Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Хроническая сердечная недостаточность: клинико-гемодинамические варианты и метаболические нарушения в раз-личных возрастных группах

с

4858422

СУКМАНОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2.7 ОКТ 2011

Новосибирск - 2011

4858422

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Яхонтов Давыд Александрович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Николаев Константин Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Мироненко Светлана Павловна

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Москва)

Защита состоится ■> 11 года в 10 часов на заседании диссерта-

ционного совета Д 208.062.02 при Новосибирском государственном медицинском университете (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В. П. Дробышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается самым тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы, снижающим качество жизни и обусловливающим высокую смертность и инвалидизацию больных [Dickstein К., 2008; Jessup М„ 2009]. По данным исследованиий IMPROVEMENT и ЭПОХА-ХСН, распространенность ХСН в России составляет 5,3 %, а в европейской ее части -12,3 %, средний возраст больных с клинически манифестированной ХСН составляет 69 - 70 лет [Cline С., 2003; Агеев Ф. Т., Мареев В. 10., Фомин И. В., 2006]. Тенденция к «постарению» населения планеты в последние десятилетие может вызвать еще большую распространенность ХСН [Бола С. Дж., 1998; Воронков JI. Г., 2003., Беленков Ю. Н., 2003]. Вследствие возрастных изменений миокарда и артериального сосудистого русла на структурном и молекулярном уровнях у больных пожилого возраста возрастает частота ХСН, обусловленной диастолической дисфункцией [Caruana L., 2000; Rose Е. А., 2002; Zile М. R., 2002; Kawaguchi I., 2003; Соломахина Н. И., 2009; Агеев Ф. Т., 2010]. Хроническая сердечная недостаточность рассматривается как синдром, развивающийся в результате различных патологических изменений сердца, нарушений нейроэндокринной регуляции и представляющий собой комплекс циркуляторных реакций вследствие систолической или диастолической миокардиальной дисфункции [Packer М., 1992; Ольбинская Л. И., 2002]. Пациентам с ХСН присущи различные метаболические расстройства, включающие нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов, на фоне которых усугубляется течение основных этиологических факторов сердечной недостаточности - артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) и утяжеляются проявления самой сердечной недостаточности, ее клиническое течение и прогноз [Алмазов В. А., 1999; Было-ваН. А., 2009; Яхонтов Д. А., 2010]. Одним из важных факторов развития ХСН считается дисфункция эндотелия [Николаев К. Ю., 2006; Небиеридзе Д. В., 2006; Мартынов А. И., 2005; Ребров А. П., 2005]. Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы во многом предопределяют особенности развития

ХСН у пациентов старших возрастных групп [Zile М. R.,2002; Gioda С. R., 2010;

з \

КорушкоО. В., 1983; Лазебник Л. Б., 2000; Преображенский Д. В., 2005]. Пропорционально возрасту ухудшается NO - продуцирующая функция эндотелия, способствуя развитию более ранней и выраженной его дисфункции [Schraufstat-ter I. U., 1987]. Развитие оксидативного стресса при ХСН стимулируют возрастающее симпатическое влияние и повышение активности РААС, что, в свою очередь, способствует активации системы цитокинов и прогрессированию эн-дотелиальной дисфункции, играющих ключевую роль в развитии как ХСН, так и метаболических нарушений [Ohta Y., 2011; Беленков Ю. H., 2000; Ольбин-скаяЛ. И., 2002]. Повышение активации САС ведет к нарушению отношения инсулин-глюкагон в пользу глюкагона, повреждению рецепторов к инсулину с формированием инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и нарушению толерантности к глюкозе как наиболее частому проявлению нарушения углеводного обмена при ХСН [BjerreM., 2010; Ольбинская Л. И., 2002; Поскребышева А. С.,2003]. В настоящее время установлено, что инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция, в том числе нарушение продукции оксида азота (NO), являются тесно ассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям [Cipolla M., 2001; Arcaro G., 2002; ШестаковаМ. В., 2001]. Известно, что гипе-рурикемия при ХСН служит маркером дисфункции эндотелия и нарушенного оксидативного метаболизма, характеризующегося повышением уровня свободных радикалов, которые повреждают кардиомиоциты и эндотелий сосудов с развитием нарушения сократительной способности миокарда и вазоконстрик-ции [Duan X., 2008; Doehner W., 2008]. В качестве другого надежного маркера нарушения функции эндотелия и системных изменений микроциркуляции рассматривается микроальбуминурия (МАУ), наличие которой ассоциируется с высокой вероятностью сердечно-сосудистых осложнений и которая связана с гиперактивацией РААС, в том числе активацией ангиотензина II [Oskarsson H. J., 1997; Blum А., 1998; Ольбинская Л. И., 2001]. Наиболее информативным маркером прогрессирования дисфункции левого желудочка (ЛЖ) является повышение уровня МНП и особенно его фракции Nt-pro BNP, содержание которой коррелирует с функциональным классом ХСН, является прогностическим показателем летального исхода и может отражать прогностическую

значимость метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и системного воспаления [Oxenham H., 2003; Yamaguchi H., 2004; Kotaska К., 2006; Jungbauer C.G., 2010; Federico С., 2010; Macheret F., 2011; Aalbers J., 2011; Скворцов А. А., 2003; Бугримова M. А., 2006; Агеев Ф. Т., 2009; Барбараш О.Л., 2010]. Несмотря на активное обсуждение роли метаболических нарушений и дисфункции эндотелия при ХСН, вопросы комплексного подхода к изучению и оценке нескольких взаимосвязанных процессов - метаболических сдвигов, дисфункции эндотелия, неспецифического воспаления, оксидативного стресса при различных клинико-гемодинамических вариантах ХСН изучены недостаточно. Учитывая возрастные особенности данных состояний, представляется актуальным обоснование интеграгивной оценки больных с ХСН в различных возрастных группах для рассмотрения клинико-гемодинамических вариантов течения заболевания и метаболических нарушений в рамках единого процесса. Комплексная оценка больного с различными клинико-гемодинамическими вариантами ХСН не только улучшит понимание взаимосвязи между нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов, иммунологическими процессами и уровнем сердечно-сосудистого риска при диастолической и систолической дисфункции, но и будет способствовать оптимизации их лучшей коррекции.

Цель исследования. Обосновать диагностическую значимость комплексного подхода к изучению различных вариантов хронической сердечной недостаточности с позиции оценки клинико-гемодинамических и метаболических параметров в различных возрастных группах.

Задачи исследования

1. Изучить и сопоставить клинико-гемодинамические показатели при различных вариантах ХСН во взаимосвязи с метаболическими нарушениями, уровнем BNP-фрагмента pro BNP, маркерами дисфункции эндотелия и оксидативного стресса у больных различных возрастных групп.

2. Оценить состояние углеводного, липидного и пуринового обменов у больных с диастолической и систолической ХСН в различных возрастных группах.

3. Сопоставить содержание оксида азота, цитокинов, уровни микроаль-

5

буминурии и С-реактивного белка как маркеров дисфункции эндотелия при диа-столической и систолической ХСН в различных возрастных группах.

4. Оценить выраженность активации свободнорадикальных процессов при различных клинико-гемодинамических вариантах ХСН у больных среднего и пожилого возраста.

5. Проанализировать корреляционные взаимосвязи клинико-гемодинамических параметров с метаболическими показателями, уровнем BNP-фрагмента pro BNP, маркерами функции эндотелия и оксидативного стресса у больных с диастолической и систолической ХСН различных возрастных групп.

Научная новизна исследования. Впервые проведена дифференцированная оценка клинико-гемодинамических показателей, структурно-функциональных параметров миокарда в сопоставлении с метаболическими нарушениями у больных с диастолической и систолической ХСН среднего и пожилого возраста.

Впервые на основании полученных статистически значимых взаимосвязей обоснована необходимость ранней диагностики обменных нарушений (гипергликемии, инсулинорезистентности, дислипидемии, гиперурикемии), оценки функции эндотелия при диастолической и систолической ХСН в различных возрастных группах.

Впервые выявлено, что больные пожилого возраста как с диастолической, так и с систолической ХСН имеют меньший, чем лица среднего возраста, уровень BNP-фрагмента pro BNP, что, очевидно, связано с возрастным компенсаторным истощением системы натрийуретических пептидов, более выраженном при систолической дисфункции ЛЖ.

Впервые проанализирована значимость изменений уровня BNP-фрагмента pro BNP, нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов, оценки уровня цитокинов (HJI-ip, ИЛ-4, ФНО-а) и показателей оксидативного стресса (МДА, каталаза) у больных с разными типами ХСН как факторов, способствующих дальнейшему прогрессированию заболевания.

Впервые выявлены возрастные различия роли метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и активации оксидативного стресса при различных ти-

6

пах ХСН. Обнаружено, что у лиц пожилого возраста снижается роль метаболических нарушений в прогрессировании дисфункции ЛЖ. Последнее проявляется более низкими показателями инсулина, С-пептида, меньшим числом лиц с инсулинорезистентностью и дислипидемиями в пожилом возрасте как при диа-столической, так и систолической ХСН.

Впервые установлено, что для пациентов среднего возраста при разных типах ХСН характерны более выраженные, чем для пожилых, метаболические нарушения, определяющиеся большим числом больных с абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и большей частотой дислипидемий, инициирующих развитие дисфункции эндотелия и способствующих прогрессированию сердечной недостаточности.

Впервые показано, что нарушение диастолической и систолической функций левого желудочка у больных среднего возраста в большей степени ассоциировано с прогрессированием гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и большей частотой дислипидемий, а в группе пожилых также с активацией про-воспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса.

Впервые определено, что для диастолической ХСН независимо от возраста больных характерна большая частота инсулинорезистентности и дислипидемий, а систолической ХСН свойственна большая частота гиперурикемии.

Впервые дано обоснование интегрального подхода к оценке клинико-гемодинамических вариантов сердечной недостаточности, обменных нарушений, дисфункции эндотелия у больных ХСН для возможности их ранней коррекции.

Практическая значимость. Комплексная оценка клшгико-гемодина-мических показателей, метаболических нарушений, уровня BNP-фрагмента pro BNP, про- и противовоспалительных цитокинов, маркеров оксидативного стресса, МАУ у больных с диастолической и систолической ХСН позволяет не только выявлять метаболические нарушения при различных вариантах дисфункции ЛЖ, но и обосновывает необходимость комплексного подхода к обследованию больного с ХСН. Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы с учетом метаболических нарушений, активации провоспалительных цитокинов, повышения уровня МАУ, СРБ, показателей оксидативного стресса определяют диффе-

7

ренцированный подход к лечению больных различных возрастных групп уже на стадии диастолической ХСН. Определение уровня BNP-фрагмента pro BNP, про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-4), МК, показателей ок-сидативного стресса (МДА, каталазы), МАУ при поступлении в стационар позволит объективизировать тяжесть больного с ХСН, а при последующем изучении данных показателей проследить клиническую динамику состояния и эффект проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Интегративная оценка метаболических параметров и лабораторных маркеров функции эндотелия у больных с сердечной недостаточностью подтверждает связь клинико-гемодинамических вариантов ХСН с метаболическими нарушениями и дисфункцией эндотелия.

2. Уровень BNP-фрагмента pro BNP у больных среднего возраста как с диастолической так и с систолической ХСН достоверно превышает норму, а у больных с систолической ХСН среднего возраста достоверно выше, чем у пожилых лиц с систолической дисфункцией.

3. При диастолической ХСН показатели инсулинемии, частота выявления инсулинорезистентности и смешанной дислипидемии у больных среднего возраста выше, чем у пожилых; у больных с диастолической дисфункцией независимо от возраста определяется большая частота инсулинорезистентности и дислипидемии, чем при систолической дисфункции, в то время как систолическая ХСН характеризуется более высоким уровнем мочевой кислоты и большей частотой гиперурикемии.

4. Нарушение функции эндотелия и активация процессов перекисного окисления липидов встречаются у больных с систолической дисфункцией с одинаковой частотой независимо от возраста, но более высокие уровни ФНО-а и ИЛ-1(3, a также МДА у больных пожилого возраста независимо от клинико-гемодинамического варианта ХСН определяют более значимое нарушение функции эндотелия.

5. Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных среднего и пожилого возраста в большей степени ассоциирована с метаболическими нарушениями, а у пожилых лиц — в одинаковой степени с метаболическими нарушениями и с

8

дисфункцией эндотелия; снижение систолической функции ЛЖ у больных пожилого возраста сопряжено с более выраженными, чем у больных среднего возраста, нарушениями функции эндотелия и активацией оксидативного стресса.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), на II съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007), на III конгрессе общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2007), на 5-й Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертензия и ее осложнения» (Волгоград, 2009), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), на 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении артериальной гипертонии» (Москва, 2010), на заседании проблемной комиссии Новосибирского государственного медицинского университета (Новосибирск, 2011).

Внедрение. Результаты исследования внедрены в работу кардиологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул), отделений КГУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер» (г. Барнаул) и используются в лечебном процессе кардиологического и поликлинического отделений Новосибирского областного клинического кардиологического диспансера.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 7 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов исследования.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описаний материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и содержит 80 таблиц, 7 рисунков. Список литературы включает в себя 334 источника, в том числе 118 отечественных и 216 зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Весь материал собран, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. На базе отделения артериальной гипертонии Алтайского краевого кардиологического диспансера (КГУЗ АККД) за период с 2005 по 2008 год было обследовано 249 мужчин с диастолической и систолической ХСН в возрасте 25 - 74 лет. Дизайн исследования: одномоментное описательное исследование пациентов с систолической и диастолической ХСН различных возрастных категорий. Проведение настоящего клинического исследования было одобрено этическим комитетом КГУЗ АККД. Все испытуемые подписывали форму информированного согласия до момента включения в исследование.

Критерии включения в исследование: больные мужского пола в возрасте 25 - 74 лет с систолической либо диастолической дисфункцией ЛЖ в стадии замедленной релаксации, с ХСН II- III ФК NYHA (1964) и I, ПА и ПБ стадиями по классификации В. X Стражеско и Н. Д. Василенко (1935), регулярно получавшие на догоспитальном этапе не менее одного года терапию основными препаратами, рекомендованными для лечения ХСН.

Критерии исключения: нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (ОИМ) давностью менее месяца, аневризма ЛЖ, клапанные пороки сердца, тяжелые расстройства функции печени и почек, диффузные заболевания соединительной ткани, некомпенсированный гипо-, гипертнреоз, тяжелые заболевания органов дыхания, сахарный диабет, тяжелые последствия инсульта, онкологическая патология любой локализации. Не включались в исследование пациенты, не принимавшие ингибиторы АПФ (АРА II) и (или) Р-блокаторы на догоспитальном этапе.

Все больные были разделены на четыре группы в зависимости от возраста и типа ХСН, группу контроля составили 30 практически здоровых добровольцев.

В первую группу вошли 69 мужчин с диастолической ХСН в возрасте 31-55 лет, (средний возраст - 49,1 ± 0,5 лет). Различные формы ИБС диагностированы у 17 (24,6 %) больных, из них 6 (35,2 %) перенесли ОИМ давностью более 1 месяца. Стенокардию напряжения имели 11 (64,7 %) больных первой

группы: из них 3 (27,2 %) -1 ФК, 4 (36,3 %) - II ФК и 4 (36,3%) - III ФК. Эссен-

ю

циальная артериальная гипертония диагностирована у 63 (91,3 %) больных первой группы, в том числе I стадия ГБ - у 3 (4,7 %), II стадия - у 39 (61,9 %) , III стадия - у 21 (33,3 %) пациента. У 11 (15,9 %) больных выявлено сочетание АГ и ИБС. При первичном контакте 1-я степень АГ диагностирована у 4 (6,3 %), 2-я-у 6 (9,5 %), 3-я-у 53 (84,1 %) пациентов. Изолированная артериальная гипертония как причина ХСН определена у 52 (75,3 %) больных. У большинства больных ХСН была I стадии, II ФК по NYHA; 2(2,8%) пациента имели ХСН НА стадии по классификации Стражеско-Василенко и 1(1,4%) пациент имел ХСН ИБ стадии и III ФК (NYHA). Вторую группу составили 77 больных с диастолической ХСН в возрасте 62 — 72 лет (средний возраст 68,1 ± 0,3 лет). Различные формы ИБС имели 18(23,3%) больных, из них у 4 (22,2 %) был диагностирован постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), а у 16 (88,8 %) - стенокардия напряжения II - III ФК. Артериальная гипертония диагностирована у 67 (87,0%) больных второй группы, в том числе у 47 (70,1 %) II стадия и у 19 (28,3 %) III стадия ГБ, у одного (1,4 %) больного диагностирована I стадия ГБ. Артериальная гипертония 2-й степени при первичном осмотре диагностирована у 9 (11,6%); 3-й степени-у 58 (86,5 %) больных. У 74 (96,1 %) больных данной группы выявлена I, а у 3 (3,9 %) - IIA стадия ХСН по классификации Стражеско-Василенко, II ФК ХСН (NYHA) диагностирован у 75 (97,4 %), III ФК — у 2 (2,5 %) больных. В третью группу включен 51 мужчина в возрасте 26 — 56 лет (средний возраст 48,4 ± 1,0 лет) с систолической ХСН. Различные формы ИБС имели 38 (74,5 %) больных. Стенокардия напряжения III ФК диагностирована у 8(61,5%) больных, II ФК-у 5(38,4%); ПИКС-у 24 (63,1 %) обследованных. Артериальную гипертонию имели 39(76,4%) больных, в том числе ГБ III стадии-24 (61,5 %) и II стадии-15 (38,4%) пациентов. У большинства больных третьей группы диагностирована АГ 2-й степени. По классификации Стражеско-Василенко 33 (64,7%) больных имели IIA стадию, а 18 (35,2%) ПБ стадию ХСН; II ФК ХСН диагностирован у 29 (56,8%), Ш-й - у 22(43,1%) пациентов. Четвертую группу составили 52 мужчины с систолической ХСН в возрасте 65 - 75 лет (средний возраст - 67,6 ±0,4 лет). Ишемическая болезнь сердца диагностирована у 51 (98,0%) больного, в том числе у 26 (50,9 %) больных имел место ПИКС; у 32 (62,7 %)

11

пациентов была выявлена стенокардия напряжения II ФК; 18 больных (35,2 %) имели стенокардию напряжения и ПИКС. Артериальная гипертония диагностирована у 42(80,7%) больных: ГБ II стадии-у 16 (38,0%) и III стадии-у 26 (61,9 %) обследованных. На момент обращения АГ 1-й степени определена у 3 (7,1%), 2-й степени-у 32(52,3%), 3-й степени-у 7 (16,6%) больных. У 23 (44,2%) больных диагностирован II ФК ХСН, у 29 (55,7%) - III ФК. По классификации Стражеско-Василенко НА стадию ХСН имели 39(75,0%), ПБ -13 (25,0%) больных. Группу контроля составили 30 практически здоровых мужчин в возрасте 35 - 55 лет (средний возраст 46,2 ± 7,6 лет).

Методы исследования. Запись ЭКГ проводили в 12 стандартных отведениях на аппарате «BIOZET 8500», холтеровское мониторирование ЭКГ с помощью системы «Astrocard» «Meditek» версия программы «Standart П». Клинико-функциональное состояние сердца оценивали по данным эхокардиографии (Эхо-КГ) в М или В доплер-режимах на эхокардиографе Acusson 128ХР10М. Снижение ФВ менее 45 % расценивали как критерий систолической дисфункции ЛЖ (ВНОК, 2009 г). Для оценки наличия и степени диастолической дисфункции использовали комбинированную оценку ТМДП и скорости движения митрального кольца. Критериями включения в группу лиц с диастолической дисфункцией было наличие показателя E/A < 1 и ВИВР > 100, м/сек, (ВНОК, 2009 г). Биохимические исследования проводились на базе клинико-диагностической лабора-. тории Алтайского краевого кардиологического диспансера, Алтайского краевого диагностического центра и Новосибирского областного диагностического центра. Гликемический индекс HOMA-IR, отражающий резистентность тканей к инсулину рассчитывали по формуле: глюкоза в ммоль/л (натощак) х инсулин в мкЕд/мл (натощак) / 22,5. За критерий инсулинорезистентности принимали величину индекса НОМА > 2,5. Уровень гликированного гемоглобина HbAlC определяли иммунотурбодиметрическим методом с помощью наборов «Roche» (Швейцария). Показатели липидного обмена определяли с помощью энзимати-ческого колориметрического метода с использованием стандартных наборов «Biokon» (Германия). Содержание ХСЛПНП вычисляли по формуле Фридваль-да:

ХСЛПНП ммоль/л = (ОХС, ммоль/л - ХСЛПВП, ммоль/л) - (ТГ, ммоль/л) /2,2

12

Уровень мочевой кислоты определяли колориметрическим методом, основанным на ее способности восстанавливать фосфорно-вольфрамовый реактив с образованием соединения голубого цвета.

Исследование натрнйуретических пептидов. Содержание BNP-фрагмента pro BNP в плазме крови определяли иммуноферментным методом набором БИОХИММАК (ВСМ), Россия. Для популяции по исследованию группы контроля референс-диапазон составил от 0,007 до 0,15 фмоль/мл, M ± m - (0,07 ± 0,006) фмоль/мл.

Определение оксида азота. Использован метод количественного определения общего нитрита (N02) в сыворотке с помощью набора БИОХИММАК, Россия. Принцип метода основан на ферментном превращении NO в N02 с участием фермента нитрит-редуктазы. В группе контроля M ± m -(3,8 ± 0,1) мкг/л.

Определение содержания цитокинов. Концентрации ФНО-а, ИЛ-lß и ИЛ 4 определялись в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с помощью наборов ИФА-ВЕКТОР БЕСТ, Россия. В группе контроля диапазон ФНО-а составил от 0,001 до 3,4 нг/мл, М±m-(1,4±0,2) нг/мл; ИЛ-4 - от 0,09 до 2,1 нг/мл, M±m-(0,9±0,09) нг/мл; ИЛ-lß - от 0,002 до 0,2 нг/мл, M ± m - (0,05 ± 0,01) нг/мл.

Определение С-реактивного белка. Концентрацию СРБ определяли им-мунотурбодиметрическим методом с помощью набора «СРБ-ВИТАЛ», Россия. В группе контроля референс-диапазон составил 0,06 до 3,9 мг/л, M ± m -(3,9 ± 0,1) мг/л.

Показатели оксидативного стресса. Для оценки состояния оксидативно-го стресса определяли содержание продуктов перекисного окисления липидов (МДА, ДК) и показателей антиоксидантной защиты (каталаза, SH группы). Определение первичных продуктов ПОЛ-ДК проводили с использованием метода В. Н. Верболович (1989), основанного на экстракции ДК смесью гептан-изопропанол. Для определения одного из промежуточных продуктов ПОЛ-МДА использовали методику М. С. Гончаренко, А. М. Латиновой (1985) с тио-барбитуровой кислотой. Свободные SH группы в эритроцитах определяли по методу X. М. Рубиной, А. А. Романчук (1961). Метод определения активности

13

каталазы по М. А. Королюк основан на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс [Королюк М. А., 1988]. Диапазон показателя ДК в группе контроля составил 21,033,1 мкмоль/л, М ± ш - (28,5 ± 0,5) мкмоль/л; МДА — 10,1 - 13,5 мкмоль/л, М±ш-(7,5±0,1) мкмоль/л; SH группы — 33,1 -42,4 мкмоль/л, М±ш-(39,1 ±0,4) мкмоль/л; каталазы (КАТ) — 33,2-41,1 мкмоль/л, М±ш-(36,8 ± 0,4) мкмоль/л.

Определение микроальбуминурии. Концентрацию альбумина в моче определяли иммунотурбодиметрическим методом с помощью набора ВЕСТОР-БЕСТ, Россия. За нормальные показатели принимали значения МАУ < 25 мг/л.

Статистическая обработка материала. Статистический анализ данных выполнен в Центре БИОСТАТИСТИКА (E-mail: leo.biostat@gmail.com) под руководством кандидата технических наук, доцента В. П. Леонова. Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.2, STATISTICA 9 и SPSS-19. Оценку нормальности распределения признаков в каждой группе проводили с помощью 4-х критериев: Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk), Колмогорова-Смирнова (Kolmogorov-Smirnov), Крамера фон Мизеса (Cramer-von Mises) и критерия Андерсона-Дарлинга (Anderson-Darling). В том случае, когда одни критерии имели уровень значимости менее 5 %, а другие -более 5 %, вывод делали по критерию Шапиро-Уилка как самому важному критерию. Если распределение признака принималось приближенно нормальным, то для анализа использовался параметрический критерий (Т-критерий Стью-дента). Для всех количественных признаков в сравниваемых группах производилась оценка средних арифметических и среднеквадратических (стандартных) ошибок среднего. Эти дескриптивные статистики в тексте представлены как М ± т, где М - среднее, т - ошибка среднего. Исследование взаимосвязи межу парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряжённости. Для анализа взаимосвязи между количественными признаками использовался корреляционный анализ с оценкой ранговых коэффициентов корреляции Спирмена, а также метод частного парциального корреляционного анализа. Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего

показателя, и множеством количественных и качественных признаков, использовалась модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов [Леонов В. П., 1990; David W., 2000].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная оценка клшшко-гемодинамичееких показателей, структурно-функциональных параметров сердца, уровня мозгового натрийуретического пептида, метаболических показателей у пациентов с диастолической ХСН различных возрастных групп. Основными причинами развившейся ХСН у больных обеих групп были АГ, ИБС и их сочетание. У пациентов обеих групп с диастолической ХСН несколько чаще диагностирована сопутствующая патология щитовидной железы, почек и органов дыхания без значимых различий между группами (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных с диастолической ХСН различных возрастных групп _

Показатель 1-я группа N = 69 2-я группа N = 77 р 1-2

Возраст, лет 49,1 ±0,5 68,1 ±0,3 < 0,001

И ФК ХСН NYHA 66 (95,6 %) 75 (97,4 %) >0,05

111 ФК ХСН NYHA 3 (4,4 %) 2 (2,5 %) >0,05

Окружность талии, см 103,5 ±1,4 101,9 ±2,0 >0,05

ИМТ, кг/м2 32,0 ± 0,8 30,8 ± 0,8 >0,05

Абдоминальное ожирение 36 (52,1 %) 38 (49,3 %) >0,05

Ожирение 1 степени 4(11,1%) 22 (57,8 %) <0,001

Ожирение II степени 15(41,6%) 11 (28,9%) >0,05

Ожирение III степени 17 (47,2 %) 5 (13,1 %) <0,01

САД, мм рт. ст. 170,9 ±3,7 161,2 ±3,9 >0,05

ДАД, мм рт. ст. 106,7 ±2,1 96,8 ± 2,3 >0,05

Частота сердечных сокращений (ЧСС), в мин 75,4 ± 1,1 76,3 ± 1,3 >0,05

Тахикардия покоя (ЧСС более 80 в мин), абс. (%) 9 (13,0 %) 11 (14,2 %) >0,05

Хрипы в легких, абс. (%) 2 (2,8 %) 3 (3,8 %) >0,05

Продолжение таблицы 1

Отеки, абс. (%) 1 (1,4%) 0 >0,05

Желудочковая экстрасистолия, абс. (%) 6 (8,6 %) 5 (6,4 %) >0,05

Пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии, абс. (%) 0 1(1,2%) >0,05

Наджелудочковая экстрасистолия, абс. (%) 10 (14,4 %) 10(12,9%) >0,05

Пароксизмы фибрилляции предсердий,абс. (%) 12(17,3 %) 13(16,8%) >0,05

Тест с 6-минутной ходьбой, м 387,5 ±4,3 374,1 ±6,2 >0,05

Примечание: р - достоверность различий показателей между группами

По данным Эхо-КГ выявлено, что с возрастом развиваются выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ (табл. 2). Это проявляется в тенденции к переходу стадии замедленной релаксации к более тяжелой псевдонормализации и рестрикции и может быть обусловлено возрастными физиологическими изменениями, происходящими в мышце сердца, а также характером основного заболевания и имеющимися нарушениями метаболического статуса.

Таблица 2

Структурно-функциональные параметры сердца у больных с диастолической ХСН различных возрастных группах

Показатель 1-я группа, N = 69 2-я группа, N = 77

Возраст, лет 49,1 ±0,5 68,1 ±0,3***

ЛП, мм 32,5 ± 0,7 41,4 ±0,8***

КДР, мм 51,5 ±0,7 50,3 ± 0,8

КСР, мм 32,5 ± 0,6 30,6 ± 0,7

ЗСЛЖ, мм 11,0 ±0,2 11,2 ±0,2

МЖП, мм 11,7 ±0,3 11,8 ±0,2

ФВ ЛЖ, % 67,9 ± 0,7 69,1 ± 1,2

ОТС, см 0,43 ±0,01 0,40 ±0,01

ФУ, % 37,9 ± 1,4 36,3 ± 1,6

Е/А 0,7 ±0,02 0,9 ±0,01***

ВИВР, м/сек. 112,5 ±0,9 114,1 ±0,9

ММЛЖ, г 286,1 ± 15,4 272,8 ± 12,2

иммлж 162,6 ± 5,2 141,6 ±6,2**

Примечания: **-р<0,01; ***-р<0,001

У больных с диастолической ХСН среднего и пожилого возраста выявлено

более высокое, чем в группе контроля, содержание BNP-фрагмента pro BNP, что свидетельствует о высокой степени напряжения сердечной мышцы при данном типе сердечной недостаточности. Причем уровень BNP-фрагмента pro BNP у больных среднего возраста оказался достоверно выше, чем в группе контроля (0,41 ± 0,03) фмоль/мп против (0,07 ± 0,006) фмоль/мл, соответственно, р< 0,001) и недостоверно выше, чем у пожилых. У больных с диастолической ХСН среднего возраста выявлены более выраженные, чем у пожилых, нарушения углеводного обмена (табл. 3).

Таблица 3

Показатели углеводного, липидного и пуринового обмена у

больных с диастолической ХСН различных возрастных групп

Показатель 1 группа N = 69 2 группа N = 77

Возраст, лет 49,1+0,5 68,1 ±0,3***

Глюкоза натощак, ммоль/л 4,0 ±0,1 5,4 ±0,1 ***

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 5,9 ±0,1 6,4 ±0,1*

С-пептид, нг/мл 3,3 ± 0,4 1,2 ±0,2*

Инсулин, мМЕ/л 18,0 ± 1,0 13,4 ±0,8***

Индекс НОМА-Щ, ед. 4,8 ± 0,3 3,4 ± 0,2**

НЬА1С, % 5,7 ± 0,2 6,0 ±0,1

Общий холестерин, ммоль/л 5,5 ±0,1 5,3 ± 0,2

ХСЛПНП, ммоль/л 3,0 ± 0,2 3,5 ±0,2

Триглицериды, ммоль/л 1,7 ±0,1 1,7 ±0,08

ХСЛПВП, ммоль/л 1,2 ±0,04 1,09 ±0,04*

Мочевая кислота, мг/дл 4,6 ± 0,2 4,2 ± 0,2

Примечания:*- р < 0,05;**-р < 0,01;***- р < 0,001

Это проявлялось в более высоких значениях показателей глюкозы, инсулина, С-пептида, индекса НОМА-ГО. и преобладании больных с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (62,3 % против 49,3 % в группе пожилых), что, связано с наличием у большинства пациентов среднего возраста АГ и АО и совместно с дислипидемией влияет на формирование дисфункции эндотелия и процессы сердечного ремоделирования.

Сравнительная оценка клинпко-гемодинамических показателей, структурно-функциональных параметров сердца, уровня мозгового

натрийуретического пептида, метаболических показателей у пациентов с систолической ХСН различных возрастных групп. Больные с систолической ХСН составили соответственно 3-ю (среднего возраста) и 4-ю (пожилые) группы обследованных (табл. 4).

Таблица 4

Клиническая характеристика больных с систолической ХСН различных возрастных групп

Показатель 3-я группа N = 51 4-я группа N=52 р 1-2

Возраст, пет 48,4 ± 1,0 67,6 ±0,4 <0,001

II функциональный класс ХСН по NYHA 29 (56,8 %) 23 (44,2 %) >0,05

III функциональный класс ХСН по NYHA 22 (43,1 %) 29 (55,7 %) >0,05

IIA стадия ХСН 33 (64,7 %) 39 (75,0 %) >0,05

IIB стадия ХСН 18(35,2%) 13 (25,0 %) >0,05

Окружность талии, см 97,1 ±3,0 91,8 ±2,0 >0,05

ИМТ кг/м2 27,7 ±1,1 25,3 ±0,6 >0,05

Число пациентов с абдоминальным ожирением: из них: 21 (41,1 %) 11 (20,7 %) < 0,001

- ожирение I степени 15(71,4%) 10(19,6%) <0,001

- ожирение II степени 4(19,0%) 1 (1,9 %) < 0,001

- ожирение III степени 2 (9,5 %) 0 <0,05

САД, мм рт. ст. 129,0 ±3,8 134,0 ±3,6 >0,05

ДАД, мм рт. ст. 84,4 ± 2,4 84,6 ± 2,3 >0,05

ЧСС, в мин. 89,4 ± 2,2 79,8 ± 3,2 <0,01

Тахикардия покоя (ЧСС > 80 в мин) 49 (96,0 %) 42 (80,7 %) <0,05

Хрипы в легких, абс.(%) 38 (74,5 %) 23 (44,2 %) <0,01

Периферические отеки, абс.(%) 5 (9,8 %) 11 (13,2%) >0,05

Цианоз, абс. (%) 7(13,7%) 5 (9,6 %) >0,05

Гепатомегалия, абс.(%) 13 (25,4 %) 9 (17,3 %) >0,05

Желудочковая экстрасистолия, абс.(%) 35 (68,6 %) 23 (44,2 %) <0,05

Желудочковая тахикардия, абс.(%) 4 (7,8 %) 2 (3,8 %) >0,05

Наджелудочковая экстрасистолия, абс.(%) 20 (39,2 %) 13 (25,0%) >0,05

Пароксизмы фибрилляции предсердий, абс(%) 12 (23,5 %) 8 (15,3 %) >0,05

Тест с 6-минутной ходьбой, м 290,4 ± 13,1 310,7 ± 14,6 >0,05

Примечания:*- р < 0,05;**-р < 0,01;***- р < 0,001

Пациентов с ИБС в группе пожилых было больше, чем в группе среднего возраста (98,0 % против 74,5 % соответственно, р < 0,001), в обеих группах преобладали больные со стенокардией напряжения. Больше половины больных обеих групп имели АГ, с преобладанием 2-й степени и III стадии гипертонической болезни у пациентов среднего возраста и пожилых. Достоверных различий в структуре сопутствующих заболеваний у больных обеих групп не выявлено. Основные симптомы ХСН (одышка, слабость, учащенное сердцебиение, ночное диспноэ) имелись у пациентов обеих групп, но частота их наличия преобладала у пожилых. В группе среднего возраста было больше лиц с АО, чем среди пожилых, причем преобладали больные с I и II степенями ожирения.

В 3-й и 4-й группах примерно поровну было пациентов с II и III ФК ХСН. В группе среднего возраста и среди пожилых преобладали лица с IIA и IIB стадиями ХСН, без достоверных различий между группами. По характеру предшествовавшей медикаментозной терапии значимых различий между пациентами обеих групп не выявлено. Нарушение систолической функции ЛЖ проявлялось одинаково низкими в обеих группах показателями ФВ и ФУ, без статистически значимых межгрупповых различий (табл. 5).

Таблица 5

Структурно-функциональные параметры сердца у больных с систоличе-

ской ХСН различных возрастных групп

Показатель 3-я группа, N = 51 4-я группа, N = 52

Возраст, лет 48,4 ± 1,0 67,6 ± 0,4***

ЛП, мм 50,4 ± 0,9 47,4 ± 1,3

КДР, мм 70,9 ± 1,2 66,4 ± 1,6*

КСР, мм 59,3 ±1,3 54,6 ± 1,7*

МЖП, мм 9,4 ± 0,4 9,9 ± 0,3

ЗСЛЖ, мм 9,0 ± 0,4 9,4 ± 0,3

ФВ ЛЖ, % 34,1 ± 1,2 36,2 ± 1,4

ОТС, см 0,2 ±0,01 0,3 ±0,01*

ФУ, % 15,7 ±0,9 15,3 ± 1,6

ММЛЖ, г 386,4 ± 18,8 349,4 ±28,1

иммлж 192,7 ± 10,2 198,0 ± 14,1

E/A 1,7 ±0,2 1,2 ±0,4

ВИВР, м/сек. 91,0 ±2,9 97,9 ±3,5

Примечания: **-р < 0,01;*** -р < 0,001

В связи с преимущественным увеличением показателя ИММЛЖ при нормальных значениях ОТС в обеих группах преобладало ремоделирование ЛЖ по эксцентрическому типу: в 3-й ipynne эксцентрическая ГЛЖ диагностирована у 14 (27,4 %), а в 4-й группе - у 9 (17,2 %) больных. У 13 (25,4 %) больных 3-й и у 4 (7,6 %) 4-й группы наряду с систолической также диагностирована диастоли-ческая дисфункция ЛЖ, соответствующая стадии псевдонормализации.

У пациентов с систолической ХСН среднего возраста уровень BNP-фрагмента pro BNP был достоверно выше (р < 0,01), чем в группе пожилых, что может быть связано с преобладанием в группе среднего возраста лиц с более тяжелыми - ХСН IIA и 11Б стадиями, а возможно - и с возрастным истощением компенсаторных механизмов системы натрийуретических пептидов (табл. 6).

Таблица 6

Уровень BNP-фрагмента pro BNP у больных с систолической ХСН

Показатель 3-я группа N = 51 4-я группа N = 52 Группа контроля N = 30 р 1-2 Р 1-з р 2-3

Возраст, лет 48,4 ± 1,0 67,6 ± 0,4 46,2 ± 7,6 р<0,001 р<0,001 р>0,05

BNP-фрагмент pro BNP, Фмоль/мл 0,2 ± 0,03 0,1 ±0,02 0,07 ± 0,006 р<0,01 р<0,001 р>0,05

Примечание: р — достоверность различий показателей между группами

Пациенты среднего возраста, в отличие от пожилых, имели более выраженные метаболические нарушения, а также отличались большим числом больных с АО, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и дислипидемиями. Инсулинорезистентность диагностирована у 18(35,2%) больных среднего возраста и у 8 (15,3 %) в группе пожилых (р < 0,05), что, вероятно, связано с преобладанием в третьей группе лиц с абдоминальным ожирением.

Сравнительная оценка клинико-гемодинамических показателей и метаболических параметров у больных с диастолической и систолической ХСН среднего возраста. У больных среднего возраста с систолической ХСН достоверно чаще, чем у лиц с диастолической ХСН, документирована ИБС (74,5 % и 27,5 % случаев соответственно; р < 0,001). С другой стороны, у боль-

20

ных с диастолической дисфункцией чаще диагностирована АГ (91,3 % и 76,4 % случаев соответственно; р < 0,05). Процессы сердечного ремоделирования были более выражены у больных с систолической ХСН, но в группе лиц с диастолической ХСН, несмотря на сохраненную систолическую функцию ЛЖ, сердечное ремоделирование проявлялось утолщением МЖП и ЗСЛЖ, а также большими значениями показателя ОТС (р < 0,001). У больных с диастолической ХСН среднего возраста содержание BNP-фрагмента pro BNP достоверно (р < 0,001) превышало его уровень у лиц с систолической ХСН. При сравнении значений метаболических показателей у больных среднего возраста с разными типами ХСН оказалось, что больные с диастолической дисфункцией имеют более высокий уровень базалыюй инсулинемии, чем больные с систолической дисфункцией (18,0 ± 1,0) мМЕ/л против (9,2 ± 0,5) мМЕ/л, р< 0,001, а также С-пептида (3,3 ± 0,4) нг/мл против (1,8 ±0,2) нг/мл, р< 0,001, и индекса HOMA-IR (4,8 ± 0,3) ед. против (2,6 ± 0,1) ед., р < 0,001, что связано с преобладанием в данной группе пациентов с АГ и АО. Больных с инсулинорезистент-ностыо и дислипидемнями оказалось больше в группе с диастолической ХСН, а с гиперурикемией — с систолической ХСН (табл. 7).

Таблица 7

Частота различных метаболических нарушении

у больных среднего возраста с диастолической и систолической ХСН

Показатель Больные с диастолической ХСН, N = 69 Больные с систолической ХСН, N = 51

Возраст, лет 49,1 ±0,5 48,4 ± 1,0

Инсулинорезистентность, абс. (%) 43 (62,3 %) 18 (35,2 %) **

Гиперхолестеринемия, абс. (%) 44 (63,7 %) 20 (39,2 %)*

Повышение уровня ХСЛПНП, абс. (%) 41 (59,4 %) 22 (43,1 %)

Смешанная дислипидемия, абс. (%) 43 (62,3 %) 12 (23,5 %)**

Снижение уровня ХСЛПВП, абс. (%) 11 (15,9%) 15(29,4%)

Гипертриглицеридемия абс. (%) 30 (43,4 %) 13 (25,4 %)*

Гиперурикемия, абс. (%) 2 (2,8 %) 13 (25,4 %)**

Примечание: статистически значимое различие между группами: *р < 0,05; ** р < 0,01

Сравнительная оценка клинико-гемодинамических показателей и метаболических параметров у больных с диастолической и систолической ХСН пожилого возраста. Среди больных пожилого возраста с систолической ХСН оказалось достоверно больше лиц с различными формами ИБС, чем в группе с диастолической ХСН (50% —96,1 % и 18 % — 23,3 % соответственно; р < 0,001). Стенокардия напряжения II ФК диагностирована при систолической ХСН у 32 (61,5 %) больных, ПИКС - у 26 (50,0 %), что достоверно превышает аналогичные показатели у лиц с диастолической ХСН. Артериальная гипертония определялась у абсолютного большинства больных как в группе с диастолической ХСН (87,0 %), так и в группе с систолической ХСН (80,7 %). В группе с систолической дисфункцией было достоверно больше, чем в группе с диастолической дисфункцией больных с сочетанием ИБС и АГ (59,6 % и 6,1 %, соответственно; р < 0,001), что могло способствовать более выраженной миокардиаль-ной дисфункции. В обеих группах выявлены больные с абдоминальным ожирением, причем в группе с диастолической ХСН их было достоверно больше, чем в группе с систолической ХСН (49,3 % против 20,7 %, р < 0,001) при преобладании лиц с I степенью ожирения. Средний показатель ИМТ был достоверно выше у больных с диастолической дисфункцией. Более выраженные объективные симптомы ХСН были присущи лицам с систолической дисфункцией. В группе больных с диастолической ХСН преобладали лица с I стадией ХСН (р < 0,001) по классификации Стражеско-Василенко, а в группе больных с систолической ХСН с НА стадией и III ФК ХСН (р < 0,001). Сердечное ремоделирование выявлено у больных пожилого возраста как при диастолической, так и при систолической ХСН. У больных с систолической ХСН оказались достоверно выше (р < 0,001), чем в группе с диастолической дисфункцией, средние значения показателей ММЛЖ и ИММЛЖ. В группе лиц с диастолической ХСН выявлено утолщение МЖП и ЗСЛЖ и более высокие, чем у лиц с систолической ХСН, значения показателя ОТС (0,4 ±0,01 против 0,3 ±0,01, р< 0,001, соответственно), наряду с изменениями показателей диастолической функции.

В группе пожилых с диастолической ХСН средние значения показателя BNP-фрагмента pro BNP (0,3 ± 0,09) фмоль/мл не отличались от значений у больных с диастолической ХСН (0,1 ±0,02) фмоль/мл, р>0,05, в то же время,

22

превышая норму, что подтверждает значимость определения МНП при сохраненной систолической функции ЛЖ.

Уровень инсулинемии и индекс НОМА-Ш были выше у больных с диасто-лической ХСН, чем с систолической. Средние значения уровня инсулина составили (13,4 ± 0,8) мМЕ/л при диастолической дисфункции и (10,5 ± 1,0) мМЕ/л -при систолической, р < 0,001; а индекса НОМА-Ж - (3,4 ± 0,2) ед. при диастолической дисфункции и (2,5 ±0,1) ед. при систолической, р < 0,001.

Количество больных с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, дислипидемиями было достоверно больше в группе с диастолической ХСН пожилого возраста, чем с систолической (табл.8).

Таблица 8

Частота различных метаболических нарушений

у больных пожилого возраста с диастолической и систолической ХСН

Показатель Диастоличе-ская ХСН, N = 77 Систолическая ХСН, N = 52

Возраст, лет 68,1 ± 0,3 67,6 ±0,4

Инсулинорезистентностью, абс. (%) 38 (49,3 %) 8 (15,3 %)***

Гиперхолестеринемия, абс. (%) 48 (62,3 %) 16 (30,7 %)**

Повышение уровня ХСЛПНП, абс. (%) 40 (51,9%) 14 (26,9 %)**

Снижение уровня ХСЛПВП, абс. (%) 9(11,6%) 14 (26,9 %)*

Гипертриглицеридемия, абс. (%) 33 (42,8 %) 15 (28,8 %)*

Смешащая дислипидемия, абс. (%) 31 (40,2%) 9 (17,3 %)**

Гиперурикемия, абс. (%) 4 (5,1 %) 14 (26,9 %)*

Метаболический синдром, абс. (%) 29 (37,6 %) 13 (25,0 %)*

Примечания: * -р < 0,05; ** - р < 0,01;*** -р < 0,001

Частота встречаемости гиперурикемии оказалась больше (р < 0,05) в группе пожилого возраста с систолической ХСН, что объясняет обнаруженные ассоциации уровня мочевой кислоты с ФВ ЛЖ, размерами его полостей и тяжестью клинических проявлений ХСН (например, определена отрицательная связь 6-минутного теста и уровня мочевой кислоты: г = -0,34, р < 0,01).

Сравнительная оценка маркеров дисфункции эндотелия и оксидатив-ного стресса у больных с диастолической и систолической ХСН различных возрастных групп. Уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-1(3),

рассматривавшихся нами в качестве маркеров дисфункции эндотелия, был достоверно выше у больных обеих групп с диастолической ХСН в сравнении с контролем. Уровень ФНО-а и ИЛ-1Р в группе пожилых были выше, чем у пациентов среднего возраста (р < 0,001), и чем в контроле (р < 0,001) (табл. 9).

Таблица 9

Показатели состояния эндотелия у больных с диастолической ХСН различных возрастных групп _

Показатель 1-я группа N = 69 2-я группа N = 77 Группа контроля N = 30 р 1-2 Р 1-3 р 2-3

Возраст, лет 49,1 ± 0,5 68,1 ±0,3 46,2 ± 7,6 < 0,001 >0,05 <0,001

МАУ, мг/л 13,1 ±0,7 10,1 ±0,9 2,6 ± 0,2 < 0,001 < 0,001 < 0,001

СРБ, мг/л 6,2 ±0,3 7,4 ± 0,6 3,9 ±0,1 <0,05 < 0,001 < 0,001

N0, мкг/л 8,1 ± 0,2 6,2 ± 0,2 1,9 ±0,1 <0,001 < 0,001 < 0,001

ФНО-а, нг/мл 2,5 ±0,1 3,4 ±0,1 1,4 ±0,2 <0,001 <0,001 < 0,001

ИЛ-ф, кг/мл 0,2 ± 0,03 0,3 ± 0,01 0,05 ± 0,01 < 0,001 <0,05 < 0,001

ИЛ 4, нг/мл 1,4 ±0,2 2,2 ± 0,3 0,9 ±0,1 >0,05 <0,05 <0,05

Примечание: р - достоверность различий показателей между группами

Уровень СРБ был достоверно (р < 0,05) выше у пожилых больных с диастолической ХСН, чем у лиц среднего возраста. Содержание N0 было достоверно (р < 0,001) выше у больных группы среднего возраста и пожилых с диастолической ХСН в сравнении с группой контроля, что может быть связано с его гиперпродукцией в ответ на гемодинамическую перестройку ЛЖ.

У больных с диастолической ХСН среднего возраста, в отличие от пожилых, выявлена более выраженная экскреция альбумина с мочой (13,1 ± 0,7) мг/л против (10,1 ± 0,9) мг/л, р < 0,001, которая также рассматривается как один из маркеров наличия дисфункции эндотелия. Содержание МДА (18,3 ± 0,01) мкМ/л у пожилых больных с диастолической ХСН превышало соответствующий показатель (15,8 ± 0,03) мкМ/л, р < 0,001, у больных среднего возраста, хотя уровень БН групп был достаточно высоким и в группе больных среднего возраста.

Определена взаимосвязь клинических показателей с активацией системы цитокинов и индексом инсулинорезистентности (ИЛ-10 и теста 6-минутной ходьбы, г = -0,25, р < 0,01) и САД и индекс НОМА, г = 0,16, р < 0,05). Подтверждено, что содержание N0 при диастолической ХСН зависит от активации ци-

24

токинов (NO и ФНО-а, г = -0,34, р< 0,001) и уровня BNP-фрагмента pro BNP (г =-0,16, р < 0,05).

Содержание провоспалительных дитокинов (ФНО-а и ИЛ-10) у больных среднего и пожилого возраста с систолической ХСН оказалось достоверно больше, чем в группе контроля, а у пожилых уровень ФНО-а достоверно выше, чем у пациентов среднего возраста. Также у лиц пожилого возраста уровень МАУ был выше, чем у больных среднего возраста (14,2 ± 1,0) мг/л и (9,0 ± 0,8) мг/л соответственно, р < 0,001, что отражает более выраженную степень дисфункции эндотелия у пожилых (табл. 10).

Больные с повышенным уровнем ФНО-а и ИЛ-ip преобладали в группе пожилого возраста с систолической ХСН по сравнению с пациентами среднего возраста. Содержание МДА у пожилых больных с систолической ХСН (19,5 ± 0,4) мкМ/л было выше, чем в группе среднего возраста (17,3 ±0,6) мкМ/л, р < 0,05. Таким образом, больным с систолической ХСН независимо от возраста присущи нарушения функции эндотелия, что подтверждается высоким содержанием СРБ и активацией системы цитокинов и оксида-тивного стресса.

Таблица 10

Показатели состояния эндотелия у больных с систолической ХСН различных возрастных групп _

Показатель 3-я группа N = 51 4-я группа N = 52 Группа контроля N = 30 р 1-2 pl-3 р 2-3

Возраст, лет 48,4 ± 1,0 67,6 ±0,4 46,2 ± 7,6 <0,001 >0,05 <0,001

МАУ, мг/л 9,0 ±0,8 14,2 ± 1,0 2,6 ± 0,2 <0,001 <0,001 <0,001

СРБ, мг/л 6,0 ± 0,4 7,3 ± 0,9 3,9 ±0,1 >0,05 <0,001 <0,001

NO, мкг/л 6,1 ±0,6 5,9 ± 0,2 1,9 ±0,1 >0,05 <0,001 < 0,001

ФНО-а, нг/мл 3,6 ±0,2 4,6 ±0,1 1,4 ±0,2 <0,001 <0,001 <0,001

ИЛ-ip, нг/мл 0,23 ±0,07 0,34 ± 0,03 0,05 ± 0,01 >0,05 <0,05 <0,001

ИЛ 4, нг/мл 2,1 ±0,3 1,2 ±0,2 0,9 ±0,1 <0,05 <0,05 <0,05

Примечание: р - достоверность различий показателей между группами

В то же время, пожилым больным вследствие более длительного анамнеза ХСН, большей частоты артериальной гипертонии, возрастных изменений N0-

25

продуцирующей функции эндотелия присущи более выраженные нарушения функции эндотелия, чем пациентам среднего возраста. В группе лиц с систолической дисфункцией среднего возраста уровень ФНО-а был (3,6 ± 0,2) нг/мл, что превышало соответствующий показатель (2,5 ± 0,1) нг/мл, р< 0,001, группы с диастолической дисфункцией (табл. 11).

Таблица 11

Показатели состояния эндотелия

у больных с диастолической и систолической ХСН среднего возраста

Показатель Диастоличе-скаяХСН N = 69 Систолическая ХСН N = 51 Группа контроля N = 30 р 1-2 р 1-3 р 2-3

Возраст, лет 49,1 ±0,5 48,4 ±1,0 46,2 ± 2,7 >0,05 >0,05 >0,05

МАУ, мг/л 13,1 ±0,7 9,0 ±0,8 2,6 ± 0,2 <0,001 < 0,001 < 0,001

СРБ, мг/л 6,2 ± 0,3 6,0 ± 0,4 3,9 ±0,1 >0,05 < 0,001 <0,001

NO, мкг/л 8,1 ±0,2 6,1 ±0,6 1,9 ±0,1 <0,001 < 0,001 <0,001

ФНО-а, нг/мл 2,5 ±0,1 3,6 ± 0,2 1,4 ±0,2 <0,001 < 0,001 <0,001

ИЛ-ip, нг/мл 0,20 ± 0,03 0,23 ± 0,07 0,05 ±0,01 >0,05 <0,05 <0,05

ИЛ 4, нг/мл 1,4 ±0,2 2,1 ±0,3 0,9 ±0,1 <0,05 <0,05 <0,05

Примечание: р - достоверность

Уровень МАУ оказался выше у больных с диастолической дисфункцией, чем с систолической, что определяет значимое развитие эндотелиальной дисфункции уже на этапе диастолической ХСН. Содержание МДА у больных с систолической дисфункцией среднего возраста было достоверно выше, чем при диастолической дисфункции (17,3 ±0,6) мкМ/л против (15,8 ± 0,03) мкМ/л, р< 0,001.

В целом, лицам с систолической ХСН среднего возраста оказалась присуща более выраженная степень дисфункции эндотелия, но у больных с диастолической ХСН на фоне высокой частоты АГ, преобладания лиц с ожирением, метаболических нарушений, функция эндотелия также значительно нарушена. Активации провоспалительных и снижение уровня противовоспалительных ци-токинов у больных с систолической ХСН, а также более высокий, чем в группе с диастолической дисфункцией, уровень МАУ, свидетельствуют о более выра-

женном нарушении функции эндотелия у пожилых больных при систолической дисфункции ЛЖ.

У больных пожилого возраста с систолической ХСН уровень ДК, МДА также выше, чем в группе с диастолической ХСН, а уровень каталазы у больных с диастолической ХСН ниже, чем в группе с систолической ХСН, что свидетельствует о выраженной активации оксидативного стресса у пожилых больных с систолической сердечной дисфункцией (табл. 12). Предпосылками данных сдвигов являются возрастные изменения ЫО-синтезирующей функции эндотелия, а также инсулинорезистентность, возникающая на фоне нарушения микроциркуляции в органах и тканях.

С помощью метода бинарной логистической регрессии из вышеизученных признаков определены ряд предикторов формирования того или иного варианта дисфункции ЛЖ. Оказалось, что у больных среднего возраста МАУ, С-пептид, инсулин и индекс НОМА, а у пожилых МДА, ФНО-а и ожирение являются факторами, в наибольшей степени прогнозирующими тип ХСН.

Таблица 12

Показатели оксидативного стресса

у больных с диастолической и систолической ХСН пожилого возраста

Показатель Диастоли-ческая ХСН, N = 77 Систолическая ХСН, N = 52 Группа контроля, N=30 Р 1-2 Р 1-3 р 2-3

Возраст, лет 68,1 ±0,3 67,6 ± 0,4 46,2 ± 7,6 >0,05 <0,001 <0,001

МДА эритроцитов, 18,3 ±0,01 19,5 ±0,4 11,5 ±0,2 < 0,001 < 0,001 < 0,001

мкМ/л

8Н группа, мкмоль/л 40,5 ± 0,3 46,6 ± 0,2 49,1 ± 0,4 < 0,001 <0,001 > 0,001

КАТ, мкмоль/л 38,3 ± 0,7 42,5 ± 0,2 45,8 ± 0,4 < 0,001 <0,05 > 0,001

ДК эритроцитов, 47,4 ± 1,1 51,1 ± 1,0 28,5 ± 0,5 <0,05 <0,001 <0,001

мкМ/л эр

Примечание: р- достоверность

Полученные данные позволяют считать, что с возрастом, особенно при развитии систолической дисфункции, вклад метаболических нарушений в про-грессирование сердечной недостаточности снижается, зато возрастает активация системы цитокинов, оксидативного стресса, играющих ключевую роль в

развитии синдрома метаболической кахексии. Изучение различных клинико-

27

гемодинамических вариантов ХСН в совокупности с метаболическими сдвигами у пациентов, независимо от возраста, выявило тесную взаимосвязь типа дисфункции ЛЖ, обменных нарушений, дисфункции эндотелия и активации оксидативного стресса, что должно способствовать оптимизации подходов к профилактике и терапии.

ВЫВОДЫ

1. На формирование клинико-гемодинамических вариантов и характер течения ХСН оказывают влияние основное заболевание сердечно-сосудистой системы, способствующее развитию сердечной недостаточности, выраженность обменных нарушений и состояние функции эндотелия.

2. Уровень BNP-фрагмента pro BNP является интегральным маркером дисфункции ЛЖ при диастолической и систолической хронической сердечной недостаточности, однако, его значения у больных среднего возраста с диастолической дисфункцией (0,4 ± 0,03) фмоль/мл выше, чем у больных с систолической дисфункцией (0,2 ± 0,03) фмоль/мл, р < 0,001, а при систолической ХСН у больных среднего возраста выше, чем у пожилых.

3. Больные с диастолической ХСН независимо от возраста характеризуются более высокими показателями инсулина, С-пептида, индекса HOMA-IR, большей частотой инсулинорезистентности, чем больные с систолической сердечной недостаточностью. Нарушения углеводного обмена у лиц среднего возраста при обоих клинико-гемодинамических вариантах хронической сердечной недостаточности более выражены, чем у пожилых, что подтверждается более высокими значениями гликемии, инсулина, С-пептида и большей частотой инсулинорезистентности.

4. При систолической ХСН процессы сердечного ремоделирования более выражены у больных среднего возраста, а при диастолической ХСН - у пожилых и определяются достоверно большим размером левого предсердия на фоне более высоких значений E/A как одного из основных маркеров прогрессирова-ния диастолической дисфункции.

5. В пожилом возрасте как при диастолической, так и при систолической ХСН дисфункция эндотелия более значима, чем в среднем возрасте, что проявляется большей степенью активации провоспалительных цитокинов (ФНО-а,

28

ИЛ-1|3); содержание N0 в крови у больных с диастолической и систолической ХСН независимо от возраста превышает норму, при этом у пациентов пожилого возраста уровень N0 при систолической ХСН выше, чем при диастолической.

6. При систолической ХСН у пожилых больных уровень МАУ статистически значимо выше, чем у лиц среднего возраста, и превышает таковой при диастолической ХСН в соответствующих возрастных группах.

7. Активация свободнорадикальных процессов свойственна больным с диастолической и систолической ХСН независимо от возраста; как при диастолической, так и при систолической ХСН уровень МДА достоверно выше у пожилых в сравнении с лицами среднего возраста, а при систолической ХСН достоверно выше, чем при диастолической.

8. Выявленные ассоциативные взаимосвязи подтверждают, что на формирование и прогрессирование сердечной недостаточности наряду с дисфункцией эндотелия у пациентов среднего возраста в большей степени влияют метаболические нарушения, а у пожилых - активация оксидативного стресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с диастолической и систолической ХСН независимо от возраста рекомендована комплексная оценка клинико-гемодинамических параметров, метаболических нарушений и функции эндотелия для определения влияния данных факторов на течение сердечной недостаточности и разработки оптимального плана лечебно-профилактических мероприятий.

2. Для ранней диагностики как диастолической, так и систоличской дисфункции ЛЖ рекомендовано определять уровень BNP-фрагмента pro BNP, а дальнейшее мониторирование его содержания позволит оценить динамику состояния и эффект проводимой терапии.

3. Для снижения влияния метаболических нарушений на функцию ЛЖ рекомендовано с молодого возраста проводить коррекцию абдоминального ожирения как ключевого звена обменных нарушений.

4. Больным с различными клинико-гемодинамическими вариантами ХСН, особенно имеющим абдоминальное ожирение, рекомендована ранняя диагно-

стика гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в связи с влиянием последних на активацию системы цитокинов, оксидативный стресс и функциональное состояние миокарда.

5. Больным с диастолической и систолической дисфункцией ЛЖ рекомендовано определение и мониторинг уровня мочевой кислоты, МАУ, провос-палительных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНО-а) и показателей оксидативного стресса (МДА и каталаза), с целью адекватной оценки тяжести ХСН и эффекта проводимой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А., Осипова И. В. Метаболические нарушения и функция эндотелия у пациентов с систолической и диастолической сердечной недостаточностью пожилого возраста / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. -№ 5. - С. 33-37, автора - 0,2 п.л.

2. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А. Метаболические показатели, маркеры функции эндотелия и оксидативного стресса у пациентов пожилого возраста с систолической и диастолической ХСН / Сердечная недостаточность. - 2009. -Т. 10, № 2. - С. 116-119,автора-0,25 п.л.

3. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А., Поспелова Т. И. Метаболические нарушения и функция эндотелия при диастолической ХСН в разных возрастных группах / Сердечная недостаточность.-2010. - Т 11, № 2 (58).- С. 116119, автора-0,17 п.л.

4. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А., Поспелова Т. И. Показатели функции эндотелия, морфофункциональные параметры сердца и метаболический статус при диастолической хронической сердечной недостаточности у больных разных возрастных групп / Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2010. - Том 3, № 3. - С. 72-75, автора - 0,17 п.л.

5. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А. Метаболический статус, уровень оксида азота и маркеров хронического воспаления у пациентов с систолической хронической сердечной недостаточностью среднего возраста и пожилых / Пермский медицинский журнал. - 2010.- Т. 27, № 1.- С. 83-90, автора-0,5 п.л.

6. Яхонтов Д. А., Сукманова И. А., Дымова Д. М. Нарушения в системе цитокинов и оксидативный стресс у больных хронической сердечной недостаточностью различных возрастных групп / Вестник Российской академии медицинских наук.-2010.-№ 2.-С. 25-28, автора —0,17 п.л.

7. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А., Поспелова Т. И., Кузинская О. С., Косоухов А. П. Клиническая картина, морфофункциональные параметры и функция эндотелия у пациентов с систолической ХСН разных возрастных групп / Цитокины и воспаление. - 2010.- Т. 9, №3,- С. 30-34, автора-0,13 п.л.

8. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А. Значение оксидативного стресса и дисфункция эндотелия при диастолической ХСН у пациентов разных возрастных групп / Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 4 (78). - С. 2226, автора - 0,25 п.л.

9. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А. Функция эндотелия и уровень мозгового нагрийуретического пептида у мужчин с систолической сердечной недостаточностью в разных возрастных группах / Цитокины и воспаление. - 2009. -Т. 8, № 1. - С. 23-26, автора - 0,25 п.л.

10. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А. Метаболический статус, функция эндотелия и морфофункциональные показатели сердца при диастолической хронической сердечной недостаточности у мужчин разных возрастных групп / Российские медицинские вести. - 2009. - Т. 14, № 3. — С. 37-44, автора - 0,5 п.л.

11. Сукманова И. А., Дымова Д. М., Воробьева Ю. А. Клинико-гемодинамические параллели и метаболический статус у пациентов с различными типами ХСН / Актуальные вопросы клинической кардиологии : сборник научных работ. -2008. - С. 96-100, автора- 0,17 п.л.

12. Яхонтов Д. А., Сукманова И. А. Морфофункциональные параметры, метаболические нарушения и показатели функции эндотелия при диастолической ХСН в разных возрастных группах / Сибирский медицинский журнал. -2009.-№ 1 (выпуск 1).-С. 135, автора-0,6 п.л.

13. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А. Метаболические нарушения и функция эндотелия у мужчин пожилого возраста с разными типами ХСН / Сибир-

ский медицинский журнал.- 2009,- № 1 (выпуск 1). - С. 135-136, автора-0,13 п. л.

14. Яхонтов Д. А., Сукманова И. А., Дымова Д. М., Орлова А. Ф., Воробьева Ю. А. Клинико-темодинамические параллели и метаболический статус у пациентов с различными типами хронической сердечной недостаточности / Кардиоангиология и ревматология. - 2009. - № 1 -2. - С. 10-14, автора - 0,13 п.л.

15. Воробьева Ю. А., Яхонтов Д. А., Сукманова И.А., Дымова Д. М., Соболева А. Б. Показатели гемодинамики и метаболический статус у больных с диастолической ХСН в зависимости от ИМТ / II конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности : сборник тезисов. — Москва, 2007. - С. 79, автора - 0,03 п.л.

16. Яхонтов Д. А., Сукманова И. А., Дымова Д. М., Орлова А. Ф., Воробьева Ю. А. Метаболические и микроциркуляторные нарушения у больных различными типами хронической сердечной недостаточности (тезисы) / Гемо-реология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органам и системным изменениям) : материалы международной конференции. - Ярославль, 2007. - С. 184, автора - 0.03 п.л.

17. Яхонтов Д. А., Воробьева Ю. А., Сукманова И. А., Дымова Д. М. Метаболические нарушения у мужчин с систолической и диастолической ХСН при ожирении I Сердечная недостаточность - 2008 : тезисы III Конгресса общероссийской общественной организации. — Москва, 2008 - С.104-105, автора-0,25 п.л.

18. Яхонтов Д. А., Воробьева Ю. А., Сукманова И. А., Дымова Д. М. Метаболический статус и параметры гемодинамики у пациентов с систолической ХСН при нормальной массе тела и ожирении (тезисы) / Повышение качества и доступности кардиологической помощи : материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2008. - С.74, автора — 0,03 п.л.

19. Яхонтов Д. А., Сукманова И. А., Дымова Д. М. Сравнительная характеристика показателей гемодинамики, метаболизма и функции эндотелия у пациентов с систолической ХСН в разных возрастных группах / Повышение качества и доступности кардиологической помощи : материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2009. - С.355, автора - 0,04 п.л.

32

20. Сукманона И. А., Яхонтов Д. А. Метаболические показатели, маркеры функции эндотелия и оксидативного стресса у пациентов с систолической и диастолической ХСН пожилого возраста / Российский национальный конгресс кардиологов : сборник тезисов. - Москва, 2009. - С. 75, автора - 0,06 п.л.

21. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А. Функция эндотелия и уровень мозгового натрийуретического пептида у мужчин систолической ХСН в разных возрастных группах / Российский национальный конгресс кардиологов : сборник тезисов . - Москва, 2009. — С. 73-74, автора - 0,13 п.л.

22. Яхонтов Д. А,, Сукманова И. А., Воробьева Ю. А. Клинико-гемодинамические параллели и метаболический статус у пациентов с различными типами хронической сердечной недостаточности / II Съезд кардиологов Сибирского Федерального округа : материалы съезда. - Томск, 2007. - С. 28, автора - 0,04 п.л.

23. Яхонтов Д. А., Сукманова И. А., Дымова Д. М. Показатели гемодинамики, метаболический статус и функция эндотелия при систолической ХСН на фоне артериальной гипертензии у пациентов разных возрастных групп / Артериальная гипертензия и ее осложнения : научно-практическая 17 конференция. -Волгоград, 2009. - С. 28-29, автора - 0,08 п.л.

24. Yachontov D., Sukmanova I., Dymova D., Vorobijeva Ju . Microcirculation and Endothelial Function in Heart Failure Patients with Metabolic Disorders (тезисы) / Annual Meeting of the Society for Microcirculation and Vascular Biolo-gy(GFMVB). - Aachen, 2008. - P. 147, автора - 0,03 п.л.

25. Yachontov D., Sukmanova I., Dymova D., Vorobijeva Ju. Microcirculation and Endothelial Function in Heart Failure Patients with Metabolic Disorders / 25th Conference of the Europen Society on Microcirculation. - Budapest, Hungary, 2008. -P.216, автора-0,03 п.л.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент ВИВР - время изоволюметрического расслабления ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление

ДК - диеновые конъютаты

зслж - задняя стенка левого желудочка

ил — интерлейкин

иммлж - индекс массы миокарда левого желудочка

имт - индекс массы тела

КАТ - каталаза

КДР - конечно-диастолический размер

КСР - конечно-систолический размер

лп - левое предсердие

хслпвп - холестерин липопротеинов высокой плотности

хслпнп — холестерин липопротеинов низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

мжп - межжелудочковая перегородка

мнп - мозговой натрийуретический пептид

НОМА — индекс инсулинорезистентности

отс - относительная толщина стенок

ОХС - общий холестерин

пол - перекисное окисление липидов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпатико-адреналовая система

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ТМДП - трансмитральный диастолический поток

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФНО - фактор некроза опухоли

ФУ - фракция укорочения

Е/А - соотношение скоростей раннего диастолического наполнения и

наполнения в систолу предсердий

Подписано в печать 29.09.2011 Бумага офсетная. Усл. п. л. 2. Заказ 541. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «АЗБУКА» г. Барнаул, пр. Красноармейский, 98а тел. 62-91-03, 62-77-25 E-mail: azbuka@dsmail.ru

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается самым тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы, снижающим качество жизни и обусловливающим высокую смертность и инвалидизацию больных [Dickstein К., 2008; Jessup М., 2009]. По данным исследования IMPROVEMENT, распространенность ХСН в России составляет 5,3 %, а в европейской ее части 12,3 % (ЭПОХА-ХСН), средний возраст больных с клинически манифестированной ХСН составляет 69-70 лет [Cline С., 2003; Агеев Ф. Т., Мареев В. Ю., Фомин И. В., 2006]. Тенденция к «постарению» населения планеты в последние десятилетие вызовет еще большую распространенность ХСН [Бола С. Дж., 1998; Воронков JI. Г., 2003., Беленков Ю. Н.,2003]. Вследствие возрастных изменений миокарда и артериального сосудистого русла на структурном и молекулярном уровнях у больных пожилого возраста возрастает частота ХСН обусловленной диастолической дисфункцией [Caruana L., 2000; Rose Е. А., 2002; Zile М. R., 2002; Kawaguchi I., 2003; Соломахина Н. И., 2009; Агеев Ф. Т., 2010]. ХСН рассматривается как синдром, развивающийся в результате различных патологических изменений сердца, нарушений нейроэндокринной регуляции и представляющий собой комплекс циркуляторных реакций вследствие систолической или диастолической миокардиальной дисфункции [Packer М., 1992; Ольбинская JI. И., 2002]. Пациентам с ХСН присущи различные метаболические расстройства, включающие нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов, на фоне которых усугубляется течение основных этиологических факторов сердечной недостаточности - АГ, ИБС, СД и утяжеляются проявления самой сердечной недостаточности, ее клиническое течение и прогноз [Алмазов В. А., 1999; БыловаН. А., 2009; Яхонтов Д. А., 2010]. Одним из важных факторов развития ХСН считается дисфункция эндотелия [Николаев К. Ю., 2006; Небиеридзе Д. В., 2006; Мартынов А. И.,

2005; Ребров А. П., 2005]. Причинами угнетения синтеза оксида азота эндотелием при ХСН являются замедление системного кровотока, действие повышенных концентраций ангиотензина И, провоспалительных цитокинов и оксидативный стресс, сопровождающийся повышением уровня свободных радикалов, повреждающих кардиомиоциты и эндотелий с развитием депрессии сократительной функции миокарда и возрастающей вазоконстрикцией [Визир В. А., 1999; ОюёаС. Я., 2010]. Возрастные изменения сердечнососудистой системы во многом предопределяют особенности развития ХСН у пациентов старших возрастных групп [Корушко О. В., 1983; Лазебник Л. Б., 2000; Преображенский Д. В., 2005; £йеМ. Я., 2002]. Пропорционально возрасту ухудшается ЫО-продуцирующая функция эндотелия, способствуя развитию более ранней и выраженной его дисфункции [ЗсЬиж^аИег I. и., 1987]. Развитие оксидативного стресса при ХСН стимулируют возрастающие симпатические влияния и повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что, в свою очередь, способствует активации системы цитокинов и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, играющих ключевую роль в развитии как ХСН, так и метаболических нарушений [Беленков Ю. Н., 2000; Ольбинская Л. И., 2002; ОМаУ., 2011]. Повышение активации САС ведет к нарушению отношения инсулин-глюкагон в пользу глюкагона, повреждению рецепторов к инсулину с формированием инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и нарушению толерантности к глюкозе как наиболее частому проявлению нарушения углеводного обмена при ХСН [Ольбинская Л. И., 2002; Поскребышева А. С., 2003; В]егге М., 2010]. В настоящее время установлено, что инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция, в том числе нарушение продукции N0, являются тесно ассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям [Шестакова М. В., 2001; СаПеБ-Езсапскт ].; С1ро11аМ., 2001; Агсаго в. ег а1., 2002]. Известно, что гиперурикемия при ХСН служит маркером дисфункции эндотелия и нарушенного оксидативного метаболизма, характеризующегося повышением уровня свободных радикалов, которые повреждают кардиомиоциты и эндотелий сосудов с развитием нарушения сократительной способности миокарда и вазоконстрикции [DuanX., 2008; DoehnerW., 2008]. В качестве другого надежного маркера нарушения функции эндотелия и системных изменений микроциркуляции в настоящее время рассматривается микроальбуминурия, наличие которой ассоциируется с высокой вероятностью сердечно-сосудистых осложнений. Микроальбуминурия связана с гиперактивацией РААС, в том числе активацией ангиотензина II [Oskarsson H. J., 1997; BlumA., 1998; Ольбинская Л. И., 2001]. Наиболее информативным маркером прогрессирования дисфункции левого желудочка является повышение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) и особенно его фракции Nt-pro BNP, содержание которой коррелирует с функциональным классом ХСН, является прогностическим показателем летального исхода и может отражать прогностическую значимость метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и системного воспаления [Скворцов А. А., 2003; Бугримова М. А., 2006; Агеев Ф. Т., 2009; Барбараш О. Л., 2010; OxenhamH., 2003; Yamaguchi H., 2004; KotaskaK., 2006; Jungbauer С. G., 2010; Federico С., 2010; MacheretF., 2011; Aalbers J., 2011]. Несмотря на активное обсуждение роли метаболических нарушений и дисфункции эндотелия при ХСН, вопросы комплексного подхода к изучению и оценке нескольких взаимосвязанных процессов - метаболических сдвигов, дисфункции эндотелия, неспецифического воспаления, оксидативного стресса при различных клинико-гемодинамических вариантах ХСН (диастолической и систолической дисфункции) изучены не достаточно. Учитывая возрастные особенности данных состояний, представляется актуальным обоснование интегративной оценки больного с ХСН в различных возрастных группах для рассмотрения клинико-гемодинамических вариантов течения заболевания и метаболических нарушений в рамках единого процесса. Комплексная оценка больного с различными клинико-гемодинамическими вариантами ХСН не только улучшит понимание взаимосвязи между нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов, иммунологическими процессами и уровнем сердечно-сосудистого риска при диастолической и систолической дисфункции, но и будет способствовать их лучшей коррекции.

Цель исследования. Обосновать диагностическую значимость комплексного подхода к изучению различных вариантов хронической сердечной недостаточности с позиции оценки клинико-гемодинамических и метаболических параметров в различных возрастных группах.

Задачи исследования

1. Изучить и сопоставить клинико-гемодинамические показатели при различных вариантах ХСН во взаимосвязи с метаболическими нарушениями, уровнем BNP-фрагмента pro BNP, маркерами дисфункции эндотелия и оксидативного стресса у больных различных возрастных групп.

2. Оценить состояние углеводного, липидного и пуринового обменов у больных с диастолической и систолической ХСН в различных возрастных группах.

3. Сопоставить содержание оксида азота, цитокинов, уровни микроальбуминурии и С-реактивного белка как маркеров дисфункции эндотелия при диастолической и систолической ХСН в различных возрастных группах.

4. Оценить выраженность активации свободнорадикальных процессов при различных клинико-гемодинамических вариантах ХСН у больных среднего и пожилого возраста.

5. Проанализировать корреляционные взаимосвязи клинико-гемодинамических параметров с метаболическими показателями, уровнем BNP-фрагмента pro BNP, маркерами функции эндотелия и оксидативного стресса у больных с диастолической и систолической ХСН различных возрастных групп.

Научная новизна исследования. Впервые проведена дифференцированная оценка клинико-гемодинамических показателей, структурно-функциональных параметров миокарда в сопоставлении с метаболическими нарушениями у больных с диастолической и систолической ХСН среднего и пожилого возраста.

Впервые на основании полученных статистически значимых взаимосвязей обоснована необходимость ранней диагностики обменных нарушений (гипергликемии, инсулинорезистентности, дислипидемии, гиперурикемии), оценки функции эндотелия при диастолической и систолической ХСН в различных возрастных группах.

Впервые выявлено, что больные пожилого возраста как с диастолической, так и с систолической ХСН имеют меньший, чем лица среднего возраста, уровень BNP-фрагмента pro BNP, что, очевидно, связано с возрастным компенсаторным истощением системы натрийуретических пептидов, более выраженном при систолической дисфункции ЛЖ.

Впервые проанализирована значимость изменений уровня BNP-фрагмента pro BNP, нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов, оценки уровня цитокинов (ИЛ-1|3, ИЛ-4, ФНО-а) и показателей оксидативного стресса (МДА, каталаза) у больных с разными типами ХСН как факторов, способствующих дальнейшему прогрессированию заболевания.

Впервые выявлены возрастные различия роли метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и активации оксидативного стресса при различных типах ХСН. Обнаружено, что у лиц пожилого возраста снижается роль метаболических нарушений в прогрессировании дисфункции ЛЖ. Последнее проявляется более низкими показателями инсулина, С-пептида, меньшим числом лиц с инсулинорезистентностью и дислипидемиями в пожилом возрасте как при диастолической, так и систолической ХСН.

Впервые установлено, что для пациентов среднего возраста при разных типах ХСН характерны более выраженные, чем для пожилых, метаболические нарушения, определяющиеся большим числом больных с абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и большей частотой дислипидемий, инициирующих развитие дисфункции эндотелия и способствующих прогрессированию сердечной недостаточности.

Впервые показано, что нарушение диастолической и систолической функции левого желудочка у больных среднего возраста в большей степени ассоциировано с прогрессированием гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и большей частотой дислипидемий, а в группе пожилых также с активацией провоспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса.

Впервые определено, что для диастолической ХСН независимо от возраста больных характерна большая частота инсулинорезистентности и дислипидемий, а систолической ХСН свойственна большая частота гиперурикемии.

Впервые дано обоснование интегрального подхода к оценке клинико-гемодинамических вариантов сердечной недостаточности, обменных нарушений, дисфункции эндотелия у больных ХСН для возможности их ранней коррекции.

Практическая значимость. Комплексная оценка клинико-гемодинамических показателей, метаболических нарушений, уровня BNP-фрагмента pro BNP, про- и противовоспалительных цитокинов, маркеров оксидативного стресса, МАУ у больных с диастолической и систолической ХСН позволяет не только выявлять метаболические нарушения при различных вариантах дисфункции ЛЖ, но и обосновывает необходимость комплексного подхода к обследованию больного с ХСН. Возрастные изменения сердечнососудистой системы с учетом метаболических нарушений, активации провоспалительных цитокинов, повышения уровня МАУ, СРБ, показателей оксидативного стресса определяют дифференцированный подход к лечению больных различных возрастных групп уже на стадии диастолической ХСН. Определение уровня BNP-фрагмента pro BNP, про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-4), МК, показателей оксидативного стресса (МДА, каталазы), МАУ при поступлении в стационар позволит объективизировать тяжесть больного с ХСН, а при последующем изучении данных показателей проследить клиническую динамику состояния и эффект проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Интегративная оценка метаболических параметров и лабораторных маркеров функции эндотелия у больных с сердечной недостаточностью подтверждает связь клинико-гемодинамических вариантов ХСН с метаболическими нарушениями и дисфункцией эндотелия.

2. Уровень BNP-фрагмента pro BNP у больных среднего возраста как с диастолической так и с систолической ХСН достоверно превышает норму, а у больных с систолической ХСН среднего возраста достоверно выше, чем у пожилых лиц с систолической дисфункцией.

3. При диастолической ХСН показатели инсулинемии, частота выявления инсулинорезистентности и смешанной дислипидемии у больных среднего возраста выше, чем у пожилых; у больных с диастолической дисфункцией независимо от возраста определяется большая частота инсулинорезистентности и дислипидемий, чем при систолической дисфункции, в то время как систолическая ХСН характеризуется более высоким уровнем мочевой кислоты и большей частотой гиперурикемии.

4. Нарушение функции эндотелия и активация процессов перекисного окисления липидов встречаются у больных с систолической дисфункцией с одинаковой частотой независимо от возраста, но более высокие уровни ФНО-а и ИЛ-1(3, a также МДА у больных пожилого возраста независимо от клинико-гемодинамического варианта ХСН определяют более значимое нарушение функции эндотелия.

5. Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных среднего и пожилого возраста в большей степени ассоциирована с метаболическими нарушениями, а у пожилых лиц - в одинаковой степени с метаболическими нарушениями и с дисфункцией эндотелия; снижение систолической функции ЛЖ у больных пожилого возраста сопряжено с более выраженными, чем у больных среднего возраста, нарушениями функции эндотелия и активацией оксидативного стресса.

216 ВЫВОДЫ

1. На формирование клинико-гемодинамических вариантов и характер течения ХСН оказывают влияние основное заболевание сердечно-сосудистой системы, способствующее развитию сердечной недостаточности, выраженность обменных нарушений и состояние функции эндотелия.

2. Уровень BNP-фрагмента pro BNP является интегральным маркером дисфункции ЛЖ при диастолической и систолической хронической сердечной недостаточности, однако, его значения у больных среднего возраста с диастолической дисфункцией (0,4 ± 0,03) фмоль/мл выше, чем у больных с систолической дисфункцией (0,2 ± 0,03) фмоль/мл, р< 0,001, а при систолической ХСН у больных среднего возраста выше, чем у пожилых.

3. Больные с диастолической ХСН независимо от возраста характеризуются более высокими показателями инсулина, С-пептида, индекса HOMA-IR, большей частотой инсулинорезистентности, чем больные с систолической сердечной недостаточностью. Нарушения углеводного обмена у лиц среднего возраста при обоих клинико-гемодинамических вариантах хронической сердечной недостаточности более выражены, чем у пожилых, что подтверждается более высокими значениями гликемии, инсулина, С-пептида и большей частотой инсулинорезистентности.

4. При систолической ХСН процессы сердечного ремоделирования более выражены у больных среднего возраста, а при диастолической ХСН - у пожилых и определяются достоверно большим размером левого предсердия на фоне более высоких значений Е/А как одного из основных маркеров прогрессирования диастолической дисфункции.

5. В пожилом возрасте как при диастолической, так и при систолической ХСН дисфункция эндотелия более значима, чем в среднем возрасте, что проявляется большей степенью активации провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3); содержание NO в крови у больных с диастолической и систолической ХСН независимо от возраста превышает норму, при этом у пациентов пожилого возраста уровень N0 при систолической ХСН выше, чем при диастолической.

6. При систолической ХСН у пожилых больных уровень МАУ статистически значимо выше, чем у лиц среднего возраста, и превышает таковой при диастолической ХСН в соответствующих возрастных группах.

7. Активация свободнорадикальных процессов свойственна больным с диастолической и систолической ХСН независимо от возраста; как при диастолической, так и при систолической ХСН уровень МДА достоверно выше у пожилых в сравнении с лицами среднего возраста, а при систолической ХСН достоверно выше, чем при диастолической.

8. Выявленные ассоциативные взаимосвязи подтверждают, что на формирование и прогрессирование сердечной недостаточности наряду с дисфункцией эндотелия у пациентов среднего возраста в большей степени влияют метаболические нарушения, а у пожилых - активация оксидативного стресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным с диастолической и систолической ХСН независимо от возраста рекомендована комплексная оценка клинико-гемодинамических параметров, метаболических нарушений и функции эндотелия для определения влияния данных факторов на течение сердечной недостаточности и разработки оптимального плана лечебно-профилактических мероприятий.

2. Для ранней диагностики как диастолической, так и систоличской дисфункции ЛЖ рекомендовано определять уровень BNP-фрагмента pro BNP, а дальнейшее мониторирование его содержания позволит оценить динамику состояния и эффект проводимой терапии.

3. Для снижения влияния метаболических нарушений на функцию ЛЖ рекомендовано с молодого возраста проводить коррекцию абдоминального ожирения как ключевого звена обменных нарушений.

4. Больным с различными клинико-гемодинамическими вариантами ХСН, особенно имеющим абдоминальное ожирение, рекомендована ранняя диагностика гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в связи с влиянием последних на активацию системы цитокинов, оксидативный стресс и функциональное состояние миокарда.

5. Больным с диастолической и систолической дисфункцией ЛЖ рекомендовано определение и мониторинг уровня мочевой кислоты, МАУ, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1|3, ФНО-а) и показателей оксидативного стресса (МДА и каталаза), с целью адекватной оценки тяжести ХСН и эффекта проводимой терапии.