксфузии был равен 50-70 % ОЦП и возмещался криосорбированной плазмой (1.3) Полученную плазму также экстракорпорально модифицировали и далее при последующих операциях ПО удаляли до 90% ОЦП. Общий объем плазмоэксфузии составлял 2,5-3 ОЦП (Гуревич КЛ и др, 1993)

Методы ЭГ сочетали со специфической (ГКС и ЦС препараты) или неспецифической медикаментозной терапией (МТ) в зависимости от показаний Группа сравнения включала 15 человек, которые получали только традиционную МТ

В результате проведения ПА или ПО КСАП установлено достоверное (р<0,05) увеличение мышечной силы в проксимальных отделах рук, ног и дис-тальных отделах рук. На фоне ПО КСАП достоверно (р<0,05) наросла сила мышц шеи Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии эфферентной терапии на состояние мышечной системы, улучшении ее трофики и уменьшении воспалительных явлений, что подтверждается клинико-лабораторными и ЭМГ данными У большинства пациентов достоверно (р<0,05) уменьшилась распространенность полиневритических расстройств, снизились уровни КК и ЛДГ (табл 6), достоверно уменьшилась степень выраженности спонтанной активности мышечных волокон (р<0,05) и наблюдалась тенденция к снижению числа полифазных ПДЕ

Таблица 6

Динамика уровней ферментов сыворотки крови у пациентов с ИВМ на фоне дифференцированной терапии, М±т

Ферменты сыворотки крови, Ein 1-я группа, п = 35 2-я группа, п = 27 3-я группа, п= 15 Уровень значимости различия, Р

А Б А Б А Б

КК 1056± ±361 684± ±305* 627± ±259 253± ±111* 875± ±276 586± ±301 Р1б-2Б<0,05 Р2б-зб<0,05

ЛДГ 672± ±140 615± ±127* 733± ±256 367± ±132* 723± ±214 720± ±208 Р1Б-2б<0,05 Р2Б-ЗБ<0,05 Р1ИБ<0,05

Примечание, значимость различия показателей до (столбец А) и после (столбец Б) терапии в пределах одной группы обозначается * — р < 0,05; М — среднее арифметическое значение выборки, га — среднеквадратическая ошибка среднего арифметического значения

На фоне эфферентной терапии достоверно снизились активность клеток воспаления (по НСТ тесту) (р<0.05) и продукция провоспалительных цитоки-яов (ИФНу, ФНО-а, ИЛ-8) и увеличился синтез противовоспалительного цито-кина (ЯП-10), что свидетельствует о снижении активности аутоиммунного воспаления (рис. 5).

При сравнении обеих методов эфферентной терапии установлено преимущество комбинированной методики - ПО КСАП, так как после ПО более значительно снижается активность воспаления, на что указывает выраженное снижение провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНОа. Наряду с этим, определяется более существенная возможность ингибкции воспаления противовоспалительным цитскином ИЛ-10, о чем свидетельствует большая степень повышения уровня как спонтанного, так и активированного ИЛ-10, чем после ПА.

I' О !/|ФНу до лечения Е ИФНу после лечения И ИЛ-8 до лечения й ИЛ-8 после лечения □ ФНОа до лечения С!ФНОа после лечения 9 ИЛ-10 до лечения Е ИЛ-10 после лечания

Рис. 5. Динамика уровня синтеза цитокинов у пациентов с ИВМ в процессе дифференцированной терапии: по оси абсцисс - группы пациентов, по оси ординат обозначены значения Ме (медиана) уровня синтеза цитокинов (нг/мл);

* — р < 0,05;** —р<0,01; *** —р<0,001 в группах до и после лечения.

Таким образом, применение ПА и комбинированной методики ПО КСАП следует рассматривать как часть комплексной патогенетической терапии при различных вариантах ИВМ

В целях усовершенствования терапевтической тактики и выработки определенных алгоритмов в лечении пациентов с различными типами течения воспалительных миопатий мы провели сравнительную оценку влияния эфферентной и медикаментозной иммуномодулирующей терапии на течение ИВМ Установлено, что на фоне эфферентной терапии, так же, как и при использовании тимодепрессина, улучшается клинический паттерн заболевания, снижается активность воспалительного процесса в мышцах и имеет место иммуномодули-рующий эффект Вместе с тем на фоне применения тимодепрессина клиническое улучшение наступает более медленно, в течение 3-4 недель, но сохраняется более длительно, около 8-12 месяцев, тогда как ЭГ позволяет достичь клинического улучшения после 2-3-й процедуры ПА или ПО КСАП, но продолжительность ремиссии составляет не более 6-7 месяцев. Такие короткие сроки ремиссии требуют проведения поддерживающей иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии у пациентов с ИВМ.

На основании полученных результатов исследования нами предложены схемы лечения ИВМ в зависимости от формы заболевания, характера течения и степени тяжести патологического процесса При острых формах заболевания, обострении хронического течения, тяжелых двигательных расстройствах и высоких лабораторных показателях активности процесса предпочтительнее начинать лечение с проведения курса эфферентной терапии и только затем назначать по показаниям иммуносупрессивную терапию и иммуномодулятор тимо-депрессин В случаях нарушения глотания и дыхания показано проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) При хроническом течении заболевания, клинических формах средней и легкой степени тяжести целесообразно назначение тимодепрессина Иммуномодулирующую терапию этим препаратом имеет смысл проводить курсами с частотой 1 раз в 4-6 месяцев в соответствии с клинико-неврологическими, биохимическими и иммунологическими данными (рис 6)

ФОРМЫ ивм

Впервые диагностированная острая или хроническая воспалительная

миопатия

Хронические формы ИВМ в фазе обострения

Хронические формы ИВМ в фазе ремиссии

Пульс-терапия ме-тилпреднизо-лоном

Курс в/в иммуноглобулина

Курс плазма-фереза или плазмообмена криосорбпро-ванной ауто-плазмой

Кортпкостероидная терапия (преднязо-лон 1,0-1,5 мг/кг 1 раз в 3 дня илн ежедневно)

Кортикостеро-идвая терапия (преднизолон 1,0-1,5 мг/кг 1 раз в 3 дня или ежедневно)

Азатиоприн метотрексат циклофосфамид

Тимодепрессин + симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия

Рис. б. Схемы лечения ИВМ

ВЫВОДЫ

1 Изучены особенности отдельных вариантов идиопатических воспалительных миопатий, что позволило сформировать две новые классификации этой группы заболеваний (основную и дополнительную) и использовать их для более углубленного анализа клинических проявлений, оценки тяжести патологического процесса в целях выбора адекватной терапевтической тактики

2. Выявлены общие, закономерные для всех больных с различными формами идиопатических воспалительных миопатий изменения иммунного реагирования, которые проявляются лимфопенией, снижением содержания Т-лимфоцитов, изменением их дифференцировки, снижением функциональной активности клеток воспаления, дисбалансом синтеза провоспалительных цито-кинов в сочетании с повышением В-лимфоцитов и редким (в 50 % случаев) повышением синтеза анти-1о-1-антител Это в целом обусловливает не только развитие идиопатических воспалительных миопатий, но и способствует хроническому течению заболевания, прогрессированию аутоиммунного воспаления, а также определяет тяжесть течения патологического процесса

3 Показано, что наряду с общими изменениями имеются значительные отличия в иммунном реагировании не только между дерматомиозитом и полимиозитом, но и между отдельными клиническими формами полимиозита, указывающие на различия в патогенезе. Клинически более тяжелые формы идиопатических воспалительных миопатий сопровождаются более выраженной лимфопенией, снижением содержания Т-лимфоцитов, нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов Формы заболевания с клинически более легким течением характеризуются повышением синтеза как провоспалительных цитокинов, так и регуляторного противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Соотношение уровней цитокинов разного действия, в частности провоспалительных ИЛ-8 и ФНОа и противовоспалительного ИЛ-10, имеет значение для оценки тяжести течения, формирования патогенетически обоснованных подходов к лечению и прогноза воспалительных миопатий.

4 Установлена корреляционная связь между изменениями длительности потенциалов двигательных единиц при элекхромиографическом исследовании

и клиническими данными формой, степенью тяжести заболевания и выраженностью двигательных расстройств Параметры рекрутирования двигательных единиц отражают степень компенсации двигательных нарушений — ускорение рекрутирования двигательных единиц является признаком суб- и декомпенсации мышечной функции

5 На основании данных клинико-неврологического и элеюронейромио-графического исследований при воспалительных миопатиях выявлено вовлечение в патологический процесс периферических нервов в 47,2 % случаев, преимущественно в виде умеренно выраженной сенсорной аксонопатии.

6 Показано, что магнитно-резонансная томография мышц позволяет не только оценить структурные изменения мягких тканей конечностей, но и отличить активный воспалительный процесс в мышцах от дистрофического, что имеет существенное значение в диагностике идиопатических воспалительных миопатий и их дифференциальной диагностике с прогрессирующими мышечными дистрофиями.

7 Установлено, что гистоморфологическое исследование биоптатов мышц можно рассматривать в качестве дополнительного метода диагностики, подтверждающего диагноз идиопатических воспалительных миопатий, однако отсутствие воспалительных изменений в мышцах не противоречит наличию данного процесса в связи с очаговым характером и неравномерностью распределения патологических изменений в пределах одной мышцы Выявлены как общие воспалительные изменения мышц, характерные для различных форм заболевания, так и типичные признаки васкулита при дерматомиозите Установлены клинико-патоморфологические корреляции При остром, тяжелом течении воспалительных миопатий наблюдаются массивная воспалительная клеточная инфильтрация лимфоидными элементами и гистиоцитами, плазматическими клетками и полинуклеарами, а также отек межмышечной соединительной ткани, некроз и регенерация мышечных волокон При хронических вариантах заболевания преобладают дистрофические изменения и диффузная лимфогистио-цитарная воспалительная клеточная инфильтрация

8 Уточнены основные критерии диагноза идиопатических воспалительных миопатий: преимущественное поражение проксимальных групп мышц, по-

ражение кожи при дерматомиозите, повышение активности сывороточной креатшношазы и перестройка двигательных единиц по миопатическому типу в соответствии с данными электромиографического исследования — снижение длительности и амплитуды потенциалов двигательных единиц Дополнительными критериями диагноза являются степень выраженности спонтанной активности и параметры рекрутирования двигательных единиц на электромиограм-ме, признаки воспалительного процесса по данным гистоморфологического исследования (интерстициальная и периваскулярная клеточная инфильтрация лимфоидными клетками и гистиоцитами, реже плазматическими клетками и полинуклеарами, отек межмышечной соединительной ткани) и МРТ мышц, показатели иммунологического исследования

9 Установлено, что в комплексном лечении вдиопатических воспалительных миопатий патогенетически обосновано применение иммуномодули-рующей терапии Показана высокая эффективность тимодепрессина, оказывающего противовоспалительное и иммуномодулирующее действие при формах заболевания легкой и средней степени тяжести

10. Разработан и апробирован новый метод иммуномодулирующей сорбционной эфферентной терапии идиопатических воспалительных миопатий- плазмообмен криосорбированной аутоплазмой (патент на изобретение № 2277938 от 20 июня 2006 г.), показана его высокая эффективность и предпочтительность по сравнению с традиционно используемым неселективным плазмаферезом в комплексном лечении тяжелых и средней степени тяжести форм заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для диагностики ИВМ необходимо использовать комплексное обследование больных в целях выявления основных диагностических критериев.

• преимущественного поражения проксимальных групп мышц со специфической формулой двигательных расстройств, атрофиями, мышечно-сухожильными ретракциями и миалгиями,

• поражения кожи при дерматомиозите,

• повышения активности сывороточных ферментов - креатинкиназы и лактатдегидрогеназы,

в миопатических изменений по данным электромиографии (снижение длительности и амплитуды ПДЕ)

2 В качестве критериев, определяющих тяжесть и остроту патологического процесса, а также для выбора адекватной терапевтической тактики рекомендовано использовать наряду с клинико-неврологическими данными дополнительные диагностические признаки

• уровень активности креатинкиназы,

• степень выраженности спонтанной активности на ЭМГ,

• параметры рекрутирования ДЕ на ЭМГ,

• гистоморфологические признаки воспалительного процесса по данным биопсии мышц,

• показатели иммунологического исследования (уровень Т-лимфоцитов и их субпопуляций, количество В-лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов, содержание про- и противовоспалительных цитокинов)

3 Рекомендованы для использования в клинической практике две классификации ИВМ основная — клинико-патогенетическая и дополнительная — по локализации и особенностям синдрома мышечного поражения, позволяющие более детально изучить клинико-патогенетические особенности заболевания, унифицировать диагностику для выбора оптимальной терапевтической тактики

4. Предложены и апробированы методы комплексной терапии ИВМ с включением экстракорпоральной гемокоррекции (патент на изобретение № 2277938 от 20 июня 2006 г) и медикаментозной иммуномодулирующей терапии препаратом тимодепрессин

5 Рекомендован выбор метода терапии ИВМ на основании формы заболевания, характера течения и степени тяжести патологического процесса Показаниями к проведению курса эфферентной терапии являются- острая форма заболевания, обострение хронического течения заболевания с высокими лабораторными показателями активности воспалительного процесса и тяжелыми двигательными расстройствами, низкая эффективность проводимой медикаментоз-

ной терапии, наличие осложнений иммуносупрессивной терапии Проведение плазмообмена криосорбированной аутоплазмой целесообразно и предпочтительно при наличии активного аутоиммунного воспаления с соответствующими иммунологическими показателями

6 Оптимальный курс плазмообмена криосорбированной аутоплазмой при ИВМ составляет 4 процедуры с интервалом 1-2 дня и общим количеством плазмоэксфузии 2,5-3,0 объема циркулирующей плазмы за курс Клинико-лабораторный контроль проводится до начала терапии и через 1 месяц после курса эфферентной терапии

7. В качестве наиболее эффективного варианта терапии рекомендовано назначение по показаниям иммуносупрессивной или медикаментозной имму-номодулирующей терапии Назначение иммуномодулятора тимодепрессина целесообразно при хроническом течении заболевания, а также при клинических формах средней и легкой степени тяжести Схема лечения тимодепрессином включает 20-дневный курс по 1 мл 0,01 % раствора в/м ежедневно с перерывом в течение 5-и дней после 10-й инъекции Такое лечение проводится на фоне симптоматической терапии антигипоксантами (бемитил, эссенциале, милдро-нат, мексидол), вазоактивными средствами (инстенон, актовегин) и витаминами группы В. Иммуномодулирующую терапию тимодепрессином необходимо проводить курсами с частотой 1 раз в течение 4-6 месяцев на основании клини-ко-неврологических, биохимических и иммунологических данных

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сайкова Л А Дифференцированная терапия различных форм полимиозита / Л А Сайкова, Т М Алексеева, М Н Бахолдина // Актуальные проблемы неврологии • сб науч тр —Днепропетровск, 1996 —С 5-7

2. Сайкова Л А Дифференциальная диагностика гипокинетических расстройств при наследственных нервно-мышечных заболеваниях / Л А Сайкова, В Д Косачёв, Т.М Алексеева и др //Неврологический вестник — 1997 — Вып 1-2 —С 81-83

3 ЖулевН.М Особенности корригирующей терапии различных форм полимиозита / Н М. Жулев, Т М Алексеева, Л А Сайкова и др // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении тез Докл Второго конгресса с

междунар участием. — М, 1998 — С 68-69

4 Сайкова JIА Использование актопротектора бемитил в комбинации с активатором кровообращения инстеноном для лечения нервно-мышечных заболеваний / JIА Сайкова, Т А Ледащева, Т М Алексеева и др. // Человек и лекарство, тез докл VPocc Над Конгресса —М, 1998 —С 338

5 Жулев Н М Клинико-имунологаческие параллели и вопросы патогенетической терапии при дермато- и полимиозите / НМ Жулев, Л А Сайкова, ТМ Алексеева и др // Актуальные проблемы неврологии сб науч тр — Днепропетровск, 1998.— С 32-33

6 Сайкова Л.А. Современные подходы к диагностике и лечению полимиозита / Л А. Сайкова, Т.М Алексеева // Избранные вопросы клинической неврологии : сб ст к 75-летию со дня рожд заел деят науки проф В С Лобзина —СПб., 1999. — С. 37-41.

7 Алексеева Т М», Кщшико-иммунологические аспекта полимиозита / Т.М Алексеева, Л А Сайкова // Теоретические и практические исследования в медицине сб. ст —Душанбе, 1999 —С 79-83

8. Алексеева Т.М Электронейрофизиологическая диагностика различных форм полимиозита / Т.М. Алексеева, Н М Жулев, Л А Сайкова // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний . сб. ст Юбилейной науч конф с междунар участием, посвящ 140-летию каф душевных и нервных болезней ВМА, 14-16 июня, 2000 г — СПб, 2000. — С 532

9 Алексеева ТМ. Электрофизиологическая диагностика полимиозита / Т М Алексеева, Л А Сайкова // Современные методы диагностики и лечения заболеваний • сб статей VI науч -практ конф — Душанбе, 2000 — С. 202-206

10 Сайкова Л А Хронический полимиозит /Л.А. Сайкова, Т М Алексеева. — СПБ.. Фолиант, 2000 — 120 с

11 Жулев Н М Особенности течения полимиозита в пожилом и старческом возрасте / Н.М. Жулев, Т М Алексеева, Л А Сайкова // Актуальные проблемы гериатрии : сб ст —СПб.. СПб МАЛО, 2001. — С 127-128

12. Жулев Н.М. Диагностика и лечение хронического полимиозита учеб пособие для врачей-слушателей / НМ Жулев, Л А Сайкова, Т М. Алексеева — СПб СПбМАПО, 2001 — 31 с

13. Алексеева ТМ Современные подход и лечение различных форм полимиозита / Т.М. Алексеева, Л.А Сайкова // Актуальные вопросы реформ здравоохранения Таджикистана • сб мат VII науч -практ. конф — Душанбе, 2001 —С 114-115

14. Алексеева Т.М. Вопросы реабилитации больных с различными формами полимиозита / Т.М Алексева, Л А. Сайкова // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении . сб. науч работ IV Конгресса с междунар участием, 21-28 апреля 2002 г, Турция — М., 2002. — С 15

15 Алексеева TM. Иммунные нарушения при полимиозите и их коррекция / Т.М Алексеева, JIА Сайкова, Н В Шабашова // Медицинская иммунология. — 2002. — Т 4, №2 — С 189

16 Алексеева Т М Использование иммунокорректора вобензим в терапии хронических форм полимиозита / Т М Алексеева, JI А. Сайкова И Человек и лекарство тез. докл IX Рос Нац Конгресса, 8-12 апреля 2002 г, Москва — М Эхо, 2002 —С. 16-17

17 Сайкова JI. А Использование нестероидного противовоспалительного препарата ксефокам в лечении заболеваний нервной системы / JIА Сайкова, Т М Алексеева, 3 В Федеева и др // Человек и лекарство тез докл IX Рос Нац Конгресса, 8-12 апреля 2002 г, Москва. — М. Эхо, 2002. — С 390-391

18 Шабашова HB Особенности иммунного статуса у больных хроническим полимиозитом / Н В. Шабашова, Т М. Алексеева // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии сб тр V-ro Конгресса, 12-14 ноября 2002, Москва. — М, 2002 — С 175.

19. Алексеева Т М Использование препарата дипроспан в лечении вер-теброгенных заболеваний и хронического полимиозита / ТМ Алексеева, НМ Жулев, JIA Сайкова и др // Человек и лекарство сб тр X Рос Нац. Конгресса, 7-11 апреля 2003, Москва — М, 2003 — С 474

20 Шабашова Н В Влияние бестима на иммунную систему и клинические симптомы у больных с полимиозитом / Н В. Шабашова, Т М Алексеева, ЕВ Фролова // Сб. тез Всерос конф по иммунореабилитации— Дагомыс, 2003 — С. 227

21. Алексеева ТМ Применение препарата нейромидин (америдин) в лечении нервно-мышечных заболеваний / Т М.Алексеева, Н.М Жулев, JIА Сайкова // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии Матер Всерос науч -практ. конф с междунар участием, по-свящ 300-летию Санкт-Петербурга, 27-28 нояб 2003, СПб — СПб, 2003 — С 156

22 КарпцоваЕ.В. Перспективы применения методов эфферентной терапии в комплексном лечении иммуноопосредованных нервно-мышечных заболеваний /ЕВ. Карпцова, Т М Алексеева, К Я Гуревич и др // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии Матер Всерос науч-практ. конф с междунар участием, посвящ 300-летию Санкт-Петербурга, 27-28 ноября 2003, СПб — СПб, 2003 —С 165-166

23. Алексеева ТМ Случай хронического полимиозита с явлениями фиброзирующего альвеолита / Т М Алексеева, Н М Жулев, JI.A Сайкова и др // Российский семейный врач. — 2003 — Т. 7, № 4 — С. 55-58.

24. Алексеева Т.М Использование препарата найз в лечении вертебро-

генных заболеваний и хронического полимиозита / Т М. Алексеева, Н М Жулев, JIА Сайкова // Человек и лекарство . сб. тр XI Рос. Над Конгресса, 19-23 апреля 2004, Москва — М, 2004. — С. 60

25 Алексеева ТМ Применение препарата нейромидин (америдин) в лечении нервно-мышечных заболеваний / Т.М Алексеева, Н.М Жулев, Л А Сайкова И Человек и лекарство сб тр XI Рос Над Конгресса, 19-23 апреля 2004, Москва — М.,2004 —С 60

26 Алексеева Т.М. Хронический полимиозит (вопросы диагностики, лечения) / Т М Алексеева, Н М Жулев, Л А Сайкова // Российский семейпый врач. —2004 — Т 8, №3. —С. 21-27.

27 Алексеева Т М Опыт применения залдиара в лечении вегетативных болевых синдромов и миалгий при идиопатических воспалительных миопатиях / Т М Алексеева, Н М Жулев, Л А Сайкова // Человек и лекарство сб тр XI Рос Над Конгресса — М,2005 —С 304

28. Жулев НМ Динамика клинико-иммунологических показателей в процессе комплексного лечения пациентов с дерматомиозитом и полимиозитом XIV Всерос. конф. «Нейроиммунология» и науч-практ конф неврологов, 19-22 мая 2005 г., СПб / Н М. Жулев, Л А Сайкова, Т М. Алексеева // Нейроиммунология — 2005. —Т.Ш,№2 —С 185

29 Алексеева Т.М Диагностическое значение магнитно-резонансной томографии мышц при нервно-мышечных заболеваниях / ТМ Алексеева, Е В Крапцова, Т Н Трофимова и др // Нейроиммунология — 2005. — Т Ш, № 3-4 — С 26-29

30. Сайкова Л А Клинические особенности, патогенетическая терапия дермато- и полимиозита в пожилом возрасте / Л.А Сайкова, ТМ Алексеева, НМ Жулев // Сб. тез. Европейского семинара по ревматологии, 21 октября 2005 г СПб —2005. —С 11-12.

31. Алексеева Т.М. Использование иммунокорректора галавит в терапии отдельных форм воспалительных миопатий / Т.М Алексеева, Н М Жулев, Л А Сайкова и др // Человек и лекарство • сб тр. ХП Рос. Нац Конгресса. — М, 2006 —С 50-51

32 Алексеева ТМ Диагностика и лечение идиопатических воспалительных миопатий / Т М Алексеева, Л А Сайкова, Н М Жулев // Клиническая неврология —2006 —№2 — С 3-9.

33. Алексеева ТМ Идиопатические воспалительные миопатии (патогенез, диагностика, иммуносупрессивная и иммунокорригирующая терапия) / Т М Алексеева, Л А Сайкова, Н М Жулев // Тез докл IX Всерос съезда неврологов — Н Новгород, 2006 —С 103

34. Алексеева Т М. Реабилитация при различных формах идиопатических воспалительных миопатий / Т М. Алексеева, Л А. Сайкова, Н.М. Жулев //

Человек и его здоровье сб тез конф —М, 2006 —С 15-16

35. ШабашоваНВ Современные представления об иммуногенезе полимиозита и дерматомиозита / Н В Шабашова, Т М Алексеева, Н М Жулев // Нейроиммунология —2006 —Т 4, №3-4 —С 16-24

36 Алексеева Т.М Влияние иммуномодулятора бестим на клиническое состояние и иммунную реактивность больных идиопатическими воспалительными миопатиями / Т М Алексеева, Н В Шабашова, Е В Фролова и др // Цн-токины и воспаление. — 2007 —Т 6, №1 —С 36-39

37 Алексеева Т М Использование иммуномодулятора тимодепрессин в терапии отдельных форм воспалительных миопатий / Т М. Алексеева, Н М Жулев, Л.А. Сайкова и др. // Человек и лекарство сб тр XTV Рос Нац Конгресса — М, 2007 — С 44-45

38. Алексеева Т М. Клинико-патогенетические варианты дермато- и полимиозита, восстановительно-корригирующая терапия / ТМ Алексеева, Л А Сайкова, Н М Жулев // Матер конф , посвящ 80-летию со дня рождения БМ Гехта —М.,2007 — С 221-233

39 Алексеева Т.М Критерии диагностики и комплексная терапия дерматомиозита и полимиозита / Т М Алексеева, Н М Жулев, Е В Карпцова и др // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер 11 Медицина. — 2007. — Вып 3 —С.37-49.

40 Алексеева ТМ. Идиопатические воспалительные миопатии (вопросы клиники и этиопатогенеза) / Т М Алексеева, Н М Жулев, Е В Карпцова и др // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер 11 Медицина —2007 —Вып 4 —С 57-67

41 Алексеева Т М. Включение эфферентных методов в комплексную терапию идиопатических воспалительных миопатий / Алексеева Т М, Л А. Сайкова, Н М Жулев и др // Врач —2008 —№ 1 —С 74-76

42 Алексеева ТМ Клинико-патогенетические особенности и дифференцированная терапия идиопатических воспалительных миопатий / ТМ Алексеева//Врач.—2008 — №4 —С 6-10

ИЗОБРЕТЕНИЯ

43. Патент КГ 2152223 С1, МПК (51) А 61 К 38/43, А 61 Р 21/00 Способ лечения хронического полимиозита / НМ Жулев, Л А Сайкова, ТМ Алексеева // ГОУ ДПО СПб МАЛО МЗ РФ —№98111518/14, Заявлено 17 06 1998, Опубл 10 07 2000 БюллетеньИПМ№ 19 —С 401—402

44 Патент RU 2277938 С2, МПК(51) А61М 1/38, А61М 1/36 Способ лечения идиопатических воспалительных миопатий / НМ Жулев, К Я Гуревич, Л А. Сайкова, Т М Алексеева, Е В Карпцова, В Ф. Серков, ГОУ ДПО СПб МАЛО МЗ РФ — №2004121401/14, Заявлено 12 07 2004, Опубл 20 06 2006. Бюллетень ИПМ № 17 - С 252

Анти-1о-1

ГКС

ДЕ

ДМ

ИВЛ

ИВМ

ИЛ

ИФН

кк

КСАП ЛДГ МАЛО МРТ

мт

ПДЕ

ПМ

ПО

ПА

СПИ

ТхО

Тх 1

Тх2

ФИО

ЦИК

ЦС

эг

эмг

энмг

СБ

БЕ (Т1 ВИ) ББЕ (Т2 ВИ) вИЕ 8ТЖ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

— антитела к гистидил-тРНК-синтетазе

— глюкокортикостероиды

— двигательная единица

— дерматомиозит

— искусственная вентиляция легких

— идиопатические воспалительные миопатии —интерлейкин

— интерферон

— креатинкиназа (креатинфосфотрансфераза)

— криосорбированная аутоплазма

— лактатдегидрогеназа

— медицинская академия последипломного образования

— магнитно-резонансная томография

— медикаментозная терапия

— потенциал двигательной единицы

— полимиозит

— плазмообмен

— плазмаферез

— скорость проведения импульса

— субпопуляции Т-хелперных клеток

— фактор некроза опухолей

— циркулирующие иммунные комплексы

— цитостатики

— экстракорпоральная гемокоррекция

— электромиография

— электронейромиография

— кластеры дифференцировки на поверхности иммуно-комптентных клеток

— иммуноглобулин

—гистидил-т-РНК-синтетаза

■

— типы импульсных последовательностей

Подписшго в печать 30 05 08 г Формат 60x84 1/16 Объем2 0 п л Тираж 100экз Заказ 823

Типография « СПбМАПО » 191015,СПб, ул Кирочная д 41

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) — группа аутоиммунных заболеваний с преимущественным системным поражением поперечнополосатой мускулатуры с развитием симметричной слабости проксимальных мышц, вовлечением в патологический процесс периферической нервной системы, полиморфной висцеральной патологией (Насонов E.JL, 1995; Dalakas М.С., Hohlfeld R., 2003; Engel A.G., Christopher-Stine L., Plötz P.H., 2004; Briemberg H., 2005; Gerami P. et al., 2006; Mielnik P. et al., 2006). Основными представителями ИВМ являются дерматомиозит (ДМ) и полимиозит (ПМ). В группу ИВМ входят также ювенильный ДМ, миозит, ассоциирующийся с системными заболеваниями соединительной ткани, опухолями, миозит с клеточными включениями и другие более редкие формы (Насонов E.JI. и др., 1996; Love L.A. et al., 1991; Dalakas M.C., Hohlfeld R., 2003).

Несмотря на почти 150-летний опыт изучения заболевания, этиология ИВМ остается неизвестной, недостаточно изучены многие аспекты патогенеза, затруднена диагностика. В последние 10-15 лет существенно изменились взгляды на основные аспекты проблемы. Доказаны патогенетические и гистоморфо-логические различия ДМ и ПМ, которые ранее рассматривали как два варианта одного заболевания (Dalakas М.С., 2003). Описаны многочисленные случаи сочетания ПМ и ДМ с системными заболеваниями соединительной ткани и опухолями. Эти новые данные позволили объединить различные варианты ДМ и ПМ, перекрестный синдром, а также редкие формы миозита в единую группу заболеваний - ИВМ (Engel A.G., Emslie-Smith A.M., 1989; Dalakas М.С., 1990, 1992).

Группа ИВМ характеризуется клинической неоднородностью нозологических форм. Существуют как тяжелые варианты заболевания с грубыми двигательными нарушениями, так и более легкие формы с минимальными парезами и субклиническим типом течения. Эти различия обусловлены особенностями патогенеза отдельных вариантов ИВМ. Однако многие иммунологические аспекты патогенеза изучены недостаточно. Не определены единые закономерности нарушений иммунитета в этой группе заболеваний, а также иммунологические особенности различных клинических форм. Так, не установлена роль цитокинов в патогенезе различных форм ИВМ. Нет единого мнения по поводу диагностической значимости аутоантител к синтетазам и, в частности, к гисти-дил-тРНК-синтетазе (HisRS) или анти-Jo-l-антител.

Отсутствует общепринятая классификация ИВМ. Недостаточная изученность патогенеза этой группы заболеваний и отсутствие дифференцированного подхода к терапии отдельных форм ИВМ приводят к низкой эффективности применяемых методов лечения. Неблагоприятный прогноз при многих формах ИВМ обусловлен, наряду с тяжелым прогрессирующим поражением поперечно-полосатой мускулатуры, несовершенством применяемых методов лечения и токсическим воздействием лекарственных препаратов.

Согласно данным литературы (Choy Е.М.Н., Isenberg D.A., 2002; Dala-kasM.C., 2002, 2003; Alexanderson H., 2005; Oddis C.V. et al., 2005; PongratzD., 2006), приняты два направления в лечении ИВМ: терапия, подавляющая имму-нореактивность (иммуносупрессивная), и терапия, способствующая регуляции иммунитета. Оба эти направления можно считать иммуномодулирующими. Основное место занимает иммуносупрессивная терапия, включающая глюкокор-тикостероидные (ГКС) и цитостатические (ЦС) препараты, однако она показана далеко не при всех формах ИВМ, к тому же имеет ряд побочных эффектов и противопоказаний. Медикаментозная иммуномодулирующая терапия, предполагающая применение интерферона, внутривенного иммуноглобулина, имму-номодулирующих средств (вобэнзима и флогэнзима, галавита, бестима и др.), а также методы экстракорпоральной гемокоррекции (ЭГ) при лечении ИВМ используются недостаточно (Алексеева Т.М., 1998; Сайкова Л.А., Алексеева Т.М., 2000; Choy E.H., 2002).

Таким образом, в медицинской проблеме изучения ИВМ остаются нерешенными актуальные вопросы механизмов патогенеза, диагностики и разработки новых эффективных методов лечения с включением иммуномодулирую-щей терапии.

Цель исследования

Изучить некоторые дополнительные патогенетические механизмы ИВМ на основании комплексного клинико-неврологического, иммунологического, электрофизиологического и визуализационных методов исследования для усовершенствования диагностики и оптимизации терапии.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-неврологические особенности отдельных вариантов ИВМ в целях формирования клинико-патогенетической классификации этой группы заболеваний.

2. Исследовать основные показатели иммунитета при ИВМ: содержание иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов, Т-хелперных и Т-цитотоксических клеток, а также клеток, несущих рецепторы к интерлейки-ну-2, натуральных киллеров и В-лимфоцитов), уровень антителообразования, в том числе миозитспецифических антител, уровень и способность к синтезу некоторых провоспалительных (интерферон-у, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-а) и противовоспалительного (интерлейкин-10) цитокинов.

3. Провести анализ особенностей иммунного реагирования при различных формах заболевания.

4. Исследовать электрофизиологические показатели и провести клинико-электрофизиологические сопоставления при различных вариантах ИВМ.

5. Определить возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ) мышц для диагностики ИВМ.

6. Изучить диагностическую значимость морфогистохимических исследований биоптатов мышц при ИВМ.

7. На основании анализа клинико-электромиографических, биохимических, иммунологических и гистоморфологических данных разработать алгоритм диагностики ИВМ.

8. Разработать методы иммуномодулирующей терапии и оценить их влияние на клиническое течение, иммунологические и электрофизиологические показатели при воспалительных миопатиях.

Научная новизна исследования

На основании комплексного клинико-неврологического, иммунологического, электрофизиологического, МРТ, морфогистохимического исследования дополнены представления о механизмах развития аутоиммунного воспаления при различных вариантах ИВМ — ДМ, ПМ и перекрестном синдроме. Предложены две классификации ИВМ: основная — клинико-патогенетическая и дополнительная — по локализации и особенностям синдрома мышечного поражения.

Дополнены представления об общих изменениях иммунного реагирования при различных формах ИВМ в виде нарушений регуляции функционирования иммунокомпетентных клеток, снижения их функциональных резервов, а также изменений соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, и определено их значение в патогенезе воспалительных миопатий. Впервые установлена патогенетическая разнородность не только между ДМ и ПМ, но и между различными клиническими формами ПМ.

Уточнены критерии электрофизиологической диагностики при различных формах ИВМ: установлена корреляционная связь между изменениями длительности потенциалов двигательных единиц и клиническими параметрами (формой, степенью тяжести заболевания и выраженностью двигательных расстройств); между степенью выраженности спонтанной активности мышечных волокон и остротой течения патологического процесса; между параметрами рекрутирования двигательных единиц и степенью компенсации двигательных нарушений.

Установлены особенности структурно-морфологических нарушений на основании проведения МРТ мышц с использованием программ с подавлением сигнала от жировой ткани (STIR, Т2-ВИ Fat Sat), позволяющих провести дифференциальный диагноз между дистрофическим и активным воспалительным процессом при различных формах воспалительных миопатий.

Уточнены основные и дополнительные диагностические критерии, на основании которых разработан алгоритм диагностики ИВМ.

Впервые на основании данных иммунологического исследования определено значение и обосновано применение иммуномодулирующих препаратов в лечении ИВМ — отечественного иммуномодулятора тимодепрессина и показана его эффективность при формах заболевания легкой и средней степенитяжесш.

Разработано использование комбинированного метода эфферентной терапии при различных формах ИВМ — плазмообмена криосорбированной ауто-плазмой, показано его преимущество по сравнению с неселективным плазма-ферезом. Установлены показания к применению методов эфферентной терапии (плазмафереза и плазмообмена криосорбированной аутоплазмой) в комплексной терапии ИВМ на основании клинико-неврологических, иммунологических, биохимических и электрофизиологических критериев (патент на изобретение № 2277938 от 20.06.2006 г.).

Практическая значимость исследования

Рекомендованы для практического применения две классификации ИВМ: основная — клинико-патогенетическая и дополнительная — по локализации и особенностям синдрома мышечного поражения.

Модифицированы и могут быть использованы в практической медицине основные и дополнительные критерии диагностики ИВМ на основании применения комплекса современных методов исследования: клинического, иммунологического, электрофизиологического, МРТ мышц и гистоморфологического.

Предложен алгоритм диагностики воспалительных миопатий, рекомендованный для использования в неврологической практике.

Разработаны и впервые применены для лечения больных с различными формами ИВМ методы комплексной терапии с включением медикаментозной иммуномодулирующей (использование тимодепрессина) и эфферентной терапии — плазмообмен криосорбированной аутоплазмой («Способ лечения идио-патических воспалительных миопатий», патент на изобретение № 2277938 от 20 июня 2006 г.).

Предложены новые схемы терапии различных форм ИВМ с учетом характера течения и степени тяжести патологического процесса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комплекс современных методов исследования — иммунологических, электронейромиографических, МРТ мышц, гистоморфологических и гистохимических,— наряду с традиционным клинико-неврологическим обследованием, способствует уточнению патогенеза, осуществлению ранней специфической диагностики и формированию адекватной терапевтической тактики при различных формах ИВМ.

2. Сформированная клинико-патогенетическая классификация ИВМ может быть использована для углубленного анализа клинических характеристик, систематизации основных синдромов болезни и унификации диагностики.

3. Предложенный алгоритм диагностики, основанный на выявлении основных и дополнительных диагностических критериев, позволяет улучшить качество распознавания ИВМ, установить форму, характер течения и степень тяжести заболевания в целях выбора наиболее эффективных методов лечения болезни.

4. Разработанные и апробированные медикаментозные и сорбционные методы иммуномодулирующей терапии обеспечивают возможность существенно увеличить эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий и улучшить прогноз при ИВМ.

Реализация результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиник нервных болезней и терапии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, а также неврологического отделения Александровской больницы Санкт-Петербурга.

Основные положения диссертации используются в лекциях и при проведении практических занятий на кафедре невропатологии им. акад. С.Н. Давиденкова Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Личный вклад автора в проведенные исследования

Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования. Автор лично осуществляла курирование большинства пациентов (95,0 %), сбор, статистическую обработку и анализ клинической информации и результатов дополнительных методов исследования, полученных в ходе обследования больных (доля участия - 100,0 %). Автором модифицированы основные и дополнительные критерии диагностики и разработан алгоритм диагностики ИВМ. Диссертанту принадлежит идея разработки, а также использования метода медикаментозной иммуномодулирующей терапии с выбором препарата тимодепрессин, комбинированной методики эфферентной терапии — плазмообмена криосорбирован-ной аутоплазмой — в комплексном лечении воспалительных миопатий. Лично разработаны схемы лечения ИВМ, осуществлён контроль их эффективности на основании клинико-неврологических, биохимических, электрофизиологических и иммунологических данных.

Апробация работы

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII и XIII Санкт-Петербургских нефрологических семинарах по эфферентной терапии (2004 и 2005 г.), Европейском семинаре «Ревматология и старение» (Санкт-Петербург, 2005 г.), IX Всероссийском съезде неврологов (г. Ярославль, 2006 г.), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2007 г.), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, июнь, 2007 г.), заседаниях научных обществ неврологов Санкт-Петербурга.

Публикации

По теме диссертации в открытой печати опубликовано 57 научных работ, в том числе 7 — в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Получено 2 патента РФ, изданы 1 монография и 1 учебное пособие для врачей - слушателей СПбМАПО.

выводы

1. Изучены особенности отдельных вариантов идиопатических воспалительных миопатий, что позволило сформировать две новые классификации этой группы заболеваний (основную и дополнительную) и использовать их для более углубленного анализа клинических проявлений, оценки тяжести патологического процесса в целях выбора адекватной терапевтической тактики.

2. Выявлены общие, закономерные для всех больных с различными формами идиопатических воспалительных миопатий изменения иммунного реагирования, которые проявляются лимфопенией, снижением содержания Т-лимфоцитов, изменением их дифференцировки, снижением функциональной активности клеток воспаления, дисбалансом синтеза про воспалительных цито-кинов в сочетании с повышением В-лимфоцитов и редким (в 50 % случаев) повышением синтеза анти-1о-1 антител. Это в целом обусловливает не только развитие идиопатических воспалительных миопатий, но и способствует хроническому течению заболевания, прогрессированию аутоиммунного воспаления, а также определяет тяжесть течения патологического процесса.

3. Показано, что наряду с общими изменениями имеются значительные отличия в иммунном реагировании не только между дерматомиозитом и полимиозитом, но и между отдельными клиническими формами полимиозита, указывающие на различия в патогенезе. Клинически более тяжелые формы идиопатических воспалительных миопатий сопровождаются более выраженной лимфопенией, снижением содержания Т-лимфоцитов, нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов. Формы заболевания с клинически более легким течением характеризуются повышением синтеза как провоспали-тельных цитокинов, так и регуляторного противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Соотношение уровней цитокинов разного действия, в частности про-воспалительных ИЛ-8 и ФНОа и противовоспалительного ИЛ-10, имеет значение для оценки тяжести течения, формирования патогенетически обоснованных подходов к лечению и прогноза воспалительных миопатий.

4. Установлена корреляционная связь между изменениями длительности потенциалов двигательных единиц при электромиографическом исследовании и клиническими данными: формой, степенью тяжести заболевания и выраженностью двигательных расстройств. Параметры рекрутирования двигательных единиц отражают степень компенсации двигательных нарушений — ускорение рекрутирования двигательных единиц является признаком суб- и декомпенсации мышечной функции.

5. На основании данных клинико-неврологического и электронейромио-графического исследований при воспалительных миопатиях выявлено вовлечение в патологический процесс периферических нервов в 47,2 % случаев, преимущественно в виде умеренно выраженной сенсорной аксонопатии.

6. Показано, что магнитно-резонансная томография мышц позволяет не только оценить структурные изменения мягких тканей конечностей, но и отличить активный воспалительный процесс в мышцах от дистрофического, что имеет существенное значение в диагностике идиопатических воспалительных миопатий и их дифференциальной диагностике с прогрессирующими мышечными дистрофиями.

7. Установлено, что гистоморфологическое исследование биоптатов мышц можно рассматривать в качестве дополнительного метода диагностики, подтверждающего диагноз идиопатических воспалительных миопатий, однако отсутствие воспалительных изменений в мышцах не противоречит наличию данного процесса в связи с очаговым характером и неравномерностью распределения патологических изменений в пределах одной мышцы. Выявлены как общие воспалительные изменения мышц, характерные для различных форм заболевания, так и типичные признаки васкулита при дерматомиозите. Установлены клинико-патоморфологические корреляции. При остром, тяжелом течении воспалительных миопатий наблюдаются массивная воспалительная клеточная инфильтрация лимфоидными элементами и гистиоцитами, плазматическими клетками и полинуклеарами, а также отек межмышечной соединительной ткани, некроз и регенерация мышечных волокон. При хронических вариантах заболевания преобладают дистрофические изменения и диффузная лимфогистио-цитарная воспалительная клеточная инфильтрация.

8. Уточнены основные критерии диагноза идиопатических воспалительных миопатий: преимущественное поражение проксимальных групп мышц, поражение кожи при дерматомиозите, повышение активности сывороточной креатинкиназы и перестройка двигательных единиц по миопатическому типу в соответствии с данными электромиографического исследования — снижение длительности и амплитуды потенциалов двигательных единиц. Дополнительными критериями диагноза являются степень выраженности спонтанной активности и параметры рекрутирования двигательных единиц на электромиограм-ме, признаки воспалительного процесса по данным гистоморфологического исследования (интерстициальная и периваскулярная клеточная инфильтрация лимфоидными клетками и гистиоцитами, реже плазматическими клетками и полинуклеарами, отек межмышечной соединительной ткани) и МРТ мышц, показатели иммунологического исследования.

9. Установлено, что в комплексном лечении идиопатических воспалительных миопатий патогенетически обосновано применение иммуномодулирующей терапии. Показана высокая эффективность тимодепрессина, оказывающего противовоспалительное и иммуномодулирующее действие при формах заболевания легкой и средней степени тяжести.

10. Разработан и апробирован новый метод иммуномодулирующей сорб-ционной эфферентной терапии идиопатических воспалительных миопатий — плазмообмен криосорбированной аутоплазмой (патент на изобретение № 2277938 от 20 июня 2006 г.), показана его высокая эффективность и предпочтительность по сравнению с традиционно используемым неселективным плазмаферезом в комплексном лечении тяжелых и средней степени тяжести форм заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики ИВМ необходимо использовать комплексное обследование больных в целях выявления основных диагностических критериев:

• преимущественного поражения проксимальных групп мышц со специфической формулой двигательных расстройств, атрофиями, мышечно-сухожильными ретракциями и миалгиями;

• поражения кожи при дерматомиозите;

• повышения активности сывороточных ферментов — креатинкиназы и лактатдегидрогеназы;

• миопатических изменений по данным электромиографии (снижение длительности и амплитуды ПДЕ). .

2. В качестве критериев, определяющих тяжесть и остроту патологического процесса, а также для выбора адекватной терапевтической тактики рекомендовано использовать наряду с клинико-неврологическими данными дополнительные диагностические признаки:

• уровень активности креатинкиназы;

• степень выраженности спонтанной активности на ЭМГ;

• параметры рекрутирования ДЕ на ЭМГ;

• гистоморфологические признаки воспалительного процесса по данным биопсии мышц;

• показатели иммунологического исследования (уровень Т-лимфоцитов и их субпопуляций, количество В-лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов, содержание про- и противовоспалительных цитокинов).

3. Рекомендованы для использования в клинической практике две классификации ИВМ: основная — клинико-патогенетическая и дополнительная — по локализации и особенностям синдрома мышечного поражения, позволяющие более детально изучить клинико-патогенетические особенности заболевания, унифицировать диагностику для выбора оптимальной терапевтической тактики.

4. Предложены и апробированы методы комплексной терапии ИВМ с включением экстракорпоральной гемокоррекции (патент на изобретение № 2277938 от 20 июня 2006 г.) и медикаментозной иммуномодулирующей терапии препаратом тимодепрессин.

5. Рекомендован выбор метода терапии ИВМ на основании формы заболевания, характера течения и степени тяжести патологического процесса. Показаниями к проведению курса эфферентной терапии являются: острая форма заболевания, обострение хронического течения заболевания с высокими лабораторными показателями активности воспалительного процесса и тяжелыми двигательными расстройствами, низкая эффективность проводимой медикаментозной терапии, наличие осложнений иммуносупрессивной терапии. Проведение плазмообмена криосорбированной аутоплазмой целесообразно и предпочтительно при наличии активного аутоиммунного воспаления с соответствующими иммунологическими показателями.

6. Оптимальный курс плазмообмена криосорбированной аутоплазмой при ИВМ составляет 4 процедуры с интервалом 1-2 дня и общим количеством плазмоэксфузии 2,5-3,0 объема циркулирующей плазмы за курс. Клинико-лабораторный контроль проводится до начала терапии и через 1 месяц после курса эфферентной терапии.

7. В качестве наиболее эффективного варианта терапии рекомендовано назначение по показаниям иммуносупрессивной или медикаментозной иммуномодулирующей терапии. Назначение иммуномодулятора тимодепрессина целесообразно при хроническом течении заболевания, а также при клинических формах средней и легкой степени тяжести. Схема лечения тимодепрессином включает 20-дневный курс по 1 мл 0,01 % раствора в/м ежедневно с перерывом в течение 5-и дней после 10-й инъекции. Такое лечение проводится на фоне симптоматической терапии антигипоксантами (бемитил, эссенциале, милдронат, мексидол), вазоактивными средствами (инстенон, актовегин) и витаминами группы В. Иммуномодулирующую терапию тимодепрессином необходимо проводить курсами с частотой 1 раз в течение 4-6 месяцев на основании клинико-неврологических, биохимических и иммунологических данных. V

306