Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфологические особенности и механизмы прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмоний

Актуальность работы.

Идиопатический фиброз легких (ИФЛ), идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП) и идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (БООП) - интерстициальные заболевание легких с неустановленной этиологией, характеризующиеся распространенным, хроническим поражением легочного интерстиция респираторных отделов легкого [9,118]. Перечисленные заболевания являются наиболее часто диагностируемыми из группы идиопатических хронических интерстициальных пневмоний (ИХИП). На долю больных ИХИП приходится в среднем более 15% пациентов пульмонологических стационаров в России [1]. Согласно классификациям A. Liebow [94], A.-L.Katzenstein [87] и M.Travis [118] данные заболевания входили в группу «идиопатического фиброзирующего альвеолита» (ИФА).

Диагностика этих патологий сложна для специалистов. Проблема заключается в том, что патологические изменения при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП относительно стереотипны и представлены различными сочетаниями воспаления и фиброза — что обозначается термином «фиброзирующий альвеолит». В соответствии с «золотым стандартом» диагностики ИХИП диагноз можно поставить только при сопоставлении клинических, рентгенологических и патоморфологических данных.

Механизмы прогрессирования фиброзирующего альвеолита при ИХИП от стадии пневмонита до «сотового» недостаточно изучены. До сих пор данные о корреляции морфологических и клинических проявлений (течение болезни, ответ на терапию, пяти- и десятилетняя выживаемость больных и т.д.) при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП противоречивы.

Вопросы морфо- и патогенеза данных заболеваниях остаются спорными.

Ситуация осложняется еще и тем, что рак легкого развивается в 12-14% случаев ИФЛ, характерно преобладанием бронхиоло - альвеолярного рака (31%), который в общей группе различных раков легкого занимает всего 3% [121,13].

Изучение морфологических особенностей прогрессирования ИХИП с идентификацией маркеров воспаления, фиброза важно для лечения и прогноза этих заболеваний, а кроме того диагностика может помочь в раннем выявлении предраковых изменений эпителия, развившихся на их фоне.

Целью настоящего исследования является изучение морфологических особенностей и механизмов прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмоний (идиопатического фиброза легких, десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией).

Для реализации цели поставлены следующие задачи:

1. Дать сравнительную морфологическую характеристику фиброзирующего альвеолита при различных ИХИП с учетом стадий процесса.

2. Изучить иммуногистохимию цитокинов (TNFa, TGFP, FGFb) на разных стадиях ИФЛ, ДИП, НИП и БООП для суждения о механизмах прогрессирования заболевания.

3. Сравнить морфо- и патогенетические особенности и механизмы прогрессирования ИФЛ, ДИП, НИП и БООП.

4. Охарактеризовать дисрегенераторные изменения при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП по морфологическим особенностям и экспрессии цитокератинов (ЦК 5, 6, 7, 18,19).

Научная новизна.

В результате проведенного исследования показаны морфологические, морфогенетические, патогенетические и клинические различия между ИФЛ, ДИП, НИП и БООП.

Идиопатический фиброз легких и идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония, идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония и идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией являются самостоятельными нозологическими формами идиопатических интерстициальных болезней легких, отличающиеся морфо - и патогенезом, морфологической и клинической картиной.

Идиопатический фиброз легких, как правило, имеет морфологическую картину обычной интерстициальной пневмонии. Характеризуется на ранней стадии первичным повреждением интерстиция респираторных отделов легких с хроническим воспалением, образованием фибробластических фокусов в интерстиции легких; на поздних — склерозом и формированием «сотового» легкого, дисрегенераторными изменениями эпителия в виде аденоматозной гиперплазии и атипической аденоматозной гиперплазии.

Ранние изменения при идиопатической обычной интерстициальной пневмонии характеризуются преобладанием повреждения и воспаления интерстиция респираторных отделов легких с продукцией TNFa интерстициальными макрофагами; поздние - фиброзом интерстиция с формированием «сотового» легкого с экспрессией TGFP и FGFb макрофагами и эпителиальными клетками.

Идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония на ранней стадии отличается гиперактивацией альвеолярного макрофага с продукцией им TNFa и первичным повреждением альвеолярного эпителия. Поздняя стадия идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии характеризуется склерозом интерстиция и дисрегенерацией пневмоцитов II типа в виде плоскоклеточной мета- и дисплазии с экспрессией им TGF(3 и FGFb.

Для идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии характерно развитие хронического вялотекущего воспаления с умеренным склерозом респираторных отделов легких на поздней стадии, медленное прогрессирование заболевания, слабо выраженные и относительно редко встречающиеся дисрегенераторные изменениями эпителия и относительно низкая экспрессия TNFa, TGF(3 и FGFb как макрофагами, так и эпителиальными клетками.

Для облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией типично содружественное поражение бронхиол и альвеол с выраженной экссудацией и перибронхиолярным воспалением на ранней стадии и организацией экссудата, склерозом и развитием базальноклеточной и атипической базальноклеточной гиперплазией на поздней стадии. Отмечается умеренная продукция TNFa, TGF(3 и FGFb как клетками эпителия, так и стромальными клетками.

В развитии интерстициального фиброза при хронических идиопатических интерстициальных пневмониях большое значение имеют стромально-паренхиматозные взаимоотношения. Эпителий в очагах дисрегенераторных изменений усиливает продукцию просклеротических цитокинов (TGFP и FGFb), стимулирующих фиброз интерстиция.

Уровень продукции цитокератинов в очагах дисрегенераторных изменений альвеолярного и бронхиолярного эпителия при идиопатических интерстициальных пневмониях различен, что может свидетельствовать о различном гистогенезе этих изменений. В очагах атипической аденоматозной гиперплазии при идиопатической обычной интерстициальной пневмонии наблюдается экспрессия цитокератинов 18 и 19. В очагах плоскоклеточной дисплазии при хронической идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии - цитокератинов 6 и 19; в очагах аденоматозной гиперплазии при хронической идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии характерно некоторое повышение продукции цитокератина 18. В очагах атипической базальноклеточной гиперплазии усилена экспрессия цитокератинов 5 и 19.

Практическая значимость работы.

Полученные данные могут быть использованы в проведении морфологической диагностики и дифференциальной диагностики ИФЛ, ДИП, НИП и БООП на биопсийном и аутопсийном материале легких, а также в разработках новых подходов к терапии, профилактики и прогнозированию течения ИФЛ, ДИП, НИП и БООП.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Идиопатический фиброз легких имеет морфологию обычной интерстициальной пневмонии и характеризуется на ранней стадии первичным повреждением и хроническим воспалением интерстиция респираторных отделов легких с примесью нейтрофилов в воспалительном инфильтрате и со своеобразными фибробластическими фокусами, а также повышенной продукцией TNFa интерстициальными макрофагам. На поздней стадии отмечается выраженный склероз интерстиция с дисрегенераторными изменениями эпителия, продукция эпителиальными и сторомальными клетками TGFp, FGFb и формированием структур «сотового» легкого. В очагах дисрегенераторных изменений (аденоматозная и атипическая аденоматозная гиперплазия) отмечается повышенная экспрессия ЦК 18, типичной для аденокарциномы легкого.

2. Идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония отличается на ранней стадии скоплением альвеолярных макрофагов в просветах альвеол, продуцирующих TNFa, и признаками повреждения альвеолярного эпителия. На поздней выявляется скопление большого количества пневмоцитов II типа в просветах альвеол, склероз интерстиция и дисрегенераторные изменения пневмоцитов II типа, с повышением продукции TGFP, FGFb клетками эпителия и интерстиция. В очагах плоскоклеточной мета- и дисплазией обнаруживается экспрессия ЦК6.

3. Идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония проявляется на ранней стадии развитием хронического воспаления интерстиция респираторных отделов легких с лимфогистиоцитарной инфильтрацией, а на поздней стадии - умеренным склерозом респираторных отделов легких. Экспрессия TNFa, TGF(3 и FGFb эпителиальными, интерстициальными клетками и макрофагами находится на относительно низком уровне. Дисрегенераторные изменения легочного эпителия выражены слабее, чем при других ИХИП.

4. Идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией на ранней стадии характеризуется первичным содружественным поражением бронхиол и альвеол с выраженной экссудацией, а на поздней стадии - организацией экссудата и дисрегенераторными изменениями преимущественно эпителия бронхиол с преобладанием базальноклеточной гиперплазии с и без атипии клеток и экспрессией ими ЦК5. Основными источниками TNFa, TGFP и FGFb являются макрофаги и фибробласты экссудата и телец Массона.

5. Идиопатические интерстициальные пневмонии - гетерогенная группа идиопатических хронических интерстициальных болезней легких, различающихся морфо- и патогенезом, механизмами прогрессирования, клинический картиной и прогнозом заболевания .

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по теме «Интерстициальные болезни легких» на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова, а также в лечебно-диагностической работе в клиниках ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы.

Апробация работы проведена 2 апреля 2004 года на заседании кафедры патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова.

Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры патологической анатомии ММА им, И.М.Сеченова, на XIV и XV Европейских Конгрессах по патологии (Амстердам, Голландия, 2002 г., Любляна, Словакия, 2003г.), XII и XIII Конгрессах Европейского респираторного общества (Стокгольм, Швеция, 2000 г.; Вена, Австрия, 2003 г.), на IX Конгрессе «Новые методы и достижения в онкоморфологии» (Москва, 2003). На конференциях кафедры патологии (зав. кафедрой проф. R. Moll) и кафедры гематологии, онкологии и иммунологии (зав. кафедрой проф. A. Neubauer) Филиппс-Университета г. Марбурга (Германия, 2003 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них статей центральных журналах - 1, тезисов в материалах научных конференций - 6 и публикаций в зарубежных изданиях - 3.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, трех глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения) заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирован

Выводы

1. Идиопатический фиброз легких, идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония, идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония и идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией являются самостоятельными нозологическими формами идиопатических интерстициальных болезней легких, отличающиеся клинической и морфологической картиной, а также морфо - и патогенезом.

2. Идиопатический фиброз легких имеет морфологическую картину обычной интерстициальной пневмонии и характеризуется на ранней стадии первичным повреждением интерстиция респираторных отделов легких с хроническим воспалением с примесью нейтрофилов в воспалитеьном инфильтрате, образованием фибробластических фокусов в интерстиции легких, на поздних - склерозом и формированием «сотового» легкого, дисрегенераторными изменениями эпителия в виде аденоматозной гиперплазии и атипической аденоматозной гиперплазии.

3. Ранние изменения при идиопатической обычной интерстициальной пневмонии проявляется преобладанием повреждения и воспаления интерстиция респираторных отделов легких с продукцией TNFa интерстициальными макрофагами; поздние — фиброзом интерстиция с формированием «сотового» легкого с экспрессией TGF0 и FGFb макрофагами и эпителиальными клетками.

4. Идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония на ранней стадии отличается гиперактивацией альвеолярного макрофага с продукцией им TNFa и первичным повреждением альвеолярного эпителия. Поздняя стадия хронической идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии характеризуется склерозом интерстиция и дисрегенерацией пневмоцитов II порядка в виде плоскоклеточной мета- и дисплазии с экспрессией им TGF|3 и FGFb.

5. Для идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии характерно развитие хронического вялотекущего воспаления на ранней стадии и умеренного склероза респираторных отделов легких на поздней стадии с медленным прогрессированием заболевания, достаточно слабо выраженными и относительно редко встречающимися дисрегенераторными изменениями эпителия и относительно более низкой экспрессией TNFa, TGFP и FGFb как макрофагами, так и эпителиальными клетками.

6. Для идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией свойственно содружественное поражение бронхиол и альвеол с выраженной экссудацией и перибронхиолярным воспалением на ранней стадии и организацией экссудата, склерозом и развитием базальноклеточной и атипической базальноклеточной гиперплазией на поздней стадии. Отмечается умеренная экспрессия TNFa, TGFP и FGFb как клетками эпителия, так и стромальными клетками.

7. В развитии интерстициального фиброза при хронических идиопатических интерстициальных пневмониях большое значение имеют стромально-паренхиматозные взаимоотношения. Дисрегенераторные изменения эпителия характеризуются повышенной продукцией им просклеротических факторов роста (TGFP и FGFb), стимулирующих фиброз интерстиция.

8. Уровень продукции цитокератинов в очагах дисрегенераторных изменений альвеолярного и бронхиолярного эпителия при хронических идиопатических интерстициальных пневмониях различен, что может свидетельствовать о различном гистогенезе этих изменений. В очагах атипической аденоматозной гиперплазии при идиопатической обычной интерстициальной пневмонии наблюдается экспрессия цитокератинов 18 и 19. В очагах плоскоклеточной дисплазии при идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии - цитокератинов 6 и 19; в очагах аденоматозной гиперплазии при идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии характерно некоторое повышение продукции цитокератина 18. В очагах атипической базальноклеточной гиперплазии усилена экспрессия цитокератинов 5 и 19.

Заключение

Идиопатический фиброз легких (ИФЛ), идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП) и идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (БООП) - интерстициальные заболевание легких с неустановленной этиологией, характеризующиеся распространенным, острым или хроническим поражением легочного интерстиция респираторных отделов легкого [13].

Перечисленные заболевания являются наиболее часто диагностируемыми из группы идиопатических хронических интерстициальных пневмоний (ИХИП). На долю больных ИХИП приходится в среднем около 15% пациентов пульмонологических стационаров в России [1]. Согласно классификациям A.Liebow [94], A.L.Katzenstein [87] и M.Travis [118] данные заболевания входили в группу «идиопатического фиброзирующего альвеолита» (ИФА).

Диагностика этих патологий сложна для специалистов. Проблема заключается в том, что патологические изменения при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП относительно стереотипны и представлены различными сочетаниями воспаления и фиброза - что обозначается термином «фиброзирующий альвеолит». В соответствии с «золотым стандартом» диагностики ИХИП диагноз можно поставить только при сопоставлении клинических, рентгенологических и патоморфологических данных.

Механизмы прогрессирования фиброзирующего альвеолита при ИХИП от стадии пневмонита до «сотового» недостаточно изучены. До сих пор данные о корреляции морфологических и клинических проявлений (течение болезни, ответ на терапию, пяти- и десятилетняя выживаемость больных и т.д.) при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП противоречивы.

Вопросы морфо- и патогенеза данных заболеваниях остаются спорными.

Ситуация осложняется еще и тем, что рак легкого развивается в 12-14% случаев ИФЛ. Отмечено преобладание бронхиоло-альвеолярного рака (31%), который в общей группе различных раков легкого занимает всего 3% [12, 120].

Изучение морфологических особенностей прогрессирования ИХИП с идентификацией маркеров воспаления, фиброза важно для разработки методов лечения, прогноза и выявления предраковых процессов, развившихся на фоне этих заболеваний.

Целью настоящего исследования является изучение морфологических особенностей и механизмов прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмоний (идиопатического фиброза легких, десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией).

Работа выполнена на материале открытых, трансбронхиальных биопсий и аутопсий от 72 больных с диагнозом: «Идиопатический фиброзирующий альвеолит». При этом открытые биопсии составили 61% (44 из 72 пациентов), трансбронхиальные биопсии - 28% (20 больных), аутопсии - 11% (8).

Больные находились на лечении в клинике терапии, нефрологии и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева ММА им И.М. Сеченова (заведующий кафедрой академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.А. Мухин) и клинике факультетской терапии ММА им И.М. Сеченова (заведующий кафедрой член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор В.И. Маколкин). Диагноз ставился на основании клинической картины, данных клинико-лабораторного обследования, функции внешнего дыхания (общая емкость легких, жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха), рентгенологического исследования (высокоразрешающая компьютерная томография). Решающим в постановки диагноза являлось морфологическое исследование биоптатов легких.

Открытые биопсии легкого были выполнены к.м.н., доцентом Ю.А. Аблицовым в клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко (заведующий кафедрой академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.Л. Шевченко), трансбронхиальные биопсии - д.м.н., проф. А.А. Овчинниковым на кафедре Хирургических болезней №3 ММА им. И.М.Сеченова (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор А.М.Шулутко).

Возраст больных колебался от 19 до 75 лет (средний возраст 51,06 ± 2,35 г.). Среди пациентов преобладали женщины. В нашем материале доминировали больные с ИФЛ (43 пациента из 72), что совпадает с данными литературы, больных ДИП было 7, НИП - 14 и БООП - 8.

В настоящей работе используется рабочая классификация идиопатических хронических интерстициальных пневмоний Американского торакального общества / Европейского респираторного общества 2003 года.

Макроскопически изучались легкие и их части, полученные при аутопсиях и открытых биопсиях легких. Материал фиксировался в 10% нейтральном формалине и заливался в парафин. Серийные парафиновые срезы толщиной 4 мкм окрашивались гематоксилин и эозином, альциановым синим, пикрофуксином по Ван Гизону, ставилась PAS-реакция по общепринятым методикам.

На парафиновых срезах проводились иммуногистохимические реакции с выявлением цитокинов (TNFa, TGFP, FGFb) и цитокератинов (ЦК 5, 6, 7, 18, 19). Для демаскировки антигенов использовалась микроволновая печь, где срезы кипятились в течение 20 минут при мощности 600Вт в 10 шМ растворе цитратного буфера с рН 6,0. Эндогенная пероксидаза блокировалась обработкой срезов в течение 20 минут 0,3% раствором перекиси водорода на метаноле.

В качестве первичных антител использовались моноклональные антитела к TGF0 (Biosource international, США, 1:100); FGFb (DAKO, Дания, в концентрации 1:50); TNFa (DAKO, Дания, в концентрации 1:50); ЕМА (DAKO, Дания, в концентрации 1:100); CD34 (Novocastra, Великобритания, 1:100, clon QBEnd 10); цитокератины 5,6,19 (Uni-Heidelberg, Германия, в концентрации 1:100); цитокератины 7,18 (DAKO, Дания, в концентрации 1:50); цитокератин 5 (Biogenesis, Германия, в концентрации 1:200); CD68 (DAKO, Дания, в концентрации 1:50). В качестве вторичных антител применялись иммуноглобулины (IgG) мыши, кролика и овцы (DAKO, Дания) в рабочей концентрации 1:200. Фоновое докрашивание ядер осуществлялось гематоксилином. Ставились позитивные контрольные реакции на препаратах мелкоклеточного рака с известной положительной экспрессией биомолекулярных маркеров, негативные - без первичных антител.

Результаты реакций оценивались количественно, в процентах позитивно окрашенных клеток (цитокератины, CD 68 и ЕМА) и полуколичественно, в баллах от 0 до 6 (TNFa, TGFP, TGFb) с учетом количества окрашенных клеток каждого типа: 1 балл - до 10% окрашенных клеток, 2 балла - до 20% окрашенных клеток, 4 балла — 20-50% окрашенных клеток, 6 баллов - более 50% окрашенных клеток, отсутствие окраски - 0 баллов, затем выводили средний балл (суммировали количество баллов и делили на количество случаев). Для CD 34 подсчитывали плотность сосудов капиллярного типа на 1мм в пяти полях зрения при помощи сетки Автандилова.

Проводили корреляционный анализ уровней экспрессии изученных маркеров с расчетом коэффициента Пирсона, определяли стандартную ошибку средней с использованием программы SPSS for Windows, Version 10.05 (27 Nov 1999) — уровней отдельных маркеров. Вычисляли достоверный интервал методом дисперсионного анализа на малых выборках, позволяющий сравнить все различия в подгруппах в целом.

Клинические данные оценивались по симптомам (лихорадка, кашель); данным функции внешнего дыхания (общий объем легких, жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха); уменьшению выраженности симптомов после применения глюкокортикостероидов; рассчитывалась кривая выживаемости больных.

Проведено сравнительное исследование клинических, морфологических и иммуногистохимических данных интерстициального фиброза, десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

Идиопатический фиброз легких имеет морфологию обычной интерстициальной пневмонии. Для ранней стадии ОИП характерны отек и лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью нейтрофилов альвеолярных перегородок, однако наряду с воспалением присутствуют и признаки фиброза: фокусы пролиферирующих фибробластов, миофибробласты. Отмечается усиленная продукция TNFa макрофагами легочного интерстиция. Участки фиброза чередуются с участками относительно сохранной легочной ткани. Фиброз имеет временную гетерогенность: 1) плотные рубцы, нарушающие легочную гистоархитектонику; 2) фокусы фибробластов, миофибробластов, ангиогенеза, составляющие молодую соединительную ткань. На поздней стадии заболевания паренхима замещается грубой соединительной тканью, в которую замурованы кистозно-расширенные воздухоносные пространства, структуры «сотового» легкого. В нашем материале «сотовое» легкое диагностировано в 44% случаев (19 из 43). Уровень экспрессия TGFP интерстициальными макрофагами и фибробластами на поздней стадии ОИП составил 4,9±0,4 балла, FGFb - 5,7±0,2. При этом средняя плотность капилляров в легочном интерстиции равняется 69,7±3,4 в 1мм2.

Можно предположить, что морфогенез ОИП отличается первичным вовлечением в патологический процесс легочного интерстиция. Основные клетки, секретирующие повреждающие факторы (активные формы кислорода, протеазы, TNFa) - это интерстициальные макрофаги и нейтрофилы. За воспалением интерстиция следует фиброз и выраженный неоангиогенез, обеспечивающийся эпителиальными клетками, фибробластами и миофибробластами с формированием структур «сотового» легкого. Вторично, в ходе повреждения легочного интерстиция, в процесс вовлекаются клетки альвеолярного эпителия.

Главным морфологическим отличием десквамативной интерстициальной пневмонии является содержание значительного количества клеток в просветах альвеол и менее выраженный интерстициальный фиброз, особенно на ранней стадии заболевания. На ранней стадии основной клеточной популяцией внутри альвеол являются CD 68 положительные макрофаги. Альвеолярные перегородки незначительно утолщены, инфильтрированы лимфоцитами, иногда эозинофилами, однако фиброз, как правило, выражен слабее, чем при ОИП. На этой стадии ДИП можно отметить повышенную экспрессию TNFa альвеолярными макрофагами - 6 баллов. Продукция TGFp клетками интерстиция составляет в среднем лишь 1 балл. На поздней стадии помимо альвеолярных макрофагов в просветах альвеол присутствуют и десквамированные клетки гиперплазированного альвеолярного эпителия с выраженной экспрессией EMA, TGFp. По мере прогрессирования заболевания основными клетками в просветах альвеол становятся эпителиальные клетки, так же прогрессирует гиперплазия пневмоцитами 2-го типа с плоскоклеточной метаплазией. Так же на поздней стадии ДИП обнаруживается склероз легочного интерстиция с формированием структур «сотового» легкого, при этом увеличивается экспрессия TGFP клетками интерстиция (2 балла). Ангиогенез в легочном интерстиции выражен значительно меньше, чем при ОИП и составляет в среднем 24,1 на 1 мм .

Морфогенез ДИП может выглядеть следующим образом: в первую очередь повреждающие агенты (активные формы кислорода, протеазы, TNFa), секретируемые гиперактивированными альвеолярными макрофагами в просветах альвеол, повреждают клетки альвеолярного эпителия, эпителий отвечает гиперплазией, повышается продукция факторов роста, развивается плоскоклеточная мета- и днсплазня альвеолярного эпнтелипя и лишь вторично формируется склероз интерстиция респираторных отделов легкого.

Морфологическая картина неспецифической интерстициальной пневмонии характеризуется временной мономорфностью, в отличие от ОИП, характеризуется выраженным воспалением межальвеолярных перегородок. Процесс носит мозаичный характер, и пораженные участки могут чередоваться с участками относительно сохранной легочной ткани, что совпадает с данными литературы (A.-L. Katzenstein, 1994 г). На ранней стадии заболевания отмечается выраженное воспаление с участием интерстициальных макрофагов и лимфоцитов и отек интерстиция. В эту стадию определяется повышенная экспрессия TNFa интерстициальными макрофагами (1,95±0,07 балла). На поздней стадии формируется выраженный фиброз легочного интерстиция, причем фиброзная ткань состоит только из грубоволокнистой соединительной ткани без очагов пролиферации фибробластов. На поздней стадии снижается экспрессия TNFa, но усиливается продукция TGF0 и FGFb клетками фибробластического ряда и макрофагами легочного интерстиция.

При НИП патологический процесс, видимо, начинается с хронического воспаления интерстиция, исходя из невыраженного ответа эпителия, можно предполагать, что при этой пневмонии все изменения, в основном, локализуются в пределах интерстиция и ведут к относительно слабо выраженным склеротическим изменениям интерстиция.

Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией характеризуется на ранней стадии скоплением экссудата в бронхиолах и альвеолах, отеком и лимфогистиоцитарной инфильтрацией с примесью нейтрофилов перибронхиолярной зоны на уровне мелких бронхов и терминальных бронхиол. Наряду с воспалением уже на ранней стадии в бронхиолах обнаруживаются очаги выраженной базальноклеточной гиперплазии и внутриальвеолярный отек. Отмечается усиление экспрессии TNFa альвеолярными макрофагами (4 балла). На поздней стадии отмечается периброхиальный склероз. Кроме этого, развиваются очаги карнификации, альвеолы замещаются соединительной тканью. Деформированные бронхиолы выстланы гиперплазированными базальными клетками и признаками атипии. На поздней стадии увеличивается экспрессия как TGFP, так и FGFb эпителиальными клетками и клетками интерстиция.

Патологические изменения при БООП, по-видимому, начинаются с активации альвеолярных макрофагов в просветах бронхиол, выраженной экссудации в просветах бронхиол и альвеол, с последующей организацией экссудата. Под воздействием факторов роста в бронхиолярном эпителии начинается пролиферировать с формированием базальноклеточной и атипической базальноклеточной гиперплазией.