Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Хронобиологические особенности психодепримирующего фармакологического эффекта

На правахрукописи

МАСТЯГИН Сергей Сергеевич

ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХОДЕПРИМИРУЮЩЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2005

Работа выполнена на кафедре фармакологии при Ставропольской государственной медицинской академии

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор

медицинских наук, профессор Арушанян Эдуард Вениаминович

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор

медицинских наук, профессор Гаевый Михаил Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор Тюренков Иван Николаевич

Ведущая организация: Московская медицинская академия

им. И.М. Сеченова

Защита состоится « » 2005 г. в_часов на засе-

дании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Автореферат разослан « 3-1 » ^сриЯ, 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Эффективность действия психотропных средств отличается заметной нестабильностью. Это обстоятельство порой приводит к ошибочному выводу о слабой активности того или иного препарата и к необходимости замены его другим, а зачастую подталкивает и к дорогостоящему созданию новых средств. Между тем, давно испытанные и хорошо апробированные вещества оказываются пригодны для дальнейшего использования, если учитывать факторы, искажающие их активность.

Одним из таких, весьма существенных моментов является фактор времени. Лекарственный эффект приобретает определенную ритмичность, с периодами подъема и спада, когда наслаивается на нормальные и патологически измененные биоритмы. Изучением данной проблемы занимается новая область медицинских знаний - хронофармакология. Перспективность этого, хотя и относительно молодого, направления подтверждают результаты экспериментальных и клинических наблюдений последних лет, позволившие индивидуализировать и повысить результативность терапии, при одновременном уменьшении выраженности токсических эффектов и снижении дозировок препаратов (см. Арушанян Э.Б., 2000). Указанные факты побуждают активно пользоваться хронофармакологическими подходами, особенно, при назначении психотропных средств.

Фактор времени уже довольно подробно проанализирован в приложении к некоторым группам психотропных веществ, в том числе, с психодепримирующими свойствами. Достаточно тщательно, среди прочего, исследованы бензодиазепиновые анксиолитики (Арушанян Э.Б., 2001). К их числу принадлежит, в частности, грандаксин, явно отличающийся по своим свойствам от других бензодиазепинов относительно слабой изученностью и принадлежностью к так называемым «дневным» анксиолитикам. Наряду с этим, с хронофармакологических позиций до сих пор не оценивались мягкодействующие седативные препараты, которые с приходом в практику бензодиазепинов стали незаслуженно игнорироваться клиницистами. Указанные моменты побуждают к изучению временных особенностей действия грандаксина и препарата валерианы.

Важным представляется также уточнение представлений о хронофармакологии такого ценного, но недостаточно исследованного хронобиотика, как эпифизарный мелатонин. С одной стороны, он обладает хронотропной активностью, с другой - успокаивающими свойствами (Armstrong S. et al., 1982; Lieberman H.R. et al., 1988; Claustrat B. et al., 1990).

Как свидетельствует оценка индивидуального ритмостаза людей, существуют лица, заметно различающиеся по характеру суточного периодизма. Это позволило говорить об их хронотипических различиях (Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., 1991; Gianotti F. et al., 2002; Home J.A., Ostberg О., 1976). Данное обстоятельство, важное, на наш взгляд, для понимания хронофармакологии психотропных средств, в прошлом

игнорировалось исследователями. Между тем, хронотипические особенности - еще один переменный фактор, нуждающийся в дополнительном изучении.

Помимо различий во временной организации психофизиологических показателей на колебаниях психофармакологической активности веществ может сказываться половая принадлежность человека. Известно, что женщин и мужчин отличает неодинаковый склад личности и порой отчетливые различия в лекарственной чувствительности (Люпина Ю.В. и др., 1999; Макарчук Н.Е., 1998).

Все это в совокупности определило основные цели и задачи настоящего исследования. Тема работы является составной частью НИР кафедры фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (номер Государственной регистрации 01200501766) и утверждена на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.).

Цель исследования: выявить особенности формирования эффекта веществ с психодепримирующими свойствами (седативного препарата экстракта валерианы, анксиолитика грандаксина и эпифизарного гормона мела-тонина) в зависимости от фазы суточного цикла, хронотипа и пола людей.

Задачи исследования:

1. Изучить колебания отдельных психофизиологических показателей (тревожности, субъективного восприятия времени, объема различных видов кратковременной памяти) на протяжении дневного бодрствования у молодых испытуемых.

2. Выявить особенности ритмической организации указанных процессов у лиц утреннего и вечернего хронотипа, женского и мужского пола.

3. Изучить влияние психодепримирующих веществ, принадлежащих к разным фармакологическим группам, на тревожность, субъективное восприятие времени, объем зрительной и слуховой кратковременной памяти и сердечный ритм. Исследовать фармакологические сдвиги в разные фазы суточного цикла и в зависимости от хронотипической и половой принадлежности людей.

4. Наряду с традиционными психофизиологическим показателями, оценить вклад тех же факторов в фармакологическую чувствительность вариабельности сердечного ритма, которую можно рассматривать как объективный коррелят психофизиологического состояния, так и критерий дополнительной оценки хронофармакологии психотропных средств.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное изучение психофизиологических процессов и показателей вариабельности сердечного ритма у людей. Установлены значительные колебания их величин в утреннее и вечернее время. В конце дня наряду с некоторым повышением объема памяти во всей группе установлено также снижение тревожности, ускорение «хода» внутренних часов и ограничение симпатикотонии.

Установлено, что лица раннего («жаворонки») и позднего («совы») типа работоспособности, женского и мужского пола обладают разными уровнями исследованных показателей и их околосуточными флюктуациями.

У «жаворонков» в утренние часы больше объем памяти и уровень симпатикотонии, ниже тревожность, ускорено восприятие времени, в отличие от «сов», демонстрировавших аналогичную картину в конце дня. Женщины, по сравнению с мужчинами, слабее запоминали, особенно утром. Тогда же их отличало замедленное восприятие времени, склонность к парасимпатикотонии и пониженный уровень тревоги.

Впервые методом кардиоинтервалографии (КИГ) при учете таких переменных факторов, как время суток, хронотипическая и половая принадлежность человека выявлена связь между параметрами КИГ и психофизиологическим статусом людей.

С хронобиологических позиций выявлено явное сходство в действии анксиолитика грандаксина, седативного препарата экстракта валерианы и эпифизарного гормона мелатонина. В целом, эти вещества уменьшали тревожность, длительность индивидуальной минуты (ИМ) и повышали парасимпатикотонию по данным КИГ. Для грандаксина и мелатонина это совпадало с увеличением объема кратковременной памяти. Улучшение мнестических процессов может быть составной частью активизирующих свойств грандаксина как дневного анксиолитика.

Впервые установлено, что выраженность психотропного действия грандаксина и экстракта валерианы существенно зависит от времени их назначения на протяжении дня. Оба препарата снижали тревожность, улучшали память и меняли вариабельность сердечного ритма гораздо отчетливее утром. В вечерние часы они однотипно замедляли скорость «хода» внутренних часов с одновременным ослаблением симпатикотонии.

Показана роль хронотипа и пола людей для вариативности и выраженности фармакологического ответа. «Жаворонки» сильнее реагировали на грандаксин и экстракт валерианы в конце дня, в отличие от «сов», более чувствительных к веществам утром. Отмечен факт гендерных различий в лекарственной чувствительности на протяжении дня.

Впервые в исследованиях на людях описаны мнемотропные свойства у эпифизарного гормона мелатонина. Обнаружен оригинальный факт его отсроченного эффекта: через две недели после прекращения приемов повышение объема памяти и ускорение «хода» внутренних часов приобретало более выраженный характер.

Научно-практическая ценность работы. Полученные данные позволяют дополнить информацию о хронобиологических особенностях некоторых психофизиологических процессов. Объем зрительной и слуховой кратковременной памяти, тревожность, индивидуальное восприятие времени и вариабельность сердечного ритма у здоровых людей нестационарны и обнаруживают колебания на протяжении светлого периода суток. Уровень этих параметров неодинаков у лиц утреннего и вечернего хронотипа, а также женского и мужского пола, что проявляется их противоположными сдвигами в начале и в конце дня. Изученные факторы необходимо учитывать при оценке результатов психофизиологических исследований.

Выявленные хронофармакологические и тендерные особенности 'действия веществ с психодепримирующими свойствами расширяют представления об их фармакодинамике и намечают пути для оптимизации клинического использования.

Грандаксин и экстракт валерианы в целом сильнее действуют в начале дня, а потому в это время суток могут быть назначены в меньших дозах. Анксиолитик, наряду с понижением чувства тревоги, заметно улучшает кратковременную, особенно слуховую память у человека, что, по-видимому, является свидетельством его активирующих свойств. Лицам раннего хронотипа оба препарата рациональнее назначать в конце дня, а позднего, напротив, утром. Учет этих фактов позволит получать более заметный фармакологический ответ при меньших дозах веществ, что должно ослабить их побочные свойства.

Представлены доказательства существования у экстракта валерианы активности, сопоставимой с эффектом грандаксина. Для обеспечения большей надежности его действия надо также принимать во внимание ряд условий, таких как время назначения, хронотип и пол людей. В клинической практике это позволит порой предпочесть экстракт валерианы более мощным, но и менее безопасным традиционным анксиолитикам.

Выявлено сходство психотропного действия эпифизарного гормона мелатонина с эффектом обычных противотревожных средств. Наряду с некоторым понижением тревожности и оптимизацией субъективного восприятия времени, мелатонин демонстрировал ноотропную активность, которая прогрессировала и после его отмены. Это позволяет рекомендовать применение низких доз мелатонина для стабилизации психоэмоционального и вегетативного статуса даже у клинически здоровых людей.

Внедрение результатов работы: результаты исследований внедрены в педагогический процесс кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма людей заметно варьируют на протяжении дневного бодрствования и зависят от хронотипа и пола людей» У лиц раннего хронотипа, в отличие от позднего, вечером меньше объем памяти, замедлено восприятие времени, выше тревожность и парасимпатический тонус. У женщин утром меньше объем памяти (особенно зрительной) и уровень тревоги, ниже скорость отсчета временных интервалов и выше парасимпатикотония.

2. Анксиолитик грандаксин, экстракт валерианы и эпифизарный гормон мелатонин однотипно меняют психоэмоциональное состояние и показатели КИГ. В целом снижается тревога, скорость счета, нарастает парасимпатикотония. Грандаксин, наряду с анксиолитическим действием, способен значительно повышать объем кратковременной памяти. Менее активный мелатонин также обладает определенным мнестическим эффектом, тогда как экстракт валерианы память несколько ухудшал.

3. Активность веществ существенно зависит от временного фактора. Экстракт валерианы и грандаксин сильнее действуют в утренние часы, особенно при хроническом использовании. Незначительные сдвиги изученных параметров, вызванные двухнедельным приемом мелатонина, прогрессируют и после его отмены.

4. На фармакологической чувствительности людей сказывается хронотипи-ческая и половая принадлежность. Женщины и лица раннего хронотипа сильнее реагируют на экстракт валерианы и грандаксин в вечерние часы. Апробация работы:

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.), межкафедральном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (протокол № 16 от 31 марта 2005 г.), проблемной комиссии Волгоградского государственного медицинского университета (протокол № 5 от 6 мая 2005 г.). Материалы диссертации представлены и обсуждены на IX, X, XI, XII, XIII итоговых научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2001-2005), конференции «Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга» (Москва, 2001), X международном симпозиуме «Эколого-физиологи-ческие проблемы адаптации» (Москва, 2001), открытом Российском конкурсе по разделу «Медицинские науки» (Москва, 2002), Всероссийской научной конференции «Нервно-психическое утомление человека в современных условиях» (Карачаевск, 2002), 60-й открытой научной конференции молодых ученых и студентов «Медицина в начале нового века: достижения и перспективы» (Волгоград, 2002), Международной научно-практической конференции (Белгород, 2003), конференции «пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» (Москва, 2003), X, XI и XII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2005), конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004). Основные положения диссертации изложены в 13 печатных работах.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 168 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 2 главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 23 рисунками. Библиография содержит всего 249 названия работ, из них 111 отечественных и 138 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено с 2001 по 2003 год в октябре-ноябре месяцах на молодых (19-23 года) испытуемых добровольцах - студентах третьего курса Ставропольской государственной медицинской академии. В целом за этот период времени под наблюдением находилось 940 человек (587 женщин и 353 - мужчины), которых разделяли на три группы.

Испытуемым первой группы назначали седативное средство экстракт валерианы (таблетки по 20 мг, «Борисовский завод медицинских препаратов», Россия). Она составляла 89 человек (60 женщин и 29 мужчин), из которых 47 получали препарат утром (8.00-9.00), а 42 - вечером (19.0020.00). Во второй группе использовали анксиолитик грандаксин (таблетки по 50 мг, «^¿5», Венгрия). Из 96 испытуемых (66 женщин и 30 мужчин) в утреннем и вечернем тестировании участвовало по 48 человек. Состояние людей оценивали исходно и через 40-60 минут после приема веществ. В дальнейшем назначение повторяли дважды в день на протяжении недели, вслед за чем проводили еще одно определение. 14 испытуемых третьей группы ежедневно в течение 2 недель за час до сна получали орально мелатонин по 0,75 мг (мелаксен, «ишрИагш», США). Эффект вещества оценивали с 18.00 до 20.00 часов на 14 день сразу после окончания приемов и спустя еще 2 недели. 126 человек контрольной группы разделяли на три части. В каждой из них слепым методом в аналогичной лекарственной форме применяли плацебо по той же схеме, как и прием того или иного препарата.

Все обследованные группы сформированы случайным образом. Проверку выборки на нормальность осуществляли с помощью критерия Эппса-Палли (Бапп^^аш Ь. й а1., 1989; Ие^е К., 1990). К участию допускались лица без хронических заболеваний, не принимающие каких-либо лекарственных препаратов и подписавшие информированное согласие. При назначении средств руководствовались повышенной тревожностью людей, а приемы грандаксина контролировал врач поликлиники. Критерием исключения являлась плохая переносимость препаратов. Психофизиологический статус испытуемых и ответную реакцию на вещества оценивали утром и вечером по изменению уровня тревожности, объема кратковременной памяти, длительности индивидуальной минуты в зависимости от их хронотипа и пола. Тесты проведены при максимальной стандартизации внешних условий в межсессионный и межзачетный период.

Уровень тревожности испытуемых определяли с помощью 40 вопросов методики диагностики самооценки Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина (Практическая психодиагностика, 1998). Шкала самооценки позволяет раздельно оценивать реактивную (РТ, высказывание № 1-20) и личностную (ЛТ, высказывание № 21-40) тревожность. РТ отражает состояние индивидуума в конкретный момент времени и характеризуется напряжением, беспокойством, нервозностью и др. ЛТ - устойчивая (фоновая) характеристика человека, отражающая степень тревоги в восприятии ситуации и реакции на нее. Использовали высказывания типа «Я спокоен» и т.д. Испытуемые из 4-х вариантов ответов выбирали один подходящий, за что и получали от 1 до 4 баллов. Уровень тревоги подсчитывали по формулам: - сумма зачеркнутых цифр

по определенным пунктам шкалы. При интерпретации выделяли низкую (до 30 баллов), умеренную (31-45), высокую (более 46 баллов) тревогу.

Для оценки мнестических свойств человека учитывали объем памяти на цифры (как зрительную, так и слуховую ее составляющие). Для

определения зрительной цифровой памяти испытуемым поочередно предъявляли набор из 7 таблиц с цифрами (с повышением числа знаков от 4 до 10), которые они воспроизводили через промежуток времени, равный количеству цифр, умноженному на 4с. Объем памяти рассчитывали в процентах путем отношения запомненных и правильно воспроизведенных на бумаге цифр к общему их количеству (49 цифр), умноженному на 100 (Рогов Е.М., 1996). Слуховую память определяли, заменяя произношением показ цифр. Суммарный объем памяти находили по среднеарифметическому значению суммы величин зрительной и слуховой ее видов.

Способность к субъективному восприятию времени оценивали по длительности индивидуальной минуты (ИМ) (Дмитриев А.С., 1985; Меринг Т.А., 1990; Моисеева Н.И., Сысуев В.М., 1981). Испытуемые мысленно подсчитывали до 60 с целью уложиться в астрономическую минуту при внешнем контроле за ее реальной продолжительностью по часам. После 3-х последовательных определений находили среднеарифметическое значение показателя. Его низкие величины (55с и менее) свидетельствуют об ускоренном «ходе» биологических часов у данного индивидуума, высокие (65с и более) - наоборот, о замедленном.

Хронотипическую принадлежность людей определяли с помощью опросника Хорна-Остберга (Home J.A., Ostberg О., 1976), содержащего 23 вопроса («Легко ли вам засыпать в обычных условиях?» и т.д.), каждый из которых оценивали от 0 до 6 баллов. По итоговой сумме выявляли принадлежность к утреннему («жаворонки» - 77 и более баллов), вечернему («совы» - 57 и менее баллов) и индифферентному (58-76 баллов) хронотипу.

Параметры КИТ регистрировали компьютером в автоматическом режиме с помощью исследовательского комплекса «Валента» в положении лежа при стандартных световых (искусственное освещение) и звуковых (шумоизоляция) условиях. Сердечный ритм анализировали по данным измерения 500 последовательных кардиоинтервалов R-R. Программа по окончанию записи рассчитывала среднее значение величин и выводила на монитор в виде сводной таблицы. Учитывали следующие параметры КИГ (Баевский P.M., 1968; Баевский P.M., Иванов Г.Г., 2000): частоту сердечных сокращений (ЧСС), моду (Мо) - наиболее часто встречающееся значение интервалов R-R, ее амплитуду (АМо) - показатель симпатической активности - отражает централизацию управления сердечным ритмом, вариационный размах (ДХ, амплитуда колебаний интервалов R-R) - показатель активации процессов саморегуляции сердца. С помощью спектрального анализа выявляли волновую структуру сердечного ритма. Оценивали мощность дыхательных или быстрых волн (БВ), отражающих тонус блуждающих нервов, медленных волн первого порядка (МВ-1) - деятельность вазомоторных центров регуляции ритма сердца, и более медленных волн второго порядка (МВ-2), связанных с колебаниями артериального давления. Рассчитывали такие интегральные показатели, как индекс напряжения (ИН) -АМо/2Мо*АХ и централизации (ИЦ) - отношение активности центрального контура регуляции к автономному, и среднеквадратичное отклонение (СКО).

При количественной обработке результатов сопоставляли значения, полученные в опытных группах, с контрольными и исходными показателями. Сравнивали результаты утренних и вечерних определений, а также данные, в группах лиц с разным хронотипом и полом. Статистическую обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием критерия Вилкоксона для связанных совокупностей и парного двухвыборочного ^теста для средних (Полякова Л.Е., 1971). При анализе данных в группах численностью менее 30 человек, применяли метод статистического анализа фармакологического эффекта для малых групп (Беленький М.А., 1963). Параметры, приводимые далее: М - среднее, m -ошибка среднего. Различия считались достоверными при р<0,05, в случае 0,05<р<0,10 изменения характеризовались как тенденция.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности ритмической организации отдельных психофизиологических процессов и вариабельности сердечного ритма

Как установлено, уровень реактивной тревожности (РТ), объем кратковременной памяти, длительность индивидуальной минуты и вариабельность сердечного ритма обнаруживают ритмические колебания на протяжении суток, существенно зависящие от хронотипа и пола испытуемых. Реактивная тревожность. Средний уровень РТ по всей группе до приема фармакологических препаратов составлял 29,5±0,03у.е. Однако, встречались индивидуумы, обладающие очень низкой (8-10у.е.) (1,9% случаев), либо очень высокой тревожностью (58-60у.е.) (22,3% от общего числа испытуемых). При этом, в. начале дня показатель в целом оказывался достоверно выше и составлял 31±0,04у.е. про ером (Рис. 1).

у.е. _пУтро_Ш Вечер_

40 <1

„Вся группа "Жаворонки" "Сову" Женщины Мужчины

Рис. 1 Значения тревожности по всей группе, а также в зависимости от хронотипа и пола испытуемых в разное время суток. Примечание •♦; **;х - значимая разница между данными утром и вечером р<0,05, 0,01; 0,001

Суммарный подход маскировал зависимость эмоционального состояния людей от их индивидуальных хронобиологических, в частности, хронотипических различий. В целом РТ лиц раннего («жаворонки», 206 человек) и позднего («совы», 261 человек) типа отличалась слабо (на 0,2у.е.). Однако, явные хронотипические различия проявлялись при учете фазы суток. У «жаворонков» тревожность утром была достоверно ниже, чем у «сов» (при р<0,001), но статистически значимо увеличивалась в конце дня (Рис. 1). Для

испытуемых-«сов» была характерна обратная ситуация с исходно высоким уровнем тревоги утром и достоверным (р<0,001) его снижением к вечеру.

На уровне РТ сказывалась половая принадлежность людей. В целом, более тревожны были женщины. Однако, анализ результатов с учетом времени суток свидетельствовал о наличии вполне определенной закономерности. Практически у всех женщин (587 человек) утром оказалась меньше РТ, чем у мужчин (353 человека), обладавших более высокими ее значениями (28,9±0,09у.е. про ,001) (Рис. 1). К вечеру у

женщин РТ возрастала (на 2,1у.е. при р<0,01), а у мужчин значительно снижалась (на 9,3у.е., р<0,001), что делало тендерные различия еще заметнее. Кратковременная память. В целом суммарный объем памяти составлял хотя в обследованной популяции встречались низкие (46,9%) и высокие (100%) значения показателя. При этом можно было констатировать меньшую эффективность слуховой памяти (78,3±0,1/'о п р я

зрительной). Установлено, что вечером суммарный объем памяти значимо увеличивался (на 3,3% при р<0,001), как за счет зрительной (р<0,05), так и, в несколько большей степени, слуховой (р<0,01) составляющей (Рис. 2).

На способность к запоминанию существенно влиял хронотоп испытуемых. В целом суммарный объем памяти в группе «сов» был выше, чем у «жаворонков» (83,6±0,1% и 80,5±0,2% соответственно), однако, и у тех, и у других зрительная память была выше слуховой. При учете фазы суток выявлено, что у «жаворонков» по сравнению с «совами» в утренние часы объем памяти достоверно выше гоответственно,

р<0,001) (Рис. 2). Однако, к вечеру он значительно уменьшился (на 6,9%, р<0,001), тогда как у «сов», напротив, достоверно возрос (на 13,6%, р<0,001), что делало хронотипические различия в объеме памяти еще более заметными. Раздельный анализ видов памяти показал, что у «жаворонков» к вечеру сильнее менялась зрительная память, а у «сов», напротив, происходил больший прирост слуховой памяти (на 14,6% и 12,7% для зрительной).

На объеме памяти сказывалась и пол испытуемых. Мужчины в целом по способности к запоминанию превосходили женщин (83,9±0,1% и 80,2±0,09% соответственно, р<0,01), причем как за счет зрительной, так и за счет слуховой памяти. Тендерные (половые) различия отражались и на околосуточных вариациях показателя. Судя по величине сдвига и степени достоверности, у женщин происходил несколько больший прирост

суммарного объема памяти (Рис. 2). При этом отчетливее росла зрительная память (на 4,5%, р<0,01 против 2,8%, р<0,05 для слуховой). Подъем памяти у мужчин вечером, напротив, обусловлен преимущественно слуховой памятью (на 5,4%, р<0,01), при слабом изменении зрительной (прирост на 0,9%). Субъективное восприятие времени. В среднем по всей группе (940 человек) ИМ была близка астрономическому времени (58,1±0,07с). У отдельных испытуемых она колебалась в значительных пределах (от 32с до 89с), при повторных определениях оставаясь на близком уровне. Величина ИМ заметно варьировала в разное время суток: утром - практически совпадала с астрономической, к вечеру значимо снижалась (на 2,6с при р<0,001).

На способность к внутреннему отсчету времени существенно влиял хронотип испытуемых. В целом «жаворонки» обладали большей, чем «совы» длительностью ИМ (р<0,001). Однако, при сопоставлении утренних и вечерних данных выявлено, что у «жаворонков» высокая скорость счета в виде меньшего значения ИМ в начале, но не в конце дня. «Совы» же характеризовались замедленным восприятием времени утром, и противоположным «жаворонкам» изменением ИМ в течение суток.

Способность к аутохронометрии также зависела от пола людей. Мужчины в целом обладали более реальными значениями ИМ, чем женщины (60,8±0,2с и 55,5±0,07с • соответственно). Тендерные особенности ИМ отчетливее проявлялись при учете времени суток. Утром женщин отличала несколько меньшая величина ИМ, чем мужчин. У последних к концу дня показатель несколько возрастал (на 0,9с), а в женской группе еще больше уменьшался (на 6,1с при р<0,001), подчеркивая половые различия. Вариабельность сердечного ритма. Вариабельность сердечного ритма регистрировали у 191 человека. Анализ средних значений показателей КИТ во всей группе показал, что полученные величины не выходили за границы нормы. Однако, встречались индивидуумы, имеющие резко выраженные признаки парасимпатизации или напротив - симпатикотонии. Обнаружены околосуточные колебания показателей КИТ. В целом по всей группе утром обнаружены признаки более высокой симпатической активности и напряжения регуляторных механизмов в виде достоверно меньшей Мо (0,807±0,009 и 0,823+0,015 вечером, р<0,01), несколько больших величин АМо и ИН (Табл. 1). В пользу того же свидетельствуют более низкие, по отношению к вечерним определениям, значения вариационного размаха (АХ) и повышенные - для индекса централизации (ИЦ) и медленных волн первого порядка (МВ-1). Вечером же выявлены признаки усиления вагусных влияний в виде некоторого уменьшения ИН и ИЦ, МВ-1, увеличения АХ.

На вариабельности сердечного ритма сказывались хронотипические особенности людей. В целом КИТ у «жаворонков» (55 человек) и «сов» (67 человек) выглядела однотипно. Однако, явные отличия установлены при учете времени суток. «Жаворонки» обладали более отчетливыми признаками симпатикотонии утром, о чем свидетельствовали пониженные, в сравнении с вечерними определениями, значения Мо и повышенные - ИЦ с более высокой ЧСС (Табл. 1). Вечером же у них показана обратная тенденция в

виде некоторой парасимпатизации КИГ, в том числе с увеличением Мо и незначительным снижением ее амплитуды. Напротив, у «сов» более очевидно нарастала1 симпатизация показателей КИГ в конце периода дневного бодрствования. Слабому учащению ритма сердца соответствовало уменьшение Мо и падение мощности дыхательных волн спектрограммы.

Кроме того, выявлена связь между околосуточными вариациями параметров КИГ и объемом памяти у лиц разного хронотипа. У «жаворонков»" достоверные признаки симпатикотонии утром совпадали с большим объемом памяти. Напротив, у «сов» очевидному нарастанию симпатизации вечером, соответствовало значительное улучшение мнестических процессов Высокая активность парасимпатического тонуса у «жаворонков» вечером, а «сов» утром совпадала с пониженной памятью.

Таблица 1. Значение параметров КИГ (М±гп) в зависимости от времени суток ___и хронотипа испытуемых __

Параметры КИГ Вся группа утро (90) Вся группа вечер (101) УХ утро (21) УХ вечер (34) ВХутро (30) ВХ вечер (37)

ЧСС 75,9± 1,03 75,9±0,б 75,8±1,09 72,0±1,0* 72,9±0,9 76,1±0,88*

СКО 0,063±0,004 0,065±0,007 0,061 ±0,004 0,065±0,003 0,053±0,005 0,064±0,003

ДХ 0,368±0,009 0,389±0,011** 0,347±0,004 ),365±0,008** 0,377±0,005 0,377±0,00б

Мо 0,807±0,009 0,823±0,007** 0,804±0,01 0,849 ±0,009' 0,837±0,010 0,798±0,012*

АМо 41,0±1,5 40,5±1,3 41,4±1,4 39,6±1,2 40±1,0 41,5±1,0

ИН 53,8±1,8 50,6±1,2 56,0±1,1 50,3 ±1,7* 48,9±1,1 53,7±1,3*

ИЦ 1,41±0,19 1,40±0,21 1,42±0,29 1,19±0,18 1,39±0,19 1,25±0,12

БВ 1288,7±195,1 1393,1±360,4 215,7±220,1 1367,3±249,1 1257,3±228,4 1034,5±131,5

МВ-1 793,4±93,б 790,6±135,4 795,3±129,8 704,1±83,7 820,6±98,9 716,4±108,9

МВ-2 40б,2±65,1 524,6±139,0 323,4±50,1 343,2±42,2 416,2±82,8 397,7±66,3

Примечание: циф^а в скобках - число испытуемых. УХ-лица утреннего. ВХ-вечернего хронотипа. *; **; - разница между утренними и вечерними данными, р<0,05; 0,01; 0,001.

Параметры КИГ зависели и от пола людей, что отчетливо выявлялось при учете времени суток. Для мужчин (71 человек) утром в большей степени характерны признаки симпатической активности в виде высоких значений ЧСС, а также АМо и ИЦ, достоверно меньшей ДХ, Мо, сниженной мощности БВ по отношению к данным женщин (120 человек) и вечерних определений. Для них же была свойственна парасимпатикотония вечером с обратно направленными сдвигами. В тоже время женщин отличала симпатизация со значимым снижением Мо, ДХ, ростом ИН, ЧСС и АМо в сравнении с утренними данными."

Особенности влияния психодепримирующих веществ на психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма у людей разного хронотипа и пола в утреннее и вечернее время

Колебания тревожности под действием препаратов. Валериана, грандаксин и мелатонин уменьшали уровень эмоциональной реактивности. После разового приема валерианы по всей группе РТ достоверно снизилась, причем, несколько больше утром (на 5,8у.е. и на 4,8у.е, вечером) (Рис. 3). При повторном использовании действие препарата значимо нарастало также

утром. В конце дня, напротив, выявлено ослабление первичного эффекта (подъем РТ на 0,8у.е.). Грандаксин по всей группе демонстрировал четкий анксиолитический эффект, однако реакция на его однократный прием была выше утром (снижение РТ на 7,8у.е., р<0,01, а вечером - на 1,9у.е., р<0,05). При хроническом применении препарата его эффект заметно возрос.

Мелатонин действовал менее выражено. Однако, даже на фоне исходно невысокого уровня РТ по группе происходило некоторое его снижение с

При этом, наряду с появлением субъективного ощущения внутреннего спокойствия, испытуемые отмечали повышение качества ночного сна, что проявлялось в облегчении засыпания и утреннего подъема, и уменьшении количества пробуждений за ночь. Спустя 2 недели после окончания приемов мелатонина, РТ продолжала уменьшаться, наряду со снижением статистической ошибки В отличие от эффекта

веществ, плацебо, напротив, вызывало слабый прирост показателя.

На лекарственной чувствительности людей сказывались их хронотипические особенности. Валериана несколько сильнее действовала на «сов», однако, большие различия обнаружены при учете времени суток. У «жаворонков» (33 человека) вещество только вечером, на фоне более высоких значений РТ, вызывало отчетливое ее снижение как при однократном (р<0,001), так и длительном (на 9,6у.е. и 2,2у.е. утром, р<0,01) использовании (Рис. 4). «Совы» (29 человек), напротив, оказались более чувствительными к валериане утром независимо от длительности ее приема.

Несмотря на несколько большую чувствительность к грандаксину «сов», его действие на тревожность испытуемых разного хронотипа (33 «жаворонков» и 31 «совы») также было неодинаково выражено утром и вечером. У «жаворонков» грандаксин ослаблял РТ вечером, особенно значимо после недельного применения (Рис. 4). У «сов» достоверное падение РТ отмечено только утром. При повторном введении эффект анксиолитика заметно прогрессировал, делая хронотипические отличия еще заметнее.

В ответ на мелатонин вечером у «жаворонков» (4 человека), и несколько в меньшей степени у «сов» (10 человек) обнаружено сходное прогрессирующее, но, однако, недостоверное уменьшение РТ (на 2,5у.е. и 2,8у.е. соответственно). Повторные определения через 14 дней выявили разнонаправленные тенденции у лиц полярных хронотипов. У «жаворонков» отмечено дальнейшее снижение РТ, у «сов» - некоторое ослабление реакции.

На околосуточные изменения уровня РТ при лекарственных воздействиях влиял и пол испытуемых. Это не относилось к валериане, после приема которой практически одинаково снизилась РТ у 50 женщин и 22 мужчин, независимо от времени суток. К грандаксину в целом мужчины (21 человек) были чувствительнее, особенно утром (Рис. 5). Вечером грандаксин, напротив, сильнее действовал на женщин (43 человека). У^ ГРАНДАКСИН ПЛАЦЕБО

30 20 ю о

У|ро Вечер Утро Вечер Утро Вечер Утро Вечер

Женщины Мужчины Женщины Мужчины

Рис. 5 Изменение тревожности под действием грандаксина у лиц разного пола в зависимости от времени тестирования.

Хронобиологические особенности влияния веществ на память.

Изученные препараты обладают определенной мнемотропной активностью. Экстракт валерианы по группе вызывал, хотя и недостоверное, снижение памяти вне зависимости от ее вида. Суммарный подход маскировал наличие околосуточных вариаций эффекта вещества. После однократного его приема утром память несколько снизилась, тогда как вечером, напротив, слабо возросла, причем за счет слуховой памяти (прирост на 5,8%) (Табл. 2).

Интересным оказался факт увеличения памяти под влиянием грандаксина. После его приема 58 человек (90,6% случаев) субъективно отмечали облегчение запоминания, фиксации информации. Судя по результатам, грандаксин достоверно повысил суммарный объем памяти на 5,2% (р<0,01) уже после однократного приема, и на 10,1% (р<0,001) после хронического. Однако, утром эффект препарата был выше, чем вечером, и нарастал при повторных введениях. Вечером прирост памяти приобретал достоверный вид только при длительном использовании вещества (на 7,2%,

р<0,01)..В большей степени грандаксин повышал слуховую память (после однократного приема на 6,5%, р<0,05, тогда как зрительную на 3,8%).

„ Таблица 2. Изменение различных видов памяти (М±ш) под действием валерианы и грандаксина в зависимости от времени тестирования

УТРЕННЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЕЧЕРНЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Препарат п Общая память Зрительная Слуховая п Общая память Зрительная Слуховая

И 76,9±1,2 82±1,5 71,7±1,3 87±1,2 93,8±1,4 80,1±1,3

Вале- О 38 73,5±1,7 7б,5±1,4* 70,4±1,5 34 89,9±1,6 93,8±1,4 85,9±1,3*

риана X 73,2±1,6 76,2±1,3* 70,1±1,5 87,1±1,7 93,4±1,4 78,3±1,6

Гран- И 75±1,4 83,9±1,5 66±1,5 89,3±1,5 92,4±1,5 86,3±1,6

о 31 5,3±1,5Д 90±1,5 80,5±1,5Л 33 89,4±1,5 93,9±1,4 84,8±1,5

даксин X 88±1,4Л 92,3±1,4** 83,5±1,5Л 96,5±1,6** 100±1,4* 92,9±1,5*

Пла- и 77,7±1,3 84±1,3 71,4±1,5 81,4±1,5 83±1,4 79,8±1,4

цебо О 41 77,1±1,4 82,5±1,5 71,6±1,4 25 82,9±1,5 84,3±1,4 81,5±1,5

X 77,9±1,4 83,4±1,5 72,3±1,4 82,3±1,2 83,8±1,3 80,7±1,3

Примечание•

приема веществ, п - количество испытуемых

Мелатонин в целом по группе незначительно повышал объем памяти (на 2,6%), в большей степени за счет слуховой (на 4,1% против 1,1% для зрительной) (Табл. 3). Неожиданным оказалось то, что при повторном тестировании испытуемых (14 человек), спустя две недели после отмены мелатонина, объем памяти продолжал возрастать, приобретая уже статистически достоверный вид. Прирост слуховой памяти при этом оказался в два раза больше, чем зрительной (на 11,3% и 5,1% соответственно).

После приемов плацебо околосуточные колебания всех видов памяти составляли менее 1,5%, что было в пределах статистической погрешности.

На мнемотропных свойствах веществ сказывался хронотип людей. В целом к валериане чувствительнее были «жаворонки». Однако, достоверный прирост объема памяти (р<0,001) у них отмечен только вечером, причем, как при однократном, так и хроническом приеме препарата (Табл. 3). В группе «сов» значимый рост памяти валериана вызывала, напротив, утром, особенно после острого введения, и по сравнению с эффектом плацебо.

Таблица 3. Влияние экстракта валерианы и грандаксина на объем

Вещества Груп па п УТРЕННЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЕЧЕРНЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

ИСХОДНО однократно сронически исходно однократно хронически

Валериана Ух 29 74,6±1,2 73,1±1,1 78,6±1,3 70,2±1,3 88,3±1,2л 88,1±1,0Л

Вх 33 73,6±1,2 86,3±1,2Л 83,8±1,4** 95,6±1,2 89,0±1,3* 74,3±1,2Л

Грандаксин Ух 33 84,8±1,3 83,9±1,1 81,2±1,0 74,8±1,3 88,8±1,2Л 99,8±1,5Л

Вх 31 75,8±1,4 89,8±1,3Л 92,3±1,2Л 95,6±1,1 87,6±1,2* 9б,8±1,4

Плацебо Ух 16 76,4±1,2 76,2±1,2 76,8±1,1 75,6±1,2 76,8±1,4 76,8±1,2

Вх 20 73,5±1,1 71,4±1,2 72,1±1,2 92,7±1,4 91,8±1,3 90,2±1,4

Примечание • Ух - испытуемые утреннего. Вх- вечернего типа работоспособности, х-значимые различия с исходным уровнем при р<0,05; <0,01; <0,001.

Грандаксин в целом повышал память сильнее у «жаворонков» (33 человека). Однако, на его действии заметно сказывалось время назначения. Отчетливый повышение памяти как при однократном, так и при хроническом приеме вещества наблюдали только вечером (р<0,001) (Табл. 3). При этом на фоне значительного среднегруппового ее роста, особенно после длительного назначения препарата (на 25%), не выявлено ни одного случая обратной реакции. У «сов» (31 человек) выраженный прирост памяти отмечен, напротив, только утром, тогда как вечером показатель достоверно снижался.

Слабые изменения памяти под действием мелатонина вечером также зависели от хронотипа людей. Несмотря на то, что колебания суммарного объема памяти под действием гормона носили характер тенденций, для «жаворонков» был характерен несколько больший ее прирост (на 3,3% и 1,9% у «сов») (Табл. 3), что совпадает с их высокой чувствительностью и к двум другим препаратам в это время суток. Через 14 дней после окончания курса в обеих группах выявлен дальнейший рост памяти (р<0,05).

Таблица 3. Действие мелатонина на объем различных видов памяти (М±ш) во _ всей группе и у испытуемых разного хронотипа _

ПОКАЗАТЕЛИ ВСЯ ГРУППА УТРЕННИЙ ХРОНОТИЩ4) ВЕЧЕРНИЙ ХРОНОТИП(Ю)

Исходно Мелатонин Через 2 недели Исходно Мелатонин Через 2 недели Исходно Мелатонин Через 2 недели

Общая память М 84,6 87,2 92,8 ** 85,5 88,8 95,7* 83,7 85,6 89,8*

ш 1,2 1,3 l,s 1,4 1,4 1,3 1,5 1.1 1.3

Зрительная память М 89,9 91 95* 89,8 94,9 98,5 90,0 87,1 91,4

m 1,4 1,4 1,2 1.5 1,6 1,4 1,7 1.0 1.2

Слуховая память М 79,:3 83,4 90,6 Ä 81,1 82,7 92,9* 77,4 84,1* 88,2**

m 1,3 1,0 1,5 1,4 1,1 1,2 1,0 1,5 1,2

Неодинаково на вещества реагировали и отдельные виды памяти у индивидуумов разного хронотипа. Независимо от времени суток у «жаворонков» после длительного введения валерианы оба вида памяти однотипно возрастали (на 10,6% зрительная и на 11,3% слуховая, р<0,01). При этом утром, параллельно некоторому повышению зрительной памяти при разовом приеме вещества, отмечено снижение слуховой (на 4,4%). «Сов» отличали большие сдвиги слуховой памяти. Однако если утром оба вида памяти значимо возрастали, то вечером, напротив, существенно снижались.

После однократного приема грандаксина в обеих группах установлено облегчение запоминания зрительной информации, а после длительного -слуховой (на 13,3%, р<0,001 у «жаворонков» и 10,3%, р<0,01 - у «сов»). Однако, вечером у «жаворонков» сильнее увеличивалась слуховая память (на 29% против 20,9% для зрительной, р<0,01), тогда как утром она снижалась (на 6,6%, р<0,01). У «сов» рост слуховой памяти отмечен, напротив, утром (на 22% и на 10,7% для зрительной, р<0,001), а снижение в конце дня.

Мелатонин у «жаворонков» вечером заметнее повышал зрительную память (на 5,1%). После отмены вещества прирост слуховой памяти оказывался больше (на 11,8%, р<0,05, а зрительной на 8,7%). В группе «сов»

мелатонин, напротив, в это время суток достоверно облегчал запоминание слуховой информации (прирост на 6,7%, р<0,05) при некотором снижении памяти на зрительные сигналы (Табл. 3). Спустя 2 недели сдвиг слуховой памяти стал еще более выраженным (прирост на 10,8%, р<0,01).

Фармакочувствительность памяти зависела и от пола испытуемых. На валериану несколько заметнее реагировали мужчины, однако, только утром в виде снижения суммарного объема памяти уже при первом введении препарата (на 4,5%, при р<0,05, а у женщин на 2,3%). Однократный прием валерианы вечером вызывал больший прирост памяти, напротив, у женщин (на 4,7% и 1,1% в мужской, р<0,05). По отношению к плацебо такой сдвиг выглядел еще демонстративнее (р<0,01). Независимо от длительности введения валерианы и в женской, и в мужской группе изменялась преимущественно зрительная память, снижаясь в разные фазы суток.

Грандаксин отчетливее действовал на память мужчин, особенно при длительном приеме и в утренние часы (на 15,8%, р<0,001 против 8,7% вечером, р<0,01). Женщины отчетливее реагировали также утром. Однако установлено, что у мужчин гораздо сильнее росла слуховая память (на 10,2%, р<0,01 после острого и 18,8%, р<0,001 после хронического приема вещества) независимо от времени суток. У женщин, напротив, увеличение зрительной памяти более, чем в два раза, превышало сдвиг слуховой. Причем, если утром при хроническом введении грандаксина, сильнее возрастала слуховая память (на 13,5%, р<0,001, а зрительная на 6,8%, р<0,05), то вечером наблюдали значимый прирост только зрительной (на 14,3% при р<0,001).

Таким образом, экстракт валерианы, грандаксин и мелатонин обладают противотревожными свойствами и по-разному меняют память у людей. При этом, выраженность эффекта существенно зависит от времени суток, хронотипа и пола людей.

Действия веществ на субъективное восприятие времени. Экстракт

валерианы по группе (72 человека) увеличивал длительность ИМ, причем достоверно только в конце дня (Рис. 6). При хроническом его введении ИМ

также сильнее возрастала вечером (на 8,4с, р<0,01 и 5,5с, р<0,05 утром).

с, □ Исходно ■ Однократно а Хронически

Утро Вечер Утро Вечер Утро Вечер ВАЛЕРИАНА ГРАНДАКСИН ПЛАЦЕБО

Рис. 6 Увеличение длительности индивидуальной минуты у всех испытуемых при назначении валерианы и грандаксина в разное время суток.

Грандаксин по группе в целом (64 человека) после однократного приема незначительно увеличивал ИМ. Однако, при сравнении сдвигов показателя утром и вечером можно констатировать достоверно больший

прирост ИМ вечером (на 5с против 0,3 утром при р<0,05). Хроническое введение препарата сопровождалось нарастанием длительности ИМ, особенно вечером (на 10,9±1,4с при р<0,01).

Мелатонин также менял субъективное восприятие времени. Под его влиянием величина ИМ во всей группе в целом постепенно возрастала (с 51,8±1,2с до 54,3±1,1с) и такой сдвиг не только сохранялся, но даже нарастал спустя 14 дней, приводя к уже достоверному увеличению ИМ до 56,3±1,0с (на 4,5с по отношению к исходному значению при р<0,05). При сравнении эффекта веществ с плацебо, их действие на ИМ становилось еще заметнее.

На фармакочувствительности ИМ сказывался хронотип людей, что проявлялось при учете времени суток. Утром «жаворонки» (29 человек) сильнее реагировали как на однократный, так и на хронический прием валерианы. Для «сов» (33 человека) была характерна обратная зависимость: ИМ значимо увеличивалась только вечером (на 6,7с при р<0,05) и, особенно, после длительного назначения вещества (на 11,3с, р<0,001).

Замедление ИМ грандаксином в разное время суток также зависело от хронотипа людей. «Жаворонки» утром на хроническое введение препарата реагировали выраженным замедлением счета (с при

р<0,01). У «сов» обнаружена иная реакция в виде резкого увеличения длительности ИМ вечером, как после однократного, так и, особенно сильно, после хронического введения вещества (на 15,9с, р<0,001). Его назначение «жаворонкам» в конце, а «совам» в начале дня было неэффективным.

Сразу после окончания приемов мелатонина длительность ИМ вечером отчетливо возрастала только у «сов» (на 6,7с при р<0,05). У «жаворонков» же произошло, напротив, слабое уменьшение показателя (с до

что свидетельствовало о некотором увеличении скорости счета людьми. Через две недели после отмены препарата, у «сов» ИМ снижалась (до 54,9±1,2с), не достигая, однако, исходного уровня. Реакция «жаворонков» в отдаленный период оказалась противоположной: скорость мысленного счета замедлялась по отношению к исходному уровню и достоверно (р<0,05) по сравнению с величиной ИМ сразу по окончанию курса. На плацебо лица разного хронотипа реагировали слабо, однако, например, в начале дня если у «жаворонков» ИМ несколько уменьшалась, то испытуемых-«сов» - росла.

На фармакочувствительности показателя сказывались и тендерные различия испытуемых. Женщины в целом, судя по степени абсолютного сдвига ИМ, несколько сильнее реагировали на валериану, чем мужчины. Однако, при учете времени суток и, особенно, в сравнении с плацебо установлено, что ответная реакция мужчин утром выше, чем женщин, особенно при длительном назначении вещества (прирост ИМ на 7с и на 4,3 с соответственно). Грандаксин также отчетливее действовал на женщин, особенно утром, когда ИМ после его длительного приема замедлилась на 11,5с, а у мужчин в 3 раза меньше. Вечером влияние грандаксина на ИМ мужчин возросло, но половые различия, выявленные утром сохранялись.

Таким образом, изученные препараты меняют внутреннее ощущение времени людьми. На величину показателя и его фармакочувствительность

существенно влияют время суток, хронотип и пол людей. Это позволяет, наряду с тревожностью и памятью, использовать длительность ИМ в качестве объективного критерия оценки психотропных свойств препаратов. Вариабельность сердечного ритма. Валериана во всей группе (17 человек) вызывала достоверные, однако разнонаправленные сдвиги КИГ как в сторону симпатизации, так и парасимпатизации, характер и степень которых зависели от времени суток. Утром после длительного приема валерианы выявлено повышение симпатической активности в виде значимого уменьшения вариативности ритма (на 0,197, р<0,001), моды (с 0,810±0,010 до 0,740±0,00б, р<0,001) и роста ее амплитуды. Также возрастал ИН (с 26,3±1,2 до 67±2,3 при р<0,001) и ИЦ (р<0,05), а, судя по спектрограмме, втрое снижалась мощность колебательного процесса, в основном за счет БВ (с 1801,0±204,3 до 625,0±137,7). Вечером препарат, напротив, вызывал парасимпатизацию. На то указывал значимый рост ДХ, Мо, БВ и снижение ИН и МВ-1. Грандаксин по группе (33 человека) повышал парасимпатический тонус, однако после однократного утреннего приема вещества наблюдались несколько большие сдвиги параметров КИГ в виде значимого прироста Мо, БВ и уменьшение АМо и ИН. Параллельно происходило урежение ЧСС и понижение ИЦ.

Мелатонин оказывал скорее адаптивное действие, причем эффект нарастал и после его отмены, что в определенной степени указывает на отсроченное ослабление напряженности регуляторных механизмов. Это проявлялось повышением СКО, ДХ, БВ снижением АМо, ЧСС, ИН.

На фармакогенной перестройке КИГ сказывался хронотип людей, причем явную зависимость удалось выявить при учете времени суток. У «жаворонков» (5 человек) более выраженная реакция на валериану отмечена вечером в виде значимого снижения Мо (на 0,120 при р<0,001), подъема ее амплитуды и ИН, характерных для

симпатизации. Параллельно возрастала ЧСС (на 10 в минуту при р<0,05). Менялась и мощность колебательного процесса в виде снижения БВ и МВ-2. В группе «сов» (8 человек) при хроническом приеме валерианы резкое ограничение исходной парасимпатикотонии наблюдали утром. На то указывали изменения всех частотных параметров КИГ. Вечером у «сов» напротив, повышалась мода (на 0,254, р<0,001), снижалась ее амплитуда (на 20,6±1,3, р<0,001) и ИН (с 60,7±1,4 до 25,0±1,7, р<0,001), увеличивались БВ и МВ-2. После приема валерианы сохранялась связь между параметрами КИГ и объемом памяти у лиц разного хронотипа. У «жаворонков» вечером, а у «сов» утром рост симпатикотонии совпадал с улучшением памяти. У «жаворонков» в начале, а «сов» - в конце дня, напротив, усиление парасимпатикотонии, неизменно сопровождалось снижением объема памяти.

Грандаксин утром у «жаворонков», на фоне исходной симпатизации КИГ, вызывал более резкое урежение ЧСС, падение АМо (на 10,2), и рост Мо (с

, чем вечером Это подтверждает и изменение мощности колебательного процесса в виде прироста БВ (на 808,7 и 188,9 вечером) и МВ-2. У «сов» грандаксин усиливал парасимпатикотонию. Однако, такое действие, судя по степени достоверности, отчетливее проявлялось утром.

Эффект мелатонина также зависел от хронотипа испытуемых. У «жаворонков» под его влиянием вечером отмечена тенденция к симпатизации сердечного ритма с ростом ЧСС, снижением ДХ и Мо (р<0,01), увеличением АМо, ИН и ИЦ (р<0,05) (Рис. 7). Спустя 2 недели после его отмены, ИЦ по-прежнему был повышен, хотя по другим критериям можно констатировать некоторое ослабление ранее возникшей симпатикотонии. Срочный ответ на мелатонин у «сов», напротив, характеризовался ограничением исходной симпатикотонии с понижением ЧСС, достоверным увеличением ДХ, Мо и падением ИЦ. В отсроченный же период тенденция к парасимпатизации несколько наросла в виде прогрессирующего уменьшения АМо и роста БВ. Видимо, подобные сдвиги вносят наибольший вклад в среднегрупповые показатели в поздние сроки после отмены мелатонина.

80,0

75.0

70,0

65,0

' г'"'

I „ П Ш Частота сердечных сокращений

0,95

X **

• ' , ■ ** ' **

II

Мода

III

2,00

1,60

1,20

0,80

*

X х;

I II III Индекс централизации

Рис. 7 Влияние мелатонина на частоту сердечных сокращений, моду кардиоцикпов, индекс централизации у лиц утреннего (•—•) и вечернего

хронотипов (•—■•).

Примечание: I - исходное значение параметров, II - под действием мелатонина, III - через 2 недели после его отмены.

Действие препаратов на КИТ в определенной степени зависело от пола людей. Утреннее введение валерианы женщинам (10 человек) приводило к значительному увеличению симпатикотонии, в виде снижения Мо и прироста АМо: все сдвиги достоверны при р<0,001. Также росла ЧСС (с и уменьшалась мощность колебательного процесса за счет БВ (на 1056,8) и МВ-2 (на 223,6). У мужчин утром (7 человек) на фоне исходной симпатикотонии препарат усиливал парасимпатизацию, что характеризовало снижение ЧСС (с 85,3±1,5 до 76,6±1,4), мощность МВ-1 (на 807±63,4), достоверное повышение Мо (р<0,01) и некоторый прирост ДХ. Вечерние данные указывали на противоположные сдвиги параметров КИТ у женщин и мужчин как по отношению друг к другу, так и к утренним определениям. У женщин на фоне исходной симпатикотонии наблюдали парасимпатизацию сердечного ритма. На это указывали достоверные изменения всех частотных параметров КИТ. Особенно сильно изменилась Мо (с 0,625±0,008 до 0,974±0,006, р<0,001), АМо (снижение на 23,1, р<0,001). Более, чем в 2,5 раза уменьшался ИН (с 52,7±1,4 до 20±1,5, р<0,001) и ИЦ, возросла мощность БВ (на 1050,6) и снизалась МВ-1 (на 734,4± 105,6).

Влияние грандаксина на сердечный ритм также оказалось неодинаковым у лиц женского и мужского пола, особенно, в разное время суток. У 12 женщин утром под вещество, хоть и слабо, повышало

парасимпатический тонус. Однако, при этом наблюдали диссоциацию частотных и волновых параметров КИГ. Перестройка первых указывала на парасимпатикотонию, а снижение мощности колебательного процесса, за счет БВ (с 1845,9± 144,7 до 956,8±104,3) и МВ-2 (на 315,8), напротив, отражало повышение симпатической активности.

1

0,9 0,8 0,7 0,6

□ Исходно

1 1 I X X -Ш-

ш А \ Ш} ж

IV11

Грандаксин 50

0 Плацебо

Утро

Вечер Утро Мо II

Вечер

Утро Вечер Утро I АМо II

Вечер

Рис. 8 Изменение грандаксином моды (Мо) и ее амплитуды (АМо) у женщин (I) и мужчин (II) в разное время суток.

Утром у мужчин повышение вагусной активности, вызванное грандаксином, проявлялось сильнее, чем у женщин и вечером. Об этом свидетельствовало значительное повышение ДХ, Мо и снижения АМо (с 44,7±1,5 до 31,б±1,2) (все сдвиги достоверны при р<0,001) (Рис. 8), урежение ЧСС на 6,6±1,4 в минуту. Грандаксин вечером у женщин значимо повышал парасимпатизацию КИГ как в сравнении с мужчинами, так и с утренними определениями в виде прироста ДХ, Мо (р<0,001) и снижения АМо (на 6,6, р<0,05). Также возрастала мощность колебательного процесса за счет БВ (с

Мужчины вечером слабо реагировали на разовое введение грандаксина, и это выражалось в незначительных разнонаправленных сдвигах отдельных показателей КИГ. В контрольной группе в целом, и у лиц разного хронотипа и пола выявлены слабые флюктуации параметров КИГ, не зависящие от времени суток.

Таким образом, показатели психоэмоционального статуса и вариабельности сердечного ритма, существенно зависят от времени суток, хронотипа и пола людей, что определяет колебания их фармакочувствительности. Это обстоятельство побуждает принимать в расчет хронофармакологические особенности фармакодинамики психотропных средств, с целью рационализации их использования в практике клинической и экспериментальной психофармакологии.

ВЫВОДЫ

1. На протяжении дневного бодрствования у здоровых молодых людей психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма обнаруживают заметные колебания. У всей группы испытуемых вечером выявлены больший объем кратковременной памяти, пониженная тревожность, ускоренное восприятие времени и наклонность к симпатикотонии.

2. Околосуточные вариации изученных показателей зависят'от хронотйпаи пола испытуемых. У лиц утреннего хронотипа в начале дня, по сравнению с вечером, больше объем памяти и выше симпатический тонус. Тогда же ниже тревожность, ускорено субъективное восприятие времени. У лиц вечернего хронотипа аналогичная картина наблюдается в конце дня. У женщин утром, в отличие от мужчин, ниже объем памяти, тревожность, замедлено внутреннее ощущение времени и выше парасимпатическая активность.

3. На эффективности экстракта валерианы и анксиолитика грандаксина отражаются время суток, хронотипические и тендерные различия людей. Тревожность и память сильнее меняются в начале дня, что у грандаксина совпадает с возрастанием парасимпатической, а у валерианы -симпатической активности. Лица раннего хронотипа чувствительнее к веществам вечером, тогда как позднего - в утренние часы. У женщин указанные сдвиги заметнее выражены в конце, а у мужчин - в начале дня.

4. Эпифизарный гормон мелатонин уступает по выраженности влияния на изученные показатели экстракту валерианы и грандаксину. Однако, сдвиги психоэмоционального состояния и субъективного восприятия времени прогрессируют и после прекращения приемов мелатонина. Более отчетливые изменения памяти и тревожности параллельно уменьшению парасимпатического тонуса найдены у испытуемых утреннего хронотипа.

5. Психотропная и вегетотропная активность экстракта валерианы, грандаксина и мелатонина зависит от времени суток, хронотипической и половой принадлежности людей. Роль этих факторов необходимо учитывать в практике и экспериментальной, и клинической психофармакологии. Обнаруженные адаптогенные свойства мелатонина целесообразно шире апробировать в дальнейшем с целью использования для коррекции психосоматического состояния даже клинически здоровых людей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Влияние экстракта валерианы на психические показатели и субъективное восприятие // Тез. докл. XI итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь. - 2003. - с. 558-559. (соавт. Мастягина О.А.).

2. Факторы, влияющие на способность людей к индивидуальному восприятию времени // В кн.: Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга. - Москва. - 2003. - с. 73. (соавт. Мастягина О.А., Попова А.П.).

3. Значение хронотипических особенностей людей для выраженности противотревожного действия валерианы и грандаксина // Матер. Международной научно-практической конф. - Белгород. - 2003. - с. 104106. (соавт. Мастягина О. А.).

4. Хронотропные свойства средств с успокаивающим действием // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2004. - с. 248. (соавт. Мастягина О.А.).

5. Влияние грандаксина на показатели вариативности сердечного ритма у людей разного хронотипа в различные периоды дневного бодрствования // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2004. - с. 67. (соавт. Арушанян Э.Б., Мастягина ОА, Попов А.В., Попова А.П.).

6. Опыт лечения когнитивных и вегетативных нарушений в поликлинической практике // Тез. докл. XII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь. - 2004. - с. 387388. (Мастягина О. А.).

7. Неодинаковое влияние грандаксина на показатели кардиоинтервалографии в зависимости от хронотипических и тендерных различий людей // Тез. докл. XII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь. - 2004. - с. 618-619.

8. Зависимость показателей сердечной деятельность от фактора времени, пола и хронотипа испытуемых // Тез. докл. XII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь. - 2004. - с. 620621. (соавт. Мастягина О. А.).

9. Некоторые особенности влияния тофизопама и экстракта валерианы на память и тревожность у человека // Экспер. и клин, фармакол. - 2004. - т. 67. - № 6. - с. 23-25. (соавт. Арушанян Э.Б., Мастягина О.А., Попова А.П.).

10.Действие мелатонина на вариативность сердечного ритма здоровых людей в зависимости от хронотипа и времени введения // Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. -2005. - с. 465-466. (соавт. Мастягина О.А., Попов А.В.).

11.Роль временного фактора для действия экстракта валерианы на вариативность сердечного ритма у человека // Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2005. - с. 465

12.Физиологические и фармакологические доказательства зависимости между вариативностью сердечного ритма и памятью человека // Тез. докл. XIII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь. - 2005. - с. 683-684. (соавт. Мастягина О.А.).

13.Колебания противотревожного эффекта валерианы и грандаксина у людей разного хронотипа на протяжении дневного бодрствования // Физиология человека. - 2005. - т. 31. - № 2. - с. 135-137. (соавт. Арушанян Э.Б., Мастягина О.А., Попова А.П.).

МАСТЯГИН Сергей Сергеевич

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 23.05.05. Подписано в печать 23.05.05. Формат 60x84 1/16 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7. Заказ 1766. Тираж 100 экз.

Ставропольская государственная медицинская академия, 355024, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

15 ИЮЛ 2СЭ5

ч -.. ■»»„«.

1749

Актуальность темы. Эффективность действия психотропных средств отличается заметной нестабильностью. Это обстоятельство порой приводит к ошибочному выводу о слабой активности того или иного препарата и к необходимости замены его другим, а зачастую подталкивает и к дорогостоящему созданию новых средств. Между тем, давно испытанные и хорошо апробированные вещества оказываются пригодны для дальнейшего использования, если принимать во внимание факторы, искажающие их активность.

Одним из таких, весьма существенных моментов является фактор времени. Лекарственный эффект приобретает определенную ритмичность, с периодами подъема и спада, когда наслаивается на нормальные и патологически измененные биоритмы. Изучением данной проблемы занимается новая область медицинских знаний - хронофармакология. Перспективность этого, хотя и относительно молодого, направления подтверждают результаты экспериментальных и клинических наблюдений последних лет, позволившие индивидуализировать и повысить результативность терапии, при одновременном уменьшении выраженности токсических эффектов и снижении дозировок препаратов (см. Арушанян Э.Б., 2000). Указанные факты побуждают активно пользоваться хронофармакологическими подходами, особенно, при назначении психотропных средств.

Фактор времени уже довольно подробно проанализирован в приложении к некоторым группам таких веществ, в том числе, с психодепримирующими свойствами. Достаточно тщательно, среди прочего, исследованы бензодиазепиновые анксиолитики (Арушанян Э.Б., 2001). К их числу принадлежит, в частности, грандаксин, явно отличающийся по своим свойствам от других бензодиазепинов относительно слабой изученностью и принадлежностью к так называемым «дневным» анксиолитикам. Наряду с этим, с хронофармакологических позиций до сих пор не оценивались мягкодействующие седативные препараты, которые с приходом в практику бензодиазепинов стали незаслуженно игнорироваться клиницистами. Указанные моменты побуждают к изучению временных особенностей действия грандаксина и препарата валерианы.

Важным представляется также уточнение представлений о хронофармакологии такого ценного, но недостаточно исследованного хронобиотика, как эпифизарный мелатонин. С одной стороны, он обладает хронотропной активностью, с другой - успокаивающими свойствами (Armstrong S. et al., 1982; Lieberman H.R., Lea A.E., 1988; Claustrat B. et al., 1990).

Как свидетельствует оценка индивидуального ритмостаза людей, существуют лица, заметно различающиеся по характеру суточного периодизма. Это позволило говорить об их хронотипических различиях (Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., 1991; Gianotti F. et al., 2002; Ноше J.А., Ostberg О., 1976). Данное обстоятельство, важное, на наш взгляд, для понимания хронофармакологии психотропных средств, в ' прошлом игнорировалось исследователями. Между тем, хронотипические особенности являются еще одним переменным фактором, нуждающимся в дополнительном изучении.

Помимо различий во временной организации психофизиологических показателей на колебаниях психофармакологической активности веществ может сказываться половая принадлежность человека. Известно, что женщин и мужчин отличает неодинаковый склад личности и порой отчетливые различия в лекарственной чувствительности (Люпина Ю.В., Медведева О.Ф., Русаков Д.Ю., 1999; Макарчук Н.Е., 1998).

Все это в совокупности определило основные цели и задачи настоящего исследования. Тема работы является составной частью НИР кафедры фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (номер Государственной регистрации 01200501766) и утверждена на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.).

Цель исследования: выявить особенности формирования эффекта веществ с психодепримирующими свойствами (седативного препарата экстракта валерианы, анксиолитика грандаксина и эпифизарного гормона мелатонина) в зависимости от фазы суточного цикла, хронотипа и пола людей.

Задачи исследования:

1. Изучить колебания отдельных психофизиологических показателей (тревожности, субъективного восприятия времени, объема различных видов кратковременной памяти) на протяжении дневного бодрствования у молодых испытуемых.

2. Выявить особенности ритмической организации указанных процессов у лиц утреннего и вечернего хронотипа, женского и мужского пола.

3. Изучить влияние психодепримирующих веществ, принадлежащих к разным фармакологическим группам, на тревожность, субъективное восприятие времени, объем зрительной и слуховой кратковременной памяти и сердечный ритм. Исследовать фармакологические сдвиги в разные фазы суточного цикла и в зависимости от хронотипической и половой принадлежности людей.

4. Наряду с традиционными психофизиологическим показателями, оценить вклад тех же факторов в фармакологическую чувствительность вариабельности сердечного ритма, которую можно рассматривать как объективный коррелят психофизиологического состояния, так и критерий дополнительной оценки хронофармакологии психотропных средств.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное изучение психофизиологических процессов и показателей вариабельности сердечного ритма у людей. Установлены значительные колебания их величин в утреннее и вечернее время. В конце дня наряду с некоторым повышением объема памяти во всей группе установлено также снижение тревожности, ускорение «хода» внутренних часов и ограничение симпатикотонии.

Установлено, что лица раннего («жаворонки») и позднего («совы») типа работоспособности, женского и мужского пола обладают разными уровнями исследованных показателей и их околосуточными флюктуациями. У «жаворонков» в утренние часы больше объем памяти и уровень симпатикотонии, ниже тревожность, ускорено восприятие времени, в отличие от «сов», демонстрировавших аналогичную картину в конце дня. Женщины, по сравнению с мужчинами, слабее запоминали, особенно утром. Тогда же их отличало замедленное восприятие времени, склонность к парасимпатикогонии и пониженный уровень тревоги.

Впервые методом КИГ при учете таких переменных факторов, как время суток, хронотипическая и половая принадлежность человека выявлена связь между параметрами КИГ и психофизиологическим статусом людей.

С хронобиологических позиций выявлено явное сходство в действии анксиолитика грандаксина, седативного препарата экстракта валерианы и эпифизарного гормона мелатонина. В целом, эти вещества уменьшали тревожность, длительность индивидуальной минуты (ИМ) и повышали парасимпатикотонию по данным КИГ. Для грандаксина и мелатонина это совпадало с увеличением объема кратковременной памяти. Улучшение мнестических процессов может быть составной частью активизирующих свойств грандаксина как дневного анксиолитика.

Впервые установлено, что выраженность психотропного действия грандаксина и экстракта валерианы существенно зависит от времени их назначения на протяжении дня. Оба препарата снижали тревожность, улучшали память и меняли вариабельность сердечного ритма гораздо отчетливее утром. В вечерние часы они однотипно замедляли скорость «хода» внутренних часов с одновременным ослаблением симпатикотонии.

Показана роль хронотипа и пола людей для вариативности и выраженности фармакологического ответа. «Жаворонки» сильнее реагировали на грандаксин и экстракт валерианы в конце дня, в отличие от «сов», более чувствительных к веществам утром. Отмечен факт тендерных различий в лекарственной чувствительности на протяжении дня.

Впервые в исследованиях на людях описаны мнемотропные свойства у эпифизарного гормона мелатонина. Обнаружен оригинальный факт его отсроченного эффекта: через две недели после прекращения приемов повышение объема памяти и ускорение «хода» внутренних часов приобретало более выраженный характер.

Научно-практическая ценность работы. Полученные данные позволяют дополнить информацию о хронобиологических особенностях некоторых психофизиологических процессов. Объем зрительной и слуховой кратковременной памяти, тревожность, индивидуальное восприятие времени и вариабельность сердечного ритма у здоровых людей нестационарны и обнаруживают колебания на протяжении светлого периода суток. Уровень этих параметров неодинаков у лиц утреннего и вечернего хронотипа, а также женского и мужского пола, что проявляется их противоположными сдвигами в начале и в конце дня. Изученные факторы необходимо учитывать при оценке результатов психофизиологических исследований.

Выявленные хронофармакологические и тендерные особенности действия веществ с психодепримирующими свойствами расширяют представления об их фармакодинамике и намечают пути для оптимизации клинического использования.

Грандаксин и экстракт валерианы в целом сильнее действуют в начале дня, а потому в это время суток могут быть назначены в меньших дозах. Анксиолитик, наряду с понижением чувства тревоги, заметно улучшает кратковременную, особенно слуховую память у человека, что, по-видимому, является свидетельством его активирующих свойств. Лицам раннего хронотипа оба препарата рациональнее назначать в конце дня, а позднего, напротив, утром. Учет этих фактов позволит получать более заметный фармакологический ответ при меньших дозах веществ, что должно ослабить их побочные свойства.

Представлены доказательства существования у экстракта валерианы активности, сопоставимой с эффектом грандаксина. Для обеспечения большей надежности его действия надо также принимать во внимание ряд условий, таких как время назначения, хронотип и пол людей. В клинической практике это позволит порой предпочесть экстракт валерианы более мощным, но и менее безопасным традиционным анксиолитикам.

Выявлено сходство психотропного действия эпифизарного гормона мелатонина с эффектом обычных противотревожных средств. Наряду с некоторым понижением тревожности и оптимизацией субъективного восприятия времени, мелатонин демонстрировал ноотропную активность, которая прогрессировала и после его отмены. Это позволяет рекомендовать применение низких доз мелатонина для стабилизации психоэмоционального и вегетативного статуса даже у клинически здоровых людей.

Внедрение результатов работы:

Результаты исследований внедрены в педагогический процесс кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма людей заметно варьируют на протяжении дневного бодрствования и зависят от хронотипа и пола людей. У лиц раннего хронотипа, в отличие от позднего, вечером меньше объем памяти, замедлено восприятие времени, выше тревожность и парасимпатический тонус. У женщин утром меньше объем памяти (особенно зрительной) и уровень тревоги, ниже скорость отсчета временных интервалов и выше парасимпатикотония.

2. Анксиолитик грандаксин, экстракт валерианы и эпифизарный гормон мелатонин однотипно меняют психоэмоциональное состояние и показатели КИГ. В целом снижается тревога, скорость счета, нарастает парасимпатикотония. Грандаксин, наряду с анксиолитическим действием, способен значительно повышать объем кратковременной памяти. Менее активный мелатонин также обладает определенным мнестичсским эффектом, тогда как экстракт валерианы память несколько ухудшал.

3. Активность веществ существенно зависит от временного фактора. Экстракт валерианы и грандаксин сильнее действуют в утренние часы, особенно при хроническом использовании. Незначительные сдвиги изученных параметров, вызванные двухнедельным приемом мелатонина, прогрессируют и после его отмены.

4. На фармакологической чувствительности людей сказывается хронотипическая и половая принадлежность. Женщины и лица раннего хронотипа сильнее реагируют па экстракт валерианы и грандаксин в вечерние часы.

Апробация работы:

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.), межкафедральном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (протокол № 16 от 31 марта 2005 г.), проблемной комиссии Волгоградского государственного медицинского университета (протокол № 5 от 6 мая 2005г.). Материалы диссертации представлены и обсуждены на IX, X, XI, XII, XIII итоговых научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2001-2005), конференции «Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга» (Москва, 2001), X международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2001), открытом Российском конкурсе по разделу «Медицинские науки» (Москва, 2002), Всероссийской научной конференции «Нервно-психическое утомление человека в современных условиях» (Карачаевск, 2002), 60-й открытой научной конференции молодых ученых и студентов «Медицина в начале нового века: достижения и перспективы» (Волгоград, 2002), Международной научно-практической конференции (Белгород, 2003), конференции «пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» (Москва, 2003), X, XI и XII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2005), конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004).

Публикации:

Основные положения диссертации изложены в 13 печатных работах.

Объем и структура диссертации:

ВЫВОДЫ

1. На протяжении дневного бодрствования у здоровых молодых людей психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма обнаруживают заметные колебания. У всей группы испытуемых вечером выявлены больший объем кратковременной памяти, пониженная тревожность, ускоренное восприятие времени и наклонность к симпатикотонии.

2. Околосуточные вариации изученных показателей зависят от хронотипа и пола испытуемых. У лиц утреннего хронотипа в начале дня, по сравнению с вечером, больше объем памяти и выше симпатический тонус. Тогда же ниже тревожность, ускорено субъективное ощущение времени. У лиц вечернего хронотипа аналогичная картина наблюдается в конце дня. У женщин утром, в отличие от мужчин, ниже объем памяти, тревожность, замедлено внутреннее ощущение времени и выше парасимпатическая активность.

3. На эффективности экстракт валерианы и анксиолитика грандаксина отражаются время суток, хронотипические и тендерные различия людей. Тревожность и память сильнее меняются в начале дня, что у грандаксина совпадает с возрастанием парасимпатической, а у валерианы -симпатической активности. Лица раннего хронотипа чувствительнее к веществам вечером, тогда как позднего - в утренние часы. У женщин указанные сдвиги заметнее выражены в конце, а у мужчин - в начале дня.

4. Эпифизарный гормон мелатонин уступает по выраженности влияния па изученные показатели экстракту валерианы и грандаксину. Однако, сдвиги психоэмоционального состояния и субъективного восприятия времени прогрессируют и после прекращения приемов мелатонина. Более отчетливые изменения памяти и тревожности параллельно уменьшению парасимпатического тонуса найдены у испытуемых утреннего хронотипа.

5. Психотропная и вегетотропная активность экстракта валерианы, грандаксина и мелатонина зависит от времени суток, хронотипической и половой принадлежности людей. Роль этих факторов необходимо учитывать в практике и экспериментальной, и клинической психофармакологии. Обнаруженные адаптогенные свойства мелатонина целесообразно шире апробировать в дальнейшем с целью использования для коррекции психосоматического состояния даже клинически здоровых людей.