Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическое значение эндогенной интоксикации при хронических гепатитах В, С, В+С у детей

003167598

На правах рукописи

ЧУРБАКОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ В, С, В+С

УДЕТЕЙ

14 00 09- Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4ДПР2ССЗ

САМАРА-2008

003167598

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель доктор медицинских наук, доцент

Гасилина Елена Станиславовна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Русакова Наталья Викторовна

доктор медицинских наук Егоров Валерий Борисович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Защита состоится «/У» 2008г в^У часов на заседании

диссертационного совета Д 208 085 04 при ГОУ ВПО МЗ «Самарский государственный медицинский университет» по адресу 443079, г Самара, пр К.Маркса, 165 «Б»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГОУ ВПО МЗ «Самарский государственный медицинский университет» по адресу 443001, г Самара, ул Арцыбушевская, 171.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук

С Н Черкасов

Актуальность темы. Вирусные гепатиты остаются одной из важнейших медико-социальных проблем в современном мире (Шахгильдян И В , Михайлов М И , Онищенко Г Г , 2003, Рейзис А Р , соавт , 2006, Учайкин В Ф , Чуелов С Б , 2006, Шахгильдян И В , соавт, 2007). По данным всемирной организации здравоохранения, более трети населения земли уже инфицировано вирусом гепатита и страдает различными формами этого заболевания В настоящее время 5% из них, то есть более 350 миллионов чечовек, являются носителями этой инфекции

Настораживает тот факт, что вирусные гепатиты все больше становятся педиатрической проблемой, так как 70-80% инфицированных вирусами В и С -дети и подростки (Рейзис А Р, соавт, 2006) Центр тяжести проблемы сдвинулся в сторону хронических гепатитов В и С (ХГВ и ХГС), поскольку истоки хронического вирусного гепатита (ХВГ) у взрослых более чем в половине случаев обнаруживаются в детском возрасте (Рейзис А Р , 2007)

В этиологической структуре хронических вирусных гепатитов у детей из года в год возрастает доля ХГС до 51 % - в 2005г , тогда как доля ХГВ неуклонно снижается до 44% - в 2005г (Учайкин В Ф, Чуелов С Б, 2006), нарастает число гепатитов сочетанной этиологии - микст-гепатитов (ХГВ+С) Наличие одновременно нескольких вирусов в организме значительно увеличивает вероятность неблагоприятных последствий и исходов вирусных гепатитов (Арямкина О Л , соавт, 2004, Белозеров Е С , Иоанниди Е А, 2004)

Заметную роль в формировании патогенетических основ вирусного повреждения печени играют как защитные, так и повреждающие факторы эндогенной природы, в том числе и эндогенная интоксикация организма (Римарчук Г В , соавт , 2000)

Понимание механизмов взаимодействия эндотоксинов с печенью позволяет уяснить процесс развития воспаления в органе, который имеет много общих черт вне зависимости от вызвавшего его этиологического фактора (Ивашкин ВТ, 1998) В исследованиях, посвященных изучению интоксикационного синдрома при различных заболеваниях, показано, что состояние молекулы сывороточного альбумина, характеризующее ее связывающую способность, достоверно отражает течение синдрома эндогенной интоксикации, и может быть использовано в качестве критерия прогноза, тяжести течения и исхода заболевания, а также эффективности проводимой терапии (Кузнецов П Л , 2005, Горелова С В , 2002)

Вклад в эндотоксемию вносит дисбактериоз, который наблюдается у 8090% больных хроническими гепатитами детей Нарушение состава кишечной микрофлоры создают неблагоприятный фон для течения заболевания, затрудняют диагностический поиск и лечение (Митрохин С Д, 2000, Шендеров Б А, 2001, Бляхер МС, 2002,), а также сопровождается транслокацией токсинов внутрь организма и усугубляя эндогенную интоксикацию Учитывая патогенетическую роль интоксикации в апоптозе печеночных клеток (Рейзис А Р, 2007), нам представляется важным изучение механизмов формирования эндотоксикоза и его прогностической роли при ХГ у детей, как фактора, определяющего в определенной степени течение и исход заболевания

Цель исследования: определить механизм формирования и прогностическое значение эндогенной интоксикации у детей с хроническими гепатитами В, С, В+С

Задачи исследования:

1 Изучить клиническую характеристику хронического гепатита В, С, В+С у детей и дать оценку особенностям его течения на современном этапе эволюции болезни

2 Исследовать показатели функционального состояния альбумина сыворотки крови, как основного маркера эндогенной интоксикации у детей с хроническим гепатитом В, С, В+С

3 Разработать многофакторные модели формирования синдрома эндогенной интоксикации в разные фазы хронического гепатита

4 Описать особенности микробиоценоза кишечника и оценить роль дисбиоза в формировании эндотоксикоза у детей с хроническими гепатитами В, С, В+С

5 Выявить закономерности формирования синдрома эндогенной интоксикации у детей с хроническими гепатитами В, С, В+С и оценить прогностическую роль показателей эндотоксикоза

Научная новизна

Впервые показана патогенетическая и прогностическая роль сочетанных нарушений функционального состояния альбумина и микробиоценоза кишечника в формировании эндотоксикоза при хронических гепатитах В, С, В+С у детей, разработана схема патогенетического взаимодействия

В работе показана динамика показателей функционального состояния альбумина при всех типах хронического вирусного гепатита у детей, оценена роль в формировании синдрома эндотоксикоза

Впервые сформулирована гипотеза о невозможности идентификации фазы интеграции и полной клинико-лабораторной ремиссии при хроническом гепатите у детей, подтвержденная на основании разработанных многофакторных моделей функционального состояния системы сывороточного альбумина

Уточнены клинико-эпидемиологические особенности хронического гепатита у детей на современном этапе эволюции болезни Показано снижение заболеваемости хронического гепатита В на фоне повышения уровня хронического гепатита С и микст-инфекции, стертость и малосимптомность клиники

Установлена взаимосвязь степени нарушения микробиоценоза кишечника с типом и фазой хронических гепатитов у детей

Практическая значимость

На основе результатов исследования возможно построение рационального алгоритма обследования детей с хроническими гепатитами В, С, В+С с учетом оценки степени эндогенной интоксикации и прогнозирования течения заболевания в условиях инфекционных стационаров и специализированных центров

Метод системного многофакторного анализа и разработанную компьютерную программу моделирования функционального состояния сывороточной системы альбумина у детей с ХВГ можно использовать для оценки полноты ремиссии в фазу интеграции в лечебных учреждениях соответствующего профиля

Результаты работы могут быть использованы в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей

Основные положения, выносимые на защиту

1 Исследование параметров, характеризующих эндогенную интоксикацию у детей с ХВГ (показатели функционального состояния альбумина и нарушение микробиоценоза кишечника) позволяет судить о

выраженности эндоткосикоза и содержит в себе прогностический сценарий развития и исхода болезни

2 Синдром эндогенной интоксикации у детей с ХВГ формируется в результате нарушения детоксикационной функции печени, которое возникает вследствие хронического воспалительного процесса вирусной этиологии и процессов, обусловленных транслокацией токсинов кишечной флоры во внутреннюю среду организма, которая усиливает развитие патологических процессов в печени, замыкая порочный круг

3 Многофакторное моделирование функционального состояния сывороточного альбумина крови у детей с ХВГ позволило обосновать гипотетическое предположение о невозможности полной идентификации фазы интеграции и клинико-лабораторной ремиссии

Апробация результатов диссертации

Материалы работы доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День инфекциониста» (Самара 2005-2007), на XXV межрегиональном съезде врачей «Управление качеством здравоохранения через новации» (Самара-Тольятти, 2005), на X Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005), на ежегодных конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2005, 2007), на ежегодных региональных научно-практических конференциях Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2006, 2007), на межвузовских научно-практических конференциях молодых ученых на Международном семинаре, посвященном вопросам доказательной медицины «Международные стандарты, основанные на принципах доказательной медицины в проведении научных исследований в здравоохранении» (Самара, 2007), на I конференции молодых ученых медико-биологической секции Поволжской ассоциации государственных университетов (Ульяновск, 2007), на 65-й юбилейной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины (Волгоград, 2007), на II Междисциплинарном конгрессе «Ребенок, врач, лекарство» (опубликовано 2 статьи) (С -Пб, 2007), на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва, 2007), на IV Российском конгрессе «Современные технологии в

педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), на юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (к 80-летию НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург, 2007)

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 3 - в журналах, рецензируемых ВАК РФ

Внедрение в практику

Материалы данной диссертации внедрены в работу детского инфекционного ГКБ №2 им НА Семашко г Самары, а также в учебный процесс кафедры детских инфекций Самарского государственного медицинского университета

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах (без списка литературы) и состоит из введения, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 325 наименований работ, в том числе 243 отечественных и 82 иностранных авторов Работа иллюстрирована 20 рисунками, 18 таблицами, 1 схемой, приведено 3 клинических примера

Материалы и методы исследования

За период с 2005 по 2007г г в детском инфекционном отделении ГКБ №2 им Н А Семашко (главный врач - М А Карпухин) под нашим наблюдением находилось 143 ребенка с ХГ в возрасте от 7 месяцев до 18 лет

Пациенты были разделены на три группы в зависимости от этиологии ХГ I группа - 62 (43,3%) ребенка с ХГВ, II группа включала 63 (44,1%) больных с ХГС, П1 группа состояла из 18 пациентов (12,6%) с ХГВ+С

Из обследованных детей у 63,0 % с ХГВ , 63,5% с ХГС, у 72,2% с ХГВ+С наблюдалась фаза репликации У остальных больных была фаза интеграции

Для каждого обследованного ребенка заполнялась индивидуальная карта больного В ней были отражены сведения о родителях, их социальном статусе, анамнезе жизни ребенка (до и во время заболевания), инфекционный анамнез с данными о возрасте начала заболевания, первых симптомах и признаках

болезни Была разработана схема опросника родителей и детей (включена в карту больного), где выяснялись функции других систем организма ребенка Она включала в себя оценку состояния ребенка на настоящий момент, оценку отношения родителей к больному ребенку, данные о перенесенных заболеваниях, некоторые социальные вопросы

В работе использован традиционный комплекс клинико-лабораторных методов исследования в соответствие с общепринятой схемой для детей с ХГ Верификация диагноза проводилась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и методом иммуноферментного анализа (ИФА)

Специальные методы исследования включали изучение функционального состояния альбумина сыворотки крови методом флуоресцентных зондов при помощи зонда К-35 Дисбиотические процессы в кишечнике оценивались при помощи анализа кала на микрофлору

Математическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере Pentium-IV с операционной системой Windows-XP Анализ проводился при помощи современных пакетов статистического анализа STATGRAPHICS Plus for Windows версии 3 0 и STATISTICA for Windows версии 6 5 Для оформления результатов исследований применялись пакеты из системы Microsoft Office и CorelDraw-10

Полученные количественные результаты исследований обработаны методом вариационной статистики Рассчитаны статистические показатели, характеризующие выборку исследований средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (5), ошибка средней величины (m), коэффициенты корреляции (г) Достоверность различий средних величин оценивали при помощи критерия Фишера, Стьюдента и оценки достоверности показателей (р) Различие оценивалось как достоверное при р<0,05 (вероятность ошибки менее 5 %) Далее с помощью системного многофакторного анализа количественных характеристик, прошедших статистическую обработку, получили математические модели формирования эндо токсикоза у детей с ХГ Многомерные количественные характеристики приводились в сопоставимые путем вычисления относительной разности каждого из параметров и параметров, принятых за норму, вычислялся коэффициент влияния (Pi) каждого из полученных параметров во всех группировках По полученным данным вычислялось взвешенное среднее (MB) - величина, характеризующая в относительных единицах в целом процесс формирования синдрома эндогенной интоксикации По результатам строились

графические зависимости взвешенных средних от временного процесса, от стадий или других факторов, что представляло собой интегральную зависимость или математическую модель изучаемого процесса.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 143 детей с ХГ, которые находились под нашим наблюдением, 71,3% составляли мальчики и 28,7% девочки. Преобладали дети в возрасте от 13 до 18 лет (55,9%). Не исключено, что среди наблюдаемых больных были принимающие наркотики, так как из данной группы больных 72,8% мальчиков были в возрасте от 13-18 лет, которые входят в группу риска.

По данным В.Ф.Учайкина и С.Б.Чуелова (2006) дети заражаются ВГ преимущественно посредством гемотрансфузий и операций (более50%), при проведении парентеральных манипуляций (около 28%), по ходу семейного контакта (около 5%). Это соответствует полученным нами данным, согласно которым доминирующее место занимал гемоконтактный путь заражения (переливания крови и ее компонентов - 28,0%, оперативные вмешательства, инъекции и стоматологические манипуляции - 25,8%,). Контакт в семье выявлялся у 16,8% детей. У 37,1% пациентов путь инфицирования остался неизвестным.

40 35 30 25 # 20 15 10

5

0

Семейный Хирургические Гемотрансфузии Нет указаний на

источник манипуляции источник

Рис. 1 Распределение больных с ХГ в зависимости от источника инфицирования

Клинические проявления болезни у большинства наших пациентов были неспецифичны и малосимптомны: у 50,0% больных с ХГВ, у 57,2% детей с ХГС, у 55,6% с детей с ХГВ+С отсутствовала симптоматика.

Известно, что в большинстве случаев ХВГ имеет бессимптомное или мягкое течение вплоть до поздних стадий, когда развивается цирроз печени и тяжелые осложнения (Таппо Н е1 а1, 1992) В нашем случае большинство детей с ХВГ считали себя практически здоровыми, в анамнезе не было указаний перенесенный ранее гепатит, что позволило предположить малосимптомное течение

Чаще всего дети поступали в стационар в фазе репликации в состоянии средней тяжести с ярко выраженным астеновегетативным синдромом (при ХГВ

- у 35,9%, при ХГС - 35,0%, при ХГ В+С - 46,1%) Геморрагический синдром, проявляющийся носовыми кровотечениями, встречался редко у больных с ХГВ

- 12,8%, с ХГС - 10,0%, с ХГ В+С - не наблюдался Развернутый диспепсический синдром (тошнота, рвота, поносы) наблюдался у 25,6% больных ХГВ, 17,5% больных ХГС, 15,4% больных ХГ В+С Болевой синдром наблюдался у 43,6% больных ХГВ, 25,0% детей с ХГС и 20,5% пациентов с ХГВ+С Боли в животе чаще возникали, в основном, после нагрузки, локализировались в эпигастралыюй области и в правом подреберье, наиболее ярко были выражены в репликативную фазу Не исключено, что болевой и диспепсический синдром у части детей были связаны с наличием сопутствующей патологии с дискинезией желчевыводящих путей, гастродуоденитом, панкреатитом, лямблиозом Желтуха была зарегистрирована у детей с ХГВ в 15,4% случаев, у больных с ХГС в 10,0% случаев, у больных ХГ В+С в 7,7% случаев Ведущим симптомом заболевания являлась гепатомегалия В фазе репликации у большинства детей печень выступала из-под края реберной дуги на 1-5см (ХГВ - 53,9%, ХГС - 47,5%, ХГ В+С - 28,2%)

В целом фаза репликации характеризовалась наличием выраженных биохимических синдромов, характерных для ХВГ Синдром цитолиза был выявлен у 41,0% детей с ХГВ, 25,0% пациентов с ХГС и у 41,7% детей с ХГ В+С Синдром холестаза наблюдался у большинства детей (ХГВ - 87,2%, ХГС

- 82,5%, ХГ В+С - 92,3%) Мезенхимально-воспалительный синдром наблюдался в равной степени при всех типах ХВГ (40,0-46,1%)

Рис. 2 Частота встречаемости основных клинико-биохимических синдромов ХГ у детей в фазу репликации в зависимости от этиологии заболевания

У пациентов с ХГ в фазу интеграции было констатировано уменьшение выраженности и частоты встречаемости основных клинико-биохимических синдромов. Исключение составили болевой (20,0-39,1% при разных типах ХГ), геморрагический синдромы (13,0-20,0% при разных типах ХГ) и синдром холестаза (78,3-86,9% при разных типах ХГ), которые встречались с той же частотой.

Таким образом, в интегративную фазу при всех типах ХГ несколько улучшаются клинико-биохимические показатели по сравнению с репликативной, но полной клинико-лабораторной ремиссии не происходит. Компенсаторные возможности печени значительно нивелируют клиническую симптоматику при хронических гепатитах В, С, В+С у детей. Слабая выраженность клинических симптомов или отсутствие нарушения самочувствия в течение длительного времени в отдельных случаях характерны как для moho-, так и сочетанных форм хронического гепатита В и С у детей.

Рис. 3 Частота встречаемости основных клинических синдромов ХГ у детей в фазу интеграции в зависимости от этиологии заболевания

К числу частых осложнений относятся холециститы, холангиты, дискинезии желчевыводящих путей, панкреатиты, которые наблюдаются при ХГ независимо от этиологии. Это подтверждается нашими данными. При ульразвуковом исследовании печени и желчных ходов у 62,3% детей с ХГВ, у 67,6% детей с ХГС, у 77,6% детей с ХГ В+С имели место анатомические изменения: перегибы, перетяжки, сужения шейки желчного пузыря. У 77,8% больных диагностировался хронический гастрит, дуоденит, дуоденогастральный рефлюкс.

Анализ данных литературы свидетельствует, что в период различных заболеваний, в том числе и гастроэнтерологических, имеет место эндогенная интоксикация (Римарчук Г.В., соавт., 2006). В этих условиях возникают дисбаланс и формирование синдрома недостаточности, что ведет к нарушению защитных функций и органов-барьеров (лимфатическая, иммунная системы, желудочно-кишечный тракт, кожа, почки, легкие). Это в свою очередь приводит к снижению адаптивных и резервных возможностей организма. Заболевание нередко принимает хроническое течение (Маянкий Д.Н., Урсов И.Г., 1997; Римарчук Г.В., соавт., 2006).

Несмотря на разнообразие эндотоксинов, суть их взаимодействия на организм сводится к нарушению биохимических процессов и гибели клеток, что ведет к увеличению количества веществ, являющихся эндотоксинами и

усугубляет клинические симптомы Раньше всего включаются системы связывания токсических веществ в циркулирующей крови К ним относятся -форменные элементы крови, белки, иммунные антитела, буферные системы

Из белков сыворотки крови основная роль в транспорте веществ принадлежит альбумину Альбумин легко вступает в обратимую связь с эндогенными и экзогенными лигандами (билирубин, лекарственные препараты, гормоны, жирные кислоты), в том числе и токсическими

При ХГ у детей наблюдается синдром эндогенной интоксикации, который диктует необходимость мониторирования показателей связывающих центров сывороточного альбумина для определения степени тяжести, исхода и прогноза заболевания

Нами выявлено снижение показателей эффективной концентрации альбумина (ЭКА), общей концентрации альбумина (ОКА), резерва связывания (РСА) и возрастание индекса токсичности (ИТ) во всех исследуемых группах больных хроническими гепатитами В, С, В+С у детей

Показатель ОКА в репликативную фазу был значительно ниже нормы у пациентов при всех типах ХГ, причем у детей с ХГ В+С были наименьшие показатели (29,4+0,156г/л), а у больных с ХГВ - наибольшие (37,1 ±0,3 г/л) (разность достоверна, Р>0,05) Те же тенденции прослеживались при анализе уровня ЭКА Наиболее глубокие нарушения были у пациентов с ХГ В+С, ЭКА которого определялась на уровне 14,8±0,07г/л Снижение ЭКА означает нарушение транспортной и связывающей способности альбумина в репликативную фазу

Нами установлено, что у больных ХГ снижен уровень РСА у детей с ХГВ - 51,79+0,48%, с ХГС - 50,88±0,49%, ХГ В+С - 50,34±0,27% (разность не достоверна, Р>0,05) Это свидетельствовало об отсутствии зависимости между степенью конформационной перестройки белковой глобулы и типом возбудителя Конформационные изменения молекул белка выражены в одинаковой степени

Наибольший показатель ИТ в репликативную фазу был обнаружен у детей с ХГВ+С (0,99±0,01) и ХГС (0,97+0,2) (разность статистически не достоверна, Р>0,05) В меньшей степени интоксикация была выражена у больных с ХГВ (ИТ=0,93±0,02) Это связано с нарушением элиминации токсинов путем сорбции на альбумине и отсутствием свободных мест связывания в глобуле белка Полученные данные показывают более значимое

нарушение белковосинтетической функции при ХГС и микст-инфекции по сравнению с таковым при ХГВ.

В интегративную фазу функциональное состояние печени несколько улучшалось и синтез альбумина de novo стал более эффективным. При ХГ В+С компенсация менее выражена, сохранялись нарушения функционального состояния альбумина сыворотки (ОКА=33,13±0,21г/л, ЭКА=16,78±0,18г/л, РСА=50,63±0,49%, ИТ=0,97±0,02) При ХГВ нарушения функционального состояния альбумина были меньшими (С)КА=41,92±0,32г/л, ЭКА=22,65±0,23г/л, РСА=54,03±0,48% и ИТ=0,85±0,02). Это говорит о том, что альбумин не способен обратимо менять свою формацию, которая не приходит в норму при переходе из репликативной фазы в интегративную (рис. 4).

В фазу интеграции разная степень эндотоксикоза при определенных типах ХГ определяется не только количественными различиями по ЭКА, но и разной степенью конформации белковой глобулы. Изменение конформации молекул говорит в пользу качественного изменения молекулы альбумина в интегративную фазу, которое достигает максимума и может быть способствует переходу в репликативную фазу.

Рис.4. Показатель РСА у детей с ХГ в репликативную фазу и интегративную

фазы

Если рассматривать ИТ, то в интегративную фазу он несколько ниже, чем в репликативную (рис. 5). В интегративную фазу не происходило полной

нормализации ИТ, что может свидетельствовать о сохранении активности процесса и выраженной эндогенной интоксикации.

Рис.5. Показатель ИТ у детей с хроническими гепатитами в репликативную фазу и интегративную фазы

Для оценки формирования эндотоксикоза при ХГ у детей мы провели системный многофакторный анализ. Полученные нами многофакторные модели формирования эндогенной интоксикации при хронических гепатитах у детей показали, что в репликативную фазу отмечалось накопление патологических изменений в организме, при этом взвешенная средняя увеличилась (МВ=1,82). В интегративную фазу происходит некоторое улучшение клинико-лабораторных показателей, что приводит к уменьшению взвешенной средней (МВ=0,92). Однако полной нормализации интегрального показателя, характеризующего развитие эндотоксикоза не происходило. Это свидетельствовало, что фазу интеграции нельзя рассматривать как эквивалент полной клинико-лабораторной ремиссии. В эту фазу частично сохраняется активность патологического процесса в печени, уже напрямую не связанного с присутствием возбудителя. Накапливающиеся в крови токсины вызывают повреждение структур и функций многих органов и, прежде всего, печени, где на уровне гепатоцитов и купферовских клеток, происходят мощные процессы детоксикации.

Рис.6. Графическое изображение математической модели формирования эндотоксикоза при хронических гепатитах у детей.

Высказывалось мнение, что в качестве ведущего звена в патогенезе эндогенной интоксикации могут выступать не только продукты нарушенного метаболизма, но и соединения, поступающие через желудочно-кишечный тракт (Гавришева Н.А., Антонова Т.В., 2006). К таким бактериальным токсинам относятся условно-патогенные энтеробактерии (родов Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Providencia, Proteus, а также гемолитических эшерихий), стафилоккоки, псевдомонады и грибы рода Candida.

Результаты проведения нами микробиологического скрининга позволили установить, что у большей части больных ХГ имели место различные дисбиотические изменения. В частности у 100,0% детей с ХГ диагностированы изменения кишечного биоценоза. Степени дисбактериоза у больных ХВГ следующие: I степень чаще отмечалась у детей с ХГ В+С (33,3%), II степень -у больных с ХГВ (54,5%), 1П степень у пациентов с ХГС (38,5%). Четвертая степень дисбактериоза не определялась.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что у больных ХГВ, ХГС микст-гепатитами В+С имеют место микроэкологические нарушения кишечника с преобладанием второй и третьей степени дисбактериоза (рис. 7).

54,5

1 степень 2 степень 3 степень

яХГВ вХГС в ХГВчС

Рис. 7. Частота встречаемости нарушений микробиоциноза кишечника различной степени у детей с ХГ в зависимости от этиологии заболевания

В целом нарушения микробного состава кишечника у больных ХГ характеризовалась изменениями количественных (дефицит бифидо- и лактофлоры) и качественных свойств кишечной палочки (появление гемолитических и лактозонегативных форм), увеличением количества представителей условно-патогенной флоры (клебсиелл. грибов рода Candida, протея, стафилококка).

хпв хгс хгв+с

■ Бифидобактерии я Лактобактерии

я М олочно-кислый стрептококк ■ Эшерихии

и Энтерококк ш Кишечная палочка

Рис.8. Частота встречаемости дефицита облигатной флоры у детей с ХГ в зависимости от этиологии заболевания

Значительные изменения обнаружены в анаэробном звене микробиошшоза В фазу репликации у детей с ХГВ количество бифидобактерий было снижено и варьировало в пределах 107 - 109 КОЕ/г (показатель микробной обсемененности - ПМО=8,8±0,3) У пациентов с ХГС и ХГВ+С также выявлен дефицит бифидобактерий, степень которого значимо не отличалась от таковой у детей с ХГВ В интегративную фазу ХГ отмечалось улучшение показателей анаэробной микрофлоры При ХГС и ХГ В+С содержание бифидобактерий увеличивалось до нормальных цифр - 109 КОЕ/г, ПМО=9,3-9,8 Однако при ХГВ сохранялся дефицит бифидобактерий, степень которого нарастала Те же тенденции прослеживались при анализе лактобактерий Определено снижение ПМО для лактобактерий при ХГВ и ХГС в фазе репликации большей степени выраженности при ХГВ У детей с ХГВ+С дефицита лактобактерий в фазу репликации не было (содержание лактобактерий 104 - 108 КОЕ/г, ПМО=7,2Ж,3) В интегративную фазу происходило повышение содержания лактобактерий до нормы за исключением пациентов с ХГС, у которых сохранялся дефицит лактофлоры (содержание лактобактерий 104- 108 КОЕ/г, ПМО=5,6±(),3)

Нарушения аэробной микрофлоры были представлены снижением доли полноценных кишечных палочек у детей с ХГВ и ХГС в фазу репликации (ПМО=5,8±С),2 и 6,6±0,3) при сохранении нормального содержания при ХГВ+С В интегративную фазу доля кишечных палочек с неизмененными свойствами увеличивается до уровня нормы у детей с ХГВ при сохранении дефицита у детей с ХГС и выраженном нарастании дефицита при ХГВ+С (104 -106 КОЕ/г, ПМО=3,8±0,3)

Одним из следствий нарушений нормального кишечного биоценоза у детей с ХГ была селекция различных условно-патогенных бактерий и грибов Так содержание протея было повышено в два раза по сравнению с нормой у детей с ХГВ и ХГС в репликативную фазу (ПМО=5,0±0,2 и 6,5±0,7 соответственно) В интегративную фазу бактерии рода протей при данных формах гепатита обнаружены не были У пациентов с микст-гепатитом содержание протея соответствовало норме в обеих фазах течения болезни Выявлены признаки размножения в кишечнике грибов рода Candida в репликативную фазу у детей при всех типах гепатита, которые сохранялись в

интегративную фазу при ХГВ и ХГС и отсутствовали при микст-инфекции Замещение полноценных эшерихий агрессивными бактериями рода Klebsiella выявлено при всех типах гепатита в обе фазы течения болезни (в репликативную фазу ХГВ - 104"105 КОЕ/г, ПМС>=5,1±0,4, ХГС -104 -108 КОЕ/г, ПМО=6,1+0,7, ХГ В+С - 104"107 КОЕ/г, ПМО=6,1±0,3, в интегративную фазу ХГВ - не обнаружена, ХГС -104 -107 КОЕ/г, ПМО=5,1±0,6, ХГ В+С - 104 КОЕ/г, ПМО=4,1±0,5)

Установленные значительные нарушения микробиоциноза кишечника у детей с ХГ естественно поставили вопрос о соотношении этих нарушений с основными клиническими параметрами заболевания Изучение течения ХВГ зависимости от степени дисбактериоза показало, что при тяжелом течении чаще встречаются такие симптомы, как снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в правом подреберье В целом более высокой степени дисбактериоза соответствовали более значимые клинические проявления

Выявлена достоверная прямая зависимость частоты обнаружения астеновегетативного и синдрома гепатомегалии от степени дисбактериоза Частота встречаемости некоторых клинических синдромов не зависела от степени нарушения микробиоциноза Так диспепсический синдром встречался с большой частотой при любой степени дисбиоза Такие синдромы как болевой и геморрагический встречались в наших наблюдениях в единичных случаях, и зависимости от степени нарушений микробиоциноза не прослеживалось

Среди биохимических синдромов частота выявления синдрома цитолиза и мезенхимально-воспалительного синдрома значимо не различалась у детей с различной степенью дисбактериоза Исключение составил синдром холестаза, частота выявления которого достоверно зависела от степени дисбиоза

Нарушения в составе микрофлоры толстой кишки при измененных клинических показателях детей с ХГ свидетельствуют об участии микробиоценоза в происходящих патологических процессах Дисбиотические изменения становятся важнейшей предпосылкой развития эндотоксикоза у детей с хроническими вирусными гепатитами Хотя в свою очередь, они, скорее всего, следуют за печеночной дисфункцией

Таким образом, эндогенная интоксикация является существенным компонентом интоксикационного синдрома при ХГ у детей При ХГ типичными жалобами больного ребенка становятся общая слабость, быстрая утомляемость, головокружение, снижение аппетита - комплекс симптомов астеновегетативного характера Своеобразие интоксикационного синдрома (преобладание эндотоксикоза) при ХГ у детей определяется механизмом его развития

На основании полученных нами данных можно предположить, что основным механизмом развития эндотоксикоза является нарушение функции печени, в первую очередь, детоксической

Токсические вещества образуются в результате цитолиза, апоптоза печеночных клеток, избыточной продукции и всасывания эндотоксинов в результате нарушения микробиоциноза кишечника

Эндогенные токсины являются следствием нарушения обмена веществ в клетке, и в тоже время сами способны оказывать повреждающее действие на клеточную структуру и метаболизм Точкой приложения токсинов являются биохимические процессы клетки Уязвимыми являются те звенья биохимических реакций, которые находятся на высоте обмена веществ Взаимодействие клеток в этот период с патологическим агентом или токсическим веществом любого происхождения приводит к нарушению последовательности метаболических процессов

Вследствие поражения печени страдает также белковосинтетическая функция В результате синтезируется функционально неполноценный альбумин с высокой степенью конформации белковой глобулы При всех формах ХГ сывороточный альбумин реагирует на патологическое состояние организма функциональными изменениями молекулы, приводящими к уменьшению его связывающей способности, что в свою очередь увеличивает концентрацию токсических лигандов

Доказано, что в современных условиях негативные изменения микробиоценоза желудочно-кишечного тракта, снижая детоксикационную функцию индигенной флоры, увеличивают функциональную нагрузку печени В перечне патологических процессов, развивающихся в печени и во внепеченочной билиарной системе, обусловленных транслокацией кишечной микрофлоры и ее токсинов во внутреннюю среду макроорганизма, представлены стеатогепатит, неспецифический реактивный гепатит, внутрипеченочый интралобулярный холестаз, печеночно-клеточная дисфункция, воспалительный процессы и дискинетические нарушения внепеченочного билиарного тракта (Урсова Н И , 2006)

Дисбиотические сдвиги, зарегистрированные в содержимом толстой кишки при ХГ, являются причиной избыточной продукции эндотоксинов, источником ретроградного инфицирования тонкой кишки и желчевыводящих путей В подобных ситуациях в просвет кишечника высвобождается значительное количество эндотоксинов Нарушение нейтрализующей функции

печени сопровождаются поступлением в системный кровоток повышенного

количества кишечных аутотоксинов, тем самым замыкается порочный круг

формирования эндотоксикоза Выводы

1 Для современного этапа эволюции вирусных гепатитов у детей характерно снижение распространенности хронического гепатита В на фоне преобладания хронического гепатита С и микст-инфекции, увеличение частоты малосимптомных форм болезни, стертость клинических проявлений основных синдромов на фоне выраженного синдрома интоксикации

2 Исследование показателей функционального состояния альбумина сыворотки крови (маркера эндотоксикоза) показало значимое снижение его связывающей функции (ЭКА, РСА) и повышение ИТ при всех типах хронического гепатита у детей, что свидетельствовало о высокой степени интоксикации

3 Многофакторные модели функционального состояния альбумина у детей с хроническим гепатитом показали высокую степень нарушения дезинтоксикационной функции печени в репликативную фазу (МВ=1,82), которое сохранаяется в фазу интеграции (МВ=0,92), что подтверждает гипотетическое предположение о невозможности идентификации фазы интеграции с клинико-лабораторной ремиссией

4 Хронический гепатит у всех детей сопровождается выраженным нарушением микробиоценоза кишечника в виде повышения селекции условно-патогенных микроорганизмов на фоне снижения основных представителей бактериальной флоры

5 Степень выраженности нарушений микробиоценоза кишечника коррелировала с этиологией заболевания I степень чаще отмечалась у детей с ХГ В+С (33,3%), II степень - у больных с ХГВ (54,5%), Ш степень у пациентов с ХГС (38,5%)

6 Показатели, характеризующие эндогенную интоксикацию, которая развивается во взаимодействии нарушения дезинтоксикационной функции печени вследствие хронического воспаления вирусной этиологии и дисбиоза кишечника, имеют прогностическое значение для течения и исхода ХГ у детей

Практические рекомендации

1 У детей с хроническим гепатитом рекомендуется включить в алгоритм обследования показатели функционального состояния альбумина сыворотки крови (ЭКА, РСА, ИТ) и микробиотический анализ кала для контроля за формированием и степенью выраженности эндогенной интоксикации и решения вопроса об индивидуализации дезинтоксикационной терапии

2 Целесообразно выделять детей с выраженными изменениями показателей функционального состояния альбумина (превышающего среднее значение) и с дисбиозом в группу риска по прогрессированию процесса, требующую дополнительного наблюдения и контроля за показателями эндотоксикоза

3 Метод системного многофакторного анализа и разработанная компьютерная программа моделирования функционального состояния альбумина сыворотки у детей с хроническим гепатитом предлагается к использованию для оценки полноты ремиссии в фазу интеграции.

4 Полученные данные целесообразно использовать в учебном процессе на кафедре детских инфекций при изучении темы «Вирусного гепатита у детей» со студентами, интернами, врачами, повышающими квалификацию

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Чурбакова О.В., Гасилина Е С , Жилякова Т А и др Хронический гепатит у детей и его течение на современном этапе // «Управление качеством здравоохранения через новации» Материалы XXV межрегионального съезда врачей - Самара-Тольятти, 2005 - С 571-572

2 Чурбакова О.В., Гасилина Е С, Жилякова ТА и др Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита у детей по данным детского инфекционного отделения // Экология и здоровье человека Материалы X Всероссийского Конгресса - Самара, 2005 - С 313-315

3 Чурбакова О.В., Гасилина Е С , Жилякова Т А Структура и особенности течения хронического гепатита у детей в современных условиях //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей Материалы IV Российского конгресса детских инфекционистов -Москва, 2005 - С 51

4 Чурбакова О.В., Гасилина Е С , Жилякова Т А Клинические проявления ХГ у детей по данным детского инфекционного отделения // Казанский медицинский журнал -2006 - Т 87 - С 93

5 Чурбакова О.В. Этиологическая структура и особенности течения хронических гепатитов у детей // Международные стандарты, основанные на принципах доказательной медицины, в проведении научных

исследований в здравоохранении Материалы конференции - Британский Совет- Самара, 2007 - С 19-21

6 Чурбакова О.В. Состояние заболеваемости вирусными гепатитами в 20052006г г г по данным ММУ ГКБ №2 им. Н А Семашко // Материалы I конференции молодых ученых медико-биологической секции Поволжской Ассоциации государственных университетов - Ульяновск, 2007 - С 80-81

7 Чурбакова О.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика хронического гепатита В у детей по данным детского инфекционного отделения г Самары // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины Материалы 65-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием - Волгоград, 2007 - С 53

8 Чурбакова О.В, Гасилина Е С, Жилякова Т А Структура вирусных гепатитов за 2006 год по данным ММУ ГКБ №2 им НА Семашко // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии Материалы VI Российского конгресса - Москва, 2007 - С 83-84

9 Чурбакова О.В., Гасилина Е С, Жилякова ТА и др Динамика заболеваемости детей хроническими гепатитами в г Самара с 2002 по 2006гг //Ребенок, врач, лекарство Материалы II Междисциплинарного конгресса - Санкт-Петербург, 2007 - С 160-161

10 Чурбакова О.В., Гасилина Е С , Жилякова Т А и др Анализ клинической картины ХГВ и ХГС у детей //Ребенок, врач, лекарство Материалы II Междисциплинарного конгресса - Санкт-Петербург, 2007 - С 159-160

11 Чурбакова О.В., Гасилина ЕС , Жилякова ТА и др Диагностические критерии хронического гепатита В+С у детей // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей Материалы юбилейной всероссийской научно-практической конференции (к 80-летию НИИ детских инфекций)-г Санкт-Петербург, 2007 - С 102

12 Чурбакова О.В., Гасилина ЕС, Жилякова ТА Анализ эпидемиологической ситуации при хронических вирусных гепатитов В и С по данным ГКБ №2 им Н А Семашко // Детские инфекции - Москва -2007 - №4 (приложение) - С 187

13 Чурбакова О.В , Гасилина Е С, Жилякова Т А Маркеры при хроническом вирусном гепатите В у детей // Фармакотерапия и диетология в педиатрии Материалы научно-практической конференции педиатров России -Москва, 2007-С 180-181

14 Чурбакова О.В., Гасилина ЕС, Жилякова ТА Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С по данным ГКБ №2 им НА Семашко //Казанский медицинский журнал-2007 -Т88 - С 199

ЧУРБАКОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ В, С, В+С

У ДЕТЕЙ

14 00 09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ГОУ ВПО

«Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Подписано в печать 28 03 2008 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать оперативная Уст печ л 1 39 Тираж 100 экз Заказ 273

Отпечатано в типографии ООО «Офорт» Лицензия ПД 7-0050 от 30 08 2000 г 443080, г Самара, ул Революционная, 70, литера П Тел 372-00-56,372-00-57

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты остаются одной из важнейших медико-социальных проблем в современном мире (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003; Рейзис А.Р., соавт., 2006; Учайкин В.Ф., Чуелов С.Б., 2006, Шахгильдян ,И.В., соавт., 2007). По данным всемирной организации здравоохранения, более трети населения земли уже инфицировано вирусом гепатита и страдает различными формами этого заболевания. В настоящее время 5% из них, то есть более 350 миллионов человек, являются носителями этой инфекции.

Настораживает тот факт, что вирусные гепатиты все больше становятся педиатрической проблемой, так как 70-80% инфицированных вирусами В1 и С - дети и подростки (Рейзис А.Р., соавт., 2006). Центр тяжести проблемы сдвинулся в сторону хронических гепатитов В и С (ХГВ и ХГС), поскольку истоки хронического вирусного гепатита (ХВГ) у взрослых более чем в половине случаев обнаруживаются в детском возрасте (Рейзис А.Р., 2007).

В этиологической структуре хронических вирусных гепатитов у детей из года в год возрастает доля ХГС: до 51% - в 2005г.; тогда как доля ХГВ неуклонно снижается до 44% - в 2005г (Учайкин В.Ф., Чуелов С.Б., 2006), нарастает число гепатитов сочетанной этиологии - микст-гепатита XT В+С. Наличие одновременно нескольких вирусов в организме значительно увеличивает вероятность неблагоприятных последствий и исходов вирусных гепатитов (Арямкина О.Л., соавт., 2004; Белозеров Е.С., Иоанниди Е.А, 2004).

Заметную роль в формировании патогенетических основ вирусного повреждения печени играют как защитные, так и повреждающие факторы эндогенной природы, в том числе и эндогенная интоксикация организма (Римарчук Г.В., соавт., 2000).

Понимание механизмов взаимодействия эндотоксинов с печенью позволяет уяснить процесс развития воспаления в органе, который имеет много общих черт вне зависимости от вызвавшего его этиологического фактора (Ивашкин В.Т, 1998). В исследованиях, посвященных изучению интоксикационного синдрома при различных заболеваниях, показано, что состояние молекулы сывороточного альбумина, характеризующее ее связывающую способность, достоверно отражает течение синдрома эндогенной интоксикации, и может быть использовано в качестве критерия прогноза, тяжести течения и исхода заболевания, а также эффективности проводимой терапии (Кузнецов П.Л., 2005; Горелова С.В., 2002).

Вклад в эндотоксемию вносит дисбактериоз, который наблюдается у 8090% больных хроническими гепатитами детей. Нарушение состава кишечной микрофлоры создают неблагоприятный фон для течения заболевания, затрудняют диагностический поиск и лечение (Митрохин С.Д., 2000; Шендеров Б. А., 2001; Бляхер М.С., 2002;), а также сопровождается транслокацией токсинов внутрь организма и усугубляя эндогенную интоксикацию. Учитывая патогенетическую роль интоксикации в апоптозе печеночных клеток (Рейзис А.Р., 2007), нам представляется важным изучение механизмов формирования эндотоксикоза и его прогностической роли при ХГ у детей, как фактора, определяющего в определенной степени течение и исход заболевания.

Цель исследования

Определить механизм формирования и прогностическое значение эндогенной интоксикации у детей с хроническими гепатитами В, С, В+С.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую характеристику хронического гепатита В, С, В+С у детей и дать оценку особенностям его течения на современном этапе эволюции болезни.

2. Исследовать показатели1 функционального состояния альбумина сыворотки крови, как основного маркера эндогенной интоксикации у детей с хроническим гепатитом В, С, В+С.

3. Разработать многофакторные модели формирования синдрома эндогенной интоксикации в разные фазы хронического гепатита.

4. Описать особенности микробиоценоза кишечника и оценить роль дисбиоза в формировании эндотоксикоза у детей с хроническими гепатитами В, С, В+С.

5. Выявить закономерности формирования синдрома эндогенной интоксикации у детей с хроническими гепатитами В, С, В+С и оценить прогностическую роль показателей эндотоксикоза.

Объект исследований

Дети, больные хроническими гепатитами В, С, В+С, находились на лечении и на диспансерном учете в кабинете диспансерного наблюдения реконвалесцентов, выполняющего функцию гепатологического центра, ГКБ №2 им. Н.А.Семашко. С 2005 по 2007г.г. под нашим наблюдением,находилось 143 ребенка в возрасте от 7 месяцев до 18 лет.

Научная новизна

• Впервые показана патогенетическая и прогностическая роль сочетанных нарушений функционального состояния альбумина и микробиоценоза кишечника в формировании эндотоксикоза при хронических гепатитах В, С, В+С у детей, разработана схема патогенетического взаимодействия.

• В работе показана динамика показателей функционального состояния альбумина при всех типах хронического вирусного гепатита у детей, оценена роль в формировании синдрома эндотоксикоза.

• Впервые сформулирована гипотеза о невозможности идентификации фазы интеграции и полной клинико-лабораторной ремиссии при хроническом гепатите у детей, подтвержденная на основании разработанных многофакторных моделей функционального состояния системы сывороточного альбумина.

• Уточнены клинико-эпидемиологические особенности хронического гепатита у детей на современном этапе эволюции болезни. Показано снижение заболеваемости хронического гепатита В на фоне повышения уровня хронического гепатита С и микст-инфекции, стертость и малосимптомность клиники.

• Установлена взаимосвязь степени нарушения микробиоценоза кишечника с типом и фазой хронических гепатитов у детей.

Практическая значимость

На основе результатов исследования возможно построение рационального алгоритма обследования детей- с хроническими гепатитами В, С, В+С с учетом оценки степени эндогенной интоксикации и прогнозирования течения заболевания в условиях инфекционных стационаров и специализированных центров.

Метод системного многофакторного анализа и разработанную компьютерную программу моделирования функционального состояния сывороточной системы альбумина у детей с ХВГ можно использовать для оценки полноты ремиссии в фазу интеграции в лечебных учреждениях соответствующего профиля.

Результаты работы могут быть использованы в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Исследование параметров, характеризующих эндогенную интоксикацию у детей с ХГ (показатели функционального состояния альбумина и нарушение микробиоценоза кишечника) позволяет судить о выраженности эндоткосикоза и содержит в себе прогностический сценарий развития и исхода болезни.

2. Синдром эндогенной интоксикации у детей с ХГ формируется в результате нарушения детоксикационной функции печени, которое возникает вследствие хронического воспалительного процесса вирусной этиологии8 и процессов, обусловленных транслокацией токсинов кишечной флоры во внутреннюю среду организма, которая усиливает развитие патологических процессов в печени, замыкая «порочный круг».

3. Многофакторное моделирование функционального состояния сывороточного альбумина крови у детей с ХГ позволило обосновать гипотетическое предположение о невозможности полной идентификации фазы интеграции и клинико-лабораторной ремиссии.

Внедрение в практику

Материалы данной диссертации внедрены в работу детского инфекционного ГКБ №2 им. Н.А.Семашко г. Самары, а также в учебный процесс кафедры детских инфекций Самарского государственного медицинского университета.

Апробация результатов диссертации

Материалы работы доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День инфекциониста» (Самара: 2005-2007); на XXV. межрегиональном съезде врачей «Управление качеством здравоохранения через новации» (Самара-Тольятти, 2005), на X Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005), на IV Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2005), на

III Региональной научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2006), на межвузовских научно-практических конференциях молодых ученых: на Международном семинаре, посвященном вопросам доказательной медицины «Международные стандарты, основанные на принципах доказательной медицины в проведении научных исследований в здравоохранении» (Самара, 2007), на I конференции молодых ученых медико-биологической секции Поволжской ассоциации государственных университетов (Ульяновск, 2007), на 65-й юбилейной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины (Волгоград, 2007), на II Междисциплинарном конгрессе «Ребенок, врач, лекарство» (опубликовано- 2 статьи) (С.-Пб., 2007), на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология; в педиатрии» (Москва:, 2007), на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), на юбилейной, всероссийской научно-практической конференции, «Актуальные- проблемы смешанных инфекций у детей» (к 80-летию НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург, 2007), на VI Российском конгрессе детских инфекционистов (Москва, 2007), на IV Региональной научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2007).

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 3 - в, журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах (без списка литературы) и состоит из введения, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов, выводов,

ВЫВОДЫ.,

1. Для современного этапа эволюции вирусных гепатитов у детей характерно снижение распространенности хронического гепатита В' на фоне преобладания' хронического гепатита С и микст-инфекции, увеличение частоты малосимптомных форм болезни, стертость клинических проявлений основных синдромов на фоне выраженного синдрома интоксикации.

2. Исследование показателей функционального состояния альбумина сыворотки крови (маркера эндотоксикоза) показало значимое снижение его связывающей функции (ЭКА, РСА) и повышение ИТ при всех типах хронического гепатита у детей, что свидетельствовало о высокой степени интоксикации.

3. Многофакторные модели функционального состояния альбумина у детей с хроническим гепатитом показали высокую степень нарушения дезинтоксикационной функции печени в репликативную фазу (МВ=1,82), которое сохранаяется в фазу интеграции (МВ=0,92), что подтверждает гипотетическое предположение о невозможности идентификации фазы интеграции с клинико-лабораторной ремиссией.

4. Хронический гепатит у всех детей сопровождается выраженным нарушением микробиоценоза кишечника в виде повышения селекции условно-патогенных микроорганизмов на фоне снижения основных представителей бактериальной флоры.

5. Степень выраженности нарушений микробиоценоза, кишечника коррелировала с этиологией заболевания. L степень чаще отмечалась у детей с ХГ В+С (33,3%), II степень - у больных с ХГВ (54,5%), III степень у пациентов с ХГС (38,5%).

6. Показатели, характеризующие эндогенную интоксикацию, которая развивается во взаимодействии нарушения дезинтоксикационной функции печени вследствие хронического воспаления вирусной этиологии и дисбиоза кишечника, имеют прогностическое значение для течения и исхода ХГ у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей с ХГ рекомендуется включить в алгоритм обследования показатели фукнционального состояния альбумина сыворотки крови (ЭКА, РСА, ИТ) и микробиотический анализ кала для контроля за формированием и степенью выраженности эндогенной интоксикации и решения вопроса об индивидуализации дезинтоксикационной терапии.

2. Целесообразно выделять детей с выраженными изменениями показателей функционального состояния альбумина (превышающего среднее значение) и с дисбиозом в группу риска по прогрессированию процесса, требующую дополнительного наблюдения и контроля за показателями эндотоксикоза.

3. Метод системного многофакторного анализа и разработанная компьютерная программа моделирования функционального состояния альбумина сыворотки у детей с ХГ предлагается к использованию для оценки полноты ремиссии в фазу интеграции.

4. Полученные данные целесообразно использовать в учебном процессе на кафедре детских инфекций при изучении темы «Вирусного гепатита у детей» со студентами, интернами, врачами, повышающими квалификацию.

143