Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Хронический гепатит Дельта (клиника, диагностика, лечение)



АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ИНСТИТУТ ВИРУСОЛОГИИ имени Д.И.ИВАНОВСКОГО

На правах рукописи

ЗДК 616.36-002:616.07:616-071:616-08 БЛОХИНА Наталья Петровна

гУ

лу

/

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ ДЕЛЬТА (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.10 - Инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РСФСР доктор медицинских наук профессор Е.С.Кетиладзе

Москва - 1989

гЦ

Работа выполнена в Институте вирусологии им. Д.И.Ивановского АШ СССР.

член-корреспондент АШ СССР, профессор НИКИФОРОВ В.Н.

доктор медицинских наук, профессор ЗЫЫЗГОВА A.B.

доктор медицинских наук ФАРБЕР H.A.

2-ой Московский ордена Ленина медицинский институт им.Н.И.Пирогова НЗ РСФСР

Защита диссертации состоится " "___________1990 г.

в 14 часов на заседании специализированного совета (Д 001.20.02) при Институте вирусологии им. Д.И.Ивановского АШ СССР (Ыосква, 123098, ул.Гамалеи, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института. Автореферат разослан " "_______ 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат медицинских наук А.Ы.Жуковский

Официальные оппоненты:

Ведущее предприятие:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Высокая заболеваемость вирусными гепатитами на протяжении ряда десятилетий создала предпосылки для широкого распространения хронического вирусного поражения печени (А.Ф.Блюгер,1970; С.Д.Подымова, 1975; Тареев Е.М. и др. 1977; А.С.Логинов,1978; Е.С.Кетиладзе с соавтор. 1977,1978). В современных условиях изучение хронического гепатита и цирроза печени становится социальной задачей: эти заболевания поражают работоспособное население, нередко становятся причиной инвалидности; длительное лечение больных причиняет государству значительный экономический ущерб.

На основании исследования специфических маркеров вируса гепатита В в клинической практике произошло разделение хронических гепатитов на "HB» Ag -позитивные" (вирусные) и "HB, Ag -негативные" (аутоиммунные) (А.Ф.Блюгер с соавтор. 1977).

К настоящему времени накопилось много данных, касающихся различных аспектов хронического HB« Ag -позитивного гепатита, называемого еще хронический гепатит В. Однако, имеющиеся сведения весьма противоречивы. Одна из причин, объясняющих неоднозначность оценки клинического течения, исходов и терапевтической эффективности разных препаратов при хроническом гепатите В стала ясна после открытия в 1977 году дельта-вируса (М.Rizzetto с соавтор.). Накопленные к настоящему времени результаты исследований свидетельствуют о том, что значительная часть случаев НВя Ag -позитивного гепатита, ранее диагностируемых как хронический гепатит В, является результатом инфицирования вирусом дельта (Т.В.Голосова с соавтор. 1984; Е.С.Кетиладзе с соавтор. 1986; С.0.Вязов с соавтор. 1986; Р.Parci »t. el.

«

1983; S.Gorindarajan tt.al. 1985, П.А.Ильинский с соавгор.1986).

Показано, что дельта-инфекция с высокой частотой обнаруживается в различных странах мира (u.Rizsttto «t.ai.igsoiHoiaenfeit »t, ai.

198?; Ë.Hacsson et.al. 1983; II. Roggendorf et. al. 1983). В СССР изучение ее начато в 1984 году. Внедрение высокочувствитель ных методов диагностики позволило определить довольно широкое,хотя и неравномерное распространение гепатита дельта в нашей стране и установить его связь с уровнем носительства НВ« А6 в различных ре гионах (С.О.Вязов с соавтор. 1987; Михайлов М.И. с соавтор. 1988).

Учитывая тот факт, что развитие дельта-инфекции часто сопровождается формирование;», самых тяжелых хронических поражений печеня хронического активного гепатита и цирроза (Е.С.Кетиладзе с соавтор 1986; S.GoTlnôarajan »t.al. 1983; J.Hoofnagl» et.al. 1986; A.V«xa« «t.al.1986) становится важным и актуальным клиническое H3j чение хронической дельта-инфекции, которая до сих пор маскируется под диагнозом хронический гепатит В. Изучение этой проблемы будет способствовать новому осмыслению вопросов клиники, течения, диагностики, дифференциальной диагностики и исходов хронических НВ» А{ позитивных гепатитов. Оно имеет прежде всего практическое значение в плане возможного совершенствования системы мероприятий, направленных на лечение и профилактику хронических гепатитов.

В связи с вышеизложенным, настоящая работа посвящена изученш хронического гепатита дельта: его клинико-лабораторных особенносте вариантов течения и исхода, вопросов дифференциальной диагностики с хроническим гепатитом В и возможностей использования современны} противовирусных препаратов в терапевтической тактике.

Диссертационная работа выполнена по плану научных исследований Института вирусологии имени Д.И.Ивановского АМН СССР за 19811985 гг. и 1986-1990 гг.

Цель и задачи исследования

Целью работы являлось изучение хронического гепатита дельта: его клинико-лабораторных особенностей, вариантов течения и исхода, критериев дифференциальной диагностики, лечения препаратами интер-

феронового ряда.

Дяя достижения указанной дели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать клинико-биохимические и морфологические признаки хронического гепатита дельта (ХГД).

2. Выявить связь маркеров НВт - и НДТ -инфекции в крови больных хроническим гепатитом дельта со степенью активности и исходом болезни.

3. Изучить течение и исход ХГД.

4. Определить особенности хронического гепатита В (ХГВ) (при исключении дельта-инфекции).

5. Сопоставить клинико-лабораторные показатели, течение и исход у больных ХГД и ХГВ и разработать дифференциально-диагностичес-

\ _

кие критерии разграничения ХГД и ХГВ.■

6. Исследовать результаты применения рекомбинантного ^-интерферона (реаферона, СССР) и человеческого ^ -интерферона (феро-на, Япония) в комплексной терапии больных ХГД и дать оценку возможности использования их в клинической практике лечения ХГД.

Положения, выносимые на защиту

1. Хронический гепатит дельта представляет собой в преобладающем большинстве случаев тяжелое вирусное поражение печени, развивающееся у лиц молодого возраста.

2. Течение хронического гепатита дельта характеризуется тремя вариантами: чаще - медленным прогрессированием с исходом-в цирроз на протяжении десятилетий, реже- бысзрым прогрессированием в течение 1-2 лет или относительно стабильным течением на уровне хронического активного гепатита (ХАГ) в течение 3-10 и.более 10 лет. Высокий уровень прогрессирования с формированием цирроза печени является причиной неблагоприятного прогноза при хроническом гепатите дельта.

3. Наличие различных сочетаний маркеров гепатита В и гепатита Д в 1фови пациентов с хроническим гепатитом дельта указывает на су шествование двух типов заболевания, характеризуемых: I) выраженной репликацией НВ7 и ИДУ и 2) репликацией НДУ на фоне отсутствия или резко сниженного уровня репродукции НВу . Степень активности процесса и уровень летальности связаны с типом заболевания.

4. Хронический гепатит дельта обладает характерными клиническими, биохимическими, серологическими и морфологическими особенное тями, которые в комплексе могут использоваться в диагностике этогс заболевания и в качестве дифференциальных критериев разграничения хронического гепатита дельта и хронического гепатита В в клинической практике еще до проведения специфических лабораторных тестов.

5. Применение рекомбинантного интерферона (по схеме 500тыс - I идн. ЕД. в сутки дважды в неделю в течение 1-2 месяцев) или че ловеческого ^-интерферона (по 3 мл.ЕД в/венно ежедневно в течеш 34-36 дней) в комплексной терапии больных хроническим активным гег титом дельта вызывает у значительной части пациентов уменьшение ав тивной репликации НДУ , которое исчезает у большинства после прекращения -лечения. Наиболее оптимальным контингентом больных ХЦЦ дня лечения отечественным реафероном являются пациенты с ХАГ, длительность болезни у которых не превышает 1-2 года и с относительно ма-лоизменным состоянием иммунной системы, а также пациенты с Х£Г -циррозом в стадии выраженной декомпенсации.

Научная ценность иаботы

- Впервые, с помощью современных методов диагностики, позволяющих исследовать специфические маркеры НВу и дельта-инфекции и морфологический субстрат печени, проведено раздельное изучение хрс нического гепатита дельта и хронического гепатита В с оценкой их клинического течения и исходов.

- Показано, что хронический гепатит дельта в большинстве случаев представляет собой хронический активный процесс, который змеет клинико-лаборатотаые признаки, характеризующиеся яркостью

з выраженностью изменений, в отличие от хронического активного ге-гатита В.

- Пговеденнне исследования впервые определили варианты тече-1ия и исходов хпонического гепатита Д и выявили принципиальные этличия их при хроническом активном гепатите Д и хроническом актив-юм гепатите В у молодого контингента больных без других серьёэ-шх сопутствующих заболеваний. Установлено, что ХАГ Д имеет в ос-ювном прогрессирующее течение с исходом в цирроз печени, ХАГ В -1яагоприятное, с уменьшением степени активности процесса в дина-яке болезни.

- Выявлена связь степени порагвния печени и частоты деталь-юсти о уровнем активной рэшшкаппи НВТ при хроническом гепатите ¡ельта: более тяжелое поражение печени - ХАГ с выраженной степенью ютивности /с или без (^ютэгяпзования циороза печени / и высокая гетальность / 25»5^/ п'.'згт гест о у больных с низкой / или отсутст-1ием / активной реплпкагип НВ"? , когда в крови обнаруживаются ан-

ти-нвв.

- Получены новые данные о клинической ышптокатЕке, течении, [сходах хронического активного гепатита В / при исключении дельта-ифекшш/, что положено в основу дифференциальной диагностики с рснпчеекли гепатитом дельта.

- Впервые установлена воз?,огность и перспективность использо-ания отечественпого рекомбзнантного интерферона / ревферона '

лечении больных ГГД, в результате чего усеньсзотся прогресса-ованио болезни той ХАГ Д и явления декомпенсации пра ХАГ Д -ПррэЗО.

Практическая ценность

1. Использование вдавленных дифференциально-диагностических критериев разграничения хронического гепатита дельта и хронического гепатита В в клинической практике позволяет предварительно диагносцировать хронический гепатит дельта еде до проведения специфических лабораторных исследований.

2. Для диагностики хронического гепатита' дельта и его стадий может быть использовано определение титров анти-НД-^и : высокий уровень титров в динамике наблюдения позволяет предполагать развитие хронического гепатита дельта; снижение уровня титров способствует диагностике стадии ремиссии, увеличение -обострения процесса.

3. Для прогнозирования течения и исхода хронического гепатита дельта информативным является исследование маркеров активной репликации НВу в крови пациента - HBQAg и анти-НВс- 1вМ : длительная /годами/ их персистенция при хроническом процессе соответствует более благоприятному прогнозу.

4. Применение активной медикаментозной терапии больным молодого возраста с хроническим гепатитом В без других серьезных сопутствующих заболеваний не показано.

5. Обоснована целесообразность назначения рекомбинантного интерферона в дозе 250 тыс. - 500 тыс.ед. в сутки дважды в неделю в течение 1-2 месяцев у больных хроническим гепатитом дельта с целью более благоприятного течения /при ХАГ/ и уменьшения явлений декомпенсации,/при ХАГ-циррозе/.

Внедрение полученных результатов

Разработанные методы дифференциальной диагностики хронического гепатита дельта к хронического гепатита В внедрены в прак-

тику работы I Клинической инфекционной больницы г.Москвы и кафедры инфекционных болезней /факультет усовершенствования врачей/ Московского медицинского стоматологического института им. Семашко.

Результаты диссертации вошли в методические рекомендации МЗ СССР по вирусным гепатитам.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях

Московского общества инфекционистов /Москва, май 1985г., май 1687г./, расширенных заседаниях проблемной комиссии по "вирусным гепатитам" /Калинин, ишь 1984г., Москва, февраль 1987г./, на конференции совместно с фирмой Эбботт /США/ /г.Тбилиси, 1965г./, на межцунородном симпозиуме по дельта-вирусному гепатиту /Сан-Винсент, Италиа, 1986г./, советско-японских симпозиумах по проблеме "Интерферонотерапия вирусных гепатитов и ЦИВИ" /Москва, октябрь 1986г..декабрь 1987г./, на научной конференции "Иммуно-коррекция при инфекционных заболеваниях" /Ленинград, июнь 1988г./, на симпозиуме по молекулярной биологии вирусов гриппа и гепатита с участием зарубежных ученых /24-26 сентября 1987 года/, на республиканской конференции по проблемам инфекционной патологии /г.Вильнюс, 23-26 ноября 1988 года/.

Структура и объем диссертация

Дисертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 52 отечественных и 172 иностранных источников. Диссертация изложена на 224 страницах машинописного текста, документирована 25 таблицами, иллюстрирована 28 рисунками и 12 выписками из историй болезни.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. МАТЕРИМЫ И МЕТОДЫ

1.1. Материалы, используемые и исследуемые в работе

Для выполнения поставленных задач в течение 1983-1989 гг. в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии Института вирусологии имени Д.И.Ивановского АМН СССР (руководитель отдела - заслу женный деятель науки РСФСР, профессор Е.С.Кетиладзе, с 1988 г. -д.м.н. С.Г.Чешик), на базе инфекционной клинической больницы й I г. Москвы (главные врачи И.М.Михайлова и к.м.н. Н.А.Малышев) проведено обследование и наблюдение за 95 больными хроническим гепатитог. дельта (ХГД) и 84 больными хроническим гепатитом В (ХГВ).

При постановке диагноза хронического гепатита учитывали'длительность заболевания, которая всегда превышала 6 месяцев и данные клинико-биохимических, и особенно, морфологических исследований, (в результате биопсии печени).

Диагноз ХГД подтверждали обнаружением в сыворотке 1фови, помимо маркеров НВ-инфекции, анти-дельта (анти-НД) как суммарных, та! и 1£М , и дельта антигена (НД Ай ) в печени.

Диагноз ХГВ ставили на основании определения в 1фови маркеро] НВ-инфекции и отсутствия маркеров дельта-инфекции.

Для достижения поставленных задач, в наблюдаемые группы больных ХГД и ХГВ вошли только те лица, у которых можно с большой доле! вероятности судить о продолжительности хронического процесса. Сред выделенных 95 больных ХГД у 76 (80$) был острый вирусный гепатит в анамнезе, у 19 (20£) - желтушный эпизод болезни за 6-8 мес. - 20 л до диагностики ХГД. Из 84 пациентов ХГВ у 43 (51,252) имел место ос рый вирусный гепатит В, протекавший в легкой форме у 40 и в средне' тяжелой - у 3 человек, остальные 41 человек (48,8%), были выявлены на донорских пунктах, по контакту с больными в детских садах, шко

ах и т.д. и много лет наблюдались как "носители НВ» Ав " в различ-ых медицинских учреждениях. По разной продолжительности ХГ были вы-елены 3 группы среди больных как ХГД, так и ХГВ: I) болеющие 1-2 ода - 45 чел. ХГД и 39 чел. ХГВ; 2) 3-10 лет - 18 чел. и 32 чел. оответственно, и 3) более 10 лет - 32 чел. и 13 чел.

При оценке степени активности ХГД и ХГВ руководствовались кри-ериями морфологической классификации хронического гепатита, предло-енной Европейской ассоциацией по изучению болезней печени (1968г.).

91 пациента ХГД был диагносцирован хронический активный гепатит ХАГ) с различной степенью активности (ХАГ с выраженной активностью -

2 чел., из них у 28 больных - с переходом в цирроз печени (ХАГ-ЦШ, АГ с умеренной активностью - 20 чел., ХАГ с минимальной активностью

чел.). У 4 пациентов ХГД был установлен диагноз хронического пер-истирующего гепатита (ХПГ). ХГВ был дифференцирован как ХАГ у 40 ольных, как ХПГ - у 35, у остальных - 9 человек - обнаружено здо-овое носительство НВ1 А к .

Среди больных ХГД было 63 мужчин (66$) и 32 женщины (34$) в озрасте от 17 до 64 лет, в среднем - 35,6-14,5 лет. При этом лица о 30 лет и 31-50 лет составили 45 и 46$ соответственно, только 8 эловек (9$) были старше 50 лет. Возраст больных ХГВ колебался от 7 до 67 лет, составив в среднем 37,1*15,0 лет. Из 84 больных было

3 мужчин (71,4$) и 24 женщины (28,6$).

Серьезных сопутствующих заболеваний (онкологических*, хроничес-нх болезней с почечной недостаточностью, тяжелых форм сахарного иабета, алкоголизма и т.д.), а также длительного и множественного риема медикаментозных препаратов не было у больных, выделенных в рушш ХГД и ХГВ.

Всем больным ХГД и ХГВ проводили общепринятые для" ХГ биохими-зские исследования, включавшие определение билирубина (фракционно), задочных проб (тимоловой и сулемовой), активности АсАГ-и АлАТ, об-

щего белка и белковых фракций 1фови (к.м.н. Д.М.Брагинский). В те же сроки изучали наличие маркеров НДУ - и НВу -инфекции: НВя Ац , анти-НД (ХеМ и суммарные), НВеАз и анти-НВе, анти-НВс- ^м (д.б.н. С.О.Вязов, д.б.н. М.И.Михайлов, к.м.н. Н.А.Сергеева, к.м.1 И.Н.Хлопова). Заборы крови для исследований проводили при поступлении больных в стационар, затем - каждые 10 дней во время пребывания в нем, в последующем - I раз в 1-2-3 месяца амбулаторно, в диспансерном отделении. При повторных госпитализациях соблюдался аналогичный ритм взятия крови. Биоптаты печени исследовались при первичном поступлении в клинику у всех больных, иногда - повторно для контроля за динамикой процесса.

1.2. Методы, применяемые в работе

Для клинической оценки состояния больного уделялось внимание характеру жалоб пациента (их специфика, активно ли они предъявлялись или выяснялись пассивно, в ходе опроса, связь их с чем-либо, нарастание или уменьшение и т.д.). При осмотре больного прежде всего фиксировалось внимание на окраске кожи и видимых слизистых (наличие "желтухи"), наличие или отсутствие вторичных печеночных знаков в виде сосудистых звездочек и пальмарной эритемы (их количество, яркость), наличие гепатоспленометалии, при этом отмечалас: консистенция печени и селезенки (плотность или эластичность, величина), отеков и/или асцита.

Биохимические показатели были исследованы следующими методами: билирубин - фракционно-количественным методом Иендрашика (норма до 17-20 мкмоль/л); сулемовая проба - реакция Таката (норма -1,8-2,4 мл); тимоловая проба - модифицированным методом Мак-Лаган; (норма - 14-15 ед); АсАТ и АлАТ - кинетическим методом с помощью непрямого оптического теста Варбурга (норма - АсАТ - 35мкмоль/мин норма АлАТ - 45 ыкмоль/мин.л); белковый спектр крови - общий бело:

эпределялся рефрактометрическим методом (норма 65-75 г/л); белковые фракции - методом электрофореза на бумаге (норма: альбумины 55-65$, глобулины: и, - 3-4$, ¿/^-глобулины - 5-7$, ^ -глобулины - 9-12$, £ -глобулины - 16,0-18,555).

Ш1 Аз определяли методом РОПГА. При этом использовали коммерческий иммунодивгностикум производства Горьковского НИИЭМ.

НВдАй и анти-НВ0 - выявляли методом РПГ по методике Оухтер-пони с предварительно концентрированными сыворотками и методом ИФА.

Анти-НВс-1зМ - определяли с помощью иммуноферментных наборов, приготовленных в институте вирусологии имени Д.И.Ивановского АМН СССР.

Выявление антител к дельта-антигену, суммарных и класса 1еМ проводили иммуноферментным методом с помощью тест-систем, разработанных в Институте вирусологии имени Д.И.Ивановского АМН СССР.

Пункционная биопсия печени выполнялась аспирационным методом под местной анестезией модифицированной иглой 11епд1.п1

Морфологические исследования проведены совместно с патоморфо-логом Келли Е.И.

Определение дельта-антигена в биоптатах печени проводили им-мунопероксидазннм методом (к.м.н. А.М.Должанский).

При оценке состояния иммунной системы определяли количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител 0КТ4 (хелперы/индукторы), ОКГд (супрессоры/кшшеры) (АТСС, США) и НЯК-1 - позитивных лимфоцитов, маркирующих ЕК и К-киллеры с помощью соответствующих моноклональных антител (д.м.н. Г.И.Савицкий).

Дополнительными методами обследования больных были радиоизо-

131

топное исследование, в частности гепатография с Вг и

скенирование печени с ^^Тс, а также дуоденальное зондирование и рентгенологическое исследование желудка, которые помогали в диаг-

ностике дискинезии желчных путей, холециститов, гастритов и гастро дуоденитов.

Лечебная тактика при ХГ представляла собой комплексную терапи которая включала диетотерапию, медикаментозное лечение, диспансери зацию и вопросы трудоустройства. Основными принципами применяемой терапии стали отказ от кортикостероидов и других иммунодепрессив-ных препаратов и обязательная диспансеризация. Вопросы трудоспособ ности и диетотерапии решались, как правило, в пользу сохранения пе вой и полноценности второй.

Методы лечения больных зависели от стадии процесса (компенсация или декомпенсация) и от поставленных задач(апробация лечебногс эффекта препаратов интерферонового ряда). Объем медикаментозной те рапии диктовался, как правило, стадией процесса. По мере возможное ти,,при лечении больных ХГД придерживались "максимально щадящего" в медикаментозном плане режима. Бри компенсации (в ремиссии) лечение проводилось в амбулаторных условиях. Оно ограничивалось в ос новном только таблетированными формами рибоксина или эссенциале пс обычным схемам, чередующимися курсами в I месяц, при соблюдении пе рерыва между ними в 1-2 месяца.

При декомпенсации (или обострениях)лечение проводили в стацис наре. Применяли также рибоксин или эссенциале, при этом вводили ш в/венно, белковые препараты (альбумины, одногруппная плазма), по показаниям - мочегонные препараты (лазикс, триампур, верошпирон, бринальдекс) под строгим контролем диуреза, сердечно-сосудистые препараты, гипотензивные, стимулирующие лейкопоэз и другие средства, необходимые для лечения сопутствующих заболеваний, при услови: их минимальной гепатотоксичности.

В случаях отсутствия эффекта и развития подострой дистрофии печени с явлениями энцефалопатии проводили интенсивную терапию в борьбе с отеком мозга и интоксикацией, вводили ингибиторы протеаз

гемостатические средства, препараты К, соду под строгим контролем показателей диуреза, кислотно-щелочного равновесия и коагулограммы.

Методика применения препаратов интерферонового ряда /человеческого ft -интерферона /Япония/ и отечественного рекомбинантного -интерферона/ в комплексной терапии больных ХГД строилась на разделении больных в опытные /22 чел.при использовании J> -интерферона и 43 чел. - о!х-интерферона/ и контрольные /16 чел. и 40 чел.соответственно/ группы, выбранные по случайном? признаку - принципу "алфавита". Пациенты испытуемых групп получали базисную, симптоматическую терапию и какой-либо из препаратов интерферона /и^ -интерферон или £ -интерферон/, тогда как паци'енты контрольных групп получали только базисную и симптоматическую терапию.

Выработанные клинико-лабораторные критерии для оценки результатов исследования включали клинико-биохимические показатели и уровень титров специфических анти-НД- igi£ - показателей активности дельта-инфекции yfo.Caparnso etalI987/. У части больных после лечения проводили контрольную биопсию печени, результаты которой также учитывали при оценке результатов. Достигнутый эффект расценивали как "улучшение" при уменьшении гепатоспленомегалии, активности АлАТ, снижении титра анти-НД- igii, а также - улучшении данных повторной биопсии печени. "Ухудшение" /обострение или прогрессировала процесса/ фиксировали в случаях, когда отмечалось, как правило, нарастание клинической симптоматики, сопровождающееся увеличением диспротеинемии,падением сулемовой пробы, нарастанием или резким падением активности АлАТ и увеличением титра анти-дельта-igii /или он оставался неизменно высоким/ после лечения. Отсутствие изменений в выделенных клини-ко-дабораторных параметрах до и после лечения, в течение всего периода наблюдений расценивали как "без изменений".

Обработку материалов всей проделанной работы проведена с псгацыо программы "Интерэксперт" на 16-разрядной ПЭВМ "Правец" -16 класса IBM PC/XT. Для оценки значимости различий полученных результатов использованы критерии Стъюдента и X2 /хи-квадрат/.

2. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО

ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА. 2.1. Клиническая картина и биохимические показатели. Клиническая симптоматика ХГД довольно полиморфна, как правиле выражена и представлена признаками, характерными и для других хронических поражений печени вирусного и невирусного происхождени» Среди клинических признаков наблюдаются "желтуха" (34% больных), анорексия (23/6), артралгии {22%), слабость (77%), вторичные печеночные знаки (86/0, гепатоспленомегалия (89$), при этом часто у больных консистенция печени (47%) и селезенки (68%) плотная. Спленомегалия более выражена именно у больных ХГД, по сравнению с ХГВ и другими хроническими поражениями печени ( и. ВхипвЪЪо 1987 ). Примерно у половины пациентов (44%) отмечаются геморрагичс кий синцром и боли в правом подреберье. Почти у трети больных ХГД зафиксированы такие симптомы, как ознобы с повышением температуры (27%) и отечно-асцитический синдром (30%). Эти симптомы не всегда встречаются одновременно, бывают различной степени выраженности и чаще сопровождают обострения процесса. Множественность симптомов болезни, как правило, заставляет активно обращаться за врачебной помощью. Одновременная совокупность таких клинических признаков как постоянная "желтуха", выраженные геморрагический и отечно-асцитический сиццроиы приводила к потери трудоспособности и инвалидности у 27% больных ХГД.

Исследования биохимических показателей, крови пациентов ХГД указывают на нарушение сразу нескольких функций печени. Прежде вс< го, это поражение белково-синтетической функции. Печень является единственным местом синтеза альбумина. Синтез же ^¿-глобулинов ос] ществляется, главным образом, плазматическими клетками, однако, и Купферовские клетки печени участвуют в их синтезе. Поэтоцу, обна-

рунеиное при ХГД снижение уровня альбуминов (в ср. 54,2-8,4$), сулемовой пробы (в ср. 1,6^0,4 мл) и повышение содержания ^-глобулинов в крови ¿в ср. 29,1-8,5$) свидетельствуют о значительном повреждении печеночной ткани у больных ХГД. К£оме того, при ХГД имеет место нарушение функции, регулирующей пигментный обмен. Это отражается в повышении уровня билирубина, превышающем норму примерно в 1,5 раза (в ср. 32,0-16,3 мкмоль/л).

У больных ХГД отмечается умеренная гиперферментемия, указывающая на цитолиз гепатоцитов. Повышение уровня и АлАТ (в ср..259* 199,2) и АсАТ (в ср. 179,0^120,2) может служить отражением того, что процесс при ХГД затрагивает не только цитоплазму, но и ядерные структуры клеток (А.Ф.Блюгер, 1975).

Полученные и изложенные данные свидетельствую, что ХГД характеризуется полиморфизмом и выраженностью клинико-биохимических изменений с нарушением, прежде всего, белково-синтетической функции печени. Тщательный анализ комплекса этих проявлений болезни может помочь в клинической практике заподозрить серьезное поражение печени нередко уже при первичном обращении пациента в лечебное учреждение.

2.2. Морфологические исследования биоптатов печени методом световой микроскопии

Анализ гистологических срезов выявил выраженные патологические изменения при ХГД как в портальных трактах, так и в паренхиме. Портальные тракты во всех биоптатах были расширены, обильно инфильтрированы лиифогистиоцктами со значительной примесью фибробластов. Воспалительная инфильтрация распространяется в паренхиму печени, разрушая пограничную пластинку. Гепатоциты претерпевают полиморфные дистрофические изменения с преобладанием вакуольной дистрофии. Встречаются гепатоциты в состоянии коагуляционного некроза - тель-

ца Каунсильмена, имеющие плотную гомогенную цитоплазму. Характерно, что клетки в состоянии коагуляционного некроза при ХГД редко окружены элементами воспалительного инфильтрата, в отличие от ХГВ, что вероятно, является отражением прямого цитопатического воздействия вируса дельта на гепатоциты. Выражено развитие фиброза как портального, так и перигепатоцеллюлярного. При этом часто наблюдали формирование соединительнотканных септ, которые соединяли соседние портальные тракты или портальный тракт с центральной веной.

Формирование соединительнотканных септ нарушает архитектонику долек и, согласно существующей точки зрения, является причиной развития цирроза печени (А.С.Логинов с соавтор., 1985). Выраженное портальное и паренхиматозное воспаление, некрозы, фиброз при ХГД обнаружены и друтими. исследователями ( E.Sagn«lll et.el.1987; А.. PI Cjoiotto et. al. 1987 ).

Проведенные морфологические исследования позволяют нам считатз что ХГД является тяжелым хроническим поражением печени. Резкая выраженность фиброза, обнаруженная почти у всех наблюдаемых больных ХГД, за исключением 4 лиц с ХПГ, наряду с другими факторами может служить объяснением прогрессирования хронического гепатита в цирроз. При этом мы согласны с мнением (¿'.Sagaelli et.alI987), что пока еще неясно, сама ли дельта-инфекция ведет к прогрессированию болезни или какие-либо неизвестные факторы влияют на нее, способствуя ее персистированию с серьезным прогнозом.

2.3. Маркеры HBу - и НДу -инфекции при хроническом гепатите дельта

Исследования маркеров НДТ -инфекции в 1фови больных ХГД выявили у всех наличие анти-НД как суммарных, так и класса igu Средний титр последних равнялся 1:104 и стойко оставался таковым при разной продолжительности заболевания: 1-2 года, 3-10 лет и более 10 лет (табл. I). Мы обнаружили, что уровень титров анти-НД-lg

соответствует разной степени активности и стадии процесса: при более выраженной активности - ХАТ с выраженной степенью (без или с формированием цирроза печени) и обострениях болезни титры выше

ЦТ Л

(1:10 ), при меньшей активности (ХПГ, ХАТ с минимальной или умеренной степенью) и ремиссиях - ниже (1:103~4) (табл. I).

Таблица I

Средние титры анти-НД- 1г;М у больных хроническим гепатитом дельта •

Продолжительность болезни Титры анти-НД- Титры анти-НД- 13Ы и степень активности процесса Титры анти-НД-12»: и стадия процесса

(годы) АШ', !ХАГ выраж. ХАГ миним. ! (без иш с ХАГ умерен. !формир.. Щ) ремиссия ! !обостре-! ние

1-2 1:Ю4 1:Ю3 1:Ю6 1:Ю4 1:Ю6

3-10 1:Ю4 1:103 1:Ю5 1:Ю3 1:Ю5

более 10 1:Ю4 1:Ю3 1:Ю5 1:Ю3 1:Ю5

Стойко повышенные титры анти-НД- 15М , без учета стадии процесса, при ХГД выявляли и другие исследователи (Хлопова И.Н., 1988, в.Загаесо «1;.а1. 1987, М. ШггеПо «4. а1. 1988).

Исследования НДА8 в печеночной ткани больных ХГД обнаружили его присутствие у 83,3$. С нарастанием продолжительности болезни наблюдали тенденцию к уменьшению его тестирования: в течение первых 10 лет болезни НДАз выявлен у 91,7$ пациентов, у болеющих свыше 10 лет - у 66,7$. Такой же характер изменений частоты НДАз у больных ХГД выявили и другие авторы ( Р.Вов1по аЬ. а1. 1987).

Необходимость вируса гепатита В для репродукции 1Щ-вируса приводит к одновременному присутствию маркеров НВУ- и НДУ -инфекции у больных ХГД. В ходе настоящей работы мы обнаружили, что помимо НВ» Аз и анти-НД- , у преобладающего числа обследованных нами

больных ХГД в крови находятся анти-НВе /83,1%/ /рис.1/. У данных пациентов, которые составили большинство - 82 человека, в сыворотках крови не были найдены маркеры активной репликации НВУ- НВвА.5 и анти-НВс-1вМ . У небольшого же числа пациентов зоболевание протекало с признаками активной репликации НВУ , при этом НВеА2 и анти-НВс-15М выявили у 7,4% и 13,7^ больных соответственно. Подобные больные составили группу в 13 человек. У этих лиц, наряду с НВз и анти-НД-Х§и , в сыворотках крови обнаружили НВеА2 /у 57,3%/ и анти-НВс-1БМ/100%/ /рис.1/, 7 человек из них имели длительность ХГД 1-2 года, 6 человек - 3-10 лет и более 10 лет.

Рис.1

ш?ты \т ii иру у вольных хроническим

ГНШЛПКЯ ДЕЛЬТА

П-8В

Вышеперечисленные данные свидетельствуют о том, что в крови больных ХГД-могут обнаруживаться различные сочетания маркеров ГВ и ГД. Наличие тех или иных их сочетании указывает на существование двух типов ХГД, характеризуемых: I/ Еыраженной репликацией НЗ у и НД V и 2/ репликацией НД V на фоне отсутствия или резко сниженного уровня репродукции НВ V . Возможность подобной репродукции НВ 7 у больных ХГ, в крови которых имеются анти-НЗе, была продемонстрирована в 1983 году/и.ЫеЬвгшап еЬ.в.1/.Вероятно, наличие двух типов ХГД отражает количественную сторону процесса. Необходимо отметить наблюдаемый факт стойкости активной репликации НВ/ у части больных ХГД, обнаруживаемой нага в течение 3-10 лет и другими - на протяжении 3-7 лет / Рагс1 еъ.а1. 1988/. Полученные данные позволяют заключить, что, очевидно, НД V не всегда или не прямо ингибирует репликацию НВУ . Нам кажется, что при объяснении существования двух типов ХГЗ с разным уровнем активной репликации НВ у следует учитывать конституционные и генетические особенности организма и, в частности, - способность организма продуцировать и отвечать на интерферон.

Анализ степени поражения печени у лиц с различными типами ХГД позволил выявить более тяжелое поражение у пациентов, "з крови которых отсутствуют /или снижены/ показатели активной репликации НВУ . Именно у этих больных чаще развивалось более тяжелое поражение печени /ХАГ с выраженной степенью активности и ХАГ-цирроз/, чем менее тяжелое /ХПГ и ХАГ с минимальной или умеренной степенью активности/ и выше была летальность /в результате развития циррозов, кровотечений, печеночной недостаточности/ - у 21 из 82 /25,5$/, в отличие от пациентов ХГД - у I из 13 /7,7^/, в крови которых обнаруживали маркеры активной репликации НВ У и НД 7 /р •<£. 0,05/. /табл.2/

Таблица 2.

Морфологический диагноз, уровень летальности и наличие маркеров активной репликации ИДУ и НВу в крови больных ХГД

Морфологический диагноз

Уровень летальности

Маркеры активной 'впликации только / а = 82/_

peí Щ

JL

П

¡маркеры активной

ёешипмции НДуи

В Y Гй = 13/

1-П

хпг

ХАГ с миним.и умер, активностью

ХАГ с выражен.активностью

ХАГ с Формирован.ЦП

4

20

30 28

О

9

4 О

¿0,05

Летальность

21

<0,05

Свидетельства тому, что чаще более тяжелое поражение печени от мечается именно у лиц ХГД, у которых не удается обнаружить признаки активной репликации HBV имеются в литературе /H.Abrescia et.al.198 P.Faici et. al. 1988/, однако, количество наблюдений было меньшим, чем в нашей работе. Следует признать, что причина подобной связи ос тается пока неясной.

Выявленная клиническая симптоматика, биохимические показатели, данные серологического и морфологического исследования в целом хара теризуют ХГД в преобладающем большинстве как тяжелое заболевание пе чет.

Практическая значимость проведенных исследований заключается в возможности совершенствования диагностики и прогнозирования течения ХГД, что может стать основой подхода к терапевтической тактике. Оче видно, что если имеет место не очень высокий уровень титров анти-НД Igii / -с I0~V и определяются в крови больных ХГД маркеры активной репликации HBV , можно диагносцировать стадию ремиссии и предположить прогностически более благоприятное течение болезни. Вероятно,

что в таких случаях будет оправданным менее активное терапевтическс вмешательство,чем в случаях обнаружения при ХГД,особенно у лиц в ан ти-НВ0 в крови,высоких титров анти-НД-igu / > I0~fy, свидетельству ющих об активности /или обострений процесса.

3. ТЕЧЕНИЕ И ИСХОД ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА

3.1. Течение болезни при длительности процесса 1-2 года

Среди наблюдаемых больных этой группы - 45 чел. - преобладали лица молодого возраста: 28 чел. - до 30 лет и 16 чел - до 50 лет. Только I чел. был старше 50 лет.

Клиническая симптоматика болезни на этом сроке довольно многообразна, у 20-40$ больных она представлена "желтухой", повторяющимися "немотивированными" ознобами с повышением температуры до 38-39° в течение 1-2 дней, развитием отечно-асцитического и геморрагического синдромов, наличием болей в правом подреберье, плотной консистенцией печени и селезенки, потерей трудоспособности. Даже при отсутствии подобной полиморфности в клинической картине, у большинства больных имеются такие симптомы, как слабость (69$), вторичные печеночные знаки в виде сосудистых звездочек и пальмар-ной эритемы (75,6$), гепатоспленомегалия (86,7$), которые появляются в течение такого непродолжительного периода болезни, как 1-2 года.

Для биохимической картины ХТД на этом сроке заболевания характерно повышение билирубина (в ср. 33,2-19,1 мкмоль/л), гипер-ферментемия (АлАТ - 341,3-54,0 мкмоль/мин.л) и нарушение белково-синтетической функции печени, что отражается в изменении осадочных проб, снижении количества альбуминов (55,2-8,0$) и повышении £ -глобулинов крови (27,6^5,5$). Морфологические исследования у большинства больных - 91,2$ - выявили ХАТ, при этом у 13$ из них - ХАТ с формированием цирроза (ХАГ-цирроз). Только у 4 больных на сроке болезни 1-2 года обнаружен ХПГ (рис. 2).

Таким образом, ХТД у больных с длительностью процесса 1-2 года представляет собой, как правило, выраженное поражение печени -ХАТ Д, что находит отражение в клинической, биохимической и морфо-

?ио. 2

биохимические и морфологические результаты исследований у больных хроническим гепатитом дельта с разной лродолжительнос1ъю заболевания

ШТвШ»)

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ 3. 1-2 ГОЛА »-10 лет

ОЛЕЕАНИЯ

более юлет

I ХДГ-цирроз Б533ХДГ i i хпг

логической картине. Одним из возможных вариантов течения болезни при этом можно считать раннее прогрессирование заболевания до .цирроза печени, которое отмечено у 13$ больных. Учитывая такой непродолжительный срок заболевания, каким является 1-2 года от начала болезни, в клинической практике это проявляется прежде всего "отсутствием выздоровления" у больного после острого гепатита и ранним появлением признаков хронизации.

3.2. Особенности заболевания при длительности 3-10 лет

В данную группу вошли 18 больных в возрасте от 19 до 50 лет -в среднем 31,7^2,1 лет.

Клиническую симптоматику болезни на этом сроке можно охарактеризовать как довольно скудную. Больными отмечается только умеренная слабость (77,2$), кровоточивость десен (88,9$) и, значительно реже - тупые боли в правом подреберье (15,6$).

При осмотре обнаруживали почти всегда гепатоспленомегалию (88,9$)с плотной консистенцией печени и селезенки у 27,8$, и вторичные печеночные знаки (88,9$). Обострений болезни с повторяющимися "желтухами", ознобами, отечно-асцитическим синдромом при длительности заболевания 3-10 лет не было. Пациенты сохраняли трудоспособность. Биохимические показатели крови на этом этапе заболевания также изменялись не очень значительно,'что касалось, главным образом, гиперферментемии (АлАТ - 285,3^46,1 мкмоль/л).

Изменений, характеризующих нарушение белково-синтетической функции печени, не отмечали. Однако, у всех обследованных при этом имело место тяжелое поражение печени - ХАГ, о чем свидетельствовали морфологические исследования (рис. 2). Эти данные указывают на то, что в течении ХГД имеется период некоторой стабилизации процесса на уровне ХАГ, когда внешние проявления болезни создают картину относительного благополучия и трудоспособность пациентов остается сохранной.

3.3. Характеристика хронического гепатита дельта при длительности заболевания свыше 10 лет

Под наблюдением находилось 32 больных ХГД с длительностью болезни 11-15-20 лет (в ср. 15-4,9 лет), в возрасте от 17 до 56 лет - в среднем 40,9*17,0 лет.

У 60-70% клиническая симптоматика ХГ была ярко выражена. Частые обострения болезни, плохое самочувствие приводили к потере тр; доспособности у 50% больных.

Все биохимические показатели значительно изменялись и отражали наличие цитолиза гепатоцитов, нарушение желчевыделительной и белково-синтетической функции печени. Уровень билирубина в 2-3 раза превышал норму, отмечалась незначительная гиперферментемия (АлТ - 131,1*40,1 мкмоль/мин.л), более низкая, чем у больных с длительностью ХГД 1-2 года (р -¿Г 0,02) и 3-10 лет (р 0,05). Обнаружили значительное падение сулемовой пробы (1,3*0,4 мл), большее чем на более ранних сроках болезни (р •< 0,05). Этому соответствовг ло снижение альбуминов до 50,3*4,4% и увеличение ^ -глобулинов дс 34,1-8,8%.

В морфологической картине преобладал ХАТ с формированием цирроза печени (рис. 2) (69% больных), что значительно превышало частоту ЦП на сроке болезни 1-2 года (р 0,001). Этот факт, наряду с данными об отсутствии ЦП на сроке 3-10 лет болезни, позволяет сделать заключение о наличии медленного прогрессирования ХГД в ЦП в течении болезни.

Вышеперечисленные данные позволили выделить существование трех возможных вариантов течения ХГД (ХАГ Д):

1. С медленным прогрессированием болезни до цирроза печени -в течение более 10 лет - у 69%.

2. С быстрым прогрессированием до цирроза печени - в течение 1-2 лет от начала болезни - у 13%.

3. С относительно стабильным течением ХАГ - на протяжении 310 лет и более 10 лет - у 18% больных.

Полученные нами данные согласуются с результатами работы Р.Boni.no с соавт. (1987), которая выполнена на большом клиническом материале при изучении ХГД.

Исходя из анализа биохимических и морфологических результатов исследования у больных ХГД с разной продолжительностью болезни (рис. 2) вытекает достоверное снижение ферментативной активности, нарастание диспротеинемии и преобладание ХАГ с формированием цирроза по мере увеличения длительности заболевания. Эти данные указывают на то, что после первоначального периода пролонгировано выраженной активности процесса, воспаление, очевидно, уменьшается и сменяется преобладанием склеротических изменений. Вероятно, при быстром прогрессировании заболевания, воспалительная и склеротическая фазы, сменяют одна другую в течение короткого периода, составляющего 1-2 года, при медленном прогрессировании - в течение продолжительного времени, длящегося годами и десятилетиями.

Эта точка зрения, на наш взгляд, способствует лучшему пониманию хода естественного течения процесса при ХГД и соответственно, дифференцированному подходу к больным при выборе' лечебной тактики.

3.4. Исходы хронического гепатита дельта

Имеющийся фактический материал, в целом, свидетельствует о прогрессирующем течении ХГД: из трех обнаруженных вариантов течения болезни два отличаются прогрессированием ХАГ в цирроз. В литературе пока отсутствует объяснение факта прогрессирующего течения хронической дельта-инфекции. Мы полагаем, что прогрессирование болезни (медленное или быстрое) вероятно связано в ряде случаев с повышенной вирулентностью НДт , или - с влиянием на не^о, пока еще неизвестных причин, или - с различной иммунореактивностью организма, но, скорее, всего, в основе наблюдаемого неблагоприятного те-

чения следует искать сочетания указанных причин.

С большей долей уверенности можно говорить о том, что основ ным исходом ХГД является цирроз печени, развитие которого при бы строи прогрессировании /13$/ и медленном /69$/ отмечалось нами у 82$ больных. Тяжесть поражения печени в исходе ХГД вероятно объя няет большую летальность - 23,2$. Аналогичные данные получены и другими исследователями, что значительно превышает летальный исход у больных ХГВ/г. Boni.no е*;. а1. 1987/; Выяснение основных причин летальности обнаружило, что чаще больные ХГД умирают всле ствие кровотечений из варикозно-расширенных вен /63,6$/, затем -в результате развития подострой дистрофии печени и энцефалопатии 1У ст./31,9$/ и у I больного /4,5$/ смерть наступила вследствие развития цирроза-рака. Этому единственному больному было 60 лет, тогда как средний возраст больных ХГД, умерших от кровотечений и развития подострой дистрофии печени был 38,2±9,3 и 46,5-8,6 лет соответственно. В литературе имеются указания на то, что риск смерти от рака печени у больных с НД-вирусной инфекцией не выше, чем у больных с НВ-вирусной инфекцией(р.Воп1по еЪ. а1. 1987). Нельзя исключить, что вызываемое хронической дельта-инфекцией довольно быстрое прогрессирующее поражение печени приводит больного к смерти раньше, чем происходит формирование злокачественно опухоли.

Прогрессирующее течение ХГД, высокая летальность в результа те развития цирроза печени позволяет считать, что персистенция этой вирусной инфекции является признаком неблагоприятного исхода. Это обуславливает серьезность прогноза при ХГД, основной кон тингент которого представлен лицами молодого возраста, и необходимость особого внимания органов здравоохранения к этому заболеванию. , 4. ДШЕРЕНЦИАШАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА

ДЕЛЬТА И ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

4.1. Клинико-лабораторные показатели, течение п исход хронического гепатита 3

Согласно данным пункционной биопсии печени, в нашей искусственно отобранной группе больных ХГВ находились в основном пациенты с ХАГ /47,6$/ и ХПГ /41,7$/. У остальных Д0,7$/ установлено здоровое носительство НВз Ае . Морфологическое диагнозу ХПГ и ХАГ соответствовали я уровни аминотрансфераз: меньшие при ХПГ ДсТ - 38,0*12,0, АсТ - 69,1±П,5/ и большие при ХАГ /АсТ -I48,3*22,О, АлТ - 252,3*1,1 мкмоль/мин.л/. При здоровом носи-тельстЕе HD3 Ag Есе биохимические показатели крови оставались в пределах нормы, в ткани печени, на фоне отсутствия признаков воспаления, находились " Ground Glass ". Клиническая симптоматика у наблюдаемой группы больных ХГЗ, довольно скудна. Только слабость и тяжесть в правом подреберье были отмечены более, чем у половины больных /63,1$ и 59,5$ соответственно/. Другие симптомы - артралгии, геморрагии, анорексия, обнаружены у 13$, 8$, 25$ больных соответственно. Лелтушного окрашивания кожи и слизистых не выявлено. Обострений болезни с ознобами и повышением температуры, появлением отечно-асцитического синдрома не наблюдалось. Все пациенты сохраняли трудоспособность и, как правило,

*

больными себя не считали.

Невыраженной клинической картине ХГВ соответствуют малоиз-мененные биохимические показатели крови. Изменения касаются, главным образом, уровня аминотрансаминаз, который умеренно повышен: АсАТ - 99,№58,7 и АлТ - 158,5*99,2 мкмоль/мин.л. Среднее значение всех других показателей /билирубин, стмвмпвяя и тимоловая пробы, белковый спектр крови/ оставалось в пределах нормы.

В наблюдаемой груше больных ХГВ, на фоне 100$ НВа Ag-емии у половины пациентов были в крови обнаружены-маркеры активной реп-

ликации НВ V : НВеАй (51,2$) и анти-НВс- 1еМ (54,7$). При этом, в случаях ХАГ почти у всех находили НВ0Аб (86,5$) и у всех анти-НВс

(100$). Нечасто - 11$ и 22,9$ соответственно - эти маркеры бы ли тестированы у больных ХПГ и ни разу - при здоровом носительстве НВ» А в • В то же время, анти-НВе - показатели "неактивности" НВУ выявлены у преобладающего большинства пациентов ХПГ (71,452) и у всех 9 здоровых~нооитедей НВ* А а , но ни у одного больного-ХАГ. Полученные данные могут являться иллюстрацией того, что поражение печени связано с активной репликацией НВ-вируса, и что уменьшение воспаления сопровождается сероконверсией к анти-НВе. К подобным выводам пришли и другие исследователи (ИУ.ЗиввгзкШ «1;. а1. 1974, Ф.ИввзЪгир е^ а1. 1985).

Представление о течении процесса при ХГВ дает анализ частоты различнбго морфологического диагноза, которому соответствовали и клинико-биохимические проявления, у пациентов с различной длительностью заболевания. Так, при длительности ХГВ в 1-2 года, мы обнаружили преобладание ХАГ (71,8$) над ХПГ (28,2$), здорового носи-тельства НВ» Ае не отмечалось. При нарастании длительности заболевания (3-10 лет), частота ХАГ уменьшалась (37,5$), а ХПГ - возрастала (53,1$), и у 9,4$ больных было зафиксировано носительство НВ« А% . С дальнейшим увеличением срока процесса (более 10 лет) значительно нарастала частота здорового носительства НВ«4 (46$) и имел место ХПГ (54$), но ни у одного пациента не был выявлен ХАГ Признаков формирования цирроза печени не отмечали ни на одном из этапов наблюдения. Таким образом, на основании этих данных мы можем судить о последовательности в смене активности процесса у больных ХГВ молодого возраста, при исключении дельта-инфекции и серьезных сопутствующих заболеваний, не леченных кортикостеровдами. У подобного контингента больных со временем происходит снижение активности процесса: от ХАГ к ХПГ и здоровому носительству НВ§ А в,

Полученные нами результаты согласуются с выдвинутым предположением о наличии трех фаз в естественном течении ХГВ /с.и.сьи вь. а1. 1985/: первой - с интенсивной репликацией НВУ , второй - с уменьшающейся и третьей - нерепликативной.

Согласно нашим наблюдениям длительность процесса с выраженной активностью ДАТ/ у пациентов с ХГВ при исключении других сопутствующих причин и без иммунодепрессивного лечения, продолжается от I до 10 лет. Далее, с большей долей уверенности можно говорить, что процесс становится неактивным /ХПГ и

здоровое носительство НВ«л^/. Эти данные, вероятно, могут объ-

\

ясниться фактом спонтанного стихания процесса с сероконверсией к анти-НВ9, наблюдаемой ежегодно у 15-20% пациентов ХГВ /.т.ноог-пай1е а1. 1983/.

Исхода из вышесказанного, можно заключить, что в активной терапии пациенты с ХГВ - лица молодого возраста, без других серьезных заболеваний - не нуждаются, особенно это касается кор-тикоствроидов и других иммунодепрессивных препаратов.

4.2. Дифференциально-диагностические критерии разграничения ХГД /¡САГ Д/ и ХГВ /ХАТ В/

Исследования клинической картины ХГД и ХГВ свидетельствуют о том, что такие симптомы болезни, как "немотивированные" ознобы с повышением температуры до 38-39° без катаральных явлений, сопровождающиеся, как правило, появлением или нарастанием "желтухи", отечно-асцитический синдром, характерны только для больных Х1Д, а не ХГВ /если нет других сопутствующих причин/.

Из возможных причин значительной выраженности клинической симптоматики у больных ХГД нельзя исключить аутоиммунный компонент, отмеченный рядом исследователей при дельта-инфекции /ь. 1!адп1из ей а1. 1985/. На основании сопоставлений клиническом картины ХГД /ХАТ Д/ и ХГВ /ХАГ В/ мы пришли к заключению, что вариант болезни с волнообразным клиническим течением, за счет обострений /клинико-биохимических/ с признаками быстрого /за 1-2 года/ прогрессирования болезни характерен только для ХГД /13$ больных/. У лиц молодого возраста, с НВ« А3 -еми-ей, клинические признаки, позволяющие сразу заподозрить тяжелое поражение печени - цирроз /плотная консистенция печени и селезенки с преобладающими размерами последней, яркие вторичные печеночные знаки, геморрагический синдром, асцит/ - отмечались только у больных ХГД.

Одно из основных различий в биохимической картине состоит в присутствии признаков нарушения белково-синтетической функции йечени у больных ХАГ Д, чего не отмечалось у пациентов ХАГ В: снижение уровня сулемовой пробы, альбуминов, умеренное повышение ^ - глобулинов крови мы наблюдали только при ХГД.

Главное отличие в характере маркеров при ХГД и ХГВ /помимо маркеров дельта-инфекции/ касалось показателей активной репликации НВ V . Если у преобладающего большинства больных ХАГ Д активность процесса ассоциировалась с отсутствием НВ0А6 и анти-НВ0-1бИ и наличием анти-НВ0, то при ХАГ В, наоборот,- с присутствием НВ0А 6 и анти-НВ0- 1Еи в крови практически у всех. Обнаружение же анти-НВе соответствовало, как правило, ХПГ и здоровому носительству НВ * Ац при ХГВ. Можно предполо-

дожить наличие ХГД ДАТ Д/, если в крови больного хроническим гепатитом с клинико-биохимическими признаками выраженного активного поражения, обнаруживаются одновременно НВ*Ас и анти-

нве.

Анализ естественного течения ХГД /ХАГ Д/ и ХГВ /ХАТ В/ позволил выявить разную - противоположную - направленность процесса. Так, при ХГД у пациентов преимущественно молодого возраста без других серьезных сопутствующих причин, течение болезни в основном носит прогрессирующий характер с исходом в цирроз, а при ХГВ - благоприятный, т.к. со временем активность процесса уменьшается.

Основные результаты клинико-лабораторных сопоставлений ХГД и ХГВ приведены в табл.3.

На наш взгляд, в условиях настоящего дефицита лабораторных тест-систем для дельта-инфекции, выделенные критерии ХГД, во-первых, позволят уменьшить необходимость массовых исследований подряд всех больных ХГ для диагностики этого заболеваний. Во-вторых, дадут возможность клиницистам с определенной долей вероятности разграничить ХГД от других заболеваний, в частности, от ХГВ, уже на ранних этапах диагностики, что может способствовать совершенствованию тактики лечения.

Таким образом, полученные данные о клинике, течении, исходах хронического активного гепатита дельта и В /при исключении дельта-инфекции/ положены в основу их дифференциальной диагностики. Сопоставления этих заболеваний свидетельствуют,

что ХАГ Д имеет клинико-лабораторные признаки, характеризую-

«

щиеся яркостью и выраженностью изменений, в отличие от ХАГ В.

Таблица 3.

Дифференциально-диагностические критерии ХГД (ХАГ Д) и Х1В (ХАГ В) у лиц молодого возраста без тяжелых сопутствующих заболеваний

Критерии дифференциально-диагностических различий

Хронические гепатиты

хронический активный : хронический активный гепатит дельта (ХАГ Д): гепатит В (ХАГ В)

I. Клинические

I. Плохое самочувствие больного, заставляющее его активно обращаться к врачам

2. Наличие немотивированных ознобов с повышением температуры 1-2 дня, без катаральных явлений, сопровождающихся, как правило, "желтухой и появлением или нарастанием склонности к задержке жадкости. ■

3. Отечно-асцитический синдром

4. Клинические обострения с признаками быстрого прогресси-рования за 1-2 года от начала болезни

5. Плотная консистенция печени и селезенки

6. Клиническая картина цирроза печени у лиц молодого возраста с НВ. -антигенемией

П. Биохимические.

I. Признаки нарушения белково-синтетической функции печени

а) сулемовая проба

б) уровень альбуминов крови

в) уровень ^¿-глобулинов крови

есть

есть

есть

есть

у половины и более (47-68%)

есть есть

снижена (как правило) снижен (как правило) повышен

нет

(жалобы пациента активно выясняются врачом при опросе)

нс-т

N

нет нет

редко (7-9%)

нот

нот норма норма слепи увеличен

Критерии дифференциально-диагностических различий Вирусные гепатиты ХАГ Д ; ХАГ В

ш. Серологические

I. НВ3 Ав есть (100$) есть (100$)

2. Маркеры активной репликации НВ ч -НВеА д и анти-НВс- 1Еы 7,4$ и 13,7$ 97,5$ и 100$

3. Анти-НВе 83,1$ нет

4. Анти-НД- 1зМ есть нет

1У Течение заболевания

I. Прогрвссирущее (ХАГ - цирроз) как правило (82$) не характерно

2. Благоприятное (ХАГ - ХПГ - носительство НВэ Ag ^ не характерно как правило со и

5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЫШХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ ДЕЛЬТА

В последние годы много надежд в лечении хронических вирусны гепатитов получило бурно развивающееся направление - интерфероно терапия.

Целесообразность использования препаратов интерферонового р да у больных ХГД связана с обнаружением дефицита эндогенного инт ферона в организме больных с хроническими вирусными гепатитами. (A.Poitrine et. al. 1985, Ii. Pirorino «t. al. 1986, S.Chous t«raan »t. al. 1988, Савицкий Г.И. и др. 1988, 1989).

В настоящей работе мы дополнительно к проводимой базисной и симптоматической терапии у больных ХГД применяли 2 препарата инт феронового ряда: I) рекомбинантный ^-интерферон (реафер'он) -отечественного производства и 2) человеческий фибробластный ß-терферон (ферон - японской фирмы " Tor«j "). Опытные и контроль ные группы отбирались по случайному признаку - "принципу алфавит и были сопоставимы по основным клинико-лабораторным параметрам.

В эти группы вошли только те пациенты, которые не получали иммунодйпрессантов или других противовирусных препаратов за 0,5 1,5 года до настоящего исследования.

Результаты применения реаферона и ферона в комплексной тера пии больных ХГД различны у больных ХАГ и ХАГ-ЦП.

5.1. Использование человеческого А —интерферона в терапии хронического гепатита дельта

Ферон вводили 22 больным в/венно капельно на Ъ% глюкозе, es дневно или через день, в дозе 3 шш.ед при ХАГ и 500 тыс.-I илн. при ХАГ-ЦП, в течение 4-5 недель.

При ХАГ Д, назначение ферона (16 чел.) сопровождалось улучи нием у преобладающего большинства больных (81,3$) сразу после об чания курса. Стабилизация этого эффекта за период последующих на

шдений в 4-6-12-17 месяцев отмечали только у 6 и 15 (40%) у дру-■их - 9 и 15 (60$) достигнутое улучшение было нестойким и при отдаленных наблюдениях фиксировали обострения процесса. У пациентов юнтрольной группы (12 чел.) улучшение отмечалось нами достовер-ю реже (8,3$) за период наблюдений, составивший 12-20 месяцев ;Р <С0.05).

У больных ХАГ-циррозом, получавших лечение фероном (6 чел.) [ пациентов, леченных только с применением базисной и симптоматичес-сой терапии (4 чел.), отчетливых различий в результатах наблюдений га протяжении 6 месяцев - I год - I год 6 месяцев не отмечено. )днако, мы имеем единичные наблюдения, которые могут быть расцене-ш, как проявление положительного действия ферона в комплексной ?ерапии тяжелых декомпенсированных случаев с признакнми развития юдострой дистрофии печени с явлениями энцефалопатии I степени.

Ухудшений на фоне лечения, сразу после него и в первый месяц 1е было.

Основываясь на полученных нами данных, представляется целесообразным проведение подобных исследований с применением отечествен-шх аналогов (человеческих или рекомбинантных) ферона.

5.2. Применение рекомбинантного интерферона в лечении хронического гепатита дельта

Второй используемый нами препарат интерферонового ряда пред-зтавляет собой отечественный рекомбинантный «^-интерферон - реа-(юрон. Основываясь на том, что малые дозы препарата являются наи-ленее реактогенными и они же наиболее оптимальны для функциониро-зания системы интерферона (Р.Т.ЭДурзабаева с соаа1988), мы вводили трепарат по 500 тыс.-1 млн.ед в сутки (при ХАГ) и по 250 тыс. -500 тыс.ед (при ХАГ-ЦП) дважды в неделю в/м на протяжении 1-2 меся-дев, что составляло I курс лечения.

Больные испытуемой группы (43 чел.) получили I курс лечения

реафероном. II больных ХАГ Д и 9 больных ХАГ-циррозом получили е второй курс; кроме того, 6 пациентов с ХАГ-циррозом получили тр! курса, а три - 1У курса лечения реафероном. Интервал между курсг составлял 2-5 месяцев, продолжительность повторных курсов - I ме

У 46,4$ больных ХАГ Д, сразу после окончания лечения реафе] ном наблюдали улучшение, сопровождающееся снижением уровня транс аминаз и титров анти-НД- ГзМ (до по сравнению с исхода

с

ми (10 ). Ухудшений не отмечалось. Подобное улучшение во врег, лечения больных ХАГ Д (58$) рекомбинантным ^-интерфероном наб; дали и Р. Ноз1са с соавт. (1988). Работы, посвященные ле* нию больных ХГД рекомбинантным -интерфероном немногочисленш по количеству и объему (3-6-12 человек) и не всегда имеют контре ную группу ( Л\Ноогпае1в «1;. а1. 1985, ТЬооаз а*;. а1. 19£ Р. 1?оз1па «1;. а1. 1986). Можно считать, что данные, представленные в настоящей работе являются одними из самых представ! тельных из рондомизированных,по численности и длительности наблв дений.

Достигнутое улучшение, сразу после окончания лечения реафе! ном, более чем у половины больных ХГД, не было стабильным, что с метили и другие исследователи ( р.Иоз1па «Ъ.а1. .1988, а. НооГ-ва£1е *Ъ.а11988). Об этом свидетельствуют'отдаленные наблюдения за больными, получившими I и даже 2 курса лечения реафероном, дс полнительно к комплексной базисной и симптоматической терапии (табл. 4) : отсутствие существенных изменений в конце наблюдени! по сравнению с исходными (до лечения) данными у большинства пащ вйт9й ХАГ (66,7$), сохранность стабильного улучшения только у 14,3$ больных. Однако, ухудшение с элементами прогрессировали с лезни при длительных наблюдениях имело место реже (19,0$) у бол! ных, получавших реаферон, по сравнению с пациентами, у которые этот препарат в лечении не использовался (42,8$) (р .¿0,05).

Таблица 4

Сопоставления результатов отдаленных наблюдений за больными ХАТ Д, получавшими лечение' реафероном и не получавшими

Период наблюдений в . Т ■ -..... ™ ------ ...... Результаты наблюдений :

опытной и контрольной группах :улучшение без ¡изменений : ухудшение : Всего

Опытная группа

I. 6 месяцев 8 (28,Ь$) 17 (60,7$) 3 (10,8$) 28

2. 7мес.-1г.4мес. 3 (14,3$) 14 (66,7$) 4 (19,0$) 21

Р1-3 ■¿0,05 -¿0,05 >0,05

Р2-4 >0,05 >0,05 <0,05

Контрольная группа

3. 6 месяцев 2 (8$) 2Г (84$) 2 (8$) 25

4. 9мес.-1г.9мес. I (4,8$) II (52,4$) 9 (42,8$) 21

Эти данные отражают целесообразность применения реаферона в комплексной терапии больных ХАТ Д. Достигнутое стабильное улучшение сопровождалось стойким уменьшением титра анти-НД- 1еИ , (не

о_о

превышающим(10 ), чему соответствовало снижение уровня АлАТ, как правило, превышающее норму лишь в 2 раза и положительная динамика при морфологических исследованиях. Мы считаем, поэтому, что уровень титров анти-НД- 1&& и, в частности, стойкое их снижение, может быть успешно использовано в оценке результатов лечения реафероном.

Отсутствие изменений после лечения реафероном у большинства больных ХАГ Д (66,7$) делает обоснованным поиск тех ¡фитеривв отбора пациентов, которые будут способствовать определению контингента лиц, у которых наиболее рационально проводить лечение по описываемой схеме. Для этого мы провели анализ зависимости полу-

за

ченных результатов в испытуемой группе от длительности заболевани. и некоторых иммунологических показателей (рис. 3). Улучшение дост верно чаще наблюдалось у пациентов с небольшой длительностью боле ни (1-2 года). Исходные иммунологические показатели чаще были достоверно лучше у пациентов, у которых лечение реафероном сопровож' далось улучшением (р-^.0,05). Полученные данные согласуются с существующей точкой зрения о том, что для успешного лечения интерфе ронами важно исходное состояние иммунной системы (V. оЪ.а1

1984, Ь. 1;от1с]с е1;. а1. 1984, Д. Еоо1ву вt. а1. 1986)

Таким образом, по всей видимости, с большей долей вероятност: положительный эффект можно ожидать у пациентов, длительность боле: ни у которых не очень большая (1-2 года) и у которых к началу леч> ния имеются относительно малоизмененные иммунологические показате' ли. Важно подчеркнуть, что среди пациентов ХГД, особенно у которы; мы отмечали эффективность лечения реафероном, количество больных нормальным уровнем иммунологических показателей (ОКТ^-, ОКГд-, НИК-1) возрастало после лечения. Возможным объяснением этому может быть непосредственное иммуномодулирующее действие реаферона, вводимого в малых дозах по нашей схеме. В литературе имеются указания на то, что небольшие дозы интерферона приводят к усилению иммунного ответа ( ш.Вгаип ей а1. 1972). Однако, правильнее, вероятно, эффективность лечения реафероном в наших исследованиях связывать с сочетанием противовирусного и иммуномодулирующего дей ствия этого препарата, свидетельством чему может быть уменьшение титров анти-НД- 1311 и улучшение показателей клеточного иммунитета, наблюдаемое нами-после лечения во всех случаях с положитель ным результатом.

Что касается лечения реафероном по описаной схеме больных ХАТ Д-циррозом (15 чел.), то мы выявили, что проведение даже неод нократных курсов (П-Ш-1У) с интервалами в 2-5 месяцев не приоста-

Рис. 5

результаты применения редферонд у пациентов хагд с различными до лечения длительностью волеэни и иммунным статусом

ессго количество БОЛЬНЫХ КОЛИЧ|СТ»0 согъммхе помой длительностью 5саг Д до лми. Рх-п

1^2ГОЛА н9м>к 41Т

i ii

13 11 2

1в 7 8 <0(9

УЛУЧШЕНИЕ

е» »доектА

или ухудшение

щ г К0ЛНЧЖСТ«0 валъымк до .леч>»*«я

с ыи»п«-^мм шп«-.»п( ИЧК-1 №цяп> •ж-1

ш iv

11 7 4

13 4 9

навливало прогрессировать процесса в целом и летальный исход. Ох нако, представляется важным отметить, что назначение этого препарата, дополнительно к базисной и симптоматической терапии, в стадии декомпенсации, включая случаи с уже начинающимися явлениями подострой дистрофии печени(с развитием энцефалопатии 1-П ст), у всех наблюдаемых нами подобных пациентов (10 чел.),сопровождало« субкомпенсацией процесса. И хотя улучшение всегда было временным, нестойким (максимально 2-6 месяцев) с последующим ухудшением, ничего подобного мы не отмечали при аналогичных тяжелых состояниях у пациентов, терапия которых была аналогичной во всем, за исключе нием введения реаферона. Наши результаты по применению рекомбинак ного ^-интерферона у больных ХАГ Д с формированием цирроза, ос бенно, в случаях уже начавшейся дистрофии печени, по-видимому, яе ляются пока единственным, т.к. в литературе, как отечественной, так и в зарубежной, мы не нашли работ, посвященных лечению этим препаратом данного контингента больных. Пирогейная реакция (28 че склонность к лейкопении и тромбоцитопении (21 чел.), наблюдались в ходе лечения больных, особенно при ХАГ-цирроз (7 и 9 чел. соответственно). В целом же'переносимость реаферона у больных ХАГ Д \ ХАГ Д-циррозом по описаной схеме была удовлетворительной. С этой точки зрения, мы считаем, что препарат может найти применение в клинической практике.

Таким образом,.проделанная работа, с определенной долей вере ятности, позволяет считать целесообразным применение отечественнс го рекомбинантного «¿^-интерферона в терапии хронического гепатита дельта, дополнительно к комплексному базисному и симптоматичес кому лечению, исключающему кортикостероиды и другие иммуносупрес-сивные препараты. Практическую значимость может иметь проделанное определение наиболее благопроятного контингента больных ХГД, при использовании описанной схемы, для достижения лучшего эффекта.

Суммируя результаты исследований по комплексному клинико-ла-бораторному изучению хронического гепатита дельта можно заключить, что проведенная работа является одним из этапов, приближающих нас к лучшему пониманию и прогрессу в решении проблем хронических гепатитов и циррозов печени, занимающих важное место в современной клинической гепатологии. Она может явиться той базой, на основе которой практические органы здравоохранения смогут совершенствовать диагностику, дифференциальную диагностику и направление поисков адекватной терапии хронических вирусных гепатитов. Это в свою очередь должно способствовать созданию необходимых условий для снижения неблагоприятных исходов, включающих потерю трудоспособности, инвалидность и летальность у лиц молодого возраста.

ВЫВОДЫ

1. Впервые в стране на основе современных методов диагностики, изучена клинико-лабораторная картина хронического гепатита дельта. Это заболевание, наблюдающееся у лиц, как правило, молодого возраста, характеризуется полиморфизмом и выраженностью клинической симптоматики, нарушением, прежде всего, белково-синтетиче-ской функции печени, наличием НВз Ае и анти-НД-ХйМ у всех больных, а также анти-НВе у преобладающего большинства (83,1$), выраженностью фиброза в морфологическом субстрате.

2. Хронический гепатит дельта, при преобладании активного процесса (с или без признаков формирования цирроза) характеризуется стойким наличием анти-НД-1еМ в крови в высоком титре (в ср. 1:104), выраженность изменений которого связана со степенью и стадией процесса: большей активности хронического гепатита и обострениям соотвествуш высокие титры анти-НД- 1йМ | (в ср.1:10^),

о

меньшей активности и ремиссиям - низкие титры (в ср.1:10 ).

3. Высокий уровень летальности (25,6$) в результате развития

цирроза и кровотечений значительно чаще регистрируется среди больных хроническим гепатитом дельта с низким уровнем репликации НВ V, отражением чего является обнаружение анти-НВе, по сравнению с бол! ными (.4,1%), у которых выявлены НВеАе и/или анти-НВс-13;., (р<£0, Обнаружение маркеров активной репликации НВУ у больных хроническим гепатитом дельта может быть использовано в качестве прогностического признака.

4. У лиц молодого возраста течение хронического гепатита дел! та в целом носит прогрессирующий характер. При этом у 13$ пациенте наблюдается быстрое прогрессирование заболевания в цирроз (за 1-2 года), у 69$ - медленное - в течение более 10 лет (в ср.15*4,9 лет Высокий уровень прогрессирования в цирроз (82$ больных) сопровождается большой частотой летального исхода (23,2$). Полученные результаты указывают на то, что персистенция этой вирусной инфекции является признаком серьезного прогноза и неблагоприятного исхода

у трудоспособного контингента пациентов.

5. Анализ биохимических и морфологических результатов у больных хроническим гепатитом дельта с давностью заболевания более 10 лет выявил"достоверно меньшую активность АлАТ, большее снижение сулемовой пробы и большую частоту цирроза (69$), по сравнению с пациентами с меньшей продолжительностью заболевания (1-2 и 3-10 лет) (р-^ 0,05 - 0,001). Эти данные свидетельствуют о существовании двух фаз в течении ХГД: первой, когда преобладают воспалительные и некротические изменения и второй, когда преобладают склеротические и цирротические изменения, что может учитываться при выборе тактики лечения.

6. При хроническом гепатите В у лиц молодого возраста при отсутствии серьезных сопутствующих заболеваний и лечения иммунодеп-рессантами, частота выявления ХАГ, ХПГ и здорового носительства НВз А g находится в зависимости от длительности процесса. Через

-2 года от начала заболевания преобладает хронический активный 'епатит (71,8$), в сроки 3-10 лет - обнаружен чаще хронический [ерсистирующий гепатит (53,1$) и фиксируется здоровое носительст-ю НВ3Ае (9,4$). С дальнейшим увеличением срока (более 10 лет) г половины больных выявлен ХПГ (54$), у друтих - здоровое носи-■ельство НВзАв (46$). Эти данные свидетельствуют о том,что хро-[ический гепатит В у выделенного контингента носит в целом благо-риятный характер, что позволяет отказаться у них от активной те-

13ПИИ.

7. На основании проведенных клинико-лабораторных сопоставле-:ий хронического гепатита дельта с хроническим гепатитом В уста-:овлено, что у лиц молодого возраста с НВ3АЕ-емией без других опутствующих серьезных заболеваний, в крови которых обнаруживайся анти-НВе, картину тяжелого поражения печени можно наблюдать олько при хроническом гепатите дельта. Полученные результаты мо-ут быть применены на практике для предварительной диагностики ронического гепатита дельта.

8. Установлена возможность оценки эффективности интерфероно-ерапии по уровню титров анти-НД- 1йМ у больных хроническим гепа-итом дельта: при лечении реафероном или фероном у всех улучшение опровождается уменьшением титра специфических анти-НД- , с ем коррелирует снижение уровня АлАТ.

9. В комплексной терапии больных хроническим активным гепати-ом дельта применение отечественного рекомбинантного ^-интерфе-она (реаферона - в/м по 500 тыс. - I млн.ед в сутки дважды в неде-ю в течение 1-2 месяцев) сопровождается значительно более редким худшением с элементами прогрессирования заболевания (19,0$), чем

пациентов не получавших его (42.8$) (р-^0,05). Полненные дан-ые указывают на целесообразность использования реаферона в лече-ии больных ХАГ Д.

10. Установлено,что рекомбинантный «^-интерферон /реаферон/, применяемый в/и по 500тыс.-1 млн.ед в сутки дважды в неделю на прот жении 1-2 месяцев в комплексной терапии больных хроническим активны гепатитом дельта наиболее эффективен у пациентов с длительностью пр цесса, не превышающим 1-2 года,и с относительно малоизмененными имм нологиче скими пока за телями.

11. Назначение реаферона в суточной дозе 250тыс.-500тыс.ед в. дважды в неделю в течение I месяца дополнительно к базисной и симпт матической терапии больным хроническим активным гепатитом дельта с исходом в цирроз в стадии выраженной декомпенсации,как правило,сопр вождается улучшением,хотя и временным,нестойким /максимально 2-6 ме сяцев/ с последующим повторным ухудшением и признаками продолжающег ся прогрессировали.Полученные результаты свидетельствуют о перепек тивности назначения реаферона этому очень тяжелому контингенту паци ентов для улучшения только ближайшего исхода,т.к. неблагоприятность прогноза в целом остается.

ххх

Считаю своим приятным долгом выразить огромную благодарность м евд научно»© консультанту заслуженному деятелю науки РСФСР,д.м.н., профессору Елене Северьяновне Кетиладзе за постоянную помощь в рабо

Выражаю сердечную благодарность старшему научному сотруднику Д.М.Брагинскому, доктору биологических наук С.О.Вязову.доктору меди цинских наук М.И.Михайлову за оказание всесторонней методической и консультативной помощи в выполнении научных исследований.

Сердечную признательность выражаю руководителю отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии,доктору медицинских наук С.Г.Че-шику за внимание и оказанную мне помощь.

Благодарю также кандидатов медицинских наук Н.А.Сергееву, Т.Е. ЩооожОиеву!. Г.И.Савицкого, А.М.Должанокого, Т.П.Козлову, И.Н.Хлопов; главных врачей I КИБ Г.М.Михайлову и Н.А.Малышева, врачей В.Д.Подсе-валову, Н.М.Кравченко, Е.И.Келли за содействие в выполнении научных исследований.

СПИСОК

научных работ, опубликованных по теме диссертации

Г. Дельта-агент и НВ-вирусная инфекция /Т.В.Голосова, Е.С.Ке-иладзе, И.Н.Побединская, [Г.Е.Ворожбиева!. Н.Л.Бугаева// "Вирусные зпатиты, М, 1984, 161-166.

2. Маркеры НВ-вирусной инфекции при хроническом гепатите В Е.С.Кетиладзе, Н.П.Бугаева, М.И.Михайлов, [Г.К.БорожОиева// Вирус-ые гепатиты, М, 1984, 155-161.

3. Т,-В-,А-системы иммунитета, натуральные киллеры и интерфе-он у больных хроническим активным и персистируицим гепатитом В / '.И.Савицкий, Н.П.Бугаева, Е.С.Кетиладзе, Ф.И.Ершов, Н.Н.Носик, '.А.Матвеев, Л.А.Лаврухина, М.Н.Корнеева, А.С.Новокаменский// Ви-усные гепатиты,ХМ, 1984, 182-186.

4 Маркеры гепатита В и их клиническое значение /Е.С.Кетилад-е, ц'.ц.цорожбиева. Н.П.Бугаева, Н.Н.Жилина, Т.П.Козлова// Успехи ■епатологии, вып. XI, Рига, 1984 г., 173-187.

5. Дельта-инфекция и хронический вирусный гепатит В /Е.С.Ке-мадзе, Н.П.Бугаева, Т.П.Козлова, Т.В.Голосова, ц'.ц.дорожбиева!. 1.0.Вязов// В сб. Вирусные гепатиты, Москва-Прага, 1985, 248-254.

6. Вирусный гепатит и дельта-инфекция /Е.С.Кетиладзе, Н.П.Бу-'аева, Т.В.Голосова, ц'.ц.дорожбиэва!. С.0.Вязов// Успехи гепатоло-?ии, ХП, Рига, 1986, 191-204.

7. Маркеры вируса гепатита В и дельта-инфекции у больных хро-шческими гепатитами Д.И.Михайлов, Н.П.Бугаева, Е.С.Кетиладзе//

3 сб. Актуальные вопросы общей и медицинской вирусологии, М, 1986, Э4-96.

8. Естественные киллеры периферической'крови у больных вирусами гепатитами А и В /Г.И.Савицкий, Е.С.Кетиладзе, Н.П.Бутаева, З.С.Выгодский// Иммунология, М, 1983, № 3, 79

9. Дельта-инфекция (клинические проявления, перспективы ле* ния) /Е.С.Кетиладзе, Н.П.Бугаева, Т.П.Козлова, М.И.Михайлов, С.( Вязов, Д.М.Брагинский, H.A.Сергеева// В сб'. Актуальные вопросы с щей и медицинской вирусологии, M, 1986, 96-99.

10. Хронический гепатит В и дельта-инфекция /Е.С.Кетиладзе, Н.П.Бугаева, Т.В.Голосова, Е.М.Келли// Терапевтический архив, IÍ № 2, 63-65.

11. Ультрасгруктурные изменения гепатоцитов при хронической вирусном гепатите В и дельта-инфекции /А.М.Должанский, Н.П.Бугае ва// В сб. Актуальные вопросы общей и медицинской вирусологии, I 1986, I0I-I04.

12. Дельта-инфекции у больных хроническим гепатитом В /Е.С. •Кетиладзе, Н.П.Бугаева, Т.П.Козлова, Т.В.Голосова, Ц'.Е.ВорожЗйё! С.О.'Вязов// Вопросы вирусологии, 1986, ¡i I, 69-73.

13. Дельта-инфекция при тяжелой форме вирусного гепатита В /Н.П.Бугаева, Е.С.Кетиладзе, М.И.Михайлова, [Г.к.лорожбиева|// Об: центров, сотрудничающих с ВОЗ по вирусным гепатитам, M, 1986, 22-25.

14. barkers of I!BV and delta-infection in different forms ( viral hepatitis В / l.S.Ketilaûze, i:.P.Bugajeva, T.P. Kozlova, T.E.Vorozhbijcva, S.O.Vjazor and ¿¡.I. llilchailov // Soc. Med. R< };. Virol, v.2, 1987, p.203-2J4.

15. Клиника острой дельта-инфекции /Е.С.Кетиладзе, И.Н.Хло1 ва, Н.П.Бугаева// Вирусные гепатиты, M, 1987, I8I-I86.

16. Дифференциальная диагностика хронического активного reí тита Д и хронического -активного гепатита В /Н.П.Бугаева// Вирус! гепатиты, M, 1987, I9I-I95.

17. Calta infection in patients and HBsAg carriers / E.S.Ki tiladze, S.O.VjazOT, ll.A.Chernovetskj, U.I.Mikhailor, N.P.Bugaj« ra, T.P.Kozlora //in book: The hepatitis delta rirus and its inj tion.Alan H.Lisa,Inc.1987, p.461-466.