Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Оптимизация лечения резистентного к стандартной фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства нейролептиками.

004616

Будтуева Фатима Сергеевна

Оптимизация лечения резистентного к стандартной фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства нейролептиками.

14,01,06 - Психиатрия

О ДЕН 2010

Москва-2010

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

004616147

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Аведисова Алла Сергеевна

Овсянников Сергей Алексеевич Березанцев Андрей Юрьевич

Ведущая организация - ГУ «Научный центр психического здоровья РАМН»

Защита диссертации состоится декабря 2010 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздравсоцразвития России, адрес 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского».

Автореферат разослан « » ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Имеющиеся в литературе данные, касающиеся проблемы резистентности генерализованного тревожного расстройства (ГТР), свидетельствуют о высокой распространенности данных состояний, обусловленных различными факторами: неправильной диагностикой, неадекватно назначенной терапией, нонкомплайенсом, фундаментальными характеристиками болезненного процесса (течение заболевания, патопластические факторы), генетически обусловленными особенностями пациента и др. Стандартное лечение антидепрессантами ГТР приводит к успеху терапии лишь в 60-80% случаев (Смулевич А.Б., 1999; Александровский, Ю. А., 2000; Аведисова A.C., 2006). Из этого следует, что 20-40% пациентов попадают в группу достаточно разнородных состояний, определяемых термином «резистентная тревога»: при долгосрочной монотерапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) такие состояния описываются примерно у 50% пациентов (Сергеев И.И., 2004, Чахава В.О. и соавт., 2008), при применении ингибиторов обратного захвата норадреналина и сеторонина (ИОЗНС) - в 30% (Gelenberg A.J., 2000).

В соответствии с общепринятыми критериями ГТР считается резистентным, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически разными антидепрессантами, отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона менее 50%) (Мосолов С.Н., 1995).

В литературе описаны несколько подходов преодолению резистентности в случаях ГТР (Мазо Г.Э., 2008; Cowen P.J., 1998; Thase М.Е., 2002): 1) смена препарата - замена неэффективного антидепрессанта на антидепрессант другой фармакологической группы; 2) комбинированная терапия - применение двух антидепрессантов с

разным механизмом действия; 3) потенцирование стандартной терапии -применение препаратов других фармакологических групп, которые усиливают действие серотониновых систем (с этой целью применяют сочетание антидепрессанта с тиреоидным гормоном, нормотимиками, бензодиазепинами, а также с нейролептиками).

Одним из перспективных методов преодоления резистентности является потенцирование стандартной терапии ГТР антидепрессантами с помощью препаратов других фармакологических групп, чаще всего антипсихотиков. О распространенности такого подхода свидетельствует тот факт, что 55-90% из числа больных с пограничными психическими расстройствами получают сочетанную психофармакотерапию, а антидепрессанты совместно с нейролептиками назначают примерно в половине случаев (Незнамов Г. Г.,1994; Аведисова A.C., 2007).

В проводимых ранее исследованиях было показано, что применение типичных: флюпентиксола, тиоридазина и сульпирида (Авруцкий ГЛ. и соавт., 2001.; Смулевич А.Б. и соавт., 2004; Bjerrum Н и соавт.,1992) и атипичных: кветиапина, рисперидона, оланзапина (Baune ВТ., 2008; Brawman-Mintzer О., 2004; Pollack N. И соавт., 2006) нейролептиков эффективно при тревожных расстройствах, в частности при ГТР, а некоторые антипсихотикики зарегистрированы по этому показанию.

Результаты этих исследований предоставляют предварительные данные о возможности использования сочетанной терапии антидепрессантами и антипсихотиками у пациентов с резистентным ГТР.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы является разработка научно обоснованных подходов к терапии резистентного генерализованного тревожного расстройства путем потенцирования действия антидепрессантов типичным и атипичным антипсихотиками.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определение среди пациентов с ГТР доли тех, состояние которых соответствует критериям резистентного ГТР.

2. Изучение клинических и социально-демографических характеристик больных с резистентным ГТР.

3. Выявление психопатологических особенностей у пациентов с резистентным ГТР.

4. Определение сроков формирования резистентности у пациентов с [ТР.

5. Сравнение эффективности и особенностей психофармакологического действия типичных и атипичных антипсихотиков, назначаемых для потенцирования действия антидепрессантов при терапии резистентного ГТР.

6. Разработка научно обоснованных подходов к дифференцированному назначению сочетанной терапии антидепрессантами и нейролептиками при резистентном ГТР.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1. Резистентное течение ГТР наблюдается у трети (33,1%) всех пациентов с данной нозологией.

2. Социо-демографические факторы, такие как: принадлежность к мужскому полу, раннее начало заболевания, а также клинические особенности: наличие тревожно-мнительных и шизоидных черт личности, аффективные расстройства в анамнезе оказывают влияние на развитие резистентности в случаях ГТР.

3. Гомогенная по течению структура ГТР, с преобладанием моторного компонента тревоги, обсессий и появление в клинической картине выраженной реактивной лабильности, дистимической,

инсомнической и астенической симптоматики, определяют психопатологические особенности больных с резистентным ГТР.

4. Резистентность при ГТР может формироваться как ранний и поздний процесс.

5. Более чем в 80% наблюдений применение сочетанной терапии антидепрессантом и нейролептиком является эффективным у больных с резистентным ГТР. Отсутствие психопатологических расстройств в анамнезе, раннее развитие резистентности, сомато-вегетативный и аффективный типы ГТР, а также раннее наступление респонса являются благоприятными факторами эффективности терапии.

6. Более быстрое наступление «респонса» и ремиссии наблюдается при применении сочетанной терапии антидепрессантом и кветиапином, нежели антидепрессантом и флюпентиксолом. При преобладании в клинической картине ГТР «психической» тревоги кветиапин также показывает лучшую эффективность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена распространенность резистентного ГТР среди общей выборки больных с ГТР. Описаны и разграничены различные компоненты генерализованной тревоги (аффективный, вегетативный, когнитивный и тонический) с учетом их специфики у резистентных больных. Впервые определены клинические и социо-демографические особенности больных с резистентным ГТР. Установлена эффективность присоединения антипсихотиков к терапии антидепрессантами при лечении пациентов с резистентным ГТР. Приведена клинико-фармакологическая сравнительная характеристика сочетанного назначения антидепрессантов с атипичным и типичным антипсихотиком. Оценена роль эффективности терапии в зависимости от времени

формирования резистентности (ранней и поздней). Установлены предикторы эффективности применения сочеганной терапии антидепрессантами и нейролептиками с учетом социо-демографических и клинических характеристик больных с резистентным ГТР.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выделенные социо-демографические и клинические предикторы формирования резистентности к стандартной терапии антидепрессантами у пациентов с ГТР позволят сфокусировать внимание клиницистов на эту «проблемную» группу больных с целью разработки ранних терапевтических мероприятий, направленных на преодоление явлений резистентности. Присоединение к стандартной терапии антидепресснтами типичных и атипичных аитипсихотиков позволит повысить эффективность терапии у лиц с резистентным ГТР на 81 - 87% за счет более быстрого наступления ответа и ремиссии. При преобладании у пациентов с резистентным ГТР явлений соматической тревоги рекомендуется присоединение к стандартной терапии антидепрессантом флюпентиксола в дозе 1-5 мг или кветиапина в дозе 25-100 мг, а при преобладании «психической» тревоги - кветиапина в дозе 25-100 мг.

РЕАЛИЗАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования используются в Отделе пограничной психиатрии ФГУ «ГНЦ ССП им. В.П. Сербского» и в Московской городской психиатрической больнице №12.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Основные положения диссертации доложены на Проблемном совете по клинической и социальной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» (октябрь 2009г.), научно-практических и клинических конференциях в Отделе пограничной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского», ПКБ № 12 г. Москвы (2009г.). По материалам выполненных исследований опубликованы три научные работы, две в рецензированном ВАК журнале. Апробация диссертации состоялась 24 июня 2010 г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 155 листах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, 4 главы, заключение, выводы, указатель литературы (всего 147 наименований, из них 43 отечественных и 104 зарубежных авторов). В тексте содержится 39 таблиц, 17 рисунков, 10 графиков, 4 диаграммы, 2 клинических наблюдения.

МАТЕРИЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено в отделении новых средств и методов терапии Отдела пограничной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» на базе Московской городской клинической психиатрической больницы №12.

Настоящая работа состояла из двух этапов. На первом этапе исследования с целью формирования группы пациентов с резистентным 1 TP и выявления их социо-демографических и клинических особенностей отбирались все пациенты с ГТР в соответствии с критериями включения/исключения. На втором этапе исследования

проводился сравнительных анализ оптимизирующей терапии больных с резистентным ГТР типичным и атипичным нейролептиками.

В первый этап исследования (2007-2009гг) были включены пациенты, соответствующие следующим критериями включения: возраст от 18 до 55 лет; наличие ГТР (по критериям МКБ-10); уровень тревоги по Шкале тревоги Гамильтона (HARS) не менее 20 баллов, в т.ч. по первым двум пунктам не менее 2-х баллов; длительность заболевания не менее 6-ти месяцев; отсутствие коморбидпой симптоматики достигающей полных диагностических критериев по МКБ-10; наличие подписанного пациентом информированного согласия. Критериями исключения являлись: органическое поражение ЦНС; острая психотическая симптоматика; алкоголизм; злоупотребление ПАВ; критерии, связанные с применением препаратов, которые будут использованы в исследовании; тяжелые соматические заболевания; беременность и грудное вскармливание.

Приведенным выше критериям соответствовало состояние 278 пациентов, которым в течение 6 недель проводилась монотерапия препаратами, рекомендованными в качестве первого выбора для терапии ГТР: антидепрессантами групп СИОЗС (54,7%,), ИОЗСН (31,8%) и трициклическими антидепрессантами (ТЦА) (13,7%). Результаты лечения, оцениваемые по шкале HARS, показали, что 45,3% (126 пациентов) являлись нонреспондерами, т.е. уровень терапевтического ответа у этих больных был менее 50% по шкале HARS. Всем этим больным был проведен повторный курс монотерапии антидепрессантом другого механизма действия: СИОЗС - 57,9%, ИОЗСН - 32,6% и ТЦА 9,5%. В результате второго курса терапии антидепрессантами критериям резистентного ГТР соответствовало состояние 92 пациентов (33,1%), что свидетельствует о высокой распространенности случаев терапевтической резистентности при ГТР. Эти пациенты и составили клинический материал второго этапа настоящей работы.

Для решения поставленных в настоящем исследовании задач использовались следующие методы:

1. Клинико-анамнестический и клинико-психопатологический методы, включавшие оценку соматического и неврологического статуса;

2. Психометрическая оценка состояния пациентов с использованием: стандартизованной клинической шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale) (HARS); стандартизованной клинической шкалы тревоги Шихана (ShARS); шкалы "Избегание опасности", в структуре опросника TCI; опросника выраженности психопатологической симптоматики (Simptom Check List-90d- SCL-90).

3. Статистический метод оценки проводился с помощью компьютерной программы «SPSS 17.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительная социо-демографическая характеристика показала, что пациенты с резистентных ГТР (основная группа, N=92) в отличие от больных с нерезистентным ГТР (группа сравнения, N=186) имели ряд особенностей: преобладание лиц мужского пола (35,7% - в основной группе, и 30,1% - в группе сравнения); больший процент одиноких (48,9% и 36,5%, соответственно) и не работающих по болезни пациентов (22,8% и 20,4%); более раннее начало заболевания (29,6+8 лет и 33,9 +11,2 лет) и более ранняя обращаемость к психиатру (32,1+8,6 года и 35,1+8,4 года). В анамнезе больных с резистентным ГТР в 35,9% случаях выявлены психопатологические расстройства аффективного (22,8%) -депрессивная реакция (6,5%), депрессивный эпизод (9,8%), биполярное расстройство (6,5%), и тревожно-фобического круга (13,1%) -паническое расстройство (ПР) - 8,7%, социофобия (СФ) - 3,3% и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) - 1,1%. Также у пациентов с резистентным ГТР в анамнезе преобладали аффективные расстройства, включая биполярное расстройство, не отмеченное у

нерезистентных больных. Анализ текущих клинических характеристик больных основной группы показал, что в 55,3% ГТР носило изолированный характер, что было сопоставимо с группой сравнения (54,8%). У остальных пациентов (44,7% в основной группе и 42,6% - в группе сразнения) отмечались коморбидные нарушения. Причем резистентная группа характеризовалась появлением коморбидных аффективных расстройств, в отличие от группы сравнения, где отмечались коморбидные состояния тревожно-фобического круга. Особенностью клинической типологии личностных черт больных с резистентным ГТР являлось увеличение больных шизоидного круга (35,9% - основная группа и 5,9% - группа сравнения) за счет уменьшения пациентов с ананкастными, зависимыми и тревожными чертами, характерными для пациентов с нерезистентным ГТР. Анализ длительности течения ГТР показал, что у трети пациентов основной группы она находилась в пределах от одного до трех лет (1-3 года -65,2%, 4 и более лет - 34,8%), в то время как для больных группы сравнения было характерно более длительное течение заболевания (1-3 года - 35%, 4 и более лет - 63,4%). Распределение больных с резистентной тревогой по частоте встречаемости различных клинических типов ГТР, выделенных Лесс Ю.Э. (2008) на примере всех пациентов ГТР, также имело ряд особенностей. Так, ГТР у резистентных больных было представлено преимущественно фобическим (44,6%) и тоническим типами ГТР (28,3%), тогда как группа сравнения формировалась преимущественно из больных с сомаго-вегетативпым (53,2%) и аффективным (20,9%) типами.

Клинико-психопатологические особенности различных клинических типов ГТР резистентных больных в отличие от нерезистентных представлены Ниже.

1. Фобический тип у пациентов с резистентным ГТР, как и в общей выборке больных с ГТР, характеризовался выраженной

идеаторной тревогой. При этом когнитивные проявления у пациентов с резистентным ГГР имели сходство с навязчивостями (идеаторные обсессии), проявляясь склонностью к фиксации тревожных представлений на ряде индивидуально значимых тем/ситуаций, тогда как в у больных в группе сравнения идеаторный компонент тревоги имел фобическую природу. Преувеличенность тревожных опасений являлась осознаваемой проблемой как для пациентов с резистентным ГТР, так и для нерезистентных больных, определяя их стремление избавиться от них волевым усилием.

Выраженность сомато-вегетативного компонента тревоги, проявляющегося вегетативными дисфункциями, которые становились тематической основой для нестойких ипохондрических переживаний, у пациентов обеих групп коррелировала с уровнем тревоги.

У пациентов с резистентным ГТР отмечался выраженный моторный компонент тревоги, который осознавался пациентами и проявлялся спонтанными жалобами на ощущение внутреннего напряжения, дрожи и невозможностью расслабиться. В отличие от этих случаев у пациентов группы сравнения моторный компонент тревоги был менее выражен и, как правило, не осознавался, т.е. больные не замечали и спонтанно не сообщали об ощущении мышечного напряжения.

Специфическим для пациентов с резистентным ГТР являлось расширение психопатологической симптоматики за счет присоединения инсомнических нарушений, астенических проявлений. В отличие от пациентов группы сравнения, у пациентов с резистентным ГТР выявлялось стойкое снижение настроения дистимического уровня.

2. Тонический тип у пациентов с резистентным ГТР, как и у нерезистентных, характеризовался выраженным моторным компонентом тревоги при незначительной тяжести идеаторного. Жалобы на мучительное напряжение в мышцах, ощущение «дрожи в теле»,

мышечные боли, «невозможность расслабиться» являлись основными для пациентов обеих групп, «мучащими их симптомами». Генерализованная тревога являлась беспредметной, не реализующейся в конкретные тревожные представления. При этом значительное усиление тревоги при малейших стрессовых ситуациях, выраженное у резистентных больных, редко выявлялось у пациентов группы сравнения.

Сомато-вегетативный компонент тревоги, проявляющийся в виде повышенного потоотделения, чувства «жара в геле», покраснений на коже, хотя и являлся второстепенным в клинической картине тонического типа ГТР, но отмечался только в основной группе.

У пациентов с резистентным ГТР в отличие от больных группы сравнения отмечались выраженные инсомнические нарушения с жалобами на поверхностный сон, с бурными сновидениями негативного содержания, отсутствие «чувства сна», а также стойкое снижение аффекта дистимического уровня.

3. Сомато-вегетативный тип у пациентов с резистентным ГТР, как и в группе сравнения, характеризовался вегетативными расстройствами, сопровождающимися стойкой тревогой. Характерная для данного типа ГТР выраженная лабильность состояния, проявляющаяся тревожными вегетативными реакциями в условиях стрессов обыденной жизни, а также быстрым нарастанием ипохондрии, отмечалась у пациентов основной группы и группы сравнения. Также у пациентов обеих групп отмечалась выраженная идеаторная тревога, проявляющаяся в основном «тревогой направленной вперед».

Вместе с тем, при резистентном ГТР чаще наблюдались гастроинтестинальные проявления, лишь в отдельных случаях отмечались другие вегетативные нарушения, такие как боли в области сердца, тахикардия, потливость, озноб. В группе сравнения локализация вегетативных расстройств равномерно распределялась в сердечнососудистой, респираторной и гастроинтестиналышй системах.

Сочетание вегетативной тревоги с тонической, проявляющейся «чувством напряжения», «внутренней дрожью», являлось характерным для пациентов с резистентным TCP, тогда как в группе сравнения у больных моторный компонент тревоги практически отсутствовал.

У резистентных больных отмечалось снижение настроения дистимического уровня без витальных симптомов. У больных группы сравнения лишь в единичных случаях отмечались аффективные колебания не стойкого характера и не достигающие даже уровня дистимии.

4. Аффективный тип у пациентов с резистентным течением ГТР, как и у нерезистентных, характеризовался собственно аффектом тревоги в виде тревожных ожиданий, предчувствия беды, постоянным чувством тревоги, меняющей свою направленность по малейшему поводу («свободно плавающая тревога»). Постоянное ощущение тревоги у пациентов в обеих группах носило тягостный характер и сопровождалось снижением концентрации внимания, рассеянностью. Больным была свойственна раздражительность, плаксивость, суетливость, постоянный поиск причины тревожных мыслей. На фоне не резко выраженного снижения настроения у больных обеих групп выявлялась значительная аффективная лабильность. Вегетативные проявления тревоги у пациентов с резистентным ГТР, как и в группе сравнения, имели минимальный уровень. В отдельных случаях отмечались вегетативные дисфункции сердечно-сосудистой и респираторной систем.

Вместе с тем у больных с резистентным ГТР на высоте тревоги возникало ощущение утраты контроля над психическими процессами, определяемое ими как «страх сойти с ума», что не было отмечено в группе сравнения.

Моторный компонент тревоги у больных с резистентным ГТР имел выраженный характер, но ограничивался ощущением внутреннего

напряжения, тогда как у больных группы сравнения степень интенсивности моторного компонента являлась минимальной.

Почти у всех больных основной группы отмечались выраженные инсомнические нарушения в виде прерывистого сна, реже ранних пробуждений, тогда как в группе сравнения расстройства сна наблюдались менее чем в половине случаев и характеризовались легкой степенью выраженности.

Анализ описанных выше клинических типов резистентного ГТР позволил сделать вывод об отсутствии четкой, выявленной в группе сравнения, дифференциации типов ГТР, т.е. при резистентном течении не выявляется отчетливого преобладания одного из компонентов ГТР. В отличие от пациентов, вошедших в группу сравнения при резистентном ГТР в клинической картине наблюдается появление не характерного для данного типа компонента тревоги, чаще всего тонического (моторного). У всех пациентов с резистентным ГТР выявляются выраженные черты реактивной лабильности. Кроме того, почти у всех пациентов с резистентным ГТР определяются аффективные расстройства в виде дистимии, а также инсомнические и астенические нарушения. Степень выраженности симптомов у пациентов с нерезисгентным ГТР с различными клиническими типами ГТР по шкале HARS характеризуется значительными отличиями в представленности психопатологической симптоматики. В то же время у пациентов с резистентным ГТР отмечается нивелирование симптомов, определяющих их типологические особенности с формированием примерно гомогенных по структуре состояний.

В дальнейшем проводилось изучение эффективности оптимизирующей терапии резистентного ГТР с помощью типичного и атипичного антипсихотика. С этой целью все пациенты с резистентным ГТР (92 человека) были рандомизировано разделены на 3 группы. Первой

группе пациентов (32 человека) в течение 6 недель назначалась стабильная доза ранее принимаемого антидепрессанта, к которому присоединялся типичный нейролептик (флюпентиксол в дозе от 1 до 5 мг). Второй группе пациентов (30 человек) в течение 6 недель назначалась стабильная доза ранее принимаемого антидепрессанта, к которому присоединялся атипичный нейролептик (кветиапин в дозе от 25 до 100 мг). Третья группа пациентов (контрольная) в течение шести недель продолжала получать стабильную дозу ранее принимаемого антидепрессанта.

Проведенная сравнительная социо-демографическая характеристика трех терапевтических групп и данные клинических шкал (HARS, ShARS, опросник TCI и SCL 90) не выявили статистически значимых различий между группами, что позволило проводить сравнительную оценку эффективности терапии, оптимизирующей лечение пациентов с резистентным ГТР.

Основными критериями эффективности терапии резистентного ГТР в исследовании являлись: 1. Показатели шкалы HARS - редукция симптоматики по шкале более 50% оценивался как респонс к проводимой терапии, а снижение среднего балла до 8 и менее - оценивалось как ремиссия (средний балл по шкале составил: в первой группе - 29,3, во второй - 29,4 и третей - 30,1); 2. Показатели шкалы ShARS -положительным эффектом терапии являлось снижение среднего балла по шкале до 20 и меньше.

В результате 6-неделыюго лечения по основному показателю эффективности терапии - шкале HARS, были получены следующие результаты: процент пациентов, достигших ремиссии, в первой группе составил 18,7%, во второй группе - 26,7%, а в третей (контрольной) группе - 6,7%. Таким образом, количество ремиссий в первых двух группах статистически достоверно (р<0,05) превосходило их число в

контрольной группе. Количество респондеров, т.е. больных, у которых с терапевтический ответ был более 50% по шкале HARS, в первой группе составило - 56,2 %; во второй группе - 60%, тогда как этот показатель в третьей группе был значительно ниже (р<0,05) - 6,7%. Процент больных, вошедших в группу «нон-респондеров», т.е. больных с терапевтическим ответом менее 50% по шкале UARS, оказался несколько выше при терапии антидепрессантом и флюпентиксолом - 18,8%, в сравнении с 13,3% при терапии антидепрессантом и кветиапином, однако статистических различий между группами не отмечались. При сравнении двух основных групп с контрольной по показателю «нонреспонс» (86,6% нонреспондеров) определялись выраженные статистические различия (р<0,05 при сравнении третьей группы с первой и второй).

Оценка эффективности терапии по шкале ShARS показала, что в первой группе положительная динамика выявлялась у 25% пациентов, во второй - отмечался сходный процент благоприятных результатов -26,7% . В то же время б третьей группе (контрольной) положительная динамика наблюдалась лишь в 6,7% случаях. Таким образом, терапевтический эффект в первых двух группах был значительно выше, чем в третьей группе, что подтверждалось статистическим анализом полученных данных (р<0,05). При этом пациенты, достигшие терапевтической эффективности по критериям шкалы ShARS, относились к группам ремиссии по шкале HARS. Таким образом, присоединение антипсихотических средств к основной терапии антидепрессантами показало статистически достоверную эффективность у больных с резистентным ГТР. В то же время, несмотря на большую результативность терапии во второй группе (антидепрессант и кветиапин) по сравнению с первой (антидепрессант и флюпентиксол) статистических различий между ними не отмечалось.

Для сравнения времени наступления респонса и ремиссии в исследуемых группах пациентов оценивался средний балл по шкале

HARS на каждой неделе терапии. При анализе полученных результатов было выявлено, что во всех группах ремиссия формировалась из числа пациентов ранее достигших уровня респонса. Так, в группе кветиапина достижение пациентами уровня респонса, а, следовательно, и ремиссии происходило на более ранних этапах терапии (уже на 3-ей неделе определялись 10 респондеров, на 4-ой - 16 респондеров и 2 ремиссий, на 5-ой — 15 респондеров и 4 ремиттера), чем в группах флюпентиксола (на 3-ей неделе - 2 респондера, на 4-ой - 10 респондеров, на 5-ой - 20 респондеров) и в контрольной (на 5-ой неделе - 2 респондера), где формирование респонса происходило более медленно, а уровня ремиссии больные достигали только на последней неделе терапии.

По схожему принципу оценивалась динамика тревожных симптомов и по шкале ShARS в трех исследуемых группах. В группе кветиапина достижение больными уровня эффективности терапии по шкале происходило на более ранних этапах терапии (уже на 2-ой неделе), чем в группах флюпентиксола и контрольной (только на 5-ой неделе терапии в обеих группах).

Таким образом, в группе кветиапина достижение пациентами уровня ремиссии происходило на более ранних этапах терапии (уже на 3-ей неделе), чем в группах флюпентиксола и контрольной (на 6-ой неделе).

Для оценки динамики тревожной симптоматики у больных с резистентным ГТР в процессе терапии был проведен анализ темпа редукции среднего балла по шкале HARS на каждой неделе лечения по Сравнению с фоновыми показателями. Полученные данные показали, что уже после первой недели терапии в первых двух группах (группа флюпентиксола и группа кветиапина) отмечалось статистически значимое снижение среднего балла (р<0,05 в обеих группах), тогда как в третьей (контрольной) группе достоверные отличия от фоновых показателей выявлялись только на третьей неделе терапии. При этом

статистически значимые различия между группой флюпентиксола и контрольной группой выявлялись, начиная со второй недели и до конца терапии. Такая же динамика отмечалась при сравнении группы кветиапина и контрольной. Статистически значимая разница между первой и второй группой определялась на второй и третьей неделях в пользу комбинированной терапии антидепрессантом и кветиапином (р<0,05). С четвертой недели терапии темп редукции в этих группах вновь выравнивался.

Динамика тревожной симптоматики по отношению к фоновым показателям в исследуемых группах оценивалась и по шкале ЗЬАЯЯ. Так, в первой группе статистически значимые различия выявлялись на второй неделе терапии, во второй группе - на первой, а в третьей группе - на третьей. Таким образом, наиболее медленная редукция психопатологической симптоматики отмечалась в контрольной группе, в то время как самый быстрый терапевтический эффект был отмечен в группе кветиапина. При этом темп редукции среднего балла по шкале достигал статистических различий между группой флюпентиксола и контрольной с третьей недели терапии, а группой кветиапина и контрольной - уже на второй.

Для определения эффективности терапии типичным и атипичным антипсихотиком на разные компоненты тревоги, т.е. соматическую и психическую, был проведен анализ субшкал шкалы НАИБ - субшкалы «психическая тревога» и субшкалы «соматическая тревога».

Анализ темпа редукции среднего балла субшкалы «психическая тревога» в трех группах выявил следующие различия. Между первой и контрольной группой статистическая разница определялась с четвертой по шестую неделю терапии, тогда как между второй и контрольной группой статистические различия выявлялись значительно раньше - на второй неделе и на всех последующих. Сравнение групп флюпентиксола и кветиапина показало, что со второй по пятую неделю терапии более

выраженное снижение среднего балла отмечалось в группе кветиапина (р< 0,05). К шестой неделе редукция среднего балла в двух группах выравнивалась (статистические различия приближались к значимым - р < 0,067). Таким образом, во второй группе (антидепрессант и кветиапин) редукция тревожных симптомов происходила значительно быстрее, чем в первой и третьей. Анализ темпа редукции среднего балла по субшкале «соматическая тревога» шкалы НАЛв в трех группах показал, что статистические различия меяеду первой и третьей группой определялись уже на первой неделе терапии, тогда как между второй и третей группами позже - на второй неделе. Редукция среднего балла в первой и второй группах происходила практически равномерно, только на 6-ой неделе определялись различия, приближенные к значимым в пользу группы флюпентиксола (р<0,7). Таким образом, присоединение к основной терапии антидепрессантами флюпентиксола и кветиапина у пациентов с выраженной соматической тревогой приводило примерно к одинаковой эффективности терапии с небольшим преимуществом флюпентиксола.

С целью изучения предикторов результативности терапии типичным и атипичным нейролептиками проводилось сравнение основных клинических и социо-демографических характеристик пациентов, у которых в результате проведенного исследования по шкале НАЯБ был зафиксирован «респонс» и пациентов с отрицательными результатами лечения (нонреспонс).

Проведенный анализ анамнестических данных показал, что больные без отягощенного психопатологическими расстройствами анамнеза лучше отвечали на проводимую терапию с присоединением антипсихотиков. Клиническая характеристика расстройств, отмечавшихся в анамнезе пациентов, имела существенное значение в оценке эффективности сочетанной терапии. Так, все больные с ранее зафиксированными социофобией, депрессивными реакциями и биполярным расстройством в 100% случаев достигали уровня респонса,

тогда как больные с депрессивными эпизодами и ПР в анамнезе примерно одинаково распределялись среди респондеров (45,5% - с депрессивным эпизодом и 50% - с ПР) и нонресподеров (55,5% - с депрессивным эпизодом и 50% - с ПР). В зависимости от длительности заболевания распределение пациентов с респонсом и нонреспонсом было следующим: больные с меньшей длительностью заболевания лучше отвечали на проводимую сочетанную фармакотерапию (100% с длительностью до года и 70% с длительностью 1-3 года). Значимые различия были получены и при оценке длительности предшествующей фармакотерапии. С увеличением длительности предшествующей фармакотерапии отмечалось снижение эффективности сочетанной терапии антидепрессантами и аптипсихотиками, тогда как присоединение нейролептиков на ранних этапах во всех наблюдениях приводило к положительному эффекту терапии. При этом отмечалось корреляция между длительностью заболевания и длительностью фармакотерапии, т.е. чем меньше длительность заболевания и длительность предшествующей фармакотерапии, тем больше эффективность проводимой сочетанной терапии антипсихотиками и антидепрессантами. Отчетливым предиктором эффективности терапии оказалась клиническая типология ГТР: группу нонреспондеров составили больные с фобическим и тоническим типами ГТР, в то время как у пациентов с аффективным и сомато-вегетативным типами ГТР отмечалась эффективность проводимой терапии в 100% наблюдений. Одним из предикторов эффективности терапии нейролептиками являлась и структура личностных черт у больных с резистентным ГТР. Так, у личностей с истерическими и зависимыми чертами эффективность сочетанной терапии нейролептиками и антидепрессантами оказалась выше (в 100% наблюдений отмечался респонс).

Анализ длительности предшествующей психофармакотерапии у пациентов с резистентным ГТР выявил различные сроки формирования

резистентности к психофармакотерапии. У большего числа больных резистентность определялась практически сразу, т.е. после двух последовательных курсов антидепрессивной терапии (58,7%,). У меньшего числа пациентов она развивалась на определенном этапе психофармакотерапии ГТР с наличием предшествующих положительных результатов лечения (41,3%). Все пациенты с длительностью предшествующей фармакотерапии до года относились к группе с ранним развитием резистентности. У больных с длительностью фармакотерапии от 1 до 3-х лет ранняя резистентность (27,8%) наблюдалась в два раза реже, чем поздняя (42,1%). Такая же тенденция отмечалась и у пациентов с предшествующим периодом терапии от 3 до 5 лет (16,7% и 26,3%,, соответственно). У больных с продолжительностью фармакотерапии более пяти лет в единичном случае отмечалась ранняя резистентность (1,8%), тогда как поздняя резистентность наблюдалась у 31.6%.

С учетом этих данных была проанализирована зависимость эффективности терапии от времени формирования резистентности. Так, уровня ремиссии достигали 87,5% больных с ранней резистентностью, а среди больных с поздним формированием резистентности положительный эффект терапии составил только 12,5%. Наоборот, нонреспондеров было меньше в группе с ранним формированием резистентности - 20%, чем в группе с поздней резистентностью - 80%. При этом при процент респондеров был примерно одинаковым: 55,6% среди больных с ранней резистентностью и 44,4% — с поздней.

Для выявления факторов, обуславливающих разные сроки развития резистентности в зависимости от эффективности сочетанной терапии, проводился анализ клинических характеристик пациентов с ранней и поздней резистентностью. Полученные данные позволили сделать вывод, что основными критериями, характеризующими пациентов с ранней резистентностью, а, следовательно, и с большей эффективностью

оптимизирующей терапии нейролептиками, являются: отсутствие психопатологических расстройств в анамнезе; изолированное течение ГТР; сомато-вегетативный тип ГТР. Соответственно для больных с поздним развитием резистентности, а, следовательно, и с меньшей эффективностью оптимизирующей терапии нейролептиками, было характерно: наличие в анамнезе невротических (социофобия, ОКР и ПР), биполярного расстройств, а также стойкой коморбидной симптоматики.

ВЫВОДЫ:

1. У трети пациентов (33,1%) с генерализованным тревожным расстройством после двух последовательных курсов адекватной терапии антидепрессантами различного механизма действия отсутствует или недостаточно выражен клинический эффект, что соответствует современным критериям резистентного ГТР.

2. К факторам, способствующим формированию резистентности при генерализованном тревожном расстройстве, относятся: социо-демографические - мужской пол, отсутствие семьи и работы; клинические - тревожно-мнительные и шизоидные черты личности, аффективные расстройства анамнез (в том числе биполярных), раннее начало заболевания (29.6+8 лет), преобладание наименее благоприятных клинических типов генерализованной тревоги - фобического (44,6%) и тонического (28,3%).

3. К психопатологическим особенностям больных с резистентным ГТР относятся: нивелирование характерных для нерезистентного ГТР и определяющих его типологию особенностей с формированием гомогенных по структуре состояний, в клинической картине которых преобладает моторный компонент тревоги, обсессии, а также выраженная реактивная лабильность по типу «ремиттирующей реактивности» с резким усилением тревоги; расширение круга

болезненных нарушений за счет присоединения дистимической, выраженной инсомнической (трудности засыпания, прерывистый сон) и астенической симптоматики.

4. В зависимости от времени формирования резистентности при генерализованном тревожном расстройстве выделены ранняя резистентность, формирующаяся в процессе первых курсов терапии (58,7% случаев), и поздняя резистентность, наблюдающаяся на определенном этапе психофармакотерапии, чаще после 4-5 лет (41,3% случаев). У пациентов с ранним формированием резистентности отмечен лучший эффект сочетанной терапии.

5. Присоединение антипсихотиков к антидепрессантам приводит к повышению эффективности терапии резистентного генерализованного тревожного расстройства на 81 - 87%. Наибольшая эффективность терапии наблюдается у пациентов старше 30 лет, с тревожно-мнительными и шизоидными акцентуациями личности без психопатологических расстройств в анамнезе, с благоприятными клиническими вариантами генерализованной тревоги (сомато-вегетативный и аффективный), с ранним наступлением респонса (на 3 неделе) и ранним формированием резистентности.

6. Потенцирование действия антидепрессантов при терапии больных с резистентным генерализованным тревожным расстройством атипичными антипсихотиками (кветиапин) по сравнению с типичными (флюпентиксол) приводит к более быстрому наступлению респонса и ремиссии, более выраженной редукции компонента «психической» тревоги при сравнимом воздействии на ее «соматический» компонент. В случаях преобладания при резистентном генерализованном тревожном расстройстве явлений соматической тревоги рекомендуется присоединение к стандартной терапии антидепрессантом флюпентиксола в дозе (1-5 мг) или кветиапина в дозе (25-100 мг), а при преобладании «психической» тревоги - кветиапина.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

1. Будтуева Ф.С. Клинико-демографические особенности больных с генерализованным тревожным расстройством резистентным к стандартной фармакотерапии // Российский психиатрический журнал -2010-№2-С. 61-67.

2. Будтуева Ф.С. Эффективность адепресса (Пароксетина) при генерализованном тревожном расстройстве / Чахава В.О. // Материалы конгресса «Социальная психиатрия будущего» - 2008 - С. 147

3. Будтуева Ф.С. Оптимизация лечения резистентного генерализованного тревожного расстройства нейролептиками / Аведисова A.C., Чахава В.О., Борукаев Р.Р.// Журнал "Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева" - 2010 -№2 - С. 34-38

Подписано в печать:

13.11.2010

Заказ № 4518 Тираж - 70 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Глава Г. * Обзор литературы. 7

Глава 2. Характеристика материала и методов исследования. 33

ГлаваЗ. Сравнительная социо-демографическая и клиническая характеристика больных с резистентным ГТР. 53

Глава 4. Сравнительный анализ оптимизации терапии больных с резистентным ГТР типичными и атипичными нейролептиками. $7

Заключение . 1121 ь %

Выводы . 138 !

Список , литературы , . 140

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Имеющиеся в литературе данные, касающиеся проблемы резистентности тревожных расстройств, а в частности генерализованного тревожного расстройства (ГТР), свидетельствуют о высокой распространенности данных состояний, обусловленных различными факторами: неправильной диагностикой, неадекватно назначенной терапией, нонкомплайенсом, фундаментальными характеристиками болезненного процесса (течение заболевания, патопластические факторы), генетически обусловленными особенностями пациента и др. Стандартное лечение антидепрессантами ГТР приводит к успеху терапии лишь в 6080% случаев (Смулевич А.Б., 1999; Александровский, Ю. А., 2000; Аведисова A.C., 2006;). Из этого следует, что 20-40% пациентов попадают в группу достаточно разнородных состояний, определяемых термином «резистентная тревога»: при долгосрочной монотерапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) такие состояния описываются примерно у 50% пациентов (Сергеев И.И., 2004, Чахава В.О. и соавт., 2008), при применении ингибиторов обратного захвата норадреналина и сеторонина (ИОЗНС) - в 30% (Gelenberg А.J., 2000).

Согласно общепринятым критериям ГТР считается резистентным, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически разными антидепрессантами, отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона менее 50%) (Мосолов С.Н., 1995).

В литературе описаны несколько подходов преодолению резистентности в случаях ГТР (Мазо Г.Э., 2008; Cowen P.J., 1998; Thase М.Е., 2002): 1) смена препарата - замена неэффективного антидепрессанта на антидепрессант другой фармакологической группы; 2) 3 комбинированная терапия - применение двух антидепрессантов с разным механизмом действия; 3) потенцирование стандартной терапии -применение препаратов других фармакологических групп, которые усиливают действие серотониновых систем (с этой целью применяют сочетание антидепрессанта с тиреоидным гормоном, литием и с другими нормотимиками, бензодиазепинами, а также с нейролептиками).

Одним из перспективных на сегодняшний день методов преодоления резистентности является потенцирование стандартной терапии ГТР (антидепрессанты) препаратами других фармакологических групп, чаще всего антипсихотиками. О распространенности такого подхода свидетельствует тот факт, что 55-90% из числа больных с пограничными психическими расстройствами, в том числе тревожного круга, получают сочетанную психофармакотерапию, а антидепрессанты совместно с нейролептиками назначают примерно в половине случаев (Аведисова A.C., 2007; Незнамов Г. Г.,1994).

В проводимых ранее исследованиях было показано, что применение типичных (флюпентиксол, тиоридазин и сульпирид) и атипичных (кветиапин, рисперидон, оланзапин) нейролептиков эффективно при тревожных расстройствах, в частности при ГТР, а некоторые антипсихотикики зарегистрированы по этому показанию.

Результаты этих исследований предоставляют предварительные доказательства возможности использования сочетанной терапии антидепрессантами и антипсихотиками у пациентов с резистентным ГТР.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью данной работы являлась разработка научно обоснованных подходов к терапии резистентного генерализованного тревожного расстройства путем потенцирования действия антидепрессантов типичным и атипичным антипсихотиками.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Определение среди пациентов с ГТР доли тех, состояние которых соответствует критериям резистентного ГТР.

2. Изучение клинических и социально-демографических характеристик больных с резистентным ГТР.

3. Выявление психопатологических особенностей у пациентов с резистентным ГТР.

4. Определение сроков формирования резистентности у пациентов с

ГТР.

5. Сравнение эффективности и особенностей психофармакологического действия типичных и атипичных антипсихотиков, назначаемых для потенцирования действия антидепрессантов при терапии резистентного ГТР.

6. Разработка научно обоснованных подходов к дифференцированному назначению сочетанной терапии антидепрессантами и нейролептиками при резистентном ГТР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена распространенность резистентного ГТР среди общей выборки больных с ГТР. Описаны и разграничены различные компоненты генерализованной тревоги (аффективный, вегетативный, когнитивный и тонический) с учетом их специфики у резистентных больных. Впервые определены клинические и социо-демографические особенности больных с резистентным ГТР. Установлена эффект ивность присоединения антипсихотиков к терапии антидепрессантами при лечении пациентов с резистентным ГТР. Приведена клинико-фармакологическая сравнительная характеристика сочетанного назначения антидепрессантов с 5 атипичным и типичным антипсихотиком. Оценена роль эффективности терапии в зависимости от времени формирования резистентности (ранней и поздней). Установлены предикторы эффективности применения сочетанной терапии антидепрессантами и нейролептиками с учетом социо-демографических и клинических характеристик больных с резистентным ГТР.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выделенные социо-демографические и клинические предикторы формирования резистентности к стандартной терапии антидепрессантами у пациентов с ГТР позволят сфокусировать внимание клиницистов на эту «проблемную» группу больных с целью разработки ранних терапевтических мероприятий, направленных на преодоление явлений резистентности. Присоединение к стандартной терапии антидепресснтами типичных и атипичных антипсихотиков позволит повысить эффективность терапии у лиц с резистентным ГТР на 81 — 87% за счет более быстрого наступления ответа и ремиссии. При преобладании у пациентов с резистентным ГТР явлений соматической тревоги рекомендуется присоединение к стандартной терапии антидепрессантом флюпентиксола в дозе 1-5 мг или кветиапина в дозе 25-100 мг, а при преобладании «психической» тревоги - кветиапина в дозе 25-100 мг.

выводы

1. У трети пациентов (33,1%) с генерализованным тревожным расстройством после двух последовательных курсов адекватной терапии антидепрессантами различного механизма действия отсутствует или недостаточно выражен клинический эффект, что соответствует современным критериям резистентного ГТР.

2. К факторам, способствующим формированию резистентности при генерализованном тревожном расстройстве, относятся: социо-демографические - мужской пол, отсутствие семьи и работы; клинические - тревожно-мнительные и шизоидные черты личности, аффективные расстройства анамнез (в том числе биполярных), раннее начало заболевания (29,6+8 лет), преобладание наименее благоприятных клинических типов генерализованной тревоги - фобического (44,6%) и тонического (28,3%).

3. К психопатологическим особенностям больных с резистентным ГТР относятся: нивелирование характерных для нерезистентного ГТР и определяющих его типологию особенностей с формированием гомогенных по структуре состояний, в клинической картине которых преобладает моторный компонент тревоги, обсессии, а также выраженная реактивная лабильность по типу «ремиттирующей реактивности» с резким усилением тревоги; расширение круга болезненных нарушений за счет присоединения дистимической, выраженной инсомнической (трудности засыпания, прерывистый сон) и астенической симптоматики.

4. В зависимости от времени формирования резистентности при генерализованном тревожном расстройстве выделены ранняя резистентность, формирующаяся в процессе первых курсов терапии (58,7% случаев), и поздняя резистентность, наблюдающаяся на определенном этапе психофармакотерапии, чаще после 4-5 лет (41,3% случаев). У пациентов с ранним формированием резистентности отмечен лучший эффект сочетанной терапии.

5. Присоединение антипсихотиков к антидепрессантам приводит к повышению эффективности терапии резистентного генерализованного тревожного расстройства на 81 - 87%. Наибольшая эффективность терапии наблюдается у пациентов старше 30 лет, с тревожно-мнительными и шизоидными акцентуациями личности без психопатологических расстройств в анамнезе, с благоприятными клиническими вариантами генерализованной тревоги (сомато-вегетативный и аффективный), с ранним наступлением респонса (на 3 неделе) и ранним формированием резистентности.

6. Потенцирование действия антидепрессантов при терапии больных с резистентным генерализованным тревожным расстройством атипичными антипсихотиками (кветиапин) по сравнению с типичными (флюпентиксол) приводит к более быстрому наступлению респонса и ремиссии, более выраженной редукции компонента «психической» тревоги при сравнимом воздействии на ее «соматический» компонент. В случаях преобладания при резистентном генерализованном тревожном расстройстве явлений соматической тревоги рекомендуется присоединение к стандартной терапии антидепрессантом флюпентиксола в дозе (1-5 мг) или кветиапина в дозе (25-100 мг), а при преобладании «психической» тревоги - кветиапина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГТР является одним из тревожно-фобических расстройств (ТФР), представляющих интерес с точки,зрения потенциальных возможностей повышения1 эффективности терапии. Высокая коморбидность с другими психическими расстройствами приводит к трудностям его диагностики и лечения. В соответствии с международными рекомендациями, «золотым стандартом» в лечении ГТР являются антидепрессанты. Однако в 60-80% случаев стандартного* лечения бывает недостаточно (1рБег 1С, 2006). Одной из основных причин неэффективности монотерапии антидепрессантами является развитие резистентности ко всем медикаментозным методам терапии (Мосолов С. Н., 1995; Яничак Ф. Дж., 1999). Согласно общепринятым критериям ГТР считается резистентным, если В' течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными антидепрессантами отмечается, отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция^ симптоматики по шкале Гамильтона менее 50%). Одним из перспективных методов преодоления! резистентности является добавление к стандартной терапии1 препаратов других фармакологических групп. Отмечается, что при сочетанной полифармакотерапии > (ПФТ) наблюдается усиление терапевтических эффектов в виде синергизма и потенцирования (Александровский Ю. А., 1982). Обоснованием целесообразности применения типичных и атипичных нейролептиков при лечении резистентного ГТР являются результаты опубликованных в последнее время исследований по успешному применению антипсихотиков при ТФР. Результаты этих исследований предоставляют предварительные доказательства того, что антидепрессанты в сочетании с типичными и атипичными нейролептиками могут быть дополнительным вариантом лечения пациентов с ГТР, не отвечающих на стандартную терапию антидепрессантами.

Настоящее исследование оптимизации терапии резистентного ГТР нейролептиками основывалось на клинико-психопатологическом и психометрическом методах. Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе работы с целью формирования группы пациентов с резистентным ГТР и выявления их социо-демографических и клинических особенностей отбирались все пациенты с ГТР в соответствии с критериями, изложенными ниже.

Критерии включения больных в этап исследования были следующими: 1. Возраст от 18 до 55 лет; 2. Наличие генерализованного тревожного расстройства, определяемого на основании диагностических критериев МКБ-10; 3. Уровень тревоги по Шкале тревоги Гамильтона (НА118) не менее 20 баллов, в т.ч. по первым двум пунктам не менее 2-х баллов; 4. Длительность заболевания не менее 6-ти месяцев; 5. Отсутствие клинически значимой коморбидной симптоматики; 6. Наличие подписанного пациентом информированного согласия.

Критерии исключения больных из первого (предварительного) этапа исследования были следующими: органическое поражение ЦНС; острая психотическая симптоматика; алкоголизм; злоупотребление ПАВ; критерии, связанные с применением препаратов, которые будут использованы в исследовании (индивидуальная непереносимость препарата или гиперчувствительность); тяжелые нарушения функции печени и/или почек; миастения; порфирия; беременность и грудное вскармливание; глаукома; тяжелая сердечная и дыхательная недостаточность; атаксия.

В первый этап настоящего исследования было включено 278 больных с ГТР. Всем пациентам в. течение 6 недель проводилась монотерапия препаратами, рекомендованными в качестве первого выбора для терапии ГТР: антидепрессантами групп СИОЗС (54,7%), СИОЗСН (31,8%) и ТЦА (13,7%). Все антидепрессанты назначались в средних терапевтических дозировках. Результаты лечения, оцениваемые по шкале HARS, показали, что 126 пациентов (45,3%) не достигли терапевтического результата, из них 10% (28 больных) являлись частичными респондерами, а 35,3% (98 больных) - нонреспондерами. Всем этим больным был проведен повторный курс монотерапии антидепрессантом другого механизма действия в средних терапевтических дозировках: СИОЗС 59,8% (55 больных), СИОЗСН 29,3% (27 больных) и ТЦА 10,9% (10 больных). В результате двух курсов терапии антидепрессантами различного механизма критериям резистентного ГТР соответствовало состояние 92 пациентов (33,1%). Эти пациенты и составили клинический материал второго этапа настоящей работы.

На втором этапе работы использовались следующие методы исследования: 1. Клинико-психопатологический и клинический метод; 2. Психометрическая оценка состояния пациентов проводилась с использованием: 2.1. стандартизованной клинической шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale) (HARS); 2.2. стандартизованной клинической шкалы тревоги Шихана (ShARS); 2.3. шкалы "Избегание опасности" в структуре опросника TCI; 2.4; Опросника выраженности психопатологической симптоматики (Simptom Check List-90d - SCL-90); 3. Статистический метод с помощью компьютерной программы «SPSS 17.0».

В соответствии с поставленными целью и задачами исследования социо-демографические и клинические показатели пациентов с резистентным ГТР (основная группа - 92 пациента) сравнивались с аналогичными данными, полученными в результате анализа больных с нерезистентным ГТР (группа сравнения - 186 пациентов). Сравнительная

123 гендерная характеристика показала, что пациенты с резистентных ГТР имели ряд особенностей по социо-демографическим показателям, таких как: увеличение процента лиц мужского пола (35,7% - в основной группе и 30,1% - группе сравнения); больший процент одиноких (48,9% - в основной и 39,2% - группе сравнения) и не работающих по болезни пациентов (22,8% - в основной и 20,4% - в группе сравнения); более раннее начало заболевания (29,6 (±8) лет - в основной группе и 33,9 (±11,2) год - в группе сравнения). В анамнезе больных с резистентным ГТР а основная группа) в 35,9% случаях (33 пациента) были выявлены психопатологические расстройства аффективного круга: депрессивная реакция (6,5%, 6 человек), депрессивный эпизод (9,8%, 9 человек), биполярное расстройство (6,5%, 6 человек), аффективные расстройства (22,8%, 21 человек) и тревожно-фобического круга: ПР (8,7%, 8 человек), СФ (3,3%, 3 человека) и ОКР (1,1%), 1 человек). При сопоставлении этих данных с частотой психопатологических расстройств в анамнезе больных в группе сравнения было выявлено, что у пациентов с резистентным ГТР в анамнезе преобладали аффективные расстройства, среди которых выявлялось биполярное расстройство, отсутствующее у нерезистентных больных. Анализ текущих клинических характеристик больных основной группы показал, что в 55,3% (49 человек) ГТР носило изолированный характер, то есть не сопровождалось коморбидными расстройствами, что было сопоставимо с соответствующим показателем в группе сравнения (54,8%, 100 человек). У остальных пациентов (44,7% - в основной группе и 44,2% - в группе сравнения) отмечались коморбидные нарушения, представленные у резистентных больных расстройствами тревожно-фобического (15,2%,) и аффективного уровней (31,5%), а у нерезистентных - только тревожно-фобического круга. Характеристика типологии личностных черт выявила, что у больных основной группы она была представлена, в первую очередь, тревожными (35,9%, 33 человека) и 124 шизоидными чертами (35,9%, 33 человека). Истерические черты личности у резистентных больных отмечались в 22,8% (21 человек). Больные с ананкастными и зависимыми чертами в основной группе встречались в единичных случаях (1,1%, 1 человек и 4,3%, 4 человека соответственно). При сопоставлении полученных данных с группой нерезистентных больных было отмечено, что особенностью клинической типологии личностных черт больных с резистентным ГТР являлось: увеличение больных шизоидного круга за счет уменьшения пациентов с ананкастными, зависимыми и тревожными чертами. Анализ длительности течения ГТР в основной (резистентной) группе показал, что у 33,7% (31 человек) больных заболевание диагностировалось в пределах до 3-х лет. В 20,7% случаях (19 человек) длительность течения ГТР в основной группе варьировала в пределах от 3 до 5 лет, а более 5-ти лет — у 14,1% пациентов (13 человек). При сопоставлении полученных данных с группой сравнения было выявлено, что для пациентов основной группы характерно более длительное течение заболевания. Распределение больных по типам ГТР также имело ряд особенностей. Так, у резистентных больных чаще наблюдался фобический тип ГТР (44,6%, 41 пациент), тогда как в группе сравнения данный тип ГТР отмечался почти в 3 раза реже (15,1%, 28 пациентов). Тонический тип ГТР в основной группе был представлен в 28,3% (26 пациентов), а в группе сравнения только в 10,8% (20 пациентов) случаев. Сомато-вегетативный тип ГТР в общей выборке больных наблюдался в 14,1% (13 пациентов), тогда как в основной группе больных данный тип ГТР являлся ведущим (40,3%, 99 пациентов). Аффективный тип при резистентном ГТР выявлялся у 13% пациентов, тогда как в группе сравнения встречался несколько чаще (20,9%, 39 пациентов).

Клинические типы резистентного ГТР

1. Фобический тип у пациентов с резистентным ГТР, как и в общей выборке больных с ГТР, характеризовался выраженной идеаторной

125 тревогой. При этом когнитивные проявления у пациентов с резистентным ГТР имели сходство с навязчивостями (идеаторные обсессии), проявляясь склонностью к фиксации тревожных представлений на ряде индивидуально значимых тем/ситуаций, тогда как у больных в группе сравнения идеаторный компонент тревоги имел фобическую природу (агорафобия и социофобия). Преувеличенность тревожных опасений являлась осознаваемой проблемой как для- пациентов с резистентным ГТР, так и для больных общей выборки, определяя их стремление избавиться от них волевым усилием.

Выраженность сомато-вегетативного компонента, тревоги, проявляющегося вегетативными дисфункциями чаще сердечно-сосудистой и гастроинтестинальных систем, которые становились тематической основой для нестойких ипохондрических переживаний, у пациентов обеих групп коррелировала: с уровнем тревоги.

У пациентов с резистентным ГТР отмечался выраженный моторный компонент тревоги, который осознавался пациентами и проявлялся спонтанными жалобами на ощущение внутреннего напряжения, дрожи и невозможность расслабиться. В отличие от этих случаев у пациентов группы сравнения моторный компонент тревоги был менее выражен и, как правило, не осознавался, т.е. больные не замечали1 и спонтанно не сообщали об ощущении ими мышечного напряжения.

У пациентов с резистентным FTP в сравнении с группой сравнения отмечалось расширение психопатологической симптоматики за счет присоединения инсомнических нарушений, астенических проявлений с постоянными жалобами на повышенную утомляемость, ощущение физической слабости. В отличие от пациентов контрольной группы, у пациентов с резистентным ГТР выявлялось стойкое снижение настроения дистимического уровня:

2. Тонический тип у пациентов с резистентным ГТР, как и в общей выборке больных, характеризовался выраженным моторным компонентом тревоги при незначительной тяжести идеаторного. Жалобы на мучительное напряжение в мышцах, ощущение «дрожи в теле», мышечные боли, «невозможность расслабиться» являлись как основные для пациентов обеих групп, «мучающими их симптомами». Генерализованная тревога у пациентов являлась беспредметной, не реализующейся в конкретные тревожные представления. При этом значительное усиление тревоги при малейших стрессовых ситуациях, выраженное у резистентных больных, редко выявлялось у пациентов группы сравнения.

Сомато-вегетативный компонент тревоги, проявляющийся- в виде повышенного потоотделения, чувства «жара в теле», покраснений на коже, хотя и являлся второстепенным в. клинической картине'тонического типа ГТР, но отмечался только в основной группе;

У пациентов- с резистентным ГТР, в, отличие от больных группы сравнения, отмечались выраженные инсомнические нарушения с жалобами на поверхностный сон, бурные сновидениями* негативного содержания, отсутствие «чувства сна», а также стойкое снижение аффекта дистимического уровня без суточных колебаний.

3. Сомато-вегетативный тип у пациентов с резистентным-ГТР^ как и в группе сравнения, характеризовался вегетативными > расстройствами, сопровождающимися стойкой тревогой. Характерная для данного- типа ГТР выраженная лабильность- состояния, проявляющаяся тревожными вегетативными реакциями в условиях стрессов обыденной жизни, а также быстрым нарастанием ипохондрии^ отмечалась у пациентов основной группы и группы сравнения. Также у пациентов обеих групп отмечалась выраженная идеаторная тревога, проявляющаяся« в основном «тревогой вперед».

Вместе с тем при резистентном ГТР чаще всего наблюдались гастроинтестинальные проявления (тошнота, рвота, диарея или, наоборот, запоры, боли в эпигастрии или животе), лишь в отдельных случаях отмечались другие вегетативные нарушения, такие как боли в области сердца, тахикардия, потливость, озноб. В группе сравнения такое преобладание локализации вегетативных расстройств не отмечалось, и их локализация равномерно распределялась в сердечно-сосудистой, респираторной и гастроинтестинальной системах.

Сочетание вегетативной тревоги с тонической, проявляющееся «чувством напряжения», «внутренней дрожью», являлось характерным для пациентов с резистентным ГТР, тогда как в группе сравнения у больных моторный компонент тревоги практически отсутствовал.

У резистентных больных отмечалось снижение настроения дистимического уровня без витальных симптомов, проявляющееся повышенной плаксивостью, фиксацией на соматическом состоянии. У больных общей выборки лишь в единичных случаях отмечались аффективные колебания нестойкого характера и не достигающие даже уровня дистимии.

4. Аффективный тип у пациентов с резистентным течением ГТР, как и в общей выборке больных, характеризовался собственно аффектом тревоги в виде тревожных ожиданий, предчувствия беды, постоянным чувством тревоги, меняющей свою направленность по малейшему новому поводу («свободно плавающая тревога»). Постоянное ощущение тревоги у пациентов в обеих группах носило тягостный характер и сопровождалось снижением концентрации внимания, рассеянностью. Больным была свойственна раздражительность, плаксивость, суетливость, постоянный поиск причины тревожных мыслей. На фоне нерезко выраженного снижения настроения у больных выявлялась значительная аффективная лабильность, наблюдаемая у пациентов обеих групп. Вегетативные 128 проявления тревоги у пациентов с резистентным ГТР, как и в группе сравнения, имел минимальный уровень. В отдельных случаях отмечались вегетативные дисфункции сердечно-сосудистой и респираторной систем, однако данные проявления тревоги являлись не значимыми для пациентов обеих групп.

Вместе с тем у больных с резистентным ГТР на высоте тревоги возникало ощущение утраты контроля над психическими процессами, определяемое ими как «страх сойти с ума», что отличает течение аффективного типа ГТР у этих больных от аффективного типа ГТР у больных общей выборки.

Моторный компонент тревоги у больных с резистентным ГТР имел выраженный характер, но ограничивался ощущением внутреннего напряжения, тогда как у больных группы сравнения степень интенсивности моторного компонента являлась минимальной.

Почти у всех больных основной группы отмечались выраженные инсомнические нарушения в виде прерывистого сна, реже - ранних пробуждений, тогда как в контрольной группе расстройства сна наблюдались менее чем в половине случаев и характеризовались легкой степенью выраженности.

Анализ приведенный выше клинических типов резистентного ГТР позволил сделать вывод об отсутствии четкой, выявленной при нерезистентном ГТР дифференциации типов ГТР, т.е. при резистентном течении ГТР не выявлялось отчетливое преобладание одного из компонентов ГТР. В отличие от пациентов контрольной группы при резистентном ГТР в клинической картине состояния наблюдается появление нехарактерного для данного типа компонента тревоги, чаще всего тонического (моторного). У всех пациентов с резистентным ГТР выявлялись выраженные черты реактивной лабильности. Кроме того, почти у всех пациентов с резистентным ГТР определялись аффективные 129 расстройства в виде дистимии, а также инсомнические и астенические нарушения.

В дальнейшем проводилось изучение эффективности сочетанной терапии антипсихотиками у больных с резистентным ГТР, что являлось целью второго этапа исследования. Все пациенты с резистентным ГТР (92 человека) были рандомизированно разделены на 3 группы. Первой группе пациентов с резистентным ГТР (32 человека) в течение б недель назначалась стабильная доза ранее принимаемого антидепрессанта, к которому присоединялся типичный антипсихотик (флюпентиксол в дозе от 1 до 5 мг). Второй группе пациентов с резистентным ГТР (30 человек) в течение 6 недель назначалась стабильная доза ранее принимаемого антидепрессанта, к которому присоединялся атипичный антипсихотик (кветиапин в дозе от 25 до 100 мг). Третья группа пациентов (контрольная) в течение шести недель продолжала получать стабильную дозу ранее принимаемого антидепрессанта.

Проведенная сравнительная социо-демографическая характеристика трех терапевтических групп и данные клинических шкал (HARS, ShARS, опросник TCI и SCL 90) не выявили статистически значимых различий между группами, что позволило проводить сравнительную оценку эффективности терапии, оптимизирующей лечение пациентов с резистентным ГТР.

Основными критериями эффективности терапии резистентного ГТР в настоящем исследовании являлись: 1. Показатели шкалы тревоги Гамильтона (EARS) - редукция симптоматики по шкале более 50% оценивалась как респонс к проводимой терапии, а снижение среднего балла до 8 и менее оценивалось как ремиссия; 2. Показатели шкалы тревоги Шихана (ShARS) - положительным эффектом терапии являлось снижение среднего балла по шкале до 20 и меньше.

В результате 6-недельного курсового лечения по основному показателю эффективности терапии - шкале тревоги Гамильтона (НАИБ) -были получены следующие результаты: процент пациентов, достигших ремиссии, в первой группе составил 18,7%, во второй группе - 26,7%, а в третьей (контрольной) группе — 6,7%.

Таким образом, количество ремиссий в первых двух группах статистически достоверно (р<0,05) превосходило их число в контрольной группе. Количество респондеров в первой группе составило 56,2 %; во второй группе - 60%, тогда как этот показатель в третьей группе был значительно ниже (р<0,05) - 6,7%. Процент больных, вошедших в группу нонреспондеров, оказался несколько выше при терапии антидепрессант + флюпентиксол - 18,8% в сравнении с 13,3% при терапии антидепрессант + кветиапин, однако не достигал статистически значимых различий между группами. При сравнении двух основных групп с контрольной по показателю «нонреспонс» (86,6% нонреспондеров) определялись выраженные статистические различия (р<0,05 при сравнении третьей группы с первой и второй).

Оценка эффективности терапии по шкале тревоги ЗИАК^ показала, что в первой группе положительная динамика выявлялась у 25% (8 человек), во второй группе отмечался сходный процент благоприятных результатов - 26,1% (8 человек). В то же время в третьей группе (контрольной) положительная динамика наблюдалась лишь в 6,7% случаях (2 человека).

Таким образом, терапевтический эффект в первых двух группах был значительно выше, чем в третьей группе, что подтверждалось статистическим анализом полученных данных. При этом пациенты, достигшие терапевтической эффективности по критериям шкалы БИАКБ (менее 20 баллов по шкале), относились к группам ремиссии по шкале НАИБ. Таким образом, присоединение антипсихотических средств к

131 основной терапии антидепрессантами показало статистически достоверную эффективность у больных с резистентным ГТР. В то же время, несмотря на большую результативность терапии в первой группе (антидепрессант+кветиапин) по сравнению со второй (антидепрессант+флюпентиксол), статистических различий между ними не отмечалось.

Для сравнения времени наступления респонса и ремиссии в исследуемых группах пациентов оценивался средний балл по шкале НАЕ-Б на каждой неделе терапии. При анализе полученных результатов было выявлено, что во всех группах ремиссия формировалась из числа пациентов, ранее достигших уровня респонса. Таким образом, в группе кветиапина достижение пациентами уровня респонса, а, следовательно, и ремиссии по шкале происходило на более ранних этапах терапии (уже на 3-ей неделе определялись 10 респондеров, на 4-ой - 16 респондеров и 2' ремиссии, на 5-ой - 15 респондеров и 4 ремиссии), чем в группах флюпентиксола (на 3-ей неделе - 2 респондера, на 4-ой - 10 респондеров, на 5-ой - 20 респондеров) и контрольной (на 5-ой неделе - 2 респондера), где формирование респонса происходило более медленно, а уровня ремиссии больные достигали только на последней неделе терапии. Представленные данные позволяют говорить о том, что скорость формирования респонса напрямую связана с быстротой формирования ремиссии.

По схожему принципу оценивалась динамика тревожных симптомов и по шкале ЭЬАКЗ в трех исследуемых группах. В группе кветиапина достижение больными уровня эффективности терапии по шкале тревоги Шихана происходило на более.ранних этапах терапии (уже на 2-ой неделе терапии), чем в группах флюпентиксола и контрольной (на 5-ой неделе терапии).

С целью оценки динамики редукции тревожной симптоматики у больных с резистентным ГТР в процессе исследуемой терапии был проведен анализ темпа редукции среднего балла по шкале НАЯ8 на каждой неделе лечения по сравнению с фоновыми показателями. Полученные данные показали, что уже после первой недели терапии в первых двух группах отмечалось статистически значимое снижение среднего балла (р<0,05 в обеих группах), тогда как в третьей группе отличия от фоновых показателей выявлялись только на третьей неделе терапии. При этом статистически значимые различия между группой флюпентиксола и контрольной группой выявлялись, начиная со второй недели терапии и до конца терапии. Такая же динамика отмечалась при сравнении группы кветиапина и контрольной. В то же время статистически значимая разница между первой и второй группой определялась на второй и третьей неделях в пользу комбинированной терапии антидепрессантом и кветиапином (р<0,05). С четвертой недели терапии темп редукции в этих группах вновь выравнивался.

Динамика тревожной симптоматики по отношению к фоновым показателям в исследуемых группах оценивалась и по шкале БИАКБ. Так, в первой группе статистически значимые различия выявлялись на второй неделе терапии, во второй группе - на первой, а в третьей группе - на третьей. Таким образом, наиболее медленная редукция психопатологической симптоматики отмечалась в контрольной группе, в то время как наиболее быстрый эффект был отмечен в группе кветиапина. При этом темп редукции среднего балла по шкале достигал статистических различий между группой флюпентиксола и контрольной с третьей недели терапии, а между группой кветиапина и контрольной — уже на второй.

Для определения эффективности типичных и атипичных антипсихотиков на разные компоненты тревоги, т.е. соматическую и психическую, в настоящем исследовании был проведен анализ субшкал 133 шкалы HARS — субшкалы «психическая тревога» и субшкалы «соматическая тревога».

Темп редукции среднего балла субшкалы «психическая тревога» в трех группах выявил следующие различия. Между первой и контрольной группой статистическая разница определялась с четвертой по шестую неделю терапии, тогда как между второй и контрольной группой статистические различия выявлялись значительно раньше - на второй неделе и на всех последующих. При этом сравнение групп флюпентиксола и кветиапина показало, что со второй по пятую неделю терапии более выраженное снижение среднего балла было в группе кветиапина (р< 0,05). К шестой неделе редукция среднего балла в двух группах выравнивалась (статистические различия приближены к значимым - р< 0,067). Таким образом, во второй группе редукция тревожных симптомов происходила значительно быстрее, чем в первой.

Анализ темпа редукции среднего балла по субшкале «соматическая тревога» шкалы HARS в трех группах показал, что статистические различия между первой и третьей группой определялись уже на первой недели терапии, тогда как между второй и третей группами позже - на второй неделе. Редукция среднего балла в первой и второй группах происходила практически равномерно. Таким образом, присоединение к основной терапии антидепрессантами флюпентиксола и кветиапина у пациентов с выраженной соматической тревогой приводило примерно к одинаковой эффективности терапии с небольшим преимуществом флюпентиксола (р<0,7).

С целью изучения предикторов результативности терапии типичными и атипичными нейролептиками пациентов с резистентным ГТР проводилось сравнение основных клинических и социо-демографических характеристик в двух группах больных: пациентов, у которых в результате проведенного исследования по шкале НАЯБ был зафиксирован респонс, и больных с отрицательными результатами лечения (нонреспонс).

Проведенный анализ анамнестических данных показал, что больные без отягощенного психопатологическими расстройствами анамнеза лучше отвечали на проводимую терапию с присоединением антипсихотиков. Клиническая характеристика расстройств, отмечавшихся в анамнезе пациентов, имела существенное значение в оценке эффективности терапии. Так, все больные с ранее зафиксированной социофобией, депрессивными реакциями и биполярным расстройством в 100% случаев достигали уровня респонса, тогда как больные с депрессивными эпизодами и паническими расстройствами в анамнезе примерно равномерно распределялись среди респондеров и нонресподеров. В зависимости от длительности заболевания распределение пациентов с респонсом и нонреспонсом было следующим: больные с меньшей длительностью заболевания лучше отвечали на проводимую фармакотерапию. Значимые различия были получены и при оценке длительности предшествующей фармакотерапии. С увеличением длительности предшествующей фармакотерапии отмечалось снижение эффективности сочетанной терапии антидепрессантами и аптипсихотиками, тогда как присоединение нейролептиков на ранних этапах во всех наблюдениях приводило к положительному эффекту терапии. При этом отмечалось корреляция между длительностью заболевания и длительностью фармакотерапии, т.е. чем меньше длительность заболевания и длительность фармакотерапии, тем больше эффективность проводимой оптимизирующей терапии антипсихотиками. Отчетливым предиктором эффективности терапии оказалась клиническая типология ГТР: группу нонреспондеров составили больные с фобическим и тоническим типами ГТР, в то время как у пациентов с аффективным и сомато-вегетативным типами ГТР отмечалась высокая эффективность проводимой терапии. Одним из предикторов 135 эффективности терапии антипсихотиками являлась и типология личностных черт у больных с резистентным ГТР. Так, у личностей с истерическими и зависимыми чертами эффективность на сочетанную терапию нейролептиками и антидепрессантами оказалась выше.

Анализ длительности предшествующей психофармакотерапии ГТР пациентов основной группы выявил различные сроки формирования резистентности к психофармакотерапии. У большего числа больных резистентность определялась практически сразу, т.е. сразу после двух последовательных курсов антидепрессивной терапии (58,7%, 54 человека). У меньшего числа пациентов она развивалась на определенном этапе психофармакотерапии ГТР с наличием предшествующих положительных результатов лечения (41,3%, 38 человек). Группу пациентов с рано развившейся резистентностью составили все пациенты с длительностью предшествующей фармакотерапии, не превышающей года (29 человек). В группе больных с длительностью фармакотерапии от 1 до 3-х лет ранняя резистентность (27,8%, 15 человек) наблюдалась в два раза реже, чем поздняя (42,1%, 16 человек). Такая же тенденция отмечалась и у пациентов в группе от 3 до 5 лет (16,7%, 9 человек и 26,3%, 10 человек соответственно). • В группе больных с продолжительностью фармакотерапии более 5-ти лет в единичном случае отмечалась ранняя резистентность (1,8%), тогда как поздняя резистентность наблюдалась у 31,6% (12 человек).

С учетом этих данных была проанализирована сравнительная характеристика всех больных в зависимости от эффективности терапии. Так, уровня ремиссии достигали 87,5% (14 наблюдений) больных с ранней резистентностью, тогда как среди больных с поздним формированием резистентности положительный эффект терапии составил только 12,5% (2 наблюдения). Наоборот, нонреспондеров было значительно меньше в группе с ранним формированием резистентности — 20% (2 наблюдения), 136 чем в группе с поздней резистентностью - 80% (8 наблюдений). При этом при оценке респонса процент пациентов был примерно одинаковым: 55,6% (20 наблюдений) среди больных с ранней резистентностью и 44,4% (16 наблюдений) - с поздней.

Для выявления факторов, обусловливающих такое распределение при оценке эффективности сочетанной терапии, проводился анализ клинических характеристик пациентов с ранним и поздним формированием резистентности. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что основными критериями, характеризующими пациентов с ранней резистентностью, а, следовательно, и с большей эффективностью оптимизирующей терапии нейролептиками, являются: отсутствие психопатологических расстройств в анамнезе; изолированное течение ГТР; сомато-вегетативный тип ГТР. Соответственно для больных с поздним развитием резистентности, а, следовательно, и с меньшей эффективностью оптимизирующей терапии нейролептиками было характерно наличие в анамнезе невротических (социофобия, ОКР и ПР), биполярных расстройств, а также стойкая коморбидная симптоматика.