Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Хронофармакологический аспект влияния блокатора кальциевых каналов нифинарда на процесс левожелудочковой гипертрофии и морфо-функциональные характеристики миокарда у спонтанно-гипертензивных крыс

гссуглгст!шгг|'3 kßkhtet pqcciffickcr: «штпшш по csuu-.i оелгсозп^з

гзссппсння цкнеерсчтет шрадап

Sia прлпдн рчиспиеи

Прлпшп Yivrsniia Шштгорпппа

УДК 616-092.9:616.12038.331 .1+-615.22

![рО!!ПфаПГП1!{ОПОГ!5ЧаСКИП| ácnoitr ППКПИИП плпклтяра 1{альцнош.гн нанаяоп пнфшгарда па прпцлсс япзо:голидпч«сзоЛ гипартрсСш»

i! порфо-фшнщпомалышп клрлстарпстикп пионлрдэ и споп'гпшш-ггншртапзизпм:: tipus

C14.D3.1Q - патотгнчзсная физггэлепм!

ПВТОРПФЕРПТ'

• г.чсеорггцни па еакскснмэ ычгнгП отзпзии кандидата нэяедмплт наш

ГБ ОД

гасквя - 1994

/ У

/./ с

Работа шис^ега па кафздрэ патологичэокоп физколспз!

Россшского Удкиорс;ггет<~ ярук&т вврэ.тоя

;/3учн'м руководитель: доктор медишБшаи Еаук, профессор Г. П. дролдога

Официальные оппонента:

академик РАМН, доктор модозцгсклх н.?у1С. прошссор

II. П.Пгадаанян

доктор медицинских наук, профессор Б. И. Сидоров

Веаушая организация: Московская Медицинская академия.

Защита состоится "._...."........................1994г. в______________часов

на заседании диссертационного совета совета Д 053.22.01 в Российском Универсотвте дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул.Миклухо-Маклая, д.8.

. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул.Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан " " 1994г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор модицинских наук, профессор

Г.А.Дроздова

Окщая характеристика рапоты

Пктиалыюоть проБлпии По числу смертельных исходов и тяжелой инвалидности гипертоническая болезнь (ГБ) занимает одно из п-эряых мост срэдн заболеваний сердзчпо-сосудистой системы. Это далает актуальным решение проблей, связанных с лечением ГБ и предотвращением во осложнений (Schraieder П.I., 1991).

Одним из новых методических приемов в терапии ГБ является биоритмологический подход, позволяющий оптимизировать лечебный процосс с уютом временной организации сердечно-сосудистой системы и хропофзрмаг.ологии аытигипертензивных лекарственных средств. В практической медицине появляется зсэ больше сторонников хропоте раппи ГБ, позволяющая с учетом фактора времени достичь «лучших результатов с меньшими дозами препаратов и избавиться от многих подостзпсов общепринятой традиционной антигипертензивной терапии. Особенно много вопросов связано с применением блокаторов кзлъцкэ-пнх каналов, так как показания к применение этих препаратов в гслииике ГБ расширяются с каждым годои, а научная литература изобилует противоречивши' данными о механизмах га действия ч взаимодействия с биологическими ритмами организма (Frishman IV.Н.,1589).

Несмотря на все расширяющийся объем информации о роли биоритмологических исследований в терапии ГБ, до сих пор нет достаточного материала, позволяющего составить целостное представление о ее патогенетических механизмах в зависимости от временного фазсто-ра. Кроме того, очень редан комплексные исследования структуры н функции органов сердечно-сосудистой системы в процессе развития гипертензии в их взаимосвязи с биологическими ритмами организма. Практически отсутствуют сведения о зависимости процесса развития осложнений артериальной гипертонии и, в частности, миокардиальнол гипертрофии от ритмоструктурной организации кровообращения. Углубление знания в этом напрзвлэшот безусловно предоставило бы возможность патогенетически обоснованно роиать ряд диагностических и лечебных задач.

Исходя из вышеизложенного, представляет теоретичесшта и пра-1стич9с1сия гаггерес исследование зависимости эффективности алгиги-пертензквной терапии Са-блокатораки от циркадааяноа организации системы кровообращения. *

Tarasí образом, аатуалыюсть пастогдза работы определяется следующими Koi.i8HTaf.ai:

- необходимостью биоритмологического подхода в ксииэкспом морфо-функциональном изучения готофитаюлогичооют кэхашзшз гипертонической болезни и оо ослошогжя;

- сувдэствовиым шиаагаси сугочаыг ритаов кпстбапия параметров гемодинамики на эффективность антигишртопзцвнол терапии Са-бло-каторэми;

- нэдостаточаостью и противоречивость» данных о влиянии бло-каторов кальциевых каналов пз процесс развил"S, гипертрофии ииока-рда и отсутствием данных о зависимости этого влияния от циркада-анпой организации кровообращения.

Цель равотя. Провести комплексное хропофар:,¡экологическое исследование изменения показателей центральной гокодипамшсн и ультра структуры миокарда у спонташга-гипортензивных 1фыс при остром и хроническом введении Олокатора кальциевых каналов.

Задачи исследования.

1. Изучить суточную динамику артериального давления у споп-татзо-гипертензивных крыс в остром и хроническом эксперименте при введении Са-блокатора в разное время суток.

2. Исследовать динамику функциональных показателей сердца при остром и хроническом введении Са-йлокирующэго препарата в утреннее и вечернее время.

3. Определить характер ультраструктурных изменения миокарда левого желудочка при длительном введении нкфикарда.

4. Выявить зависимость процесса развития лэвожэлудочковой гишртрофии от времени введения блокатора кальциевых каналов в хроническом эксперименте.

Наичная ногизна. Впервые па основании результатов комплексного исследования динамики структурных и функциональных показателей сердца выявлена роль хронобиологичоского фактора в развитии гипоргрофш! левого желудочка сердца и эффективности антигигоргген-зивной терапии Са-блокаторами.

Практическая значимость ущеоти Результата проведанных экспериментальных исследований позволяют утшрвдать, что эффектив-

- Z -

С точки зрения парэктерпегик:! бкортггмологическоя организации системы кровообращения как колобэтаяигая скстсггы, угропп:*я период соответствует состоянию устог.чигогг равновесия: па воздействие дестабилизирующего фз:ггорз (вводзнко шфяюрдэ) опа дпет г^пыпео отклопетга, быстрое погврэяэочен к равновесному состоянию и с большим противодаясггя:к«1. Это г,',о;::от служить ойьяспэшюк обнаруженного эффекта послэдзйствш (краткг.прзгтонного повьтеиия ерэднз-го АД в кони? таготсизлвпог кривой) утром. Вечером система находятся в состоянии неустойчивого равновесия: введение препарата вызывает более выраженный гипотензивней в'М>е?п\ а для восста-ноалонля исходного состояния система затрачивает ^олига врскони.

Исследование сократительной фун!а;:тл сердца проводилось в течении двух часов после введения нкфжарла иш ялзц>г5о иряугч годом тормзполтноя регистрации внутриш яудочкое-ого д-шзвпя с одновременной записью ЭКГ. Динамика показателей сократительной функции левого желудочка и результатов фазового анализа сердечного цикла представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Динамика показателей сократительной функции миокарда левого желудочка (А) и длительности фая сердечного цикла (в) после перорального введения нифнкарда.

ьглзрогл вино утрошгаго на 6Ж (отличия статистически достоверны, ¡.120,05). Для суточных рПТКСВ сордочног деятельности у пшортоп-сливых крис характерны слздуюдоэ особенности: утром сизтома более отабггльна, а уровень синхронизации млобаний функциональных пара-ьзтров (с;1да коррашцкишмх ссязо;; тгзду нши) шшэ, чан вечером. Б взчорнил шриод значения сроднит показателей гемодинамики растут, уюличиваэтся амплитуда колзбаниа со снижением уровня их спнхрош'зации.

2. динамика функциональных / '¡.-¡метров миокарда при. • остро:,! вволлшп Са-блокатора в разное время суток

В результате исследования установлэно, что порорально шинкаря сшгзаэт артериальное дашюпвэ в течет® первых 1Ь нут с 1.:о;,:л!та. глзздзшт пропзрзта (всасывание происходит быстро уь;э из ьолосга рта), г.-.игпиалышз показатели АД приходятся па 15-30 шизу-ил, а к'00-70 минуто артериальное давление праетичэски достигает исходного уровня; зависимость длительности гипотензивного зЗфэкгга от времени введения прзпзрата прзпаратз статистически иодостоюр-па, но ксано говорить а теццэдции к со увеличавко вечером.

На рисунке 2 продставлзна дзда:ласа ЛДС11СТ при взедэнии ша-цобо и шфикардэ в- утронниз и вечерние часы. Как ыошо видеть, шраионкш гипотензивный з^зкг пропарата присутствует в обоих случаях; на период гдшшальлых показателей ДЦ приходится и ген: снижения амплитуды колзсЗанив артериального давления, которая ез-чором восстанавливается до исходного уровня к концу второго часа (чороз П0±20мш.), а утроа аьшлптуда колебаний восстанавливается почта на час позже (чороз 165±1&.иш.). Кроме того, в утренниа период на второй'час посла введения препарата приходится статисти-чосш! достоверное иовишоша среднего ДЦ в сравнении с исходным (дАД^а±4'к,1 %). - эффект последействия. В вечерние часы кривая восстановления АД более полагая и не превышает исходного, уровня, а гшотопзшзшй сз^фэгст' препарата выше утреннего (21+2, БЖ вечером и 13,3±2,2% утром). Итак, V остром эксперименте при пероральном ввваз¡ши нификара оказывает кратковременный гипотензивный эффект. Волне выраженный вечером. Нроые того, при утреннем введении препарата обнаруживается эффект послеаействир.

г

210

200

180

пи рт Ст

АДср

■ Амплитуда ■ колебаний

=1=

=4=

12 15 1В 21

Рисунок 1. • Суточная динамика артериального давленш у крыс контрольной группы

Контроль АД

_—--утро

- вечер

Ж

64

1С0 мниут

Рисунок 2. Дипампка артеразлыхого давления при

поедегпга пификарда утром (Л) и вечером (В)

24 чес

а

- С -

прямим методом по абсолютному приросту массы миокарда (разница среднего носа левого жолудочка сердца крыс до и после эксперимента). Коэффициент гипертрофии к вычислялся icaïc отнокзшкз сухого веса левого шлудочка к весу тола (IV) /ВУ).

Для исследования функциональной морфологии кардасмиощгга использовался метод трасмиссионноп электронной микроскопии с количественным анализом злектронногра;.'л по методике В.С.Паукова, I.A.Казанской,В.А.Фролова (1971).

Все числовые данныо подвергались статистической обработка на персональном компьютере 1Ш PC/AI с использованием программного комплекса Statgroïics 7.2.1. Оценка достоверности подученных дан-' ных производилась по Стьюденту. Разность средних считалась достоверной при pi0,05 (Т&2). При проведении корреляционного анализа связь оценивалась как сильная при абсолютном значении косффкцшн-•га корреляции |r|2:0,7; как имеющая среднюю силу при ¡к|=0,69-0,3 и как слабая при |r|î0,3. Достоверность коэффициента корреляции и их доверительнш грашщы определялись на основании соответствующих формул, заложенных в использованную программу. Использовался метод корреляционного анализа, разработанный В.А.Фроловым и I.A.Казанской <IS85).JIo величина абсолютных пгдсгзатагай коэффициентов корреляции .мсвду изучаемыми параметрами судили об уровне синхронизации в деятельности функциональных структур сердца.

Рсоульхст»! нсслсдооалнП и и» ОБсижделиз

I. Биоритмологические особенности суточной аннашми системы кровообращения у skr.

Па совокупности данных и результатам их статистической обработки были определены закономерности суточной динамики показателей артериального давления для использованных в работе спон-танно-пщэрггензивных крыс (рисунок I), послужившие контролем для времен» проведения эксперимента, что позволило учесть "биоритмологические особенности щрадианноа организации системы кровообращения, характерные для летнего сезона на момент исследований. Критическими в течение суток являются периода 9-12ч. и 18-21ч., содержащие пиковые показатели АД. Амплитуда колебаний арггариаль-пого давления утром шив, чем вечером на' 30%, периода

Срзвштгсшлпгз лпализ яриввдоттх данных позволяет утверга-вчть, что до;:ствг;о нгЛ-ксардз не отрзпкчивготся по врегэни кратким птатси^гыи вффзсток. Соответственно кзиетениям артериального дзодпия (ого ошаэшсо и восстановлению) ттзхвншгсп показатели со^фэтотшыгол фупкцтзт сердца: происходит кратковременное сниже-е:? ВД и укорочение ФИ с послодукздм их восстановлением до уро-пт контрольных. Затем оти показатели остается вы:;:е контрольного "ронш (в cpJKioM на IB,6i4r:), резко снижается ЧСС и, соответст-тг.чшо это:ту, растет длительность фаз сордечного црпсла, их про-цзптпое соотпосзчгл в СЦ сохраняется. В контрольно!! группе к концу второго часа происходят изменения, свидетельствующие о снижо-НШ1 сократительной функции миокарда: упаяркшкз КНМ, уменьшение ЕСП и отношения СИ/ПН (С.Б.Схэльдаан,1965;В.Л.Каргкгн,13С5;Ыш-bergcr,1958). Таким образом, монзю утверждать, что через 2 часа поило введения нифниарда даке в условиях травматичной процедуры измерения внутр;к:элудочкового давления миокард левого желудочка сохраняет адонватниЛ режим Функционирования и работает в сберегающем режиме в отличие от контроля.

Рвзульты корреляционного анализа обнаруишвгат достоверное снижение уровня корреляционных связей в группах с введением пи-фикарда по сравнению с группой введения плацебо (таблица I).

ТПОТЩЛ i

Пссошзтт.!^ значения коэффициентов корреляции неадм некоторыми псм.татсг.япи сократителыюй функции ннокарда левого желудочка

пары показатслгП КОНТРОЛЬ УТРО ВЕЧЕР

Ф!1 - ЧСС 0,90 0,91 0,92

icsst СЦ - ЧСС 0,00 0,80 0,70

Еда - БД!! 0,83 0.63 0,51

чсс - пд 0,71 0,47 0,58

IRI * ■ 'ср. 0,31 0,73 0,73

X - Значения среднегрупповых коэффициентов приведены из обгееЯ таблицы корреляция, представленной в материалах диссертации.

Разница в изменениях параметров сократительной функции сердца при остром введении блскатора кальциевых каналов утром и вечером ста- 3 -

тистичешси недостоверна, так к:а как и различия в изменении уровня корреляции между этими показателями, но мохага говорить о тендзп-ции к снкнению уровня корреляционных связей в почерней группе.

3. МорфогФунктопалыша пзызнанип м:юнар4з при длите льном ввелгнии Са-блонатора и разное время суток

В хроническом эксперименте использовалось 6 групп крыс. Первые два группы получал;! нификарц по 1мг/кг порорально е^едноыю один раз в день утром (тр."утро") или вечером (гр."ег;тер"> в течение 18 недель. Вторая пара груш крыс на таких ):;о условиях получала плацебо. Поскольку в дальнейшем достоверных различий в результатах по последним двум группам обнаружено по было, дм удобства изложения материала они объединены пиа в одну группу-контроль "плацебо". Пятая и шестая группы крыс - возрастной контроль: 12-14 и 30-32х-недельного возраста (группа "контроль").

Основным предметом изучения в хроническом эксперименте было действие нификараа на гипертрофию миокараа, нноуц'Лраиаищю гипор-тензиеП.

Как видац та пр.хедошшх на рисунке 4 данных, груша "плацзбо" значительно отличается от других групп: в ней самые высоште показатели гипертрофии миокарда и самые низкш значения интенсивности функционирования структур. Показатели гипертрофии левого жолудоч-ка в утренней группе достоверно шсш соответствуйте показателей с вечерним введением нификарда (в среднем па 10,52), хотя их отличия от контрольной группы статистической достоверности но ило-ют. Максимальная интенсивность функционирования структур утрошюй гругшы выше вечерней на а НФС этой группы достоверно шк:э

вечерней на 10,5%.

Длительное введение Ш-фикарда спонтанно-птортензивным крисам, не вызывает снижения показателей среднесуточного артериальг-ного давления, а гипертрофия миокарда значительно поныло, чем в группах, получавших плацебо. И, хотя при каждом пороралыюм введении препарата присутствует гипотензивный эффект, но он слишком кратковременный дня того, чтобы можпо было говорить о его роааю-щоа роли в процессе рогроссии гипертрофии миокарда.

Результаты проведанных исследований показывают (рисунок 4),

1Л'!

П1У к

ЦДР

иди НФС штос дц

Г" о о

I

■ПО 4-

Г-1 1-й-;.'.о

СИ "И П Г1.-?»

+ '

1

11--

Отличие иежду утренней и печеряей группе«« достоверно (р(0,05)

Рпсупоз: Л. Уроюепь гипертрофии и совратительной функции левого :келудочка (отлично от контроля п процентах)

что вседзниопи фикарда и точение четырех месяцев в целом благоприятно сказывается на работе сердца: при повышении- рзальной .и гшссимзльпоа функции миокарда гагтенсивпость функционирования структур повышается в сродном на ЗОХ. При том что средпосуточяоэ ДЦ остаотся практически на .уровне исходпого во всех экспериментальных группах. Однако разница в функциональном состояли! миокарда крыс, получавших тфшард утром или вечером, значительна и просгатрцзсэтсл пракчески па всех этапах исследования. Как можно вцГчОть из приведенных в таблица 2 данных, в грушах утреннего и гэчсрпэго ввздзния прзпарата статистически достоворное отличие иглист показатели ВДР (утром ВДР на 1455 нике, чем вечером) и ИФО (10,5"). 1'могат тевдэпцто к увеличению показатели ВДМ и МИФС утретшоя Группы в сравнении с вочернеа .

Дет оценки со1фатителънои активности миокарда был использован ежовый анализ сердечного цикла левого желудочка, результаты которого приведены в таблице 3.

Б группе крыс, получавши плацево, отмечается значительное увеличение (в 1,7-раза) длительности механической систолы (КС) и укорочение механической диастолы (МД> на 40Ж; удлиняется ФИ в 2,3

- 11 -

тябш1!Л г

Отлично показателей гнпертро$1Ш пнонарла и сократительной функции ясвсго «елудочка с зкспсримептальиик группа;; от контроля (п процента« от coüTcercs'2'j¡;wK¡; показателей контролыюп грипп:-:)

показатели ПЛмЦЕБО УТРО ВЕЧЕР

Cüxoñ DSC левого яилидочка Lvi +312,G -3.2 -2.8

Прирост ttaccu тепа cw +Z4,1 -4.3 -11), 5

Отношение сеса сердца к caca тела iubm +23 +6.8 +10,5

Коэффициент гипертрофии К +24,2 -1.1 + 0,5

Отиошвние сирого веса сердца и суяону весу сердца н/ш +6,8 +0,5 +10,5

ВДР +13 +20,4 +30,6

ВД.Ч +3-1 +17.5 +15,5

HíC -02, Л + 31,1 + 33,5

кисс -73,3 +23,6 + 17, С

Жнрнын шрифтом выделены достоверно отличающиеся от контроля показатели, р<0,05.

раза по сравнению с контрольными данными при снижении сродной ЧСС на 32%. Внутрксистолический показатель (ВСП), представляющий процент фазы изгнания в механической систола, выше контрольного на 30,ЗЖ. Длительность ФАС и ФШ увеличена соответственно на 32% и 6%, а даля периода напряжения (Г1Н=ФАС-(ФШ1) в МС снижается на 21%. Длительность ФИР растет на 12%, а доля ее в МС уменьшается на 31,5?. Коэффициент БлшЗэргера (отношение периода' изгнания к поводу напряжения) в группе -'плацэОо" увеличивается вдвое.

Сравнение показателей утренней и вечерней груш показало до1-стоверныо отличия в длительности ФАС, ФШ1, и, соответствзнш, периода напряжения: в утренней группе эти показатели нге,:е контрольных, а а ввчорнэа - выше, так же как и их доли п КО. Длительность фазы изгнания и 1 э доля в МС группы "утро" достоверно Оолыве ФИ ючорнек группы, а длительность ФИР и ее доля в МС но отличаются.

Коргилнцишшый анализ фазовой структуры сердечного цикла по- 12 -

ТЯСЛИЦП 3

Рг!»«л^ат!1 йа.ювс,!'ч лмзлнза сердечного цикла

показах':«« КОНТРОЛЬ ПГЛЦЕЕО УТРО ВЕЧЕР

ИД 33,7±4,7 20,2И, С 12,112,1 . 1,И0,1

в СЦ 17 7 0,5

ГС 165±9,7 270П4,7 10215,4 10715,5

•/ГС з СЦ 83 33 34 ■ *52,5

СПС 42,9+1,5 50,712,0 41,5±1 ,7 '13,411,1

Х1ПС Г! ис 26,1 21 22,7 25,8

ОН!! 23,4+1,6 24,9+1,8 20,4+1,2 25,2+1,2

:.'.:нп в г;с Н,2 9,2 11, 2 14

<;я 66,914,4 153+3, 1 Б5,4±1,2 77,2И,5

Е€ГЬ7Л!( з НС 40,7 56,7 47 41,2

<¡111* 31,3±2,2 35,1+0,0 31,211\1 35,6±1,7

Г-ГЯР в НС 19 13 18,8 18,9

гш с«;сижт 66,4+1,7 01,414,0 61,812,7 74,5+1,3

ИМ СУЛИ в КС} 40,4 30,3 34 39,8

1!.0л!,-пБоргера 1 ,0 1,91 1,45 1 ,03

ЧСС 303+16 207+14 310±9 322+16

.'Кнрним шрифтом выделены показатели, достоверно отличаюгцнеся от контрольных, р<0,05.

казал сохранение среднего уровня корреляционных связей в утренн&й группе на уровне контрольных, в том числе и наиболее показательная зависимость длительности фазы изгнания и частоты сердечных сокращений в груше "утро" имеет более высокую степень. В то время как в вечерней группе корреляционные связи между длительностью фаз механической систолы, их процентом в МС и ЧСС с длительностью КС в основном слабые недостоверные. Длительность механической диастолы в группе вечернего введения препарата резко сокращена, что безусловно сказывается на биоэнергетике кардиомиоцитов, так как энергетические механизмы клетки испытывают болыпоо напряжение и быстро истощаются (Фролов В.А..Казанская Т.А.1931).

Электроннсмикроскопическая картина кардиомиоцитов крыс группы "плацэбо" демонстрирует все изменения, характерные для проирсса

прогрессирукздэй гиперфункции сократительного миокарда: шпорпла-зия и резкое увеличение митохондрий и миофибрши; набухание митохондрия и уменьшение количества крист в них, их деструкция, пятнистое просветление и гомогенизация митохондриалыюго матршсса, что свидетельствует о высокой интенсивности энергетических процессов в клетке, их перенапряжении и декомпенсации. В группах с введением нификарт мигохондриальный аппарат более сохранеп и визуально элоктроннограмкы этих груш близки к контрольны.!. Различие обнаруживает количественный анализ слектроннограмм, результаты которого представлены в таблице 4.

ТНЕЛНЦП 4

Ресильтатн количественного гнаяиза sneiixpoHiiorpami

Показатели КОНТРОЛЬ НШЦЕШ U'rF0 0£Ч£Р

s 1»; 1,9±о,г 2,3±0,4 1,3±0,1 1,5±0,3

±'/. 0 +54,5 -30,2 -23,3

Sw</sr , 8.г±0,9 S, 1±0,4 7,3±0,В 5,3±0,5

±*/ 0 ' +10,7 -10, В -за, 2

Чф/м;: зо,4±г,о 8,8±0,0 32,4±1,2 30,0±1,1

- 0 -71,2 +6,4 , -1,4

Ынх/эг 4,3±0,5 3,2±0,3 5,о±о,е 5,4±0,9

±% □ -25, 6 +16 ;з +25, С

,!ЗЭМ„х б5,7±4,8 35,7±&,3 55,U±7,7 50. 5±Я. 4

0 -4G, 4 -16,5 -24,3

1!ЗЗНЭГ 1188±29 271±10 1259±25 1017±31

±% 0' -77,2 +6 -15,4

Достоверно отличающиеся от контроля показателя гцяелгны жирным шрифтом, р<0,05.

t%- процент отличии соответствующего показателя от конТропьного, принятого 100У.

В грушах с введения! нкфикардз средняя величина площади одной гчгтохопдр'п и площадь митохондрий одной ЭГ на 30"? ниже контрольного уроШШ, ЧИСЛО НрйСТ в ! нтгохондрии близко к контрольным дан-^•л. погг."г:этся число гшгохопдрия в злекгрончограммо и, несмотря на сшялпкэ КЭЭМ одной митохондрии, энергетическая оффентивность :тнтотсчдр:"1 сроднеа олектрончограммы в группах введения препарата остается близким к контролю. П груше "плацебо" КЭЭМ снижается из 77%. Количественный анализ показал, что п утренпеа группе показатели пнерготичосков зЭДгзктгашостн как одной митохондрии, тз:с и аязятрогаогракга! вшге, чем в вэчэрноп на 20%, причем в основном па счет большего числа активных крист митохондрий, что говорит о больней э-ффективности энэргосбразукндех синтетических процессов внутри кардиомиоцитов утренней группы.

С учетом результатов корреляционного анализа количественных характеристик электроннограмм, можно утверждать, что введение Са-. блокатора изменяет активность структурных элементов митохондри-ального ашарата кардиомиоцита (или препятствует изменениям, происходящим в группе "плацебо") так, что энергетический. потенциал клетки поддерживается за счет увеличения относительного числа гаггохондриа, каждая из которых обладает меньшей площадью и числом крист, равным контрольному. В то врзмя как основным адаптационным механизмом в группе введения плацебо становится набухание мито-хондриа, а резкое снкиеготе КЭЭМ, этой группы свидетельствует о поронзпржишш энергетических механизмов, результатом которого может стать срыв компенсации.

ВЫВОДЫ

1. Гипотензивный эффект острого введения нифшсарда зависит от хронобиолопггеского статуса сердечно-сосудистой системы. Утреннее введение Са-блокатора вызывает меньшее, чем вечером, снижение артериального давления с быстрым его восстановдзнием

до исходного уровня.

2. При однократном введении блокатора кальциевых каналов п утреннее время паОлгадается феномен последействия: кратковременный подъем эрториального давления после гипотензивного эффекта.

3. Длительное введений нифжарда спонтанно-гкпертензивнж крысам, но вызывая гникзния среднесуточных показателей аргериаль-

ного давления, тормозит развитие пшэргрофии миокарда, левого желудочка, масса которого достоверно ниже, чем у животных контрольной группы крыс, получавших плацебо'. Этот эффект проявляется в большей степени при введении препарата в утреннее время.

4. В оравшими с группой крыс, получавших плацебо, введение нификарда в течение четырех месяцев оказывает положительный кардиотропыыя оффект - повышаются показатели реальной и максимальной сократительной функции миокарда и интенсивности функционирования структур.

5. Степень вырашнности кардоотропного действия нификарда зависит от времени введения препарата: при вечернем введении положиильный кардаотропнып оффект выше, чем при утреннем.

6. Влияние шфикарда на ультра структуру гипертрофированного миокарда также зависит от времени введения прзшрата: при утреннем введении показатели энергетической эффективности как одной митохондрии так и электроннограммы выше, чем в вечерней группе в среднем на 20% за счет большего числа крист в митохондриях, что говорит об увеличении энергообразующих возможностей кардпомиоци-тов утренней группы животных.

Практические рекомендации

При назначении блокаторов кальциевых каналов в терапии гипертонической болезни необходимо учитывать зависимость их аптигиперггензивного эффекта от времени введения препарата. .

Список равот, опувлнкспаннда па тепа диссертации

1. Niíicard and left ventricular hypertrophy.//XIIt!l International Congress ol Pharnacology: Abstracts.- Montreal, (Quebec, Canada), 1994.- p.132.

я. Влияние нификарда на арт-эриа-льние давление у спонтанно-гипор-тензивных icpac.//Сборник научно-практических трудов сотрудников UIL/I МПС,- М.,1092.- с.128-129 (совместно с Ыогилевским В.А.., Ба".иловым В. Л.).

3. Chronopharaacology с Г Nificarfl// 14th luropean Workshop. on drug metabolism: Abstracts.- Paria(Franco),1994.-p. 118.

4. Изменения ритмпструктуры сердечной деятельности у крыс со спонтзнкой пшартензиея при стрессовой iiai-рузко.//VII Всероссий-сюУ симпозиум "Экологофизиолоптческиа проблемы адаптации". 2G-2B апрпдя 1994г.Тезлсы докладов.- М., 1094.-с.34.

- 1С -

YA^ANA V. BRAGIÜA

c'.!ro:10phapnacolor,i^ii, aspect cp calcium CHA/iNEX

' £locker Nificard's influence on the process

07 LEFT VETTSICULA/? HYPERTROPHY AMD HOKPHO" FlIICTi CKAL CHARACTERISTICS OF MYOCARDIUM Tif EPCtn ANEO'JSLY HYPERTENSIVE RATS.

From the Resultats of complex analysis of tiie dynamic

OF ÜOEPHO-nKCTIONAL PARAMETERS OF- MYOCARDIUM IT HAS REVEALED THE HOLE OF CHRONOBIOLOGICAL FACTORS IK DEVELOPMENT OF LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY AND IN EFFICIENCY OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY WITH CALCIUM CHANNEL BLOCKERS. " IT WAS SHOWN THAT CHRONIC TREATMENT WITH NlFICARD IMPROVED LEFT VENTRICULAR FUNCTION AND INDUCED REGRESSION OF' HYOCARDIAL iiYPERTROPHY 111 SliRs DESPITE COMPLETE ABSENCE OF AH ANTIHYPERTENSIVE EFFECT. IT WAS FOUND A CHRONOBIOLOGICAL DEPENDENCE OF NlFICARD's INFLUENCE ON MYOCARDIAL ULTRASTRUCTURE. THE RESULTS OF EXPERIMENTS PERMITTED TO CONTEND THAT AS EFFICIENCY OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY AS DEVELOPMENT OF LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY DEPEND ON THE TIME OF CALCIUM CHANNEL BLOCKER'S ADMINISTRATION. TliE PBTAINED DATA MAY BE USED FOR ELABORATION OF PRACTICAL RECOMMENDATIONS IN CHRONOTHERAPY OF HYPERTENSION.

Зак. № 410 Объем I п.л. Тир. ICQ

Типография Российского Университета другой народов