Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Хронический гепатит В: клинико-патогенетические варианты, фазы, движущие силы эволюции, исходы и принципы терапии



'Г/

/Л

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛАТВИЙСКОЙ ССР РИЖСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

СИЛОНОВА Галина Ильинична

УДК 616.36-002-071-08-036.8

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ, ФАЗЫ, ДВИЖУЩИЕ СИЛЫ ЭВОЛЮЦИИ, ИСХОДЫ И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

(14.00.10 — инфекционные болезни)

Автореферат дисертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

РИГА - 1990

Работа выполнена в Рижском медицинском институте

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор ДУНАЕВСКИЙ О. А. доктор медицинских наук профессор РАХМАНОВА А. Г. доктор медицинских наук профессор СКУЯ Н. А.

Ведущая организация —

Институт • вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР

Защита состоится «_» _ 19 г. в_часов

на заседании Специализированного совета Д.081.01.01 Рижского медицинского института (226007 г. Рига, ул. Дзирциема, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Рижского медицин ского института.

Автореферат разослан «_»_ 1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета профессор

ВАЛУК В. А.

Актуальность работы. Хронические гепатиты (ХГ) составляют ключевую проблем современной внфектологии и гепатологии. Их значимость определяется частотой распространения, в первую очередь -хронического гепатита В как исхода острой я латентной FBV-инфек-цни, неблагоприятным течением активных форм заболевания с наклонностью к прогрессированню, инвалидизации больных, исходом в гепа-тому, ролью в летальности от нву-шфекции.

Научное значение проблемы обусловлено исключительно слоннш и недостаточно изученным патогенезом болезни и слабой разработкой методов контроля за течением этой формы инфекционного процесса.

Основные успехи в изучении ХГВ связаны с разработкой высокочувствительных методов определения различных вирусных маркеров этой болезни и первыми шагами в раскрытии закономерностей иммунного ответа, определяющего патогенез и саногенез ХГ (А.Ф.Елюгер и соавт., 1988;"- Е.С.Кетиладзе и соавт., I98S; А.С.Логинов и соавт., 1988; Х.Х.Мансуров и соавт., 1987; С.Н.Сорринсон, 1987; Hoofnggie et al., 1988; Роотег, 1986; Sherlock, 1981; Thaler, 1987 и др.).

Медико-биологическая и социальная значимость проблемы ХГ, недостаточная изученность многих вопросов патогенеза, диагностики, терапии болезни и, наконец, открытие новых возмояностей для исследования проблемы вирусного гепатита В благодаря использованию з клинике высокочувствительных вирусологических методов исследования, а такке прорыв новых иммунологических методов в клинику обеспечили новые подхода к изучению наименее исследованной иммуноге-нетической стороны проблемы и послукили основанием для избрания нами теш настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить ключевые вопросы проблемы ХГВ: ви-русо-иммуногенетические отношения, основные патогенетические закономерности, рсобенности и типы течения и на этой основе разрабо-j тать новые методические подхода к диагностике, прогнозу и обосноД ванию иммуно|сорригарущей терапии этой форш HBV-зщфекции. '

Перед работой были поставлены■следующие задачи :

- Исследовать с помощью современных методов динамику вирусных антигенов и антител к ним при различных формах и на разных стадиях ХГВ.

- Изыскать новые дополнительные маркеры, характеризующие вирусную активность.

- Исследовать динамику иммунных реакций клеточного и гуморального типа, развивающихся как на вирусные, так и на печеночные антигены (аутоиммунные реакции).

- Изучить клинико-биохимические, вирусо-имдуногенетические и i Дологические характеристики основных форм ХГВ на разных ста; заболевания.

- Раскрыть патогенетическое значение аутоиммунных процессов ir различных формах болезни.

- Исследовать роль d-инфекции в активации и прогрессировании i лезни.

- Разработать на основе вскрытых закономерностей наборы лабор ных тестов для диагностики, прогнозирования течения и выбор чения при ХГВ.

- Дать принципиальное обоснование для выбора иммунокорригирую терапии ХГВ и, в частности, оценить возмокность и целесообр ность глюкокортикостероидной терапии цри различных патогене ческих формах болезни.

Научная новизна и практическая ценность исследования. Впервые установлена патогенетическая гетерогенность осно морфологических форм ХГВ - персистирующей и активной, и вскры обусловливающие ее факторы. Эта гетерогенность определяется р личной репликативной активностью hbv и степенью выраженности единых реакций, ориентированных преимущественно на вирусные и на собственные (ауто-) антигены. Дана клинико-биохишческая, нологическая и морфологическая характеристика выделенных фор:, определены темпы, направленность эволюции патологического прс и исхода различных форм ХГВ. Обнарукено явление спонтанного и нения репликативной активности вируса и силы иммунных реакций морального и клеточного типа по мере увеличения длительности левания. Определен ряд экзогенных факторов, обусловливающих i женность аутоиммунных реакций, resp. прогрессирующее течение логического процесса при хроническом активном гепатите В. Впе доказано, что аутоиммунные механизмы с точки зрения эволюции логического процесса, могут иметь двоякое значение: с одной с ны, при сохранении репликативной активности hbv и неизмененно хелперно-супрессорном соотношении, аутоиммунные реакции играя роль в процессах элиминации возбудителя, имеют саногенное зне и свидетельствуют о начале завершения патологического процесс с другой, при генетически или фенотипически обусловленном дис лансе имадунорегуляции и низкой репликативной активности нчу, иммунные реакции приобретают самостоятельное патогенетическое чение, становясь главной двикущей силой прогрессирования пате ческого процесса. Из совокупности полученных фактов вытекает

концепция, констатирующая и объясняющая природу гетерогенности клинико-патогенетических форм ХГВ, формирующихся по следующей схеме: фазность вирусо-иммуногенетических отношений - стадийность патогенетических отношений - гетерогенность клинико-патогенетических форы инфекции. Разработана оригинальная система иммуномониторинга для констатации патогенетически различных фаз (форм) хронической нвчмшфекцаи, целенаправленной иммунокорригирующей терапии и контроля за ее эффективностью при ХГВ. Дано принципиальное обоснование для выбора иммунокорригирующей терапии к очерчен круг форм ХГВ, при которых целесообразно применение иммуномодулирующих препаратов.

Положения, выночимые на защиту:

- Новая концепция о гетерогенности клинико-патогенетических форм ХГВ, увязывающая эту гетерогенность с фазным развитием вирусо-иммуногенетическкх отношений при H-BV-инфекции.

- .Аутоиммунные процессы и, в частности, нарастающие титра антител к ЖН носят эпифеноменологический, т.е. свидетельский характер на ранней репликативной стадии ХАТ В. На поздней стадии заболевания, а такке при суперинфекции hdv, антитела к ЛБЧ становятся мишенью для антптелозависимнх цитотоксических К-клеток, re ft,, ау-тоимгдунные процессы приобретают патогенетическое значение.

- Выбор лечения зависит от фазы, стадии и формы ХГВ, а именно: противовирусные и иммуностимулирующие препараты показаны при репли-кативннх формах на ранней стадии заболевания и не показаны на поздних этапах эволюции патологического процесса при возрастающей патогенетической роли аутоиммунных механизмов. Глюкокортикостерокдная терапия имеет узкие показания к применению - только HBsAg-отрица-тельные формы ХАГ В.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на конференциях Латвийского гепатологического центра (Рцга, 1982-1989), У-У1 Всесоюзных конференциях по клинической биохимии, морфологии и имгдунологии инфекционных болезней (Рига, 1977, IS83), на П Всесоюзном съезде инфекционистов (Ташкент, 1985), на Всесоюзной конференции "Побочные действия лекарств" (Витебск, IS86), на пленуме научного общества гастроэнтерологов (Рига, 1985), на I Всесоюзном симпозиуме по хроническим гепатитам (Калинин, 1984), на 4 съезде гастроэнтерологов I.ICCP (Кишинев, 1988), на Всесоюзном семинаре "Хронические гепатиты" (Москва, ВДНХ, 1989), на I Всемирном конгрессе латвийских врачей (Рига, 1989), на I Всесоюзном съезде иммунологов (Сочи, 1989).

Внедрение в практику. На основании результатов исследования

составлены методические рекомендации "Хронические вирусные ге титы", которые внедрены в практику Латвийского гепатологичес го центра, инфекционные больницы гг. Перш, Воронена, Запоров Винницы. Полученные выводы использованы при подготовке приказ МЗ СССР Л 408 от 12.УЛ.89. "Клиника, диагностика, лечение и и да вирусных гепатитов у взрослых и детей" (Приложение 4). С соб, позволяющий диагностировать активную форглу цирроза печен (положительное решение по заявке № 4376554/14 от 1988 г.), вн рен в Латвийском гепатологическом центре. Результаты исследов использованы в монографии "Вирусные гепатиты" (авт. Блюгер А.1 Новицкий И.Н., Рига: Звайгзне, 1988 г.), а также внедрены в у ный процесс на кафедре инфекционных болезней РМИ, используатс. цикле усовершенствования врачей-терапевтов и инфекционистов Лг вийской ССР, на Всесоюзном цикле усовершенствования по гепато. гии профессорско-преподавательского состава.

Публикации. По теме диссертации опубликована 41 статья, том числе 17 в союзных и 6 - в зарубежных изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из вв« ния, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список использованной литературы содеркит 437 названий (из низ 109 на русском языке и 328 на иностранных). Диссертация и зло Ее на 284 страницах машинописи (в том числе список литературы на страницах), содеркит 58 таблиц и 21 рисунок. Работа выполнена рамках теш Рикского медицинского института "Вирусные гепатиты (К гос. регистрации 01827056916).

Материал и методы исследования

В период с 1977 по 1989 гг. проспективно прослежено 304 б ных различными формами ХГ. Основное внимание в работе уделено ХГВ, который составил 91,1$ всех анализируемых случаев, и толь: 8,9% составили случаи хронического активного аутоиммунного (лк> поидного) гепатита. В 63,9^ случаев прослекено формирование X исходе острого ВГВ. В остальных случаях ХГ диагностировали при обследовании больных, обратившихся с жалобами, адресуемыми к п< чени или другим органам, либо при обследовании "носителей" НВа ХГ диагностировали при наличии воспаления печени, продолкавдеп не менее 6 месяцев без признаков улучшения. Во всех случаях да; ноз подтвержден методом микроскопического изучения ткана печеш полученной при пункционной биопсии.

При выявлении морфологической картины портального гепатите (КГ), заболевание обозначалось как хронический персистирую'дай I

патит (ХПГ), а при выявлении перипортального гепатита (ППГ) - хронический активный гепатит (ХАГ). Случаи с преобладающей внутрн-дольковой локализацией процесса (морфологический тип - лобуляр-ный гепатит - ЛГ) анализировались либо в группе ХПГ (при сочетании вкутридольковой и портальной локализации воспалительного процесса), либо в группе ХАГ (при сочетании внутридольковой и перипор-тальной локализации воспалительного процесса). Однако, при изучении клинико-биохимических и патогенетических особенностей различных форы ХГ, эта морфологическая разновидность нами учитывалась.

ХГВ диагностировали при обнаружении паркеров НВУ-инфекции (НВзАв, антител к НВс.& классов 1бМ и а в случаях отсутствия

всех ыаркеров - на основании хорошо документированного обнаружением НВеАв предшествующего эпизода НВУ_инфекцш.

Основание« для установления диагноза хронического активного аутоиммунного (люпоидного) гепатита являлось обнаружение заболевания у лиц женского пола, у которых при отсутствии указаний в анамнезе на перенесенный ВГ чувствительными методами не выявлялись маркеры НВ7 и были обнаружены гуморальные маркеры аутоиммунного процесса (высокие титры антител к ДНК и повышенное содержание иммуноглобулинов классов М и б).

Больные ХАГ обследованы как в активном периоде заболевания, так и в периоде его ремиссии, которая маркировалась нормализацией показателей функциональных проб печени и уменьшением (или исчезновением) воспалительного процесса в печени (переход от ППГ к ПГ или фиброзу печени).

Случаи сохраняющейся НВз-антигенемии после исчезновения пато-гистологических признаков воспалительного процесса оценивали как "носительство" НВвАе в исходе ХГВ.

Кратность диспансерного наблюдения за больными определялась формой болезни и ее клиническим течением и составляла от I до 12 раз в течение года. Длительность наблюдения - от 3 до 12 лет. При обследовании больных учитывали субъективные и объективные клинические симптомы, а также результаты биохимических методов исследований сыворотки крови, характеризующих функциональное состояние печени.

В набор обязательных биохимических тестов включены определение в сыворотке крови общего содержания билирубина и его фракций, активности аланинаминотрансферазы (АлА1), определение общего содержания белка и его фракций. Кроме того, у всех больных исследовали также гематологические показатели (количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ). Исследования проведены в лаборатории Республиканской клинической инфекционной больницы (главный врач Ю.Н.Ошеровский). Кроме того, многократно

проводилось определение HBsAg в сыворотке крови микрометодом встречного имцуноэлектрофореза.

С I960 года наш был создан "банк крови", т.е. организог хранение каждой сыворотки от даспансеризуемых больных при теп ратуре -20°С. Йпо позволило у большинства больных провести on деление всех маркеров HBv (HBsAg, антител к HBcAg классов lgу lg&, HBeAg и антител к нему, полиальбуыинсвяэывающей активное (ГНвА HBeAg). Антитела к антигецу дельта-вируса (анти-HDAg) и дом иммуноферментного анализа (И^А) определены в Институте ви сологии им. Д.И.Ивановского АЫН СССР. Кроме того, исследованы динамике антитела к липопротеиду печени человека (ЛПЧ) и к на ной и денатурированной ДЖ. Определено содержание иммуноглобу нов классов A, Id, G методом радиальной иымунодиффузии по Mauel Из показателей клеточного иммунитета исследовали активность а; телозависимой цитотоксичности (АЗЦ) по методу Зимина, сенсиби, зацию Т-лимфоцитов к HBcAg и ЛПЧ в LAl-тесте при инкубации с 1 личным количеством антигенов (I, 5 и 10 ). HBcAg выделен сот' ником Института органического синтеза АН ЛССР В.В.Цибиногиныы ЛПЧ очищен В.И.Титовским (Рижский медицинский институт). Соде1 ние 0КГ4+ (Т-хелперы/индукторы) и 0КГ8+ (Т-супрессоры/киллеры] определено в цитотоксическом тесте с моноклональными антитела« фирмы "Ortho Diagnostic".

Прижизненное микроскопическое изучение ткани печени, полз ной методом слепой пункционной биопсии иглой Ыенгини в ыодифи ции Блюгера-Синельниковой проведено всем больным, а в половине случаев двукратно и более. В 17 случаях препарат был получен г лапароскопии или лапаротомии. Изучение биопсийного материала г ведено совместно с д.м.н. проф. О.Я.Карташовой. В 24 случаях г ведено определение HBsAg и HBcAg в ткани печени электронно-мии скопическим и ишуногистохимическим методом (с.н.с. В.К.Залцма и м.н.с. Н.И.Макарова). Результаты исследования обработаны на электронно-вычислительной машине СМ-4, по программам для ЭВМ. числены среднее значений (М) и его ошибка (®), частота признак не имеющих цифрового значения (F%) и средняя ошибка процента (i Достоверность различий определена согласно критерию Стьюдента. Оценка статистической значимости различий частот изучаемых явл проведена с использованием таблиц В.М.Генеса. Доверительные ин валы (fed) рассчитаны при Р<0,05. Коэф^циенты корреляции и до верность корреляции подсчитаны по г-критерию Спирмана.

- 7 -

Результаты исследования и их обсуждение

Изучение различных признаков в группе ХАГ В в целом вскрыло ■ чрезвычайную гетерогенность этой формы НВ^-инфе'кции. Эта гетерогенность проявлялась прежде всего в различии выявляемых маркеров НВ7 (группы НВвАв-полЬжительная и НВвАв-отрицательная, НВеАеУан-ти-НВе-положительные, 'анти-НВс 1вМ-положительная и анти-НВс отрицательная, с высокой и низкой полиальбуминсвязыващей активностью НВвАв), в наличии или отсутствии антител к НРАк и гуморальных маркеров аутоиммунного процесса. Такой же полиморфизм выявлен при изучении различных показателей клеточного иммунитета - разно-направленность изменений АЗЦ К-клеток и содержания иммунорегули-рущих Т-лимфоцитов (0КГ4+ и 0КГ8+), наличие или отсутствие сенсибилизации Т^лимфоцитов к ЛГИ.

В основу выделения различных патогенетических форм ХАГ В нами были заложены маркеры вирусоспецифического иммунного и аутоиммунного процессов. При этом мы стремились к тому, чтобы этот набор отражал многозвеньевое взаимодействие антигенспецифических (вирусных и аутоиммунных) гуморальных и клеточных (эффекторных и модулирующих) факторов иммунитета.

При создании подобного набора использовали метод корреляционного анализа: определяли плотность связи общепринятых показателей того или иного процесса с "кандидатами" в маркеры этого процесса: например, сопоставляли плотность связи НВеАв (общепризнанного маркера репликативного процесса) с анти-НВс 1вМ и титрами г-РНаА. При этом нами впервые установлено, что в НВе-поэитивной группе ХАГ В преобладают высокие титры г-ШвА (Ю-^ и выше), которые наблюдаются в 86(^9)% случаев. Низкие.титры г-РНвА (Ю-2) в этой группе встречаются редко (14+8%) и, как правило, только в случаях с низким содержанием НВеАе. Ни одного случая диссоциации меяду высокой концентрацией НВвАб и низким содержанием г-ШвА в НВе-поло-жительной группе ХАГ В мы не наблюдали. Анти-НВс ГеМ выявлены в НВе-положительной группе ХАГ В в 78(+7)% случаев. Проведенный нами корреляционный анализ подтвердил наличие прочной связи между НВеАв и г-РНвА (г=0,38, Р<95%), НВеАе и анти-НВс хт (г=0,48, Р <99,9%) и г-ШвА и анти-НВс (х=0,44, Р<99%).

В анти-НВе-положительной группе ХАГ В оба показателя - высокие титры г-РНвА и наличие анти-НВс 1бМ - встречаются существенно реже и с равной частотой (35+9% и 38+9% соответственно). Высокий уровень г-РНвА в отсутствие анти-НВс наблюдается крайне редко

(в 8+5% случаев), исключительно в анти-нолЕ-полокительной rpyi Несколько чаще обнаруживаются анти-НВс. igM при низком титре r-PHsA - в 18(+6)# случаев.

С учетом подученных в последние годы данных о важной рол! инфекции в развитии прогрессирующих форм заболевания, наш бь также учтена гетерогенность ХАГ В в зависимости от наличия ани к HDAg, которые выявляются в 48(+6)$ случаев.

Установлена корреляционная связь между индексом тормокеш прилипания лейкоцитов при добавлении HBcAg и наличием в сыворс крови больных ХАГ В HBeAg, r-PHsA и анти-НВс igM (г=0,53, 0,4< 0,49 соответственно, Р< 95$). В то se время связь степени сенс лизации Т-лимфоцитов к HBcAg с наличием HBsAg в сыворотке кро: оказалась менее плотной (г=0,28, Р> 90%). Это является еще одц подтверждением того, что первый тест маркирует не цросто HBV-i фекцио, а ее решшкативную форму.

Проведенный анализ позволил нам в дальнейшем использовать титры r-PHsA и анти-НВс igM в качестве маркеров репликативной тивности HBv при отсутствий HBeAg, а выявление анти-НВс igM и сибилизации Т-лимфоцитов к HBcAg и при отсутствии HBsAg.

Предпринятая наш попытка использовать определение антиз к ЛПЧ для вскрытия гетерогенности ХАГ В по степени выраженной аутоиммунного процесса не принесла ожидаемого результата. Высс титры антител к ЛЕИ (1:3600 и выше) закономерно наблвдаются у больных ХАГ В, не коррелируя с клинической выраженностью аути мунного синдрома, а также с другими гуморальными (антитела к тивной ДНК, igG) и клеточными (сенсибилизация Т-лимфоцитов к 1 АЗЦ К-клеток) маркера}.® аутоиммунного процесса.

В то же время показатели сенсибилизации Т-лимфоцитов к Ж АЗЦ К-клеток надежно коррелировали друг с другом (г=0,57, POS а также с титром антител к нативной ДНК и содержанием igG в сь ротке крови. j.

Заложив в основу разработанные наш критерии (табл. I), у лось выделить несколько групп ХАГ В (табл. 2). В первую группу вошли больные, у которых выявлен весь комплекс маркеров, свиде тельствуицих о высоком уровне репликации HBV-HBeAs, анти-НВс I и высокие титры r-PHsA при отсутствии маркеров аутоиммунного п цесса. Исключение составляют повышенные титры анти-ЛПЧ, наблвд мые наш во всех случаях ХАГ В. В этой группе закономерно коне тируется понижение АЗЦ К-клеток (14,99+1,73), высокой степени раженности сенсибилизация Т-лиьфцитов к НВсАБ (среднее ицдекс

Таблица I

Наборы тестов для идентификации вирусных (решшкативных) и аутоиммунных процессов

МАРКЕРЫ

РЕПЛИКАЦИИ НВУ

МАРКЕРЫ АУТОИММУННОГО ПРОЦЕССА

ГУМОРАЛЬНЫЕ

НВеАе

анти-НВс *бМ г*-РНвА в титре 10"^ и выше

Повышенное содержание антител к нативной ДНК

1в&

и

КЛЕТОЧНЫЕ АЗЦ К-клеток

Г Г

Сенсибилизация Т-лимфоцитов в ъА1-тесте

к

+

НВсАг ЛПЧ

+

торможения 51,3+3,38), повышенное содержание Т-лимфоцитов с фенотипом 0КТ8+ (34,6+2,1) и снижение индекса соотношения 0КТ4+/0КТ8+ до 1,1. Вторую группу составили лица, у которых произошла серокон-версия НВе/анти-НВе, но сохранились другие маркеры вирусной репликации - анти-НВс 1бМ, высокие титры г-рнэа. Для этой группы характерна большая, по сравнению с предыдущей, активация иммунного от- ; вета, что проявляется повышением АЗЦ К-клеток (50,8+4,2) и появлением сенсибилизации Т-лимфоцитов к ЛПЧ (48,12+3,24). Содержание 0КТ8+ снижается, однако остается на уровне, свойственном здоровым лицам (23,11+1,7), за счет чего и достигается нормализация индекса соотношения 0КТ4+/0КТ8+ (1,93). В третью, самую многочисленную группу, вошли лица,которых выявлены маркеры аутоиммунного процесса - высокие титры антител к н-ДНК (2,78+0,2), повышение содержания (2789,6+199,8), высокая АЗЦ К-клеток (45,9+2,01) и сенсибилизация Т-лимфоцитов к ДН (50,8+2,74), повышение индекса соотношения 0КТ4+/0КТ8+ до 2,7 за счет увеличения содержания 0КТ4+ и снижения 0КТ8+. По маркерам НВ7-инфекции эта группа неоднородна. В ней можно выделить большую, НВзАв-положительную (74+8^), и меньшую, НВвАе-отрицательную (26+8$) группы. В НВвАе-отрицательной группе закономерно выявляются анти-НВс 1б&, а в 22(+9)% - анти-НВс

Таблица 2

Сравнительная характеристика различных форм хронического активного гепатита В

Признаки

Форш заболевания

репликативная п=63

смешанная П =37

аутоиммунная П =87

Маркеры НВИ НВеАд+, анти-НВс!/^+ сероконверсия НВе/анти-НВе

л ' анти-НВс^+,г-РНи КГ4

и>

Антитела к ЛИ Антитела к ДНК, 0КТ8+

Соотношение 0НТ4+/0КТ8+

АЗЦ К-клеток

Сенсибилизация ^^лимфоцитов в

к

НВсА ЛПЧ

*-РН$А КГ4 и >

Т Т Т

ш

ттт т

111

+ +

НВеАд+ (анти-НВс-^±) анти-НВе+ (анти-НВс%^~) НША^" анти- НОДс^

Т Т Т

4- I к

I 1 Т

^ 1 !

+ +

I

)—I

о

+

х^и. При динамическом наблюдении за больными НВзАг-отридательной группы выявлена флюктуация маркеров вируса (спонтанная или под влиянием терапии) -«кратковременное появление у отдельных больных НВаАе, иногда в сочетании с НВеАе и/или анти-НВс 1вМ, либо исчезновение всех определяешх нами маркеров инфекции. Колебания гуморальных маркеров НВ^ Сочетается с изменением некоторых показателей клеточного иммунитета: при появлении маркеров репликации НВ? отмечается усиление сенсибилизации Т-лимфоцитов к НВсАг, сникение АЗЦ К-клеток и сенсибилизации Т-лимфоцитов к ЛПЧ.

В НВэАё-положительной группе 1/4 составляют НВе-положительные случаи И 3/4 - анти-НВе-полоштезЕьныё. В последней группе в 85(+6)$ случаев выявляются анти-ш^. Анти-НВе-положителъный вариант этой групш отличается от второй группы, кроме большей степени выраженности аутоиммунного процесса, я по маркерам НВУ-инфекции: отсутствием анти-НВс 1вм и наличием выраженной диссоциации между высотам содержанием НВзАв и выше) и низким Ц(Г2) - г-РНзА. Сенсиби-

лизация Т-лимфоцитов к НВсАв в этой группе наблвдается непостоянно и выражена слабо.

Основные различия между НВе-положительной подгруппой Ш груши и I группой, кроме выраженности аутоиммунного процесса, сводятся к меньшей частоте выявления анти-НВс (31+12? и 87+6$) и высоких титров р-РНвА (28+11% и 76+4$) в первом случае по сравнению со вторам.

Проведенное сравнительное изучение основных клинических, биохимических и морфологических признаков в 3 выделенных наш группах ХАТ В позволило выявить ряд цринцигшальннх отличий. В первой группе преобладают лица мужского пола и четко прослеживается связь заболевания с ВГВ. Клинические проявления болезни незначительны и исчерпываются болевым синдромом в правом подреберье, наличием диспепсических жалоб и гепатомегалией. Из биохимических признаков наиболее характерно значительное (в 5-10 раз превышающее "значение этого показателя у здоровых лиц) увеличение активности АлАТ. Пато-гистологические изменения характеризуются наличием очаговых некрозов в центре долыш, выраженной внутридольковой инфильтрацией, состоящей из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Во всех случаях отмечается перипортальная инфильтрация, в 1/3 случаев сочетающаяся с очаговым разрушением пограничной пластинки. По характеру преимущественной локализации патологического процесса морфологический тип поражения печени оценен в 84(+8)$ случаев как лобу-

лярный, а в 16(+8)# - как перипортальный.

Вторая группа отличается от первой более выраженным астенз ским синдромом и большей глубиной патогистологических вэыенени; ткани печени. Патологический процесс локализуется преимуществе) в перипортальной зоне. Картина перипортального гепатита наблцш ся в 6?(+10)# случаев. При этом, в отличие от первой группы, в фильтрате с большей частотой выявляются плазматические клетки (78+8$ и 45+8% соответственно).

В Ш группе появляются не свойственные первым двум полиморс ные клинические проявления заболевания, свидетельствующие о воз чении в патологический процесс других, кроме печени, органов и систем организма (суставов, кожи, почек и т.д.). Обращает внимг больший удельный вес лиц женского пола в этой группе, по сравн< с двумя предыдущими, особенно в анти-НВе-позитивной, анти-гшле-негативной и НВеАг-отрицательной ее подгруппах, где лица мужск< пола встречаются крайне редко. Связь с ВГВ в этой группе oтмeчí ется примерно у 1/2 больных, а в анти-НВе-положительной, анти-Ш)Ав-отрицательной подгруппе не прослеживается вовсе.

Из показателей функциональных проб печени, кроме значителз го увеличения активности АдАТ, отмечается повышение содержания сыворотке 1фови билирубина (40,94+1,78 мвд/л) и ¿-глобулинов (37,8+1,4 ОТН.}6). " ®

Характер патогистологических изменений в ткани печени сви; тельствует о большей глубине патологического процесса, что про5 ляется наличием в 82(+8)$ случаев порто-портальных и порто-центральных мостовидных некрозов. В клеточных инфильтратах в 85(+£ случаев наблюдаются плазматические клетки.

Следует отметить, что МОГ выявлены наш исключительно в Ш группе ХАТ В (в 36+8$ случаев), при этом наиболее часто в анти--положительнойее подгруппе (83+17$). Нам удалось установить четкую связь выявленных форм ХАГ В длительностью заболевания (рис. I).

В первые два года от эпизода острого гепатита встречаются ключительно I и П формы заболевания, с преобладанием I (72+5$ 25+5/0, третья форма констатирована в этот период лишь в 3(+3)$ случаев. Соотношение I, П и Ш формы в период от 2 до 5 лет от е чала заболевания составляет 6(+3)$, 31(+7)# и 63(+7)$ соответса венно, а в дальнейшем наблвдалш исключительно различные вариаЕ Ш группы. При этом соотношение различных подгрупп в Ш группе не остается постоянным. Так, постепенно снижается удельный вес НВе

от6мес.до2лет от2до5лет боле Периоды на&юдения от начала ОВГ-В

СИ—Ретикатибноя дюрма (Iгруппа)

более 5лет

Ш — Аутоиммунно» форма (Шгруппа)

Соотношение различных форм хронического активного гепатита В в разные сроки от начала вирусного гепатита В рис. I

положительной подгруппы с 38 (+9)56 до 20 (+6)# и увеличивает^«. щд. ло НЕЬАй-отрицательных форм с 19(+7)# до 33(+8)£ при их сопоставлении в периода от 2 до 5 лет и более 5 лет от начала ВГВ.

Наш установлено, что между выявленными нами формами ХГВ нет резкой грани и больше в процессе наблюдения переходили из одной группы в другую. Так, динамическое наблвдение за больными I группы позволило выявить, что у 1/2 из них в течение первых двух лет заболевания происходит сероконверсия НВе/анти-НВе. При этом, другие маркеры репликативной активности вируса (анти-НВс 1вм, высокие титры г-РЫзА) сохраняются достаточно долго (до двух лет по нашим наблюдениям).

Процессу сероконверсии предшествует,^ а„также ^сопровождает. его активация иммунных меМнизмов Гповышение АЗЦ К-клеток, появление сенсибилизации Т-лимфоцитов к ЛИ) а патологического процесса в печени. В дальнейшем у большинства больных (88+12$) происходит снижение активности воспалительного процесса и через стадию портального гепатита процесс завершается выздоровлением в 1/2 случаев или переходом в бессимптомное "носительство" НВвАв (1/3 случаев) (табл. 3). Прогрессирование патологического процесса после сероконверсии НВе/анти-НВе мы наблюдали только в 12(+8)# случаев, за счет суперинфекции в -вирусом, усиления решшкативной активно-

сти вируса или аутоиммунного процесса при сохраняющейся персис ции анти-НВе (табл. 3).

Таблица 3

Стадии эволюции хронического активного гепатита В и исхода его различных форм

I решшкативная Сероконверсия Переход в аутоиммунную форм

п =61 НВе/анти-НВе НВе+ анти-НВе+ ЯВвке~ Н

37(60+6) 16(26+6) - 5(8+4) 3

II смешанная Переход в ХЛГ В Переход в аутоиммунную форы

31(84+6) НВе+ анти-НВе+Н№~ НМ

НВе/анти^Нве - кз+3) 1(3+3) - 4(1

Исхода аутоимьцукаых форм ХАГ В

Форш Число Ремиссия Монотонное течение Прогрессирова в цирроз пече:

НВе+ 16 2(I2¿8) 6(38+12) 8(50+13)

анти-НВ"4" 7 2(28+14) 2(28+14) 3(43+14)

pTr«jd-HDAg+ 41 5(12+5) 7(17+6) 29(70+7)

Длительное, более 3 лет, персистирование HBeAs ш наблвда только в 26(+6)# случаев. Этим формам свойственно прогрессирую! (в 1/2 случаев) или монотонное (в 38+12$ случаев) и крайне ред затухающее течение заболевания. Следует отметить, что практиче< во всех случаях (в II из 16) длительно сохраняющейся НВе-антип емии нами установлено воздействие неблагоприятных ко-факторов, поддерживающих вирусную репликацию (длительные повторные курсы терапии, злоупотребление алкоголем).

( Суперинфекция hdv - важный фактор прогрессирующего теченш заболевания, может присоединиться к любой форме ХГВ. Наш установлено 'крайне редкое сочетание анти-HDAg с HBeAg и более чаете с анти-НВе (7+4$ и 63+4$ соответственно), а также постепенное з дичение анти-ноАв-позитивных форм в анти-НВе-полокительных слу^ ях ХАГ В с 46(+10)$ до 95(+8)$ при сопоставлении периодов наблв ния от 2 до 5 лет от начала заболевания и более поздних. Сочетг ние анти-HDAg с HBeAg и высоким титром г-рдвд ш наблвдали бол« 3 лет, а в дальнейшем происходила сероконверсия НВе/анти-НВе и понижение титра r-PHsA. Ни в одном анти-HDAg + случае анти-НВс i обнаружить не удалось.

Суперинфекцая D-вирусом сопряжена с прогрессирующим течением заболевания в 70(+7)% случаев, монотонным - в 17(+6)# и тодако в 12{±5)% случаев процесс завершается ремиссией. Нами установлено, что прогрессирующее течение заболевания наблюдается в случаях с сохраняющейся высокой'АЗЦ К-клеток и наличием сенсибилизации Т-лимЦоцитов к ЛПЧ, в то время как при отсутствии активации этих показателей клеточного иммунитета закономерно наступала ремиссия процесса.

Таким образом, разработанный нами набор тестов позволил вскрыть патогенетическую гетерогенность ХАГ В, выявить следующие^ формы ХАГ В: а) с высокой решшкативной активностью"HBV,"отсутствием аутоиммунных симптомов в клинической, биохимической и морфологической картиной умеренно активного ХАГ, б) с решшкативной активностью, сохраняющейся после сероконверсии НВе/анти-НВе, с усилением иммунологических (аутоиммунных) процессов, углублением морфологических изменений в перипортальной зоне и, наконец, в) с преобладанием аутоиммунных процессов при различной степени активности вирусных инфекций (hbv и hdv), с клинической, биохимической и морфологической картиной высокоактивного ХАГ с полисистемными проявлениями заболевания.

Однородность ХАГ В на ранней стадии заболевания с наличием маркеров высокой решшкативной активности нвт свидетельствует о том, что пусковым механизмом заболевания является во всех случаях репликация вируса. Закономерно наблюдаемая при этом высокая степень сенсибилизации Т-лимфоцитов к НВсАв позволяет высказать предполокение о том, что на ранних этапах ХГВ сенсибилизированные к HBcAg лимфоциты являются важнейшим эффекторным звеном в повреждении гепатоцитов, измененных hbv. Необходимо отметить, что использование нами в ъА1-тесте 3 концентраций антигена (1,5 и 10 мкр позволило значительно увеличить частоту выявления сенси- ' билизированных клеток. Это можно объяснить тем, что оптимальная доза реагирования, т.е. порог чувствительности лимфоцитов, у разных больных неодинаков, что может быть связано с различной концентрацией антигенов в организме больных. Сходные данные приводятся и в работе caeiut et еа. (1987). Участие аутоиммунных механизмов в этот период выражено слабо. Об этом свидетельствует отсутствие у больных этой группы таких традиционных критериев аутоиммунного процесса, как повышение титра антител к ДНК. Сенсибилизация Т-дим-фоцитов к ЛПЧ также не играет большой роли в развитии цитолиза на

этом этапе ХАГ В, так как этот феномен выявляется крайне редко выражен слабо и держится не стойко. Цитолитическая активность клеток в этот период ХАГ В существенно снижена. Возможно, что давлсхпадсть этих эффекторных звеньев иммунного ответа вторична обусловлена свойством HBV в процессе репродукции подавлять обр вание интерферонов (Квиташвили, 1985; Носик и соавт., 1988 и д необходимых для экспрессии на гепатоцитах hlА I класса, модифи: рованные антигенами вируса варианты которой и являются единств распознаваемой мишенью (Montano et al., 1982; Я-gnatelli et al 1986 и др.). Кроме того, из работ последних лет известно, что терфероны индуцируют экспрессию рецепторов к Ус-фрагменту igG, чего эффективный антятелозависншй цитолиз невозможен (storch, 1982).

Не исключено, что в основе более позднего, чем свойствен» острым (циклическим) формам ВГВ включения аутоиммунных клеточш механизмов (АЗЦ, сенсибилизированные к ЛПЧ Т-лимфоциты) лежит ( деленный генетический дефект, обусловливающий пониженную экспр< сию HLA I класса на мембране гепатоцитов, что затрудняет распо! вание Т-лимфоцятами HBcAg, замедляет включение эффекторных имм; ных механизмов, направленных на освобождение от вируса и затяи ет период его решшкативной активности (Соринсон и соавт., 1981

О важном значении ослабленности некоторых иммунных механиг в формировании ХГВ свидетельствует установленный наш факт высс частоты (в 1/2 случаев) в анамнезе наших пациентов безжелтушныз малосшштошнх форм болезни. Полученные в ряде работ данные о с бой активации Т-лимфоцитов на ЛПЧ и низкой АЗЦ K-клеток при ле1 формах ВГВ (Блюгер, 1988) позволяют высказать предположение, чз ослабленность этих имцунных механизмов приводит, с одной сторов к слабой выраженности клинических проявлений, а с другой -1спос ствует более длительной репликации вируса и формированию XÍB. 1 лые форш болезни, со свойственной им высокой иммунологической тивностью, в том числе и АЗЦ K-клеток, а также сенсибилизацией лимфоцитов к ЛПЧ, крайне редко принимает хроническое течение (С нова, 1982). Однако, нередко применяемая в этих случаях ГКС-тер может способствовать развитию хронического течения тяжелых форм ВГВ. В основе этого неблагоприятного эффекта лежит свойство имм супрессивной терапии подавлять АЗЦ K-клеток, направленную в пер: очередь к ЛПЧ, и тем самым поддерживать решшкативную активност HBV (Alexander et al., 1988; Liaw et al., 1988 И др.). По НЭШИМ данным, в случаях ХАГ В, развившегося из желтушных форм ВГВ,в

- Д.7 -

67(+7)# случаев имело место применение глюкокортикостероидной терапии в остром периоде болезни.

< Патогенетическое значение анти-ЛПЧ на ранних стадиях заболевания, при низкой АЗЦ К-клеток и в отсутствие ЖН-специфической активации лимфоцитов невелико, в отличие от поздних стадий заболевания и, тем более,;,ХАГ аутоиммунной природа, где этот маркер выявляется параллельно с ШН-индуцированной реакцией гиперчувствительности замедленного типа и активированной АЗЦ К-клеток. Вероятно, повышенное содержание анти-ЛПЧ на раннем этапе развития патологического процесса лишь свидетельствует о деструкции мембран ге-патоцитов. Большая глубина патологического процесса при активной форме ХГВ в сравнений с персистирувдей, вероятно, и обусловливает более высокий уровень анти-ШЧ в первом случае.

Более вероятным эффекторным звеном в развитии патологического процесса при ХАГ В является модифицированная НВсАе ньа индуцированная Т-клеточная цитотоксичность (МакаЪе еь а1., 1986). Косвенным подтверждением этому предположению служат установленные нами факты повышения в этой группе содержания Т-лимфоцитов с фенотипом 0ЕГ8+, гетерогенной популяции, состоящей из Т-супрессоров и Т-цитотоксических киллеров, а также наличие очаговых некрозов в центре дольки, окруженных лимфоцитами. Высг-азанное нами суждение подтверждено в ряде исследований, автор! которых обнаружили при ХАГ В вокруг центролобулщгаых некрозов Т-лимфоциты, преимущественно с фенотипом 0КТ8+ (ташайа еъ а1., 1984). Малая эффективность Т-клеточной цитотоксичности при этом, вероятно, обусловлена пониженной экспрессией антигенов ньа I класса на мембранах ге-, патоцитов.

При отсутствии воздействия неблагоприятных факторов, поддерживающих репликацию вируса и подавляющих иммунные реакции, заболевание в течение 2-3 лет обычно вступает во вторую фазу - серо-конверсии НВе/анти-НВе, которой предшествует, а затем содрововда-ет усиление клеточных реакций иммунитета, и в первую очередь -повышение АЗЦ К-клеток и появление сенсибилизации Т-лимфоцитов к ЛПЧ. Усиление аутоиммунных реакций в этот период, как вышеназванных клеточных, так и гуморальных (увеличение титра антител к н-ДНК) способствует активации патологического процесса в печени. Перемещение "центра" локализации патологического процесса с центра дольки в перипортальную зону, усиление плазмоклеточной инфильтрации также является косвенным свидетельством участия аутоиммунных механизмов в развитии патологического процесса в печени

в этот период.

Флюктуирующая активация клеточных иммунных реакций появлж еще при сохраняющейся НВе-антигенемии, предшествуя сероконвера НВе/анти-НВе.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что включеш аутоиммунных механизмов является необходимым условием освобовд« от вируса и завершения патологического процесса. Именно через г механизмы при отсутствии генетической предрасположенности и вог действия неблагоприятных контакторов наступает снижение репликг тивной активности HBV с последующим переходом в интегративную <1 ыуи понижениеиактивности патологического процесса или исчезновб ем HBsAg и выздоровлением.

Сероконверсия НВе/анти-НВе происходит в течение первых 2-3 лет болезни в 60(+&)% случаев. Процесс сероконверсии сопровожда ся усилением активности воспалительных изменений, которая в дал нейшем закономерно понижается. Аналогичные нашим данные получен В других исследованиях (Alexander efc el., I988;Bortolotfci et al 1983).

Свойственное этой фаое неизмененное соотношение иммунорегу, рующих Т-лимфоцитов (0КТ4+/0КТ8+) препятствует переходу патолог: ческого процесса на аутоиммунные рельсы.

Упорное прогрессирующее течение ХАГ В обусловлено усилении аутоиммунных процессов под влиянием различных экзо- и эндогенны: фгметоров.

Можно предположить, что в HBeAg-полокительной подгруппе Ш з пы, как и в других группах ХАГ В, включение аутоиммунных механи; обусловлено развитием перекрестной реакции Т-лимфоцитов против HBcAg-и ЛПЧ, несущих общие антигенные детерминанты (Schtiiihorn et ai.,1986). Поддерживает развившийся аутоиммунный процесс дисс ланс регулирующих Т-клеток в сторону повышения 0КГ4+ (Т-хелперы/ дукторы) и понижения 0КТ8+ (Т-кидлеры/супрессоры). Вероятнее все нарушение соотношения 0КТ4+/0КГ8+ в этом случае не является гене чески предопределенным, а развивается вторично, под влиянием раз личных ко-факторов. Подтверждением этому служит установленный на в большинстве прогрессирующих НВе-положательных форм факт воздей вия неблагоприятных факторов - злоупотребления алкоголем и повто; вые курсы ГКС-тералии с многократными попытками к отмене препара' О том, что алкоголь способствует развитию аутоиммунных реакций з усугубляет иммунодефицитное состояние сообщается в работах Калибг

таса (1988), Lieber (1988) и др. Имьлуносупрессивяая терапия, блокируя иммунные реакции, поддерживает репликацию HBV, тем самым затягивая сроки сероконверсии НВе/анти-НВе и способствуя углублению патологического процесса. Известно, что более глубокие процессы деструкции печеночной :ткани сами по себе могут вести к нарушению процессов иммунорегуляции, в первую очередь за счет избыточной активации Т-хелперов, что обусловливает подавление сулрессорной функции Т-лймфоэдтов и способствует усилению аутоиммунных реакций (Dieneв, 1989).

Еще более способствует прогрессированию процесса за счет усиления аутоиммунных реакций неадекватная терапия ГКС, с многократным назначением и отменой препвратов. Свойственная отмене имадуно-супрессивных препаратов резкая активация АЗД K-клеток против пе-ченочно-специфических антигенов приводит к углублению патологического процесса в печени и усугублению разбалансированности имму-норегулирушщх механизмов.

Неблагоприятное прогрессирующее течение НВе-положительшх форм ХАГ В признается веема исследователями (r.iaw, 1989). В то же время возможность црогрессирования процесса после сероконверсии НВе/ан-ти-НВе оценивается неоднозначно (Hoofnagie et al., 1981; Maw et al., 1989). Большинство авторов полагают, что в этих случаях патологический процесс поддерживается сохраняющейся репликативной активностью HBV (r-taw et al., 1988), либо суперинфекцяей другими гапатотропными вирусами (Bianchi,198 ; ъок et ai., 1984). Только отдельные исследователи (Obomas et ai., 1985) высказывают предположение о возможном участии аутоиммунных механизмов в эволюции процесса после сероконверсии НВе/анти-НВе.

Результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют о •чрезвычайной гетерогенности анти-НВе-положительной группы ХАГ В, в которой имеются формы как с сохраняющейся высокой, так и с низкой, а, возможно¿ и полностью ^те^тетвующей решгакативной активностью HBV. Первые из них маркируются наличием анти-НВс IgM и высоких титров г-РНвА и, как свидетельствуют полученные нами данные, завершаются благоприятно.

Вместе с тем, в некоторых антг-НВе-положительных случаях заболевание принимает прогрессирующее течение при низкой решшкатив-ной активности HBV, в отсутствие анти-НВс ЕМ и анти-HDAg, при наличии свойственной интегративным формам диссоциации между высоким титром HBeAg и низким - r-PHsA. Этот вариант прослеживается чаще у лиц женского пола и характеризуется выраженностью аутоиммунного

синдрома. Возможно, что в основе этой формы заболевания лежиз нетически детерминированный дефект супрессорной функции Т-ли1 цитов, связанный с наличием НГД-В-7 (Hopf et al., 1984), что обеспечивает при встрече с hbv быстрый переход процесса на aj иммунные рельсы. С последним обстоятельством может быть связе свойственный этим формам не выраженный эпизод острого гепатич В прослеженных нами случаях ХАГ В, где эволюция процессе сопряжена с низким содержанием HBsAg или даже с полным исчез!-ниеы этого и других маркеров hbv-инфзкции, высокая степень bi женности аутоиммунных процессов (наиболее высокое содержание и антител к н-ДНК) также может быть объяснена генетически деч минированным сильным иммунным ответом, приводящим к быстрому чезновению антигенов вируса и развитию аутоиммунных реакций. Косвенным подтверждением этому может служить установленный не факт, что HBsAg-отрицательный или с низким содержанием HBsAg ХАГ В в исходе ВГВ развиваются преимущественно у женщин и крайне редко - у мужчин, в последнем случае при наличии друга аутоиммунных заболеваний (неспецифический язвенный колит, сис темный васкулит и др.).

Отсутствие у части лиц с этой формой ХАГ В указаний в st незе на перенесенный ВГВ, может быть объяснено тем, что свойс венное этой форме раннее появление полисистеыных внепеченочш . появлений, на фоне быстрого исчезновения HBsAg, значительно трудняет диагностику острого ВГВ, эпизод которого может проте кать под маской другого, внепеченочного заболевания. Аналогии соображения приводит также и nienes (1989).

Прослеженные нами случаи фэрмирования ХАГ из острого ВГЕ (или хронической ,НВе-положительной формы таг-инфекции) с пос дующим исчезновением всех маркеров инфекции, с одной стороны, появление в группе ХАГ, оцененного как аутоиммунный, на фоне приема ГКС, антител к HBcAg класса igM, сенсибилизации Т-лиы^ цитов к HBcAg, с другой, свидетельствуют в пользу этиологичес общности этих форм патологического процесса.

Все вышеизложенное позволяет сформулировать взгляд на ви ные и аутоиммунные формы заболевания, как на различные стадии единого вирусного процесса, в котором диалектически заложены чала вирусной и аутоиммунной активности. Эта связь обусловлен наличием общих антигенных детерминант между антигенами hbv и структурными компонентами клеток печени, а также между ЛПЧ и гими орланами и системами (ВагпаЪа et al., 1986; Echllllhom

et al., 1986 И др.).

Трансформация вирусного процесса в аутоиммунный проходит через фазу, в которой выражены оба компонента активности. При этом нами прослежено спонтанное, или под влиянием иммунорегулирутацих препаратов колебание соотношения вирусных и аутоиммунных процессов у одного и того as индивидуума. Динамика и темп перехода одной фазы заболевания в другую, как и его окончательный исход, во многом зависит от генотипических и фенотипических особенностей организма, т.е. обусловлены рядом экзо- и эндогенных факторов.

Нами установлена ведущая роль HBV-инфекции в прогрессировании патологического процессапри анти-НВе-положительных формах заболевания, где при наблюдении в течение 5 лет и более антитела к FDAg обнаруживаются в 85(j8)/S случаев.

Патогенетические механизмы, лежащие в основе прогрессирования ХГб, остаются до настоящего времени не изученными. По мнению большинства занимающихся этой проблемой авторов, основным повреждающим механизмом при этих формах является цитопатогенное действие вируса (iiefcovich et al., 1987). Наши данные свидетельствуют о важной роли аутоиммунных механизмов, лежащих в основе патогенеза анти-HDAg-положительных форм ХГВ. Полученные в последние годы данные вскрывают интимные механизмы, лежащие в основе развития аутоиммунных механизмов при инфицировании в-вирусом. Одним из таких механизмов является свойство d -вируса индуцировать образование антител к основным мембранам гепатоцитов с последующим развитием череа общие антигенные детерминанты перекрестных реакций к другим органам и вовлечение их в патологический процесс (Zaun et al.,1984). При этом, наибольшее значение играет повреждение тимуса - важнейшего органа в осуществлении имыунорегуляции Cbenkei et si., 1986). Нарушение имыунорегуляции способствует усугублению аутоимцунного процесса и еще болеа-быстрому_прогрессировашю процесса. Установленные нами гетерогенность анти-га^-положительной группы ХАГ В _ -по степени активации иммунных механизмов и, в первую очередь, по степени увеличения АЗЦ К-клеток и выраженности сенсибилизации Т-лимфоцитов к ЛОТ, и связь этих изменений с исходом заболевания, могут быть объяснены следующим образом. Наличие анти-HDAg может маркировать как процесс продолжающейся репликации hdv, так и перенесенную в прошлом и уже завершивщуюся HDV-шфзкцию. Естественно предположить, что прогрессирующее течение патологического процесса в большинстве случаев сочетается с продолжающейся репродукцией D -вируса, что и маркирует сохраняющаяся активация АЗЦ К-

клеток и сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ. Полученные нами да! подтверждают общепринятую точку зрения о том, что в -инфекция i большинстве случаев сочетается с низкорепликативными формами XI (chen et el., 1988). В то же время результаты наших исследован! свидетельствуют о том, что высокая репликативная активность нв\ маркируемая наличием HBeAg и высокими титрами i^-THsA, может соа няться после наслоения hdv в течение нескольких лет. Свойство, в подавлять репликацию hbv хорошо доказано серией эксперименталье исследований и клинических наблюдений (Hadziyannis et al., 1985 и др.). Вместе с тем, результаты наших исследований сввдетельст ют о том, что суперинфекция hdv чаще происходит при низкореплик тивных формах hbv-инфенции. Нами прослежено повышение удельного веса анти-HDAg-положительных форы в анти-НВе-пологительных случ ХАГ В с увеличением срока от начала заболевания, а также присущ в основном HDAg-позитивной группе наличие в ткани печени ЫСГ. М представляя собой депо HBsAg, вероятно, является благоприятной дой для репликации D -вируса. В то же время, свойственная ранни! стадиям ХАГ В высокая реплккативная активность hbv, сочетается : основном с невысокой частотой обнаружения HBsAg в ткани печени, чем и можно, вероятно, объяснить крайне редкое выявление анти-н на первых этапах развития ХАГ В. Лишь по мере понижения репликш вируса с увеличением срока от начала заболевания, частота обнар; ясешгя анти-HDAg увеличивается.

Вместе со свойственными каждой подгруппе аутоиммунного ХАГ патогенетическими особенностями,- в целом в группе выявляется и \ общих механизмов, одним из которых является нарушение имыунорегз ляции, преимущественно в сторону повышения т-хеллеров/индукторо! иммунного ответа (0К14+). Именно эти«, вероятно, можно объяснить свойственное этой группе в целом интенсивное антителообразование не только к ^утоантигенам гепатоцитов, но и к другим тканевым и клеточным структурам, например, к н-ДНК.

Таким образом, на поздних этапах эволюции ХАГ В, независимо причин, поддерживающих аутоиммунный процесс, патогенетические ра личия утрачиваются. Механизмы эволюции ХАГ В на поздних стадиях ХАГ "аутоиммунного", в котором связь с ВГ не прослеживается, иде тичны.

Работ, аналогично нашей, освещающих гетерогенность ХАГ В и зовость его эволюции, в доступной нам литературе мы не нашли. Им» ютея единичные сообщения о гетерогенности ХАГ В по степени выраж! ности аутоиммунного синдрома (Storch, 1982). В работе Х.Х.Ыансур(

и соавт. (1987) предпринята попытка проанализировать клинико-био-химические, морфологические и иммунологические отличия форм ХАГ В в зависимости от выраженности ЛПЧ-специфической сенсибилизации Т-лшфоцитов. Однако, гетерогенность ХАГ В по степени репликативной активности нвти динамика аутоиммунного синдрома в процессе эволюции ХАГ В осталась вне пределов внимания авторов.

Более близкие к нашим соображения о гетерогенности ХГВ мы нашли В работах Bisnchií1987), Thomas(1988), Vento et al. (1987). Согласно полученным авторами данным, в эволюции ХГВ имеются две стадии. Первая характеризуется высокой активностью вирусной репликации, протекает как неагрессивный гепатит и в дальнейшем может переходить в ХАГ или ХЛГ с подавлением вирусной репликации на фоне сероконсервии НВе/анти-НВе. В последующем эта фаза переходит во вторую, интегративную форму hbv, сочетающуюся с минимальными изменениями в печени, но таящую угрозу раковой трансформации. Однако, в отличие от нашей работы, роль аутоиммунных механизмов в эволюции ХГВ авторами не изучалась и движущие силы патологического процесса при прогрессирующем течении заболевания ими не освещены.

Установленный наш разнонаправленный характер нарушения имму-норегуляторных механизмов в разные периоды эволюции ХАГ В (повышенное содержание 0КГ8+ и пониженное соотношение 0КГ4+/0КГ8+ в I фазе заболевания, неизмененный индекс соотношения Т-хелперов/Г-супрессоров в период сероконверсии НВе/анти-НВе, повышенное содержание 0КГ4+ и пониженное - 0КГ8+ на поздних этапах развития болезни) объясняет чрезвычайно противоречивые сведения литературы по этому вопросу (Векслер, Даминов, 1982; Alexander et al., 1983; Yang et al., 1988). Естественно предположить, что результаты исследования определяются удельным весом больных на той или иной фазе заболевания, а малочисленность выборок в большинстве исследований не позволяет вскрыть их гетерогенность.

Приступая к анализу результатов исследования группы ХПГ В, следует сказать, что мы не нашли ни одного теста, характеризующего репликативный вирусный или аутоиммунный процессы, который был бы абсолютно специфичным для определенной морфологической формы ХГВ - активной или перепетирующей.

В то же время разработанные нами комплексы маркеров для выделения различных форм ХАГ В, в целях вскрытия гетерогенности ХПГ В оказались малопригодными, так как их совокупность наблюдалась только в небольших группах ХПГ В. В целом, для ХПГ В, в от-

личие от ХАГ В, свойственна более слабая корреляционная связь ду различными маркерами как репликативного, так и аутоиммунно1 процессов.

Следует отметить меньшую частоту выявления анти-H^s в i пе ХПГ В по сравнению с ХАГ В (12+4% и 48+4% соответственно), тановлено, что неоднородность ХПГ В отражает предшествующий ei формированию процесс - острый затяжной, хронический активный и субклинический латентный (табл. 4).

Формы ХПГ В, представляющие собой фазу обратного развития более активных формШВУ-инфекции (острого затяжного ВГВ, лобул ного или активного ХГВ), независимо от наличия HBeAg или антит к нецу, характеризуются наличием анти-НВс igM, высоких титров r-PHsA, большей выраженностью активности патологического проце са в печени в сопоставлении с другими формами ХПГ В, что прояв. ется стабильным повышением активности Ал AT, 2-3-кратно превыша] щиы значение этого показателя у здоровых лиц, наличием внутри-дольковой и портальной инфильтрации, высокой АЗЦ K-клеток и зн; чительной степени выраженности сенсибилизацией Т-лимфоцятов к HBcAg и ЛПЧ, более высоким содержанием анти-ЛПЧ (в большинстве случаев в титре 1:3600). В целом для этой группы характерно бл; гоприятное течение заболевания с исходом в 1/2 случаев в выздоровление и в 1/3 - в бессимптомное "носительство" HBsAg (табл.^ В последнем случае наблюдается постепенное (в течение 1-2 лет) исчезновение анти-НВс igM и сенсибилизации Т-лимфоцитов к HBcAj и ЛПЧ, понижение титров анти-ЛПЧ и r-PHsA с сохранением при этс высокой концентрации HBsAg. В ткани печени в первую очередь исчезают внутридольковые воспалительные изменения, в инфильтрата? уменьшается содержание, а затем полностью исчезают макрофаги и плазмоциты и увеличивается число фибробластов. На более поздних этапах (в период от 3 до 7 лет) появляются МСГ.

Таким образом, анти-НВе-положительная группа ХПГ В, в коте рой отсутствуют маркеры репликации HBV и активация показателей клеточного иммунитета представляет собой более позднюю стадию эволюции более активных форм заболевания в бессимптомное "носительство" HBsAg. Выздоровление на этой стадии заболевания, как прогрессирующее течение, наблюдается крайне редко. В основе про грессирующего течения этих форм лежат либо реактивация вирусной репликации с появлением анти-НВс igM (случаев реконверсии анти-НВе/НВе при этом мы не наблюдали), либо суперинфекция япу. Вторая причина установлена нами в подавляющем большинстве случаев.

Таблица 4

Сравнительная характеристика различных форм хронического перепетирующего

гепатита В

Формы заболевания

Признаки

Стадия обратного развития ; более активных форм

Прогрессировать латентной инфекции

первые 3 года наблюдения

длительное (более 5 лет)

,ное (более усиление репликации суперинфекция наблюдение НВУ 1 рфу

Маркеры НВУ

Антитела к ШЧ

Антитела к ДЖ

АЗЦ К-клеток

Сенсибилизация Т-лимфоцитов в -тесте

НВсАд,

ЛПЧ

НВе+,; анти-НВе+ анти-НВс 1§Ы+, •г-ШяА? 10-4 1:3600

ГТ

анти-НВе+ анти-НВс 1дМ" «-ЙЫ <10~2

1:1200

НВе+ ! анти-НВс 1дМ~, г-Н^А < Ю-2,

1:400 - 1:1200

анти~НВе+ анти-НВс 1дМ" г.-РН5А<10-2

1:3600 - 1:10000

? Г

+ +

Го СЛ

В анти-НБАв-полоштельных случаях ХПГ В отмечалось выявление н свойственных этой форме ХГВ клинических (артралгии, полиморфны кожные высыпания, спленоыегалия), биохимических (гипер-^-глоб линемия) и иммунологических (высокие титры антител к ЛПЧ, нати ной ДОК, повышенная АЗЦ К-клеток, сенсибилизация Т-лимфоцитов ЛПЧ) признаков. В патогистологической картине при этом законом но отмечено доминирование фибропластических процессов над инфи тративными. &гой форме свойственно монотонное (45+16%) или про грессиругощее (36+17%) течение заболевания, с крайне редкими (I 12%) случаями выздоровления.

НВе-положительным формам ХПГ В, выявленным при обследован лиц с латентно протекающей нву-инфекцией, свойственно миниыаль изменение показателя активности АлАТ. Патогистологически эта ф ма соответствует представлению о "неспецифическом реактивном г патите", для которого характерна активация купферовых клеток, : личие единичных внутридольковых инфильтратов и слабовыраженная инфильтрация портальных полей.

Слабой выраженности клинических и патогистологических про лений этой формы заболевания соответствует и минимальное измен ние иммунологических показателей - отсутствие антител к нвсАв класса нестойкая и слабовыраженная активация Т-лимфоцитов нвсАв, незначительное (1:400 - 1:1200) повышение титров антите ЛПЧ. В то же время в период наблюдения от I года до 3 лет в 33(+17) случаев (табл.4) наблюдалось прогрессирующее течение з левания с эволюцией его в лобулярную или активную форму. При э закономерно появлялись анти-НВс 1рМ, сенсибилизация Т-лимфоцит к нвсав, увеличивались титры г-рНвА и содержание 0КГ8+. Дальне шая эволюция этой формы ХГВ происходила по свойственным реплик тивной фазе ХАГ В закономерностям.

Таким образом, ХПГ В представляет собой гетерогенную груп в которой следует, в первую очередь, выделять формы, представл щие собой стадию обратного развития более активного процесса ( рого затяжного или ХАГ), либо прогрессирование латентной нву-и: фекции.

Обратное развитие более активных форм длительно (1-2 года сочетается с сохраняющейся активностью клеточных иммунных реак (АЗЦ, сенсибилизация Т-ллимфоцитов к нвсАе и ЛПЧ), что, вероятн и обусловливает, с одной стороны, большую (по сравнению с друг формами ХПГ В) активность патологического процесса, а с другой способствует его более благоприятному течению. Свойственное эт

группе сочетание высокой АЗЦ К-клеток и выраженной Т-клеточной сенсибилизации к ЛПЧ с благоприятным исходом заболевания, еще раз свидетельствует в пользу вышевысказанного предположения о сано-генном значении этих механизмов при некоторых формах патологического процесса, без участия которых полное освобождение от вируса и выздоровление наступить не может. Что касается более высокого содержания анти-ЛПЧ в группе ХПГ В, развившейся из активных фэрм hbv-инфекции, то этот показатель в этой группе лишь отражает большую глубину патологического процесса. Не свойственное этим формам прогрессирующее течение дозволяет исключить участие этого механизма в эволюции патологического процесса.

НВе-положительным формам ХПГ В, развившимся из латентной HBV-инфекции, в l/З случаев свойственно прогрессирующее течение. Аналогичные результаты приводит и Fattovich (1989). В последние годы появились единичные сообщения о том, что эти формы представляют собой раннюю стадию ХГВ (Blanchi, 1987; Thomas et al., 1988). Однако, наши наблюдения свидетельствуют о том, что подобная активация процесса, обусловленная усилением репликации вируса и/или иммунного ответа на его антигены, может происходить спустя годы (от I до 3 лет) от начала обнаружения HBsAg. Активацию процесса в наших наблюдениях можно связать с употреблением глюкокортико-стероидов по другому (не связанному с состоянием печени) поводу, с перенесенной вирусной (респираторной) инфекцией. Однако, в ряде случаев установить причину усиления вирусной репликации (или иммунного ответа на антигены HBV) не удалось.

Проведенный нами анализ, в частности, вскрытая гетерогенность НВе и анти-НВе-положительных форм ХПГ В, позволяет объяснить противоречивость сведений различных литературных источников о выраженности корреляционной связи между величиной показателя активности АлАТ,_ маркирущегоактивность воспалительного процесса в печени и наличием такого маркера репликативной активности, как HBsAg.

Как НВе, так и анти-НВе-положительные группы ХПГ В, в которых отсутствовали другие маркеры репликации вируса (анти-НВс igM, высокие титры г-phsA) не отличались друг от друга по величине показателей активности АлАТ. Для обеих этих групп характерны низкий (практически неизмененный) показатель активности АлАТ, иммунологическая толерантность Т-лимфоцитов к HBcAg и ЛПЧ, а также неизмененная АЗЦ К-клеток.

В то же время показатель активности АлАТ был равнозначно (2-

3-кратно по отношению к значению его у здоровых лиц) повышен в и анти-НВе-положительных группах, представляющих собой стадию с ратного развития более активных форм HBV-инфекции, с наличием } гих маркеров вирусной репликации и активацией реакций клеточно! иммунитета.

Многолетнее наблюдение за анти-НВе-положительными формами ХПГ В, в которых отсутствовали другие маркеры вирусной репликаг свидетельствуют о их монотонном перепетирующем течении. Исключе составляют случаи прогрессирующего их течения после суперинфеш hdv и единичные наблюдения реактивации вирусной репликации^

Особого анализа, в силу свойственного ей прогрессирующего чения, требует анти-Я1^_позитивная форма ХПГ В. Нами установл< что суперинфекция hdv чаще происходит при низкой репликативной тивности hbv. Во всяком случае, в случаях ХПГ В, представляющиз собой стадию обратного развития более активных форм ХГВ, анти-i обнаруживаются крайне редко, в отличие от форм, развившихся из тентной hbv-инфекции. Наслоение hdv на фон бессимптомного "ноя тельства" HBsAg или ХПГ В сопровождается в большинстве случаев прогрессирующим течением заболевания. Обращает внимание наблюдг мый нами факт появления при суперинфекции hdv не свойственных ХПГ В признаков - полисистемных проявлений заболевания, а так» гуморальных и клеточных маркеров аутоиммунного процесса.

Внепеченочные проявления при высокорепликативных формах Hi инфекции (острый ВГВ, ХАГ В) достаточно хорошо освещены в лите туре (Серов и соавт., 1963; Nowoelewski, 1980 и др.). Объясняю1 появление полисистемных проявлений заболевания либо свойством HBsAg образовывать с анти-HBs иммунные комплексы с последующим отложением в различных органах и системах, либо возможностью в! печеночной репликации hbv . в последние годы получено множество фактов, убедительно свидетельствующих о возможности внепеченоч: репликации hbv (Шишкин и соавтс, 1982; Nowosieweki, 1980). Вме с тем, связать эти фанты с развитием внепеченочного патологиче го процесса в настоящее время не представляетсачвозможным.

Хотя в отдельных сообщениях подчеркивается мысль о том, ч лолисистемные проявления при hbv-инфекции не коррелируют с акт; ностью воспалительного процесса в печени и не исключается возм ность появления внепеченочных проявлений болезни при ХПГ В или бессимптомном "носительстве" HBsAg (Логинов, 1988; Lehman, 198: и др.), большинство исследователей по-прежнему оценивают полио

Таблица 5

Исходы различных форм хронического персистирующего гепатита В

Формы

заболевания

Монотонное течение

Прогрессирующее течение

Переход в "носи-тельство" НВ^А^

Выздоровление с освобождением от НВ^А^

I Стадия обратного развития более активных форм:

а) первые 3 года после конверсии ;

НВе(анти)НВе и =16

б) длительное (более о лет) персистирование

анти-НВе и=44 П Из латентной НВ -инфекции

НВеА^ анти-И®Ас

п=9 п=И

(19+Ю) - (задг) (50+13)

27 5 2; Ю

(6Г£) (ВД) (23^6)

6 3 - —

(67+17) (33^17) 1

5(45^16) 4(36+17) 2(18^12)

го «.о

3

+

- 30 -

ганную сиьштоыатику как контр-симптом ХПГ В (Подымова, 1984; Уасее1с еь а1.1988). Результаты нашего исследования свидетельсз ют о том, что суперинфекция ноу ыозкет приводить к появлению пс системных признаков заболевания задолго до развития активного болевания в печени. Возможно, что свойство нпу понижать реплт тивную активность нву может способствовать понижению титра н^е нарушать сложные взаимоотношения между содержанием нввАв и ает тел к нему, способствовать образованию ЩК с вовлечением в пат логический процесс вначале других органов и систем, а затем, г более поздних этапах заболевания, и печени.

Однако, более вероятным патогенетическим механизмом этогс ления является проанализированное выше (стр. 22) свойство нг>У дуцировать образование антител к основным мембранам гепатоцитс последующим развитием через общие антигенные детерминанты пере крестной реакции к другим органам и, в первую очередь, к тимус ведущему органу иммунорегуляции. Кроме того, достаточно хорошс извество свойство дефектных вирусов способствовать развитию а^ иммунных состояний. Естественно, что в роли "дефектного" вирус может выступать и в -вирус. Учитывая, что нпу избирательно аю вирует образование антител против базальных мембран, имеющих с щие антигенные детерминанты с различными соединительно-тканньл компонентами (Лямперт, 1988; Ваг«ю1ошаеи8 еь а1., 1984), стаг вится понятной отмеченная нами выраженность фибропластических акций при прогрессирующих формах ХПГ В, вызванных сочетанным } ствием нву и нру, •

Далее мы попытаемся проанализировать эффективность некот< методов лечения и, в первую очередь, эффективность иммунодепр* сивной терапии при ХАТ В с учетом выявленной его гетерогенное^ Как показали результаты нашего исследования, назначение ] больным I (НВе-полокительной, репликативной) группы ХАТ В не < зывало влияния на величину показателя активности АлАТ, основ» биохимического маркера активности патологического процесса в ; группе, на характер изменения гуморальных и клеточных маркеро] вирусного и аутоиммунного процессов.

Отмена препарата сопровождалась обострением патологичесю процесса с появлением клинических и иммунологических признако: аутоиммунного сивдрома: артралгий, повышенной АЗЦ К-клеток, а: вации Т-лимфоцитов к ЛПЧ, повышенного содержания антител к н-„ После обострения в 36(^10)% случаев наступала сероконвер НВе/анти-НВе. Различия с контрольной группой, где частота сер

конверсии в сопоставимый промежуток времени составила 14(+6)$, статистически недостоверны. ,

При более длительных курсах лечения (от б месяцев до 2 лет), чаще, чем в контрольной группе заболевание принимало монотонное или прогрессирующее течение с сохранением НВе-антигенемии (100-17% и 47+12% соответственно).

Во П груше (анти-НВе+, с сохранением других маркеров вирусной репликации и активацией аутоиммунных реакций) ГКС-терапия также не оказывала влияния на выраженность клинико-биохимических проявлений заболевания, несмотря на то, что при этом подавлялась активность клеточных механизмов иммунного ответа.^Следует отметить, что титр антител к ЛПЧ в этой группе на фоне приема ГКС оставался неизменно высоким. Отмена лечения .закономерно сопровождалась обострением патологического процесса на фоне активации иммунного ответа Следует отметить, что через год после прекращения лечения величина показателя активности АлАТ была существенно выше, а АЗЦ К-клеток и сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ - ниже в группе леченных, по сравнению с контрольной. То есть, в группе, получавшей ГКС, наступившая после их отмены активация показателей клеточного иммунитета сменилась угнетением, при этом активность патологического процесса в печени сохранялась. Частота выздоровления и ремиссий оказалась существенно выше в контрольной группе, по сравнению с группой леченных ГКС.

У. больных Ш группы ХАТ В совпадающие эффекты от приема имму-нодепрессантов выявлены во всех нввАв -положительных подгруппах (НВеАё+, анти-НВе+ анти-нпАе+ и анти-НВе+ анти- нодеЭ. На фэне приема препарата закономерно в течение 4-6 недель отмечалось уменьшение клинических симптомов заболевания (слабость, анорексия, полисистемные проявления), улучшение показателей функциональных проб печени (сшжше содержа^я^^ билирубина, ^--гло-

булинов, показателя активностей АлАТ), а также улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета, адресуемых к аутоиммунному процессу.

В то же время, несмотря на длительные (более 2 лет) кУР°ы терапии с высокими (10-15 мг) поддерживающими дозами ГКС в сочетании с АЗТ (50 мг), достигнуть ремиссии с нормализацией показателя активности АлАТ и исчезновением активности воспалительного процесса в печени практически не удавалось.

Усиление репликативной активности нву на фоне приема иммуно-супрессивной терапии с появлением анти-НВс Тем наблюдалось в

20(+8)% случаев в анти-НВе+ анти-HDAg" подгруппе. После отмены паратов в 1/2 случаев наблюдалось обострение патологического nj цесса с последующей его ремиссией в 1/3 случаев в анти-НВе-полс тельной подгруппе как с наличием анти-HDAg, так и без них. Вмес с тем, развившаяся в 16(¿16)$ случаев после отмены ГКС выражею печеночно-клеточная недостаточность потребовала повторного наз> чения высоких доз препарата.

Летальность была достоверно выше в группе, получавшей ГШ, чем в контрольной,и составляла соответственно в 7-летний nepnoj блюдения 64(±13)$ и 25(^11)% соответственно.

Более эффективным оказалось применение ГКС-терапии в HBsAg отрицательной подгруппе ХАГ В, где в 61(^10)^ случаев развилаы клинико-биохимическая и патогистологическая ремиссия процесса, торая протекала на фоне подавления аутоиммунных реакций клеточ! го и гуморального иммунитета, в том числе и снижения титра ани ЛПЧ. Вместе с тем, в части случаев, достигнуть ремиссии не удавг лось.. При этом неэффективность приема ГКС была обусловлена дву» причинами: усилением репликативной активности hbv, о чем свидетельствовало появление анти-НВс igM, либо сохранением активное^ аутоиммунного процесса. В обоих случаях титр антител к ЛПЧ остг ся стабильно высоким.

Несмотря на многолетний опыт применения иммунодепрессанто! лечении ХАГ В, сведения литературы о их эффективности до mcTOj щего времени крайне противоречивы (Апросина, 1981; Мансуров и < авт., 1985; Liaw et al., 1983; Schalm, 1984; Volmer, 1982).

Не исключено, что причиной этой противоречивости является терогенность ХАГ В и различная эффективность ГКС-терапии при рг личных формах заболевания, о чем свидетельствуют результаты Hai го исследования. Очевидно, что назначение больным ХАГ В в фазе сокой репликативной активности ГНС приводит к подавлению Ьффек1: ных звеньев иммунного ответа, обеспечивающих освобождение от в] са, что способствует затягиванию патологического процесса и существенно отягощает в целом благоприятный прогноз ранних стади! заболевания. О свойстве ГКС усиливать репликативную активность HBV, тормозить процессы сероконверсии НВе/анти-НВе свидетельст] ЮТ ряд Других исследователей ( Alberti et al., 1984; Liaw et al. 1983).

Отмена препарата приводит к активации иммунных механизмов, направленных на антигены вируса и антигены печеночной клетки,

обусловливает, с одной стороны, высокую частоту обострения патологического процесса, а с другой - способствует освобождению от нву-инфекции.

Наблюдаемая рядом исследователей высокая частота сероконвер-сии НВе/анти-НВе с исчезновением в части случаев HBsAg после прекращения приема ГНС, привела к пересмотру сложившегося в предыдущие годы отрицательного отношения к применению иммунодепрессантов при HBsAg -положительном ХАГ В (Hakela et al., 1983; Hess et al., 1986 И др.).

Установленная наш меньшая, по сравнению с данными других исследователей, частота-исчезновения HBeAg в этой группе после прекращения приема ГКС, вероятно, обусловлена тем, что в нашей клинике не практикуется прекращение лечения на высоких дозах препарата, как это рекомендуется другими авторами для аналогичных ситуаций (Porallа et al., 1986).

Можно предположить, что проводимая нами более постепенная отмена препарата приводит к меньшей активации патологического процесса, с чем и связана меньшая частота освобождения от вируса в нашем исследовании. Однако, тот факт, что обрыв лечения на высоких дозах ГКС может вызвать тяжелые осложнения с развитием пе-ченочно-клеточной недостаточности, является основанием для сдержанного отношения к этой тактике ведения больных в нашей клинике. На опасность серьезных осложнений после резкой отмены ГКС указывают и другае исследователи (Lam et al., 1981).

Наиболее спорным является вопрос о целесообразности назначения ГКС в анти-НВе-положительной группе ХАГ В (Maier et al., 1982; Sqgnelli et al., 1981). Имеются сведения о благоприятном влиянии ГКС на течение этихсформ ХАГ В (weller et al., 1982). Эти наблюдения приводятся некоторыми исследователями в качестве косвенных доказательств о связи этих форм с аутоиммунным процес-.. сом. С другой "стороны,-®-ряде работ-тюказано усиление репликатив-ной активности hbv и связанной с ней активации патологического процесса под влиянием иммуносупрессивной терапии в этой груше (Jensen et al., 1985).

Установленная нами гетерогенность анти-НВе-позитивной группы ХАГ В, обусловленная различием степени выраженности реплика-тивной активности вируса и аутоиммунных процессов, наличием или отсутствием анти-mag, может в определенной степени объяснить противоречивость результатов различных исследователей.

- 34-

Как свидетельствуют полученные наш данные, назначение ГК анти-НВе-позитивной группе ХАГ В, в которой сохранены другие и керы репликативной активности нву, удлиняет сроки персистенции возбудителя и ух^даает свойственный этим формам благоприятный : ход.

Длительное сохранение активности патологического процесса фоне стойкой сенсибилизации лимфоцитов к НВсАв, неизмененной А! К-клеток и отсутствия сенсибилизации Т-лимфоцитов к ЛПЧ у болы этой группы, леченных ГКО, является еще одним косвенным доказа^ тельством того, что ПС-терапия может привести к изменению вед го компонента активности - подавлению аутоиммунного процесса и усилению вирусного репликативного, который и поддерживает пера тирование процесса в этих случаях.

Применение ПС в анти-НВе-поэитивной группе с низкой реши тивной активностью Й6/ и выраженный аутоиммунным процессом, вые вает определенный клинический эффект, что обусловлено свойство» ГКС подавлять клеточные и гуморальные реакции аутоиммунного прс цесса? Именно на этом основано традиционное представление о цел сообразности применения ГКС-терапии при ХГ с высокой активноси независимо от этиологической формы заболевания (Апросина, 1981; ЫиЫпз еь а1., 1985; БсЪо1т et а1., 1984). Результаты нашего ис дования свидетельствуют о том, что несмотря на некоторое улучше на фэне приема препаратов клинико-биохимических показателей, на чение иммуносупрессивной терапии и в этих случаях вряд ли можно считать оправданным, так как необходимые для поддержания эффект высокие дозы и длительные курсы ГКС увеличивают риск развития п бочных эффектов терапии, с чем и связана более высокая летально в группе лечебных, по сравнению с контролем.

О том, что ГКС не увеличивают продолжительность жизни боль шне снижают летальность при ХАГ В свидетельствуют и данные дру авторов еЬ а1., 1984; Ьат еЬ а1., 1981; Ыа* et а1., Х9

I' Активация патологического процесса после отмены ГКС может вести к освобождению от нву-инфекции и сопряженной с ней реплик Ш)У, чем и обусловлена, вероятно, наблюдаемая нами в 1/3 анти-Н положительных случаев ремиссия процесса после прекращения лечен

Установленная нами высокая частота ремиссий под влиянием И1 муносупрессивной терапии в нввае-отрицательной группе ХАГ В явл: ся еще одним доказательством патогенетической общности этой фор; с аутоиммунным ХАГ. Однако, следует иметь в виду, что и на этой

стадии заболевания ГНС-терапия может изменить ведущий механизм эволюции патологического процесса за счет подавления аутоиммунных реакций и усиления репликативной активности нву. Нередко при этом единственным улавливаемым маркером высокоактивного вирусного процесса являются антитела к нвоАв класса з^м. Полученные нами данные убедительно свидетельствуют о том, что появление анти-НВс з^м на фоне приема ГКС при ХАТ В нередко является единственным свидетельством усиления вирусной репликации и связанной с этим активности патологического процесса. Высокую оценку этому маркеру, позволяющему прогнозировать обострение патологического процесса при-ХАТ В на фоне приема ГКС, дают и другие авторы ( Сга^а еь а1.,1981; Яо-ш!ск! еЬ а1., 1984).

Разработанный нами набор тестов позволяет своевременно уловить изменения в направленности иммунных реакций и внести соответствующую коррекцию в терапию.

Вместе с тем, при выборе методов лечения с ориентацией на характер изменения показателей иммунного ответа, следует иметь в виду установленное нами различное значение одних и тех же показателей при различных формах и на разных стадиях заболевания. Так, высокая АЗЦ К-клеток и ЖЧ-индуцированная активация Т-лимфоцитов при репликативных формах инфекции направлена на освобождение от вируса. Естественно, что блокирование этих реакций иммунодепрессивными препаратами способствует пролонгированному течению заболевания. В то же время при низкорепликативных формах НВУ-инфекции эти реакции, как правило, имеют патогенетическое значение и способствуют про-грессированию патологического процесса. В этой ситуации подавление аутоиммунных реакций может дать определенный клинический эффект, что и наблюдалось нами при проведении ГКС-терапии в Ш группе ХАТ В.

Сохранение высоких титров анти-ЛПЧ во всех случаях неэффзктив-ного применения ГКС, независимо от лежащих-в основе "этого неуспеха" патогенетичесотх-тюханизмов (репликативных вирусных или аутоиммунных) является еще одним доказательством того, что этот показатель лишь отражает глубину повреждения печеночной ткани.

Эффективность Т-активина - иммуностимулирующего препарата, изучена нами на группах больных как с высокой репликативной активностью иву (I и П группы ХАТ В), так и с выраженным аутоиммунным компонентом активности.

Полученные нами результаты применения препарата подтверждают сложившееся представление о стимулирующем действии Т-активина ва

некоторые показатели иммунного ответа, и в первую очередь на 1 К-клеток и ЛПЧ-специфическую активацию Т-лимфоцитов. Активацш иммунных механизмов приводит к обострению патологического прог са, что сопровождается кратковременным повышением активности 1 в I и П группах ХАГ В и развитием более тяжелого, клинически I раженноого обострения, потребовавшего отмены препарата - в Ш группе. В части случаев обострение процесса сопровождалось крг временным снижением содержания нвзАв. Случаев исчезновения нв< под влиянием Т-активина мы не наблюдали.

В то же время имеются и более обнадеживающие результаты, лученные в основном при применении Т-активина в детских клиниз (Гользанд и соавт., 1989; Чередниченко, 1987).

Вззультаты проведенного нами исследования позволяют очер1: круг форм ХГВ, подлежащих иммунокорригирующей терапии, с учет( достоинств и недостатков,препаратов, имеющихся сегодня в расп< жении врача.

Можно полагать, что в I группе ХАГ В с высокой репликати активностью нву-инфекции, подавленным интерфероногенезом, сла( выраженными АЗЦ К-клеток и сенсибилизацией Т-лимфоцитов к ЛОТ тогенетически обосновано применение противовирусных и иммунос1 мулирующих препаратов, интерферона и его индукторов. В то же ! мя установленный нами в целом благоприятный исход этих форм з; левания при отсутствии неблагоприятных воздействий, с одной с роны, и хорошо известные недостатки препаратов вышеперечислен ГО действия, С другой (Саше et в1., 1984; ОшаЬа еЪ а1., 1984) являются основанием для определенной сдержанности при выборе . чения больных этой группы.

Еще менее обоснованным кажется назначение иммуностимулир щего лечения больным П группы, в которой наблюдается активаци иммунных механизмов, направленных на элиминацию возбудителя, для которой характерен благоприятный прогноз.

Естественно, что свойственное Ш группе ХАГ В прогрессиру щее течение делает чрезвычайно актуальной задачу выбора терап больных этой группы. Вместе с тем, лечение именно этих больны представляется наиболее сложным и наименее перспективным. Выр женность аутоиммунного компонента активности на поздних этапа ХАГ В позволяет большинству исследователей считать назначение иммуносупрессивных препаратов больным этой группы достаточно обоснованным. Кйк свидетельствуют результаты наших исследован назначение длительных курсов ГНС обосновано при нваАе-отрицач

ной форме XAГ В. При этом следует иметь в виду, что причиной неуспеха может быть усиление вирусной репликации, что маркируется появлением анти-НВс igM. В этом случае прекращение лечения монет способствовать развитию ремиссии заболевания. При низкореплика-тивных анти-НВе-положительных формах ХГВ, независимо от наличия или отсутствия анти-HbAg, короткие IO-12-недельше курсы ГКС могут првести к ослаблению выраженности аутоиммунного процесса. Последующая отмена лечения может в части случаев привести к ремиссии заболевания. Опасность этого метода лечения заключается в том, что обострение заболевания после отмены ГНС может сопрово-гдаться развитием тяжелой печеночно-клеточной недостаточности со всеми вытекающими из этого трагическими последствиями.

Полученные нами данные о слабой выраженности репликативных процессов на поздних стадиях ХАТ В, а также сведения литературы о низкой эффективности препаратов интерферона при интегративных и низ ко репликативных формах HBV-инфекции (Kassianides et al., 1987; Hess et al., 1986) позволяют нам считать назначение препаратов интерферона больным Ш группы малообоснованным и опасным. На высокую частоту обострений при назначении интерферона больным с высокоактивными и декомпенсированными формами ХГ указывают и некоторые другие исследователи (Kassiatiides et al., 1987). В этой ситуации кажется наиболее обоснованным начинать лечение с приема ГКС-препаратов, а затем, по мере затухания аутоиммунного процесса на фоне поддерживающих доз препарата, включать в терапию интерферон или его индукторы. Положительную оцэнку такому комбинированному подходу к лечению дают и другие авторы (Omata et al., 1984;' Perillo et al., 1982).

В заключение следует сказать, что избранные нами методические подходы оказались адекватными поставленным задачам, так как, во-первых, позволили-вццелить-различные-патогенетические варианты ХГВ, во-вторых, определить их клинические, биохимические, гистологические, иммунологические характеристики, в-третьих, установить, что вскрытые нами формы являются по сути различными стадиями заболевания, и, наконец, на основе полученных данных разработать дифференцированные подходы к терапии ХГВ, с учетом стадии заболевания и доминирующего компонента активности.

- 38 -

ВЫВОДЫ

1. Хронический гепатит В по морфологическим проявлениям, тогенезу и стадиям течения является гетерогенной формой HRV-ин фекции. Клинико-биохишческие, морфологические и имыунологичес особенности каждой конкретной формы хронического гепатита опре лшотся предшествующим его формированию процессом (острым затяк ным или субклиническим - латентным), с одной стороны, а с другой - сами определяют его последующую эволюцию - от выздоровле ния до аутоиммунного прогрессирующего заболевания и гепатомы.

2. Методологической основой для идентификации различных форм хронического гепатита В является комплексный анализ, охва вающай основные процессы (синдромы), из которых складывается и фекция: клинико-биохишческий, морфологический, иммунологичесв Вирусо-иммуногенетические отношения определяют патогенез, эвол цию болезни. Для их характеристики необходимо констатировать р намику репликативной и нерепликативной фаз инфекции, определят соотношение противовирусных иммунных и аутоиммунных процессов, тестировать гуморальные и клеточные факторы иммунитета. TaKoî анализ позволяет с наибольшей информативностью оценивать днагв стическое и патогенетическое значение маркеров вирусо-иммуноге нетических отношений.

3. Основные клинико-патогенетические форш хронического е русного гепатита В - персистирующая и активная формируются раз личными путями и на основе различных патогенетических механизм ХПГ В формируется за счет активации латентной HBV-инфекции, ли за счет затухания острого затяжного или ХАГ. В основе активаци латентных форм лежит усиление вирусной репликации (и/или усиле иммунного ответа на антигены вируса), либо суперинфекция HPV.

ХАГ В развивается либо в результате хронизации острой ви русной инфекции (латентной или клинически выраженной) или акти ции неактивных (бессимптомное "носительство" HBsAß) или малоак тивных (ХПГ) форм болезни. В последних двух случаях факторы, с собствующие формированию ХАГ В, совпадают с таковыми при ХПГ Б

4. Во всех случаях формирования ХАГ В из острого затяаног латентной hbv-иифекции или ХПГ В за счет усиления вирусной реп кации или активации иммунного ответа на антигены вируса, забол вание проходит 3 стадии развития: репликативвую, смешанную (ре лшкативную и аутоиммунную) и аутоиммунную, каждые отличаются п степени выраженности вирусного и аутоиммунного процессов и их

патогенетическому значению.

На каждой из этих стадий процесс кокет спонтанно или в результате терапии купироваться или переходить в последующую стадию, претерпевать обратное развитие или принимать прогрессирующее течение, что определяется соотношением вирусных и иммунных факторов, складывающихся на какдой стадии.

5. В зависимости от степени выраженности вирусного иммунного и аутоиммунного процессов, маркируемых соответствующими показателями, существуют следующие клвнико-патогенетические формы ХГВ, укладывающиеся в разработанную наш схему.

А. Форш хронического активного гепатита В.

а) репликативная, для которой характерно наличие НВеАв, анти-НВс 1вМ, г-РНеА в титре 10"^ и бодее, повышенное содержание 0КТ8 (Т-киллеры + Т-супрессоры), снижение индекса соотношения 0КТ4/0КТ8.

б) смешанная (репликативная - аутоиммунная) характеризуется наличием анти-НВс 1вМ и высоких титров г-РНэА независимо от наличия НБеАв или антител к нему, и клеточных маркеров аутоиммунного процесса - повышенной АЗЦ К-клеток, сенсибилизации Т-лимфоцитов к НВсАв и ЛН, при неизмененном соотношении 0КТ4/0КГ8.

в) аутоиммунная, гетерогенная по маркерам вирусной инфекции и гомогенная по выраженности аутоигячунного процесса, который проявляется наличием клеточных и значительной степени выраженности гуморальных маркеров аутоиммунного процесса (высокие содержания

и титра антител к ДНК), повышенным индексом соотношения 0КТ4+/0КТ8+ как за счет повышения содеркания 0КТ4+, так и за счет поникения 0КТ8+. В 1/4 случаев в этой группе наблюдаются НВ ¡Ае-отрицательные форш, в 3/4 - НВаА^полонительные, среда последних наибольший удельный вес составляют анти-нпае-положительные форш, реже наблюдаются НВеА^положите,льные (анти-тме-) и крайне редко - анти-НВе-полокительные, в кото!рых отсутствуют анти-нг^ и маркеры вирусной репликации (анти-НВс (ГбМ, высокие титры г-РНеА).

Б. Форш хронического персистирующего гепатита В.

а) репликативная, развивающаяся при прогрессировали НЕеЛк4* форм латентной нвъ-инфенцип. Для нее характерно отсутствие анти-НВс низкие титры 1«-РНяА в сочетании с иммунологической толерантностью Т-лимфоцитов к антигенам вируса и аутоантигенам.

б) смешанная (репликативная - аутоиммунная), представляющая собой стадию обратного развития более активных форы заболевания (лобулярной или ХАТ). Этой форме свойственно наличие анти-НВс ^И и высоких титров г-РНвА в сочетании с НВеАЕ или антителами к нецу,

сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ и HBcAg, повышенная АЗЦ К-кле

в) аутоиммунная, развивающаяся при прогрессировали латена НЙИ-инфекции под влиянием суперинфекциы hdt. При этом характерн появление иммунологических признаков аутоиммунного процесса: по ¡пение титра антител к н-ДНК, содержания igff и АЗЦ К-клеток, а т же активация Т-лимфоцитов к ЛПЧ.

6. При ХАГ В анти-НВс IgM, высокие титры r-PHeA и сенсибил зация Т-лимфоцитов к HBcAg наденсно коррелируют друг с другом, а также с HBeAg и могут служить дополнительными маркерами для опр деления иепликативной активности hbv. Выявление этих маркеров п обретет значение при отсутствии традиционного маркера вирусной репликации - HBeAg, а определение анти-НВс Igú и сенсибилизации лимфоцитов к HBcAg такке и при отсутствии классического признак нву-инфекции - HBsAg.

7. Активация Т-лимфоцитов к ЛПЧ в сочетании с повышенной А К-клеток отражает участие аутоиммунных реакций в патогенезе заб левания. Повышение титра антител к ЛПЧ. и отсутствие клеточных р акций к аутоантигенам и при неизмененной АЗЦ К-клеток носит сви, тельский характер, отражая деструкцию печеночных клеток.

8. Клеточные аутоиммунные реакции при разных формах хронич кого гепатита В в зависимости от выраженности вирусной репликац: и состояния иммунорегуляторных систем имеют разное значение - c¡ ногенное, направленное на элиминацию вируса при наличии маркер! вирусной репликации и неизмененной ишдунорегулядии, и патогенно* при прекращении вирусной репликации и нарушении иидунорегулящзи.

9. Прогрессирующее течение инфекционного процесса и выраке] ность аутоиммунных реакций при ХАГ В определяется рядом зндогеш (генетически обусловленном нарушении иммунорегуляцни) или экзог( ных (необоснованность назначения глюкокортикостероидов в ранние сроки ХАГ В, суперинфекция hdv) факторов.

10. Для идентификации, разграничения и прогнозирования тече различных форм и стадий хронической нву-инфекции (ХПГ и ХАГ) peí швдуется определять HBeAg, анти-НВс IgM, r-PHsA (титры), антик к HDAg, ДНК, содержание igG, сенсибилизацию Т-лимфоцитов к HBcA¿ ЛПЧ, АЗЦ К-клеток, содержание Т-лимфоцитов с фенотипом 0КТ4+ (Т-перы/индукторы) и 0КТ8+ (Т-супрессоры/киллеры).

11. Глюкокортикостероидная терапия противопоказана при реш кативной и смешанной форме ХАГ В, так как ее назначение - сникает частоту сероконверсии НВе/анти-НВе в первом случае к частоту peí, сий - во втором, а также при HBsAg+ аутоиммунных формах ХАГ В, i

как не позволяет добиться ремиссии патологического процесса в приводит к увеличению летальности за счет побочных эффектов препарата.

ГКС-терапия показана при НВдА^отркцательной форме ХАГ В с выраженным аутоиммунным компонентом активности, где она приводит к ремиссии в 61{+Ю)% случаев. Неэффективность применения ГКС гложет быть обусловлена сохранением активности аутоиммунных механизмов вследствие недостаточности дозы препарата или усилением репликативной активности яву на фоне лечения. В последнем случае возможно появление НВэАв, иногда в сочетании с НВеАе и/или анти-НВс Щ«!. В этой ситуации прекращение лечения закономерно приводит к активации клеточных аутоиммунных реакций, обострению патологического процесса с последующей стойкой его ремиссией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЖОЫЕНДАЦИИ

1. Для идентификации, разграничения и прогнозирования течения различных форм и стадий хронической нву-инфекции рекомендуем к применению в специализированных гепатологическпх отделениях и центрах следующий набор тестов: НВеАв и антитела к нему, антитела к ш^, ДНК, содержание сенсибилизацию Т-лимфоцитов к ЛПЧ, АЗЦ К-клеток, содержание Т-лимфоцитов с фенотипом 0КТ4+ (Т-хелпе-ры/индуктора) и 0КТ8+ (Т-супрессоры/киллеры).

2. Определение анти-НВс 1еИ, обнаружение высоких титров г-РНвА и сенсибилизации Т-лшл$оцитов к НВсА являются дополнительными маркерами репликативной активности нву при отсутствии НВеАг,

а анти-НВс и сенсибилизация Т-лимфоцитов к HBcAg л при отсутствии НВзАй.

3. Выявление HBeAg, анти-НВс и высоких титров г-РНвА может служить дополнительным признаком активности патологического процесса.

4. Определение сенсибилизации Т-лимфоцитов к ЖЧ рекомендуется проводить "оценки прогноза ХАГ В. При этом выявление сенсибилизации Т-лимфоцитов и высокой АЗЦ К-клеток при наличии маркеров вирусной репликации и неизмененном соотношении 0КГ4+/0КТ8+ является благоприятным прогностическим признаком, а сочетание этой клеточной аутоиммунной реакции с гуморальными маркерами аутоиммунного процесса, нарушенной имыунорегуляцией (повышением индекса соотношения 0КТ4+/0КТ8+) свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания.

5. Ранним признаком, позволяющим прогнозировать спонтанное

или наступившее под влиянием терапии ГКО обострение патологнче кого процесса, шкет служить появление анти-НВс Igl.1, что и рек мендуется использовать в практических целях.

6. Для прогнозирования течения патологического процесса ХАГ В существенное значение имеет констатация сероконверсии НЕ анти-НВе, которая в большинстве случаев свидетельствует о Брег/ ном обострении патологического процесса, но в то se время позе ляет закономерно прогнозировать в дальнейшем его затухание.

7. Глюкокортикостероидная терапия противопоказана на всея стадиях процесса, при которых выражен вирусный (репликативный) компонент активности, и имеет узкие показания к применению при выраженном аутоиммунном синдроме - HBsAg-отрицательная (антп-HDAg-) форш ХАГ В.

Список основных работ по теме диссертации:

1. Сравнительное исследование HBsAg-полояительного и HBsAg-отр цательного фонического активного гепатита//Тезисы докладов У объединенной Республиканской конференции научного обществ микробиологов, паразитологов п общества инфекционистов JICCF Рига, 1979. - С.100 (в соавт. Крутикова Э.З., Карташова 0. Чарная Р.Г., Кейш Я.Д., Яворковская Е.В.).

2. .Обнаружение HBeAg и HBeAg при различных заболеваниях печени Там же. - С.118 (б соазт. Яворковская Е.К., Смирнова Н.В.).

3. Параклинические методы контроля за эволюцией хронического а тивного гепатита//Тезисы докладов У1 Всесоюзной конференции по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекцион шх болезней. - Рига, 1983. - С.395-397 (в соавт. Крутикова Э.З., Смирнова Н.В., Голубов И.С., Церлюк Н.Е., Маас ¡Л., Швагер А.).

4. Иммунологические критерии активности хронических гепатитов/ Там se. - С.303-304 (в соавт. Векслер Х.М., Чарная Р.Г., 0с на H.A., Сондоре В.Ю., Титовский В.И.).

5. Значение нммунорегулирующих Т-клеток крови в формировании хронических заболеваний печенн//Инфекционшй процесс. - Риг Зинатне, IS84. - C.7I-76 (в соавт. Векслер Х.М., Чарная Р.Г Осна H.A., Плетнева Т.П., Спиридонова Г.В.).

6. Общий иммуноглобулин Е при заболеваниях печени//Аллерготест-83, вопросы педиатрии. - М., 1983. - С.156-168 (в соавт. Блкь гер А.Ф., Чарная Р*Г.).

7. Хронический лобулярный гепатит//Успехи гепатологии, т.9. - Рига, 1981. - C.H3-I25 (в соавт. Блюгер А.Ф., Крупникова Э.З., Смирнова Н.В., Карташова О.Я., Годубов И.С., Кейш Я.Д., Чарная Р.Г., Осна H.A.).

8. Хронический лобулярный гепатит в исходе вирусного гепатита В// Вирусные гепатиты«, - Тбилиси,. 1982. - C.I3I-I36 (в соавт. Блюгер А.Ф., Крупникова Э.З., Карташова О.Я., Чарная Р.Г.).

9. Способ диагностики затяжного и хронического активного гепатита В//Авт. свид. № 934300. - 1982 (в соавт. Блюгер А.Ф., Век-слер Х.М., Чарная Р.Г., Осна H.A.).

10. Новый метод дифференциальной диагностики хронического персис-тирующего и активного гепатита//Новые метода диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. - Рига, 1981. - С.152-154 (в соавт. Сондоре В.Ю., Смирнова Н.В., Штейнберга Б.Э.).

11. Диагностическое значение сенсибилизации розеткообразующих лимфоцитов крови к липопротеиду печени человека при хроническом лобулярном гепатите, связанном с вирусным гепатитом В//Дости-жения иммунологии и микробиологии в практику здравоохранения. - Новокузнецк, 1981. - C.I4-I5 (в соавт. Векслер Х.М., Крупникова Э.З., Осна H.A., Титовский В.И., Шитова Т.Ф.).

12. Диагностика хронических гепатитов в исходе вирусных гепатитов А и В//Новые метода диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. - Рига, 1981. - С.148-149 (в соавт. Карташова О.Я., Смирнова Н.В., Крупникова Э.З.).

13. Сравнительное исследование компетентности Т-, В-, А-клеток крови и их основных-субклассов при вирусных гепатитах А и В// Вирусные гепатиты. - Рига, I98i. - C.98-IÖ4 (в соавт.Блю-гер А.Ф., Векслер Х.М., Чарная Р.Г., Тимошенко Ж.П., Смирнова Н.В., Домбровская Т.И., Клейман Е;Б., Руденс Ю.Ф., Осна H.A., Титовский В.И.).

14. Патогенетические механизма формирования хронического гепатита В//Вирусные гепатиты. - М., 1984. - C.I49-I55 (в соавт. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М.).

15. Диспансеризация и лечение больных хроническим гепатитом В// Информационный листок. Ротапринт РШ. - 1985 (в соавт. Круп-

- 44 ~

никова Э.З., Голубов И.С., Полуэктова Л.Е.).

16. Состояние В-лимфоцитарной систеш при вирусных гепатитах//! чебное дело. - 1985, № 4. - C.I08-II0 (в соавт. Блюгер А.Ф, Векслер Х.М., Осна H.A., Чарная Р.Г., Плетнева Т.П., Новицкий И.Н.).

17. Хронический гепатит в исходе вирусного гепатита V/йзвестш АН ЛССР. - 1986, В 7. - С.78-82 (в соавт. Голубов И.С.).

18. Патогенетическая гетерогенность носительства HBsAg/Дспехи патологии, т.12. - Рига, 1986. - С.85-112 (в соавт. Блюгер Векслер Х.М., Низгольд Е.В., Крупникова Э.З., Карташова O.i Новицкий И.Н.).

19. К вопросу о заболеваемости хроническим гепатитом и циррозо! печени в Латвийской ССР//Вторичная профилактика внутренних болезней. - Рига, 1986. - С.85-1X2 (в соавт. Белозерова Р.] Низгольд Е.В.).

20. Сопряженность клеточной сенсибилизации к маркерам решшкац! hbv и имв/уносупрессия при вирусном гепатите В//Актуальные ] просы иммунологии. - Таллин, 1986. - С.33-34 (в соавт. Векслер Х.М., Радионенко Р.Н., Крылова Г.В., Новицкий И.Н.).

21. Антигенспецифические реакции клеточного иммунитета в патоп зе и клинике вирусного гепатита В и его исходов/Дспехи ге; тологии, т.13. - Рига, 1987. - С.47-64 (в соавт. Блюгер А.< Векслер Х.М., Осна H.A., Бачинская М.К., Сондоре В.Ю., Шее кова И.К., Новицкий И.Н., Яворковская Е.К., Руденс Ю.Ф.).

22. Патогенетическое значение распределения нвУ-специфических структур в печени больных вирусным гепатитом В и его исход ш//Вирусные гепатиты А, ни А, ни В, В и дельта-инфекция. • M., 1987. - C.I08-III (в соавт. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., карова H.A., Залцмане В.К., Плетнева Т.П., Осн^ H.A., Полу: това Л.Е.). !

23. Особенности антигенспецифического распознавания и регуляци: иммунного ответа у больных хроническим гепатитом В/Дспехи гепатологии, т.14. - Рига, 1988. - С.37-52 (в соавт. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., Осна H.A., Бачинская М.К., Сергеева С.М., Шестакова И.К., Иванова H.H., Сиденко Э.Ю., Елигу, швила Р.К., Низгольд Е.В., Новицкий И.Н., Романова Т.Г., В дионенко Р.Н.).

24. Активность цитотоксических лимфоцитов цри вирусных гепатит и возможность ее фармакологической коррекции/ Аспехи гепат

логии, т.14. - Рига, 1988. - С.59-72 (в соавт. Блюгер А.Ф., Полуэктова Л.Е., Новицкий И.Н., Граудиня Ж.П., Яворковская Е.К. Низгольд Е.В., Громова Н.Р.).

25. Способ диагностики активной формы цирроза//Заявка на изобретение £ 4376554/14, 1988 (в соавт. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., Осна H.A.).

26. Клинико-патогенетические варианты хронического активного гепатита В., закономерности их эволюции и принципы терапии//Тези-сы докладов республиканского съезда гастроэнтерологов МССР. -Кишинев, 1988. - C.I7-I9 (в соавт. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М.).-

27. Новое в эпидемиологии хронических заболеваний печени в Латвийской ССР//Новое в гепатологии. - Рига, 1988. - С.146-150 (в соавт; Белозерова Р.В., Низгольд Е.В,).

28. Природа хронического персистирующего гепатита//Новое в гепатологии. - Рига, 1988. - С.150-155 (в соавт. Новицкий И.Н., Карташова О.Я., Низгольд Е.В.).

29. Дельта-система и хроническая нзу_знфекщзя//Новое в гепатологии. - Рига, 1988. - С.75-80 (в соавт. Яворковская Е.К., Низгольд Е.В., Салдава Л.А., Вязов С.О., Черновецкий М.А.).

30. Выявление аутоиммунного компонента заболевания при вирусном гепатите В//Лабораторное дело. - 1988, № 3. - С.39-40 (в соавт. Шестакова И.К., Осна H.A., Бачинская М.К.).

31. Новый комплекс тестирования функции популяций Т-лимфоцитов-супрессоров крови и их регуляторов при вирусных гепатитах// Новое в гепатологии. - Рига, 1988. - С.85-90 (в соавт. Осна H.A., Векслер Х.М.).

32. Хронические вирусные гепатиты//Методаческие рекомендации. -Рига, ротапринт РМИ, 1988. - 30 с. (в соавт. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., Карташова О.Я., Новицкий И.Н., Низгольд Е.В., Голубов И.О.-, Осна H.A.). }

33. Клинико-патогенетическая гетерогенность хроническото активного гепатита В//Успехи гепатологии, т.15. - Рига, 1989. -C.I59-I7I (в соавт. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М.).

34. pre-s -кодируемые белки hbv : современное состояние вопроса о биологической роли и основные аспекты использования в клинике при hbv-инфекции/Дспехи гепатологии, т.15. - Рига, 1989.

- С.69-85 (в соавт. Блюгер А.Ф., Сергеева С.М., Новицкий И.Н., Низгольд Е.В., Соминская И.В., Елигулашнили Р.К.).

35. Природа хронического персистирующего гепатита В, движущие си-

- 46 -

лы эволюции и исходы//Успехи гепатологии, г.16 (в соавт. слер Х.М., Карташова О.Я., Низгольд Б.В., Новицкий И.Н.) печати).

36. Factors of cell immunity upon deconpensated liver cirrhos portal hyperteneion//Hepatology. - 1985. - V.I5, N 6. - F 4 (with Osna N.A., Charnaja R.G.).

37. IgE and liver diseases//Hepatology, - 1985. - V.I5, N 16. P.5-6 (with Bluger A.F., Vecsler H.M., Charnaja K.G.).

38. Phases of viral and autoimmune activity of chronic active patitia//Hepatology. 1988. - V.I8, N 8. - P.3-4. (with Blu ger A.F., Vecsler H.M.).

39. Modulating effect of immunotropic therapy on the evolutio chronic active hepatitis//Hepatology. - I9B8. - V.I8, N I P.3-4 (with Bluger A.F., Vecsler H.M.).

40. On the natural of chronic active autoimmune (HBsAg-tiegati hepatitis//Memo-H-2400. - 1988. - P.139-140 (with Tifcovsb V.I., Lipin A.A., Osna N.A., Lebedev A.D., Yeligulashvi-li R.K.).

41. Lymphocytes suppressors activity in various stades of chi nic active В hepatitis//Hepatology. - 1989. - V.I9, N 9. P. 2? (with Bluger A.F., Osna N.A., Vefcsler H.M.).