Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Системные механизмы адаптации при катехоламиновом повреждении миокарда у крыс с наследственной артериальной гипертензией

^ #

л #

На правах рукописи

Антонов Александр Рудольфович

СИСТЕМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ ПРИ КАТЕХОЛАМИНОВОМ ПОВРЕЖДЕНИИ МИОКАРДА У КРЫС С НАСЛЕДСТВЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск 1997

Работа выполнена в Институте физиологии СО РАМН, Институте цитологии и генетики СО РАН и Новосибирском медицинском институте.

Научные консультанты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Г.С.Якобсон; доктор медицинских наук, профессор А.В.Ефремов.

Официальные оппоненты: член - корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Ю.Б.Лишманов; академик МАН ВШ, доктор медицинских наук, профессор В.В.Новицкий; доктор медицинских наук, профессор В.И.Шарапов.

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт патологии кровообращения МЗ РФ.

Защита диссертации состоится «_»_ 1997 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 084.28.02 в Сибирском государственном медицинском университете (634050, г. Томск, ул. Московский тракт, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Сибирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_1997 г.

\

Ученый секретарь

диссертационного совета,

д.м.н., профессор Н.А.Бражникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) и ишемические повреждения сердца занимают одно из ведущих мест в структуре сердечнососудистой патологии как у нас в стране, так и за рубежом (Кушаковский M C., 1995; Денискж В Н., 1995; Современные..., 1997; Stevo J.,1993; Heyden S. et al., 1994). Сочетание АГ с инфарктом миокарда (ИМ) представляет собой сложную системную патологию, отличающуюся особой тяжестью течения (Чурина С.К., Смирнов А.Д.,

1994) и дискретностью наших представлений о патогенезе. Открытым остается вопрос о влиянии стресса на предрасположенность к развитию АГ и ИМ (Алмазов В.А. и соавт., 1992; Губачее Ю.М. и соавт., 1993; Heine Н., Weiss М„ 1987), об особенностях нейроэндокринной регуляции адаптивных процессов при ишемическом повреждении миокарда на фоне наследственной АГ (Куимов А.Д., Якобсон Г.С., 1992; Alderman М.Н. et al., 1994; Fei l. et al., 1994). Подобные трудности в изучении этой сочетанной патологии обусловлены как отсутствием адекватной экспериментальной модели АГ, так и сложностью анализа многофакторных корреляций в клинических исследованиях (Pickering T.J. et al.,

1995).

Не определена степень генетической детерминированности и средовых влияний в проявлениях АГ, равно, как и морфофункциональные особенности процессов повреждения и восстановления сердца после ишемии в сочетании с АГ (Kurtz T.W., 1992, Ganten D. et al., 1994).

Изменения констант ионного обмена многие авторы считают одним из важных звеньев в развитии гипертензивного статуса (Постнов Ю.В., 1993; Штеренталь И.Ш. и соавт., 1995; Brown М.А. et al., 1992; FolkowB., 1992; Strazzulo P., Mancini M., 1994). В то же время имеющиеся сведения об изменениях электролитного обмена при АГ и

ИМ зачастую носят противоречивый характер, либо страдают односторонним подходом, абсолютизируя значимость того или иного электролита в развитии данной патологии.

Остается невыясненной роль дизрегуляторных нарушений как в процессе формирования гипертрофии и кардиосклероза миокарда (Вихерт A.M. и соавт., 1988; Непомнящих Л.М., 1991), так и структурных перестроек кардиомиоцитов (КМЦ) в динамике ишемического повреждения сердца на фоне АГ.

Практически без внимания остается такая мощная система гомеостаза как лимфатическая в реакциях адаптации при АГ и ИМ. Единичные работы, посвященные этой теме, раскрывают лишь отдельные аспекты функционирования лимфатической системы в условиях ИМ (Мамедов Я.Д., 1989; Исмаилова З.Д. и соавт., 1991; Путалова И.Н., 1995; Хугаева В.К., Ардасенов A.B., 1995; Miller A.J., 1994).

Совершенно отсутствуют сведения о системных механизмах адаптации при ка-техоламиновом повреждении миокарда у новой линии гипертензивных крыс - с наследственной, индуцированной стрессом артериальной гипертензией (НИСАГ). Аналогичный пробел в знаниях закономерностей развития "метаболического синдрома" при АГ (Neutel J.M. et al., 1994) обусловил выбор цели и задач данной работы.

Цель работы: изучить структурно - функциональные особенности системных механизмов адаптации у нормо - и гипертензивных крыс в динамике катехоламино-вого повреждения миокарда.

Задачи:

1. Изучить состояние глкжо- и минералокортикоидной функции надпочечников и определить концентрации инсулина и тиреоидных гормонов (Т3, Т4) у интактных

г

нормо- и гипертензивных крыс, а также в динамике экспериментального инфаркта миокарда (ЗИМ).

2. Выявить особенности распределения электролитов (N8, К, Са, Мд) в системе "плазма - миокард - лимфа" у интактных нормо - и гипертензивных крыс, а также в динамике ЭИМ.

3. Исследовать морфометрические параметры коры надпочечников у интактных нормо- и гипертензивных крыс.

4. Проанализировать морфометрические параметры миокарда у нормо- и гипертензивных крыс в динамике ЭИМ.

5. Провести комплексное исследование изменений АД и основных ЭКГ-показателей у нормо- и гипертензивных крыс в динамике ЭИМ.

6. Установить качественные отличия адаптивных реакций на ишемическое повреждение миокарда и связь их с генетическими особенностями нейроэндокринных и метаболических параметров у нормо- и гипертензивных крыс.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка эндокринно-метаболических, морфологических и ЭКГ-параметров у интактных крыс линии НИ-САГ.

Впервые показана базальная активация глюко- и минералокортикоидной активности коры надпочечников гипертензивных крыс, обусловленная гиперплазией ад-ренокортикоцитов.

Впервые выявлены качественные отличия обмена электролитов у интактных нормо- и гипертензивных крыс в системах «плазма - лимфа», «плазма - миокард», во многом обусловливающих «электрическую нестабильность миокарда».

Впервые определен комплекс структурных и функциональных изменений в миокарде крыс НИСАГ, проявляющийся снижением функциональных резервов сердца.

Впервые показано, что базисный метаболизм у гипертензивных крыс, имеющий генетическую обусловленность, определяет особенности повреждения и восстановления миокарда после ЗИМ.

Впервые высказана гипотеза о «метаболическом ресетинге» у крыс НИСАГ, основной характеристикой которого является повышение активности прессорных механизмов. Впервые сделан вывод о наличии у интактных гипертензивных крыс «гиперадаптоза» и феномена «раннего старения».

Впервые выявлен неадекватный, в соответствии с правилом исходного состояния Вильдера - Лейтеса, тип реагирования коры надпочечников на ЭИМ у гипертензивных крыс, проявляющийся повышением уровней альдостерона и кортикостерона с исходно высоких значений.

Впервые проанализированы межэндокринные соотношения у гипертензивных крыс в динамике ЭИМ и сделан вывод о неэкономичном функционировании этих систем.

Впервые подтверждены достаточные резервы инсупярной системы у гипертензивных крыс, проявляющиеся гиперинсулинемией в динамике ЭИМ.

Впервые постулируется положение о включении у гипертензивных крыс альтернативных (дополнительных) прессорных механизмов, направленных на поддержание АД после ишемического повреждения сердца, что сопровождается усугублением морфофункционапьной асимметрии прессорных и депрессорных систем.

Впервые сделан вывод о дизадаптивном течении ЭИМ у гипертензивных крыс, что проявляется большой амплитудой колебаний изучаемых параметров и морфо-

логическими изменениями миокарда, направленность которых свидетельствует о сниженных компенсаторных возможностях и развитии стадии «изнашивания», или «пластического повреждения» сердца.

Впервые показаны выраженные отличия в распределении электролитов между плазмой, лимфой и миокардом нормо- и гипертензивных животных, что проявляется выраженной перегрузкой миокарда ионами кальция и дефицитом магния, создает условия для нарушений электромеханического сопряжения КМЦ и повышает риск ВСС.

Впервые постулируется положение об активной роли лимфатической системы в компенсации гемо-лимфатических и гемо-тканевых нарушений обмена электролитов при ЭИМ и информативности системных показателей обмена электролитов («плазма-лимфа», «плазма -миокард»).

Впервые на основе теории диссипативных структур делается вывод о высоком уровне дезорганизованное™ регуляторных и метаболических параметров у гипертензивных крыс, проявляющемся большой амплитудой флуктуаций изучаемых параметров без «схождения» их в исходной точке.

Предлагается авторская концепция о природе АГ, основанная на особенностях стресс-устойчивости живых организмов.

Теоретическое и практическое значение. Полученные данные расширяют существующие представления о патогенезе «метаболического синдрома» при наследственной АГ и вносят новые элементы в понимание эндокринных механизмов формирования гипертензивного статуса.

Предложенная концепция «метаболического ресетинга» дает возможность связать воедино комплекс эндокринно-метаболических и морфологических изменений у гипертензивных крыс, объясняющих качественные отличия адаптивно-

компенсаторных реакций на ишемию миокарда. Состояние гиперадаптоза у крыс НИСАГ позволяет сделать вывод о снижении нормы адаптации у этих животных и преобладании энергозатратных механизмов адаптации.

Выявленные особенности реагирования глюко- и минералокортикоидной функции коры надпочечников при ЭИМ у гипертензивных крыс укладываются в рамки неадекватного ответа на стрессор, а констелляция эндокринных, электролитных и морфологических изменений создает условия для «электрической нестабильности миокарда», что может составлять основу для развития аритмий и ВСС не только у животных с АГ, но и больных ГБ.

< Выявленная роль лимфатической системы в активном транспорте и депонировании определенных электролитов позволяет расценивать эти реакции как адаптивно-компенсаторные, но при АГ могущих играть роль звена ее патогенеза. Полученные данные о гемо-лимфатических и гемо-тканевых соотношениях электролитов дают возможность более объективной и адекватной оценки межсистемных нарушений электролитного обмена.

Дано клинико-экспериментальное обоснование соответствия выбранной модели животных (крыс НИСАГ) проявлениям человеческой эссенциальной гипертензии.

Показанная активация альдостероновой системы объясняет эффективность применения ингибиторов АПФ> не только у больных АГ, но и при сочетании ее с ИБС и ИМ.

Получено экспериментальное доказательство внутриклеточного дефицита магния при АГ и ЭИМ, что дает возможность рекомендовать применение магнийсодер-жащих препаратов в комплексе с фиксаторами магния как для больных с АГ, так и на всех стадиях ИМ.

Показанные в эксперименте снижение компенсаторных возможностей миокарда и дизадаптивный характер течения ЭИМ у гипертензивных животных позволяют поставить вопрос о внесении корректив в существующие схемы терапии АГ и ИМ.

Предложенная концепция зависимости АГ от наследственно обусловленной стресс-чувствительности после клинической апробации и подтверждения позволит расширить возможности профилактики и лечения АГ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются на кафедре патофизиологии НМИ в лекционном курсе по темам: «Патофизиология сердечно-сосудистой системы» и «Патофизиология клетки».

Положения, выносимые на защиту.

1. Базисный метаболизм крыс НИСАГ имеет качественные отличия в сравнении с нормотензивными животными, направленные на формирование гипертензив-ного статуса.

2. Миокард гипертензивных животных обладает сниженными резервами адаптации, что проявляется нарушением электрофизиологических параметров сердца как у интактных крыс НИСАГ, так и в динамике ЭИМ.

3. Реакция коры надпочечников гипертензивных крыс на ЭИМ носит неадекватный характер, обусловленный гилерадаптозом при наследственной АГ.

4. В динамике ЭИМ у гипертензивных крыс определяется морфофизиологиче-ская асимметрия прессорных и депрессорных систем за счет включения альтернативных (дополнительных) систем поддержания баростата.

5. Высокая летальность в первые сутки ЭИМ и последующая «электрическая нестабильность миокарда» опосредованы изменениями электролитного обмена между плазмой, лимфой и миокардом что может составлять морфофункциональный субстрат ВСС

6. АГ является фактором, определяющим дизадаптивный характер течения ЗИМ у крыс НИСАГ.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на IV Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989); симпозиуме с международным участием «Патофизиологический анализ факторов риска артериальной гипертензии и атеросклероза» (Новосибирск, 1992); научной сессии СО РАМН «Вторичная профилактика и восстановительная терапия в кардиологии» (Томск, 1993); региональной конференции «Реабилитация больных ИБС, церебральной ишемией и артериальными гипертензиями» (Белокуриха, 1993); научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию АМН (Москва, 1994); на объединенном Пленуме патофизиологов Сибири и Дальнего Востока (Кемерово, 1994); отчетной научной сессии СО РАМН «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 1994); научной конференции, посвященной 15-летию НИИ кардиологии «Современные проблемы кардиологии» (Томск, 1995); симпозиуме, посвященном 100-летию А.Г.Гинецинского «Физиология почки и водно-солевого обмена» (Новосибирск, 1995); II съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995); Первом Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996); Международной конференции «Проблемы клинической и экспериментальной лимфологии.» (Новосибирск, 1996); III Международном симпозиуме «Проблемы са-ногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Чолпан-Ата, 1997); Первом международном конгрессе «Coronary artery disease - from prevention to intervention» (Прага, 1997).

Автором опубликовано 95 печатные работы, включая 2 монографии, из них по теме диссертации - 36 и 1 монография (в соавторстве), в центральной печати - 21.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав и выводов. Материалы диссертации изложены на 318 страницах машинописного текста, содержат 74 таблицы, 31 рисунок и 1 схему. Список литературы включает 210 отечественных и 393 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе использовались самцы крыс нормотензивной линии Вистар и гипер-тензивной линии НИСАГ (с наследственной, индуцируемой стрессом артериальной гмпертензией), полученной профессором А.Л.Маркелем на основе аутбредных крыс линии Вистар, разводимых в лаборатории эволюционной генетики Института цитологии и генетики СО РАН. Масса животных - 180-220 г. Базальный уровень АД у крыс Вистар составлял 117+2,23 мм рт.ст. против 172+2 мм рт.ст. у крыс линии НИСАГ. При стрессе эти показатели равнялись соответственно 128,2+2,03 и 205+2 мм рт.ст. (Маркель А.Л., 1985). Всего было использовано 162 животных обеих линий.

Модель экспериментального инфаркта миокарда.

Мы отказались от традиционного метода перевязки левой нисходящей коронарной артерии по А.Х.Когану (1979) как травматичного и достаточно сложного в исполнении, установив, что летальность в группе крыс НИСАГ оказалась слишком высокой с учетом их стресс-чувствительности. Наиболее оптимальной в данном случае нам представляется модель катехоламинового («метаболического») инфаркта миокарда, заключающаяся в однократной инъекции 0,1% раствора адреналина подкожно из расчета 0,2 мг/100 г массы тела. Ранее было показано, что используемая дозировка вызывает метаболические повреждения миокарда с последующей очаговой некротизацией и соответствующими циркуляторными нарушениями (Маркель А.Л. и соавт., 1985).

Забор биологического материала.

Лимфа. Под внутрибрюшинным гексеналовым наркозом производился кожный разрез в месте пересечения реберной дуги с ш.егес1ог врюае параллельно последней и длиной 1 см. После рассечения наружной косой мышцы живота забрюшинная клетчатка тупо расслаивалась до визуализации цистерны Хили грудного протока, которая пунктировалась и с помощью аспирационного насоса производился забор лимфы. Данный метод позволяет забрать до 1 мл лимфы у взрослой крысы (Бородин Ю.И., Григорьев ВН., Ефремов А.В. и др., 1995).

Кровь. Кровь экспериментальных животных после мгновенной декапитации под гексеналовым наркозом забиралась в сухие центрифужные пробирки и немедленно центрифугировалась при 900 д в течение 10 минут. До момента определения плазма хранилась при -20° в морозильной камере.

Миокард. Сердца экспериментальных животных забирали сразу же после декапитации, отделяли предсердия от желудочков, а от последних брали сырую навеску в 300 мг (с точностью + 10 мг), которая подвергалась высушиванию в термошкафе при +105° С 48 часов. Сухие навески желудочков сердца измельчались в фарфоровой ступке до порошкообразного состояния и хранились при комнатной температуре до момента определения К*, N8*, Са2* и Мд2\

Определение гормональных показателей.

Гормональные показатели определялись с помощью радиоиммунологического метода. Концентрация альдостерона плазмы (КАП) экспериментальных животных и больных ИМ определялась с помощью коммерческих РИА-наборов фирмы «вопи» (Франция), содержание инсулина, Т3 и Т*- с помощью отечественных РИА-наборов с I125. Концентрация кортикостерона в плазме крови экспериментальных животных определялась методом конкурентного белкового связывания в модификации

ю

А.А.Тинникова и Н.М.Бажан (1984) совместно с Л.С.Криницыной. Уровень кортизола в крови больных ИМ определялся с помощью коммерческих РИА-наборов с I131 (Белоруссия). Содержание Т3 и Т4 в плазме крови экспериментальных животных и больных ИМ определялось с помощью коммерческих РИА-наборов с I131 (Белоруссия).

Определение электролитов.

Содержание калия, натрия, кальция и магния в плазме крови, лимфе и миокарде экспериментальных животных определялось на автоматизированном, с микроЭВМ, спектрофотометре "Hitachi - 180 - 80" (Япония) и атомно-абсорбционном спектрофотометре "Unicum - 939" (Англия). Для оценки межсистемных нарушений обмена электролитов нами использовался плазменно-лимфатический индекс (ПЛИ), представляющий отношение концентраций изучаемых ионов в плазме к таковым в лимфе (Макаров Д В., 1996). Определение электролитов в плазме, лимфе и миокарде интакгных крыс Вистар и НИСАГ проводились совместно с к.м.н. В.В.Летягиной.

Методы измерения АД и ЭКГ. Артериальное давление у крыс обеих линий измеряли сфигмографическим методом на хвосте. Давление в манжетке и пульсовые колебания регистрировали на попифизиографе Biocomb-5 (Венгрия) с помощью соответствующих датчиков давления Statham Р23 и Elema Schonender ЕМТ-510. Для измерения контрольных величин АД животным давали кратковременный эфирный рауш-наркоз, что позволило избежать психического стресса, связанного с процедурой измерения (Маркель А.Л., 1985). Измерения АД проводились в лаборатории эволюционной генетики ИЦиГ СО РАН совместно с д.б.н. А Л.Маркелем и Н Н.Махановой

Для записи ЭКГ крыс обеих линий помещали в экранированный ящик в положении на животе и соединяли с кардиографом Mingograph-34 (Швеция) с помо-

п

щью игольчатых электродов. Тонкие иглы вводили под кожу 4-х конечностей. ЭКГ регистрировали в 3-х стандартных и 3-х усиленных от конечностей отведениях при скорости движения ленты самописца 100 мм/сек и чувствительности каналов 20 мм/1мВ. Анализ ЭКГ проводили путем измерения ширины и амплитуды зубцов Р, К, в, Т, комплекса (ЗЯБ и длительности интервалов Р(Э, (ЖБТ, НИ. Все ЭКГ-исследования проводились совместно с д.б.н. А.Л.Маркелем и Н.Н.Махановой.

Морфологические исследования.

Для морфологических исследований ткани миокарда крыс обеих линий фиксировали в смеси 2% параформальдегида и 2,5% глютаральдегида на 0,1М фосфатном буфере, дофиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации и заливали в эпон-аралдит. Полученные тонкие срезы папиллярной мышцы сердца, окрашенные толуидиновым синим, изучали светооптически. Ультратонкие срезы, контрастированные солями свинца и урана, использовали для обзорного и количественного ультраструктурного исследования. С помощью морфометрических методик в КМЦ определяли относительные объемы митохондрий, миофибрилл и саркоплазматической сети (СПС), численную плотность и площадь поперечного сечения митохондрий, а также толщину миофибрилл. Определялись диаметр просвета и толщина стенки артерий, объемная плотность стромы и КМЦ, объемное отношение митохондрий к миофибриллам и объемное отношение СПС к миофибриллам.

Для морфологических исследований использовалось по 6 животных на каждый срок эксперимента. Все морфологические исследования проводились совместно с д.м.н. М.Д.Шмерлингом, к.м.н. И.М.Коростышевской, к.м.н. И.И.Бузуевой, к.б.н. Е.Е.Филюшиной и д.м.н. В.Ф.Максимовым (Институт физиологии СО РАМН).

Ткань для морфологического исследования надпочечников фиксировали аналогично ткани миокарда (см. выше). Полутонкие и ультратонкие срезы изготавливал на ультрамикротоме LKB-V. На полутонких срезах надпочечника, окрашенных то-луидиновым синим, определяли толщину клубочковой зоны, объем адренокортико-цитов, ядерно-цитоплазматическое отношение, относительные объемы периэндоте-лиального пространства и капиллярного русла. Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца и изучали под электронным микроскопом JEM-1000SX. С помощью двойной квадратной решетки в качестве тестовой системы по методу E.R.Weibel (1979) на электронных микрофотографиях с конечным увеличением 20 ООО раз вначале определяли относительные объемы митохондрий, агра-нулярной эндоплазматической сети (АЭС) и комплекса Гольджи, липидных капель, аутофагосом, электронно-плотных гранул, а затем пересчитывали эти данные на средний адренокортикоцита.

Статистическая обработка материала осуществлялась пакетом прикладных программ Excel 7,0 на PC Pentium-100 с использованием средней арифметической, ошибки средней, критерия Стьюдента, корреляционного и дисперсионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Для понимания особенностей адаптивных реакций в ответ на катехоламиновое повреждение миокарда (ЗИМ), остановимся на исходных гормональных, обменных и морфофункциональных параметрах крыс обеих линий Назовем совокупность этих характеристик базисным метаболизмом (Ерюхин И А. 1995). Определение «базисный» характеризует в данном случае метаболические процессы как основу целого ряда вторичных, производных, изменений на других иерархических уровнях организма

Рассмотрим глюко- и минералокортикоидную активность коры надпочечников как интегральное целое, то есть как соотношение кортикостерон/альдосгерон. При изначально более высоких значениях этих параметров в отдельности у крыс НИСАГ, соотношение их не отличается от такового у нормотензивных животных (табл.1). Это свидетельствует о тесной связи наблюдаемых гормональных изменений с морфологическими особенностями коры надпочечников у гипертензивных крыс: толщина клубочковой зоны и объем адренокортикоцитов у них больше (табл.1). С большой долей уверенности можно говорить о причинно-следственной связи между этими признаками и активацией внутриадренаповой ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая выступает как один из тригтерных механизмов стероидогенеза в коре надпочечников (Sever P., PoultierN., 1989).

Таблица 1.

Гормональные и морфометрические показатели интакгных крыс линии Вис-тар и НИСАГ (М + т).

Показатель Вистар НИСАГ

Альдостерон (нмоль/л) 1,0+ 0,15 1,5 + 0,02*

Кортикостерон (мкг/л) 25,0 + 5,0 40,0 + 5,0*

Инсулин (мкед/мл) 29,1+3,0 14,5 + 3,4*

Т3 (нмоль/л) 1,6 + 0,01 2,2 + 0,3

Т4 (мкмоль/л) 84,1+3,2 103,5 + 8,0*

Толщина клубочковой зоны, мкм 80,0 + 3,0 100,0 + 4,0*

Объем адренокортикоцитов, mkmj 533 + 19 653 + 18*

Примечание: * - здесь и далее достоверность межлинейных различий (р < 0,05).

И альдостерон, и кортикостерон в этом случае расцениваются нами как факторы, формирующие гипертензивный статус в составе «вазоконстрикторного коктейля» (Штеренталь И.Ш. и соавт., 1995; Sharma A.M. et al., 1994). Прослеживающаяся корреляционная связь между сниженным уровнем натрия в плазме и КАП позволяет

говорить о сохранности регуляторных сигналов у крыс НИСАГ, поскольку очевиден стимулирующий эффект калия (Почечная..., 1987). С другой стороны, сохранение нормального соотношения кортикостерона и альдостерона еще не является свидетельством их равновесия, поскольку существуют тканевые и альтернативные варианты стероидогенеза (Stewart P.M. et al., 1993; Takeda Y. et al., 1994; Souness G.W., Morris D.J., 1996), усиливающиеся в условиях патологии. Работы Н.М. Ильиной и со-авт. (1994) показали, что глюкокортикоиды снижают сократительные свойства сосудов и их функциональную активность, но при этом повышают АД. Альдостерон повышает чувствительность сосудов к действию прессорных субстанций, модифицируя электролитный обмен практически во всех тканях (Gordon R.D. et al., 1992; Kornel L. Et al., 1993). Финал - повышение АД. Таким образом, несмотря на очевидный функциональный антагонизм, эти гормоны в данном случае выступают как си-нергисты в отношении конечного результата - формирования АГ. Вторым объяснением наблюдаемой «альдостерон-корикостероновой ассоциации» у крыс НИСАГ может служить предложенная В.М.Дильманом онтогенетическая модель АГ человека (1987). Согласно этой модели, АГ развивается как результат возрастного изменения чувствительности гипоталамо-гипофизарных центров регуляции к периферическим сигналам. Если считать, что морфофункциональная активность коры надпочечников у крыс с наследственной АГ повышена с ранних этапов жизни, то эта гипотеза приобретает новое звучание. Действительно, АГ можно и нужно рассматривать как гиперадаптоз, специфическим признаком которого является избыточный ответ адаптационной системы на стресс в условиях сниженной чувствительности регуляторных систем к ингибированию. На наш взгляд, глюко- и минералокортикоидная активность при наследственной, индуцированной стрессом АГ, может рассматриваться как гиперадаптоз у взрослых (не пожилых!) животных. Более того, с точки зрения

онтогенетической модели АГ весьма привлекательной кажется гипотеза о раннем старении крыс НИСАГ, что подтверждается эндокринным статусом, морфологическими находками, внешним видом и поведением животных.

Не менее интересным представляется вопрос о первичности изменений активности коры надпочечников. Учитывая, что содержание кортикостерона и альдосте-рона увеличивается в сравнении с нормотензивными животными практически в одной пропорции (в 1,5 раза), можно предположить, что эта система функционирует на качественно новом уровне адаптации, проистекающем с большей затратой энергии и, соответственно, большей ценой адаптации (Воложин А.И., Субботин Ю.К., 1987), под которой в данном случае понимается более высокие затраты (в том числе и структурные) на сам процесс адаптации.

Таким образом, активация коры надпочечников у гипертензивных крыс представляется одним из механизмов реализации генетической программы повышения АД в условиях стресса При этом сам стрессор, равно как и его количественные характеристики, перестают играть самодовлеющую роль и служат средовым триггером для осуществления программ адаптациогенеза..

Обнаруженное снижение базального уровня инсулина может объясняться как активацией симпато-адреналовой системы при АГ (Santucci A., Ferri С., 1992), так и длительным контринсулярным эффектом кортикостерона (Strack A.M. et al., 1995). Как свидетельствуют данные последнего, реципрокность взаимоотношений кортикостерона и инсулина - основа долговременного энергетического баланса организма, в котором они выступают как антагонисты С этой точки зрения, описываемые изменения стероидно-инсулярной оси полностью укладываются в рамки нашей концепции о преобладании эрготропных механизмов базисного метаболизма гипертензивных крыс и высоких затратах энергии на поддержание нового уровня гомеостаза.

С другой стороны, наши данные не подтверждают многочисленные наблюдения на крысах других гипертензивных линий, прежде всего, SHR, о гиперинсулинемии при АГ. Скорее всего, это зависит от генетических особенностей животных и человека, а также от наличия сопутствующей патологии в виде сахарного диабета (Marigliano А. et al., 1992), к тому же далеко не все обнаруживают гиперинсулинемию при АГ и корреляты между ними (Barnett А.Н., 1994).

У гипертензивных крыс обнаруживается сильная отрицательная обратная связь между КАП и уровнем инсулина, отсутствующая у нормотензивных животных. Этот феномен встречается впервые и до сих пор не нашел отражения в литературе, но он во многом объясняет гипоинсулинемию. Посредником в этом процессе выступает РАС. Вполне возможно, что «точкой пересечения» эффектов альдостерона и инсулина являются натрий и калий плазмы, поскольку снижение уровня инсулина вызывает натрийурез (Sechi L.A. et al., 1992; Donovan D.S. et al., 1993). Снижение содержания инсулина может иметь и немаловажный функциональный сосудистый эффект, уравновешивая в какой-то степени вазоконстрикторный эффект альдостерона и кортикостерона (Bottermann P., Classen М., 1991).

Особое положение занимает тиреоидный статус, который не имеет достоверных межлинейных отличий. Вероятно, эта система не задействована в реализации гипертензивной программы у крыс НИСАГ, что объясняется ее «консервативностью» и достаточной стабильностью в сравнении с другими (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989).

Рассматривать электролитный обмен у нормо- и гипертензивных крыс мы будем с точки зрения главного различия - именно АГ, считая такой подход если не единственно верным, то методологически оправданным.

В интерпретации данных этого аспекта базисного метаболизма мы попытаемся уйти от традиционного алгоритма оценки абсолютных значений содержания электролитов в отдельных биологических средах и воспользуемся более интегральными межсистемными показателями - ПЛИ и плазменно-миокардиальным соотношением, что продиктовано важностью именно межсистемных взаимоотношений электролитов (Веренинов A.A., Марахова И.И., 1986).

Снижение ПЛИ натрия у гипертензивных крыс сопровождается аналогичным снижением ПЛИ калия, что свидетельстует об относительных гипонатриемии и гило-калиемии (табл.2). Снижение натрия в плазме крыс НИСАГ может быть обусловлено как нарушением его тканевого метаболизма (Иванова Л.Н. и соавт., 1992), так и повышенной его элиминацией в лимфатическое русло.

Таблица 2.

ПЛИ электролитов у интактных крыс Вистар и НИСАГ (М + т)

Показатель Вистар НИСАГ

Na" 0,9 + 0,01 0,7+0,01*

1С 1,05 + 0,05 0,5 + 0,04*

Ca" 0,85 + 0,003 0,56 + 0,004

Mg^ 0,7 + 0,02 1,7 + 0,01*

Относительная гипокалиемия имеет под собой, вероятно, эндокринную основу: альдостерон увеличивает поступление калия в клетки и, в какой - то степени, в лимфатическую систему, а также усиливает его экскрецию (Титов В Н., 1996) Вполне вероятен и вклад гипоинсулинемии в особенности распределения калия в биологических средах (Krishna G.G., Kapoor S C., 1991). Именно с этим можно связать снижение содержания калия в миокарде гипертензивных крыс, но гиперкалиемии при этом не происходит за счет сброса избытка этого иона в лимфатическую систе-

му. Не лишена смысла гипотеза о том. что повышенное АД у гипертензивных животных есть компенсаторная реакция, при которой поступление и выделение воды и натрия становятся равными (Guyton A.C. et al., 1990). В развитии относительной ги-покалиемии не последняя роль, вероятно, принадлежит высокому уровню кортико-стерона (Титов ВН., 1996; Blaustein M P. et al, 1987; Balsano F., 1991). Снижение плазменного компонента калия может способствовать «закреплению» стойкого АД, что, правда, не всеми признается, но и не отрицается (Krishna B.G., 1994; Wilson JR. et al. 1994).

Относительная гипокальциемия отражает абсолютное снижение уровня кальция в плазме и повышение его в лимфе гипертензивных крыс Изменения обмена кальция были положены Ю.В.Постновым в основу своей теории о первичной патологии клеточных мембран как причине АГ Собственно, роль кальция как мессен-ждера (первичного или вторичного) регуляторных процессов, сомнению не подвергается. Но считать кальций единственным «виновником» АГ мы не можем, а сам термин, предложенный Ю В. Постновым - «клеточный ресетинг» - нуждается в уточнении. Гипокальциемия расценивается нами как фактор, способствующий снижению АД или, в нашем случае, фиксирующем его в заданных пределах той нормы адаптации. которая присуща как животным с наследственной АГ, так и больным с ГБ (Drab М,, 1993) Сниженное содержание кальция в плазме может являться фактором, стимулирующим систолический выброс сердца (Lai К J . Dakshinamurti К., 1995), что в условиях скрытой сердечной недостаточности у крыс НИСАГ в какой-то степени стабилизирует системную гемодинамику.

Как бы ни были выражены отличия в обмене калия натрия и кальция у гипертензивных животных, все же мы склонны особо выделить изменения «самого загадочного» электролита (с точки зрения его участия в развитии АГ) - магния. Если ПЛИ

прочих электролитов снижались, то для магния этот показатель свидетельствует об относительной и абсолютной гипермагниемии. Поскольку кальций и магний являются ионами-антагонистами, постольку же повышение содержания магния в плазме может быть реакцией на снижение кальция (транспорт обоих ионов сопряжен) (Основы..., 1994). Известно, что кальций положительно, а магний - отрицательно коррелируют с цифрами систолического АД (Adachi М. et al., 1994). Более того, мы считаем, что магний является неотъемлемой частью депрессорной системы организма и одним из основных регуляторов АД, не менее важным, чем кальций или натрий. Не исключено, что повышение магния в плазме гипертензивных крыс обусловлено усилением его Ыа^-стимулированного выхода из тканевых депо (Picado M.J. et al., 1993). Гипермагниемия может быть связана и с гипоинсулинемией, которая приводит к снижению экскреции магния (Lefebvre P.J. et al., 1994). В свою очередь, повышенное содержание магния в плазме усиливает чувствительность тканевых рецепторов к инсулину, что и не позволяет развиться проявлениям диабета.

Подобно тому, как лимфатическая система влияет на обмен электролитов в организме, так и изменения в содержании электролитов влияют на функциональную активность лимфангионов, замыкая цепь ауторегуляции. По нашим представлениям, эти механизмы лежат в основе активации «лимфатического сердца» и гемодинами-ческой разгрузки миокарда в условиях АГ.

Примечательно, что содержание практически всех электролитов в миокарде гипертензивных крыс снижено в сравнении с миокардом нормотензивных животных (табл.3).

При этом доля плазменного компонента в соотношении «плазма-миокард» возрастает от 1,5 до 4 раз. Снижение калия в миокарде может отражать как метаболический ацидоз сердечной мышцы у гипертензивных животных, так и нарушение ак-

тивности №*-К- насоса, связанного с дефицитом магния в миокарде (Титов В Н., 1996; ПаШтап РЖ, 1984).

Таблица 3.

Базальный уровень электролитов в миокарде крыс Вистар и НИСАГ (в % к сухому веществу) (М + т).

Показатель Вистар НИСАГ

Na* 0,39 + 0,02 0,25 + 0,01*

1С 1,5 + 0,05 0,7 + 0,03*

Ca54 0,006 + 0,0008 0,002 + 0,0003*

Mg*1 0,08 + 0,008 0,06 + 0,003*

Сниженное соотношение кальций/магний в миокарде крыс НИСАГ свидетельствует о преимущественном накоплении последнего, обусловленном стабилизирующим эффектом магния на мембраны КМЦ в условиях повышенного потребления макроэргов (Sueta С.А., 1989). Косвенно это соотношение может свидетельствовать о выраженности стрессовой ситуации и напряженности адаптивных процессов в ткани. Тем не менее, нельзя исключить вероятность того, что снижение уровня магния в миокарде может стать звеном в формировании преморбидного фона для ишемического повреждения миокарда и снижения коронарного резерва (Borchgrevink P.C. et al., 1989).

Теория «клеточного ресетинга», предложенная Ю.В.Постновым (1993), страдает некоторой однобокостью и стремлением уложить все изменения при АГ в «прокрустово ложе» мембранных нарушений транспорта кальция. На наш взгляд, мы имеем дело с «метаболическим ресетингом», основной характеристикой которого можно считать преобладание прессорных механизмов над депрессорными.

Функциональные изменения имеют четкую проекцию на морфологические особенности миокарда гипертензивных крыс. Так, гиперальдостеронизм прямо коррелирует с гипертрофией и выраженностью стромальных элементов миокарда, что совпадает с данными C.G.Brilla et al. (1992), K.T.Weber и C.G.Brilla (1992) и может быть опосредовано стероидными рецепторами (Fullerton M.J., Funder J.W., 1994). Гипертрофия КМЦ левого желудочка укладывается в схему развития концентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (Leenen F.H.H. et al., 1994). При этом, как оказалось, имеет место утолщение мышечного слоя интрамурапьных артерий миокарда, уменьшение просвета и, следовательно, более высокое в сравнении с показателем нормотензивных крыс, значение соотношения стенка/просвет (табл.4).

Таблица 4.

Сравнительная морфометрическая характеристика миокарда интактных нормо-и гипертензивных крыс (М + т).

Показатель Вистар НИСАГ

Диаметр КМЦ (мкм) 14,7+0,29 21,1 +0,37*

Объем, плотность стромы (%) 15,0 + 0,59 18,6 + 0,72*

Объем, плотность КМЦ (%) 85,0 + 0,59 81,4 + 0,72*

Объем, отношение стромы к паренхиме 0,18 + 0,01 0,23 + 0,01*

Числ. плотность профилей КМЦ (мм^) 5071 + 275 2405 + 311*

Диаметр просвета артерий (мкм) 21,7 + 1,65 12,5 + 0,8*

Толщина стенки артерий (мкм) 14,4 + 0,62 18,4 + 0,66*

Отношение стенка/просвет 0,80 + 0,04 1,66 + 0,09*

Подобные изменения Л. М. Непомнящих и соавт. (1986) установили у крыс линии вНЯ со спонтанной гипертензией и рассматривали их как свидетельство роста мощности транспортной системы КМЦ, направленного на компенсацию повышенной нагрузки на сократительный аппарат (Семенов Д.Е., Непомнящих Л.М., 1994). Наши

данные подтверждают зависимость этого соотношения от величины систолического АД, описанную у людей-гипертоников Е A.Rosei et al. (1995), и наводят на мысль о биологической универсальности этой связи. Электронномикроскопическое исследование выявило в миокарде гипертензивных животных комплекс ультраструктурных изменений, указывающий на активизацию в КМЦ пластических процессов: утолщение миофибрилл, пропорциональное нарастание объемов миофибриллярного и ми-тохондриального аппаратов, о чем свидетельствует их нормальное соотношение при увеличении размеров КМЦ, нарастание объема СПР и увеличение объемного отношения этого компартмента и миофибрилл, а также гиперплазия мембранных структур комплекса Гольджи. С одной стороны, эти изменения расцениваются нами как адаптационно-компенсаторная перестройка миокарда при формировании гипер-тензивного статуса, но, с другой стороны, они имеют и патогенетическое значение: во-первых, ГЛЖ способствует повышению чувствительности миокарда к ишемии (Harmsen Е et al., 1994): во-вторых. ГЛЖ нарушает метаболическую ауторегуляцию микроциркуляции в сердце (Defily DV, Chilian W.M., 1995); в-третьих, ГЛЖ тесно связана с возникновением желудочковых аритмий и ВСС (Messerli F.H, Soria F.. 1994); в-четвертых, гипертрофия КМЦ изменяет работу ионных насосов, чувствительность гормональных рецепторов и, особенно, межклеточные связи (cell-to-cell communications) (De Mello WC. 1996) Уменьшение численной плотности КМЦ и кардиосклероз свидетельствуют не только о непропорциональных тканевых отношениях в миокарде крыс НИСАГ но и о снижении коронарного резерва.

Некоторые параметры электролитного обмена также имеют коррелятивные связи с гипертрофией миокарда так. снижение содержания калия может косвенно свидетельствовать о недостаточной активности протеинсинтетических процессов в миокарде несмотря на морфологические признаки гиперпластических реакций

(Титов В.Н., 1996). Параллельное снижение уровня натрия, причем более выраженное, свидетельствует, с одной стороны, о нарушении ионного транспорта и изменении функции №*-К'-АТФазы1 а с другой - может расцениваться и как компенсаторная реакция, направленная на поддержание сократительной функции сердца (Физиология..., 1988). Аналогичную направленность имеет и снижение содержания кальция, поскольку это может служить критерием энергетической обеспеченности миокарда при его гипертрофии ^агтакагт «Ш. е! а1., 1978; Мау!ег W.G. е1 а1., 1978).

Тем не менее, однозначно оценить эти изменения как адаптивные и полностью адекватные вряд ли возможно, поскольку каждое из них является модулирующим для всей совокупности катионов и дает начало каскаду патофизиологических изменений в миокарде, реализуемых в том числе и на уровне электрофизиологических характеристик.

Действительно, наряду с гипертрофией левых отделов сердца у крыс линии НИСАГ в процессе формирования гипертензивного состояния развивается относительная недостаточность коронарного кровоснабжения увеличенной массы миокарда, что проявляется инверсией зубца Т в а\1Н и дискордантностью СЩБ и Т в этом отведении. Длительность интервала ОЯБ у крыс НИСАГ превышает 20 мсек, что, по мнению Я.ВисМеп е( а1. (1980), является показателем повреждения миокарда. У крыс - гипертоников определяется генетически обусловленное замедление хода возбуждения в миокарде, о чем свидетельствуют увеличение длительности зубца Р, комплекса ОЯБ и интервала РО. О наличии нарушения внутрижелудочковой проводимости у крыс НИСАГ свидетельствует увеличение зубца Б практически во всех отведениях (аналогия с внутрижелудочковой блокадой Э-типа у человека). Вероятно, гипертрофия сердца сопровождается функциональной дефрагментацией миокарда с нарушением креаторных связей (Превентивная..., 1987). Можно утверждать, что,

несмотря на сохранность сократительной функции сердца у интактных крыс НИСАГ, КМЦ находятся в условиях «клеточного стресса», вносящего свой вклад в формирование электрической нестабильности миокарда (Руе М.Р., СоЬЬе Б.М., 1992; ЭЬа!-1осЫ. е1а1., 1992).

Таким образом, базисный метаболизм крыс линии НИСАГ характеризуется ги-перадаптозом, наличием «метаболического ресетинга» и качественно иной нормой адаптации с преобладанием эрготропных механизмов регуляции.

В острый период ЭИМ у крыс НИСАГ наблюдается резкое увеличение апьдо-стерона (табл.5), что расценивается нами как фактор экстракардиальной компенсации сердечной недостаточности, более выраженной у гипертензивных крыс.

Таблица 5.

Динамика КАП у нормо- и гипертензивных крыс в остром периоде ЭИМ (нмоль/л) (М + т).

Сроки исследования Вистар НИСАГ

Контроль 1,0 + 0,15 1,5+0,02*

1-е сутки 1,12 + 0,2 7,5 + 1,3*#

2-е сутки 1,17 + 0,3 3,9 + 0,8*#

3-й сутки 1,4 + 0,1 2,7 + 0,4*#

7-е сутки 1,2 + 0,2 1,7 + 0,4

14-е сутки 1,2 + 0,2 0,9 + 0,06#

21-е сугки 1,0 + 0,2 1,0 + 0,06#

Примечание: # - здесь и далее различие с контролем (р < 0,05).

Безусловно, активация РААС является одним из важнейших компонентов стрессорной реакции организма на острое нарушение коронарного кровообращения, по своей биологической направленности имеющей адаптивное значение. Тем не менее, использование правила исходного состояния Випьдера-Пейтеса позволяет выявить неадекватность ответа минералокортикоидной функции коры надпочечни-

ков на действие стрессора в виде ЭИМ. Последующее снижение КАП, вероятно, обусловлено как уменьшением чувствительности адренокортикоцитов кпубочковой зоны к стимулирующим эффектам, так и отсроченной активацией синтеза и секреции кортикостерона (табл.6).

Таблица 6.

Динамика содержания кортикостерона в плазме нормо- и гипертензивных крыс в остром периоде ЭИМ (мг%) (М + т).

Сроки исследования Вистар НИСАГ

Контроль 25,0 + 5,0 40,0 + 5,0*

1-е сутки 41,4 + 4,3 46,1 +3,4

2-е сутки 55,7 +7,2# 68,1 +8,0#

3-й сутки 42,2 + 3,1# 88,9 + 12,8*#

7-е сутки 39,9 + 3,5 58,4 + 3,4*

14-е сутки 44,3 + 3,8# 63,7+7,0

21-е сутки 62,9+ 5,1# 58,1 +6,6

Вполне логичным выглядит предположение об истощении резервов кпубочковой зоны коры надпочечников после резкого усиления их активности на фоне уже имеющейся гиперплазии. У нормотензивных животных реакция коры надпочечников укладывается в традиционную схему и проявляется повышением на 1 -е сутки кортикостерона, а отсутствие изменений КАП у нормотензивных крыс может говорить как о менее выраженной сердечной недостаточности, так и о более высокой стресс-устойчивости. Следует отметить, что применение двухфакторного дисперсионного анализа позволило вывить достоверность повышений КАП и кортикостерона у гипертензивных крыс, а также различия в динамике этих показателей, связанные с генотипом. Использование «правила исходного состояния» позволяет адекватно оценить направленность изменений эндокринных параметров, поскольку без учета

2С>

особенностей базисного метаболизма динамика КАП и кортикостерона носит «маску» первично-адаптивного процесса (Вопожин А.И., Субботин Ю.К., 1987).

Принимая во внимание сенсибилизирующий эффект альдостерона на миокард в отношении катехоламинов (Raab W., 1967), а также возможность более высокой активации тканевых компонентов РААС у гипертензивных субъектов (Hilgers K.F. et al., 1993), тяжесть ишемического повреждения миокарда у крыс НИСАГ вполне объяснима.

В обеих группах наблюдается снижение АД в остром периоде, причем более выраженное у крыс НИСАГ( в сравнении с исходными цифрами), а затем происходит дивергенция межгрупповых показателей: на 14-21-е сутки АД у гипертензивных крыс достигает исходных значений, а у нормотензивных животных остается ниже, хоть и незначительно.

Вероятно, активация минералокортикоидной функции у крыс НИСАГ носит ответный характер на прогрессивное снижение АД, но эта активация имеет «ложноадаптационную» компоненту и может рассматриваться как проявление «болезни адаптации» (Шаляпина В.П., 1996). Более того, повышение АД (ипи его нормализация) происходит только к концу восстановительного периода, реализуя принцип восстановления гомеостаза «любой ценой», то есть включением дополнительных механизмов. Этот тезис подтверждает ранее высказанную мысль о качественно новом уровне функционирования регуляторных систем при АГ, когда сохранение или восстановление повышенного АД становится аналогом «гиперактивной цетерминантной структуры» (Крыжановский Г Н.. 1980).

У гипертензивных крыс длительная гиперинсулинемия, на наш взгпяд, отражает работу организма в неэкономичном режиме, принимая во внимание универсаль-1ый анаболический эффект инсулина. Полученные нами данные вступают в проти-

воречие с трактовкой результатов Ю.П.Шорина и соавт. (1990). ЭИМ у гипертензив-иых крыс выявляет достаточные резервы инсулярной активности, что вряд ли согласуется с представлениями о редукции инсулярного аппарата у крыс НИСАГ (табл.7).

Таблица 7.

Динамика содержания инсулина в плазме нормо- и гипертензивных крыс в остром периоде ЭИМ (мг%) (М + т).

Сроки исследования Вистар НИСАГ

Контроль 29,1+3,0 14,0 + 3,4*

1-е сутки 38,2 + 6,9 61,8 + 3,8*#

2-е сутки 35,6 + 6,5 61,8 +6,6*#

3-й сутки 28,0 + 4,7 37,0 +4,3#

7-е сутки 20,0 + 3,0 50,7 +7,3*#

14-е сутки 20,9 + 2,6 40,0 + 9,3

21-е сутки 32,6 + 3,0 25,3 + 3,5

Помимо чисто метаболических эффектов инсулина, необходимо помнить о его функциональных «возможностях» по регуляции баростата (Denker P.S., Pollock V.E, 1992). Возможно, активация инсулиновой системы есть включение альтернативного, или дополнительного, механизма повышения АД, аналогичного гиперкортициз-му (Shamiss А. et al., 1992).

Анализ динамики тиреоидных гормонов у нормо - и гипертензивных животных позволяет сделать следующие выводы. У крыс Вистар к концу восстановительного периода отмечается снижение уровня Т3, что отвечает закономерностям течения ИМ у людей и объясняется уменьшением образования гормона срочного реагирования, каковым и является трийодтиронин (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989). Вероятно,

эта реакция отражает новый уровень функционирования тиреоидной системы, энергетически более выгодный (Шолохов Л.Ф. и соавт., 1989).

Снижение уровня Т4 у гипертензивных крыс сопровождается повышением соотношения Тз/Т4 в сравнении с нормотензивными животными. Этот факт можно считать еще одним аргументом в пользу нашей концепции о высокой энергетической цене адаптации у гипертензивных крыс. Вполне очевидно, что здесь наблюдается «паракринный синергизм» в реализации гипертензивных реакций, восстанавливающих исходное АД. Мы усматриваем в констелляции межэндокринных взаимоотношений проявление продолжающегося «метаболического ресетинга» у гипертензивных крыс, в значительной степени обусловленного базисным метаболизмом и в полной мере отвечающего дизадаптивному течению ЗИМ.

Острый период ЭИМ у нормотензивных крыс характеризуется диффузными дистрофическими изменениями КМЦ. В наименее пострадавших КМЦ контрактурные повреждения носят обратимый характер, а таких КМЦ более 60%. В остальных КМЦ имеются истинные контрактуры, а около 10% КМЦ подвергаются необратимой дегенерации. Подобные изменения характерны для раннего периода реперфузионного кардиального синдрома (РКС), но без острой дестабилизации сердечной деятельности

Тем неожиданнее выглядят результаты морфометрии у крыс НИСАГ: в острый период у них в большей степени повреждается строма - ее объемная плотность увеличена в сравнении с контролем на 40%. Все артериальные сосуды расширены, стенки их растянуты (особенно в микроциркуляторном отделе). Капиллярное русло резко полнокровно, просветы зияют Но - подавляющее большинство КМЦ сохраняют правильную архитектонику и только единичные имеют признаки необратимых повреждений.

Летальность в первые сутки ЭИМ у гипертензивных крыс составила 40% при отсутствии таковой у нормотензивных. Признаки трансмурального ИМ (увеличение зубца Э и формирование в ряде случаев глубокого отрицательного зубца типа ОБ) также часто отмечались у гипертензивных крыс практически во все сроки исследования, тогда как у крыс Вистар их частота не превышала 2-х случаев из 10. В обеих группах в остром периоде наблюдалась инверсия зубца Т, но у крыс НИСАГ она фиксировалась с большим постоянством. Характер изменений зубца Т, в основном соответствующий диффузным нарушениям метаболизма, в основном встречался у крыс Вистар (что характерно для «адреналинового ИМ»), а у гипертензивных крыс в некоторых случаях регистрировалась картина острого очагового некроза.

Складывается картина своеобразной «морфофункциональной диссоциации» между двумя линиями экспериментальных животных: морфологические изменения миокарда у нормотензивных крыс выражены больше, чем нарушения ЭКГ-параметров, тогда как у гипертензивных животных все происходит с точностью до наоборот. Вероятно, можно говорить о достаточных компенсаторных возможностях миокарда у крыс Вистар и снижении компенсаторного потенциала у крыс НИСАГ.

Попробуем объяснить этот парадокс через изменения электролитного обмена. поскольку именно они во многом опосредуют как структурные нарушения, так и модификацию электрофизиологических свойств миокарда.

Для миокарда гипертензивных крыс характерна резкая перегрузка КМЦ капь-цием в 1 -е сутки после введения адреналина (в 3 раза), тогда как у нормотензивных животных этот прирост был более постепенным (табл.8).

По мнению П.Ф.Литвицкого и соавт. (1994), одним из наиболее значимых признаков реперфузионного синдрома является накопление в миокарде избытка кальция, поступающего из плазмы.

Таблица 8.

Динамика содержания Са2* в миокарде нормо- и гипертензивных крыс в остром периоде ЭИМ (% к сухому в-ву) (М + т).

Сроки исследования Вистар НИСАГ

Контроль 0,006 + 0,0008 0,002 + 0,0003*

1-е сутки 0.009+ 0,0001# 0.006+ 0,0009*#

2-е сутки 0,014 +0,0002# 0,004+ 0,0001 *#

3-й сутки 0.013+ 0.0002# 0,004 + 0,0001 *#

Действительно, у гипертензивных животных отмечается гипокальциемия на всем протяжении ЭИМ, сопровождаемая снижением соотношения Са2У„Р/Са>„. Нам представляется правомочным говорить о наличии «кальциевого парадокса» в остром периоде ЭИМ у крыс обеих линий, что позволяет объяснить контрактурные повреждения КМЦ и нарушения сократительной функции миокарда. Превалирование митохондрий над миофибриллами в КМЦ гипертензивных крыс в динамике ЭИМ позволяет сделать вывод как о гиперфункции этих органелл (обеспечение энергией кардиальных процессов'), так и повышенном захвате ими кальция (при этом теряется магний) В рамках концепции «кальциевого парадокса» это проявляется повреждением сарколеммы и повышение в связи с этим ее проницаемости, увеличением кальцийаккумулирующей функции митохондрий и накопление в них избытка кальция (1_акаИа Е О ., 1992). Возможно, в условиях патологии (в том числе при ИМ) энергетический потенциал аккумулирования кальция в КМЦ превышает затраты на механическое сокращение, инициируя таким образом электромеханическую диссоциацию миокарда. Это позволяет объяснить частоту нарушений сердечного ритма у гипертензивных животных и, следовательно, высокую летальность в 1 -е сутки как результат внезапной сердечной смерти (ВСС).

Даже в условиях повышенного кровотока в гипертрофированных КМЦ сохраняется состояние относительной ги.токсемии, усугубляемое изменениями гормонального фена: так, высокий уровень инсулина может провоцировать «скрытую ишемию миокарда» (Pladziewicz D.S., Nesto R.W., 1989). Кроме того, можно говорить об измененной чувствительности коронарных сосудов к изменениям концентрации кальция, скорее всего опосредованных рецелторным аппаратом. Подобные изменения описаны у пожилых животных (Xiao R.P. et al., 1994), и могут свидетельствовать в пользу ранее высказанной теории «раннего старения» у крыс НИСАГ.

Накопление кальция в миокарде, как правило, сопровождается внутриклеточной гиперосмией в связи с повышением уровня натрия (как результат нарушений Na*-H* - обменника), что и подтверждается динамикой накопления натрия в миокарде гипертензивных крыс. Это, в свою очередь, может привести к клеточному отеку, а в совокупности с параллельным снижением соотношений №*„,/№*„ и Ca2*„yCa2*„ не только инаетивировать электрическую, но и подавлять механическую активность КМЦ (Carmelier Е„ 1992).

Анализ соотношения К*пл/К\, выявил так называемый «калиевый парадокс», суть которого сводится к тому, что при абсолютной гиперкапиемии возникает относительная гипокалиемия как проявление нарушенных гемо-тканевых взаимоотношений. Сам по себе выход ионов калия в плазму характерен для повреждения тканей, системного ацидоза и активации катаболических процессов, то есть может расцениваться как косвенный маркер деструктивных процессов (Ольбинская Л И., Лит-вицкий П.Ф., 1986) и фактор формирования «электрической нестабильности миокарда».

Изменения электролитного фона могут напрямую определять такие ЭКГ-параметры, как длину интервала PQ, увеличение которого у крыс НИСАГ сохраняет-

ся до конца исследования. По мнению W.Zareba et al. (1994), это связано с затруднением прохождения возбуждения по предсердиям и атриовентрикулярному узлу до миокарда желудочков, что представляет один из патогенетических компонентов

всс.

Заслуживает внимания тот факт, что при снижении уровня магния в плазме и миокарде гипертензивных животных возрастает уровень этого электролита в лимфе (табл.9), тогда как у нормотензивных крыс отмечена гипомагнилимфия. Учитывая, что магний обладает выраженным модифицирующим влиянием на транспорт прочих электролитов (Hale С.С., Rubin L.J., 1995), описанные выше изменения электролитного обмена могут иметь непосредственную связь с флуктуациями уровня магния в исследуемых средах.

Таблица 9.

Динамика содержания Мдг* в лимфе нормо- и гипертензивных крыс в остром периоде ЭИМ (г/л) (М + т).

Сроки исследования Вистар НИСАГ

Контроль 0,056 + 0,003 0,024 + 0,003*

1-е сутки 0,040 + 0,002* 0,040 + 0,002#

2-е сутки 0,030 + 0,001# 0,055 + 0,001 *#

3-й сутки 0,045 + 0,002 0,050 + 0,003#

7-е сутки 0,045 + 0,002# 0,050 + 0,002#

14-е сутки 0,050 + 0,002 0,050 + 0,001#

21-е сутки 0,055 + 0,001 0,060+ 0,002#

Очевидно, избыток кальция в КМЦ, сопровождаемый снижением концентрации магния, определяет нарушение проницаемости и целостности мембран в связи с конформационными изменениями их макромолекул, что сопровождается дезинтеграцией клеток миокарда, или «функциональной дефрагментацией» миокарда

(Herzog W.R. et al., 1994). Мы определяем это состояние как дефицит магния на почве внутриклеточной недостаточности. Нарастание плазменных концентраций магния у нормотензивных крыс представляется защитно-приспособительной реакцией, направленной на предотвращение вазоспастических реакций и усиление сократительной функции миокарда. С этой точки зрения синхронное повышение уровней магния и кальция в плазме и кальция в миокарде у крыс Вистар отражает вариант нормальной адаптивной реакции на ишемию миокарда. У крыс НИСАГ гипомаг-ниемия в сочетании с относительной гипокалиемией создают угрозу возникновения кардиальных аритмий, которые и составляют основу ВСС (Rogiers Р., Vermeir W., 1989; Adaniya Н. et al., 1994).

В то же время сами по себе изменения лимфатических концентраций электролитов могут иметь функциональный эффект стимуляцию сокращений лимфан-гионов, соответственно, усиливая циркуляцию лимфы и уменьшая депонирование жидкости в лимфатическом русле. Тем самым создается ситуация, направленная на детоксикацию организма от продуктов ишемичесхого повреждения (Путапова И.Н., 1995), но, в то же время, усиливающая нагрузку на миокард. Накопление ионов магния в лимфе гипертензивных крыс мы рассматриваем как необходимый компонент поддержания гемо-лимфатических и гемо-тканевых соотношений этого электролита на исходном уровне.

Лимфатическая система у гопертензивных крыс в условиях ЗИМ отражает повышение трансцеллюлярного обмена электролитов, как пассивного, так и активного, причем эти процессы характеризуются селективностью (например, в отношении магния и калия). С точки зрения надежности биологической системы (т.е. способности сохранять целостность и выполнять свойственные ей функции), лимфатическая система реализует в отношении электролитного обмена принцип резервиро-

вания функции и принцип смещения в ряду сопряженных функций. Иначе говоря, изменения гемо-лимфатических отношений свидетельствуют об активации ранее невостребованной функции и активации ее при неспособности другой системы справиться с возникающими отклонениями.

Морфология миокарда восстановительного периода ЭИМ у нормотензивных крыс соответствует классическому течению адаптивных и компенсаторных процессов при ишемическом повреждении. Активный белковый синтез в клетках подтверждается высоким уровнем калия в клетках, что в конечном итоге формирует картину гипертрофии миокарда с элементами кардиосклероза. Но при этом показатели мик-роциркуляторного русла не отличаются от контрольных, а ультраструктурные исследования и стереоморфометрия свидетельствуют о повышенном объеме мио-фибрилл без признаков повреждения других органоидов. Следовательно, мы наблюдаем «устойчивую», или «пропорциональную», гипертрофию миокарда (Непомнящих Л.М., 1991).

У крыс линии НИСАГ преобладает диффузная активация клеточных элементов стромы, формирующих молодую соединительную ткань с уменьшением численной плотности капилляров по сравнению с острым периодом. Регенерация выражена слабо, объем миофибрилл не восстановлен до контрольных цифр. Налицо свидетельство различной направленности репаративных процессов, обусловленная исходными различиями базисного метаболизма. Налицо структурные признаки декомпенсации и в паренхиме, и в сосудистом русле. Избыточная гиперемия обусловлена несостоятельностью мышечного тонуса коронарных артерий как следствие нарушенной ауторегуляции (DenovelI¡s V. Е1 а1, 1994), характерной для инволютивных изменений.

Можно заключить, что после ЭИМ у гипертензивных крыс имеет место необратимый переход в стадию «изнашивания», или «пластического повреждения» миокарда (Семенова Л.А., Целлариус Ю.Г., 1978).

А теперь очертим собственное понимание природы АГ, независимо от ее форм.

Наиболее близко, на наш взгляд, к решению этой проблемы подошли Б.И.Шулутко и Ю.И.Перов (1993), поставив во главу угла постулат о генетической детерминанте любых форм АГ, правда, не конкретизируя сам термин «полигенный структурный дефект клеточных мембран». Стрессу в этой концепции отводится триг-герная роль как фактору, запускающему генетическую программу АГ.

Именно в этой точке фокусируется множество расхождений клинических и экспериментальных данных. По нашему мнению, наследуется не ген АГ как таковой, и даже не предрасположенность к АГ, а полигенный комплекс высокой и низкой стресс-устойчивости. Действительно, ситуационно обусловленное повышение АД есть системная реакция по поддержанию гомеостаза в ответ на требование извне, характерная для любой биологической системы, обладающей развитой кровеносной системой. Учитывая, что отклонения гомеостаза, приводящие к смерти, реализуются через три главных супергомеостата - репродуктивный, адаптационный и энергетический - можно понять сходство основных неинфекционных заболеваний у человека и животных.

Таким образом, АГ правильнее называть не «социальной болезнью» или «болезнью цивилизации», равно как и ИМ, а «биосоциальной», или «болезнью отбора», подчеркивая тем самым универсальный биологический механизм ее реализации. В эволюции АГ и ишемическое поражение миокарда выступают как фактор естественного отбора, позволяющий эффективно элиминировать из популяции «неуспешных» особей (Китаев-Смык А.Л., 1983). А что означает «неуспешность» как

не высокую чувствительность к стрессорам любой этиологии? При этом АГ может быть только одним из основных механизмов, реализующих естественный отбор. В пользу этого свидетельствует тот факт, что АГ сочетается и с повышенной частотой канцерогенеза и ИБС, т.е. возникает ситуация, в которой с почти равной вероятностью может быть реализован любой из основных регуляторных механизмов танато-генеза. Но сам выбор механизма реализации определяется, скорее всего, в рамках закономерностей функционирования диссипативных структур (Пригожин И., Стен-герс И., 1986), т.е. тех биосистем, на поддержание которых требуется больше энергии, чем для поддержания тех структур, на смену которым они приходят (как точно это стыкуется с преобладанием эрготропных механизмов у крыс с АГ!).

Мы считаем, что не АГ определяет высокую чувствительность к стрессу, но последняя служит исходной точной для формирования АГ. Вероятно, степень вы-заженности повышения АГ определяется экспрессивностью и пенетрантностью ге-■юв, а также степенью активации основных стресс-реализующих и стросс-1имитирующих систем. Биологическая подоплека этого события явно превышает »циальный аспект АГ (надо вспомнить, что еще Г.Ф.Ланг упоминал конституцио-1альную обусловленность ГБ!). С этой точки зрения становятся вполне объяснимы-1и и гиперадаптоз как избыточность ответа на стрессор, приводящий к уменьшению сизнеспособности организма, так и характер базисного метаболизма, напоминающий раннее старение. С позиций онтогенетической модели АГ это ускорение био-огического времени закономерно и оправдано требованиями популяционного от-ора.

Столь же понятными становятся особенности механизмов адаптации и компен-ации при ишемии миокарда у крыс с наследственной, индуцируемой стрессом АГ.

Поскольку гомеостаз организма определяется соотношением не только активности различных функций его систем, но и тем, какая из противоположных реакций участвует в этот момент в деятельности организма, появляется возможность говорить о морфофизиологической асимметрии функций организма, если одна из противоположных сторон функции преобладает. Это несколько отличается от представлений о контралатеральной асимметрии основных регуляторных центров (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., 1996), но мы уверены, что более детальное исследование этого вопроса при АГ позволит выявить и такие нарушения. Пока можно сказать о доминирующей роли прессорной системы и снижении удельного веса депрес-сорных механизмов у крыс НИСАГ.

У гипертензивных крыс выявлен отчетливый акгивационный контур гормонального и метаболического обеспечения высокого ответа на стресс, определяемого базисным метаболизмом и феноменом «метаболического ресетинга». При этом стимуляция активности коры надпочечников, сохраняющаяся длительное время, не выполняет стресс-лимитирующей функции, нарушая тем самым физиологические «функциональные качели» при стрессе (Шаляпина В.Г., 1996), и обусловливает избыточность реагирования в простых условиях с неадекватной реактивностью кар-диоваскулярной системы (Климова-Черкасова В.И. и соавт., 1994).

Наши данные со всей определенностью свидетельствуют о снижении резервов адаптации у гипертензивных крыс. Более того, адаптация к ишемическому повреждению миокарда у крыс НИСАГ сопровождается дизадаптацией по отношению к условиям, существовавшим ранее.

Локально возникшие адаптивно-компенсаторные реакции в ходе пато- и сано-генеза поднимаются от места конкретной «поломки» функциональной системы к более высоким уровням, т.е. генерализуются, что сопровождается нарушениями функ-

ции уже не отдельных элементов, а организма в целом (Лисицын Б.П., Петленко В.П., 1992).

Мы можем вычленить основные механизмы нарушения регуляции функции сердца у гипертензивных крыс: на уровне взаимодействия биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами КМЦ и коронарных сосудов; на уровне клеточных, или «вторичных мессенджеров», включая электролиты; на уровне метаболических клеточных реакций, регулируемых циклическими нуклео-тидами (схема 1.). Можно согласиться с В.Г.Шаляпиной (1996), что высокая стресс-чувствительность способствует возникновению «болезней адаптации», в число которых традиционно включается и АГ.

В норме сложный процесс сопряжения функциональных алгоритмов реакции адаптации организма осуществляется по принципу доминанты (Ерюхин И.А., 1995). Этот принцип определяет направленность срочной переориентации термодинамического потенциала организма в целях обеспечения адаптационных процессов. Такая переориентация имеет разветвленные механизмы реализации, среди которых важная роль принадлежит детерминированным физиологическим реакциям, их конституциональным или типовым модификациям, а также - психологическим факторам.

Наши результаты позволяют говорить о достаточно высоком уровне дезорганизованное™ регуляторных и метаболических процессов у гипертензивных крыс, проявляющемся большой амплитудой флуктуаций изучаемых параметров без «схождения» их в исходной точке. Включение большого числа задействованных структур в процессы адаптации и компенсации создает условия для их случайных, труднообъяснимых взаимоотношений. В соответствии с одним из основных законов кибернетики «...чем больше элементов входит в состав системы, тем больше веро-

полигенный комплекс высокой стресс-чувствительности

• стресс

изменения базисного метаболизма (гиперадаптоз)

«метаболический ресетинг» 1

формирование АГ

изменение*

гипертрофия миокарда"

1

ионного транспорта

электрическая нестабильность миокарда

активация «лимфатического сердца»

• катехоламины

морфофизиологическая асимметрия прессорных и депрессорных систем

включение дополнительныхмеханизмов поддержания баростата

гиперкортикостеронемия

гиперальдостеронемия гиперинсулинемия

модификация электролитного обмена перегрузка ЮЛцСа2<

нарушение процессов ре- и деполяризации в сердце

ВСС в первые сутки после ЭИМ

структурно-функциональные проявления декомпенсации миокарда

1

снижение резервов ада|тации сердца к ишемии формирование «пластического изнашивания миокарда»

Схема 1. Патогенез ишемических повреждений миокарда на фоне АГ у крыс линии НИСАГ.

пность ее поломки», или, в терминах физиологии, у гипертензивных крыс не вы-юлняется «золотое правило нормы», согласно которому в нормальном организме максимальная защита всегда сильнее максимального отклонения (Анохин П К., ,968).

ВЫВОДЫ

1. У интактных крыс НИСАГ отмечается повышенная активность глюко- и ми-¡ералокортикоидной функции надпочечников, что проявляется более высокой КАП и ровнем кортикостерона в сравнении с нормотензивными животными, что обуслов-ено гиперплазией адренокортикоцитов и отражает качественно новый уровень зункционирования системы в условиях АГ. Подобные изменения характерны для терадаптоза и отражают преобладание эрготропных механизмов регуляции над эофотропными.

2. Электролитный обмен у интактных норм о- и гипертензивных крыс отличает-д повышением плазменно-пимфатического индекса магния и снижения аналогично) показателя других электролитов, что может свидетельствовать о вовлеченности в юрмирование гипертензивного статуса лимфатической системы.

3. Миокард интактных гипертензивных крыс характеризуется признаками кон-энтрической гипертрофии в сочетании с относительной коронарной недостаточно-ъю, что в совокупности с изменениями в содержании электролитов способствует зрушению процессов возбудимости и проводимости, аналогичные наблюдаемым у зльных АГ (замедление проведения импульсов, блокады Б-типа).

4. Высокая летальность (40%) в первые сутки ЭИМ свидетельствует о высокой ресс-чувствительности крыс НИСАГ, что подтверждается и неадекватной реакций ры надпочечников на ишемической повреждение миокарда (повышение изначаль-) высоких концентраций альдостерона и кортикостерона)

5. Связь генотипа с изменениями параметров основной стресс-реализующеР системы (кортикоидной) позволяет говорить о корреляции стресс-чувствительнос™ с возникновением АГ.

6. Повышение уровня инсулина в динамике ЭИМ у гипертензивных крыс отражает достаточные резервы инсулярной системы и в совокупности с повышением уровня Тэ расценивается как включение альтернативной (дополнительной) прессор-ной системы, в то же время формируя неэкономичный режим функционирования системы и, соответственно, высокую цену адаптации .

7. Перегрузка миокарда кальцием наблюдается в обеих группах экспериментальных животных, определяя контрактурный тип поражения КМЦ, но у гипертензивных крыс она выражена сильнее.

8. Компенсаторные розможности миокарда гипертензивных крыс выражень слабее, чем у нормотензивных, что определяет как неэффективность репаративны> процессов, так и более выраженный склеротические и атрофические изменения КМЦ к концу восстановительного периода ЭИМ.

9. Сочетание относительной гипокалиемии и внутриклеточного дефицита магния у гипертензивных крыс составляют основу «функциональной дефрагментациу миокарда» и его «электрической нестабильности» в динамике ЭИМ, что проявляется нарушениями проводимости в виде АВ-блокад, экстрасистолиями и альтернацией ритма.

10. Лимфатическая система у гипертензивных крыс вовлекается в процессы выравнивания электролитных сдвигов в большей степени, что подтверждается значительными флуктуациями уровней ионов и сравнительно мало изменяющимися гемо-лимфатическими и гемо-тканевыми соотношениями электролитов, реализуя тем самым принципы дублирования и смещения в ряду сопряженных функций.

11. Выраженная амплитуда эндокринно-метаболических показателей в динамике ЭИМ у гипертензивных крыс без их конечной нормализации соответствует формированию «странного аттрактора» в биосистеме, характеризующего высокую степень разбалансированности регуляторных механизмов.

12. Наследственная АГ детерминирует дизадаптивное течение восстановительных процессов при ЭИМ, что свидетельствует о снижении нормы адаптации срыс НИСАГ и нарушении «золотого правила нормы».

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

а) монографии:

1. Стресс, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда. - Новосибирск: Изд-ю СО РАМН, 1996 - 131 с. (соавт. Якобсон Г.С., Куимов А.Д., Николаева А.А.).

б) статьи в журналах и сборниках:

2. Нарушения гормонального гомеостаза при остром инфаркте миокарда Депонирована в НПО «Союзмединформ» № Д-21257 от 24.04.91. - 24 с. (соавт кобсон Г.С., Куимов А.Д., Якобсон М.Г.).

3. Нейроэндокринные аспекты повреждения сердца у гипертензивных крыс с кспериментальным инфарктом миокарда (ЭИМ) //Актуальные вопросы развития во-нно-медицинской службы СибВО на современном этапе. - Новосибирск, 1994. -.66 - 67 (соавт. Ефремов А.В., Летягина В В., Якобсон Г.С ).

4. Клинико-экспериментальные сопоставления некоторых эндокринных показа-элей при инфаркте миокарда на фоне артериальной гипертензии //Бюл. СО РАМН 1994. - № 3. - С.20 - 24 (соавт. Якобсон Г.С., Куимов А.Д., Маркель А Л., Якобсон .Г.).

4.1

5. Морфофункциональные особенности миокарда у крыс линии НИСАГ с на следственно обусловленной артериальной гипертензией //Бюл. СО РАМН. - 1995. ■ № 3. - С.92 - 94 (соавт. Бузуева И.И., Якобсон Г.С., Казаринов Н.П. и др.).

6. Особенности электролитного обмена в плазме крови и лимфе у крыс с наследственной артериальной гипертензией //Бюл. СО РАМН. -1995. - № 4. - С.95 - 97 (соавт. Ефремов A.B., Якобсон Г.С., Летягина В.В. и др.).

7. Изменения функции сердца в ответ на введение адреналина у крыс с на следственно обусловленной артериальной гипертензией (ЭКГ-исследование) //Бюл эксперим. биол. и мед. - 1995. - № 10. - С.372 - 375 (соавт. Якобсон Г.С., Маркель А.Л., Сахаров Д.Г., Летягина В.В.).

8. Содержание альдосгерона и инсулина у гипертензивных крыс в динамике инфаркта миокарда //Бюл. СО РАМН. - 1996. - № 1. - С. 120 - 123 (соавт. ЕфремоЕ A.B., Якобсон Г.С., Летягина В В., Начаров Ю.В.).

9. Состояние стресс-реализующих систем у крыс с наследственной артериальной гипертензией //Актуальные проблемы развития и совершенствования военное медицины в СибВО. - Новосибирск, 1996 .- С.47 - 49 (соавт. Якобсон Г.С., Ефремое A.B., Начаров Ю.В., Попов A.B.).

10. Особенности изменения эндокринных функций у гипертензивных крыс линии НИСАГ после воздействия адреналином И Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1996. • № 5. - С.495 - 498 (соавт. Якобсон Г.С., Петрова Г.В., Маслова Л.Н., Маркель А.Л.).

11. Состояние миокарда у крыс новой гипертензивной линии // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1996. - № 9. - С.271 - 273.

12. Стресс и артериальная гипертензия//Патол. физиол. и эксперим. терапия. ■ 1996. - № 1. - С.ЗО - 34 (соавт. Якобсон Г.С., Пиковская Н.Б.).

13. Морфофункциональныэ особенности клубочковой зоны коры надпочечни-ов крыс с наследственной стресс-индуцированной артериальной гипертензией Морфология. -1996. - Т. 110. - N2 6. - С.93 - 96 (соавт. Бузуева И.И.. Шмерлинг М.Д., 1аркель А.Л., Якобсон Г.С.).

14. Изменения миокарда нормо- и гипертензивных крыс после острого адрена-1инового воздействия //Сибирский мед. журнал. - 1996. - № 2. - С. 38 - 40 (соавт. 1аксимов В.Ф., Коростышевская И.М., Шмерлинг М.Д. и др.).

15. Онтогенетическая динамика артериального давления и характеристик ЭКГ крыс линии НИСАГ с наследственной артериальной гипертензией // Бюл. экспе-им. биол. и мед. - 1997. - № 6. - С.706 - 713 (соавт. Маханова H.A., Маркель А.Л., 1кобсон Г.С.).

16. Особенности электролитного обмена и эндокринных показателей в плазме эови и лимфе крыс с наследственной артериальной гипертензией // Бюл. эксперим. иол. и мед. - 1997. - № 7. - С.36 - 38 (соавт. Ефремов A.B., Якобсон Г.С., Летягина

B. и др.).

17. Морфофункциональные особенности коры надпочечников крыс линии НИ-АГ в разные периоды постнатального онтогенеза //Бюл. СО РАМН. - 1997. - № 2. -.95 -100 (соавт. Якобсон Г.С., Шмерлинг М.Д., Филюшина Е.Е., Маркель А.Л ).

18. Изменения миокарда нормо- и гипертензивных крыс после острого адрена-1нового воздействия //Бюл. СО РАМН. - 1997. - № 3. - С.80 - 85 (соавт. Якобсон

C., Максимов В.Ф., Шмерлинг М.Д. и др.).

в) тезисы и рефераты докладов:

19. Состояние минералокортикоидной функции надпочечников у крыс с генети-юки обусловленной артериальной гипертензией //Тез. докл. симпозиума

«Патофизиологический анализ факторов риска артериальной гипертензии и атеро склероза». - Новосибирск, 1992 . - С.4 - 5 (соавт. Летягина В.В., Якобсон Г.С.).

20. Динамика концентрации альдостерона плазмы крови у нормо- и гипэртен-зивных крыс на фоне экспериментального инфаркта миокарда 1ГХам же. - С.60 - 65 (соавт. Летягина В.В.,Якобсон Г.С.).

21. Морфофункционапьные параметры миокарда у нормо- и гипертензивны) крыс //Тез. докл. науч. сессии СО РАМН «Вторичная профилактика и восстанови тельная терапия в кардиологии». - Томск, 1993. - С.З - 4 (соавт. Маркель А.Л., Якоб сон Г.С.).

22. Роль генотипа и системы эндокринной регуляции в восстановлении сердце после инфаркта миокарда //Там же. - С.85 - 86 (соавт. Коростышевская И.М., Якобсон Г.С.).

23. Нейроэндокринные аспекты адаптации у гипертензивных крыс с метаболическим инфарктом миокарда /Яез. докл. регион, конф. «Реабилитация больны> ИБС, церебральной ишемией и артериальными гипертензиями». - Белокуриха, 1993 - С.75 (соавт. Летягина В.В., Якобсон Г.С., Маркель А.Л.).

24. Сравнительный анализ показателей электролитного обмена и минерало-кортикоидной функции надпочечников у крыс линий Вистар и НИСАГ //Тез. докл. на-уч.конф. молодых ученых России, посвящ. 50-летию АМН. - М., 1994. - С.93 - 94 (соавт. Летягина В.В., Макаров Д.В.).

25. Морфофункционапьные параметры миокарда у нормо- и гипертензивных крыс с наследственной артериальной гипертензией //Материалы объединенного Пленума патофизиологов Сибири и Дальнего Востока «Механизмы развития патологических процессов». - Кемерово, 1994. - С.З - 4 (соавт. Летягина В.В., Якобсон Г.С., Маркель А Л. и др.).

26. Функциональная активность щитовидной железы у крыс с наследственной ртериальной гипертензией в динамике инфаркта миокарда //Тез. докл. отчетной |ауч. сессии СО РАМН «Актуальные проблемы кардиологии». - Томск, 1994. - С.231 233 (соавт. Маркель А.Л., Якобсон Г.С.).

27. Нарушения баланса электролитов и патоморфологические изменения в (иокарде нормо- и гипертензивных крыс при адреналовом инфаркте миокарда //Тез. ркл. науч. конф. «Современные проблемы кардиологии». - Томск, 1995. - С.13 юаэт. Коростышевская И.М., Якобсон Г.С., Максимов В.Ф. и др.).

28. Характеристика эндокринных функций у гипертензивных крыс линии НИСАГ Там же. - С.98 (соавт Якобсон Г.С., Петрова Г.Н., Кудряшова Д Р.).

29. Структурно-функциональные особенности клубочковой зоны надпочечников рыс при наследственной стресс-индуцированной гипертонии //Материалы симпо-иума, посвящ. 100-летию А.Г.Гинецинского «Физиология почки и водно-солевого бмена». - Новосибирск, 1995. - С. 16 (соавт. Бузуева И.И., Шмерлинг М.Д., Якобсон .С.).

30. Структурно-функциональные особенности коркового вещества почек крыс с аследственной стресс-индуцированной артериальной гипертензией //Там же. - С.42 ;оавт. Бузуева И.И., Якобсон Г.С., Казаринов Н.П. и др.).

31. Особенности гормонального ответа в условиях развития инфаркта миокар-а на фоне артериальной гипертензии //Тез. докл. II съезда физиологов Сибири и альнего Востока. - Новосибирск, 1995. - С.510 - 511 (соавт. Куимов А.Д., Якобсон .С.. Маркель А. Л., Якобсон М.Г.).

32. Структурно-функциональные особенности коркового вещества почек и клу-очковой зоны надпочечников крыс с наследственной стресс-индуцированной арте-

риальной гипертензией IIТам же. - С.497 - 498 (соавт. Шмерлинг М.Д., Якобсон Г.С БузуеваИ.И. и др.).

33. Особенности структурно-функциональной организации миокарда у крыс наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией //Гам же. - С 498 - 499 (соавт. Шмерлинг М.Д., Якобсон Г.С., Филюшина Е.Е. и др.).

34. Особенности структурно-функциональной организации миокарда крыс с на следственной, индуцированной стрессом артериальной гипертензией (НИСАГ) i норме и при адреналовом инфаркте //Материалы Первого Российского конгресса п< патофизиологии. - М., 1996. - С.85 (соавт. Шмерлинг М.Д., Якобсон Г.С., Максимо!

B.Ф. и др.).

35. Гемо-лимфатические особенности минерально-электролитного обмена \ крыс с наследственной артериальной гипертензией //Тез. докл. междунар. конф «Проблемы клинической и экспериментальной лимфологии». - Новосибирск, 1996.

C.93 - 94 (соавт. Ефремов А.В., Якобсон Г.С., Летягина В.В., Начаров Ю.В.).

36. Наследственность - стресс - гипертензия // Материалы III Международное симпозиума «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма». - Чолпан - Ата, 1997. - С.188 - 19С (соавт. Шмерлинг М.Д., Бузуева И.И., МаркельА.Л. и др.).

37. Hormonal responses in myocardial infarction associated with arterial hypertension //1s* International congress on «Coronary artery disease - from prevention to intervention». - Prague, 1997. - Abst. N 619 (Jacobson G., Markel A., Kuimov A ). }

Подписано в печать 10.10.97 г. Формат 60x84'/ie. Печ.¥|.2,0. Заказ № 1111 Тираж 100 экз. Типография РПО СО РАСХН. 633128, НСО, п.Краснообск.