Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Лечение депрессивных состояний серотонинергическими антидепрессантами

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ

ИНСТИТУТ

Р Г Б ОД ИМ. В.М. БЕХТЕРЕВА

На правах рукописи

МАЗО Галина Элевна

ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИМИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ (ПСИХОФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ И ПСИХОСОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ)

Специальность 14.00,18 - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в отделении биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Р.Я.Вовин доктор медицинских наук, профессор В.Д.Вид

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.С. Фролов доктор медицинских наук, профессор Б.Е. Микиртумов

Ведущее учреждение:

Российская Военно-Медицинская Академия

Защита диссертации состоится "X/. О*/ 1996 г. в 14.00 на заседании специализированного Совета по защите диссертаций (Д 084.13.01) при Санкт-Петербургском Научно-Исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева по адресу: СПб., ул. Бехтерева, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан""__1996 г.

Ученый секретарь специализированного Совета Доктор медицинских наук,

профессор А.М. Шерешевский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Появление в арсенале психофармакологических средств новой группы антидепрессантов вызывает пристальное внимание клиницистов. Интерес этот обусловлен не только структурно-типологическим разнообразием депрессивных состояний, но и возрастающим числом малокурабельных депрессий. В связи с внедрением в широкую практику новых антидепрессантов, с изначально предусмотренной селективной серотонинергической активностью [Вопдгоапп! Р., БеК/адд! в., 1991, Недеге I). е1 а!., 1991], понятен интерес исследователей не только к оценке антадепрессивной активности новых препаратов, их эффективности и безопасности, но и к разработке дифференцированных показаний к применению этих веществ.

Серотонинергические антидепрессанты (СА) с середины 80-х годов широко применяются в зарубежных клиниках. В большинстве публикаций указывается на достаточно высокую эффективность новых препаратов, сравнимую с результатами, полученными при терапии традиционными трицишческими антидепрессантами (ТА).

При несомненной важности сопоставления общих показателей эффективности новой группы лекарств с традиционно используемыми для терапии депрессивных состояний, особый интерес представляет выделение специфических антидепрессивных свойств новых препаратов. Допустимость подобного предположения подтверждается данными об эффективности селективных блокаторов обратного захвата се-ротонина у пациентов, резистентных к традиционным антидепрессантам [Веаз1еу С.М. е( а!, 1990, Бовин Р.Я., 1994].

Вместе с тем, обращает на себя внимание неоднозначность, а иногда и противоречивость опубликованных в литературе результатов, полученных при попытках выделения характерных симптомов, избирательно чувствительных к СА. Причем до сих пор не уточнено положение о характере воздействия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на собственно тимический компонент депрессии. В ряде работ высказано сомнение в отношении действенности анксиолитическо-

го эффекта [Мосолов С.Н. с соавт., 1994, Калинин В.В. с соавт., 1994], признаваемого большинством исследователей [Бовин Р.Я., с соавт. 1992, Laws D. et al, 1990, Kiev A., 1992]. Неясной остается возможность устранения препаратами симптомов витальной тоски, поскольку выделение этих проявлений в качестве предикторов хорошего терапевтического действия одними авторами [Tignol J. et al, 1992, Мосолов С.Н. с соавт., 1994] отрицается в работах других [Zimmerman М. et al, 1989].

При анализе публикаций, посвященных этим вопросам, можно отметать, что многие исследователи, уделяя большое внимание количественным показателям общей эффективности, недостаточно отражают данные о клинических преобразованиях, происходящих в процессе лечения. Неясным остается и вопрос о клинических и психосоциальных факторах, влияющих на формирование терапевтической резистентности.

; Все вышесказанное объясняет необходимость исследования, направленного на уточнение спектра антидепрессивной активности СА.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель исследования предполагала выбор наиболее эффективной терапевтической тактики в лечении тех или иных структурных вариантов депрессии при применении различных СА с учетом психосоциальных аспектов.

В соответствии с основной целью были поставлены следующие задачи:

1. Разработка дифференцированных показаний к применению представителей группы СА.

2. Поиск клинических предикторов и определение особенностей в характере терапевтических преобразований при различных лечебных тактических приемах.

3. Сравнительное изучение возникающих побочных эффектов и оценка их влияния на общий ход терапевтического процесса.

4. Выделение предикторов эффективности СА и определение индивидуального терапевтического прогноза на основании сопоставления результатов итоговых клинико-терапевтических показателей с клиническими факторами, влияющими на результативность лечения.

5. Рассмотрение влияния психосоциальных факторов на результаты терапии эндогенной депрессии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Суммарная эффективность препаратов этой группы сравнима с эффективностью традиционно применяемых при терапии депрессий ТА.

2. САявляются новыми эффективными средствами с малым спектром побочных действий при терапии эндогенных депрессий.

3. Ряд факторов, характеризующих клинические особенности данного случая (личностные особенности пациента, доманифестные нарушения, структура фазы с учетом наличия дополнительной симптоматики и суицидных тенденций), возраст больного, продолжительность актуальной структуры, длительность заболевания, оказывают различное влияние на результаты терапии СА и ТА. Комплексная оценка этих факторов и использование экспертных моделей может применяться для оценки индивидуального прогноза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате работы получены новые данные, уточняющие особенности антидепрессивной активности как группы СА, так и отдельных представителей.

Впервые на основании клинического изучения динамики в состоянии больных были выделены показатели прогноза ответа на проводимое лечение на раннем этапе.

С помощью метода математического моделирования сложных количественных признаков на основании клинических данных разработаны экспертные модели, которые позволяют проведение компьютерного эксперимента для индивидуального клинического прогноза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Практическая значимость проведенной работы определяется терапевтической направленностью исследования. Полученные результаты дают возможность на основании динамики в состоянии пациентов на ранних этапах терапии выделить "маркеры" терапевтического ответа при лечении СА.

Результаты исследования позволяют использовать в повседневной врачебной практике при соответствующей компьютерной оснащенности комплекс клинических данных для определения дифференцированного подхода при назначении антидепрессантов из разных групп,

Результаты работы были доложены на Международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний" (1994) и на 12 съезде психиатров и наркологов России (1995).

Результаты проведенного исследования внедрены в лечебную практику психиатрических больниц N 3,5,6 г. Санкт-Петербурга, психоневрологических диспансеров Выборгского, Красногвардейского, Невского и Петроградского районов, психоневрологических учреждений Архангельской, Калининградской и Мурманской областей.

По теме диссертации опубликовано 5 работ, список которых прилагается в конце автореферата.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения и 6-ти глав, включающих описание материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения и выводов. Работа изложена на 145-и страницах компьютерного текста, иллюстрирована 20-ю таблицами, 18-ю рисунками и 4-мя клиническими наблюдениями в приложении. Список литературы содержит 195 источников, в том числе 62 работы отечественных и 133 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основную группу составили 70 пациентов, получавших терапию СА. В зависимости от проводимой терапии было сформировано три группы: первая (20 человек) — включала случаи применения флюоксе-тина, вторая (20 человек) — флювоксамина, третья (30 человек) — сер-тралина. В исследовании были использованы препараты следующих фармацевтических фирм: флюоксетин (прозак) — Eli Lily (США), флю-воксамин—Duphar (Голландия), сертралин — Pfizer Internationa! (США).

Были выделены следующие критерии отбора:

- Соответствие критериям МКБ-10 "депрессивный эпизод" и "рекуррентное депрессивное расстройство", а также DSM-HIR критериям

эндогенной депрессии (эпизод и рекуррентное течение). Диагноз ставился в условиях стационара. Пациенты отбирались из числа госпитализированных в клинику биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского Научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева.

- Минимальная сумма баллов по первым 17 пунктам шкалы Гамильтона к началу исследования не менее 18.

- Возраст мужчин и женщин находился в пределах от 18 до 65

лет.

В соответствии с Хельсинской декларацией, включение пациента в исследование проводилось после письменного согласия больного на участие в клиническом испытании лекарственных средств. Каждому пациенту была предьявлена в доступной форме информация о препарате.

Программа испытания препарата предусматривала семидневную отмену всей ранее проводимой терапии за исключением эпизодического приема бензодиазепиновых производных.

Сравнительную группу составили соответствующие тем же критериям отбора 34 пациента, получавших лечение амитриптилином.

В течение терапии из исследования было исключено 9 пациентов основной группы (2 больных, получавших флюоксетин, 3 — флювокса-мин, 4 — сертралин) и 5 пациентов сравнительной группы, ввиду проявления у них стойких побочных расстройств. Показатели, регистрируемые у этих пациентов, не были включены в статистическую обработку.

Группы были сопоставимы по среднему возрасту больных (М ± ш = 43.5 ± 13.5; 40.6 + 23.6; 39.6 +14.2; 39,3 +14,1). Во всех группах преобладали пациенты среднего возраста. Продолжительность депрессивного состояния до начала исследования составила соответственно 5.2 + 2.8; 3.9 + 2.2; 2.2 ±1.8; 3.2+1.9 месяцев.

В соответствии с критериями отбора в исследование были включены пациенты, депрессивные состояния у которых были расценены в рамках "депрессивного эпизода" и рекуррентного депрессивного расстройства". Во всех группах преобладали пациенты с "рекуррентным депрессивным расстройством". Согласно МКБ-10, в эту группу вошли больные, в анамнезе которых имелись данные о коротких эпизодах легкого приподнятого настроения и гиперактивности, отвечающие критериям гипомании. Они следовали непосредственно за депрессивным эпизодом. Подобные состояния регистрировались у 4-х пациентов из

группы, в которой терапия проводилась флювоксамином, и 3-х пациентов, получавших амитриптилин.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось шнико-терапевтическим, клинико-статистическим методами.

СА назначались согласно рекомендациям, предложенными фирмами-изготовителями. Курс лечения составлял в случаях применения флюоксетина, флювоксамина и амитриптилина 5-6 недель. У пациентов, получавших сертралин, продолжительность терапии составила 8 недель. Суточная доза флюоксетина была постоянной — 20 мг, флювоксамина— постепенно наращивалась от 100 до 200 мг. Сертралин, согласно условиям клинического испытания, предложенными фирмой-изготовителем, применялся в заведомо малой дозе — 50 мг в сутки. В случаях недостаточной его эффективности суточная доза могла быть увеличена до 100 мг только спустя 4 недели от начала терапии. Амитриптилин применялся в гибкой дозе от 50 до 350 мг в сутки. Доза амитриптилина увеличивалась постепенно по мере адаптации к препарату. Средняя суточная доза амитриптилина в исследуемой группе составила 246.8 мг в сутки. Терапия проводилась в течение 6 недель.

Для обьективизации клинических данных были использованы следующие шкалы:

-шкала депрессии Гамильтона,

- подшкалы, состоящие из соответствующих пунктов шкалы Гамильтона, характеризующие меланхолию, тревогу, диссомнические нарушения, заторможенность/ идеоторные нарушения,

- шкала общих клинических наблюдений,

- шкала глобальной оценки динамики психического состояния

- шкала регистрации побочных эффектов.

Совместное использование основных шкал отвечало методическим условиям исследования при изучении клинических эффектов новых антидепрессивных препаратов.

Статистическая обработка материала проводилась на IBM PC 386 SX с использованием пакета программ SPSS 4.01, версии 1992 года.

Статистическая обработка проводилась с использованием двух баз данных, разделенных по признаку ответа на терапию. Для выделения клинических симптомов, проявляющих различную чувствитель-

ность к проводимой терапии, был использован метод факторного анализа (Лакин Г.Ф., 1973). Целесообразность использования этого метода связана с тем, что он не только дает информацию о симптомах, проявляющих различную чувствительность к терапии, но и позволяет оценить по факторной нагрузке степень участия того или иного симптома в формировании фактора.

Для выявления факторов, влияющих на результат терапии СА, была разработана карта, включающая 42 параметра. Клиническая картина заболевания тщательно восстанавливалась по сообщениям пациентов, верифицировалась и дополнялась данными медицинской документации, сведениями из бесед с родственниками. Диагностика резиду-альной церебро-органической недостаточности проводилась с целью уточнения ее влияния на чувствительность к антидепрессантам из различных групп. Применялся комплексный подход, включающий анализ перенесенных экзогенных вредностей, из параклинических методов использовался метод компьютерной томографии.

В настоящей работе для описания набора клинических признаков, оказывающих влияние на результаты терапии, использована новая информационная технология, позволяющая строить и анализировать функциональные модели состояния пациентов. В основу этой технологии положена созданная Г.И. Разореновым математическая теория состояния сложных естественных и искусственных объектов, базирующаяся на медицинской статусметрии (Разоренов Г.И., 1979; Разоренов Г.И., Поддубский Г.А., 1985,1986). Медицинская статусметрия представляет собой комплекс методов для построения моделей альтернативной классификации состояний, включающий автоматизированный компьютерный эксперимент, методы теории распознавания образов "с учителем" для построения функциональных моделей состояния, полученных из уравнений разделяющих поверхностей в пространстве, характеризующих объект показателей, методы отбора и ранжирования информативных показателей.

Полученные после обработки базы данных статусметрические экспертные системы дают возможность выделения, оценки и ранжирования группы признаков, оказывающих влияние на результаты терапии, что делает возможным переход от группового прогноза к индиви-дульному.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ антидепрессивного действия СА целесообразно начать с оценки общего терапевтического эффекта. На основании полученных в исследовании данных были выделены три типа ответа на терапию — положительный эффект, отсутствие эффекта, клиническое ухудшение. Для обьективной оценки результатов использованы показатели редукции рейтинга по шкале Гамильтона.

Критерием хорошего терапевтического эффекта считалась редукция первоначального рейтинга по шкале Гамильтона более чем на 50%, или когда к окончанию терапии она не превышала 10 баллов. Пациенты, отвечающие этим требованиям, составили группу "респонде-ров". Группу "нонреспондеров" обьединили случаи, в которых снижение рейтинга по шкале Гамильтона произошло менее чем на 50%. При условии роста суммарной оценки по шкале Гамильтона, в процессе терапии антидепрессантами, был использован показатель "клиническое ухудшение".

Полученные в исследовании результаты указывают на достаточно высокую эффективность СА. Так 47.6% больных, получавших терапию изучаемыми препаратами, составили группу "респондеров". В группу "нонреспондеров" были включены 49.2% пациентов. О достаточной антидепрессивной активности СА свидетельствует небольшое количество регистрируемых клинических ухудшений (3,2%). В сравнительной группе статистически значимых различий в антидепрессивной активности препаратов выявлено не было (56% пациентов, получавших терапию амитриптилином, вошли в группу "респондеров").

Анамнестические сведения о терапевтической резистентности к ТА были зарегистрированы у 45 больных (64.3%), получавших терапию СА. Наличие .признаков терапевтической резистентности было верифицировано по медицинской документации. Признаком терапевтической резистентности к ТА были отнесены случаи, когда пациенты в течение не менее 2 месяцев получали терапию одним из представителей ТА в терапевтических дозах (не менее 150 мг в сутки), при этом существенных изменений в состоянии не происходило. Чувствительность к СА проявили 51% из этого контингента больных. Кроме того, в исследовании у 5 пациентов зарегистрирована селективная чувствительность к СА.

Эффективность СА при купировании депрессий различной интенсивности оказалась сравнима. При увеличении глубины депрессии, эффективность СА, хоть и незначительно, но снижается. Наибольшая эффективность препаратов регистрировалась при курировании депрессии невротического уровня. В этой группе у 57.1% пациентов к окончанию исследования было зарегистрировано "существенное и выраженное улучшение" по шкале глобальной оценки психического состояния, что превышало показатели, полученные в сравнительной группе. При терапии депрессий психотического уровня положительный результат был зарегистрирован у 45.5% больных.

Традиционно в клинической практике выбор антидепрессанта диктуется, в первую очередь, типом ведущего депрессивного аффекта. Различия в структуре синдрома зачастую определяются особенностями в патогенезе, что может служить критерием в выборе дифференцированной терапии. Правильно установленные показания к применению препаратов чаще всего основываются на тропизме препаратов к син-дромальным структурам, определяющим состояние пациентов в момент начала терапии.

При выделении депрессивных синдромов мы придерживались принципа оценки ведущего депрессивного аффекта. Сходный принцип группировки приводится в работах Вертоградовой О.П. ссоавт., 1980, Нуллера Ю.Л. с соавт., 1988. Были выделены три основных синдрома. В исследовании преобладали пациенты, состояния которых ведущими были выделены тревожно-депрессивные (52.5%) и меланхолические (40.9%) синдромы. Апато-анергический синдром был зарегистрирован у 6% пациентов.

Действие СА было наиболее эффективно при купировании тревожно-депрессивных состояний. Именно при лечении этих состояний новые антидепрессанты обнаруживали преимущество по сравнению с традиционными препаратами (65.6% против 57.1%). По способности воздействия на меланхолические депрессии СА уступали трицикликам (32% против 50%). У пациентов, страдающих апато-анергической депрессией, положительного эффекта при применении новых препаратов, в отличие от традиционых, зарегистрировано не было, однако недостаточное количество наблюдений не позволяет сделать репрезентативное заключение.

Выделение на основании трех основных депрессивных синдромов дифференцированных показаний к применению антидепрессантов

представляется несколько упрощенным подходом. Разнообразные депрессивные проявления тесно связаны между собой. На различных этапах формирования депрессивной симптоматики может превалировать та или иная патология, под тенью которой сосуществуют и другие проявления. Кроме того, использованные при описании три синдрома, выделенные на основе принципа аффективной структуры состояния, не охватывают полностью палитру депрессивной симптоматики. Комор-бидная депрессии дополнительная симптоматика (обсессивно-фобиче-ская, ипохондрическая) не только придает иные оттенки депрессивному состоянию, но и зачастую влияет на терапевтический прогноз. Этим объясняется целесообразность рассмотрения особенностей действия селективных СА на "сложные" депрессивные структуры.

На основании анализа депрессивных состояний были выделены следующие дополнительные симптомы коморбидные основным депрессивным синдромам: обсессивно-фобический, сенесто-ипохондриче-ский, деперсонализация.

. Обращает на себя внимание достаточно высокая эффективность СА при курировании атипичных депрессивных состояний, в структуре которых имеется дополнительная симптоматика. Действие СА наиболее эффективно при присутствии в структуре синдрома обсессивно-фобической и ипохондрической дополнительной симптоматики. Эффективность применения этих препаратов составила соответственно 80% и 67%. Зто существенно превосходило показатели, зарегистрированные при применении традиционной терапии, которые составили соответственно 12,5% и 40%. При регистрации симптомов деперсонализации число "респондеров", как в основной так и в сравнительной группе, составило 25%.

При изучении динамики, происходящей под влиянием СА, были выделены 3 вида ответа на терапию, свойственные пациентам, составивших группу "нонреспондеров". У1/4 больных существенных изменений в состоянии не происходило. Депрессивные симптомы имели "застывший" характер. Незначительные колебания в интенсивности меланхолических проявлений носили спонтанный характер, т.к. регистрировались и до назначения препарата.

У1/2 из больных, не отреагировавших или недостаточно отреагировавших на проводимое лечение, вслед за назначением антидепрессанта быстро развивалась вялость, сонливость. Состояние пациен-

та постепенно трансформировалось и принимало структуру апато-анергической депрессии.

У меньшей части пациентов (1/4 из группы "нонреспондеров") назначение препаратов вело к резкому всплеску тревоги, наиболее заметному в первые две недели терапии. В ряде случаев тревожная симптоматика сопровождалась выраженным двигательным возбуждением. В дальнейшем в процессе терапии тревожная симптоматика претерпевала постепенную редукцию, но оставалась одной из составляющей депрессивного аффекта. Исключения составили 2 пациента, у которых в процессе терапии наблюдалось клиническое ухудшение в виде нарастания тревожных проявлений.

Для более обьективной оценки клинических данных полученные результаты были обработаны с помощью статистических методов математического анализа.

Была проведена количественная оценка динамики по средним рейтингам используемых в исследовании шкал в группах с различной чувствительностью к СА.

В группе "респондеров" снижение суммарного рейтинга по шкале Гамильтона к окончанию исследования составило 79%, против 29% в группе "нонреспондеров".

Оценка терапевтической активности препаратов по снижению суммарного рейтинга используемых шкал является наиболее общей, демонстрирующей антидепрессивную активность препаратов. Вместе с тем, для оценки спектра активности антидепрессантов, необходимо выяснить, на какие депрессивные проявления направлено их действие. С этой целью было проведено исследование СА по подшкалам, состоящим из соответствующих пунктов шкалы Гамильтона, характеризующих меланхолическую симптоматику, тревогу, идеоторные и диссомниче-ские нарушения, заторможенность.

При оценке первичного эффекта СА был зарегистрирован ряд отличий в группах с различной терапевтической чувствительностью. В группе "респондеров" ответ на терапию был более выражен уже в первую неделю лечения (17% против 12%). Кроме количественных различий к этому времени уже достаточно четко контурировались и качественные отличия в происшедших терапевтических преобразованиях у пациентов с различным ответом на терапию. Полученные результаты приведены на рис. N1 (стр.14).

Клинические преобразования, происшедшие в течение 1 недели применения серотонинергических антидепрессантов

'нонреспондеров"

Клинические преобразования, происшедшие к окончанию терапии серотонинергическими антидепрессантами

Группа "респондеров

70%' 60%

То'

«%■

30%' 20% №

4

У" г V-". /

ш

к--.

Ч 1

•1

1

•л Г

/

идеогсрие нэрушня

трввсга

загорштенюсп. нави десанпеаое нарушено

Группа"нонреспондеров"

зь%1 А

30%'

25%'

20%'

15%- »1

10%

5%' ()%■ ||

дмссошопесхйе нарушения

7]

идэоторныв нарушений

заторможенность

При первичном эффекте СА, в обеих группах одним из наиболее общих, центральных эффектов было воздействие препаратов на идео-торные депрессивные нарушения. Хотя по интенсивности влияния в группе "респондеров" выраженность в действии на эти нарушения была в два раза больше (26% против 13%). В группе "респондеров" снижение выраженности идеоторных нарушений сопровождалось в первую очередь уменьшением тревожного аффективного радикала.

У "нонреспондеров" регистрация менее выраженных депрессивных идей коррелировала с уменьшением выраженности диссомниче-ских нарушений. Учитывая минимальные показатели, характеризующие снижение уровня собственно депрессивной симптоматики и тревоги, создается впечатление, что уменьшение регистрации депрессивных идей связано в некоторой степени с тем, что они оставались в тени нарастающих кинетических нарушений.

Редукция рейтингов подшкал шкалы Гамильтона, зарегистрированные к окончанию терапии представлены на рис. N2 (стр.15). К окончанию терапии в группе "респондеров" преобладала редукция по показателям, характеризующим идеоторные нарушения (снижение рейтинга на 90%). К этому времени более четко представлен приоритет анкси-олитического действия СА. В группе "нонреспондеров" преобладающее действие СА оказывали на симптомы тревоги (35%) и нарушения сна (32%).

Терапевтические преобразования, происходящие при терапии СА в группах с различной чувствительностью к препаратам, были проанализированы методом факторного анализа. Обрабатывались показатели 17 пунктов шкалы Гамильтона регистрируемые перед началом терапии и при окончании исследования.

Полученные в результате математического анализа данные показали различия в исходных состояниях в группах "респондеров" и "нонреспондеров" (табл. N1, стр.18).

Проведенный анализ продемонстрировал, что в группе пациентов, положительно отреагировавших на терапию СА, состояние определялось в первую очередь симптомами, характеризующими тревожные проявления.

Особенности в группе "нонреспондеров" в отличие от "респондеров" в первую очередь определяется присутствием широкого спектра меланхолических проявлений.

При оценке остаточных состояний (таб. N 2, стр. 19) в группе "рес-пондеров" наибольшую факторную нагрузку имел показатель, характеризующий "сексуальные нарушения". Нельзя исключить, что это связано с побочными действиями СА. Наряду с этими нарушениями остаточные состояния "респондеров" характеризовались в первую очередь "снижением работоспособности" и "снижением настроения".

В группе "нонреспондеров" состояние пациентов при окончании курса терапии мало чем отличалось от стартового. По-прежнему, в первом факторе были представлены симптомы меланхолического круга. Большая факторная нагрузка отмечалась у показателей, характеризующих "снижение работоспособности", чем собственно тимические расстройства и "заторможенность". Это, вероятно, подтверждает тот факт, что у ряда пациентов состояния трансформировались в апатические.

В антидепрессивной активности отдельных препаратов из группы СА имеются существенные различия. Во-первых, это касается эффективности препаратов. Установлено, что 50% больных, получавших флюоксетан и сертралин, оказались чувствительны к этим препаратам. Количество "респондеров" к флювоксамину было меньше—35.3%. Единичные случаи клинического ухудшения были зарегистрированы при терапии флювоксамином и сертралином.

Эффективность трех СА была максимальна при терапии тревожно-депрессивных состояний. Лучшие результаты были получены при применении флюоксетина, где 83% больных оказались чувствительны к терапии. Наименее результативно было применение флювоксамина, лишь 40% пациентов положительно отреагировали на проводимое лечение.

При лечении меланхолических состояний более значимые результаты были получены при применении флюоксетина (40%). В эффективности флювоксамина и сертралина значимых различий не зарегистрировано (соответственно 28% и 25%). При терапии энергических депрессий позитивных результатов в трех группах не наблюдалось.

Наряду с суммарной оценкой эффективности применявшихся антидепрессантов, клинический интерес, несомненно, вызывали и данные, позволяющие отметить особенности регресса отдельных депрессивных расстройств различными представителями из группы СА. Была прослежена динамика рейтинга баллов пунктов шкалы Гамильтона, характеризующих депрессивное настроение, тревогу и нарушения сна.

Таблица № 1

Результаты факторного анализа исходной психопатологической симптоматики у больных, получавших терапию

серотонинергическими антидепрессантами

"Респондеры" "Нонреспондеры"

Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3 Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3

признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка

Тревога психическая 0.75 Возбуждение 0.81 Сниженное настроение 0.72 Сниженное настроение 0.81 Возбуждение 0.9 Обще-соматические симптомы 0.72

Сексуальные нарушения 0.75 Тревога соматическая 0.81 Снижение работоспособности 0.7 Заторможенность 0.66 Тревога психическая 0.82 Сексуальные нарушения 0.61

Суицидные тенденции 0.72 Нарушения засыпания 0.48 Снижение работоспособности 0.65 Тревога соматическая 0.49 Суицидные тенденции 0.4

Чувство вины 0.57 Чувство вины 0.6

Ипохондрия 0.49 Критика к заболеванию 0.58

Ранние пробуждения 0.57

Таблица № 2

Результаты факторного анализа редукции психопатологических нарушений к окончанию терапии у больных,

получавших серотонинергические антидепрессанты

"Респондеры" "Нонреспондеры"

Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3 Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3

признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка признак факторная нагрузка

Сексуальные нарушения 0.93 Возбуждение 0.75 Ипохондрия 0.85 Снижение работоспособности 0.87 Критика к заболеванию 0.91 Тревога соматическая 0.93

Снижение работоспособности 0.85 Обще-соматические нарушения 0.36 Тревога соматическая 0.36 Желудочно -кишечные нарушения 0.83 Чувство вины 0.73 Тревога психическая 0.8

Снижение настроения 0.77 Сексуальные нарушения 0.79 Суицидные тенденции 0.41

Снижение настроения 0.75

Заторможенность 0.67

Общесоматические 0.65

Редукция тимического компонента к окончанию терапии была наиболее представлена у больных, получавших флюоксетин (77.4% против 54.6% в случае применения флювоксамина и 58% при лечении сертралином).

Симптомы тревоги, в свою очередь, более поддавались терапии сертралином. Снижение рейтинга к окончанию курса составило 73.6%. Наибольшую резистентность проявления тревоги продемонстрировали к терапии флювоксамином, редукция соответствующих показателей произошла только на 48.3%.

Из особенностей, отражающих динамику диссомнических расстройств, обращает на себя внимание усиление последних у больных, получавших флюоксетин в первые недели приема препарата. В процессе терапии следовало снижение до минимального уровня рейтинга баллов по НВЭ, характеризующих нарушения сна. Регресс составил 73.7%.

Анализ побочных эффектов мы проводили на семидесяти больных, получавших терапию СА. В их число вошли и случаи, потребовавшие отмены препарата до окончания исследования.

Во-первых, необходимо отметить лучшую переносимость препаратов из новой группы, по сравнению с ТА. Это наглядно демонстрирует сравнение индексов эффективности (соотношение эффективности лечения к количеству регистрируемых в группе побочных действий), которые составили 0.9 против 0.67.

Кроме немногочисленных побочных действий, необходимо обратить внимание, что их выраженность в подавляющем большинстве случаев при применении СА была расценена как легкая, реже — средней тяжести. Тяжелые побочные эффекты отмечались у 5.7% пациентов. В их число вошли случаи диарреи, повлекшие отмену препарата.

Более выраженные побочные действия регистрировались при назначении флювоксамина, частота побочных эффектов составила 1.1 на человека. При терапии флюоксетином и сертралином побочные эффекты составили соответственно 0.6 и 0.73.

При анализе представленности побочных действий препаратов в группах "респондеров" и "нонреспондеров" было отмечено, что побочные эффекты, расцененные как общетоксические, встречались с одинаковой частотой у пациентов с различным ответом на проводимую терапию. При анализе было отмечено, что такие побочные эффекты, как диаррея, тревога, тремор встречались только у пациентов, не отреаги-

решавших на терапию антидепрессантами. При приеме флюоксетина у 100% "респондеров" было зарегистрировано усиление инсомниии в первые две недели терапии препаратом. •

С целью выделения дифференцированных показаний к назначению СА и ТА были проанализированны стартовые состояния у "респондеров" к препаратам из разных групп с применением метода факторного анализа.

Применение СА продемонстрировало положительный эффект у пациентов, состояния которых в первую очередь определялись симптомами тревоги. Максимальные факторные нагрузки были зарегистрированы у показателей, характеризующих как "психическую" так и "соматическую тревогу", а также проявления "ажитации", "суицидной направленности", "ипохондрии" и "снижения работоспособности".

У "респондеров" к ТА наряду с симптомами психической тревоги более репрезентативно, чем в основной группе, представлены проявления меланхолического круга.

Сравнение результатов, полученных при оценке остаточных состояний в исследуемых группах, наглядно демонстрирует различия в спектре антидепрессивной активности исследуемых препаратов. У "респондеров" к СА статистически значимые факторные нагрузки регистрировались у меланхолических симптомов. В группе пациентов, получавших амитриптилин, более четкое звучание в остаточных проявлениях принимают "соматическая тревога", "общесоматические симптомы". Значительно уступают традиционные препараты новым антидепрессантам в способности влиять на идеоторный компонент депрессии. Об этом свидетельствует не только представленность в остаточной симптоматике ипохондрии и идей виновности, но и регистрация высокой факторной нагрузки у пункта "отсутствие критики к заболеванию".

Таким образом, эффективность СА и ТА сравнима. Новые препараты обладают более выраженной анксиолитаческой активностью, но уступают традиционным антидепрессантам по антимеланхолическому действию.

При выделении факторов, влияющих на ход терапевтического процесса, было отмечено влияние психосоциальных аспектов, которые играют важную роль в формировании и поддержании депрессивных симптомов, наступлении ремиссий или экзацербаций. В нашем исследовании у 31% пациентов из группы "нонреспондеров" к СА развитию депрессивной фазы предшествовали личностно значимые психотравми-

руюидие ситуации. Кроме психогенных провокаций, на развитие депрессивной симптоматики в 10.3% случаев влияли соматические неблагополучия. В этих случаях значительно чаще возникали ипохондрические переживания.

При терапии антидепрессантами в первую очередь обнаруживалось влияние на кинетические процессы. Сущность качественного сдвига при действии лекарств заключалось в появлении аффективной насыщенности в отношении с окружающим. Психофармакологический сдвиг обуславливает переход от закрытых форм депрессии к открытым [Хвиливицкий Т.Я., 1972]. На этом этапе новое звучание приобретают предшествующие депрессивной фазе конфликты и неприятности, либо возникают новые психогенные образования, вытекающие из ситуации "жизнь в психозе", тормозящие выход из болезненного состояния [Иванов М.В., 1985]. Следовательно, при воздействии психофармакологии, при переходе депрессивной симптоматики на невротический уровень особо важное значение приобретает не только психофармакологическое воздействие, но и умение клинициста регулировать процесс нормализации патологических представлений, использовать весь спектр реа-даптационных мероприятий, в котором одной из основных точек приложения является апелляция к личности [Кабанов М.М., 1986].

Одной из основных практических задач проводимой работы было выделение на основе клинических данных показаний для дифференцированной терапии препаратами из различных групп. Для этой цели использовался статусметрический анализ базы экспериментальных данных, включающей 42 формализованных показателя анамнеза.

Для определения количественного значения клинических признаков, отличающих "респондеров" к СА и ТА при проведении компьютерного эксперимента и процедуры минимизации была построена натуральная парная модель классификации (ошибка модели —12,5%):

По программе АМВАИК были рассчитаны обобщенные критерии состояния для всех обследованных. Оказалось, что в группе пациентов, получавших терапию СА, решающему правилу не подчинялись 3 больных, в случае применения ТА—2.

После приведения модели к специальному виду была определена "весомость" признаков, отличающих "респондеров" к СА и ТА. Наиболее значимые величины имели следующие показатели:

- дополнительная симптоматика в структуре фазы чаще регистрировалась в группе "респондеров" кСА (0.4167),

- продолжительность актуальной структуры до начала терапии была больше у пациентов, положительно отреагировавших на терапию СА, чем в альтернативной группе (0.3004),

- длительность заболевания больше у "респондеров" к СА, чем в сравнительной группе (0.2568),

- при тревожно-депрессивной структуре фазы более успешно было применение СА (0.2317),

- успешность терапии СА в меньшей мере зависела от количества перенесенных фаз (0.2264),

-более поздний возраст манифестации заболевания регистрировался у "респондеров" к ТА (-0.5355),

-при регистрации истероидных личностных особенностей эффективнее применение ТА (0.2592),

Таким образом, статусметрический анализ позволил выделить различия в двух альтернативных группах. Полученные натуральные парные модели классификации позволяют при помощи компьютерного эксперимента перейти к от группового прогноза к индивидуальному.

ВЫВОДЫ

1.1 Анализ эффективности СА при терапии эндогенных депрессий показал, что новые препараты обладают достаточно высокой антидепрессивной активностью. К терапии этими препаратами проявили чувствительность 47.6% исследуемых пациентов. Кроме того, об эффективности СА при депрессивных состояниях свидетельствует малое число наблюдений (3,2%), расцененных как "клинические ухудшения".

1.2 СА обладают хорошей переносимостью. При оценке побочных эффектов отмечалось, что при терапии антидепрессантами из новой группы преобладают легкие и средней выраженности ранние побочные эффекты, которые, как правило, проходят по мере адаптации к препарату.

2.1 СА наиболее эффективны при терапии депрессивных состояний невротического и гипопсихотического уровня. С увеличением глубины депрессивной симптоматики эффективность терапии СА снижается.

2.2 Результаты терапии СА зависят от структуры депрессивного состояния. Наибольшую эффективность изучаемые препараты продемонстрировали при терапии тревожно-депрессивных состояний

(65,6%). Значительно менее результативным было применение СА при терапии депрессий, имеющих меланхоличексую структуру (32%).

2.3 СА являются эффективным средством при терапии атипичных депрессивных состояний. В первую очередь это относится к депрессиям, имеющим в своей структуре обсессивно-фобическую и сене-сто-ипохондирическую симптоматику. Эффективность новых антидепрессантов в этих группах пациентов составила соответственно 80% и 67%.

2.4 СА являются эффективным средством для оптимизации терапии при эндогенных депрессиях. Так, более 51% пациентов, предварительно продемонстрировавших резистентность к терапии традиционными антидепрессантами, проявили чувствительность к препаратам из новой группы. Кроме того, зарегистрированные случаи селективной чувствительности к СА, позволяют говорить о целесообразности применения этих препаратов у пациентов, резистентных к ТА.

3. Сравнительный анализ СА и ТА продемонстрировал сравнимую эффективность двух групп препаратов. СА выявили ряд преимуществ в отношении переносимости препарата. Так, по индексу эффективности препараты из новой группы превосходили традиционные антидепрессанты (0.9 против 0.67). СА были более эффективны при терапии невротических депрессивных состояний. Зарегистрированы преимущества СА и при терапии тревожно-депрессивных состояний и атипичных депрессивных проявлений, имеющих в своей структуре обсессивно-фоби-ческие и сенесто-ипохондрические симптомы.

4.1 У отдельных представителей группы СА выявлен ряд различий. Наибольшая эффективность зарегистрирована при терапии флю-оксетином и сертралином. Именно в этих группах более 50% пациентов положительно отреагировали на проводимую терапию. Лечение этими препаратами продемонстрировали лучшую их переносимость. Эффективность флювоксамина была явно недостаточна и составила 35,3%.

4.2 Зарегистрированы различия в спектре психотропной активности отдельных препаратов, входящих в группу СА. Так анксиолитиче-ская активность более выражена у сертралина. Флюоксетин, наряду с противотревожным эффектом, оказывает более выраженное, по сравнению с остальными исследуемыми препаратами, антимеланхолическое действие.

5. Результатом изучения терапевтических преобразований, происходящих в процессе терапии СА, явилось выделение предикторов те-

рапевтического прогноза на ранних этапах терапии. Так появление в начале терапии нарушений засыпания может служить "маркером" положительного терапевтического прогноза флюоксетина. Регистрация на первых этапах терапии усиления тревоги может считаться предиктором отрицательного ответа на терапию СА.

6. Различное влияние на терапевтическое действие СА и ТА ряда клинических признаков (характер доманифестных нарушений, личностные особенности пациента, структура депрессивного состояния, ати-пичность депрессии, тенденция к затяжности, возраст пациента и длительность заболевания, признаки резидуальной церебро-органической недостаточности) позволяют на основании разработанных в исследовании экспертных моделей использовать их комплексную оценку для дифференцированного индивидуального прогноза до начала терапии.

7. Изучение динамики, происходящей в процессе терапии, и анализ остаточных депрессивных проявлений у пациентов, получавших терапию СА, показал участие психосоциальных факторов в формировании затяжного течения депрессии. Это еще раз демонстрирует необходимость комплексного подхода с применением наряду с психофармакотерапией психотерапевтических методов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинический опыт применения сертралина в лечении депрессий. Тезисы конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний", Москва, февраль 1-4,1994. (в соавт. с Бовиным Р.Я., Ивановым М.В., Коцовским А.Д., Штембергом К.С.)

2. Сравнительная эффективность серотонинергических антидепрессантов сертралина и флюоксетина при лечении депрессивных состояний. Тезисы научно-практической конференции. Томск, 1994. (в соавт. с Ивановым М.В.)

3. Сравнительная эффективность применения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессий. Журн. "Социальная и клиническая психиатрия", 1995,1, стр. 72-80. (в соавт. с Бовиным Р.Я., Ивановым М.В., Акименко М.А., Бочаровым A.B., Штембергом К.С.)

4. Клинические предикторы терапевтической эффективности серотонинергических антидепрессантов при эндогенных депрессиях. (Клини-ко-статистический анализ данных). 12 съезд психиатров России. 1-4 ноября 1995г. (материалы съезда), стр. 514-515. (в соавт. с Ивановым М.В., Бовиным Р.Я.)

5. Интеграция психофармакотерапии и психотерапии в лечении депрессивных состояний. Журн. "Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева" (принято в печать) (в соавт. с Видом В.Д., Бовиным Р.Я.)