Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Психотропные эффекты бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция при экспериментальной артериальной гипертензии и пути их фармакологической коррекции

рГп ОД 2 2 АПР 1336

На правах рукописи

ГОРБУНОВ Сергей Георгиевич

ПСИХОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ И АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ПУТИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.25 - фармакология

ЛВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук-

Волгоград - 1996

Работа выполнена в НИМ фармакологии при Волгоградской медицинской академии.

Научный руководитель: Академик МАЙ ВШ, доктор медицинских наук, профессор В.И.ПЕТРОВ

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор М.Д.ГАЕВЫЙ Доктор медицинских наук, профессор А.А.СПАСОВ

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН (г.Москва)

Зашита состоится " ^¿М 1996 г. в -Г О .часов на

заседании специализированного совета Д 084.54.01 при Волгоградской медицинской академии по адресу: 400066, г.Волгоград, пл. Павших Борцов, I.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградской медицинской академии.

Автореферат разослан " " [996 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Ю.К.Филимонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время, несмотря на значительные успехи медицины, сердечно-сосудистая патология продолжает занимать одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения. К числу самых распространенных заболеваний сердечнососудистой системы относится артериальная гипертензия (АГ); ее частота составляет около 33,3 % [Б.И.Шулупсо, Ю.Л.Перов, 1993].

Для лечения АГ предложено множество лекарственных препаратов, из которых наиболее широко применяемыми и эффективными являются бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция [Н.А.Андреев, B.C. Моисеев, 1995: В.И.Метелица, 1987; J.Cohen, 1989; N.Kaplan, 1989; M.Weinberger, 1989]. К сожалению, препараты этих фармакологических групп не лишены недостатков, особенно при длительном применении, обусловленных их влиянием на высшие интегративные функции мозга.

Клиницистами были предприняты попытки установить влияние бета-адреноблокаторов к антагонистов кальция на ЦНС: память, эмоции, мотивации. Однако, и клинические, и экспериментальные работы по изучению этой проблемы немногочисленны и противоречивы р.Б. Ару-шанян, Э.В.Беиер, I994J. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует для лечения АГ препараты, не влияющие на настроение и душевное состояние боаьного (Технический доклад ВОЗ, 1986]. Поэтому исследования, направленные на изучение фармакологических средств-корректоров психоэмоциональной сферы при АГ являются актуальными.

Также противоречивы сведения о психическом статусе и качестве жизни больных АГ, их индивидуальном и социальном поведении. Этот вопрос очень важен, особенно в настоящее время, так как больные продолжают осуществлять свои профессиональные обязанности, выполнять определенную социальную роль, испытывать стрессы, переносить различные неблагоприятные факторы внешней среды. Психоэмоциональные и физические перегрузки способствуют прогрессированию АГ, а это, в свою очередь, требует повышения доз антигипертензивных препаратов, что еще больше снижает качество жизни больных. По некоторым данным оно сравнимо с таковым у больных, перенесших инфаркт миокарда [Т.А.Айвазян, В.П.Зайцев, 1989].

Несмотря на широкий выбор антигипертензивных средств, эффективность медикаментозной терапии составляет всего 40,9 %, а по другим сведениям даже 10 % [R.Farinelli, 1990; R.Gorlin, 1991]. Столь низкие показатели адекватности лечения АГ в немалой степени связаны с побочными, в том числе и психотропными эффектами препаратов.

Важность и необходимость психотропной терапии подчеркивают многие авторы в связи с постоянным психологическим давлением на

больного самого наличия хронического заболевания [D.Jennings, M.Netsky, 1991]. Для коррекции психоэмоциональных расстройств в этих ситуациях рекомендуются транквилизаторы, нейролептики, антидепрес-сангы. ноотропные средства [В.А.Райский, 1988]. Они позволяют повысить психологическую толерантность, уменьшить симпато-адрена-ловую активность и реакции сердечно-сосудистой системы [В.С.Волков, А.Е.Цикулин, 1989].

Однако до сих пор нет четких показаний к назначению того или иного психотропного препарата при АГ, не разработаны дозы и режим их применения, а также критерии адекватности лечения. В настоящее время проводится лишь симптоматическая терапия нарушений психических функций у больных АГ. Не определены общие подходы к фармакологической коррекции психотропных эффектов антигипер-тензивных средств.

В связи с этим, представляется актуальным и перспективным использование психотропных препаратов для фармакологической коррекции нежелательного воздействия на высшие интегративные функции головного мозга различных антигипертензивных средств. Это позволит 'существенно повысить уровень медицинской помощи и качество жизни больных АГ, не отказываясь от известных и хорошо зарекомендовавших себя гипотензивных препаратов, а также создавать новые фармакологические средства с учетом их влияния на состояние ЦНС.

Цель и задачи исследования. Целью работы является теоретическое обоснование целесообразности использования новых ноотропных препаратов для фармакологической коррекции интеллектуально-мнести-ческих расстройств при экспериментальной фармакотерапии артериальной гипертензии бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция.

Для достижения указанной выше цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить влияние высокого уровня АД при экспериментальной вазоренальной АГ на поведение и память крыс;

2. Изучить психотропную активность бета-адреноблокатора пропранолола и антагониста кальция верапамила у нормотензивных крыс и животных с экспериментальной АГ;

3. Изучить влияние возрастного фактора на высшие интегративные функции головного мозга, а также психотропные эффекты пропранолола и верапамила у гипертензивных крыс в возрастном аспекте;

4. Разработать пути фармакологической коррекции интеллектуально-мнестических расстройств у животных с АГ на фоне ее экспериментальной фармакотерапии;

5. Изучить влияние пропранолола, верапамила и ноотропных средств на показатели кардиогемодинамики при раздельном и сочетанном применении.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование психотропной активности бета-адреноблокатора пропранолола ' антагониста кальция верапамила. установлена их способность нарушай высшие интегративные процессы в ЦНС при экспериментальной вазореналыюй АГ. Также впервые определено, что повышенный уровень АД вызывает поведенческие расстройства у крыс с А Г. Впервые выявлены различия во влиянии пропранолола и верапамила на поведение и память "молодых" и "старых" гипертензивных животных. Впервые памп была предпринята попытка фармакологической коррекции нежелательных психотропных эффектов пропранолола и верапамила с помощью аналогов возбуждающих аминокислот (ВАК), обладающих ноотронной активностью, а также изучены их кардиоваскулярные свойства. Впервые предложена оригинальная методика оценки зоо-соштльного поведения крыс в свободных условиях, позволяющая наиболее полно и всесторонне изучить эмоционально-мотивационную сферу.

Научно-практическая значимость работы. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии и утверждена на заседании Ученого Совета BMA (протокол N 4 от 8.! 2.93 г.).

В ходе работы доказана способность бета-адреноблокатора пропранолола и антагониста кальция верапамила отрицательно влиять на поведение и память как "молодых", так и "старых" гипертензивных крыс. Установлено, что наличие АГ также негативным образом сказывается на высших интегративных функциях мозга.

Разработан один из возможных путей фармакологической коррекции побочных психотропных эффектов бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция с помощью новых структурных аналогов ВАК, проявивших ноотропные свойства. Показано, что эти вещества практически не влияют на системную кардиогемодинамику, а, следовательно, вполне могут применяться в качестве корректоров поведенческих и мнестических расстройств при АГ.

Эти данные позволили обосновать необходимость дальнейшего синтеза и поиска новых биологически активных соединений, сочетающих антигипертензнвные и ноотропные свойства, в ряду ВАК. Учитывая возможность дальнейшего применения таких веществ в клинике, считаем необходимым внести дополнение в "Методические рекомендации по экспериментальному (фармакологическому) изучению новых соединений, предлагаемых для клинических испытаний в качестве антигипер-тензивных средств" об обязательности исследования влияния вновь создаваемых сердечно-сосудистых препаратов на психологический статус и качество жизни больных, что согласуется с требованиями ВОЗ.

Реализация результатов исследования. Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями ФУВ на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградской медицинской академии. Получено удостоверение на рационализаторское предложение по методике оценки зоосоциального поведения крыс в свободных условиях. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, 8 работ принято к печати.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XII1 конференции молодых ученых "Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической медицины" (Волгоград, 1993); Международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний" (Москва, 1994); 49-й научной сессии "Актуальные вопросы медицины" (Волгоград, 1994); Российской конференции "Пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике" (Москва. 1994); Региональной конференции "Ненронауки и нейропсихофармакология Востока и Запада в открытии Нвропейской декады по изучению мозга" (Вена - Прага. 1995); Конференции молодых физиологов и биохимиков России "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций" (Санкт-Петербург, 1995); I Сьезде Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств" (Волгоград, 1995); Межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых Волгоградской области (Волгоград, ¡995); Всероссийской научной конференции "Современные аспекты артериальных гипертензий" (Санкт-Петербург. 1995). Л/Гр

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на -/-^о страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главь! собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 65 отечественных и 187 зарубежных источников, а также приложение. Диссертация иллюстрирована 30 рисунками и 5 таблицами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Пропранолол и верапамил способны вызывать нарушения высших интегративных функций головного мозга как у нормотензивных, так и у гипертензивных "молодых" крыс;

2. Высокий уровень АД у животных с вазоренальной АГ отрицательно

влияет на их поведение;

3. Возрастной фактор оказывает определенное воздействие на поведение "старых" крыс, при этом на фоне введения пропранолола и вера-

памила у гипертензивных животных отмечаются такие же поведенческие расстройства, как и у "молодых" крыс. Нарушение памяти характерно только для "старых" нормотензивных животных;

4. Новые аналоги ВАК - АКФ-94 и ПИР-87-6-0,- созданные в нашей лаборатории, улучшают интеллектуально-мнестические функции, нарушенные при введении пропранолола и верапамила, не влияя при этом существенным образом на кардиогемодинамику. По выраженности ноотропной активности производные ВАК достоверно превосходят препарат сравнения пирацетам. Таким образом, поиск других соединений в ряду ВАК, сочетающих психотропное и кардиоваскулярное действие, представляется перспективным для последующего клинического использования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 230 белых беспородных крысах -самцах, содержавшихся в стандартных условиях вивария. Работа проводилась в 7 этапов. Для исследований на 1-3 и 6-7 этапах использовалось 215 животных массой 180-220 г. в возрасте от 3 месяцев до 1 года, а на 4-5 этапах, при проведении геронтологических исследований, - 15 крыс массой 300-350 г. в возрасте около 3 лет.

На первом этапе нами была изучена психотропная активность бета-адреноблокатора пропранолола (обзидан, "Arzneimittelwerk Dresden GmbH", Радебойль, ФРГ) и антагониста кальция верапамила (изоптин, "Lek", Любляна, Словения), оба в дозе 2 мг/кг в сутки, разделенной на два приема - в 10.00 и 17.00 часов. Выбор доз указанных антигипертензивных препаратов основан на литературных данных, которые говорят об их соответствии EDjo, что подтвердилось в нашем исследовании, и сопоставимости с таковыми в клинике.

На втором этапе изучалось влияние повышенного уровня АД на поведение и память крыс с использованием различных эксперименталь ных моделей.

Третий этап был посвящен выявлению психотропных эффектов пропранолола и верапамила у гипертензивных животных.

Четвертый этап представляет собой определение роли возрастного фактора в изменении высших интегративных функций головного мозга.

На пятом этапе нами изучались поведение и память "старых" крыс с вазоренальной гипертензией на фоне экспериментальной фармакотерапии пропранололом и верапамилом.

Шестой этап посвящен путям фармакологической коррекции психотропных эффектов изучаемых антигипертензивных препаратов с помощью структурных аналогов ВАК. обладающих ноотропной активностью.

И, наконец, на седьмом этапе нами были изучены кардиоваскулярные эффекты антигипертензивных и ноотропных средств как раздельно, так и при их совместном применении.

В работе использованы следующие агонисты ВАК-рецепторов, являющиеся производными N-ацетил-D. L-аспарагнновой кислоты - АКФ-94 и ПИР-87-6-0, полученные в лаборатории органического синтеза НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии доктором химических наук А.А.Озеровым. Наличие у них ноотропной активности было показано ранее в исследованиях сотрудников нашей лаборатории.

Эти вещества в суточных дозах 20 я 50 мг/кг соответственно вводили крысам в физиологическом растворе за 1 час до инъекции антигипертензивных препаратов.

В качестве препарата сравнения нами был выбран пирацетам (ПО "Мосхимфармпрепараты" имени Н.А.Семашко в сотрудничестве с АО "Время", Москва, Россия) как классическое ноотролное средство в общепринятой дозе 200 мг/кг в сутки.

Все средства вводили внутрибрюшинно в течение 3 недель (исключение составляет седьмой этап, на котором эксперименты выполнялись в острых опытах). Тестирование животных на различных поведенческих моделях выполняли не ранее, чем через 1 час после окончания всех инъекций на текущие сутки.

Вазоренальную АГ моделировали по методике W.Murphy путем частичной окклюзии левой почечной артерии с помощью серебряных клипс-зажимов. Через 4 недели после операции среднее АД у крыс достигало уровня 168-175 мм.рт.ст.

Поведение животных изучали, пользуясь общепринятыми моделями "открытого поля", приподнятого крестообразного лабиринта, условной реакции пассивного избегания (УРПИ), теста экстраполяционного избавления (ТЭИ), теста форсированного плавания и собственной оригинальной методикой парного зоосоциального взаимодействия крыс в свободных условиях.

Кардиогемодинамику экспериментальных крыс изучали с помощью датчиков давления типа СР-01 (США), усилителя типа "Прима-МД" (ТОО "УНПК", Санкт-Петербург) и компьютерной программы "Bioshell" (США). Показатели СрАД и ЧСС регистрировали в брюшной аорте, куда вводили катетер через бедренную артерию, выделяемую обычным способом.

Статистическую обработку полученных данных проводили на ПЭВМ IBM-PC/AT-386 с помощью пакета программ "Аркада" (Россия) с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона-Уитни-Манна для связанных и независимых выборок.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе работы мы изучили психотропную активность пропранолола и верапамила у нормотензивных крыс. Определялось влияние этих гипотензивных препаратов на двигательную и исследовательскую активность, память, когнитивные функции и на эмоцио-нально-мотивационную сферу животных.

В результате нами установлено, что пропранолол оказывает про-депрессивное и анксиолитическое действие, снижает исследовательское поведение, мотивации к самообеспечению и комфортность интактных крыс. Психотропные эффекты верапамила были неодинаковыми: препарат повышал двигательную активность и вместе с тем оказывал анксиолитическое действие.

На следующем этапе мы исследовали поведение и память у крыс с вазоренальной АГ, причем в первую очередь нас интересовало - как само это состояние влияет на высшие интегративные функции ЦНС. Оказалось, что у животных с повышенным уровнем АД снижается спонтанный клайминг и мотивация к самообеспечению, а также появляется агрессивность и депрессивная симптоматика.

Гипертензивные крысы, получавшие пропранолол и верапамил. также отличались высоким уровнем депрессии (рис. 1). Кроме того, пропранолол нарушал мнестические процессы, а также оказывал анксио-литический эффект. Верапамил снижал исследовательскую активность, эмоциональность и питьевую мотивацию (рис. 2).

Развитие этих расстройств мы связываем в первую очередь с нарушением под влиянием препаратов адренергической передачи и трансмембранного тока ионов Са2+ в нейронах ЦНС. Не исключено, что постоянно повышенное АД в сосудах головного мозга также ведет к дисбалансу в нейрометаболизме коры и подкорковых структур, в том числе гипоталамуса и лимбической системы, отвечающих за эмоциональность, мотивационную сферу, память, когнитивные функции и т.д.

Далее нами подтверждены литературные данные о сниженном исследовательском поведении и нарушении мнестических процессов при старении. Установлено, что у "старых" крыс, которым вводили пропранолол и верапамил, наблюдается ингибирование пищевой мотивации и уменьшение элементов комфортного поведения. Оба препарата продемонстрировали четкое анксиолитическое действие, при этом они не влияли существенным образом на внутривидовую общительность животных. Пропранолол, кроме того, снижал спонтанную двигательную активность "старых" крыс с АГ. Верапамил, оказывая

Рис. 1. Спектр эмоционально-поведенческой активности крыс в тесте зоосоциалыюго взаимодействия.

Цифры по оси ординат - баллы. Обозначения радиу сов: 1- общительность, 2-агрессня, 3 - зашита, 4 - подчинение, 5 - амбивалентность, 6 - еда. 7 - питье, 8 - грызение. 9 - рытье, 10 - двигательная и исследовательская активность, И- индивидуальное попел «те. 12 - смешенные формы активности.

х - р<0,05 по опюшешоо к контролю, хх - 1X0,01 оа отношению к кмггролю. * - р<0,05 хи> отношению к гр}Я1»е "АГ+иропранолол". ** - р<0.01 па огоошетвао к группе ".VI Ч-пропр»ио.юл". *** - р<0,(МЦ по отошлете к группе "АГ+процзаиолол". « - кртерин Стаоденга.

Рис. 2 . Спектр эмоционально-поведенческой активности крыс в тесте зоосоциалыюго взаимодействия.

Цифры по осп ординат - ба-тлы.

Обозначения радиусов: 1- общительность, 2-агрессия, 3 - зашита. 4 - подчинение. 5 - амбивалентность. 6 - еда, 7 - питье, 8 - грызение. 9 - рытье. 10 - двигательная и исследовательская активность. 11- индивидуальное поведение. 12 - сметенные формы актишюстн.

х - р<0.05 по отношении) к Koirtpo.no. * - р<0.05 по опгопк-тоо к |руппе "ЛГ+верагелои". ** - р<9.01 по о-тошенво к гругак "АГ+асрагазди".

I - кртериЛ С'тчодента.

в целом психодепримирующие эффекты, улучшал, однако, исследовательское поведение и проявлял антиамнестическое действие.

Таким образом, мы пришли к заключению о том. что возрастной фактор необходимо учитывать при назначении того или иного антигипертензивного препарата с психотропным компонентом действия.

Следующая часть нашей работы посвящена коррекции поведенческих и мнестических расстройств у гипертензивных животных с помощью новых структурных аналогов ВАК с ноотропным типом действия.

Оба производных Ы-ацетил-О.Ь-аспарагиновой кислоты - АКФ-94 и ПИР-87-6-0 - повышали двигательную и исследовательскую активность крыс, причем соединение под лабораторным шифром АКФ-94 превосходило по своей эффективности препарат сравнения пирацетам.

Вещество ПИР-87-6-0, единственное из всех применявшихся для коррекции интеллектуально-мнестических нарушении при экспериментальной АГ, повышало комфортность, а также значительно улучшало процессы долговременной памяти у гипертензивных животных, получавших пропранолол и верапамил (рис 1, 2).

Это вещество оказывало протекторное действие на ЦНС, препятствуя развитию анксиолитического эффекта пропраиолола, но в то же время потенцировало транквилизирующую активность верапамила. Соединение АКФ-94 и пирацетам в этом случае показали сходные результаты. То обстоятельство, что ПИР-87-6-0 препятствует развитию анксиолитического действия пропранолола, является очень важным, поскольку в клинической практике бета-адреноблокаторы приходится назначать лицам, профессия которых требует постоянной концентрации внимания и напряженной психической деятельности.

Мы считаем, что конечный эффект зависит как от фармакологических свойств бета-адреноблокатора пропранолола и антагониста кальция верапамила, так и от химической структуры самих аналогов ВАК.

Оба производных М-ацетил-О.Ь-аспарагиновой кислоты сочетают в себе ноотропную и антидепрессивную активность, что было показано нами ранее в других экспериментах. Соединение АКФ-94 восстанавливало также питьевую мотивацию и роющую деятельность крыс с АГ, получавших верапамил (рис. 1, 2).

И, наконец, нами установлено, что изучаемые ноотропные средства, не обладая собственным кардиоваскулярным действием, способствуют более мягкому гемодинамическому эффекту пропранолола и верапамила, а, следовательно, вполне могут быть приемлемы для коррекции нарушений высших интегратнвных функций ЦНС при экспериментальной АГ. С нашей точки зрения поиск веществ в ряду аналогов ВАК, сочетающих в себе антигипертензивные и психотропные свойства, является перспективным.

выводы

1. Пропранолол (2 мг/кг) и верапамил (2 мг/кг) при курсовом применении в течение 3 недель нарушают элементарные поведенческие реакции и эмоциональность крыс с нормальным уровнем системного артериального давления, не влияя при этом на мнестические и когнитивные функции.

2. Экспериментальная вазоренальнаяя гипертензия приводит к развитию депрессии и расстройствам эмоционалыю-мотивационной сферы. При фармакотерапии артериальной гипертензии у крыс про-нранололом (2 мг/кг) и верапамилом (2 мг/кг) на протяжении 3 недель подобные нарушения высших интегративных функций мозга сохраняются.

3. При старении у животных снижается исследовательская активность, память и способность к обучению. Пропранолол (2 мг/кг) у "старых" крыс с экспериментальной вазоренальной гипертензиен оказывает психоделримирующий эффект, тогда как действие верапамила (2 мг/кг) неоднозначно: улучшая исследовательское поведение и мнестические процесссы, он одновременно негативно влияет на эмоции и мотивации.

4. Новые оригинальные соединения - аналоги возбуждающих аминокислот АКФ-94 (20 мг/кг внутрибрюшинно) и ПИР-87-6-0 (50 мг/кг внутрибрюшинно) при хроническом введении в течение 3 недель восстанавливают нарушенные высшие интегративные функции мозга, улучшая исследовательскую активность, память и нормализуя эмоциональность крыс с экспериментальной вазоренальной гипер-тензией, превосходя по выраженности ноотропного эффекта препарат сравнения пирацетам (200 мг/кг внутрибрюшинно).

5. Соединения АКФ-94 (20 мг/кг) и ПИР-87-6-0 (50 мг/кг) способствуют более мягкому кардиоваскулярному действию бета-адреноблокатора пропранолола и антагониста кальция верапамила у крыс с экспериментальной вазоренальной гипертензиен.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Считать целесообразным проведение фармакологической коррекции нарушенных высших интегративных функций мозга при артериальной гипертензии ноотропными препаратами в сочетании с традиционной антигилертензивной терапией.

2. Рекомендовать новые оригинальные соединения - аналоги возбуждающих аминокислот АКФ-94 и ПИР-87-6-0 - к дальнейшему углубленному доклиническому изучения с целью последующего применения в качестве корригирующих препаратов для лечения нарушений высших интегративных функций головного мозга при артериальной гипертензии.

3. Продолжить поиск новых веществ в ряду аналогов возбуждающих аминокислот, сочетающих в себе ноотропную и антигипертензивную активность.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль индивидуальной чувтвительности животных в осложненных условиях при поиске новых гипотензивных средств. // Тез. докладов XIII конференции молодых ученых "Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической медицины",- Волгоград, 1993,- С.20-21 (в соавт. с М.Ю. Соломиным).

2. Результаты предварительного изучения антидепрессивных свойств соединения АКФ-94. // Тез. докладов Международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний".- Москва, 1994,- С.48 (в соавт. с В.И.Петровым, И.А.Григорьевым, А.А.Озеровым, В.Л.Аджиенко, А.В.Сабановьш).

3. Методика комплексной оценки эмоционально-поведенческой активности крыс в условиях зоосоциального взаимодействия. // Тез. докладов 49-й научной сессии "Актуальные вопросы медицины".-Волгоград, 1994,- С.77-78 (в соавт. с В.И.Петровым, И.А.Григорьевым, А.В.Сабановым).

4. Сравнительная ноотропная активность пикамилона, пантогама и новых аналогов медиаторных аминокислот. // Сборник статей Российской конференции "Пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике".- Москва, 1994.- С. 42-45 (в соавт. с В.И. Петровым, А.А.Озеровым, И.А.Григорьевым, А.В.Яшщкои, И.П. Кулешовой, Д.Г.Ковалевым, В.Л.Аджиенко, А.В.Сабановым).

5. The Effect of beta-Adrenoblockator of Propranolol on the Rats' behaviour in Free Conditions. II Тез. докладов C.l.N.P. Regional Conference "Neurosciense and Neuropsychopharmacology East and West at the beginning of the European Decade of Brain Research".- Vienna-Prague, 1995.- P.58 (в соавт. с И.А.Григорьевым).

6. Влияние артериальной гипертензии на поведение и память крыс. // Материалы конференции молодых физиологов и биохимиков России "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функции",- Санкт-Петербург. 1995,- С.49 (в соавт. с И.А.Григорьевым, М.Ю.Соломиным).

7. Психотропные эффекты бета-адреноблокатора пропранолола. // Сб. статей "Новые материалы и методы в медицине".- Волгоград. 1995,- Т.51, вып.2. С,9-10 (в соавт. с М.Ю.Соломиным).

8. Влияние пропранолола и верапамила на память и когнитивные функции у крыс с вазореналыюй артериальной гипертензией. // Тез. докладов 1-го Съезда Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств",- Волгоград, 1995,- С.328 (в соавт. с В.И.Петровым, И.А. Григорьевым. М.Ю.Соломиным).

9. Коррекция пирацетамом анксиолитического эффекта пропранолола у крыс с вазоренальной артериальной гипертензией. // Материалы Всероссийской научной конференции "Современные аспекты артериальных гипертензии",- Санкт-Петербург, 1995,- С.251-252 (в соавт. с В.И.Петровым, М.Ю.Соломиным).