Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Комплексный клинико-морфологический подход к нозологической диагностике "идиопатических" аритмий и синдрома ДКМП и их лечению.

На правах рукописи

Благова Ольга Владимировна

КОМПЛЕКСНЫЙ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К НОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ «ИДИОПАТИЧЕСКИХ» АРИТМИЙ И СИНДРОМА ДКМП И ИХ ЛЕЧЕНИЮ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

11 '/.ЮЛ2013 005531477

Москва-2013

005531477

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

НЕДОСТУП Александр Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

БОЙЦОВ Сергей Анатольевич

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов, заслуженный деятель науки РФ

МОИСЕЕВ Валентин Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии факультета усовершенствования врачей, руководитель отделения кардиопульмонологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф.Владимирского

ПАЛЕЕВ Филипп Николаевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова

Защита состоится «_» _ 2013 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова по адресу: 119991, г.Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117418, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «_» _

Ученый секретарь

диссертационного совета, к.м.н., доцент

2013 г.

Брагина Анна Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Частота идиопатических (с неустановленной причиной) форм аритмий колеблется в широких пределах: от 3-17% до 2045% для мерцательной аритмии (MA) [Weijs В.,2012; ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines], от 5% до 10-30% для желудочковых нарушений ритма [Chugh S.,2000; Ардашев А.В.,2007]. Отсутствие очевидной причины аритмии не означает благоприятного течения и прогноза: у больных до 50 лет с постоянной формой МА возрастает риск эмболических осложнений и смерти [Scardi S.,1999]; частая и полиморфная желудочковая экстрасистолия и тахикардия (ЖЭ/ЖТ) повышают риск внезапной смерти [Viskin S.,1998]. Нераспознанная причина аритмии приводит к снижению эффективности радиочастотной аблации (РЧА) [Грохотова В.В.,2011].

Попытки установления этиологии «идиопатических» аритмий, особенно с применением биопсии миокарда, немногочисленны, результаты их противоречивы: в единичных работах при МА миокардит выявляли в 66% биоптатов предсердий [Frustaci А., 1997], при ЖЭ/ЖТ частота обнаружения признаков миокардита, кардиомиопатии (КМП) и нормы колебалась в диапазоне 0-80% [Егоров Д.Ф., 2006; Drago F.,1999; Thongtang V.,1993 и др.]. Попытки говорить о воспалительной этиологии «идиопатических» аритмий только на основании повышения уровня СРБ и цитокинов в крови не обоснованы. Другой причиной «идиопатических» аритмий являются генетические заболевания (каналопатии и пр.), диагностика которых сложна.

Тот же спектр трудно распознаваемых причин лежит в основе синдрома дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), в который объединяются все случаи расширения камер сердца со снижением их сократимости неустановленной этиологии. Его распространенность в России составляет 0,25-31,7% среди больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [Терещенко С.Н.,2012], он является главной причиной, ведущей к пересадке сердца (65%, [Попцов В.Н.,2010]). Частота ошибочных диагнозов при ДКМП достигает 30% [Luk А.,2009]. Многочисленные противоречия в

изучении проблемы ДКМП и нередко лежащего в ее основе миокардита касаются их места в классификации [Палеев Н.Р.,2008; Моисеев В.С.,2009], этиологических и морфологических аспектов, подходов к лечению. В России продолжают широко использоваться классификации некоронарогенных заболеваний миокарда и миокардитов Н.Р.Палеева и соавт. (1982, 2002 гг.).

При биопсии частота обнаружения миокардита у больных с ДКМП колеблется от 0 до 67%, частота выявления вирусного генома от 11,8 до 67,4%, в т.ч. в группах контроля от 0 до 85% [Kühl U.,2005; Dec G.,1985; Hufnagel G.,2000; Caforio A., 2007; Kuethe F.,2009]. Значению антикардиальных антител (AT) в дифференциальной диагностике посвящены работы отечественных авторов [Данилова Т.А., 2004; Моисеев В.С.,1990; Дерюгин М.В. и Бойцов С.А.,2005; Палеев Ф.Н.,2004]. Наряду с данными о диагностической значимости МРТ, при сопоставлении с данными биопсии показана высокая чувствительность и специфичность сцинтиграфии миокарда с аутолейкоцитами, меченными "Тс-ГМПАО [Дерюгин М.В., 2005]. Однако общепринятых алгоритмов диагностики и рекомендаций по лечению миокардитов, в т.ч. при ДКМП и аритмиях, не существует.

На небольшом количестве больных проведены рандомизированные исследования, показавшие эффективность агрессивной иммуносупрессивной терапии (ИСТ) только при вирус-негативном лимфоцитарном миокардите [Frustaci А.,2003,2009]; делается вывод о нецелесообразности такого лечения у вирус-позитивных больных. Однако в данных исследованиях практически отсутствовали пациенты с вирусно-иммунным вариантом миокардита. При положительном опыте использования аминохинолинов, малых и средних доз кортикостероидов [Максимов В.А.,1979; Палеев Н.Р.,1982; Дерюгин М.В.,2005] показания к их применению в сравнении с большими дозами не разработаны, тем более у пациентов с аритмическим вариантом миокардита.

Цель исследования: разработать комплексный клинико-морфологический подход к нозологической диагностике и лечению «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту вирусного и вирус-негативного миокардита, а также невоспалительных причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП по данным биопсии миокарда (морфологического и вирусологического исследования).

2. Изучить частоту инфекционно-иммунного миокардита, генетических и иных причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП по данным комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования (включая определение серологических маркеров кардиотропной вирусной инфекции и спектра антикардиальных антител).

3. Сопоставить результаты комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования и биопсии миокарда у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП и выделить неинвазивные маркеры, наиболее значимые в диагностике инфекционно-иммунного миокардита, в том числе при первично хроническом его течении.

4. Сравнить результаты биопсии миокарда, частоту обнаружения вирусного генома в крови и миокарде и спектр антикардиальных антител у больных основной («идиопатические» аритмии, синдром ДКМП) и контрольной (невоспалительные заболевания сердца с нормальным левым желудочком, подлежащие оперативному лечению) групп.

5. Разработать алгоритм комплексной дифференциальной диагностики иммунно-воспалительных и первичных (генетических) причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП и уточнить показания к проведению биопсии миокарда у этих больных.

6. Сравнить особенности течения, лабораторно-инструментальные и морфологические проявления миокардита (включая частоту обнаружения вирусного генома в крови и миокарде и спектр антикардиальных антител) у больных с «идиопатическими» аритмиями и больных с синдромом ДКМП.

7. Оценить частоту, особенности диагностики и проявлений миокардита в сочетании с первичными (генетическими) заболеваниями сердца, выделить

клинические варианты синдрома некомпактного миокарда и аритмогенной дисплазии правого желудочка (АДПЖ, правожелудочковой кардиомиопатии) в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего миокардита.

8. Оценить результаты различных режимов базисной терапии инфекционно-иммунного миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП в сравнении с больными миокардитом, не получающими базисного лечения, а также частоту и спектр побочных эффектов иммуносупрессивных препаратов у данной категории больных.

9. Разработать показания и подходы к длительному лечению миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП (в том числе при сочетании вирусной инфекции и высокой иммунной активности), принципы мониторирования больных в процессе лечения, выявить причины недостаточной эффективности терапии и обострений заболевания.

10. Оценить частоту и предикторы неблагоприятных исходов при «идиопатических» аритмиях и синдроме ДКМП (эффективность медикаментозной терапии, частота госпитализаций, потребность в хирургическом лечении, трансплантация сердца, летальность).

Научная новизна.

1. Впервые с применением морфологического исследования миокарда показано единство нозологической структуры т.н. идиопатических аритмий и синдрома ДКМП (соотношение иммунно-воспалительных и генетических форм составляет примерно 7/3), причем среди миокардитов преобладают иммунный и вирусно-иммунный варианты, среди генетических форм АДПЖ и синдром некомпактного миокарда.

2. Впервые доказано, что уровень антикардиальных АТ, включая специфический антинуклеарный фактор (АНФ) с антигеном сердца быка, является диагностическим маркером не только «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП в целом (он достоверно выше в этих группах, чем в

контрольной), но и собственно воспалительной этиологии этих синдромов, т.е. миокардита: отмечена прямая корреляция с данными биопсии миокарда.

3. Впервые установлено, что при сходной частоте виремии и морфологических признаков миокардита пациентов с синдромом ДКМП отличают от больных с «идиопатическими» аритмиями достоверно более высокие титры АТ к антигенам кардиомиоцитов (КМЦ) и частота обнаружения вирусного генома в миокарде (что ассоциируется с более выраженной дистрофией и гипертрофией КМЦ). Высокая иммунная активность коррелирует с большей клинической тяжестью «идиопатических» аритмий, но с меньшей выраженностью ХСН у больных с синдромом ДКМП.

4. Впервые доказана роль кардиотропных вирусов у больных с «идиопатическими» аритмиями и ДКМП в индукции иммунного воспаления: их наличие ассоциируется не только с морфологическими признаками миокардита у подавляющего большинства больных (чего не было в контрольной группе), но и с большей иммунной активностью (с большей частотой обнаружения и более высокими титрами специфического АНФ).

5. Впервые у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП показана высокая частота сочетания различных генетических КМП и миокардита, в том числе вирусного, который приводит к выраженной и «необъяснимой» декомпенсации стабильной до того генетической КМП.

6. Впервые проведено сопоставление непосредственной и общей клинической эффективности, а также безопасности различных режимов базисной терапии у больных с воспалительной этиологией «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП, которое показало оправданность применения мягкой, средней и агрессивной ИСТ у больных с разной степенью иммунной активности, клинической тяжестью и различным ответом на стандартное кардиотропное лечение.

7. Впервые доказана эффективность различных режимов ИСТ у больных с воспалительной этиологией «идиопатических» аритмий, которая привела, в частности, к улучшению антиаритмического эффекта комплексного лечения

и у части больных позволила полностью отказаться от антиаритмической терапии в связи с успешным подавлением активности миокардита (чего ни разу не удалось добиться при иной этиологии аритмий).

8. У больных с синдромом ДКМП доказаны непосредственная эффективность ИСТ (уменьшение симптомов, достоверное улучшение структурно-функциональных показателей работы сердца) и ее влияние на прогноз, а также впервые показана целесообразность этого лечения не только у вирус-негативных, но и у вирус-позитивных больных с высокой иммунной активностью, несмотря на достоверное негативное влияние наличия вирусного генома в крови и/или миокарде на прогноз.

9. У больных с синдромом ДКМП впервые установлена совокупность клинических и лабораторно-инструментальных факторов, сопровождавшихся повышенной смертностью, среди которых, наряду с известными, есть и ранее неизвестные (возраст менее 40 лет, связь дебюта заболевания с инфекцией, геном вируса герпеса 6 типа в миокарде, отсутствие специфического АНФ, кластер антикардиальных AT менее 6, у-глобулины крови менее 14,0%, недостаточное нарастание амплитуды зубца R в грудных отведениях и синдром гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) на ЭКГ, субэпикардильное/ трансмуральное контрастирование по данным МСКТ).

Практическая значимость работы.

1. На основании сопоставления данных биопсии миокарда и комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования разработаны алгоритмы нозологической диагностики при «идиопатических» аритмиях и синдроме ДКМП, которые позволяют с различной степенью вероятности установить природу данных синдромов (в том числе смешанную) у абсолютного большинства больных.

2. Установлено, что отсутствие связи дебюта аритмии или ДКМП с перенесенной инфекцией, острого миокардита в анамнезе, острофазовых показателей в крови, изменений конечного комплекса на ЭКГ, изменений по данным ЭхоКГ, МСКТ, МРТ и сцинтиграфии миокарда, а также наличие

гемодинамически значимого коронарного атеросклероза, артериальной гипертонии и пр. не исключают возможности миокардита, в т.ч. первично хронического течения.

3. Показана высокая диагностическая информативность эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП, уточнены показания к ее проведению у этих категорий больных, установлено влияние отдельных морфологических признаков на результаты лечения и клинические исходы.

4. В сопоставлении с данными биопсии установлена чувствительность и специфичность отдельных методик в дифференциальной диагностике миокардита и невоспалительных (генетических) причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП, в том числе высокая предсказательная ценность уровня антикардиальных АТ (включая специфический АНФ) и МСКТ сердца с в/в контрастированием; для удобства оценки спектра антикардиальных АТ введено их разделение на кластеры.

5. Выделены различные клинические варианты миокардита, а также АДПЖ (разработана ее классификация) и синдрома некомпактного миокарда (НКМ), которые отличаются по клинической картине, течению и прогнозу, имеют существенные особенности диагностики и требуют дифференцированного подхода в выборе лечения.

6. Разработаны показания к различным видам и режимам базисной терапии миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП (противовирусной, иммуносупрессивной с применением аминохинолинов, кортикостероидов, азатиоприна) в зависимости от степени клинической и лабораторной активности, а также ответа на стандартное лечение и риска осложнений, в том числе у вирус-позитивных больных.

7. Показана необходимость длительной и непрерывной ИСТ у большинства пациентов с воспалительной этиологией «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП, разработаны принципы ее мониторирования,

уточнены показания и принципы подготовки больных к хирургическому этапу лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Нозологическая природа «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП может быть установлена в большинстве случаев, она сходна как между двумя этими группами, так и внутри них (при использовании только морфологического либо комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования): в 62-79% случаев причиной «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП является миокардит, в 8-21% изолированная генетическая КМП, в 10-17% сочетание этих причин; аритмии и ДКМП рассматриваются как идиопатические лишь у 5-10% больных.

2. Уровень антикардиальных АТ у больных с «идиопатическими» аритмиями достоверно выше, чем в контрольной группе, и тесно коррелирует с морфологическими признаками миокардита; при этом у больных с синдромом ДКМП достоверно выше, чем у пациентов с «идиопатическими» аритмиями, уровень АТ к антигенам КМЦ. Антитела к Ргадренорецепторам коррелируют с отдельными видами аритмий (МА, ЖЭ), но не с их этиологией.

3. Вирусный геном в миокарде достоверно чаще выявляется при синдроме ДКМП, чем при «идиопатических» аритмиях, в большинстве случаев сочетается с морфологическими признаками миокардита; в контрольной группе при сходной с ДКМП частотой обнаружения вирусов достоверно реже встречаются признаки миокардита; наличие вирусов в крови и/или миокарде, как правило, сочетается с высокой иммунной активностью болезни (изолированный вирусный миокардит встречается лишь в 11-17%).

4. Наиболее частыми генетическими КМП у пациентов с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП являются АДПЖ и синдром НКМ; примерно в половине случаев генетические КМП сочетаются с миокардитом (в том числе вирусным), что является основной причиной изменения их стабильного течения.

5. ИСТ, назначенная больным с воспалительной природой «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП в соответствии с клинической и лабораторной активностью болезни, достоверно снижает титры антикардиальных АТ, повышает эффективность комплексной антиаритмической терапии (вплоть до возможности полной отмены антиаритмиков), приводит к достоверному уменьшению объемов ЛЖ и повышению его ФВ, а также улучшает прогноз. Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на:

• 1У-УП Национальных конгрессах терапевтов России (Москва, 2009-2012);

• Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010);

• Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2010);

• III, IV и V Съездах аритмологов России (Москва, 2009, 2011, 2013);

• III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 2010);

• Конференции «Некоронарогенные заболевания миокарда» (Санкт-Петербург, 2011);

• XIV Конгрессе всемирного общества аритмий (Афины, 2011);

• X конгрессе «Кардиостим-2012» (Санкт-Петербург, 2012; премия за лучший доклад на конгрессе);

• 1-1У Захарьинских чтениях (Москва, 2010-2013);

• Конгрессе Европейского общества кардиологов (Амстердам, 2013).

Результаты работы доложены и обсуждены на заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова 19 марта 2013 г. (Протокол №9 от 2013 г.). Внедрение результатов работы в практику.

Программа и алгоритмы нозологической диагностики, а также разработанные принципы лечения «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП внедрены в практику работы Факультетской терапевтической клиники им. В.Н.Виноградова, Научно-образовательного клинического центра аритмологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделения

хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН. Результаты работы используются в обучении студентов, ординаторов и интернов ПМГМУ им. И.М.Сеченова.

Личный вклад автора.

Автором осуществлены все этапы исследования: от выбора проблемы и определения темы, постановки цели и задач, их клинической реализации до создания базы данных на бумажных и электронных носителях, статистической обработки и анализа материала, формулировки выводов и практических рекомендаций. По личной инициативе автора в рамках исследования начато проведение ЭМБ; обеспечены контакты со всеми учреждениями, выполняющими запланированный спектр лабораторно-инструментальных исследований, с отделением кардиохирургии. Лично автором проводились первичные консультации больных, определение объема (включая показания к биопсии) и интерпретация результатов обследования в тесном взаимодействии со специалистами по диагностике, постановка диагноза, стационарное лечение с определением режима терапии и показаний к хирургическим вмешательствам, последующее регулярное амбулаторное наблюдение за пациентами (до 5 лет и более); созданы и применены алгоритмы нозологической диагностики, разработаны одобренные этическим комитетом информированные согласия на проведение ЭМБ и различных вариантов иммуносупрессивной терапии. Результаты исследования отражены в написанных лично автором статьях, тезисах, главах монографий.

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 10 в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий», рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, 4 в материалах зарубежных конференций, а также главы в 2 монографиях.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, в которых представлены обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования и

обсуждение результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций, библиографии и приложения. Диссертация написана в объеме 470 страниц, иллюстрирована 119 таблицами, 86 рисунками и 28 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 600 источников (63 отечественных и 537 зарубежных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование проводилось на базе Факультетской терапевтической клиники им. В.Н.Виноградова с 2007 по 2012 гг.

Критерии включения в исследование и критерии исключения. Основную группу составили больные с аритмиями и синдромом ДКМП неустановленного генеза. Критериями включения были возраст от 16 лет и старше и отсутствие критериев исключения; все виды аритмий (кроме изолированных синдромов предвозбуждения, АВ узловой тахикардии) в сочетании с КДР ЛЖ <5,5 см и ФВ>50% для больных с «идиопатическими» аритмиями; КДР>5,5 см и ФВ<50% для больных с синдромом ДКМП.

Критериями исключения явились инфаркт миокарда или острый коронарный синдром давностью <6 месяцев; врожденные и ревматические пороки сердца (кроме ДМПП без значимого сброса); инфекционный эндокардит давностью <6 месяцев; тиреотоксическое, гипертоническое сердце (гипертрофия ЛЖ>14 мм); гипертрофическая КМП; диффузные болезни соединительной ткани; верифицированные саркоидоз, амилоидоз, болезни накопления, системные васкулиты; лимфопролиферативные заболевания; состояние после химиотерапии антрациклиновыми препаратами; операция на сердце давностью <2 месяцев (включая стентирование и РЧА), отказ больного от участия в исследовании.

Контрольная группа была набрана с целью определения диагностической значимости основных серологических и морфологических маркеров миокардита. В нее вошли пациенты от 16 лет и старше с невоспалительными заболеваниями сердца, КДР<6,0 см, ФВ>50%, которым

проводилась операция на открытом сердце, а также здоровые добровольцы и пациенты гастроэнтерологического профиля без заболеваний сердца.

Клиническая характеристика больных.

В основную группу исследования включено 320 больных (ср. возраст 45,96+13,94 лет, от 16 до 76 лет) - 158 женщин и 162 мужчины (49,4% и 51,6%): 190 больных с «идиопатическими» аритмиями (ср. возраст 45,33+14,84 лет, 117 женщин и 73 мужчины) и 130 больных с синдромом ДКМП (средний возраст 46,89+12,50 лет, 41 женщина и 89 мужчин).

В первую подгруппу вошли пациенты с наджелудочковой экстрасистолией (44,7%), ЖЭ (55,3%), МА (38,9%), трепетанием предсердий (11,1%) «пробежками» и устойчивыми суправентрикулярной тахикардией (27,9% и 5,8%) и ЖТ (15,8% и 3,2%), синдромом слабости синусового узла (14,7%), АВ блокадой I, И, III степени (22,6%, 6,3%, 2,6%), блокадой левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ, 2,6%). Изолированные аритмии отмечены у 27,9%; преобладали разноуровневые нарушения ритма и проводимости (30,5%).

Средний возраст начала аритмии составил 40,5+14,6 лет, в т.ч. МА 47,2±13,2 лет; давность аритмии к моменту включения в исследование - 30,0 мес. [10,0; 84,0], в т.ч. МА 40,5 мес. [14,0; 87,0]; среднее количество антиаритмических препаратов (ААП), использованных у каждого больного -3 (от 1 до 8), в т.ч. 4 при МА. Стенокардия 1-2 ФК как симптом встретилась у 23,2% больных, ожирение у 35,3% (в основном 1 ст.), артериальная гипертония у 41,6% (в т.ч. у 16,8% - 3 ст. и у 12,1% - 2 ст.) без выраженной (>14 мм) гипертрофии ЛЖ, ХСН (в основном 1ФК) у 14,2%; ни в одном случае они не могли рассматриваться как ведущая причина аритмии.

Во вторую подгруппу вошли пациенты с ЭхоКГ-критериями ДКМП: средний КДР ЛЖ составил 6,6+0,9 см, КДО 202,2±85,1 мл, КСО 122,5 мл [95,5; 180,0], ФВ 29,2±10,7%, левое предсердие (ЛП) 106,7±48,8 мл (4,8+0,7 см), правое предсердие 85,5±48,0 мл, правый желудочек (ПЖ) 3,2±0,8 см,

систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) 44,8±16,5 мм рт ст., скорость нарастания давления в ЛЖ (dp/dt) 729,8+323,3 мм рт.ст., линейный интеграл кровотока (VTI) 10,9±4,5 см, E/A 2,0±1,1, митральная регургитация 2 ст. [1; 3], трикуспидальная регургитация 1 ст. [0,5; 2].

Средняя давность появления симптомов ДКМГТ составила 20,5 мес. [6,0; 61,8]. ХСН имелась у 129 больных (99,2%): I-IIA-ПБ-Ш стадии у 5,4%, 40,0%, 49,2% и 4,6%, 1-2-3-4 ФК у 6,9%, 29,2%, 46,2% и 16,9%; ФВ<20% отмечена у 20,8%. Стенокардия как симптом выявлена у 36,2% больных (1-2-3 ФК у 6,2%, 18,5% и 6,2%), артериальная гипертония в анамнезе у 49,2% (2 ст. у 15,4%, 3 ст. у 20,8%). МА имелась у 45,4% больных, ЖЭ у 73,8%, «пробежки» ЖТ у 53,2%, устойчивая ЖТ у 5,4%, блокада ЛНПГ у 23,1%.

В контрольную группу вошел 51 человек: 35 пациентов с ИБС, пороками сердца и др., которым выполнена операция на открытом сердце с забором крови и миокарда (ср. возраст 56,94+10,51 лет) и 16 здоровых добровольцев и пациентов гастроэнтерологического профиля (ср. возраст 36,63+8,71 лет). У 20 больных определены антикардиальные AT, вирусный геном в крови и миокарде, выполнено морфологическое исследование; у 16 исследованы вирусы в крови и антикардиальные AT, у 35 вирусы в крови и миокарде.

Методы обследования. Помимо стандартного обследования, проведенного всем больным (сбор жалоб, анамнеза, физическое обследование, общий, биохимический и иммунологический анализы крови, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ на аппаратах «Acusón Sequoia С256» и «General Electric Vivid 7»), выполнялись исследования, направленные на уточнение природы заболевания (табл. 1).

Серодиагностика вирусной инфекции в лабораториях «МедБиоСпектр», «Центр молекулярной диагностики» (НИИ эпидемиологии), «ДНК-технология» включала определение вирусного генома методом ПЦР и IgM/IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА). Исследовались вирусы простого герпеса 1,2 типов (ВПГ-1,2), герпеса зостер, 6 типа (HHV6),

Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), парвовирус В19 (парвоВ19), в некоторых случаях адено/энтеровирусы, а также маркеры гепатитов В и С.

Таблица 1. Дополнительные исследования, выполненные в основной группе.

вид исследования аритмии дкмп всего (п, %)

определение уровня антикардиальных антител в крови 185 (97,4%) 122 (93,8%) 307 (95,9%)

серодиагностика вирусной инфекции 166 (87,4%) 122 (93,8%) 117(90%)

консультация врача-генетика 21 (11,1%) 35 (26,9%) 56 (17,5%)

ДНК-диагностика 17 (8,9%) 29 (22,3%) 46 (14,3%)

тредмилл-тест/стресс ЭхоКГ 49/1 (26,3%) 10/0 (7,7%) 60(18,8%)

чреспищеводная стимуляция сердца 23 (12,1%) 5 (3,8%) 28 (8,8%)

внутрисердечное ЭФИ 19 (10%) 4(3,1%) 23 (7,2%)

чреспищеводная ЭхоКГ 12 (6,3%) 15(11,5%) 27 (8,4%)

сцинтиграфия миокарда с "тТс-МИБИ 52 (27,4%) 32 (24,6%) 87 (27,2%)

МСКТ сердца 42 (22,1%) 88 (67,7%) 130 (40,6%)

МРТ сердца 41 (21,6%) 22(16,9%) 63 (19,7%)

коронароангиография 19 (10%) 54 (41,5%) 73 (22,8%)

морфологическое исследование миокарда 19(10%) 42 (32,3%) 61 (19,1%)

биопсия других органов 2(1,1%) 8 (6,2%) 10(3,1%)

всего исследований на человека 3,5 4,5 3,9

Определение уровня антикардиалъных AT в крови проводилось:

1. В лаборатории «МедБиоСпектр»: методом ИФА определялись титры IgM (в норме <1:10) и IgG (<1:100) к миокардиальной ткани. Как диагностически значимые расценивались титры IgG 1:300-1:400.

2. В лаборатории иммуногистохимии (ИГХ) ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова: определялись титры AT к антигенам эндотелия, КМЦ, гладкой мускулатуры, волокон проводящей системы сердца (ВПС), в норме 1:40, а также специфический АНФ с антигеном сердца быка (в норме нет). Использовался непрямой метод ИФА с применением чистых антител против IgG человека, меченых ФИТЦ, а также люминесцирующих сывороток против IgG человека (НИИ им. Н.Ф.Гамалея).

Приготовленные в криостате срезы миокарда быка обрабатывали сывороткой в различных разведениях и люминесцирующими AT. Учет проводили с помощью люминесцентных микроскопов Leica (Laborlux и DM4000B) при увеличении х400, хбОО. Как диагностически значимое расценивалось наличие АНФ в любом титре, прочих AT в титрах 1:160-1:320.

При исследовании донорской крови высокоположительные реакции не были выявлены ни разу, слабоположительные в 15,6% [Данилова Т.А., 2004].

3. В лаборатории «Иммункулус»: методом ИФА с использованием стандартизированных твердофазных тест-систем ELISA проводилось определение естественных аутоантител класса IgG к цитоплазматическому белку КМЦ CoS05-40; белку мембран КМЦ СоМ015-15; NO-синтетазе; ßl-адренорецепторам (в норме находятся в диапазоне [-30; +20]).

Морфологическое исследование миокарда выполнялось с помощью ЭМБ ПЖ доступом через бедренную вену биопсийными щипцами Cordis STANDARD 5.5 F 104 FEMORAL с забором 5 участков (п=35), интраоперационной биопсии JDK и ЛП (n=16), а также при аутопсии (п=9) и на препаратах эксплантированного сердца (п=3). Проводились ПЦР-диагностика кардиотропных вирусов, морфологическое исследование с окраской гематоксилином-эозином, по Ван Гизону, конго красным и ШИК-реактивом, в отдельных случаях электронная микроскопия и ИГХ-исследование на IgM, C4d и C3d фрагменты комплемента, CD68+ макрофаги, титин, винкулин, миозин, десмин, тропонин, кадгерин.

Консультация генетика и ДНК-диагностика методом прямого секвенирования по Сенгеру (с изучением генов плакофиллина 2 РКР2, десмоглеина 2 DSG2, ламина LMNA, эмерина EMD, десмина DES, тафазина TAZ, кристаллина CRYAB, а-субъединицы натриевых каналов SCN5A, у2-субъединицы АМФ-протеинкиназы PRKAG2, а-галактозидазы X-GAL, транстирретина TTR и некоторых других) проводились преимущественно в лаборатории медицинской генетики РНЦХ РАМН им. акад. Б.В.Петровского.

Методика проведения исследования.

На этапе диагностики оценивалось наличие критериев включения и исключения, как показания к ЭМБ рассматривались вероятный миокардит (при 3-4-х кратном повышении титра антикардиальных AT), необходимость дифференциальной диагностики с генетическими КМП, устойчивость к лечению. На основании сопоставления данных биопсии с результатами

неинвазивного обследования были разработаны алгоритмы нозологической диагностики; в результате лишь у небольшой части больных природа аритмий и ДКМП осталась неясной (они расценены как идиопатические).

На этапе лечения у больных с установленным миокардитом определялись показания к его базисной терапии. Выбор конкретного режима лечения проводился индивидуально. Части пациентов базисная терапия не назначалась (они сформировали подгруппу сравнения). Кардиотропная терапия проводилась по стандартным показаниям. Определялись также показания к интервенционному и хирургическому лечению.

Срок наблюдения у больных с аритмиями составил в среднем 24,5 месяца (медиана 14 месяцев [6; 36,5]), с ДКМП 14,7 месяцев (медиана 12 месяцев [5; 22]). Контрольное обследование (холтеровское мониторирование, ЭхоКГ, уровень антикардиальных AT) проводилось через 2, 4, 6 месяцев и далее раз в полгода. Сопоставлены результаты различных режимов базисного лечения миокардита, исходы: эффективность терапии (динамики аритмий, выраженности ХСН, ФВ, КДР ЛЖ и др.), частота госпитализаций, потребность в хирургическом лечении, летальность в разных подгруппах.

Проведение исследования одобрено Межвузовским комитетом по этике (протокол №05-12); больные подписывали разработанные автором информированные согласия (в т.ч. на биопсию и различные виды лечения).

Методы статистической обработки.

Обработка данных проводилась с помощью программы SPSS 11.5 for Windows. Количественные признаки представлены как М±8 (среднее ± одно стандартное отклонение) либо в виде медианы с указанием 1-го и 3-го квартилей. Проверка нормальности распределения проводилась с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для оценки достоверности различий использовались критерии Стьюдента, Манна-Уитни, Уилкоксона. Наряду с коэффициентами корреляции Пирсона и Спирмена, применялись однофакторный дисперсионный анализ и бинарная логистическая регрессия.

Для расчета относительного риска (ОР) использован сайт http://vassarstats.net. Различия считались значимыми при вероятности ошибки р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Стандартное обследование. У пациентов с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП отягощенный семейный анамнез отмечен в 4,2% и 12,3%, ангины в 37,9% и 24,6%, системные иммунные проявления (бронхиальная астма и пр.) в 12,6% и 10,0%, генетические маркеры в 4,7% и 6,9%, гинекологические заболевания (миома, эндометриоз, мастопатия и пр.) у 25,6% женщин и синдром сонного апноэ у 1,6% больных с аритмиями, солидные опухоли у 4,6% пациентов с ДКМП. Средний уровень употребления алкоголя был низким (0,29 и 0,85 по 3-х балльной шкале).

Давность заболевания < 1 года отмечена у 29,5% больных с аритмиями и 36,2% с ДКМП, острое начало у 37,9% и 33,1%, связь дебюта заболевания с инфекцией у 36,3% и 33,1%; однако все 3 признака (анамнестическая триада) выявлены лишь у 10,5% и 14,6% больных. Связь дебюта/обострения болезни с беременностью чаще отмечалась у пациенток с ДКМП, чем с аритмиями (17,1% и 4,3%). Острофазовые показатели выявлены в крови в 30,0% и 24,6%, отклонения от нормы иммунных показателей в 7,9% и 18,5% (табл. 2).

Таблица 2. Частота отклонений от нормы в стандартных анализах крови.

показатель значение аритмии ДКМП

лейкоциты >9x10% 12(6,3%) 7 (5,4%)

эозинофилы >5% 11 (5,8%) 8 (6,2%)

соэ >15 мм/чае 18(9,5%) 11 (8,5%)

фибриноген > 4,0 г/л 20(10,5%) 29 (22,3%)

СРБ >0,8 мг/дл 11 (5,8%) 36 (27,7%)

анти-О-стрептолизин >125 МЕ/мл 33(17,4%) 24(18,5%)

РФ > 20 МЕ/мл 5 (2,6%) 9 (6,9%)

АНФ положит. 4 (2,1%) 6 (4,6%)

антитела к нат. ДНК > 20 МЕ/мл 1 (0,5%) 5 (3,8%)

комплемент < 20 гем. ед. 2 (1,1%) 2(1,5%)

1рМ к кардиолипину > 7 МЕ/мл 3 (1,6%) 6 (4,6%)

к кардиолипину > 10МЕ/мл 1 (0,5%) 2(1,5%)

РПГА на сифилис положит. [4+1 3 (1,6%) 2(1,5%)

7-глобулины > 18% 30(15,8%) 29 (22,3%)

Наиболее специфичными изменениями на ЭКГ были £-волна и Бругада-паттерн (всего у 7 и у 2 больных), патологические зубцы Q/QS у 2,6 и 16,2%, синдром ранней реполяризации у 9,5 и 8,5% в подгруппах. При ДКМП имели значение синдром гипертрофии ЛЖ (36,2%), снижение вольтажа QRS и недостаточное нарастание амплитуды з. R в грудных отведениях (по 14,6%).

При ЭхоКГу больных с аритмиями отмечены изолированное увеличение ЛП в 23,2% и увеличение обоих предсердий в 8,4%, минимальный выпот в перикарде в 2,6%, пролапс/прогиб митрального клапана в 25,3%, дополнительные хорды ЛЖ в 14,7%, признаки НКМ/повышенной трабекулярности ЛЖ в 2,2% (по 2 больных). При ДКМП в 22,3% отмечены локальные гипокинезы, в 19,2% НКМ/повышенная трабекулярность ЛЖ (23/2 больных), в 11,5% внутрисердечный тромбоз (в т.ч. в 7,7% тромбоз ЛЖ).

Исследование коронарных артерий (МСКТ, коронарография) выполнено 29,5% больных с аритмиями и 80,8% с ДКМП: стенозы £50% и выше выявлены у 10,7% и 17,1% обследованных. При этом признаки ишемии регистрировались у 20% и 32% из них, стенокардия у 67% и 60%. Среди больных со стенокардией 2-3 ФК стенозы выявлены лишь у 15,4% и 53,3%, что свидетельствовало о микроваскулярном характере стенокардии у остальных пациентов.

При МСКТ собственно сердца отсроченное накопление контрастного препарата в миокарде выявлено в 9,5% при аритмиях (субэпикардиальное) и в 45,5% при ДКМП (субэпикардиальное/трансмуральное у 77,5% из них); диагноз НКМ верифицирован у 2 и 16 больных, жировые включения в миокарде имели по 3 больных. У 2 пациентов с ДКМП исследование позволило поставить диагноз неспецифического аортоартериита и массивной тазовой артериовенозной мальформации (с гиперволемической ДКМП).

При МРТ у больных с аритмиями жировые включения выявлены в 29,3%, дис/гипокинез ПЖ в 61,0/34,1%, расширение выводного отдела ПЖ в 51,2%, ФВ ПЖ <50% в 12,2%, минимальный выпот в перикарде в 53,7%,

микроаневризма ПЖ, НКМ и липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки в 2,4%, отсроченное накопление в 63,6% (из 11 исследований). При ДКМП жир в ПЖ отмечен в 4,5%, НКМ в 40,9%, отсроченное накопление в 18,2% (из 13 исследований). Данные КТ и МРТ совпали в 70%.

При сцинтиграфии в покое диффузное неравномерное распределение радиофармпрепарата отмечено у 32,7% больных с аритмиями и 65,6% с ДКМП, очаговые нарушения у 5,8% и 12,5%, их сочетание у 3,8% и 9,4%. Лишь у 1 пациента с очаговым типом выявлен коронарный атеросклероз.

1 15.6%1 HHV6

2(11,1%) парвоВ19

(5,1%) HHV6 \2 (5,1%) ВЭБ

1 (2,6%) ЦМБ+ВЭБ 2(5,1%) HHV6+ В19+ИМВ+ВЭБ 1 (2,6%) HHV6+ ВПГ-1+ЦМВ+ВЭБ (2,6%) ВПГ-1,2 (5,1%) ННУб+ВПГ 1,2 1 (2,8%) В19+ННУ6+ВПГ-1

контроль 1 (2,9%) ВПГ-1,2 1 (2,9%) ННУ6

Рисунок 1. Наличие вирусного генома в крови (слева) и миокарде (справа).

При исследовании А Т к кардиотропным вирусам в крова повышение к герпетическим вирусам в 2-4 и более раз выявлено в 50-80%; к парвоВ19 имелись у 71,2% и 64,1%; 1§М выявлены у единичных больных. Частота обнаружения виремки была достоверно выше в основной в сравнении с контрольной группой; в миокарде вирус достоверно реже

обнаруживался при аритмиях, чем при ДКМП и в контрольной группе (рис. 1, табл. 3). Чувствительность и специфичность ^О к парвоВ19 и ННУ6 в их детекции в миокарде была недостаточно высокой (80/70% и 45,5/40%).

При исследовании антикардиальных АТ выявлены достоверно большие титры АТ (кроме АТ к гладкой мускулатуре) в основной группе в сравнении с контрольной и АТ к КМЦ при ДКМП в сравнении с аритмиями (табл. 3).

Таблица 3. Результаты обследования в основной и контрольной группах.

параметр аритмии Pi ДКМП аритмии + ДКМП Р2 контроль

п 190 130 320 51

вирус в крови 29 из 119 (24,4%) *** ид 29 из 108 (26,9%) *** 58 из 227 (25,6%) <0,001 7 из 51 (13,7%)

вирус в миокарде 3 из 17 (17,6%)*** 0,001 26 из 39 (66,7%) 29 из 56 (51,8%) 0,016 27 из 35 (77,1%)

ВЭБ в миокарде 0 8 из 39 (20,5%)** - - 1 из 35 (2,9%)

вирус в крови 31 из 121 (25,6%) 0,010 47 из 113 (41,6%) 78 из 234 (33,3%) <0,001 29 из 51 (56,9%)

и/или миокарде *«* ***

морф, признаки 15 из 19 (78,9%) нд 37 из 42 (88,1%) 52 из 61 (85,2%) <0,001 5 из 20 (25,0%)

мио/эндокардита *** ***

наличие АНФ 68 из 164 (41,5%)* нд 47 из 117 (40,2%)* 115 из 281 (40,9%) <0,001 4 из 36(11,1%)

специфический 1Д* нд 1,0* 1,1 0,024 0,3

АНФ (разы/титр) 0 [0; 1:1801 0 Г0; 1:180[ 0Г0; 1:180] 0 [0; 1:1801

АТ к эндотелию 2,7 *** нд 2,6 ** 2,7 <0,001 1,7

1:160 [1:80; 1:3201 1:160 [1:80; 1:3201 1:160 Г1:80; 1:3201 1:80 [1:40; 1:801

АТ к 2,0 0,001 2,3 ** 2,1 0,015 1,7

кардиомиоцитам 1:80 [1:40; 1:1601 1:80 [1:80; 1:1601 1:80 11:40; 1:1601 1:80 Г 1:40; 1:801

АТ к гладкой 1,9 нд 2,1 2,0 нд 2,2

мускулатуре 1:80 11:40; 1:1601 1:80 [1:40; 1:1601 1:80 [1:40; 1:1601 1:80[1:80;1:1601

АТ к проводящей 3,2 *** нд 3,2 *** 3,2 <0,001 2,3

системе 1:160 [1:80; 1:3201 1:16011:80; 1:3201 1:160 11:80; 1:3201 1:80Ц:80;1:1601

* означает достоверность различий с контрольной группой с вероятностью ошибки с р<0,05, ** - с вероятностью ошибки с р<0,01, *** - с вероятностью ошибки с р<0,001; р| — достоверность различий между группами аритмий и ДКМП, рг _ между основной группой (аритмии + ДКМП) и контрольной

Таблица 4. Кластеры антикардиальных антител при аритмиях и ДКМП.

кластер характеристика (аритмии) % характеристика (ДКМП) %

1 полная норма (АНФ нет, тиры не > 1:80) 6,7% полная норма (АНФ нет, тиры не >1:80) 3,4%

2 условная норма (АНФ нет, титры <1:160 за исключением типичной комбинации) 9,8% условная норма (АНФ нет, титры <1:160 за исключением типичной комбинации) 5,1%

3 типичная комбинация (антитела к эндотелию, ВПС 1:160-1:320) без АНФ 20,7% нетипичные комбинации повышенных титров (1:160-1:320) без АНФ 5,1%

4 АИФ в титре 1:40-1:80 (при отсутствии вируса в крови) 20,7% антитела к КМЦ 1:160-1:320 при отсутствии АНФ, типичной комбинации 21,4%

5 наличие вирусного генома в крови 17,7% типичная комбинация без АНФ 24,8%

6 АНФ в титре 1:160-1:320 11,0% АНФ в титре 1:40-1:80 17,9%

7 выраженное (1:320) повышение одного показателя (без АНФ) 9,1% АНФ 1:160-1:320, остальные титры не выше 1:160 11,1%

8 нетипичная комбинация повышенных показателей (1:160-1:320) без АНФ 4,3% АНФ 1:160-1:320 и хотя бы один из видов антител 1:320 11,1%

Титр АТ к миокардиальной ткани 1:300 выявлен у 41,6% и 31,2% больных, >1:400 у 39,0% и 50,1%. При нормальном среднем уровне естественных АТ у больных с аритмиями отмечена корреляция этих АТ с

видом аритмии: АТ к -рецепторам с МА и ЖЭ (г=0,34 и г=-0,37, р<0,05) и АТ к N0 синтетазе с МА (г=0,40, р<0,05). Выделены кластеры АТ (табл. 4). Таблица 5. Частота морфологических изменений при аритмиях и ДКМП.

морфологические изменения аритмии ДКМП

утолщение/ склероз эндокарда (рис. 2м) 8 (42,1%) 29 (69,0%)

лимфогистиоцитарные инфильтраты в эндокарде (рис. 2е, л) 2(10,5%) 12 (28,6%)

вальвулит, мезенхимальная дисплазия клапана - 7 из 16 (43,8%)

субэндокардиальный/ интерстициальный липоматоз (рис. 2д) 12 (63,2%) 13(31,0%)

лимфогист. инфильтраты в интерстиции (>14/7-10, рис. 2а, н, о) 11/3 (73,7%) 26/10(85,7%)

некроз/ миолиз/ апоптоз кардиомиоцитов (рис. 2ж) 6(31,6%) 9/12 (50%)/9 (21,4%)

иммунный цитолиз (периполезис, эмпериполезис, рис. 26) 2 (10,5%) 3 (7,1%)

митоз в кардиомиоцитах (рис. 2в) 1 (5,3%) 0

хаотичное расположение кардиомиоцитов (disarray, рис. 2и) 2 (10,5%) 3 (7,1%)

аутофагальная дегенерация (рис. 2с, т) 0 5 (11,9%)

«вирусные» клетки (рис. 2р) 2(10,5%) 8(19,0%)

дистрофия кардиомиоцитов (рис. 2а) 14 (73,7%) 33 (78,6%)

гидропическая/ баллонная дистрофия кардиомиоцитов (рис. 2р) 0 10 (23,8%)

жировая дистрофия кардиомиоцитов 3 (10,5%) 8 (19,0%)

гипертрофия кардиомиоцитов (рис. 2р) 7 (36,8%) 34 (81,0%)

продуктивный васкулит (рис. 2з, п) 7 (36,8%) 15 (35,7%)

склероз сосудов (рис. 2г)/ ангиопатия (неоангиогенез) 7/1 (36,8/5,3%) 15/(5) (35,7/11,9%)

отек/набухание интерстиция (рис. 2а) 12 (63,2%) 18 (42,9%)

резкое разволокнение кардиомиоцитов/гиалиноз 0 3/7(7,1/16,7%)

мелкоочаговый склероз интерстиция (рис. 2д) 14 (73,7%) 34 (81,0%)

крупноочаговый кардиосклероз 0 8(19,0%)

жир до 50% + фиброз до 25% + ячеистая перестройка (рис. 2у) 1 (5,3%) 2 (4,8%)

PAS-положительное вещество в КМЦ (рис. 2к)/амилоид (рис. 2ф) 1 (5,3%)/0 0/1 (2,4%)

отсутствие изменений 0 0

всего 19(100%) 42 (100%)

При морфологическом исследовании миокарда у больных с аритмиями и с ДКМП нормальной гистологической картины не получено ни разу (табл. 5). Наиболее часто в обеих подгруппах выявлялся миокардит (табл. 6, рис. 2а), в т.ч. высокоактивный с признаками иммунного цитолиза, митозом, периваскулярным луковичным склерозом («люпус-миокардит», рис. 2б-г), бактериальный (п=1), с примесью эозинофилов (рис. 2о), у пациентов с ИБС (рис. 2н), гипертонией и генетическими КМП. Субэндокардиальный

липоматоз (результат дифференцировки стволовых клеток на месте погибших КМЦ?) рассматривается как маркер аритмий (рис. 2д).

Рисунок 2. Примеры морфологических изменений при аритмиях и ДКМП. Окраска гематоксилином-эозином (а-в, е-и, л-у), по Ван Гизону (г, д), PAS (к), конго красным (ф); большое (а-г, е-л, о-т, ф) и малое (д, м, н, у) увеличение. Пояснения в тексте.

У части больных (в т.ч. со стенокардией ЗФК) выявлено преобладание миокардиального васкулита (у 2 имелись, в т.ч. в биоптатах кожи, признаки системности). Отмечен выраженный эндокардит как при аритмиях (рис. 2е), так и при ДКМП (включая вальвулит, рис. 2л). Выявлены специфичные

признаки генетических КМП (фиброзно-жировое замещение, амилоид, НКМ, PAS+ субстанция, disarray, аутофагальная дегенерация, рис. 2 и,к,м,с-ф). Таблица 6. Результаты морфологической диагностики при аритмиях/ДКМП.

диагноз по результатам ЭМБ аритмии ДКМП

инфекционно-иммунный миокардит, в т.ч. бактериальный вирус-позитивный активный/пограничный/кардиосклероз люпус-миокардит преобладающий над миокардитом эндокардит преобладающий над миокардитом васкулит (в т.ч. системный) 15(78,9%) 1 2 9/6/0 2 1 3(2) 28 (66,7%) 19 18/8/2 7

АДПЖ, в т.ч. в сочетании с вирусным миокардитом (+НКМ) 1 (5,3%) 0 2 (4,8%) 2(1)

некомпактный миокард (с миокардитом/постмиокард, склерозом) - 5(11,9%)

болезнь Фабри 1 (5,3%) -

неуточненная болезнь накопления (с миокардитом и НКМ) - 1 (2,4%)

амилоидоз - 1 (2,4%)

десминопатия (с миокардитом) - 1 (2,4%)

неуточненная генетическая кардиомиопатия, в т.ч. вирус-позитивная 2(10,5%) 1 4 (9,5%) 2

Таблица 7. Чувствительность и специфичность различных клинических, лабораторных и инструментальных признаков в диагностике миокардита.

диагностический признак «идиопатические» аритмии синдром ДКМП

Ч с + - Ч С + .

анамнестическая триада 16,7% 100% 100% 25% 22,2% 100% 100% 17,6%

давность анамнеза менее года 21,4% 100% 100% 26,6% 41,7% 83,3% 93,8% 19,2%

острое начало 64,3% 75% 90% 37,5% 80,6% 33,3% 87,9% 22,2%

связь дебюта с инфекцией 50% 75% 87,5% 30% 44,3% 83,3% 94,1% 20%

ангины/тонзиллит в анамнезе 50% 75% 87,5% 30% 25% 83,3% 90% 15,6%

системные иммунные проявления 35,7% 100% 100% 30,8% 16,7% 100% 100% 16,7%

микроваск. стенокардия/ишемия 35,7% 100% 100% 30,8% 19,4% 83,3% 87,5% 14,7%

повышение уровня АСЛО 21,4% 100% 100% 26,4% 32% 66,7% 88,9% 10,5%

повышение уровня СРБ 14,3% 100% 100% 25% 42,3% 100% 100% 16,7%

общевоспалительные изменения 35,7% 75% 83,3% 25% 41,7% 83,3% 93,8% 19,2%

вирусный геном в крови 7,1% 75% 50% 18,8% 31,3% 100% 100% 88%

специфический АНФ 78,6% 66,7% 91,7% 40% 52,9% 100% 100% 23,8%

АТ к эндотелию ^ 1:160 78,6% 66,7% 91,7% 40% 64,7% 40% 88% 14,3%

АТкКМЦ> 1:160 64,3% 100% 100% 37,5% 44,1% 20% 78,9% 5%

АТ к проводящей системе £1:160 92,9% 66,7% 92.9% 66,7% 85,3% 100% 100% 50%

кластеры АТ 3-8 / 5-8 100% 66,7% 933% 100% 82,4% 100% 100% 45,5%

изолированная атриомегалия 64,3% 75% 90% 37,5% - - - -

митральная регургитация 1 ст. 35,7% 50% 71,4% 18,2% - - - -

локальные гипокинезы (ЭхоКГ) - - - - 19,4% 100% 100% 17,1%

выпот в полости перикарда 21,4% 75% 75% 21,4% 13,9% 100% 100% 16,2%

ДНР РФП (сцинтиграфия) 22,2% 0 66,7% 0 100% - - -

очаговые изменения -*- 33,3% 100% 100% 14,3% 42,9% - - -

отсроченное накопление (МСКТ) - - - - 73,7% 100% 100% 16,7%

Ч - чувствительность, С - специфичность, «+» - положительная предсказательная ценность, «-» -отрицательная -*-, ДНР - диффузно неравномерное распределение, РФП - радиофармпрепарат

При сопоставлении данных биопсии и неинвазивного обследования наиболее четкая корреляция миокардита и его активности отмечена с

титрами антикардиальных АТ (особенно АНФ), которые в совокупности обладали высокой чувствительностью и специфичностью (табл. 7). Целый ряд признаков отличался высокой специфичностью в диагностике миокардита и генетических КМП (табл. 8), что дало возможность разработать алгоритм нозологической диагностики при «идиопатических» аритмиях и синдроме ДКМП (рис. 3), который позволяет ставить диагноз определенного и вероятного миокардита без использования данных биопсии (табл. 9).

Таблица 8. Чувствительность и специфичность различных признаков в _диагностике генетических кардиомиопатий._

диагностический признак «идиопатические» аритмии синдром ДКМП

Ч С + - Ч С + -

возраст менее 40 лет 75% 57,1% 33,3% 88,9% 57,1% 78,6% 57,1% 78,6%

изолированные аритмии 75% 71,4% 42,9% 90,9% - - - -

отягощенный семейный анамнез 25% 100% 100% 82,4% 28,6% 89,3% 57,1% 71,4%

возможные генетические маркеры 50% 100% 100% 87,5% 14,3% 96,4% 66,7% 69,2%

синдром ранней реполяризации 50% 78,6% 40% 84,6% 7,1% 82,1% 16,7% 63,9%

отсутствие гипертрофии ЛЖ (ЭКГ) - - - - 71,4% 50% 41,7% 77,8%

патологический 0/05 - - - - 42,9% 92,9% 75% 76,5%

Таблица 9. Правило для применения диагностического алгоритма.

кластер АТ (аритмии/ ДКМП) АНФ дополнительные признаки (-*-) миокардит

6/ 7,8 есть любое определенный

4/6 есть анамнестическая триада или ^ 1 / вирус или > 2 определенный

нет/ 1 дополнительный признак вероятный

3/3,5 нет анамнестическая триада не менее 3 из разных групп/вирус или > 3 определенный

менее 3 из разных групп/ 2 вероятный

7, 8/4 нет анамнестическая триада/ триада, вирус, ?4 определенный

> 1 / >3 признаков вероятный

5 (только для аритмий) есть/ нет анамнестическая триада любые 2 признака из разных групп определенный

менее 2 признаков из разных групп вероятный

1,2 нет для ДКМП: вирусный геном в крови определенный

анамнестическая триада или ¿5 признаков вероятный

Диагноз генетической КМП ставится независимо от миокардита: он является достоверным при выявлении патогенной мутации, специфичных признаков конкретных КМП, определенным при наличии КМП у родственников, НКМ, мио/нейропатии, вероятным при обнаружении других критериев.

Применение алгоритма позволило поставить диагноз большинству больных (табл. 10), причем частота основных заболеваний в обеих подгруппах очень близка; две и более причины (в т.ч. дисгормональная,

алкогольная миокардиоднстрофии) диагностированы у 25% пациентов с

аритмиями и 36,2% с синдромом ДКМП.

Рисунок 3. Объединенный алгоритм нозологической диагностики при «идиопатических» аритмиях и синдроме ДКМП (без учета данных биопсии).

Таблица 10. Результаты нозологической диагностики при аритмиях/ДКМП.

нозологический диагноз аритмии ДКМП

определенный инфекционно-иммунный миокардит, в т.ч. морфологически верифицированный вирус-позитивный 104 (54,7%) 12 25 68 (52,3%) 23 32

вероятный инфекционно-иммунный миокардит, В Т.Ч. морфологически верифицированный вирус-позитивный 40(21,0%) 2 2 13 (10%) 5 3

генетическая кардиомиопатия морфологически/генетически верифицированная вирус-позитивная достоверная/вероятная АДПЖ синдром Бругада болезнь Фабри НКМ/повышенная трабекулярность ЛЖ генетическая миопатия амилоидоз неуточненная (в т.ч. семейная) 12/3 (7,9%) 4/3 1 5/2 1 1 0/1 2 12 (9,2%) 2/1 7/0 1 1 3

генетическая кардиомиопатия + миокардит, в т.ч. морфологически/генетически верифицированная вирус-позитивная достоверная/вероятная АДПЖ (+НКМ) липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки НКМ/повышенная трабекулярность ЛЖ (в т.ч. болезнь Такаясу) генетическая миопатия (в т.ч. десминопатия/ неуточненная+НКМ) болезнь накопления (неуточненная) + НКМ неуточненная 18(9,5%) 3 4/3 1 1/1 4 22(16,9%) 7/1 11 4/0 (+1) 0 14/0(1) 2(1/1) 1

изолированная миокардиодистрофия 3 (1,6%) -

идиопатические аритмии/первичная ДКМП, в т.ч. морфологически верифицированная вирус-позитивная перипартальная кардиомиопатия 10 (5,3%) 14 (10,8%) 4 1 1

массивная тазовая артериовенозная мальформация - 1 (0,8%)

Хроническое течение миокардита отмечено в 57,1% и 41,2%. Наличие вирусов коррелировало с достоверно большей иммунной активностью (в т.ч. титром АНФ). Вирусный миокардит диагностирован в 3,1% и 4,9%, вирусно-иммунный в 15,4% и 39,8%, иммунный в 81,5% и 55,3%. Титр АНФ коррелировал с большей тяжестью аритмий (их числом, частотой МА, г=0,17-0,30, р<0,05), но с меньшей стадией ХСН при ДКМП (г=-0,22, р<0,05). Отмечен выраженный клинический полиморфизм наиболее частых генетических КМП (АДПЖ и НКМ), в т.ч. их сочетание с миокардитом в 57,9% и 61,5%, что стало основой для разработки их классификации. С учетом диагнозов проводилось базисное и хирургическое лечение (табл. 11).

При наличии признаков активной вирусной инфекции лечение начиналось с противовирусной терапии, которая была эффективна в большинстве случаев, особенно без ННУ6 (табл. 12).

Таблица 11. Базисная терапия миокардита и хирургическое лечение.

вид лечения аритмии ДКМП

противовирусная терапия в/в ганцикловир (цимевен) 500 мг/сутки № 7-14 ганцикловир (вальцит) 450 мг/сутки в/в ацикловир (зовиракс, виралекс) 750 мг/сутки валтрекс 2,0 г /ацикловир 1,6-2,0 г/сутки фосфоглив/энтекавир 82 (43,2%) 2(1,2%) 2(1,2%) 8 (4,2%) 78 (41,1%) 1 (0,5%) 54 (41,6%) 11 (8,5%) 3 (2,3%) 13 (10%) 43 (33,1%) 0/1 (0.8%)

антибактериальная терапия 26(13,7%) 21 (16,2%)

габриглобин в/в 5-20 г 2(1,1%) 12 (9,2%)

иммуносупрессивная терапия пульс-терапия метипредом 500-1000 мг №3 метипред/преднизолон 1-12 т/сутки азатиоприн 75-150 мг/сутки плаквенил 200-400 мг/сутки 145 (76,3%) 1 (0,5%) 61 (32,1%) 4(2,1%) 130 (68,4%) 80 (61,5%) 3 (2,3%) 50 (38,5%) 6 (4,6%) 47 (36,2%)

НТТВП (мелоксикам 15 мг/сутки) 55 (28,9%) 8 (6,2%)

радиочастотная аблация 28(14,7%) 6 (4,6%)

имплантация устройств ААЖ/УУЛШПОда Ик'Д/СКТ/СКТ-П вспомогательное кровообращение (Г'и!ьСа1Ь, ЕСМО) 17 (8,9%) 1/4/7 (0,5%/2,1%/3,7%) 5/-/-(2,6%) 35 (26,9%) 0/1/6 (0,8%/4,6%) 18/2/9 (13,9%/1,5%/6,9%) 2(1,5%)

хирургическое лечение (прочие виды) операция обратного ремоделирования протезирование митрального/аортального клапана АКШ, МКШ/коронарное стентирование трансплантация сердца 29 (22,3%) 15 (11,5%) 3/2 (2,3%/1,5%) 2/4 (1,5%/ЗД%) 4(3,1%)

Таблица 12. Непосредственная эффективность противовирусной терапии.

тип вируса эффект при аритмиях эффект при ДКМП общий эффект

ВЭБ 18 из 19(94,7%) 17 из 20 (85%) 89,7%

HHV6 1 из 3 (33,3%) 1 из 3 (33,3%) 33,3%

ВЭБ+ННУ6 1 из 2 (50,0%, HHV6+) 0 из 1 (HHV6+) 33,3%

ЦМВ 2(100%) 3 из 3(100%) 100%

ЦМВ+ВЭБ - 2 из 2 (100%) 100%

всего 22 из 26 (84,6%) 23 из 29 (79,3%) 81,8%

Далее, с учетом тяжести аритмий и ДКМП, их резистентности к лечению, активности миокардита, противопоказаний к ИСТ выбирался один из режимов лечения: 1 - без ИСТ (17,3% и 36,9%), 2 - гидроксихлорохин (плаквенил, 46,3% и 13,6%), 3 - средние дозы метилпреднизолона (метипреда, 4-28 мг/сутки), в т.ч. в сочетании с плаквенилом (24,7% и 15,5%), 4 - метипред 32-48 мг/сутки, в т.ч. с плакенилом или азатиоприном (11,7% и 34,0%). Средняя доза плаквенила составила 200 мг/сутки, метипреда 16 [16; 32] и 32 [20; 40] мг/сутки, азатиоприна 118,8+37,5 и 108,3+34,2 мг/сутки, средняя продолжительность приема стероидов 6 [4; 13] месяцев.

ИСТ в обеих подгруппах приводила к достоверному снижению титра антикардиальных АТ, максимально выраженному в первые полгода (рис. 4) и при использовании наиболее агрессивного режима ИСТ. При снижении доз и отмене препаратов вновь отмечалось некоторое возрастание титров АТ.

исходно 6 мес.

16 мес.

25 мес.

Рисунок 4. Динамика титра антикардиальных АТ и их кластера в процессе ИСТ у больных с «идиопатическими» аритмиями (слева) и ДКМП (справа).

По оси ординат отложены степень повышения титра АТ (в разах по отношению к норме) и номер кластера. ГМ - антитела к антигенам эндотелия, КМЦ - кардиомиоцитов, Э - эндотелия, МТ - антитела к миокардиальной ткани, ВПС - к антигенам проводящей системы. * означает достоверность различий по отношению к исходному значению с вероятностью ошибки с р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

Таблица 13. Результаты терапии у больных с различной этиологией аритмий.

всего определенный возможный генетичес- ген. КМП + идиопатичес-

миокардит миокардит кая КМП миокардит кие+МКД

больных в группе 190 104 40 15 18 13

индекс сложности >15 53,2% 57,7% 50,0% 46,7% 44,4% 46,2%

экс 12(6,3%) 7 - 1 3 1

икд 5 (2,6%) 2 - 2 1 -

РЧА 26(13,7%) 10 4 5 1 6

потребность в хирургии 43 (22,6%) 19(18,3%) 4(10,0%) 8 (53,3%) 5 (27,8%) 7 (53,8%)

частота госпитализаций 0,42 0,43 0,34 0,37 0,33 0,58

в год (без первой) ОГО; 11 0 Г0; П 0[0; 11 о Г0; 11 0 Г0; 11 0Г0; 11

отмена

эффективного

антиаритмика

полный эффект

ААП

неполный

эффект ААП

волнообразное

течение

отмена

і неэффективного

--— А АЛ

ИСХОДНО

без ААП

о%

20%

40%

60%

80%

гп~

Рисунок 5. Сравнительная эффективность комплексной терапии аритмий в различных нозологических подгруппах.

Таблица 14. Сравнение исходных и конечных параметров у больных с аритмиями с различными вариантами лечения миокардита.

режим ИСТ исходный кластер конечный кластер индекс сложности лечения исходный эффект ААП конечный эффект ААП частота МА до лечения частота МА после-*- отмена ААП эфф/неэфф индекс конечного результата

1 4,4+1,7" - 14,8+5,4" 1,4±0,63" П1;21 1,7+0,7 1,5 [1;21 5,2+2,9 5 [3; 81 3,3±3,1 2[1,8;4,5] 11%/7% 2,1±1,7" 211; 31

2 4,5+1,7 2,9+1,9* 14,0±5,3" 1,6+0,734 1,5 [1;2] 1,5+0,7 1 [1;2] 4,4±2,934 3,5 [2,3;8] 2,5±3,04 1[0;3,5)* 24%/8% 2,3+1,6" 2 [і; з]

3 4,6+1,5 3,4+1,9* 17,3±6,8 1,8+0,б12" 2 [1; 4] 1,6±0,7 і [1;2] 6,2+2,Iі 6 15; 81 4,1 ±2,9 3[2;6,5]* 20%/13% 2,7+1,7 2 [2; 3]

4 5,2+1,5' 2,6+1,2* 20,6+7,312 2,3+0,8123 2 [2; 3] 2,0+0,9 2 11; 31 б,9±1,82 8 [6; 81 4,6±3,04 4f2;7,81* 20%/30% 3,7+2,312 3 [2; 6]

- различия между группами с разными режимами терапии. * по отношению к исходному значению (р<0,05)

У больных с воспалительной этиологией аритмий ИСТ позволила существенно улучшить общий антиаритмический эффект лечения (табл. 13, 14), причем агрессивная ИСТ, назначенная при наибольшем исходном индексе сложности (число аритмий и ААП, частота МА и пр.), оказалась эффективна у части больных с устойчивой аритмией, хотя общий результат и был хуже, чем у исходно менее тяжелых больных. Только у больных с миокардитом удалось в 16,7% полностью подавить аритмию и отменить ААП, эффект лечения в целом был лучше, чем при иной этиологии (рис. 5).

ФВ ЛЖ, % СДЛА, мм рт.ст. митральная регургитация ФК ХСН

Рисунок 6. Динамика ФК ХСН и параметров Эхо-КГ у больных миокардитом, получавших/не получавших ИСТ, и с невоспалительной ДКМП.

Левая пара столбцов - ИСТ миокардита (до и после лечения), средняя пара - миокардит без ИСТ (до и после лечения), правая пара - невоспалительная ДКМП (до и после лечения); * означает достоверность различий по отношению к исходному значению с вероятностью ошибки с р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

У пациентов с ДКМП только проведение ИСТ сопровождалось достоверным уменьшением как ФК ХСН, так и объемов ЛЖ, СДЛА и возрастанием ФВ (рис. 6); при исходно несколько большем ФК ХСН и меньшей ФВ отмечена достоверно более низкая летальность и меньшая частота госпитализаций (табл. 15); реже достигалась суммарная конечная точка (смерть + хирургические вмешательства). Наиболее эффективна была стероидная терапия (3 и 4 режимы ИСТ, табл. 16).

Таблица 15. Сравнение результатов лечения больных миокардитом, получавших и не получавших ИСТ, и больных с невоспалительной ДКМП.

признак миокардит (ИСТ) - 1 миокардит (без ИСТ) - 2 невоспалит. ДКМП - 3

п 65 38 27

выраженное улучшение 12(18,5%) 2 (5,3%) 3 (11,1%)

стабильный эффект 28 (43,1%) 13(34,2%) 15 (55,6%)

волнообразное течение 19(29,2%) 8 (21,1%) 1 (3,7%)

прогрессир. ухудшение 6 (9,2%) 15(39,5%) 8 (29,6%)

потребность в хирургии 25 (38,5%) 22 (57,9%) 13 (48,1%)

трансплантация 1 (1,5%) 3(7,9%) 0

госпитализации/год 0,69-1,0(0; 1,012 1,29-1,0 [1,0; 2,01" 0,63 - 1,0 ]0; 1,0]2

летальность 9(13,8%)' 12(31,6%)' 5(18,5%)

-*- у оперированных б-х 3 (12,0%) 7(31,8%) 4 (30,8%)

суммарная конечная точка 30 (46,2%) 25 (67,8%) 14(51,9%)

та--^-1--"-'

— достоверные различия между тремя основными группами (р<0,05)

Таблица 16. Сравнение некоторых параметров в динамике в зависимости от наличия и вида иммуносупрессивной терапии у больных с синдромом ДКМП.

параметр режим Iм режим 2 м режим 3 режим 4 невоспалит. ДКМП (5)

п 38 14 16 35 27

исходный кластер антител 5,1±1,85 5,4±1,95 5,9±1,15 5,6+1, б5 3,7+1,б1234

конечный кластер антител - 4,6+3,1 3,4±2,3* 3,1 + 1,7" -

снижение АНФ - нд нд р<0,01 -

ФВ ЛЖ (исходная) 25,3+9,б23 32,9111,9' 32,3110,6' 30,1112,1 29,718,6

ФВ ЛЖ (конечная)" 28,6±10,4234 37,2±7,713 45,5110,3124** 37,2112,0'3*** 38,4112,5

КДО ЛЖ (исходный) 214,6±100,4 202,7169,5 176,2+73,4 194,4183,2 208,4176,3

КДО ЛЖ (конечный)" 206,3±111,5 214,0±134,4 139,9+30,6 171,0188,3** 150,7157,8

КС О ЛЖ (исходный) 164,9±84,13 131,4±52,8 117,4147,4' 140,0176,1 151,5155,7

КСО ЛЖ (конечный) * 145,3±80,33 138,0+77,7 84,6+43,9' 112,8174,6** 92,0+47,5

СДЛА (исходная) 48,7±16,6 40,4+15,8 45,1115,5 43,9116,1 41,8118,0

СДЛА (конечная)к 52,4±17,02345 31,5+13,5' 29,2113,1' 34,1+13,6'** 34,0+12,9'

потребность в хирургии 57,9% 64,3% 43,8% 25,7% 48,1%

госпитализаций/год 1,29 0,79 0,81 0,60 0,63

(без учета первой) 1,0 Г1,0; 2,01" 1,0 [0; 1,0] 1,0 [0; 1,01 0 Г0; 1,01 1 1,0 [0; 1,01 '

летальность 12 (31,6%)2 О1 2 (12,5)% 7 (20,0%) 5(18,5%)

суммарная конечная точка 25 (67,8%)4 9 (64,3%) 7 (43,8%) 14 (40,0%)' 14(51,9%)

4 учитывались только больные с воспалительной природой ДКМП (миокардитом); * означает достоверность различий по отношению к исходному значению в подгруппе с вероятностью ошибки с р<0,05, ** - с вероятностью ошибки с р<0,01, *** - с вероятностью ошибки с р<0,001; 12345 - достоверные различия между подгруппами с различным режимом терапии (р<0,05); нд - недостоверно

Достоверных различий по исходам в группах миокардита в целом и

генетической КМП не было (летальность по 18,5%, суммарная конечная

точка 49,4% и 48,1%), однако при сочетании миокардита и генетической

КМП прогноз был хуже (летальность 27,3%, суммарная конечная точка

68,2%). Наличие вирусного генома в крови и/или миокарде достоверно

ухудшало прогноз при ДКМП, однако ИСТ, назначенная с учетом иммунной

активности, была эффективна и у вирус-позитивных больных: ее назначение

приводило к достоверной динамике ФВ и размеров ЛЖ и сопровождалось

меньшей летальностью, чем у вирус-позитивных больных без ИСТ (табл. 17).

Наибольшие различия по результатам лечения и исходам получены между

вирус-негативными больными, получавшими ИСТ, и вирус-позитивными без

ИСТ, что подтверждает данные А.СаАэгю (2007), А.Кп^аЫ (2003; 2009).

Таблица 17. Сравнение результатов лечения виурс-позитивных и вирус-негативных больных миокардитом, получавших и не получавших ИСТ.

вирус + (кровь, миокард) вирус - (кровь, миокард)

ИСТ - 1 без ИСТ - 2 ИСТ - 1 без ИСТ-2

№ группы (по результатам) II IV I III

п 20 25 33 15

стероидная терапия 20(100%) 25 (75,8%)

доза кортикостероидов ПЗ 40,75± 14,90 - 36,45115,05 -

ФВ ЛЖ исходно, % 28,6+11,7 26,0±11,9 30,5111,0 28,418,1

ФВ ЛЖ на лечении, % 37,0±10,Г 29,0±11,11У 38,9+10,9"'1 31,119,0

КДО ЛЖ исходно, мл 206,4+87,6 208,8±84,8 183,4±73,2 201,1198,1

КДО ЛЖ на лечении, мл 191,11102,5"' 254,7+156,4|у 151,3153,9' 158,6153,7

КСО исходно, мл 148,5±79,2 154,9±67,0 129,1161,1 149,1189,5

КСО на лечении, мл 129,6±85,Г" 171,4±92,1 " 96,0+46,2" 113,8157,6

потребность в хирургии 13 (65,0%)'" 16(64,0%)' 8(24,2%)"'™ 7 (46,7%)

госпитализации/год 0,90-1(0; 11 1,12-2 [0,5;2]' 0,61 -0 [0; 1]2',у 1,47-1 [1; 2]1

суммарная конечная точка 15 (75,0%)' 19(76,0%)' 9(27,3%)"'™ 7 (46,7%)

летальность 5 (25,0%) 10(40,0%)' 2(6,1%)" 2 (13,3%)

потребность в хирургии ** 29 (64,4%) 15(31,3%)

трансплантация 2 (летальность 100%) 2 (летальность 0)

суммарная конечная точка*** 34 (75,6%) 16(33,3%)

летальность ** 15 (33,3%) 4 (8,3%)

* означает достоверность различий по отношению к исходному значению внутри группы с вероятностью ошибки с р<0,05, ** - с вероятностью ошибки с р<0,01, *** - с вероятностью ошибки с р<0,001; 12 - достоверные различия между группами ИСТ и без нее внутри вирус-позитивной и вирус-негативной подгрупп (р<0,05); -между отдельными внешними подгруппами

В подгруппе ДКМП были выделены также клинические варианты

миокардита, которые значительно отличались по течению и исходам: тяжелый миокардит с острым началом (28,2%), миокардит у больных с

системными иммунными проявлениями (17,5%), хронический вирусный миокардит (18,4%); прочие миокардиты (35,9%). Летальность при каждом из них составила 44,8%; 5,6%; 26,3% и 5,4% (различия между 1 и 2, 4, а также между 2 и 3 вариантами достоверны). Наилучшие результаты лечения достигнуты у больных с системными иммунными проявлениями.

Таблица 19. Наиболее значимые факторы, ассоциированные с

эффективностью комплексного лечения у больных с аритмиями и ДКМП.

факторы (РБ) «идиопатические» аритмии синдром ДКМП

ОР: эффект (Б +)/эффект (Б -) ОР: эффект (Б +)/эффекг (Е -)

исходный ФК ХСН > 2 - 0,68 (95% ДИ 0,50-0,93)

изолированный миокардит 1,12 (95% ДИ 0,85-1,46) 1,88 (95% ДИ 1,28-2,74)

изолир. генетическая КМП 0,74 (95% ДИ 0,22-2,44) 0,39 (95% ДИ 0,21-0,74)

смешанная природа 0,92 (95% ДИ 0,29-2,97) 0,50 (95% ДИ 0,27-0,91)

активный миокардит 0,50 (95% 0,31-0,81) 0,94 (95% ДИ 0,53-1,64)

мелкоочаг. кардиосклероз 0,67 (95% ДИ 0,45-0,99) 0,96 (95% ДИ 0,71-1,29)

крупноочаг. кардиосклероз - 0,42(95% ДИОД 0-1,79)

липоматоз 0,63 (95% ДИ 0,43-0,91) 1,88 (95% ДИ 0,64-5,53)

вирус в крови/миокарде 1,42 (95% ДИ 0,55-3,62) 0,74 (95% ДИ 0,45-1,22)

специфический АНФ 1,77 (95% ДИ 0,86-3,63) 1,51 (95% ДИ 0,80-2,86)

кластеры АТ 3-8/ 5-8 1,14 (95% ДИ 0,90-1,45) 1,18 (95% ДИ 0,83-1,67)

возраст менее 40 лет 0,82 (95% ДИ 0,53-1,28) 0,41 (95% ДИ 0,21-0,70)

анамнестическая триада 1,52 (95% ДИ 0,37-6,18) 1,38 (95% ДИ 0,56-3,40)

системные иммунные проявления 1,28 (95% ДИ 0,49-3,35) 1,67 (95% ДИ 0,47-5,90)

микровас. стенокардия/ишемия 1,07 (95% ДИ 0,50-2,29) 2,15 (95% ДИ 1,03-4,48)

индекс сложности аритмии >15 0,66 (95% ДИ 0,51-0,88) -

полная блокада ЛНПГ - 0,40 (95% ДИ 0,20-0,78)

исходная ФВ ЛЖ < 26% - 0,78 (95% ДИ 0,47-1,31)

митральная регургитация 3 - 0,58 (95% ДИ 0,34-0,98)

трикуспидальная-*-3 0,45 (95% ДИ 0,21-0,94)

отсроченное накопление (МСКТ) - 0,86 (95% ДИ 0,60-1,23)

субэпикард./ трансмуральное -*- - 0,66 (95% ДИ 0,38-1,15)

ист 1,31 (95% ДИ 0,96-1,78) 1,60(95% ДИ 1,12-2,29)

мягкий режим ИСТ* 1,56 (95% ДИ 0,94-2,56) 2,16 (95% ДИ 0,98-4,74)

средний режим ИСТ* 2,03 (95% ДИ 0,85-4,83) 3,52 (95% ДИ 1,14-10,87)

агрессивный режим ИСТ* 1,06 (95% ДИ 0,41-2,76) 1,89 (95% ДИ 1,03-3,45)

противовирусная терапия 1,13 (95% ДИ 0,64-2,01) 1,40 (95% ДИ 0,84-2,33)

ингибиторы АПФ 1,15 (95% ДИ 0,61-2,14) 1,36 (95% ДИ 1,02-1,79)

в группе «идиопатических» аритмий конечный антиаритмический эффект оценивался по 2-х балльной шкале, в группе ДКМП непосредственный эффект лечения оценивался по приросту ФВ на 5% и более; * -по сравнению с больными, не получавшими ИСТ

Осложнения стероидной терапии прямо зависели от дозы, развились у 30% больных обеих подгрупп (не считая кушингоидного синдрома) и в большинстве случаев потребовали досрочного снижения дозы метипреда. Весьма характерна (30% при ДКМП) была выраженная периферическая миопатия, которая может указывать на генетическую неполноценность мышечной ткани. В целом ИСТ оказалась одним из наиболее значимых факторов, определявших эффективность лечения (табл. 19); несколько

худшие результаты агрессивного режима ИСТ в сравнении со средним обусловлены исходно большей тяжестью больных, которым он назначался.

Таблица 20. Критерии назначения базисной терапии миокардита.

критерий плаквенил метипред азати- в/в

оприн IfiG

диагноз миокардита

вероятный 200-400 мг/сутки -/4-8 мг/сутки - -

определенный возможна монотерапия 8-32 мг/сутки -/+ -/+

достоверный чаше в комбинации 24-48 мг/сутки +/- +/-

морфологические особенности

активный только в комбинации 24-48 мг/сутки +/- +

пограничный чаще в комбинации 12-24 мг/сутки -/+

преобладание кардиосклероза возможна монотерапия 4-8 мг/сутки - -

наличие генетической КМП

нет без ограничений без ограничений не не

есть (не миопатия) без ограничений не > 24-32 мг/сутки важно важно

есть (миопатия) без ограничений нежелательно + +

клиническая тяжесть аритмии

нечастая, изолированная чаще монотерапия 4-12 мг/сутки -

умеренно частая, комбинированная чаще в комбинации 8-24 мг/сутки -/+ -/+

частая, комбинированная только в комбинации 24-48 мг/сутки +/- +/-

клиническая тяжесть ДКМП

1-2 ФК ХСН, ФВ>40% возможна монотерапия 4-24 мг/сутки -

2-3 ФК ХСН, ФВ 30-40% чаще в комбинации 8-32 мг/сутки -/+ -/+

3-4 ФК ХСН, ФВ<30% чаще в комбинации 24-48 мг/сутки* +/- +

давность процесса

менее полугода чаще в комбинации 24-48 мг/сутки +/- ++

6-24 месяцев возможна монотерапия любая не +

более 2-х лет возможна монотерапия 4-32 мг/сутки важно +/-

резистентность к терапии

нет возможна монотерапия 4-16 мг/сутки - -

частичная чаще в комбинации 8-32 мг/сутки -/+ -/+

полная только комбинация 24-48 мг/сутки +/- +/-

скорость прогрессирования

высокая только в комбинации 24-48 мг/сутки ++ ++

средняя чаще в комбинации 16-32 мг/сутки +/- +/-

низкая возможна монотерапия 4-24 мг/сутки - -/+

кластер антикардиальных

антител (аритмии/ДКМП)

3 или 8/3,4 или 5 возможна монотерапия 4-12 мг/сутки - -/+

4 или 5/6 чаще в комбинации 8-32 мг/сутки -/+ +/-

6 или 7/7 или 8 только в комбинации 24-48 мг/сутки + +

наличие вирусного генома

в крови (достигнута элиминация) чаще в комбинации доза любая +/- +

в крови (не достигнута элиминация) чаще монотерапия не >24 мг/сутки - ++

в миокарде моно- или комбинация зависит от вируса -/+ +

* тяжесть сопутствующей патологии не всегда позволяет назначать такие дозы

При меньшем влиянии на результат лечения польза от противовирусной терапии состоит в сдерживании прогрессирования болезни (применяя ее в большинстве случаев, мы не имеем возможности сравнивать результат с нелеченными вирус-позитивными больными). Неназначение ингибиторов

АПФ не только само по себе негативно влияло на результат, но и отражало тяжесть исходных расстройств гемодинамики. Факторы, отражающие эти расстройства (блокада ЛНПГ, митральная и трикуспидальная недостаточность 3 ст. и пр.), как и высокий индекс сложности аритмии, оказывали наибольшее негативное влияние на лечение. В то же время наличие субстрата для ИСТ (миокардит, системные иммунные проявления, высокая иммунная активность и пр.) имело позитивное значение.

Анализ влияния различных факторов на результаты лечения и сравнение эффективности различных режимов ИСТ позволили разработать критерии назначения основных видов базисной терапии миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП (табл. 20). Азатиоприн оказывал отчетливый эффект и может рассматриваться как препарат выбора при наличии противопоказаний к назначению высоких доз стероидов, генетической КМП, продуктивного васкулита. Иммуноглобулин назначался в дополнение к ИСТ или как ее альтернатива у тяжелых вирус-позитивных больных и в большинстве случаев оказал стабилизирующее влияние.

Таблица 21. Влияние отдельных факторов на риск смерти при ДКМП.

фактор ОР смерти 95% ДИ

4 ФК ХСН (в сравнении с 1-3 ФК) 10,17 4,40-23,50

плохой непосредственный ответ на лечение 3,97 2,35-6,69

тяжелый миокардит с острым началом 3,81 2,14-6,79

геном вируса герпеса 6 типа в миокарде 3,61 0,95-13,79

митральная регургитация 3 степени 3,49 2,04-5,95

недостаточное нарастание амплитуды зубца R 3,43 1,55-7,60

трикуспидальная регургитация 3 степени 3,04 1,54-6,00

крупноочаговый кардиосклероз 2,98 1,66-5,33

ФВ левого желудочка <26% 2,49 1,61-3,88

полная блокада ЛНПГ 2,41 1,33-4,37

у-глобулины крови <14,0 отн. % 2,39 1,26-4,44

VTI < 10 см 2,35 1,44-3,82

субэпикардильное/трансмуральное контрастирование (МСКТ) 2,31 1,48-3,61

dp/dt. < 600 мм рт.ст. 2,31 1,02-5,24

E/A > 2,0 2,26 1,58-3,23

возраст моложе 40 лет 2,26 1,29-3,98

СРБ>1,0 мг/дл 2,16 1,24-3,73

вирусный геном в крови/миокарде 2,10 4,78-1,56

отсутствие иммуносупрессивной терапии 1,80 1,18-2,72

женский пол 1,58 0,94-2,66

отсутствие специфического АНФ в крови/кластер <6 1,31 0,97-1,77

Отчетливая смена ремиссий и обострений отмечена среди пациентов с аритмиями в 15,3-22,2%, с воспалительной ДКМГТ в 21,1-29,2%. Причинами обострений были интеркуррентные инфекции, необоснованная отмена/ быстрое снижение доз иммунодепрессантов, амиодарониндуцированный тиреотоксикоз. ИСТ обычно проводилась не менее года (поддерживающая доза метипреда 4-8 мг/сутки) под контролем уровня АТ, вирусных маркеров.

Случаев смерти в группе аритмий не было, среди пациентов с ДКМП она наступила в 20,8%: в 48,1% причиной смерти стала терминальная ХСН, в 11,1% внезапная аритмическая смерть, в 3,7% ТЭЛА; по 7,4% больных погибли от инсульта, печеночной недостаточности, пневмонии, 14,8% в ранние сроки после операции. Основные факторы, которые ассоциировались с летальностью у больных с ДКМП, представлены в табл. 21.

ВЫВОДЫ.

1. По данным морфологического исследования миокарда у больных с «идиопатическими» аритмиями (преимущественно мерцательной аритмией) и синдромом ДКМП иммунно-воспалительная патология (мио/эндокардит, миокардиальный и системный васкулит) выявлена в 78,9% и 66,7% случаев, включая больных с артериальной гипертонией и гемодинамически значимым коронарным атеросклерозом, генетическая (АДПЖ, болезнь Фабри, десминопатия, амилоидоз, неуточненная) в 21,1% и 23,8%, в том числе в сочетании с миокардитом у 14,3% больных с синдромом ДКМП, первичная ДКМП в 9,5% случаев. Субэндокардиальный липоматоз (возможный маркер аритмий) выявлен у 85,7% больных с воспалительной природой нарушений ритма, крупноочаговый кардиосклероз у 19% больных с синдромом ДКМП.

2. У больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП наиболее тесно коррелировали с данными биопсии уровень антикардиальных антител (при аритмиях положительная предсказательная ценность специфического АНФ в диагностике миокардита составила 91,7%, при ДКМП специфичность и положительная предсказательная ценность антител

к антигенам проводящей системы в титрах 1:160-1:320 и АНФ составили по 100%), а также изолированный/сочетанный характер аритмий, анамнестический индекс, наличие стенокардии, вирусного генома, иммунных и общевоспалительных изменений в крови, патологического зубца СУС^, характера отсроченного накопления контрастного препарата (МСКТ) и нарушения перфузии (сцинтиграфия). Уровень антител к р-адренорецепторам коррелировал с наличием различных видов аритмий, но не играл роли в выявлении их этиологии.

3. На основании сопоставления данных морфологического исследования миокарда и комплексного обследования разработаны критерии (алгоритмы) нозологической диагностики, по результатам применения которых среди всех больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП в 75,7% и 62,3% диагностирован миокардит (определенный у 54,7% и 52,3%, вероятный у 21,0% и 10,0%), в 17,4% и 26,1% генетическая кардиомиопатия (изолированная у 7,9% и 9,2%, в сочетании с миокардитом у 9,5% и 16,9%). У 5,3% больных аритмия расценена как идиопатическая, у 1,6% в рамках миокардиодистрофии; у 10,8% ДКМП расценена как первичная (вероятная генетическая), у 0,8% как гиперволемическая. Сочетание двух и более причин выявлено у 25% больных с «идиопатическими» аритмиями и у 36,2% с синдромом ДКМП, первично хроническое течение миокардита отмечено у 59,9% и 69,1% больных с воспалительной природой аритмий и ДКМП.

4. Частота обнаружения вирусного генома в миокарде у больных с «идиопатическими» аритмиями составила 16,7% (25,0% в подгруппе с дополнительным исследованием на парвовирус В19), у больных с синдромом ДКМП 66,7%) (78,1% соответственно), в контрольной группе 77,1% (все исследованы на парвовирус В19), в крови - 24,4%, 26,9% и 13,7% (различия с контрольной группой достоверны, р<0,001). 1§0 к парвовирусу В19 и вирусу герпеса 6 типа недостаточно чувствительны (80% и 45,5%) и специфичны (70%, 40%) в выявлении этих вирусов в миокарде. Титры антикардиальных антител (за исключением антител к антигенам гладкой мускулатуры) были

достоверно ниже в контрольной группе по сравнению с основной; больные с «идиопатическими» аритмиями отличались от пациентов с синдромом ДКМП меньшим титром антител к антигенам кардиомиоцитов (р=0,001).

5. Обнаружение вирусного генома в крови и/или миокарде сопровождалось морфологическими признаками миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями в 75,0% случаев, с синдромом ДКМП в 88,5% и в контрольной группе в 27,8% случаев (р<0,001), а также достоверно большим титром специфического АНФ в сравнении с вирус-негативными больными в группах «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП (среднее повышение тиров в 1,7/1,0 раз и в 1,2/0,4 раза по сравнению с титром 1:40, р<0,01 и р<0,05), но не в контрольной группе, что доказывает роль вирусов в индукции иммунного воспаления. Высокая иммунная активность коррелировала с более тяжелым течением аритмий, но с менее выраженной сердечной недостаточностью при ДКМП.

6. Наиболее часто диагностируемыми вариантами генетических кардиомиопатий в исследованных группах являются АДПЖ (преимущественно у больных с «идиопатическими» аритмиями, 73,7%) и некомпактный миокард левого желудочка (преимущественно у больных с синдромом ДКМП, 92,3%), которые характеризуются различными вариантами клинического течения. Сочетание генетических кардиомиопатий и миокардита является нередким и выявлено у 49,4% больных с генетической природой заболевания, включая 61,5% больных с некомпактным миокардом (в т.ч. у 62,5% вирусный миокардит) и 57,9% больных АДПЖ (в т.ч. у 27,3% вирусный). Присоединение миокардита является основной причиной необъяснимого изменения стабильного течения и быстрой декомпенсации генетических кардиомиопатий.

7. Эффективность противогерпетической терапии у больных с «идиопатическими» аритмиями составила 84,6%, с синдромом ДКМП 79,3%, рецидивы активной вирусной инфекции (появление ДНК в крови) отмечены у 19,2% и 17,6%. Иммуносупрессивная терапия в каждой из подгрупп

(гидроксихлорохин 220,0±60,2 и 200 мг/сутки, кортикостероиды 20 [20; 40] и 40 [25; 60] мг/сутки в пересчете на преднизолон, азатиоприн 118,8+37,5 и 108,33±34,16 мг/сутки в различных сочетаниях) сопровождалась достоверным снижением титров антикардиальных антител, более выраженным через первые 6 месяцев лечения, чем позднее. Побочные эффекты стероидной терапии четко зависели от дозы; для больных с синдромом ДКМП были характерны обратимая периферическая миопатия (30%), снижение веса более чем на 3 кг (10%), отсутствие артериальной гипертонии.

8. У больных с воспалительной природой «идиопатических» аритмий терапия гидроксихлорохином, а также метилпреднизолоном в дозах 4-12 мг/сутки, 16-28 мг/сутки (изолированная, в комбинации с гидроксихлорохином) и >32 мг/сутки (в комбинации с гидроксихлорохином или азатиоприном, агрессивный режим), назначенная с учетом исходных титров антикардиальных антител, морфологической активности миокардита и устойчивости аритмии к лечению, сопровождалась достоверным снижением кластера антикардиальных антител и повышением антиаритмического эффекта комплексной терапии при всех ее режимах. При этом только в группе агрессивной терапии достоверно снижался титр АНФ.

9. В целом антиаритмический эффект комплексной терапии был лучше при изолированном миокардите, чем при генетических, смешанных и идиопатических формах/ миокардиодистрофиях (полный у 44,4%, 26,7%, 16,7% и 38,5%, неполный у 20,1%, 33,3%, 38,9% и 7,7%, отсутствие эффекта у 10,4%, 6,7%, 11,1% и 23,1% соответственно); отмечена наибольшая частота волнообразного течения аритмий при миокардите (13,2%) в сравнении с остальными группами (0, 5,6% и 7,7%). В связи с полным подавлением активности болезни и нарушений ритма антиаритмические препараты отменены у 16,7% больных с изолированным миокардитом (при иной этиологии аритмий такой эффект ни разу достигнут не был). При среднем

сроке наблюдения 14 [6; 36,5] месяцев у больных с аритмическим вариантом миокардита не отмечено развития сердечной недостаточности.

10. У больных с воспалительной природой ДКМП только в результате иммуносупрессивной терапии достоверно повысилась ФВ, уменьшились размеры левого желудочка (КДР, КДО, КСО) и СДЛА, в сравнении с больными миокардитом без терапии была достоверно ниже летальность (13,8% и 31,6%, р=0,032, ОР 0,63, 95% ДИ 0,37-1,05) и частота госпитализаций в год (0,69 и 1,29, р=0,001) при исходно большей ФВ и меньшем ФК ХСН. В подгруппе стероидной терапии в сравнении с остальными больными миокардитом была достоверно выше достигнутая ФВ, достоверно ниже потребность в хирургическом лечении (31,4% и 59,6%, р=0,004, ОР 0,74, 95% ДИ 0,54-1,02) и реже достигалась суммарная конечная точка (смерть + все операции на сердце, 43,1% и 63,5%, р=0,040, ОР 0,75, 95% ДИ 0,56-1,01) при исходных различиях только по ФК ХСН.

11. Риск смерти вирус-позитивных больных с воспалительной ДКМП в 1,95 раза выше, чем у вирус-негативных (95% ДИ 1,36-2,79, летальность 33,3% и 8,3%, р<0,01), несмотря на отсутствие достоверных различий по исходным и конечным значениям ФК ХСН, ФВ ЛЖ, СДЛА и степени иммунной активности. При этом стероидная терапия как у вирус-позитивных, так и у вирус-негативных больных приводит к достоверному увеличению ФВ, уменьшению всех размеров ЛЖ, СДЛА и тенденции к уменьшению летальности. Наибольшие различия отмечены между вирус-негативными больными, получавшими иммуносупрессивную терапию, и вирус-позитивными, не получавшими ее: смертност ь составила 6,1% и 40,0% (р=0,002, ОР 1,82, 95% ДИ 1,10-3,00), потребность в хирургическом лечении 24,2% и 64,0% (р=0,003, ОР 1,30, 95% ДИ 0,72-2,34).

12. Летальность среди больных с синдромом ДКМП составила 20,8% при среднем сроке наблюдения 12,0 [5; 22] месяцев. Повышенной смертностью сопровождались, наряду с известными факторами, возраст менее 40 лет (ОР 2, 26), связь дебюта заболевания с инфекцией (ОР 1,61), вирусный геном в

крови/миокарде (ОР 2,10), геном вируса герпеса 6 типа в миокарде (ОР 3,61), крупноочаговый кардиосклероз (ОР 2,98), отсутствие специфического АНФ (ОР 1,31), кластер антикардиальных антител менее 6 (ОР 1,31), гамма-глобулины крови менее 14,0% (ОР 2,39), полная блокада ЛНПГ (ОР 2,41), недостаточное нарастание амплитуды зубца Я (ОР 3,43), синдром гипертрофии ЛЖ на ЭКГ (ОР 1,79), Е/А>2,0 (ОР 2,26), УТК10 см (ОР 2,35), субэпикардильное/ трансмуральное контрастирование по данным МСКТ (ОР 2,31), прирост ФВ ЛЖ на лечении менее чем на 5% (ОР 3,97).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. «Идиопатические» аритмии и синдром ДЬСМП (при отсутствии

очевидных причин по данным обычного кардиологического обследования) не могут рассматриваться как окончательный диагноз и требуют проведения расширенного обследования, направленного в первую очередь на диагностику миокардита (в том числе латентного и хронического), генетических кардиомиопатий и их сочетания. При отсутствии показаний к немедленной операции пациенты кардиохирургических отделений с данными синдромами должны направляться на обследование и лечение в специализированный кардиологический стационар.

2. Обследование при «идиопатических» аритмиях и синдроме ДКМП должно включать серодиагностику кардиотропной вирусной инфекции (ПЦР и ИФА с количественным определением титра при подозрении на острый и подострый процесс - 1ёМ), определение титра антикардиальных антител (включая специфический АНФ), а также сцинтиграфию с 99Тс-М1В1 в условиях покоя и нагрузки, МСКТ и МРТ сердца, коронарографию, консультацию генетика и ДНК-диагностику при наличии соответствующих показаний. Результаты обследования должны оцениваться комплексно с применением разработанных алгоритмов нозологической диагностики.

3. МСКТ миокарда с в/в контрастированием следует использовать в дифференциальной диагностике «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП с целью одномоментного исключения патологии коронарных артерий,

других сосудистых аномалий, признаков АДПЖ, некомпактного миокарда, а также оценки отсроченного накопления контрастного препарата в миокарде как признака воспаления и прогностического фактора, особенно при наличии противопоказаний к проведению МРТ.

4. Показаниями к эндомиокардиальной биопсии правого желудочка у больных с «идиопатическими» аритмиями» и синдромом ДКМП являются резистентность к стандартной терапии, высокая вероятность миокардита (кластеры антикардиальных антител 3-8/5-8), необходимость уточнения показаний к назначению агрессивного режима иммуносупрессивной терапии (активность, наличие эозинофилов, гигантских клеток, иммунного цитолиза, васкулита, липоматоза, кардиосклероза, вирусного генома), верификации диагноза АДПЖ, любого другого заболевания, подтверждение которого существенно повлияет на тактику лечения, уточнение показаний/противопоказаний к различным видам хирургического лечения.

5. С учетом высокой частоты обнаружения вирусного генома в миокарде больных контрольной группы его наличие в биоптатах больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП должно оцениваться в совокупности с морфологическими признаками воспаления и клинико-лабораторно-инструментальными признаками активности болезни. Наличие вирусного генома не исключает назначения иммуносупрессивной терапии при высокой иммунной активности.

6. Наличие артериальной гипертонии, ИБС (включая постинфарктный кардиосклероз), клапанных пороков сердца, а также ожирения, тиреотоксикоза, злоупотребления алкоголем в анамнезе и др. не исключает поиска иной (воспалительной и генетической) этиологии аритмий и синдрома ДКМП. В качестве оснований для такого поиска должны рассматриваться необъяснимо тяжелое течение аритмий и ДКМП, быстрая декомпенсация и резистентность к лечению, а также возможные анамнестические указания на миокардит и генетическую болезнь.

7. Отсутствие связи дебюта аритмии или ДКМП с перенесенной инфекцией, острого миокардита в анамнезе, острофазовых показателей в крови, изменений конечного комплекса на ЭКГ, изменений по данным ЭхоКГ, МСКТ, МРТ и сцинтиграфии миокарда не исключает хронического миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП.

8. Для уточнения тактики лечения и прогноза у больных с воспалительной ДКМП целесообразно выделение основных клинических вариантов миокардита: тяжелого миокардита с острым началом, миокардита у больных с системными иммунными проявлениями, вирус-позитивного миокардита хронического течения, прочих вариантов инфекционно-иммунного миокардита, а также миокардита в сочетании с генетической кардиомиопатией, который следует исключать при любой необъяснимой декомпенсации стабильной кардиомиопатии.

9. Наличие необъяснимой дилатации правого желудочка и его недостаточности требует исключения АДПЖ (в том числе у пациентов без угрожающих жизни желудочковых аритмий) с помощью целенаправленного выявления ЭКГ-критериев заболевания в сочетании с проведением МРТ по специальному протоколу. Для исключения некомпактного миокарда левого желудочка как причины «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП целесообразно применение ЭхоКГ в сочетании с одной из томографических методик (МСКТ, МРТ сердца); в качестве единственного метода диагностики предпочтительно использование МРТ сердца.

10. Для улучшения диагностики, уточнения тактики лечения и прогноза целесообразно выделение клинических вариантов АДПЖ: 1. Типичная (латентная аритмическая) форма: правожелудочковая экстрасистолия изолированная, в сочетании с неустойчивой ЖТ, с миокардитом и без него. 2. Развернутая аритмическая форма: устойчивая ЖТ без дилатации правого желудочка, с дилатацией, с миокардитом или без него. 3. АДПЖ с

прогрессирующей сердечной недостаточностью: правожелудочковая, бивентрикулярная недостаточность с миокардитом и без него.

11. Для улучшения дифференциальной диагностики некомпактного миокарда (НКМ) целесообразно выделение следующих «масок» синдрома: 1) случайно выявленный НКМ без клинических проявлений (наиболее редко); 2) НКМ под маской «идиопатических» аритмий; 3) НКМ под маской ишемической болезни сердца; 4) НКМ у больных с острым или подострым миокардитом; 5) НКМ под маской ДКМП (наиболее часто); 6) НКМ в сочетании с другими первичными кардиомиопатиями. При наличии тяжелой дисфункции миокарда не может быть исключена вторичная природа синдрома НКМ (необходима его оценка в динамике).

12. В случае постановки диагноза «миокардит» больным с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП должен решаться вопрос о проведении и объеме базисной терапии, целями которой являются купирование резистентных к стандартной терапии симптомов, подавление прогрессирования болезни, обеспечение стабильного состояния при необходимости выполнения хирургического этапа лечения и улучшение прогноза. Предпочтение, как правило, отдается наименее агрессивному из потенциально эффективных режимов терапии. У пациентов с миокардитом в сочетании с генетической кардиомиопатией предпочтительны меньшие дозы стероидов (при миопатиях - отказ от них), использование азатиоприна, иммуноглобулина.

13. При выявлении генома кардиотропных вирусов в крови и/или миокарде, а также ^М к кардиотропным вирусам либо повышения уровня

в 5-10 раз лечение миокардита должно начинаться с проведения противовирусной терапии ацикловиром/ганцикловиром (при наличии герпетической инфекции), в/в иммуноглобулином при выявлении парвовируса В19. Достижение полной элиминации вируса из крови либо снижения титра ^С является желательным, но не обязательным условием назначения иммуносупрессивной терапии.

14. У больных с «ндиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП и определенным или вероятным диагнозом миокардита монотерапию аминохинолинами (гидроксихлорохин 200-400 мг/сутки), т.е. мягкий режим иммуносупрессивной терапии, целесообразно назначать при умеренной иммунной активности (как правило, кластеры 3,7,8/3,5 без специфического АНФ либо изолированное повышение 1-2 видов антител), умеренной тяжести клинических проявлений (аритмия, которая частично или полностью подавляется с помощью антиаритмиков, 1-2 ФК ХСН и ФВ не ниже 30% у больных с ДКМП), наличии положительного эффекта от стандартной терапии, отсутствии значительного прогрессирования симптомов, а также при сохранении виремии и нежелательности назначения кортикостероидов.

15. Средний режим иммуносупрессивной терапии (метилпреднизолон в дозе 4-28 мг/сутки в виде монотерапии или в сочетании с аминохинолинами) целесообразно назначать при определенном или достоверном миокардите (в т.ч. пограничном, с наличием фиброза и липоматоза), наличии повышенных в 3-4 раза титров антикардиальных антител, включая специфический АНФ в титре 1:40-1:80 (кластеры 4,5/6), средней клинической тяжести (ФВ 30-40%, 2-3 ФК ХСН), миокардите у больных с системными иммунными проявлениями, прогрессировании симптомов на фоне оптимальной кардиотропной терапии, частичной резистентности к ней, необходимости подавления активности болезни перед РЧА, другими операциями (при возможном времени ожидания 3-4 месяца), нежелательности назначения высоких доз кортикостероидов.

16. Агрессивный режим иммуносупрессивной терапии (метилпреднизолон в дозе 32-48 мг/сутки в виде монотерапии или в сочетании с аминохинолинами, азатиоприном; азатиоприн в сочетании с меньшими дозами стероидов; возможно, пульс-терапия стероидами) целесообразно назначать больным с определенным и достоверным миокардитом (активным, с признаками иммунного цитолиза, васкулита, наличием гигантских клеток) при высокой иммунной активности, наличии

специфического АНФ, особенно в титре 1:160-1:320 (кластеры 6/7,8), тяжелом клиническом течении (тяжелый миокардит с острым началом, резистентная симптоматичная или опасная аритмия, 3-4 ФК ХСН, ФВ<30%), особенно при давности процесса до полугода, необходимости максимального подавления активности перед операцией (при сроке ожидания до 4-6 месяцев).

17. Дозу стероидов следует начинать снижать через месяц до поддерживающей 4-8 мг/сутки, после чего иммуносупрессивная терапия должна продолжаться длительно (не менее года) и непрерывно с возможным увеличением дозы до 1/3-1/2 от стартовой в период обострений. Оценка эффекта стероидной терапии (динамика аритмии, ФК ХСН, ФВ, объемов ЛЖ, СДЛА, степени клапанной регургитации, а также титра антикардиальных антител) должна проводиться через 3-4 месяца, терапии аминохинолинами через 4-6 месяцев и далее не реже раза в полгода.

18. При недостаточной эффективности может быть избран более активный режим иммуносупрессивной терапии. Показания к различным видам базисной терапии и хирургического лечения должны пересматриваться на каждом этапе болезни в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Мониторирование лечения должно включать не только оценку его эффективности и безопасности, но и определение титра антикардиальных антител, а также повторную серодиагностику кардиотропной вирусной инфекции при любом обострении миокардита или появлении необъяснимых внекардиальных симптомов.

19. Наличие критических расстройств гемодинамики (хронического кардиогенного шока) у пациентов с активным миокардитом, особенно давностью до полугода, предполагает попытку активной противовирусной и иммуносупрессивной терапии длительностью не более месяца при одновременном решении вопроса о подключении вспомогательного кровообращения и подготовке к трансплантации сердца. При наличии признаков тяжелого необратимого ремоделирования сердца (выраженной

дилатации обоих желудочков, особенно правого, митральной и трикуспидальной регургитации 3 степени, ФВ<20%, полной блокады ЛНПГ, зубцов Q/QS, недостаточного нарастания амплитуды зубцов R на ЭКГ, истончения стенок ЛЖ по данным МСКТ/МРТ), в т.ч. при улучшении функционального состояния больного в результате лечения, сразу должен решаться вопрос о трансплантации сердца.

20. Перед выполнением любого другого оперативного вмешательства на сердце (а также внекардиальных операций) оптимальным является максимально возможное подавление активности миокардита с последующим снижением доз иммуносупрессивных препаратов до поддерживающих (но без их полной отмены на весь периоперационный период).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Недоступ A.B., Царегородцев Д.А., Буйнова Д.А., Благова О.В. и др. Генерализованный саркоидоз с поражением сердца. Клинический разбор. Врач, 2005 г., 6: с. 16-21.

2. Благова О.В., Заклязьминская Е.В., Поляков A.B. и др. Предсердная кардиомиопатия с нарушением проводимости - новый генетический синдром.//Анналы аритмологии. Приложение. Тезисы II Всероссийского съезда аритмологов 14-16 июня 2007 г, с. 23.

3. Недоступ A.B., Благова О.В. Безопасность длительного применения антиаритмических препаратов I класса у больных с умеренным органическим поражением сердца. Тезисы международного конгресса «Кардиостим-2008», Санкт-Петербург.// Вестник аритмологии, 2008, Приложение А, с. 58.

4. Благова О.В., Недоступ A.B., Сулимов В.А. и др. «Идиопатическая» мерцательная аритмия: роль эндомиокардиальной биопсии в постановке этиологического диагноза (клиническое наблюдение).// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2008; 1 (3): с. 76-82.

5. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А. и др. Выявление иммуно-воспалительной и иной этиологии «идиопатических» аритмий с помощью эндомиокардиальной биопсии. Тезисы III Всероссийского съезда аритмологов, 8-10 июня 2009 г., Москва.// Анналы аритмологии, 2009, №2, Приложение, с. 82.

6. Благова О.В., Заклязьминская Е.В., Недоступ A.B. и др. Случай болезни Фабри у взрослого глазами кардиолога и генетика.// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2009; 2 (5): с. 4-8.

7. Недоступ A.B., Благова О.В. Этацизин: место в лечении аритмий.// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2009; 2 (4): с. 62-68.

8. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А. и др. «Идиопатические» аритмии как единственное проявление латентной болезни сердца: значение эндомиокардиальной биопсии.// Тезисы IV национального конгресса терапевтов, Москва, 2-4 декабря 2009 г., с. 30

9. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А. и др. «Идиопатические» аритмии как симптом латентной болезни сердца: опыт постановки нозологического диагноза с помощью эндомиокардиатьной биопсии. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2010; 3 (1): с. 56-63.

10. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А. и др. Выявление латентного миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями: роль эндомиокардиальной биопсии. Тезисы

международного конгресса «Кардиостим-2010», Санкт-Петербург.// Вестник аритмологии, 2010, Приложение А, с. 43.

11. Недоступ А.В., Благова О.В. Поиск этиологии и успешное патогенетическое лечение блокады левой ножки пучка Гиса.// Тезисы международного конгресса «Кардиостим-2010», Санкт-Петербург.// Вестник аритмологии, 2010, Приложение А, с. 61.

12. Недоступ А.В., Благова О.В., Коган Е.А. и др. Миокардиальный васкулит: нозологическая принадлежность, клиническая картина, диагностика, лечение. // Кардиология и сердечно-сосуднстая хирургия, 2011; 4 (3): с. 85-92.

13. Благова О.В., Недоступ А.В., Дземешкевич C.JI. и др. Диагностика вирусной инфекции у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП (биопсия миокарда и серология). //Тезисы III Съезда кардиологов ПФО. Самара, 24-26 ноября 2010 г., с. 136-7.

14. Благова О.В., Недоступ А.В., Седов В.П. и др. Факторы неблагоприятного прогноза у больных с синдромом ДКМП. // Тезисы III Съезда кардиологов ПФО. Самара, 24-26 ноября 2010 г., с. 137-8.

15. Благова О.В., Недоступ А.В., Седов В.П. и др. Дифференциальный диагноз у больных с синдромом ДКМП. // Тезисы III Съезда кардиологов ПФО. Самара, 24-26 ноября 2010 г., с. 139-40.

16. Благова О.В., Недоступ А.В., Коган Е.А. и др. «Идиопатические» аритмии и синдром ДКМП: биопсия миокарда как путь к нозологическому диагнозу. // Тезисы III Съезда кардиологов ПФО. Самара, 24-26 ноября 2010 г., с. 140-1.

17. Недоступ А.В., Благова О.В., Коган Е.А. и др. От синдрома дилатационной кардиомиопатии к нозологии: комплексная диагностика с применением биопсии миокарда. //Тезисы V Национального конгресса терапевтов России. Москва, 24-26 ноября 2010 г., с. 171.

18. Благова О.В., Недоступ А.В. Активная герпетическая инфекция (вирус Эбштейна-Барр, цитомегаловирус, герпес 6 типа) у кардиологических больных. // Тезисы V Национального конгресса терапевтов России. Москва, 24-26 ноября 2010 г., с. 32.

19. Podolyak D.G., Zaklyazminskaya E.V., Nechaenko М.А., Blagova O.V. et al. Cardiac forra of Fabry disease caused by nevv mutation in XGAL gene in Russian patients. //Folia cardiológica excerpta, 2010, 5, supl.B, Via Medica: p. 9.

20. Благова O.B., Недоступ A.B., Морозова H.C. и др. Полиморфизм клинических проявлений аритмогенной дисплазии правого желудочка. // Тезисы IV Всероссийского съезда аритмологов, 16-18 июня 2011 года, Москва. Анналы аритмологии, 2011, №2, Приложение, с. 60.

21. Недоступ А.В., Благова О.В., Коган Е.А. и др. Синдром дилатационной кардиомиопатии (ДКМП): опыт нозологической диагностики с использованием биопсии. Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А.Алмазова.// Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные заболевания сердца», 15-16 сентября 2011 года, Санкт-Петербург, с. 13.

22. Недоступ А.В., Благова О.В. Результаты активной иммуносупрессивной терапии при дилатационной кардиомиопатии воспалительного генеза. // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные заболевания сердца», 15-16 сентября 2011 года, Санкт-Петербург, с. 38.

23. Благова О.В., Недоступ А.В., Морозова Н.С. и др. Аритмогенная дисплазия правого желудочка: клинический полиморфизм и роль сопутствующего миокардита. // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные заболевания сердца», 15-16 сентября 2011 года, Санкт-Петербург, с. 13.

24. Благова О.В., Недоступ А.В., Седов В.П. и др. Некомпактный миокард как моносиндром, компонент первичных кардиомиопатий и фон для миокардита. // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные заболевания сердца», 15-16 сентября 2011 года, Санкт-Петербург, с. 14.

25. Недоступ A.B., Благова О.В., Коган Е.А. и др. «Идиопатические» аритмии: нозологический диагноз на основании биопсии миокарда и специфическое лечение. // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные заболевания сердца», 15-16 сентября 2011 года, Санкт-Петербург, с. 38.

26. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А. и др. Дилатационная кардиомиопатия как клинический синдром: опыт нозологической диагностики с использованием биопсии и подходы к лечению.// Терапевтический архив, 2011; 8 (9): с. 41-8.

27. Blagova O.V., Nedostup A.V., Morozova N.S. et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: clinical polymorphism and the role of accompanying myocarditis. // PACE (Pacing and Clinical Electrophysiology), 2011; Vol. 34 (10): p. 1348-9.

28. Blagova O.V., Nedostup A.V., Kogan E.A. et al. What is behind «idiopathic arrhythmia»: endomyocardial biopsy as a clue to the precise diagnosis. // PACE, 2011; Vol. 34 (10): p. 1450-1.

29. Благова O.B., Недоступ A.B., Коган Е.А. и др. Миокардит у больных с генетическими кардиомиопатиями: клинико-морфологическая диагностика, лечение, исходы. // Тезисы V Национального конгресса терапевтов России. Москва, 23-25 ноября 2011 г., с. 24.

30. Благова О.В., Недоступ A.B. Дилатационная кардиомиопатия воспалительного генеза: диагностика с применением биопсии миокарда и результаты специфического лечения. // Тезисы V Национального конгресса терапевтов России. Москва, 23-25 ноября 2011 г., с. 24-5.

31. Недоступ A.B., Благова О.В. «Идиопатические» аритмии: клинико-морфологическая диагностика и результаты специфического лечения. // Тезисы V Национального конгресса терапевтов России. Москва, 23-25 ноября 2011 г., с. 153.

32. Благова О.В., Недоступ A.B., Морозова Н.С. и др. Аритмогенная дисплазия правого желудочка: полиморфизм клинических проявлений.// Кардиология, 2012, 52 (4): с. 85-94.

33. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А. и др. «Идиопатические» аритмии: диагноз с помощью биопсии миокарда и специфическое лечение. Тезисы X международного конгресса «Кардиостим-2012», Санкт-Петербург, 16-18 февраля 2012 г. // Вестник аритмологии, 2012, Приложение А, с. 12.

34. Shestak A., Blagova О., Rumiantseva V. et al. Genetuc screening of plakophillin-2 (PKP2) gene in Russian patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia.// European Yournal of Human Genetics, 2012, Vol.20 Suppl.1 (European Human Genetics Conference 2012, June 2326, 2012, Nürnberg, Germany Abstracts): p. 92

35. Клинические разборы в Факультетской терапевтической клинике им. В.Н.Виноградова (редкие и диагностически трудные заболевания в клинике внутренних болезней) под ред. В.А.Сулимова, О.В.Благовой. М„ «ГЭОТАР-Медиа», 2012, 686 с.

36. Благова О.В., Недоступ A.B., Седов В.П. и др. Некомпактный миокард: клинические маски синдрома. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 3-5 октября 2012 г., Москва, с. 70-1.

37. Благова О.В., Недоступ A.B., Морозова Н.С. и др. Клинические варианты аритмогенной дисплазии правого желудочка и роль сопутствующего миокардита. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 3-5 октября 2012 г., Москва, с. 71-2.

38. Благова О.В., Недоступ A.B., Коган Е.А. и др. Клинико-морфологическая диагностика причин дилатационной кардиомиопатии как основа терапии. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 3-5 октября 2012 г., Москва, с. 72.

39. Недоступ A.B., Благова О.В., Коган Е.А. и др. «Идиопатические» аритмии: комплексная нозологическая диагностика с применением биопсии и подходы к лечению.// Тезисы VIII Национального конгресса терапевтов России. Москва, 5-7 ноября 2012 г., с. 142.

40. Благова О.В., Недоступ A.B., Седов В.П. и др. Синдром некомпактного миокарда: клинические варианты. // Тезисы VIII Национального конгресса терапевтов России. Москва, 5-7 ноября 2012 г., с. 28.

41. Благова О.В., Заклязьминская Е.В., Куприянова А.Г. и др. Фатальный острый миокардит у больного с редким вариантом десминопатии (клинический, морфологический, генетический диагноз). // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2012; 5 (5): с. 75-82

42. Благова О.В., Недоступ A.B., Седов В.П. и др. Некомпактный миокард как первичный феномен или следствие дисфункции миокарда: клинические маски синдрома.// Кардиология, 2012, Т.52, №11, с. 17-27

43. Недоступ A.B., Благова О.В. Как лечить аритмии. Нарушения ритма и проводимости в клинической практике. М., «МЕДпресс-информ», 2013 г, издание 7-е, переработанное и исправленное, 367 с.

44. Благова О.В., Недоступ A.B., Седов В.П. и др. Результаты имплантации ресинхронизирующих устройств и кардиовертеров-дефибрилляторов у больных с ДКМП. Тезисы V Всероссийского съезда аритмологов, 13-15 июня 2013 года, Москва. Анналы аритмологии, 2013, №2, Приложение, с. 160.

Список сокращений

ААП - антиаритмические препараты

AB - атриовентрикулярный (-ая)

АДПЖ - аритмогенная дисплазия правого желудочка

АНФ - антинуклеарный фактор

AT - антитела

ВПГ-1,2 - вирус простого герпеса 1,2 типов

ВПС - волокна проводящей системы

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖТ/ЖЭ - желудочковая тахикардия/экстрасистолия

ИГХ - иммуногистохимический (-ая)

ИСТ - иммуносупрессивная терапия

ИФА - иммуноферментный анализ

КДО/КДР - конечный диастолический объем/размер

КМП - кардиомиопатия

КМЦ - кардиомицит (-ы)

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ/ЛП - левый желудочек/ левое предсердие

ЛНПГ - левая ножка пучка Гиса

МА - мерцательная аритмия

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НКМ - некомпактный миокард

ПЖ - правый желудочек

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РЧА - радиочастотная аблация

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия

HHV6 - human herpes virus type 6 (вирус герпеса человека 6 типа) VTI - velocity time integral (линейный интеграл кровотока)

Подписано в печать. Формат А4/2 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 150 экз. Заказ №0822 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39