Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Значение ретино-эпифизарной системы для психофармакологического эффекта

На правахрукописи

ОВАНЕСОВ Карэн Борисович

ЗНАЧЕНИЕ РЕТИНО-ЭПИФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Эдуард Вениаминович Арушанян

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Татьяна Александровна Воронина Рошен Джафарович Сейфулла Анатолий Николаевич Иноземцев

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится 2004 г. в_часов

на заседании Диссертационного совета Д. 001.024.01 в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Ученой части ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская 8.

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.А.Вальдман

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Несмотря на современные достижения фармакологической науки, изучение фармакодинамики психотропных средств - до сих пор не утратившая актуальности проблема. В последние годы все большее значение в происхождении специфической активности психотропных препаратов придается различным сдвигам в работе периферических образований. Имеются сведения, согласно которым важным компонентом в формировании психофармакологического эффекта являются эндокринные, иммунные и ряд других факторов (Арушанян Э.Б., Боровкова Т.К., 1988; Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2002; Арушанян Э.Б., Эльбекьян К.С., 1995 а, б; Гаврилова Е.А., Шабанова Л.Ф., 1998; Евтушенко С.К., 1994; Arushanian E.B. et al., 2002).

С учетом такого подхода, интересным представляется изучение связи специфической активности психотропных средств с изменением функции зрительного аппарата. Предполагать возможность его непосредственного вовлечения в фармакологический ответ позволяет тот факт, что сетчатка, по-существу, является частью мозга, вынесенной на периферию и содержащей широкий набор тех же нейромедиаторных систем (Вызов А.Л., 1993; Хьюбел Д., 1990), и потому может быть точкой приложения в действии психотропных препаратов. Косвенным подтверждением тому служит значительная частота ретинопатии, которые аккомпанируют разным видам психофармакотерапии (Гольдовская И.Л., 1987).

Еще одной структурой, способной вовлекаться в психофармакологический эффект, по современным сведениям является мозговая железа эпифиз. Доказано, что он, через свои биологически активные соединения, может активно вмешиваться в работу ряда органов и систем, психическую деятельность, а также участвовать в формировании биоритмов разного периода (Хе-лимский A.M., 1969; Чазов Е.И., Исаченков В.А., 1974; Wurtman R.J., Axelrod J., Kelly D.E., 1968; Klein D.C., 1985; Cassone V.M., 1998; Reiter R.J., 1998). Есть основания предполагать, что железа участвует и в действии некоторых лекарственных средств (см. Арушанян Э.Б., 1994; 2004 а).

Работа эпифиза практически полностью определяется характером внешней освещенности. Информация о ней, поступая от сетчатки глаза, регулирует синтез мелатонина, особенно интенсивно протекающий в темноте. Показаны и обратные отношения, когда эпифизарные факторы вмешиваются в функцию отдельных звеньев зрительной системы (Panzica G.C., et al., 1992; Stankov В., Fraschini F., Reiter R.J., 1991). Наконец, известно, что мелатонин способен синтезироваться непосредственно в сетчатке глаза (Dubocovich M.L., 1991; James К., et al., 1996). Являясь гормоном с выраженными хроно-тропными свойствами, мелатонин способен оказывать влияние на суточные и сезонные колебания поведения, а также психическую деятельность человека и животных. Вместе с тем, на некоторых моделях гормон обнаруживает психофармакологическую активность (Арушанян Э.Б., 2000).

Подобного рода сведения дают единой ретино-эпифизарной

организации поведения и процессов высшей нервной деятельности. В связи с этим, интересным представляется изучение связи специфической активности психотропных средств различных классов с изменениями в работе указанной функциональной системы. Это позволит по-новому взглянуть на некоторые аспекты их фармакодинамики, дополнив традиционные представления. Указанные выше моменты и определили основное содержание данной работы.

Цель работы

Изучить в эксперименте на животных и в исследованиях на людях зависимость психофармакологического эффекта от состояния ретино-эпифизарной функциональней системы.

Задачи исследования:

1. Определить влияние эпифизарных соединений (мелатонин, пептиды) и удаления эпифиза на спонтанную и фармакологически вызванную де-прессивность животных, эффект классических антидепрессантов, а также его зависимость от состояния зрительного аппарата.

2. G помощью анализа вариативности сердечного ритма установить вклад ретино-эпифизарной функциональной системы в адаптивные возможности организма и их изменение под действием антидепрессантов.

3. Изучить влияние ослепления и эпифизэктомии на характер временной динамики галоперидоловой каталепсии у крыс.

4. Кампиметрически определить влияние мелатонина и психодеприми-рующих средств (грандаксин, настойка пустырника) на реактивность различных отделов сетчатки у людей, различающихся по возрасту и степени тревожности.

5. Выявить сдвиги в ретинальной свето- и цветочувствительности здоровых людей и лиц, перенесших черепно-мозговую травму под действием психостимулятора кофеина и ноотропного препарата пирацетама.

Научная новизна работы

Впервые показано, что биологически активные соединения мозговой железы эпифиза (мелатонин, пептиды) обладают собственной антидепрессивной активностью. Удаление железы препятствовало развитию эффекта традиционного антидепрессанта имипрамина, а мелатонин при однократном введении усиливал его действие. Ретино-эпифизарная функциональная система вносит неодинаковый вклад в активность разных антидепрессантов. Эффективность трициклического соединения имипрамина в большей степени зависит от состояния зрительного аппарата, чем ингибитора МАО бефола.

Впервые в эксперименте при анализе вариативности сердечного ритма, установлено, что ретино-эпифизарная функциональная система заинтересована в формировании приспособительных реакций организма и адаптационном ответе на антидепрессанты. Ослепление животных и эпифизэктомия провоцировали дезадаптацию, углубляемую веществами, которая заметно ослабевала при введении экзогенного мелатонина.

Обнаружено, что нейролептическая каталепсия отчасти зависит от функционального состояния ретино-эпифизарной системы, о чем свидетельствовали разнонаправленные изменения в ритмической структуре эффекта галоперидола после ослепления и эпифизэктомии.

Впервые, с применением компьютерной кампиметрии, показано ухудшение зрительных функций при нарушениях в эмоциональной сфере (высокий уровень тревожности) и патологии центральной нервной системы (черепно-мозговая травма), а также детально изучены суточные колебания зрительных функций у здоровых добровольцев.

Установлено, что основной эпифизарный гормон мелатонин улучшал световосприятие и ускорял зрительно-моторную реакцию у лиц старшего возраста с ослабленной зрительной функцией.

Впервые показано, что анксиолитик бензодиазепинового ряда грандак-син и седативный препарат настойка пустырника, параллельно со снижением уровня тревожности, улучшали световоспринимающие свойства сетчатки и ее способность к цветоразличению. Эффект грандаксина оказывался достаточно стойким и сохранялся в течение месяца.

Выявлено отчетливое улучшение световосприятия и цветоразличения у молодых добровольцев после применения кофеина в дневные часы. Психостимулятор нивелировал колебания реактивности сетчатки глаза, выраженность его эффекта зависела от времени суток.

Установлено, что ноотропный препарат пирацетам улучшал ретиналь-ную свето- и цветоразличительную функцию, ослабленную у людей, перенесших черепно-мозговую травму. Различные отделы сетчатки обнаруживали неодинаковую фармакологическую чувствительность. Слабее психотропные средства влияли на макулярную область сетчатки, по сравнению с периферией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сетчатка глаза и мозговая железа эпифиз образуют единую ретино-эпифизарную функциональную систему, которая вовлечена в действие разных классов психотропных веществ. Эпифизарные факторы (мелато-нин, пептиды) обладают собственной антидепрессивной активностью и одновременно участвуют в эффекте антидепрессантов.

2. Ретино-эпифизарная система, судя по характеру вариативности сердечного ритма, заинтересована в формировании адаптивных возможностей организма. На фоне ее недостаточности проявляется дезадаптирующий эффект антидепрессантов, нивелируемый последующим введением мелато-нина.

3. Модификация ритмической структуры галоперидоловой каталепсии у животных после ослепления и/или эпифизэктомии указывает на заинтересованность ретино-эпифизарных механизмов также в действии нейролептиков.

4. Вещества с психодепримирующей активностью (мелатонин, настойка пустырника, грандаксин) повышают реактивность световоспринимающе-го аппарата глаза у лиц старшей возрастной группы и молодых испытуе-

мых с высоким уровнем тревожности параллельно нормализации эмоционального статуса. 5. Улучшение свето- и цветовосприятия сетчатки, наблюдаемое под влиянием психомоторного стимулятора кофеина и ноотропного препарата пир-ацетама у здоровых людей и перенесших черепно-мозговую травму, может быть частью их специфической психотропной активности.

Научно - практическая значимость работы

Установлено значение ретино-эпифизарной функциональной системы для аффективной сферы. Система оказывается заинтересована в происхождении как психической депрессии, так и в реализации антидепрессивного эффекта лекарственных веществ. Это позволяет по-новому взглянуть на фарма-кодинамику антидепрессантов и открывает пути для оптимизации их действия.

Полученные данные существенно расширяют представление о фарма-кодинамике лекарственных препаратов с психотропной активностью. Обнаруженное влияние веществ на сетчатку глаза и эпифиз, и, очевидно, частичная реализация, их эффекта через модификацию активности ретино-эпифизарной функциональной системы открывает дополнительные возможности как в трактовке механизмов действия лекарств, так и некоторые способы оптимизации их действия.

Ретино-эпифизарные механизмы участвуют в организации не только психической деятельности, но и вегетативного статуса организма. Мелатонин стабилизирует показатели сердечно-сосудистой системы, что позволяет рекомендовать его для борьбы с дисрегуляторными явлениями в вегетативной сфере..

Хронобиологический подход с учетом анализа короткопериодных колебаний галоперидоловой каталепсии дает возможность установить вклад ре-тино-эпифизарной системы в деятельность центральных дофаминергических механизмов. Каталептогенное действие нейролептиков может зависеть от ее функционального состояния.

Согласно полученным данным, зрительное восприятие нестационарно во времени и меняется в течение суток. Применение стимуляторов психических процессов, в частности, кофеина способно не только повышать функциональную активность сетчатки, но и устранять ее суточные колебания. Ноотропный препарат пирацетам значимо улучшал реактивность сетчатки глаза у лиц, перенесших черепно-мозговую травму.

Ухудшение деятельности зрительного аппарата может служить одной из причин развития психоэмоциональных нарушений у человека. Это коррелирует с повышением тревожности и ослаблением зрения в пожилом возрасте. Те и другие изменения нивелируются под влиянием психодепримирую-щих средств (мелатонина, грандаксина, настойки пустырника). Мелатонин может быть рекомендованы для устранения нарушений в сфере восприятия у людей старшей возрастной группы.

Результаты исследования позволяют рассматривать ретино-эпифизарную функциональную систему, в частности, сетчатку глаза, как од-

ну из мишеней для действия психотропных препаратов, и рекомендовать оценку ретинальных функций при проведении психофармакотерапии.

Материалы, изложенные в диссертации, нашли применение в учебных процессах на кафедрах фармакологии, глазных болезней и психиатрии Ставропольской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях Ставропольской медицинской академии (Ставрополь, 1987, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002), International Symposium «Molecular basis of action bioactive substances on behavioral» (Tallinn, 1989); X Congress of the Polish Pharmacological Society (Bialystok, 1989); Всесоюзной конференции молодых ученых «Многоуровневая организация церебральных функций» (Москва, 1991); International Symposium of Pineal Hormones (Bowral, Australia, 1991); Vlth Colloguium of the European Pineal Society (Copenhagen, 1993); I и II Международных конференциях «Циклические процессы в природе и обществе» (Ставрополь 1993, 1994); International Symposium «Melatonin: general biological and oncoradiological aspects» (Obninsk, 1994); International Symposium «Eye - Pineal Relationships» (Lodz, Poland, 1994); IV Всероссийской конференции «Нейроэндокринология - 95» (Санкт-Петербург, 1995); I European Congress of Pharmacology (Milan, 1995); I Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); Vllth European Pineal Society Colloquium (Barcelona, 1996); Международном симпозиуме «Вариабельность сердечного ритма» (Ижевск, 1996); VIII Международном симпозиуме «Эколого - физиологические проблемы адаптации» (Москва, 1998); ХШ-th International Congress of Pharmacology (Munchen, 1998); International Conference «Melatonin after Four Decades: An Assesment of its Potential» (Hamburg, 1998); XVII съезде физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998), конференции «Здоровье - системное качество человека» (Ставрополь, 1999); Vth ECNP Regional Meeting (St. Peterburg, 2 000); конференции «Здоровье как междисциплинарная дисциплина» (Ставрополь,

2002); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); II Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва,

2003); конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003); Всероссийской конференции «Хрономедицина практике» (Белгород, 2003).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 49 работ.

Структура диссертации: Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных результатов, их обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего 137 отечественных и 184 иностранных источника и приложений. Диссертация изложена на 268 страницах компьютерного текста и иллюстрирована 71 рисунком и 12 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа складывалась из двух разделов. В первом, экспериментальном, опыты проводили на 822 белых нелинейных крысах обоего пола. Второй выполнен на клинически здоровых людях. В исследованиях, на добровольной основе, участвовало 96 человек обоего пола в возрасте 20 - 25 и 50 - 65 лет. Прием некоторых препаратов производился на основе врачебных рекомендаций и с одобрения Этического комитета при Министерстве здравоохранения Ставропольского края.

Экспериментальные исследования на крысах

Принудительное плавание оценивалось визуально в течение 18 или 24 минут в стеклянном сосуде (диаметр 30 см), заполненном водой (температура 28 - 29°С). Учитывали три разных уровня активности животных в воде: активное (сильные гребковые движения) и пассивное (низкая амплитуда движений) плавание, а также периоды неподвижности (иммобилизацию). Для изучения ритмической структуры локомоции все циклы как активного плавания, так и неподвижности делили на 4 гармоники: короткие (до 6 сек), средние (648 сек), длительные (18-36 сек) и очень длительные (более 36 сек). По соотношению числа коротких циклов иммобилизации и общего количества периодов активного плавания рассчитывали ритмологический индекс де-прессивности (Батурин В.А. и др., 1988; Щетинин Е.В., и др., 1989).

Для оценки кардиоинтервалограммы у животных математическому анализу подвергали сердечный ритм по данным измерения 100 последовательных интервалов R-R. При этом рассчитывали следующие показатели: моду - наиболее часто встречающееся значение интервалов R-R, амплитуду моды - число кардиоинтервалов, соответствующих значению моды, вариационный размах, а также индекс напряжения (ИН) - интегральный показатель, позволяющий наглядно оценить соотношение активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Кроме того, с помощью спектрального анализа выявляли волновую структуру сердечного ритма» На спектрограмме оценивали мощность дыхательных волн (менее 10 с), медленных волн I (10-30 с) и II (свыше 30 с) порядка. В виде соотношения мощностей волн I и II порядка к мощности дыхательных волн рассчитывали индекс централизации (ИЦ) (Баевский P.M., 1979). Для оценки минутной динамики кардиоинтервалограммы запись параметров производили с 10-минутными интервалами в течение часа.

Для визуальной и графической регистрации выраженности нейролептической каталепсии использовали разработанную в нашей лаборатории модификацию теста удерживания животного на горизонтальном стержне (Ару-шанян Э.Б., Попова А.П., 1986). При этом учитывали время, в течение которого крыса удерживалась в подвешенном состоянии, обхватив стержень передними лапами. Такие определения проводили ежеминутно в течение 2-4 часов. Галоперидол вводили внутрибрюшинно в одной и той же стандартной дозе - 1 мг/кг. По результатам ежеминутных определений состояния мышеч-

ного тонуса строили первичную хронограмму, где по вертикальной оси отмечали время удержания животного на стержне в каждую минуту исследования, а по горизонтальной - время в минутах. Полученную колебательную кривую подвергали гистограммному и спектральному анализу при помощи компьютерной программы. По всем точкам кривой рассчитывали среднюю величину каталепсии (мезор) и вариационный размах показателей (Л X), мощность колебательного процесса и характер его волновой динамики.

Хирургические операции. Нами предложена собственная модификация эпифизэктомии, по которой оперировались животные при выполнении экспериментов. После вскрытия черепа, слева от сагиттального и кпереди от левого поперечного синусов, производили разрез твердой мозговой оболочки размером до 5-6 мм. В разрез, под оболочку, вводили бранши глазного пинцета к месту расположения эпифиза, и удаляли его за сосудистую ножку. Затем производилось микроскопирование удаленного эпифиза под малым увеличением. По целости капсулы железы судили о ее полном удалении. При ложной операции костный лоскут выделялся несколько кпереди от проекции эпифиза с целью сохранения нервных и сосудистых связей железы. После этого производили широкий разрез твердой мозговой оболочки (как при эпифизэктомии) и на этом операцию заканчивали. Проведенные фармакологические эксперименты показали, что широкий разрез твердой мозговой оболочки - обязательное условие адекватного контроля.

Энуклеацию животных осуществляли путем двустороннего удаления всего глазного яблока без нарушения его целостности. Для этого вывихивали глазное яблоко из глазницы и отсекали зрительный нерв. Кровотечение останавливали, накладывая на глазницу тампон с гемостатиком (перекись водорода, гемостатическая губка). Все хирургические операции выполнялись под этаминаловым наркозом (40 мг/кг внутрибрюшинно).

На описанных выше поведенческих моделях с использованием экспериментальных животных исследовали психотропную активность некоторых лекарственных препаратов и эпифизарных факторов. С этой целью изучено влияние эпифизэктомии, энуклеации и их сочетания на параметры перечисленных модельных состояний. При анализе психотропных свойств мелато-нина (синтезирован во ВНИХФИ под руководством проф. Н.Н.Суворова) и эпиталамина (лиофилизированный с добавлением глицина кислотный экстракт из эпифизов крупного рогатого скота, полученный по технологии, ко-торую-разработали В.Х.Хавинсон и В.Г.Морозов), рассматривали эффекты их однократного и хронического использования. В последнем случае обычно прибегали к 8-14 дневному применению мелатонина в дозе 1 мг/кг или эпиталамина (0,5 мг/кг). Все исследованные вещества применяли внутрибрюшинно. Учитывая циркадианный характер деятельности эпифиза, опыты проводили в разное время суток: в дневные (13.00 - 17.00) и ночные (00.00 -04.00) часы.

При оценке специфической активности имипрамина и бефола на модели принудительного плавания и при оценке вариативности сердечного ритма прибегали к его хроническому использованию (10 мг/кг, 10-14 дней). Для

изучения действия резерпина его водный раствор вводили внутрибрюшинно крысам в дозе 1 мг/кг за 12-16 часов до начала опыта.

Животные содержались в условиях вивария при стандартной температуре и свободном доступе к воде и пище. Кормление и уход осуществляли ежедневно с 8 до 10 часов.

Методы исследования зрительной системы и тревожности

человека

Цветовая кампиметрия осуществляется при использовании IBM - совместимого компьютера с помощью программы, которая позволяет регистрировать пороги яркостной чувствительности и время сенсомоторной реакции на зрительные стимулы, возникающие на экране дисплея в каждой точке поля зрения от 0 до 21°. Программа не требует дополнительных приборов и включает средства стимуляции (монитор), регистрации, сбора, хранения, обработки и графического представления данных (Шамшинова A.M. и др., 1992; 1995; 2000).

При определении порога яркостной чувствительности сетчатки взгляд оцениваемого в данном опыте глаза фиксировался на точке в центре экрана. Далее в случайном порядке по всему полю зрения от 0 до 21° возникали красные стимулы на черном фоне (величина стимула - 1 мм), яркость которых нарастала и, будучи воспринята исследуемым глазом, фиксировалась нажатием клавиши компьютера. Был выбран вариант, при котором стимулы возникали в 56 точках поля зрения, в каждой их которых он предъявлялся по 4 раза. Полученные данные усреднялись и использовались для построения специальной секторограммы, характеризующей состояние сетчатки в каждой конкретной точке поля зрения. Абсолютная величина показателя регистрировалась в условных единицах яркости монитора, которые можно было, при необходимости, перевести в истинные значения яркости светового стимула, измеряемого в cd /м2. Каждое исследование заканчивалось автоматическим заключением с характеристикой состояния сетчатки глаза испытуемого. Оно содержало в себе цифровые данные как в целом по всему полю зрения (0 -21°), так и отдельно в центральной зоне (0-5°) и на периферии (5-21°) (рис.1).

Регистрация времени сенсомоторной реакции мало отличалась по технике выполнения от предыдущего исследования. Разница заключалась лишь в том, что предъявлялся сразу яркий стимул, и оценивалась латентность реакции испытуемого на его появление. Строилась подобная предыдущей сек-торограмма и схожее заключение содержало информацию о скорости реакции в секундах.

Оценка цветоразличения позволяла определить чувствительность глаза испытуемого к четырем цветам изолированно: в макулярной области сетчатки и на периферии. Методика в целом мало отличалась от оценки порога яр-костной чувствительности. Отличие было лишь в том, что на экране, на синем фоне, в случайном порядке, возникали красные, зеленые, синие и ахроматические сигналы (величина стимула 1 мм).

Для выявления эмоционального состояния человека пользовались двумя методами - методикой измерения уровня тревожности Тейлора (в адаптации Т. А. Немчинова) (Практическая психодиагностика, 2001) и госпитальной шкалой тревоги и депрессии (HADS) А.Зигмонда (Zigmond A.S., Snaith R.P., 1983): Обследовано в ходе работы около 150 студентов медицинской академии. В дальнейших тестированиях принимали участие добровольцы, демонстрировавшие по обеим методикам высокий уровень тревоги.

m гиш soeuwm

Uiiiunct Sensitivity BiresJwlda Qudraits ftvcrtjt

Tkr

I* !1аЫ* Uajna

Рис. 1. Кампиметрическая секторограмма порога яркостной чувствительности сетчатки глаза человека (поле зрения от 0 до 21°).

Цифрами слева обозначены условные единицы яркости монитора, а справа - соответствующие им истинные значения в cd/м2. Цветные прямоугольники между цифровыми колонками обозначают светочувствительность каждого отдела сет' чатки в исследованном поле зрения.

Обработка результатов

При количественной обработке сравнивали результаты, полученные в опытных группах, с контролем и исходными показателями. Результаты у прооперированных животных сравнивали с данными ложнооперированных крыс. Статистический анализ и сопоставление вариационных рядов производили при помощи критерия Стьюдента (Беленький М.Л., 1963), метода Вил-коксона-Манна-Уитни (Гублер Е.В., 1978) и критерия знаков. Динамику суточных ритмов показателей оценивали с использованием косинор-анализа (Емельянов И.П., 1976) с последующим построением эллипса ошибок.

Для подтверждения и детального изучения колебательной природы процесса использовали автокорреляционный и спектральный анализы, проводимые путем компьютерной обработки вариационного ряда чисел.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль эпифиза в реализации антидепрессивного эффекта

Как показали результаты, полученные при моделировании гипо- и гиперфункции эпифиза, биологически активные факторы железы обладают антидепрессивной активностью и могут изменять эффект антидепрессанта имипрамина, судя по ритмической структуре принудительного плавания.

Эпифизэктомия оказывала существенное влияние на показатели принудительного плавания. В светлое время дня отмечено достоверное ограничение активности, по сравнению с контролем и интактными крысами, чего не наблюдалось в ночные часы. Происходило значимое снижение длительности активного плавания, и это компенсировалось увеличением продолжительности двух других состояний (табл. 1).

Таблица 1. Влияние эпифизэктомии и резерпина на основные показатели и ритмическую структуру плавания крыс в разное время суток

Групца животных ПОКАЗАТЕЛИ

ДНЕВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

И АП ПП ЦИ ЦАП ИД

Контроль 1 0,64 0,22 0,14 31,0 51,3 0,58

2 0,54 0,21 0,24 17,6** 53,0 0,33

Ложная опер. 0,41 0,41 0,18 37,8 72,8 0,51

Эпифизэктомия 0,49 0,3* 0,21 55,4 71,8 0,84**

Резерпин 1 0,35 0,34 0,31 33,5 51,2 0,62

2 0,33 0,11** 0,56** 69,7** 22,2** 3,2**

Эпифизэктомия и резерпин 1 0,35 0,25 0,4 32,0 57,0 0,6

2 0,27 0,11** 0,63** 93,3** 32,3** 3,52**

НОЧНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Контроль 1 0,59 0,26 0,15 45,3 77,3 0,62

2 0,59 0,2 0,21 28,5 57,5 0,47

Ложная опер. 0,36 0,48 0,16 54,6 71,9 0,63

Эпифизэктомия 0,33 0,52 0,15 71,8* 84,2 0,82**

Резерпин 1 0,42 0,32 0,26 56,8 67,3 0,85

2 0,5 0,09** 0,41** 101,3** 26,3** 4,3**'

Эпифизэктомия и резерпин 1 0,39 0,28 0,33 74,6 71,6 1,02

2 0,38 0,07** 0,55** 110,4** 22,2** 5,02**

Примечание: 1 - исходные показатели; 2 - после воздействия.

И - коэффициент иммобилизации; АП - активного; ПП - пассивного плавания; ЦИ - количество коротких (менее 6 секунд) циклов иммобилизации; ЦАП - количество циклов активного плавания; ИД - ритмологический индекс депрессивности. * и ** - статистически значимые отличия между 1 и 2, а также группами ложноопериро-ванных.и эпифизэктомированных животных (соответственно при Р < 0,05 и Р < 0,01).

После удаления эпифиза отчетливо менялась ритмическая структура плавания. Возрастало количество самых коротких (менее 6 секунд) циклов иммобилизации, в особенности ночью, когда сдвиг становился значимым. Число эпизодов активного плавания в контрольной и опытной группах было приблизительно равным. Такого рода изменения в ритмической структуре обусловили достоверное увеличение ритмологического индекса депрессив-ности в дневное и ночное время (табл. 1). Ложная операция, в отличие от эпифизэктомии, мало сказывалась на динамике плавания. У крыс сохранялись все основные компоненты и их соотношение в структуре плавательного поведения, в сравнении с интактными крысами.

Таким образом, эпифизэктомия, судя по величине ритмологического индекса депрессивности и изменению основных параметров плавания, повышала депрессивность животных, независимо от времени суток.

Эпифизэктомия препятствовала развитию эффекта имипрамина. У опытных животных, в сравнении с результатами первого определения, не выявлено существенного изменения показателей плавания под действием антидепрессанта ни днем, ни ночью. Иммобилизация в ночные часы даже значимо удлинялась, что свидетельствовало об ограничении подвижности крыс в воде. Ритмическая структура плавательного поведения у эпифизэктомиро-ванных крыс под влиянием имипрамина практически не изменялась. Не выявлено достоверных отличий показателей по сравнению с результатами первого определения. В связи с этим не отмечено изменений величины ритмоло-гического индекса депрессивности (рис. 2).

Таким образом, после удаления эпифиза антидепрессант не оказывал своего специфического действия по тесту принудительного плавания. Ночью имипрамин несколько снижал двигательную активность эпифизэктомиро-ванных животных, но не влиял при этом на их депрессивность.

Применение резерпина на фоне эпифизэктомии характеризовалось заметным повышением эффективности вещества. Ограничение длительности активного и пролонгация пассивного плавания становились гораздо существеннее, чем в контроле. Крысы при плавании практически не переходили к активным действиям и не предпринимали попыток покинуть сосуд. Более существенные изменения претерпевала и ритмическая структура плавания. Сильнее, чем в контроле, возрастало количество коротких циклов иммобилизации, обусловливая увеличение ритмологического индекса депрессивности. Депрессогенное действие резерпина в большей степени проявлялось в ночное время; о чем свидетельствовали более выраженные изменения показателей в данной группе (табл. 1). Эти факты свидетельствуют об усилении депрессо-генных свойств резерпина на модели принудительного плавания.

Действие низкой дозы мелатонина (0,1 мг/кг) на модели плавательного поведения проявлялось слабо. Определенно можно говорить лишь об ограничении активного плавания в дневные часы. Ритмическая структура плавания при этом не претерпевала никаких изменений. Более отчетливые сдвиги получены после введения 1 мг/кг мелатонина. Согласно результатам дневных определений, значимо нарастала длительность иммобилизации и укорачива-

лось активное плавание животных. Вместе с тем, для временной динамики процесса было характерно снижение показателя депрессивности. Ночью, напротив, мелатонин несколько активировал крыс. Об этом свидетельствовало нарастание длительности и числа циклов активного плавания, а также продолжительности пассивного плавания. Однако при этом, как и в дневное время, показатель депрессивности статистически значимо снижался (табл. 2). Следовательно, мелатонин в дозе 1 мг/кг оказывал антидепрессивное действие, судя по величине индекса депрессивности. При этом в дневное время происходило ограничение подвижности животных в воде, а ночью, напротив, их активация.

Рис. 2. Особенности эффекта имипрамина в условиях модификации

эпифизарной функции

Конусами обозначена величина индекса депрессивности после хронического использования имипрамина (10 мг/кг, 14 дней) у дневной (светлые) и ночной (заштрихованные) групп животных в % к результатам первого определения (100%).

1 - интактные; 2 - ложнооперированные; 3 - эпифизэктомированные крысы; 4 и 5 -модификация эффектов имипрамина после однократного и хронического введения мелатонина (1 мг/кг) соответственно.

* (Р < 0,05) и ** (Р < 0,01) - достоверные сдвиги показателей плавания по сравнению с данными первого определения.

Длительное использование эпиталамина оказывало антидепрессивное действие. Это выражалось в достоверном падении величины ритмологиче-ского индекса депрессивности (в среднем с 0,61 до 0,33) при отсутствии сдвигов со стороны основных параметров плавания. В целом, направленность сдвигов ритмической структуры плавания после введения эпиталамина напоминала однократное использование мелатонина (1 мг/кг).

Однократное применение мелатонина (1 мг/кг) существенно видоизменяло специфическое действие имипрамина. Как в дневное, так и в ночное время еще больше чем при использовании одного антидепрессанта, происхо-

дило повышение активности крыс в воде. В светлое и темное время суток достоверно укорачивалась продолжительность иммобилизации. При этом значимо нарастала доля активного и пассивного плавания (рис. 2).

Существенные изменения претерпевала и временная динамика процесса. Циклы активного плавания становились гораздо более продолжительными, и в колебательной структуре процесса практически исчезали короткие (до 6 секунд) циклы иммобилизации. Их количество падало с высокой степенью достоверности как в дневные, так и в ночные часы. Этим обстоятельством объясняется и резкое, статистически значимое, падение ритмологическо-го индекса депрессивности как днем, так и ночью (рис. 2).

Таким образом, однократное применение мелатонина на фоне предварительного длительного использования имипрамина существенно потенцировало специфическую активность последнего. Этот эффект в одинаковой степени проявляется как в дневные, так и в ночные часы.

Таблица 2. Влияние препаратов эпифиза на плавательное поведение крыс в разное время суток

Группа животных ПОКАЗАТЕЛИ

ДНЕВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

И АП ПП ЦИ ЦАП ИД

Контроль . 1 0,48 0,25 0,27 64,3 50,6 1,27

2 0,46 0,24 0,3 92,1* 71,4* 1,29

Мелатонин (остро) 1 0,43 0,26 0,31 91,6 64,5 1,42

2 0,58** 0,16** 0,26 57,1 54,4 1,05*

Мелатонин (хронически) 1 0,44 0,27 0,29 40,5 76,4 0,53

2 0,55 0,22 0,23 23,5* 75,8 0,31*

Резерпин и мелатонин (остро) 1 0,44 0,26 0,3 27,7 45,3 0,67

2 0,46 0,13** 0,41 51,5** 19,5** 2,2**

Резерпин и мелатонин (хрон.) I 0,49 0,29 0,22 40,5 54,2 0,76

2 0,34 0,05** 0,61** 63,0** 18,5** 3,5**

НОЧНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Контроль 1 0,59 0,26 0,15 45,3 77,3 0,62

2 0,59 0,2 0,21 28,5 57,5 0,47

Мелатонин (остро) 1 0,47 0,24 0,29 84,3 59,4 1,42

2 0,36** 0,24 0,4** 76,5 79,7* 0,96*

Мелатонин (хронически) 1 0,64 0,26 0,1 23,3 55,5 0,42

2 0,57 0,16 0,27 24,5 62,8 0,39

Резерпин и мелатонин (остро) 1 0,62 0,22 0,16 19,0 32,8 0,52

2 0,51 0,17 0,32* 72,5** 34,3 2,2**

Резерпин и мелатонин (хрон.) 1 0,41 0,3 0,29 37,0 74,2 0,51

2 0,32 0,12** 0,56** 99,0** 35,8** 3,0**

Примечание: все обозначения те же, что и на таблице 1.

15

Однократное использование мелатонина оказывало антирезерпиновое действие, наиболее четко проявлявшееся в ночное время. При определениях в темновой период суток отсутствовало характерное для резерпина укорочение продолжительности и уменьшение количества циклов в структуре активного плавания. Однако, наряду с этим, гораздо более существенно, в сравнении с изолированным применение резерпина, увеличивалось количество коротких (до 6 секунд) циклов иммобилизации, при отсутствии выраженных изменений общего времени неподвижности ночью. В итоге, ритмологиче-ский индекс депрессивности после однократного введения мелатонина оказывался ниже, чем при использовании одного резерпина как днем, так и ночью (табл. 2).

В отличие от опытов с однократным использованием мелатонина на фоне резерпина, по ряду показателей, предварительное применение эпифи-зарного гормона даже усиливало эффект последнего. Так, после мелатонина более заметно снижалась продолжительность активного плавания в дневное время, при некотором ограничении иммобилизации, резко увеличивалось время пассивного плавания. В ритмической структуре существенно возрастало, как и в предыдущих случаях, количество коротких циклов иммобилизации (до 6 секунд). В итоге, индекс депрессивности в дневное время несколько превышал показатели у животных, получавших один резерпин (табл. 2).

Таким образом, мелатонин при однократном введении оказывал анти-резерпиновой действие, препятствуя развитию депрессивных проявлений у крыс, а при хроническом, напротив, потенцировал эффект депрессогена.

Косвенная стимуляция эпифизарной активности при длительном пребывании крыс в темноте усиливала плавательное поведение, что лучше выражено у молодых животных. Однако депрессивность, судя по величине ИД, не изменялась у молодых и возрастала у более зрелых крыс. Ни в одной из исследованных групп не выявлено изменений, сходных с эффектами острого или хронического использования факторов эпифиза.

Однократное применение мелатонина (1 мг/кг) на фоне предварительного длительного использования имипрамина существенно потенцировало специфическую активность последнего. Как в дневное, так и в ночное время еще больше чем при использовании одного антидепрессанта, происходило повышение активности крыс в воде. Существенные изменения претерпевала и временная динамика процесса. В его колебательной структуре практически исчезали короткие (до 6 секунд) циклы иммобилизации. Этим обстоятельством объясняется и резкое, статистически значимое, падение ритмологическо-го индекса депрессивности как днем, так и ночью (рис. 1). Однократное использование мелатонина оказывало антирезерпиновое действие. Ритмологи-ческий индекс депрессивности после однократного введения мелатонина оказывался ниже, чем при использовании одного резерпина как днем, так и ночью (табл. 2).

В сериях опытов с повторным изолированным применением мелатони-на (1 мг/кг) обнаружено незначительное ограничение подвижности животных

в воде. Об этом свидетельствовала тенденция к удлинению времени иммобилизации в дневные часы. Отсутствовали достоверные сдвиги со стороны различных по длительности периодов неподвижности и активного плавания. Вместе с тем, показатель депрессивности значимо падал в светлую фазу суток за счет уменьшения числа коротких циклов иммобилизации (рис. 2).

Хотя сам мелатонин и не оказывал существенного влияния на основные параметры принудительного плавания, в комбинации с имипрамином он ослаблял активность антидепрессанта. На его фоне мелатонин предупреждал укорочение времени иммобилизации и усиление активного плавания, не наблюдалось и типичного повышения числа попыток покинуть сосуд. Отсутствовала также характерная для имипрамина перестройка ритмической структуры плавания. Если каждое из веществ в отдельности снижало величину индекса депрессивности, то в случае их одновременного использования вместо потенциации обнаружили, напротив, ослабление эффекта антидепрессантов.

Как следует из приведенных данных, повторное введение мелатонина практически не изменяло принудительное плавание крыс и оказывало слабое антидепрессивное действие лишь в дневное время. Хроническое использование эпифизарного гормона на фоне имипрамина приводило к ослаблению вызываемых им сдвигов в динамике плавательной активности, и, что особенно существенно, к ограничению антидепрессивного эффекта.

Резюмируя полученные факты, можно констатировать, что продуцируемые мозговой железой эпифизом биологически активные соединения обладают собственными антидепрессивными свойствами и могут участвовать в формировании специфической активности антидепрессантов.

Ретино-эпифизарная функциональная система и эффект

Психотропных препаратов

Депрессивность и антидепрессивный эффект

Как продемонстрировали полученные результаты, билатеральная энуклеация существенно не сказывалась на характере плавания и его временной структуре. Отмечено лишь некоторое ограничение подвижности животных, на что указывает тенденция к удлинению периодов иммобилизации, уменьшению длительности и числа циклов активного плавания. Величина ритмо-логического индекса депрессивности менялась незначительно. Одновременно эпифизэктомированные и энуклеированные животные имели наибольшую величину активного плавания и значительное число его циклов. Индекс де-прессивности был достоверно ниже, чем при исходных определениях, что свидетельствовало о проявлении антидепрессивных сдвигов в структуре плавания..

При однократном и хроническом применении мелатонина у ослепленных крыс не наблюдали существенных отличий в динамике плавательного поведения, по сравнению с данными первого тестирования и контрольными значениями. Индекс депрессивности оставался на уровне исходных значений, из чего следует, что у ослепленных животных антидепрессивные свойства гормона не проявлялись (рис. 3).

Рис. 3. Особенности антидепрессивного эффекта имипрамина и бефола при изменении ретино-эпифизарных отношении.

Столбиками обозначена величина индекса депрессивности после оперативных вмешательств и введения мелатонина (I), а также хронического использования на этом фоне имипрамина (II) и бефола (III).

1 - интактные; 2 - ослепленные; 3 - эпифизэктомированные; 4 - эпифизэктомиро-ванные и ослепленные крысы; 5 и 6 - соответственно эффекты однократного и хронического введения мелатонина ослепленным животным.

Остальные обозначения как и на рисунке 1.

При ослеплении сохранялся стимулирующий, но не антидепрессивный эффект имипрамина, если судить по недостоверному нарастанию величины индекса депрессивности. Вместе с тем, сравнение показателя в группах зрячих и слепых животных после использования имипрамина выявило его достоверно более высокое значение у последних. Таким образом, оценивая эффекты имипрамина у слепых животных, можно заключить, что энуклеация препятствовала развитию специфического эффекта антидепрессанта. В то же

время, при сочетании ослепления животных и эпифизэктомии антидепрессивные свойства имипрамина сохранялись (рис. 3).

Использование мелатонина у слепых крыс, длительно получавших имипрамин, не восстанавливало антидепрессивного эффекта последнего. Об этом свидетельствовала близость основных параметров плавания к исходным значениям и показателям контрольной группы. Хотя сам мелатонин при хроническом введении и оказывал достаточно отчетливое антидепрессивное действие, в комбинации с имипрамином он ослаблял активность антидепрессанта. Если каждое из веществ в отдельности снижало депрессивность животных, то в случае их одновременного использования вместо потенциации обнаружили, напротив, ослабление эффекта антидепрессанта (рис. 3).

Бефол у ослепленных животных, в отличие от имипрамина, демонстрировал вполне отчетливый антидепрессивный эффект. Статические показатели плавания мало отличались от исходных значений, но ритмические характеристики существенно модифицировались. Выраженно, хотя и недостоверно, снижалось количество коротких периодов неподвижности, в то время как число эпизодов активного плавания оставалось приблизительно на исходном уровне. По этой причине отмечено значимое ограничение величины индекса депрессивности. Следовательно, можно констатировать, что эффект бефола в меньшей степени зависит от состояния зрительного анализатора. Дополнительная эпифизэктомия также, как и в случае с имипрамином, не вносила существенных изменений в действие препарата (рис. 3).

При однократном введении мелатонина слепым животным, длительно получавшим бефол, не наблюдали выраженных перестроек в структуре плавательного поведения при сравнении с исходными показателями. В такой ситуации специфический эффект веществ не проявлялся. Наиболее заметные сдвиги получены при совместном хроническом использовании мелатонина и бефола. Менялись статические показатели процесса, которые свидетельствовали о выраженной активации животных. Очень существенно падало время иммобилизации, которое было значимо ниже как исходных значений, так и данных в группе зрячих крыс. Соответственно увеличивалась продолжительность активного плавания. В ритмической структуре имело место значительное увеличение числа периодов активного плавания и, как следствие, достоверное ограничение ИД (рис. 3). Следовательно, совместное применение ме-латонина и бефола у зрячих крыс не сопровождалось выраженными перестройками плавательного поведения. У ослепленных животных выраженные активационные и антидепрессивные сдвиги в поведении обнаружены лишь при совместном хроническом использовании веществ.

Вариативность сердечного ритма

Метод кардиоинтервалографии (КИТ) или вариационной пульсометрии в настоящее время широко применяется для оценки состояния адаптацонно-приспособительных механизмов, а также в качестве экспресс-маркёра биоритмов большого периода (дольше суток), глубины хронобиологического дефекта и возможностей хронофармакотерапии (Баевский Р.М., 1979; 1989).

Совокупная оценка различных параметров КИГ позволила выделить в обследованной популяции три группы животных: нормотоники (50% особей), симпатикотоники (22%) и парасимпатикотоники (28%).

Введение физиологического раствора вызывало некоторое повышение симпатической активности, о чем свидетельствовали снижение вариативности кардиоциклов и моды с одновременным возрастанием амплитуды моды и ИН. На спектрограмме отмечено снижение мощности дыхательных волн и увеличение ИЦ. Указанные сдвиги не носили достоверного характера, проявлялись в основном у животных-парасимпатикотоников и, очевидно, были следствием стрессирующего воздействия самой процедуры инъекции.

Бефол вызывал уменьшение моды и смещение гистограммы влево по оси абсцисс, что свидетельствовало о некотором повышении частоты сердечных сЪкращений. При этом другие параметры КИГ, включая спектральные характеристики, существенно не менялись. При индивидуальном анализе результатов обнаружено, что этот эффект антидепрессанта был заметно выражен лишь у крыс-парасимпатикотоников.

Имипрамин более отчетливо усиливал симпатические влияния на сердце, судя по изменениям параметров КИГ. Происходило снижение вариационного размаха с повышением амплитуды моды и ИН. По данным спектрального анализа, заметно возрастали мощность медленных волн и значения ИЦ. Эти сдвиги носили достоверный характер и отмечались у большинства животных.

Следовательно, согласно полученным результатам, антидепрессанты повышают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, если исходно она была низкой, причем имипрамин превосходит по этому действию бефол.

Ослепление не вызвало существенных изменений величины основных характеристик КИГ. После энуклеации у крыс наблюдали некоторое уменьшение моды, в то время как вариативность кардиоциклов и амплитуда моды практически не менялись. Отмечено также незначительное увеличение ИН, в то время как ИЦ существенно не менялся. У этих животных контрольные инъекции физиологического раствора вызвали более резкую симпатизацию сердечного ритма, чем у интактных, что, вероятно, обусловлено их большей чувствительностью к стрессирующим воздействиям.

Применение бефола у ослепленных крыс привело к выраженному повышению симпатического тонуса в виде заметного ограничения вариационного размаха и роста амплитуды моды и ИН. На спектрограмме усиливалась мощность медленных волн и, соответственно, росли значения ИЦ.

Имипрамин также вызывал отчетливое повышение симпатической активности. ИН при этом увеличивался почти в 3 раза. Между тем, по данным спектрального анализа, обнаружено обеднение волновой структуры ритма КИГ. Происходило парадоксальное одновременное снижение и мощности медленных волн, и мощности дыхательных волн. ИЦ при этом снижался. Тем самым, наблюдалось явное рассогласование между основными и спектральными показателями КИГ.

Таким образом, несмотря на отсутствие существенных сдвигов в величине основных параметров КИТ после энуклеации, применение антидепрессантов у слепых крыс приводило к развитию выраженных дезадаптационных явлений.

Эпифизэктомия сопровождалась снижением вариативности сердечного ритма. Наибольшие изменения найдены в группе нормотоников, у 60% которых теперь определялась отчетливая симпатизация, а самыми резистентными с этой точки зрения оказались парасимпатикотоники.

Животных с удаленной железой отличала и другая особенность. Для них довольно типичным было рассогласование между общими и спектральными характеристиками сердечного ритма. После экстирпации эпифиза число крыс, у которых выраженной вариативности кардиоциклов и низким значениям амплитуды моды и ИН сопутствовал неадекватно высокий индекс централизации, достигало 60%. Между тем в исходном состоянии и после ложной операции подобное несоответствие показано лишь в 20% случаев. Ложная операция практически не сказывалась и на вариативности сердечного ритма.

Иные результаты обнаружены при использовании антидепрессантов у эпифизэктомированных животных. Бефол вызывал уменьшение моды и смещение гистограммы влево по оси абсцисс. Подобное действие ранее мы отмечали и у интактных, и у ложнооперированных животных. Однако в данном случае снижению моды (свидетельство симпатизации) сопутствовало уменьшение ее амплитуды (признак парасимпатизации). Описанные разнонаправленные сдвиги обычно принимают за результат дисрегуляторных процессов в системе управления сердечным ритмом. При введении имипрамина наблюдали сходное действие. Отличительным моментом явилось парадоксальное увеличение вариативности сердечного ритма (с 0,2±0,01 до 0,3±0,03 с; Р<0,05), что не наблюдалось ранее при использовании этого антидепрессанта в других экспериментальных группах. На спектрограмме наблюдали усиление мощности медленных волн I порядка и повышение индекса централизации (с 2,8±0,2 до 4,0±0,35; Р<0,05).

Ослепление ложнооперированных крыс не вызвало существенных изменений в действии антидепрессивных средств. Однако у эпифизэктомированных животных после этой дополнительной операции обнаружены некоторые изменения в действии антидепрессантов. На смену дисрегуляторным сдвигам в системе управления сердечным ритмом приходила устойчивая симпатизация, проявлением которой служили снижение вариативности кар-диоциклов и моды, а также увеличение амплитуды моды и ИН.

Таким образом, эпифизэктомия заметно модифицировала кардиотроп-ные эффекты антидепрессаентов, вызывая в сочетании с лекарственным воздействием дисрегуляторные явления в системе управления сердечным ритмом.

Мелатонин при однократном введении вызывал некоторое усиление вариативности сердечного ритма у интактных крыс. Мода смещалась вправо по оси абсцисс, а ее амплитуда и ИН снижались. Особенно четко менялись

спектральные показатели ритма с увеличением мощности дыхательных волн и потому значимым падением индекса централизации. Индивидуальный анализ обнаружил своеобразные модуляторные свойства мелатонина. Дело в том, что десимпатизация наблюдалась у крыс с исходной низкой вариативностью сердечного ритма либо у нормотоников. При этом у особей с изначально высокими парасимпатическими влияниями гормон, напротив, способствовал некоторому повышению симпатического тонуса. При хроническом использовании гормона описанные сдвиги сохранились и закрепились. У большинства животных наблюдали ослабление симпатических влияний на сердце с соответствующими изменениями показателей КИГ. И лишь у небольшого числа крыс (15%), исходно отличавшихся выраженной парасимпатиконией, произошло усиление симпатической активности (рис. 4). Перечисленные факты могут свидетельствовать о модуляторном, оптимизирующем эффекте мелатонина.

Бефол у интактных крыс вызывал уменьшение моды и смещение гистограммы влево по оси абсцисс, что свидетельствовало о некотором повышении частоты сердечных сокращений. При этом другие параметры КИГ, включая спектральные характеристики, существенно не менялись. Однократное введение мелатонина существенно не сказалось на действии антидепрессанта у большинства животных.

При хроническом введении антидепрессанта и гормона синергизм этих веществ становился более отчетливым. В данном случае происходило выраженное усиление симпатических влияний на сердце. Наряду с достоверным уменьшением моды возрастала ее амплитуда и ИН, снижался вариационный размах. По данным спектрального анализа, падала мощность дыхательных волн и увеличивался индекс централизации. Указанные сдвиги были наиболее резкими у парасимпатикотоников, в меньшей степени проявлялись у нормотоников и отсутствовали у симпатикотоников (рис. 4).

Мелатонин вызывал повышение вариативности сердечного ритма у ослепленных крыс с соответствующими изменениями основных и спектральных характеристик КИГ. Эффект нарастал при хроническом введении гормона. Но наиболее существенно действие мелатонина проявилось при его повторном использовании в сочетании с бефолом у ослепленных животных. Как уже отмечалось, антидепрессант провоцировал резкое снижение вариативности сердечного ритма у энуклеированных крыс. Мелатонин же отчетливо ослаблял дезадаптационную симпатикотонию, вызванную бефолом, увеличивая моду и снижая ее амплитуду. Интегральные показатели - ИН и ИЦ - также достоверно уменьшались.

Таким образом, согласно полученным результатам, мелатонин в определенной степени потенцировал кардиотропный эффект бефола у интактных крыс и при хроническом введении заметно ослаблял дезадаптационные сдвиги, вызванные антидепрессантом у ослепленных животных.

Рис. 4. Неодинаковое оптимизирующее влияние мелатонина на основные показатели кардиоинтервалограммы у животных с разным вегетативным статусом

Кривые характеризуют гистографический профиль кардиоинтервалограммы у крыс-нормотоников (I), симпатикотоников (II) и парасимпатикотоников (III).. По оси абсцисс - вариационный размах (с); по оси ординат - абсолютные величины амплитуды моды.

Столбики - значения индексов напряжения (ИН) и централизации (ИЦ)-Светлые гистограммы и столбики - исходные данные, темные - результаты после введения мелатонина.

Нейролептический эффект

Проведенные в нашей лаборатории исследования доказали, что оценка ритмической структуры галоперидоловой каталепсии дает более полное представление об эффекте нейролептика, чем статические методы его реги-

страции. В соответствии с этими результатами (Арушанян Э.Б., Попова А.П., 1986), во временной динамике нейролептической каталепсии у интактных животных можно было выделить отдельные фазы: вход, стабилизация и ослабление процесса. При этом фаза стабилизации фармакологического ответа, как правило, отличалась четкими ритмическими колебаниями. Спектральный анализ позволял выявить различные по длительности волны минутного диапазона.

В случае хронического использования галоперидола динамика каталепсии оставалась прежней, однако отмечались явные признаки адаптации к веществу. На это указывали характерные тенденции в виде некоторого снижения мезора каталепсии, ограничения мощности колебательного процесса, хотя при этом отсутствовала обычная для толерантности перестройка волновой структуры каталепсии (Арушанян Э.Б. и др., 1991). Все эти факты позволяли говорить о первых признаках только начинающейся лекарственной адаптации.

После энуклеации животных реакция на однократное введение нейролептика была выражена сильнее, если судить по величине мезора и мощности колебаний каталептогенного эффекта, однако эти изменения не носили значимого характера. Процесс явно дестабилизировался, о чем свидетельствовало увеличение вариационного размаха показателей на 37%. После энуклеации определенные изменения претерпевала и ритмическая структура ка-талептогенного эффекта с некоторой тенденцией к увеличению числа самых коротких (2-3 минутных) колебаний и ограничением количества волн большего периода (рис. 5).

При хроническом использовании галоперидола обнаружена та же направленность сдвигов, что и в контрольной группе крыс. Можно констатировать некоторое усиление толерантности к веществу, судя по достоверному ограничению мощности процесса. Впрочем, с этим расходится несвойственное адаптации ограничение ритмических составляющих каталепсии, и в частности - отчетливое снижение числа коротких, 2-3 минутных осцилляции в динамике ответа. Между тем, по данным ранее проведенных исследований (Арушанян Э.Б. и др., 1991), угашению каталепсии свойственна обратная тенденция в виде возрастания числа волн в высокочастотном отрезке спектра. Следовательно, энуклеация усиливает эффекты однократного применения нейролептика, и ослабляет действие вещества при его хроническом использовании.

Эпифизэктомия, в полном соответствии с прежними наблюдениями (Арушанян Э.Б. и др., 1991), вызывала существенную перестройку временной динамики галоперидоловой каталепсии. Значение мезора после удаления железы было ниже, чем в контрольной группе. Статистически значимо снижались вариационный размах и мощность колебательного процесса. Видоизменялась и волновая структура фармакологического ответа. Практически во всех гармониках наблюдали тенденцию к ограничению числа колебаний, а в некоторых случаях (волны с периодом 4-5 минут) их достоверное падение. Ложнооперированные животные по большинству исследованных параметров

занимали промежуточное положение между контрольными и эпифизэктоми-рованными крысами (рис. 5).

Следствием разнонаправленных сдвигов в структуре нейролептического эффекта после ослепления и эпифизэктомии явилось, видимо, то, что в группе животных после сочетанной операции изменение показателей каталепсии было не столь существенным, как при изолированных вмешательствах. Эпифизэктомия на фоне ослепления теперь уже провоцировала не столь отчетливую перестройку фармакологического ответа. Значение мезора у слепых крыс после эпифизэктомии было несколько ниже, чем в группе ослепленных животных, но выше, чем у только эпифизэктомированных крыс. Сходная динамика найдена и при оценке вариационного размаха и мощности колебаний.

Рис. 5. Влияние удаления эпифиза и ослепления крыс на временную динамику каталептогенного эффекта галоперидола

Столбиками обозначены отдельные показатели каталепсии

1 - контрольные, 2 - ослепленные, 3 - ложнооперированные, 4 - эпифизэктомирован-ные; 5 - эпифизэктомированные и ослепленные животные. М - мезор, ДХ- вариационный размах, £ - мощность колебательного процесса. * (Р < 0,05) и ** (Р < 0,01) - достоверные сдвиги показателей каталепсии по сравнению с данными в контрольной группе животных.

По своей гистограммной характеристике каталепсия у крыс после эпи-физэктомии и ослепления несколько напоминала таковую у зрячих эпифи-зэктомированных животных, хотя степень диссоциации показателей, по сравнению с контролем, была не столь выраженной.

Таким образом, согласно полученным данным, ослепление животных несколько усиливает, а удаление эпифиза ослабляет выраженность каталепсии при остром введении галоперидола. У слепых же крыс эффект эпифизэк-

томии существенно ослабляется. Полученные факты позволяют предполагать участие ретино-эпифизарной системы и в действии нейролептиков.

Обобщая приведенные сведения, можно заключить, что ретино-эпифизарная система определенным образом заинтересована в происхождении эффекта не только антидепрессивных, но и нейролептических средств. Это позволяет ставить вопрос о её вероятном участии в формировании специфических свойств и других психофармакологических препаратов.

Кампиметрическая оценка зрительных функций у человека

Как свидетельствуют полученные результаты, восприятие световых стимулов у молодых испытуемых была максимальна в макулярной области (О - 5°) и постепенно снижалась к периферии (в зоне 5-21°). Если судить по суммарным значениям, то разница могла достигать 10 - 30% в зависимости от индивидуальных особенностей. Не было выявлено никаких отличий результатов теста у юношей и девушек, не наблюдалось и разницы между правым и левым глазами.

При круглосуточном тестировании выявлена достаточно отчетливая динамика порога светочувствительности, которая была в большей или меньше степени характерна для каждого испытуемого в отдельности. Абсолютные значения показателя по всему полю зрения после начала тестирования в 9.00 постепенно нарастали, достигая максимума к 12.00 - 15.00 часам. Затем происходило ощутимое снижение величины порога, с минимумом к 21.00 -24.00 часам. Это свидетельствовало о наибольшей функциональной активности сетчатки именно в вечерние часы. В дальнейшем абсолютные значения порога вновь начинали возрастать, и к 6.00 достигали утренних значений, а иногда и несколько превосходили их.

Наличие циркадианных колебаний световосприятия подтверждается и при проведении косинор-анализа. Такой способ обработки выявил, что акро-фаза ритма приходится приблизительно на 9.00 часов с небольшими отклонениями и достаточно выраженной амплитудой (0,028). Об этом свидетельствовало расположение и ориентация эллипса ошибок, полученного в результате вычислений по данной методике.

Параллельная оценка скорости зрительно-моторного ответа не выявила отчетливых изменений величины этого показателя в течение суток. Латент-ность сенсомоторной реакции на предъявляемый стимул у всех испытуемых в течение эксперимента колебалась в пределах от 0,2 до 0,4 секунд, и какого либо параллелизма с суточной динамикой светочувствительности выявить не удалось.

У лиц пожилого возраста светочувствительность была вдвое хуже, чем у молодых людей. Более того, с возрастом практически нивелировались отличия между центральными и периферическими отделами сетчатки. Наблюдали некое равномерное повышение порогов яркостной чувствительности, перемежающееся участками с полным выпадением функции - скотомами. Данные наблюдения достаточно демонстративно представлены на секторо-граммах испытуемых разного возраста (рис. 6).

Как и следовало ожидать, молодые испытуемые быстрее пожилых реагировали на предъявляемый зрительный стимул. У представителей старшей возрастной группы отмечалось и снижение способности к цветоразличению.

Рис. 6. Яркостная чувствительность сетчатки у испытуемых разного возраста

А - испытуемый К. (20 лет); Б - испытуемый М. (60 лет).

В наших исследованиях принимали участие студенты - добровольцы, у которых при помощи тестов-опросников выявлялся высокий уровень тревожности. И хотя выраженность тревожных проявлений в данной группе не достигала уровня грубого психопатологического дефекта, эти лица нуждались в коррекции выявленных эмоциональных нарушений медикаметозными воздействиями, что и осуществлялось по назначению поликлинического врача. Параллельно у них оценивались и зрительные функции. Согласно полученным нами первоначальным результатам, тревожные субъекты демонстрировали ограничение зрительных функций по всем исследованным параметрам. У них достоверно снижалась светочувствительность сетчатки, ухудшалась способность к цветоразличению и замедлялась скорость реакции на зрительные стимулы. Все эти нарушения были достаточно устойчивы во времени и не менялись при использовании плацебо.

Мозговая травма, даже спустя длительный временной промежуток, отрицательно сказывалась на характере зрительных функций. У таких лиц все -показатели функционирования зрительной системы, оцениваемые по использованным нами методикам (свето- и цветочувствительность, скорость зрительно-моторной реакции), были хуже, чем у здоровых людей, причем выраженность наблюдаемых сдвигов была существеннее после более тяжелой травмы. Например, уровень свето- и цветовосприятия в целом по данной

группе был приблизительно в 1,5 раза ниже, чем после легкой травмы мозга и у здоровых людей того же возраста.

Влияние психотропных препаратов на зрительное восприятие

Психодепримирующие средства

Как и следовало ожидать, при оценке эффектов основного эпифизарно-го гормона было констатировано увеличение мелатонином светочувствительности глаза у людей старшей возрастной группы. После хронического использования мелатонина во всей группе отмечалось значимое снижение абсолютной величины порогов световосприятия (приблизительно на 40% по сравнению с первоначальными значениями). Данный сдвиг был выражен в равной мере как в макулярной области сетчатки, так и на периферии, и носил достоверный характер (рис. 7).

1

0.8

1212 1212 1212 0-5° 5-21° 0-21°

Рис. 7. Улучшение мелатонином светочувствительности сетчатки глаза у лиц старшей возрастной группы

Пирамидами обозначены абсолютные величины порога яркостной чувствительности сетчатки до (1) и после (2) приема плацебо (светлые столбики) и мелатонина (заштрихованные столбики) в разных отделах сетчатки.

** - статистически достоверные сдвиги (Р < 0,01) при сравнении с исходными показателями.

Сходные результаты были получены и после приема анксиолитика грандаксина. Уже однократное его использование вызывало некоторое улучшение световоспринимающих свойств сетчатки. Причем, как и следовало ожидать, этот эффект формировался в основном за счет статистически достоверного снижения порогов яркостной чувствительности на периферии. Ма-кулярная область реагировала на препарат гораздо слабее (рис. 8).

Гораздо более заметные изменения исследованных показателей отмечали после длительного применения грандаксина. У всех без исключения испытуемых наблюдали выраженное уменьшение абсолютной величины поро-

гов световосприятия, которое при оценке в целом по группе оказывалось статистически значимым (рис. 8).

При длительном применении анксиолитика наблюдались и выраженные позитивные изменения в эмоциональной сфере. Показатели тревожности оказывались ниже исходных значений на 40% по методике Тейлора и на 30% по шкале HADS. Все описанные сдвиги были статистически достоверны.

cd/m2

0-5° 5-21° 0-21°

Рис. 8. Грандаксин повышает светочувствительность сетчатки глаза тревожных субъектов

Пирамидами обозначены абсолютные величины порогов яркостной чувствительности различных отделов сетчатки при исходном определении (1), после однократного (2) и хронического (3) приема грандаксина, а также через месяц после окончания использования препарата (4).

*- статистически значимый сдвиг при Р < 0,05 и ** при Р < 0,01 по сравнению с результатами первого определения.

Учитывая вышеизложенные факты, можно заключить, что у лиц с повышенной тревожностью выраженно снижается светочувствительность сетчатки глаза, а бензодиазепиновый анксиолитик грандаксин, нормализуя эмоциональное состояние, одновременно повышает и световосприятие. Эффект препарата оказывался устойчивым и сохранялся в течение месяца.

Грандаксин оказывал влияние и на цветовосприятие. Но эффект препарата проявлялся только после его хронического применения. Если оценивать цветовосприятие в целом по всему полю зрения, то можно констатировать его статистически значимое улучшение (таблица 3). Пороги чувствительно-

сти по всем цветам достоверно снижались, хотя степень их ограничения была не очень выраженной (от 8 до 11%). Этим изменениям сопутствовало выраженное ограничение уровня тревожности в целом по группе испытуемых. Данный сдвиг был обусловлен преимущественно улучшением цветовосприя-тия периферическими ретинальными отделами, в то время, как макулярная область оставалась малочувствительной к действия препарата.

Таким образом, грандаксин при длительном использовании повышал способность сетчатки воспринимать стимулы разного цвета, в основном за счет улучшения функции ее периферических отделов. Эффект, как и в предыдущем случае, сохранялся в течение месяца после окончания приема анксиолитика.

Таблица 3. Влияние граццаксина и настойки пустырника на показатели цветоразличительной функции сетчатки глаза у лиц с повышенной тревожностью (все поле зрения)

I II III

ГРАНДАКСИН

Синий М 9,186 9,144- 8,317*

ш 0,248 0,486 0,476

Зеленый М 9,35 9,283- 8,344*

ш 0,224 0,42 0,46

Красный М 15,547 15,489- 14,369*

ш 0,363 0,607 0,982

Белый М 6,853 6,792 6,253*

(ахроматический) ш 0,171 0,333 0,37

НАСТОЙКА ПУСТЫРНИКА

Синий М 7,985 7,445* 6,800**

ш 0,165 0,152 0,199

Зеленый М 8,645 8,075* 7,417**

ш 0,194 0,202 0,228

Красный М 14,140 12,995* 11,778**

ш 0,325 0,386 0,465

Белый "М 6,390 5,795** 5,272**

(ахроматический) ш 0,218 0,128 0,132

Примечание: I - исходное определение; II - результаты после однократного и Ш - после хронического приема препарата.

* - статистически значимый сдвиг при Р < 0,05; и ** - при Р < 0,01 в сравнении с результатами первоначальных определений.

Применение седативного средства - настойки пустырника, как и в случае с грандаксином, сопровождалось улучшением световосприятия. Однако, следует отметить, что данный эффект проявлялся уже после однократного

использования препарата и нарастал при длительном его применении. Кроме того, в отличие от грандаксина, снижение порогов яркостной чувствительности отмечали по всему полю зрения, а не только на периферии.

Под действием седативного средства отмечали и существенное снижение уровня тревожности, хотя и не столь выраженное, как при использовании грандаксина.

Уже однократное, а тем более длительное применение настойки пустырника приводило к выраженному (на 15 - 18% от первоначального уровня) снижению порогов восприятия стимулов разного цвета. Причем позитивные сдвиги цветовосприятия были характерны для всех отделов сетчатки (таблица 3). Однако, эффект препарата оказывался нестойким, и спустя месяц после окончания его приема показатели цветовосприятия и тревожности возвращались к первоначальным значениям.

Стимуляторы психических процессов

Как продемонстрировали полученные результаты, малая доза кофеина (0,2) практически не влияла на кампиметрические показатели у испытуемых. Не отмечалось и каких либо субъективных признаков психостимуляции. В более высокой дозе (0,4) препарат вызывал повышение светочувствительности сетчатки на (13%) и достоверно (на 20%) укорачивал латентность двигательного ответа на зрительные стимулы. Подобный сдвиг был сильнее выражен в периферических отделах сетчатки. Сходная закономерность установлена и при изучении цветового зрения, причем вещество более заметно улучшало восприятие красного и зеленого цветов, по сравнению с синими и белыми стимулами, а также данными контрольных определений. В этом случае большинство испытуемых испытывали различные позитивные изменения собственного состояния (появлялось чувство бодрости и желание работать, исчезала сонливость, иногда повышалось настроение).

Еще одним аспектом в действии психостимулятора являлась его способность влиять на суточные колебания светочувствительности сетчатки человека. Применение кофеина в утренние часы сопровождалось отчетливым сглаживанием циркадианных колебаний величины порога световосприятия. На протяжении всего времени эксперимента значение показателя оставалось приблизительно одинаковым с небольшими колебаниями. В целом же абсолютная величина порогов была ниже, чем при первоначальном тестировании. Мезор ритма во всех случаях существенно снижался. Этот факт вполне согласуется с нашими данными, описанными выше, когда однократное применение кофеина улучшало световосприятие у молодых людей. Устранение циркадианного ритма под влиянием кофеина подтверждается и проведенным косинор-анализом. Эллипс ошибок перекрывает центр окружности, а амплитуда ритма не превышает 0,002 условных единиц (рис. 9). Зрительно-моторная реакция на стимул несколько ускорялась, хотя оставалась стабильной в течение всего эксперимента.

Проведение индивидуального анализа внутри данной группы лишь подтверждает установленные закономерности. Во всех случаях отмечается

существенное снижение мезора колебательного процесса в сравнении с исходными данными и результатами применения плацебо. Даже в случае, когда величина порога светочувствительности была изначально невелика, она все равно отчетливо снижалась.

Использование кофеина в вечерние часы сопровождалось несколько иными перестройками ритмического процесса. В первые часы после использования психостимулятора происходило некоторое нарастание величины порога яркостной чувствительности с максимумом к 6.00 часам. После этого абсолютное значение показателя несколько снижалось, а затем вновь начинало расти, достигая максимума к середине дня. В данном случае можно говорить о некоторой перестройке ритмического процесса со смещением акро-фазы, если сравнивать с исходными данными. Косинор-анализ выявил наличие околосуточных колебаний с акрофазой в 12.30 и малой амплитудой (0,006 условных единиц) (рис. 9). На основании такого способа обработки можно сделать заключение о том, что прием психостимулятора в вечерние часы приводил к некоторому сглаживанию, но не полному разрушению цир-кадианного ритма светочувствительности со смещением его акрофазы на более позднее дневное время.

Рйс. 9. Сглаживание циркадианных колебаний порогов яркостной чувствительности сетчатки

Представлены результаты по всему полю зрения после утреннего (1) и вечернего (2) приема кофеина (по данным косинср-анализа).

Индивидуальный анализ результатов выявил интересную закономерность. При использовании вечером кофеин действовал слабее, чем в утрен-

ние часы. Лишь в двух случаях из четырех абсолютные значения порога отчетливо снижались по сравнению с исходными параметрами. У двух оставшихся испытуемых значения показателя либо оставались на уровне исходных значений, либо, в какие-то часы, даже превосходили их. Причем последние двое испытуемых имели изначальную дизритмию с существенными колебаниями величины показателя в течение суток. Время реакции на зрительный стимул после приема кофеина вечером очень незначительно ускорялось, но, тем не менее, оставалось стабильным до окончания опыта.

Таким образом, применение кофеина приводило к сглаживанию суточного ритма светочувствительности сетчатки и улучшению световосприятия. Такой эффект оказывается более выраженным при использовании психостимулятора в утренние часы.

В следующей серии опытов было изучено влияние ноотропного препарата пирацетама на свето- и цветочувствительность сетчатки у лиц, перенесших черепно-мозговую травму. Как продемонстрировали полученные результаты, первоначальные значения регистрируемых показателей у лиц с легкой черепно-мозговой травмой, были практически такими же, как у здоровых людей. После более тяжелой травмы исходные значения порогов светочувствительности были хуже в среднем на 32%, что очевиднее сказывалось в парамакулярной области сетчатки. В этой же группе испытуемые и существенно медленнее реагировали на предъявляемый зрительный стимул (таблица 4).

Пирацетам способствовал улучшению зрительных функций, однако, выраженность его эффекта в различных группах отличалась. Очень незначительно (на 6%) улучшалось световосприятие и немного заметнее (на 15%) скорость реагирования на зрительный стимул у пациентов, перенесших легкую травму мозга (таблица 4). Вероятно, в этом случае приходилось иметь дело с отсутствием серьезных отклонений в функциональном состоянии зрительного анализатора и определенной компенсацией патологических сдвигов после травмы.

В группе испытуемых с более тяжелой мозговой травмой улучшение зрительных функций было гораздо заметнее. Порог световосприятия снижался, в сравнении с исходными данными, на 25%, что свидетельствовало о существенном улучшении светочувствительности. Такой сдвиг был характерен для всех без исключения испытуемых. Проиллюстрировать данное положение можно на примере испытуемого П., перенесшего травму мозга средней степени тяжести. Секторограмма сетчатки правого глаза у него свидетельствовала о достаточно отчетливом снижении светочувствительности практически по всему полю зрения, в том числе в макулярной области (рис. 10, А). В среднем по всей обследованной области сетчатки величина порога составила 0,3942 cd/m2. Пирацетам после 4-х недельного применения существенно видоизменил характер секторограммы. Величина порога снизилась до 0,296 cd/m2 (рис. 10, Б). Статистическая обработка в целом по группе с использованием критерия знаков продемонстрировала среднем так же (приблизительно на 25%)

з:

С.П стерву рт j ОЭ 300 «г '

реакция, что можно расценить как следствие одновременной активации моторики (таблица 4).

Таким образом, пирацетам, использующийся для коррекции отдаленных неврологических последствий травмы, улучшал светочувствительность сетчатки глаза и скорость реагирования на предъявляемый световой стимул. Выраженность эффекта вещества была выше у лиц, перенесших более тяжелую травму мозга.

Рис. 10. Повышение светочувствительности сетчатки у испытуемого П., перенесшего черепно-мозговую травму средней тяжести, под действием пирацетама

Секгорограммы порогов яркостной чувствительности до (А) и после (Б) использования пирацетама.

Оценку цветочувствительности производили параллельно регистрации световосприятия по аналогичной схеме. Перенесенная травма мозга, в зависимости от ее тяжести, неодинаково влияла на способность различать цвета. Как свидетельствуют полученные результаты, легкое сотрясение мозга существенно не сказывалось на данном показателе. Исходные значения порогов восприятия по всем четырем цветам были близки результатам, полученным на здоровых добровольцах (таблица 4).

Более тяжелая травма гораздо заметнее сказывалась на цветоразличе-нии. Величина ПЯЧ по всем цветам существенно превышала показатели, полученные как у здоровых людей, так и у лиц после легкого сотрясения мозга: синие стимулы воспринимались хуже на 35%, зеленые - на 20%, красные -на 18%, белые (ахроматические) - на 32%. Статистический анализ подтвердил высокую достоверность отличий абсолютных величин показателей (таблица 4). Это может свидетельствовать о том, что даже длительный временной

промежуток, прошедший после перенесенной травмы, не способствовал компенсации зрительных нарушений.

Пирацетам существенно улучшал цветоразличительную способность сетчатки независимо от тяжести перенесенной травмы. Как в случае легкого сотрясения мозга, так и при более тяжелой травме с высокой степенью достоверности снижались величины порогов по всем исследованным цветам (таблица 4). Это обстоятельство свидетельствует о выраженном улучшении работы фоторецепторов и, в частности, колбочкового аппарата макулярной области сетчатки.

Таблица 4. Влияние пирацетама на показатели светочувствительности (cd/m2) и цветоразличения у лиц с последствиями черепно-_мозговой травмы_

II I] [I

До После До После До После

приема приема приема приема приема приема

вещества вещества вещества вещества вещества вещества

Поле СВЕТОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

зрения

0-5° М 0,3331 0,2787* 0,2633 0,2583 0,3224 0,3188

m 0,0756 0,0396 0,0123 0,0151 0,1153 0,1152

5-21\ М 0,3983 0,2999* 0,2723 0,2669 0,3381 0,3302

ш 0,0957 0,0614 0,0178 ' 0,0164 0,1199 0,1214

0-21° М 0,3736 0,306* 0,2766 0,2607 0,3323 0,33

m 0,0849 0,0551 0,032 0,0122 0,1176 0,1244

ВСМР М 0,597 0,453* 0,5125 0,4363* 0,4375 0,4275

(сек) ш 0,2167 0,1417 0,1146 0,1043 0,1028 0,0991

Цвет ЦВЕТОРАЗЛИЧЕНИЕ

стимула

СИНИЙ М 8.283 5.262** 5.376+ 4.011** 5.663 5.375

ш 0.876 0.306 0.381 0.196 0.71 0.692

ЗЕЛЕ- М 13.622 10.908** 10.900++ 9.044** 10.588 10.036

НЫЙ ш 0.73 0.39 0.405 0.332 0.446 0.513

КРАС- М 15.122 12.677* 12.362++ 10.10** 12.125 11.638

НЫЙ ■ m 0.765 0.443 0.42 0.452 0.382 0.474

БЕЛЫЙГ М 7.383 5.085** 5.046~ 3.822** 5.213 5.025

ш 0.648 0.267 0.232 0.19 0.583 0.51

Примечание: I и II - лица, получавшие пирацетам с последствиями ЧМТ средней и

легкой степени (соответственно); III - контрольная группа (прием плацебо). *- статистически значимый сдвиг при Р < 0,05 и ** при Р < 0,01 по сравнению с исходными результатами.

+ - статистически значимый сдвиг при Р < 0,05; и ++ - при Р < 0,01 в сравнении с результатами у лиц, перенесших ЧМТ средней тяжести.

Если оценивать улучшение восприятия каждого из цветов, то выявляется следующая картина. Величина порога на стимулы синего цвета снижалась в среднем на 36% у лиц после травмы средней степени тяжести и на 25% после легкой. Для стимулов зеленого цвета эти показатели соответствовали 20% и 17%, для красного цвета - 16% и 18%, для белого (ахроматического) -31% и 24%. В группе испытуемых, принимавших плацебо, не отмечено улучшения цветоразличительной функции сетчатки. Во всех случаях абсолютные величины показателей оставались приблизительно на исходном уровне.

Таким образом, у людей, перенесших черепно-мозговую травму, снижалась способность сетчатки глаза к цветовосприятию, которое улучшалось под влиянием пирацетама. Выраженность эффекта вещества была отчетливее у лиц с более тяжелыми повреждениями мозга.

Исходя из собственных результатов и литературных данных вполне правомерна постановка вопроса о том, каким образом изменение свето- и цветовосприятия способно отразиться на характере психофармакологической активности? Для этого, на наш взгляд, существует несколько возможностей.

Во-первых, зрительная импульсация неизбежно меняет функциональное состояние не только специфических передающих и воспринимающих структур мозга, но также обеспечивает неспецифическую активацию тех образований, которые непосредственно заинтересованы в формировании психофармакологического эффекта. В первую очередь речь идет о лобной коре, подкорковых лимбических ядрах, базальных ганглиях (Фрайман Е.А., 1995; Черкес ВА, 1988; Meijer J.H., 1988). Впрочем, следует принимать в расчет и обратно направленный ретинопетальный контроль нейромедиаторных систем мозга за деятельностью сетчатки (Villar M.J., Vitale M. J., Parisi M, 1987).

Во-вторых, сдвиги зрительного восприятия сказываются на общебиологических свойствах света. Последний, среди прочего, используется живыми организмами в качестве пускового механизма, включающего биохимические реакции в различных органах с целью приспособления к средовым факторам. Это касается способности некоторых тканевых ферментов, в том числе в мозговых структурах, менять свою активность под влиянием световых волн определенной длины (The Medical and Biological Effects of Light, 1985).

В третьих, - и этому обстоятельству мы склонны придавать особое значение - свет является важным внешним датчиком времени, благодаря чему участвует в становлении циркадианных и сезонных колебаний физиологических функций (Skene D. et al., 1996). Световая стимуляция обусловливает периодическую деятельность ведущего пейсмекера околосуточных биоритмов - супрахиазматических ядер гипоталамуса, которые с помощью церебральных структур-посредников по нервному и гуморальному каналам организуют ритмическую работу исполнительного аппарата на периферии. В роли таких посредников выступают структуры мозга с вторичными осцилля-торными свойствами (типа стриатума) и эндокринный орган эпифиз. Существенно также, что эпифиз, со своей стороны, способен на разных уровнях,

начиная с ретинального, контролировать функцию зрительного анализатора (АрушанянЭ.Б., 1996).

Обобщая все изложенные сведения, можно сделать заключение о том, что ретино-эпифизарная функциональная система, несомненно, вовлечена в формирование психофармакологического эффекта и это обстоятельство не может игнорироваться при проведении как экспериментальных исследований, так и психофармакотерапии. Все изученные нами психотропные средства, независимо от направленности их действия, оказывают влияние на зрительную систему, что допустимо трактовать в качестве одного из слагаемых фармакодинамики препаратов. Достаточно перспективным представляется разработка методов коррекции действия препаратов разных классов путем воздействия на зрительные функции.

ВЫВОДЫ

1. Мозговая железа эпифиз как часть зрительной системы продуцирует биологически активные соединения, обладающие антидепрессивными свойствами, которые могут участвовать в специфической активности антидепрессантов. Эпифизэктомия увеличивала депрессивность животных, судя по изменению временной динамики плавательного поведения крыс, и потенцировала депрессогенное действие резерпина.

2. Однократное, но не хроническое, введение эпифизарного гормона мелато-нина понижало ритмологический показатель депрессивности фармакоген-ного происхождения и обусловленный эпифизарным дефицитом. На фоне эпифичэктомии антидепрессант имипрамин слабее ограничивал депрес-сивность животных, тогда как в сочетании с мелатонином его антидепрессивное действие проявлялось в большей степени.

3. Зрительный аппарат вносит, очевидно, неодинаковый вклад в специфический эффект антидепрессантов разных типов. У ослепленных животных на модели плавательного поведения было менее выражено действие три-циклического соединения имипрамина и существенно не менялась активность ингибитора МАО бефола. В то же время выключение зрения в сочетании с эпифизэктомией вызывало антидепрессивные поведенческие сдвиги, видимо, в силу изменившихся отношений в системе центральной регуляции суточного периодизма.

4. Как свидетельствует изучение вариативности сердечного ритма, ретино-эпифизарная функциональная система необходима также для нормального адаптационного ответа на антидепрессанты. Ослепление животных и удаление эпифиза порознь и особенно в сочетании провоцировали резкие де-задаптационные сдвиги в виде выраженной симпатизации показателей кардиоинтервалограммы. На этом фоне имипрамин и бефол дополнительно увеличивали дезадаптацию, которую удавалось существенно нивелировать посредством экзогенного мелатонина.

5. Каталептогенное действие нейролептиков также в определенной степени зависит от функционального состояния зрительного аппарата и эпифиза. В качестве модельного состояния, чутко реагирующего на вмешательства в

нейролептический эффект, использовали временную динамику галопери-доловой каталепсии. У эпифизэктомированных животных отчетливо менялись мощность и ритмические составляющие фармакогенного ритма, обусловленного галоперидолом. В то же время дополнительная энуклеация отчасти нивелировала сдвиги, вызываемые эпифизэктомией.

6. Исследование свето- и цветочувствительности сетчатки глаза человека свидетельствовало о тесных функциональных отношениях в пределах ре-тино-эпифизарной системы, а также заинтересованности зрительного аппарата в действии и других классов психотропных средств. Согласно результатам компьютерной кампиметрии, хроническое использование мела-тонина лицами старшей возрастной группы снижало пороги ретинальных ответов на световую стимуляцию, которые оказывались выше, чем у молодых людей. Эффект был выражен сильнее в периферических отделах сетчатки, по сравнению с центральными.

7. Молодые тревожные субъекты обнаруживали более высокие пороги световой и цветовой реактивности сетчатки. Бензодиазепиновый анксиолитик грандаксин и седативный препарат - настойка пустырника, нормализуя эмоциональное состояние испытуемых, повышали ретинальную чувствительность. Эффект грандаксина отличался большей стабильностью во времени, сохраняясь месяц после прекращения приемов.

8. Психостимулятор кофеин, по кампиметрическим данным повышал рети-нальную свето- и цветочувствительность. Действие вещества зависело от дозы, времени суток и области тестирования. Более значительные сдвиги зарегистрированы в утренние часы и выражены отчетливее на периферии поля зрения. Вместе с тем кофеин сглаживал суточные колебания реактивности сетчатки.

9. У людей, перенесших черепно-мозговую травму, установлено понижение зрительного свето- и цветовосприятия, удерживавшееся длительный срок после перенесенной травмы. Хроническое применение ноотропного препарата пирацетама ликвидировало зрительные нарушения. Эффект был выражен отчетливее у лиц с более тяжелым поражением головного мозга.

Ю.Отдельные элементы ретино-эпифизарной функциональной системы -мозговая железа эпифиз и зрительный аппарат оказываются прямо или косвенно заинтересованы в эффекте различных классов психотропных средств. Это дейстэие может являться составным элементом специфической психофармакологической активности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Модификация оперативного подхода при удалении эпифиза у крыс // Актуальные проблемы хирургии. - Ставрополь. - 1987. - С. 173-175.

2. Влияние постоянной темноты на переобучение в У-образном лабиринте и временную динамику принудительного плавания у крыс разного возраста //Журн. высш. нервн. деят. -1989. - Т. 39. - № 2. - С. 296 -300.

3. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели "депрессивного" состояния // Журн. высш. нервн. деят. - 1989. - Т. 39. - № 5. - С. 958 - 964. (соавт. Щетинин Е.В., Батурин В.А., Арушанян Э.Б., Попов А.В)

4. Chronic administration of pineal peptides change the locomotor circadian activity and time-course of forced swimming // J. Pineal Res. - 1990. - № 9. - P. 271

- 277. (with Arushanian E.B., Baturin V.A.).

5. Influence of pineal peptides on the dynamics of the circadian and minute motor biorhythms in rats // Neurosci. Behav. Physiol. - 1991. - V. 21. - № 2. - P. 145149. (with Arushanian E.B., Baturin V.A.).

6. Особенности формирования резерпиновой депрессии при изменении эпи-физарной функции // Тезисы докладов «Временная организация чувствительности организма к биологически и экологически активным веществам». - Свердловск. - 1991. - С. 93 - 94.

7. Роль эпифиза в патогенезе депрессий // Журн. высш. нервн. деят. -1991. -Т. 41.- № 4.- С. 822 - 827. (соавт. Арушанян Э.Б.).

8. Зависимость антидепрессивной активности от состояния эпифиза и его симпатической иннервации // Тезисы докладов «Многоуровневая организация церебральных функций". - НИИ мозга АМН СССР. - Москва. -1991. - С. 43. (соавт. Орхий П.Б.).

9. Peculiarities of psychotropic properties of melatonin depending on dose and time of the day // Int.Symp.of Pineal Hormones. - Bowral, NSW. - Australia. -1991. - P. 26. (with Arushanian E.B.).

lO.Own antidepressive properties of the pineal gland its contribution to different antfdepressive effects // 6th Colloguium о f the European Pineal Society. The Punum Inst. - Univ.- of Copenhagen - 1993. - D34. (with Arushanian E.B., Arushanian A.E., Baturin V.A., Bauer E.V.).

11.0 взаимоотношениях эпифиза со стриатумом на модели галоперидоловой каталепсии // Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 1993. - Т. 79.

- № 4. - С. 30-35. (соавт. Арушанян Э.Б., Попов А.В., Попова А.П., Щетинин Е.В.).

12.Сдвиги во временной динамике каталепсии при ослеплении крыс // Матер. I Муждунар. конф. «Циклические процессы в природе и обществе». -Ставрополь. - 1993. - С. 250. (соавт. Попова А.П.).

13.Factors influencing the psychotropic activity of melatonin \\ In.:Melatonin: general biological and oncoradiological aspects. - Obninsk. -1994. - P. 64.

14.Временная динамика галоперидоловой каталепсии у крыс после ослепления и эпифизэктомии // Материалы II Международной конференции «Циклические процессы в природе и обществе». - Ставрополь. - 1994. -Вып 3. - С. 104. (соавт. Арушанян Э.Б.).

15.Eye-pineal relationships and antidepressant effect of imipramine // Acta Neuro-biol. Experimental. -1994. - V. 54. - Suppl.- P. 117. (with Arushanian E.B.).

1 б. Влияние энуклеаци и к рыс на в ременную ди намику галоп еридоловой к а-талепсии // Журн. высшей нервной деятельности - 1995. - Т. 45. - № 1. - С. 205 - 207. (соавт. Попова АЛ., Арушанян Э.Б.).

17.0 взаимоотношениях между эпифизом и зрительной системой // Нейроэн-докринология-95. Тез. докл. IV Всероссийской конфер. - Санкт-Петербург.

- 1995. -СИ. (соавт. Арушанян Э.Б., Попова А.П.).

18.Behavioral and biochemical evidences of antidepressive activity of pineal melatonin // Pharmacol.Res. - 1995. - V. 31. - Suppl. - P. 281. (with Arushanian E.B., Arushanian A.E., Elbekian K.S.).

19.Изменения принудительного плавания крыс после ослепления под действием имипрамина на фоне эпифизэктомии и введения мелатонина // Тезисы докладов I Съезда Российского научного общества фармакологов. «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств». - Волгоград - Москва. -1995 - С. 305.

2О.Эпифиз в системе зрительного анализатора // Успехи физиол. наук. - 1995.

- Т. 26. - № 3. - С. 25 - 39. (соавт. Арушанян Э.Б.).

21.Влияние эпифизэктомии на временную динамику галоперидоловой каталепсии у ослепленных крыс // Эксперим. и клин. фармакол.(Рукопись де-понир. ВИНИТИ 14.09.95. (№ 2568-В95). (соавт. Арушанян Э.Б.)

22.Melatonin as a modulator of pharmacological response // 7th European Pineal Society Colloq. - Spain 1996. - P 65. (with Arushanian L.G., Arushanian E.B., Bauer E.V., Popov A.V.).

23.Antidepressive and anxiolytic properties of melatonin: behavioral and biochemical evidences // 7th Europ. Pineal Society Colloq.- Spain 1996.- P 71. (with Arushanian E.B., Arushanian A.E., Chemyshova E.M., Elbekian K.S.).

24.Eye-pineal relationships in the realization of imipramine antidepressive effect // 7th European Pineal Society Colloq. - Spain 1996. - P 72. (with Arushanian E.B.).

25.Влияние ослепления крыс на динамику короткопериодных ритмических процессов при удалении эпифиза // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова -1996. - Т. 82. - № 4. - С. 75 - 80. (соавт. Арушанян Э.Б., Попова А.П.).

26.Влияние имипрамина на динамику принудительного плавания крыс после энуклеации и удаления эпифиза // Журн. высш. нервн. деят. - 1996. - Т. 46.

- № 2. - С. 393-395. (соавт. Арушанян Э.Б.).

27.Влияние ослепления крыс на сдвиги вариативности сердечного ритма, вызываемые бефолом // Тезисы Международного симпозиума «Вариабельность сердечного ритма. Теоретические аспекты и практическое применение». - Ижевск. -1996. - С. 172-173. (соавт. Бейер Э.В.).

28.Влияние ослепления крыс на антидепрессивный эффект мелатонина и имипрамина // Рукопись депонирована ВИНИТИ 9.07.1996 г. № 2257 -В96.

29.Возможное участие зрительного аппарата в психофармакологическом эффекте // Экспер. и клин, фармакол. - 1997. - Т. 60. - № 4. - С. 76 - 82. (со-авт. Арушанян Э.Б.).

30.Влияние мелатонина на состояние зрительных функций пожилых людей // Материалы VIII Международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». - Москва. - 1998. - С. 282-283.

31.Shifts in retinal lights sensitivity of healthy men after caffeine administration // Arch, of Pharmacol. -1998.- Suppl2.-V. 358. -№ 1. ХШ-th International Congress of Pharmacology, Munchen, Germany, (with Arushanian E.B.).

32.Role of dosage and day-time for psychotropic activity of melatonin // Melatonin after four decades: An Assesment of its Potential. - 1998. - Hamburg. - Germany. - P. 33. (with Arushanian E.B.).

33.Суточные колебания светочувствительности глаза человека и влияние на них кофеина // Материалы Съезда Всероссийского физиологического общества им. И.П.Павлова. - Ростов-на-Дону. - 1998. - С. 7 - 8.

34.Влияние кофеина на цветоразличительную функцию сетчатки добровольцев // Экспер. и клинич. фармакол. - 1998. - Т. 61. - № б. - С. 17-19.

35.Эпифизарный мелатонин как фактор -редовой адаптации // В сб.: «Здоровье - системное качество человека». - Ставрополь. -1999. - С. 148 -150.

36.Мелатонин снижает порог светочувствительности сетчатки глаза человека // Экспер. и клин, фармакол. - 1999. - Т. 62. - № 2. - С. 58-60. (соавт. Ару-шанян Э.Б.).

37.Влияние кофеина на светочувствительность сетчатки глаза здорового человека // Физиология человека. - 1999. - Т. 25. - № 5. - С. 124-126. (соавт. Арушанян Э.Б.).

38.Shifts in retinal light sensitivity of healthy men after caffeine and melatonin administration // Eur. Neuropsychopharmacol. - Abstr. of the 5th ECNP Regional Meeting. - St. Petersburg. - Russia. - 2000. - V. 10. - Suppl. 2. - P. 6.12. (with Arushanian E.B.).

39.Влияние пирацетама на светочувствительность сетчатки глаза и время зрительно-моторной реакции у лиц, перенесших черепно-мозговую травму // Экспер. и клин, фармакол. - 2002. - Т. 65. - № 6. - С. 64 - 66. (соавт. Иванов А.В., Шикина И.Б., Щуровская И.Ю.).

40.Влияние пирацетама на свето- и цветочувствительность сетчатки глаза и время зрительно-моторной реакции у лиц, перенесших черепно-мозговую травму // В сб.: «Здоровье как междисциплинарная проблема». - Ставрополь. - 2002. - С. 554 - 558. (соавт. Шикина И.Б., Щуровская И.Ю.).

41. Влияние пирацетама на зрительную функцию у лиц, перенесших черепно-мозговую травму // Тез. Докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2003. - С. 452. (соавт. Арушанян Э.Б., Шикина И. Б., Щуровская И. Ю. ).

42.Глаз и психофармакологический эффект // «Фундаментальные проблемы фармакологии». Тезисы докладов II Съезда Российского научного общества фармакологов. - Москва. - 2003. - Ч. II. - С. 61.

43.Использование математического анализа сердечного ритма для оценки адаптивных свойств анксиолитиков // В сб. «Физиологические проблемы адаптации». - 2003. - Ставрополь. - С. 19 - 20. (соавт. Бейер Э.В., Щуровская И.Ю., Куркина А.С.).

44.Возрастные колебания зрительных функций здорового человека // Там же. -С. 184-186.

45.Влияние пирацетама на цветоразличительную функцию сетчатки глаза у лиц, перенесших черепно-мозговую травму // Эксперим. и клин, фарма-кол. - 2003. - Т. 66. - № 4. - С. 6 - 8. (соавт. Шикина И.Б., Арушанян Э.Б., Щуровская И.Ю.).

46.Влияние грандаксина на регуляцию сердечного ритма у тревожных субъектов // Материалы Всероссийской конференции «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга». - Москва. - 2003. - С. 12. (соавт. Бейер Э.В., Щуровская И.Ю.).

47.Влияние кофеина на суточные колебания яркостной чувствительности сетчатки // Материалы Всероссийской конференции «Хрономедицина практике». - Белгород. - 2003. - С. 25 - 27. (соавт. Арушанян Э.Б.).

48.Влияние грандаксина и настойки пустырника на тревожность и световос-приятие у молодых людей // Психофармакология и биологическая наркология. - 2004. - Т. 4. - № 1-2. - С. 584 - 590. (соавт. Арушанян Э.Б., Щуровская И.Ю.).

49.Эпифиз, глаз и ретино-эпифизарные отношения в психофармакологическом эффекте // В кн.: «Современные аспекты хронофизиологии и хроно-фармакологии» - Ставрополь. - 2004. - С. 133 - 158.

ОВАНЕСОВ Карэн Борисович

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 28.05.04. Подписано в печать 28.05.04. Формат 60x84 '/16, Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 2,7. Уч.-изд. л. 2,9. Заказ 1685. Тираж 100 экз.

Ставропольская государственная медицинская академия, 355024, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

»1421?

Актуальность работы.

Несмотря на современные достижения фармакологической науки, изучение фармакодинамики психотропных средств - до сих пор не утратившая актуальности проблема. В последние годы все большее значение в происхождении специфической активности психотропных препаратов придается различным сдвигам в работе периферических образований. Имеются сведения, согласно которым важным компонентом в формировании психофармакологического эффекта являются эндокринные, иммунные и ряд других факторов (Арушанян Э.Б., Боровкова Г.К., 1988; Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2002; Арушанян Э.Б., Эльбекьян К.С., 1995 а, б; Гаврилова Е.А., Шабанова Л.Ф., 1998; Евтушенко С.К., 1994; Arushanian Е.В. et al., 2002).

С учетом такого подхода, интересным представляется изучение связи специфической активности психотропных средств с изменением функции зрительного аппарата. Предполагать возможность его непосредственного вовлечения в фармакологический ответ позволяет тот факт, что сетчатка, по-существу, является частью мозга, вынесенной на периферию и содержащей широкий набор тех же нейромедиаторных систем (Бызов A.JL, 1993; Хьюбел Д., 1990), и потому может быть точкой приложения в действии психотропных препаратов. Косвенным подтверждением тому служит значительная частота ретинопатий, которые аккомпанируют разным видам психофармакоте-райии (Гольдовская И.Л., 1987).

Еще одной структурой, способной вовлекаться в психофармакологический эффект, по современным сведениям является мозговая железа эпифиз. Доказано, что он, через свои биологически активные соединения, может активно вмешиваться в работу ряда органов и систем, психическую деятельность, а также участвовать в формировании биоритмов разного периода (Хе-лимский A.M., 1969; Чазов Е.И., Исаченков В.А., 1974; Wurtman R.J., Axelrod J., Kelly D.E., 1968; Klein D.C., 1985; Cassone V.M., 1998; Reiter R.J., 1998).

Есть основания предполагать, что железа участвует и в действии некоторых лекарственных средств (см. Арушанян Э.Б., 1994; 2004).

Работа эпифиза практически полностью определяется характером внешней освещенности. Информация о ней, поступая от сетчатки глаза, регулирует синтез мелатонина, особенно интенсивно протекающий в темноте. Показаны и обратные отношения, когда эпифизарные факторы вмешиваются в функцию отдельных звеньев зрительной системы (Panzica G.C., et al., 1992; Stankov В., Fraschini F., Reiter R.J., 1991). Наконец, известно, что мелатонин способен синтезироваться непосредственно в сетчатке глаза (Dubocovich M.L., 1991; James К., et al., 1996). Являясь гормоном с выраженными хроно-тропными свойствами, мелатонин способен оказывать влияние на суточные и сезонные колебания поведения, а также психическую деятельность человека и животных. Вместе с тем, на некоторых моделях гормон обнаруживает психофармакологическую активность (Арушанян Э.Б., 2000).

Подобного рода сведения дают право ставить вопрос о существовании единой ретино-эпифизарной функциональной системы, заинтересованной в организации поведения и процессов высшей нервной деятельности. В связи с этим, интересным представляется изучение связи специфической активности психотропных средств различных классов с изменениями в работе указанной функциональной системы. Это позволит по-новому взглянуть на некоторые аспекты их фармакодинамики, дополнив традиционные представления. Указанные выше моменты и определили основное содержание данной работы.

Цель работы

Изучить в эксперименте на животных и в исследованиях на людях зависимость психофармакологического эффекта от состояния ретино-эпифизарной функциональной системы.

Задачи исследования:

1. Определить влияние эпифизарных соединений (мелатонин, пептиды) и удаления эпифиза на спонтанную и фармакологически вызванную де-прессивность животных, эффект классических антидепрессантов, а также его зависимость от состояния зрительного аппарата.

2. С помощью анализа вариативности сердечного ритма установить вклад ретино-эпифизарной функциональной системы в адаптивные возможности организма и их изменение под действием антидепрессантов.

3. Изучить влияние ослепления и эпифизэктомии на характер временной - динамики галоперидоловой каталепсии у крыс.

4. Кампиметрически определить влияние мелатонина и психодеприми-рующих средств (грандаксин, настойка пустырника) на реактивность различных отделов сетчатки у людей, различающихся по возрасту и степени тревожности.

5. Выявить сдвиги в ретинальной свето- и цветочувствительности здоровых людей и лиц, перенесших черепно-мозговую травму под действием психостимулятора кофеина и ноотропного препарата пирацетама.

Научная новизна работы

Впервые показано, что биологически активные соединения мозговой железы эпифиза (мелатонин, пептиды) обладают собственной антидепрессивной активностью. Удаление железы препятствовало развитию эффекта традиционного антидепрессанта имипрамина, а мелатонин при однократном введении усиливал его действие. Ретино-эпифизарная функциональная система вносит неодинаковый вклад в активность разных антидепрессантов. Эффективность трициклического соединения имипрамина в большей степени зависит от состояния зрительного аппарата, чем ингибитора МАО бефола.

Впервые в эксперименте при анализе вариативности сердечного ритма, установлено, что ретино-эпифизарная функциональная система заинтересована в формировании приспособительных реакций организма и адаптационном ответе на антидепрессанты. Ослепление животных и эпифизэктомия провоцировали дезадаптацию, углубляемую веществами, которая заметно ослабевала при введении экзогенного мелатонина.

Обнаружено, что нейролептическая каталепсия отчасти зависит от ч функционального состояния ретино-эпифизарной системы, о чем свидетельствовали разнонаправленные изменения в ритмической структуре эффекта галоперидола после ослепления и эпифизэктомии.

Впервые, с применением компьютерной кампиметрии, показано ухудшение зрительных функций при нарушениях в эмоциональной сфере (высокий уровень тревожности) и патологии центральной нервной системы (черепно-мозговая травма), а также детально изучены суточные колебания зрительных функций у здоровых добровольцев.

Установлено, что основной эпифизарный гормон мелатонин улучшал ч световосприятие и ускорял зрительно-моторную реакцию у лиц старшего возраста с ослабленной зрительной функцией.

Впервые показано, что анксиолитик бензодиазепинового ряда грандак-син и седативный препарат настойка пустырника, параллельно со снижением уровня тревожности, улучшали световоспринимающие свойства сетчатки и ее способность к цветоразличению. Эффект грандаксина оказывался достаточно стойким и сохранялся в течение месяца.

Выявлено отчетливое улучшение световосприятия и цветоразличения у молодых добровольцев после применения кофеина в дневные часы. Психоч стимулятор нивелировал колебания реактивности сетчатки глаза, выраженность его эффекта зависела от времени суток.

Установлено, что ноотропный препарат пирацетам улучшал ретиналь-ную свето- и цветоразличительную функцию, ослабленную у людей, перенесших черепно-мозговую травму. Различные отделы сетчатки обнаруживали неодинаковую фармакологическую чувствительность. Слабее психотропные средства влияли на макулярную область сетчатки, по сравнению с периферией. ч

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сетчатка глаза и мозговая железа эпифиз образуют единую ретино-эпифизарную функциональную систему, которая вовлечена в действие разных классов психотропных веществ. Эпифизарные факторы (мелато-нин, пептиды) обладают собственной антидепрессивной активностью и одновременно участвуют в эффекте антидепрессантов.

2. Ретино-эпифизарная система, судя по характеру вариативности сердечно-v го ритма, заинтересована в формировании адаптивных возможностей организма. На фоне ее недостаточности проявляется дезадаптирующий эффект антидепрессантов, нивелируемый последующим введением мелатонина.

3. Модификация ритмической структуры галоперидоловой каталепсии у животных после ослепления и/или эпифизэктомии указывает на заинтересованность ретино-эпифизарных механизмов также в действии нейролептиков.

4. Вещества с психодепримирующей активностью (мелатонин, настойка 4 пустырника, грандаксин) повышают реактивность световоспринимающего аппарата глаза у лиц старшей возрастной группы и молодых испытуемых с высоким уровнем тревожности параллельно нормализации эмоционального статуса.

5. Улучшение свето- и цветовосприятия сетчатки, наблюдаемое под влиянием психомоторного стимулятора кофеина и ноотропного препарата пир-ацетама у здоровых людей и перенесших черепно-мозговую травму, может быть частью их специфической психотропной активности.

Научно - практическая значимость работы

Установлено значение ретино-эпифизарной функциональной системы для аффективной сферы. Система оказывается заинтересована в происхождении как психической депрессии, так и в реализации антидепрессивного эффекта лекарственных веществ. Это позволяет по-новому взглянуть на фармакодинамику антидепрессантов и открывает пути для оптимизации их действия.

Полученные данные существенно расширяют представление о фарма-кодинамике лекарственных препаратов с психотропной активностью. Обнаруженное влияние веществ на сетчатку глаза и эпифиз, и, очевидно, частичная реализация их эффекта через модификацию активности ретино-эпифизарной функциональной системы открывает дополнительные возможности как в трактовке механизмов действия лекарств, так и некоторые способы оптимизации их действия.

Ретино-эпифизарные механизмы участвуют в организации не только психической деятельности, но и вегетативного статуса организма. Мелатонин V стабилизирует показатели сердечно-сосудистой системы, что позволяет рекомендовать его для борьбы с дисрегуляторными явлениями в вегетативной сфере.

Хронобиологический подход с учетом анализа короткопериодных колебаний галоперидоловой каталепсии дает возможность установить вклад ре-тино-эпифизарной системы в деятельность центральных дофаминергических механизмов. Каталептогенное действие нейролептиков может зависеть от ее функционального состояния.

Согласно полученным данным, зрительное восприятие нестационарно во времени и меняется в течение суток. Применение стимуляторов психических процессов, в частности, кофеина способно не только повышать функциональную активность сетчатки, но и устранять ее суточные колебания. Ноотропный препарат пирацетам значимо улучшал реактивность сетчатки глаза у лиц, перенесших черепно-мозговую травму.

Ухудшение деятельности зрительного аппарата может служить одной из причин развития психоэмоциональных нарушений у человека. Это коррелирует с повышением тревожности и ослаблением зрения в пожилом возрасте. Те и другие изменения нивелируются под влиянием психодепримируюч щих средств (мелатонина, грандаксина, настойки пустырника). Мелатонин может быть рекомендованы для устранения нарушений в сфере восприятия у людей старшей возрастной группы.

Результаты исследования позволяют рассматривать ретино-эпифизарную функциональную систему, в частности, сетчатку глаза, как одну из мишеней для действия психотропных препаратов, и рекомендовать ч оценку ретинальных функций при проведении психофармакотерапии.

Материалы, изложенные в диссертации, нашли применение в учебных процессах на кафедрах фармакологии, физиологии, психиатрии Ставропольской государственной медицинской академии, кафедры физиологии Ставропольского государственного университета.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях Ставропольской медицинской академии (Ставрополь, 1987, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002), International Symposium «Molecular basis of action bioactive substances on behavioral» (Tallinn, 1989); X Congress of the Polish Pharmacological Society (Bialystok, 1989); Всесоюзной конференции молодых ученых «Многоуровневая организация церебральных функций» (Москва, 1991); International Symposium of Pineal Hormones (Bowral, Australia, 1991); Vlth Colloguium of the European Pineal Society (Copenhagen, 1993); I и II Международных конференциях «Циклические процессы в природе и обществе» (Ставрополь 1993, 1994); International Symposium «Melatonin: general biological and oncoradiological aspects» (Obninsk, 1994); International Symposium «Eye - Pineal Relationships» (Lodz, Poland, 1994); IV Всероссийской конференции «Нейроэндокринология - 95» (Санкт-Петербург, 1995); I European Congress of Pharmacology (Milan, 1995); I Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); VHth European Pineal Society Colloquium (Barcelona, 1996); Международном симпозиуме «Вариабельность сердечного ритма» (Ижевск, 1996); VIII Международном симпозиуме «Эколого - физиологические проблемы адаптации» (Москва, 1998); XIII-th International Congress of Pharmacology (Munchen, 1998); International Conference «Melatonin after Four Decades: An Assesment of its Potential» (Hamburg, 1998); XVII съезде физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998), конференции «Здоровье - системное качество человека» (Ставрополь, 1999); Vth ECNP Regional Meeting (St. Peterburg, 2 ООО); конференции «Здоровье как междисциплинарная дисциплина» (Ставрополь,

2002); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); II Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва,

2003); конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003); Всероссийской конференции «Хрономедицина практике» (Белгород, 2003).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 48 работ.

Структура диссертации: Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных результатов, их обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего 136 отечественных и 184 иностранных

230 ВЫВОДЫ

1. Мозговая железа эпифиз как часть зрительной системы продуцирует биологически активные соединения, обладающие антидепрессивными свойствами, которые могут участвовать в специфической активности антидепрессантов. Эпифизэктомия увеличивала депрессивность животных, судя по изменению временной динамики плавательного поведения крыс, и по тенцировала депрессогенное действие резерпина.

2. Однократное, но не хроническое, введение эпифизарного гормона мелатонина понижало ритмологический показатель депрессивности фармакоген-ного происхождения, и обусловленный эпифизарным дефицитом. На фоне эпифизэктомии антидепрессант имипрамин слабее ограничивал депрессивность животных, тогда как в сочетании с мелатонином его антидепрессивное действие проявлялось в большей степени.

3. Зрительный аппарат вносит, очевидно, неодинаковый вклад в специфический эффект антидепрессантов разных типов. У ослепленных животных на модели плавательного поведения было менее выражено действие три-циклического соединения имипрамина, и существенно не менялась активность ингибитора МАО бефола. В то же время выключение зрения в сочетании с эпифизэктомией вызывало антидепрессивные поведенческие сдвиги, видимо, в силу изменившихся отношений в системе центральной регуляции суточного периодизма.

4. Как свидетельствует изучение вариативности сердечного ритма, ретино-эпифизарная функциональная система необходима также для нормального адаптационного ответа на антидепрессанты. Ослепление животных и уда ление эпифиза порознь и особенно в сочетании провоцировали резкие де-задаптационные сдвиги в виде выраженной симпатизации показателей кардиоинтервалограммы. На этом фоне имипрамин и бефол дополнительно увеличивали дезадаптацию, которую удавалось существенно нивелировать посредством экзогенного мелатонина. ч

5. Каталептогенноё действие нейролептиков также в определенной степени зависит от функционального состояния зрительного аппарата и эпифиза. В качестве модельного состояния, чутко реагирующего на вмешательства в нейролептический эффект, использовали временную динамику галопери-доловой каталепсии. У эпифизэктомированных животных отчетливо менялись мощность и ритмические составляющие фармакогенного ритма, обусловленного галоперидолом. В то же время дополнительная энуклеация отчасти нивелировала сдвиги, вызываемые эпифизэктомией.

6. Исследование свето- и цветочувствительности сетчатки глаза человека свидетельствовало о тесных функциональных отношениях в пределах ре-тино-эпифизарной системы, а также заинтересованности зрительного аппарата в действии и других классов психотропных средств. Согласно результатам компьютерной кампиметрии, хроническое использование мелатонина лицами старшей возрастной группы снижало пороги ретинальных ответов на световую стимуляцию, которые оказывались выше, чем у молодых людей. Эффект был выражен сильнее в периферических отделах сетчатки, по сравнению с центральными.

7. Молодые тревожные субъекты обнаруживали более высокие пороги све товой и цветовой реактивности сетчатки. Бензодиазепиновый анксиолитик грандаксин и седативный препарат - настойка пустырника, нормализуя эмоциональное состояние испытуемых, повышали ретинальную чувствительность. Эффект грандаксина отличался большей стабильностью во времени, сохраняясь месяц после прекращения приемов.

8. Психостимулятор кофеин, по кампиметрическим данным повышал ретинальную свето- и цветочувствительность. Действие вещества зависело от дозы, времени суток и области тестирования. Более значительные сдвиги зарегистрированы в утренние часы и выражены отчетливее на периферии ч поля зрения. Вместе с тем кофеин сглаживал суточные колебания реактивности сетчатки.

9. У людей, перенесших черепно-мозговую травму, установлено понижение зрительного свето- и цветовосприятия, удерживавшееся длительный срок после перенесенной травмы. Хроническое применение ноотропного препарата пирацетама ликвидировало зрительные нарушения. Эффект был выражен отчетливее у лиц с более тяжелым поражением головного мозга.

10.Отдельные элементы ретино-эпифизарной функциональной системы -мозговая железа эпифиз и зрительный аппарат оказываются прямо или косвенно заинтересованы в эффекте различных классов психотропных средств. Это действие может являться составным элементом специфической психофармакологической активности.

233