Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Хроническая сердечная недостаточность

На правах рукописи у

Акимова Наталья Сергеевна

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ:

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ И ЭКСТРАКАРДИАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 9 ЯНВ 2015

005558092

Саратов-2015

005558092

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Шварц Юрий Григорьевич.

Официальные оппоненты:

Бубнова Марина Геннадьевна, доктор медицинских наук, профессор; ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; отдел реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии, руководитель отдела;

Олейников Валентин Эливич, доктор медицинских наук, профессор; ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» Минобрнауки России; Медицинский институт; кафедра «Терапия», заведующий кафедрой;

Дупляков Дмитрий Викторович, доктор медицинских наук; ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», заместитель главного врача по медицинской части.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 2015 года

в JO) часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России по адресу:. 410012, г. Саратов, Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России и на сайте http://science.sgmu.ru/council/d20809403/pretender/51

Автореферат разослан <sjloLy> 2015 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - сложный синдром, основным патофизиологическим звеном которого является неспособность сердца в достаточной мере обеспечить кровоснабжение органов и тканей организма, в связи с чем возникают и прогрессируют многочисленные экстракардиальные расстройства [Захаров H.H., 2005; Терещенко С.Н., 2008; Мареев В.Ю., 2013; Арутюнов А.Г., 2014; McMurray J.V., 2012]. В настоящее время во всех странах наблюдается неуклонно прогрессирующий рост распространенности ХСН, который сопоставим с уровнями эпидемий опасных инфекционных заболеваний [Агеев Ф.Т., 2004; Мареев В. Ю., 2013; Арутюнов А.Г., 2014; McCullough P.A., 2002; Clyde W. Yancy, 2013]. Так, по данным эпидемиологических исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН, в России около 7% населения страдают хронической сердечной недостаточностью, при этом в возрастной группе старше 90 лет этот показатель достигает уже 70 % [Беленков Ю.Н., 2003; Агеев Ф.Т., 2004]. Согласно результатам исследования ОРАКУЛ, в течение 5 лет после постановки диагноза выживает менее 50% пациентов [Арутюнов А.Г., 2014]. Это же исследование, где большинство обследуемых имело ишемическую болезнь сердца (ИБС), продемонстрировало значительную роль экстракардиальных расстройств как причин инвалидизации и смертности у больных ХСН [Арутюнов А.Г., 2014].

Как известно, ИБС, являющаяся одной из основных причин развития ХСН, в 95-97 % случаев обусловлена процессом атеросклероза, и, таким образом, факторы риска и маркеры атеросклероза могут принимать участие в ее развитии и прогрессировании [Васюк Ю.А., 2008; Мареев В.Ю., 2013; Clyde W. Yancy, 2013; Montalescot G., 2013]. Однако имеющиеся в настоящее время сведения, касающиеся этой проблемы, особенно некоронарного атеросклероза, в ряде случаев противоречивы [Wilhelmsen L., 2001; Rita О., 2012; Lee M.Y., 2014].

Внимание все большего числа исследователей обращается к изучению экстракардиальных нарушений, в том числе со стороны центральной нервной системы (ЦНС), у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). К подобным экстракардиальным расстройствам со стороны высшей нервной деятельности относится развитие или утяжеление уже имеющихся когнитивных нарушений [Левин О.С., 2009; Морозова Т.Е., 2010; Остроумова О.Д., 2012; Краснов B.C., 2012; Almeida О. Р., 2001; Mary A. Woo, 2003; Caplan L. R., 2006]. Несвоевременность диагностики умеренных когнитивных расстройств (УКР), отсутствие адекватной терапии подобных состояний, а также недооценка роли некоторых факторов риска в патогенезе УКР могут приводить к их прогрессированию и развитию деменции [Захаров В.В., 2005; Остроумова О.Д., 2011; Heckman G.A., 2007; Vogels R.L., 2007; Mitchell A. J, 2010]. Рядом исследователей было установлено, что наличие ХСН в два раза увеличивает риск развития когнитивных расстройств, а их распространенность среди больных, страдающих ХСН, по данным разных авторов, достигает 30-80%

случаев [Almeida О. P., 2001; Bennet S. J„ 2003; Athilingam P., 2007]. Следует отметить, что реализация задачи выявления и коррекции когнитивных и тревожно-депрессивных расстройств в комплексном лечении больных с ХСН в практическом здравоохранении затруднена, что обусловлено несколькими причинами. Одна из важнейших - отсутствие рекомендаций по лечению додементных, умеренных когнитивных нарушений, а также недостаток эффективных методик нейропсихологического тестирования, которые были бы не только удобны для данной группы пациентов, но и отражали бы специфичное для ХСН снижение ментальных способностей [Anderson H.S., 2013].

В формировании когнитивных расстройств у пациентов с ХСН ишемического генеза могут принимать участие и факторы риска развития атеросклероза [Яхно Н. Н„ 2005; Зуева И. Б., 2011]. Однако имеющиеся в литературе сведения, касающиеся этой проблемы, зачастую неоднозначны [Скугаревский O.A., 2013; Petersen R.C., 2001; Solomon А., 2007; Rossebo А. В., 2008; Tavazzi L., 2008; Swiger К. J., 2013].

Перспективным направлением в ранней диагностике и профилактике ХСН является изучение генома человека и идентификация генов, мутации которых предрасполагают к развитию ХСН или ССЗ, способных быть причиной ее развития.

Выявление среди населения генетических факторов, ассоциированных с высоким риском развития ССЗ, их экстракардиальных осложнений, в частности, когнитивной дисфункции, сделало бы возможным проводить профилактические мероприятия задолго до появления клинических симптомов. Следует отметить, что до настоящего времени не изучали связи полиморфизма участвующих в липидном обмене генов параоксоназы 1 (PON 1), аполипопротеина СЗ (АРОСЗ) и гена АТФ - связывающего кассетного транспортера (ABCА 1) с когнитивными функциями и морфологическими изменениями головного мозга у больных, страдающих ХСН. Кроме того, не изучены связи данных полиморфных вариантов с тяжестью ХСН.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения данной работы.

Цель работы

Провести анализ клинико-функциональных взаимосвязей хронической сердечной недостаточности, маркеров и факторов кардиоваскулярного риска, нейровизуализационных и функциональных изменений головного мозга; предложить новые решения в диагностике и коррекции выявленных нарушений у больных ИБС.

Задачи исследования 1. Определить связи показателей липидного обмена, неспецифического воспаления, гомоцистеина, альдостерона в крови, толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с характеристиками тяжести

хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца

2. Провести анализ зависимости факторов кардиоваскулярного риска и показателей тяжести ХСН от наличия атеросклеротических бляшек в сонных артериях.

3. Изучить связи характеристик сосудистого кровотока и просвета сонных артерий с показателями тяжести хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

4. Проанализировать связи факторов риска и инструментальных маркеров атеросклероза (показателей липидного обмена, неспецифического воспаления, гомоцистеина, альдостерона, толщины комплекса интима-медиа сонных артерий) с состоянием центральной нервной системы у больных хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца.

5. Оценить взаимосвязи между клиническими, инструментальными и биохимическими параметрами, характеризующими тяжесть хронической сердечной недостаточности, когнитивными нарушениями и морфологическими изменениями головного мозга, определяемыми посредством ЯМРТ, у больных ИБС.

6. Изучить связь полиморфизма генов, ассоциированных с нарушением липидного обмена (АВСА1, АРОСЗ, PONI), с тяжестью хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

7. Определить связь полиморфизма генов АВСА1, АРОСЗ, PONI с когнитивными нарушениями у больных с ХСН ишемического генеза и у здоровых молодых лиц.

8. Изучить связь полиморфизма генов АВСА1, АРОСЗ, PONI с морфологическими изменениями головного мозга, определяемыми посредством ЯМРТ, у больных с ХСН ишемического генеза.

9. Установить эффективность приема агониста дофаминовых рецепторов пирибедила и применения горького шоколада для коррекции умеренных когнитивных расстройств у пациентов с ХСН ишемического генеза.

Научная новизна

В данной работе впервые:

• установлено, что у больных ХСН ишемического генеза признаки атеросклероза в сонных артериях ассоциируются с повышением уровня альдостерона и NT-proBNP в крови, но не коррелируют с изменениями показателей липидного спектра;

• у больных ИБС подтверждено отсутствие связей клинических, лабораторных и инструментальных параметров тяжести ХСН с показателями сосудистого кровотока сонных артерий;

• установлены прямые связи концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности в крови с результатами тестов, оценивающих когнитивные функции, и толщиной средних ножек мозжечка; а также концентрации

холестерина липопротеидов высокой плотности с толщиной затылочных долей головного мозга у больных с ХСН ишемического генеза;

• продемонстрировано значение ХСН как независимого фактора развития изменений головного мозга и когнитивной дисфункции у больных с ИБС. Прогрессирование тяжести ХСН связано с уменьшением толщины серого вещества теменных, височных и затылочных долей, уменьшением толщины средних ножек мозжечка и увеличением коэффициентов диффузии молекул воды в сером и белом веществе головного мозга;

• выявлено, что ухудшение результатов когнитивных тестов и выраженность атрофических изменений головного мозга в большей степени зависят от функционального класса ХСН, чем от величины фракции выброса левого желудочка;

• показано, что полиморфизм ассоциированных с липидным обменом генов АВСА1, АРОСЗ, PONI не ассоциирован с развитием ХСН у больных европеоидной расы, страдающих ИБС;

• выявлена взаимосвязь полиморфизма ассоциированных с липидным обменом генов АВСА1, АРОСЗ, PONI и состояния центральной нервной системы как у молодых относительно здоровых лиц, так и в группе больных с ХСН ишемического генеза;

• подтверждена эффективность использования агониста дофаминовых рецепторов пирибедила и применения горького шоколада для коррекции умеренных когнитивных расстройств, обусловленных хронической сердечной недостаточностью, у больных ишемической болезнью сердца.

Практическая значимость работы

Установлено, что в качестве маркеров атеросклероза у больных с ХСН ишемического генеза исследование концентрации альдостерона и СРБ является более информативным по сравнению с определением концентрации компонентов липидного спектра.

Выявлено, что параметры, характеризующие тяжесть ХСН, не отражаются на показателях сосудистого кровотока артерий головы и шеи.

Показано, что при оценке липидного обмена у больных с ХСН ишемического генеза и принятии решения о его коррекции, необходимо учитывать, что показатели липидного спектра крови у подобных больных не связаны с атеросклеротическими изменениями артерий шеи, а понижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и холестерина липопротеидов высокой плотности ассоциируется с большей выраженностью нарушения когнитивных функций.

Определена эффективность использования определенных когнитивных тестов, а именно, субтестов Векслера 5 и 7 и корректурной пробы Бурдона, в диагностике умеренных когнитивных расстройств у пациентов с ХСН ишемического генеза.

Показано, что функциональный класс ХСН, по сравнению с фракцией выброса левого желудочка, обладает большей диагностической значимостью

для определения риска развития атрофии головного мозга и когнитивной дисфункции у больных ХСН ишемического генеза.

Установлены генетические, клинические, лабораторные и инструментальные факторы, при наличии которых у больных ХСН ишемического генеза отмечается особенно высокий риск появления и прогрессирования когнитивных расстройств, что может иметь значение в их своевременной профилактике и лечении.

Продемонстрирована посредством пилотного исследования эффективность применения агониста дофаминовых рецепторов пирибедила для коррекции умеренных когнитивных расстройств у пациентов с ХСН ишемического генеза.

Показано в пилотном исследовании, что употребление 20 граммов горького шоколада в день не влияет на выраженность тревоги и депрессии, но способствует улучшению показателей памяти и внимания у больных с ХСН и

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХСН ишемического генеза повышение концентрации N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида, альдостерона и СРБ ассоциируется с наличием атеросклеротических бляшек в сонных артериях, и, напротив, увеличение уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов не связано с инструментальными маркерами атеросклероза.

2. Показатели сосудистого кровотока сонных артерий не связаны с клиническими, лабораторными и инструментальными характеристиками тяжести ХСН у больных ИБС.

3. Наличие ХСН, в том числе и начальных стадий, у пациентов с ИБС ассоциируется с когнитивной дисфункцией; с увеличением клинической тяжести и ухудшением инструментально-лабораторных характеристик ХСН отмечается и ухудшение показателей когнитивных функций головного мозга, причем функциональный класс ХСН и уровень N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрий-уретического пептида обладают большим весом в установленных взаимосвязях, чем фракция выброса левого желудочка.

4. Хроническая сердечная недостаточность является независимым фактором, способствующим развитию атрофических изменений серого и белого вещества головного мозга, которые тем сильнее выражены, чем больше степень клинической тяжести ХСН.

5. Атерогенные полиморфные варианты генов АВСА1, АРОСЗ и PONI не ассоциированы с наличием и со степенью тяжести ХСН у больных с ИБС европеоидной расы не старше 65 лет.

6. Полиморфизм -455 Т>С и -482 ОТ гена АРОСЗ и полиморфизм L55M А>Т и Q192R A>G гена PONI могут влиять на состояние центральной нервной системы как пациентов, страдающих ХСН на фоне ишемической болезни сердца, так и относительно здоровых молодых лиц. Аллель G полиморфизма Q192R A>G гена PONI обладает противоположным влиянием

на когнитивные функции больных с ХСН ишемического генеза и молодых здоровых добровольцев.

7. Назначение агониста дофаминовых рецепторов пирибедила в дозе 50 мг в сутки в течение 12 недель достоверно улучшает показатели памяти и внимания у больных с умеренными когнитивными расстройствами, обусловленными преимущественно ХСН ишемического генеза.

8. Ежедневное употребление 20 граммов горького шоколада в течение 12 недель не влияет на выраженность тревоги и депрессии, но улучшает когнитивные функции пациентов с ХСН ишемического генеза.

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты проведенной работы используются в преподавании дисциплины «внутренние болезни» студентам СГМУ на кафедре факультетской терапии лечебного факультета; ординаторам ФБГУ СарНИИК Минздрава России; в работе отделений кардиологии и терапии Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева; городской Клинической больницы №6 им. академика В.Н. Кошелева; городской клинической больницы №12; Центральной городской Клинической больницы г. Ульяновска, а также в лечебно-диагностической работе ООО медицинский Ди-центр плюс.

Апробация работы

Результаты проведенного диссертационного исследования представлены на международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011); научно-практической конференции «Кардионеврология 2011» (Самара, 2011); Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); Всероссийском форуме «Неотложная кардиология 2013»; Конгрессе «Сердечная недостаточность 2013» (Москва, 2013); на ежегодных конгрессах европейского общества кардиологов «Heart failure 2013» (Лиссабон, 2013) и «Heart failure 2014» (Афины, 2014).

По теме диссертации опубликованы 42 печатные работы, из них 16 - в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 247 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя списка литературы, включающего 373 источника, в том числе 93 отечественных, 270 иностранных. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 42 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование состояло из двух этапов. На первом проводили изучение взаимосвязей параметров, характеризующих тяжесть ХСН, когнитивных функций, морфологического состояния ЦНС, факторов риска атеросклероза и

полиморфизма генов, ассоциированных с обменом липидов. На втором -исследовали возможность коррекции УКР, обусловленных преимущественно ХСН. Всего обследованы 498 человек. После процедуры подписания информированного согласия проводили оценку соответствия критериям включения и исключения каждого участника исследования.

Взаимосвязи параметров, характеризующих тяжесть хронической сердечной недостаточности, факторов риска атеросклероза, когнитивных функций, морфологического состояния центральной нервной системы и полиморфизма генов, ассоциированных с обменом липидов

При проведении данного этапа работы были обследованы 314 человек, среди которых были выделены три группы: больные с ХСН и ИБС, больные с артериальной гипертонией, но без ХСН и ИБС, и группа относительно здоровых лиц.

Общими критериями включения для всех участников основной группы исследования являлись: наличие ХСН, возникшей на фоне подтвержденной ИБС; возраст не старше 65 лет; применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторов в стабильной дозе в течение четырех недель до включения в исследование. В исследование не включали больных, у которых отмечали острые или подострые формы ИБС; сахарный диабет; острое нарушение мозгового кровообращения (в том числе и в анамнезе); атеросклеротические бляшки артерий головы и шеи, приводящие к развитию гемодинамически значимых стенозов (сужение более 50% просвета артерии), по данным дуплексного исследования сосудов; признаки деменции по шкале mini mental score examination (MMSE); злоупотребление алкоголем; прием в течение 90 дней до включения пациента в исследование нейрометаболических, нейротрофических препаратов, а также каких-либо иных веществ, способных прямо или косвенно повлиять на когнитивные функции пациентов; миокардиты; нарушения функции щитовидной железы; выраженные клапанные пороки, лабораторные признаки выраженного нарушения функций печени и почек; другие соматические заболевания, которые, по мнению врача-исследователя, способны быть самостоятельной причиной развития когнитивных нарушений; противопоказания к ЯМРТ.

При наборе основной группы и группы сравнения после проведения инструментальных и лабораторных тестов на первом этапе были исключены 102 пациента, как не соответствующие критериям включения и исключения в исследование. В результате в данном разделе работы в основную группу исследуемых включены 112 больных с ХСН в возрасте от 48 до 65 лет (средний возраст составил 58,08 года), из них мужчин - 65, женщин - 47, в т.ч. больных с АГ - 99.

Первую группу сравнения составили 50 пациентов, 26 женщин и 24 мужчины не старше 65 лет (средний возраст - 56,5 года), без ИБС и ХСН, и по всем остальным характеристикам соответствующие критериям включения и исключения пациентов основной группы. Все пациенты контрольной группы

имели контролируемую артериальную гипертензию, по поводу которой получали базисную гипотензивную терапию иАПФ, бета-блокаторами; часть пациентов получала малые дозы диуретиков. Основные клинические характеристики групп обследованных на этом этапе пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1

Основные клинические характеристики групп обследованных, _ (медиана и квартили)_

Показатель Пациенты с ХСН (п=112) Пациенты группы сравнения (п=50)

Возраст, лет 58,08 (53;63) 56,50 (52;64)

Мужской пол, п(%) 65 (58) 24 (48)

Высшее образование 69 (61) 25 (50)

Рост, см 171 (160,5;174,5) 169(158,5;178,5)

Масса тела, кг 84,8 (74,5;95,5) 83,5 (71;101,5)

ФВ левого желудочка, % 47 (36;64)* 67 (65;69)*

КДР ЛЖ, см 5,6 (5,0;6,3)* 5,0 (4,8;5,4)*

КСР ЛП, см 4,3 (3,9;4,7)* 3,8 (3,5;4,0)*

КДР ПЖ, см 2,9 (2,6;3,2) 2,8 (2,7;3,0)

Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2 132 (98; 160)* 95,5 (86,5; 108)*

Перенесенный инфаркт миокарда, п 62 (55,4)* 0(0)*

Персистирующая фибрилляция предсердий, п(%) 23 (18,5)* 0(0)*

Постоянная фибрилляция предсердий, п(%) 19 (16,9)* 0(0)*

Артериальная гипертония, п(%) 99 (88,3) 50 (100)

Перенесенные' процедуры реваскуляризации, п 16 (14,2)* 0(0)*

Длительность ИБС, мес 60,1 (35,7;86,1)

Длительность ХСН, мес 46,2 (20,6;68,7) -

Примечание: * - отличия достоверны (р<0,05).

Во вторую группу сравнения были включены 50 относительно здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 25 лет (средний возраст составил 21,7), из них мужчин - 23, женщин - 27, у которых при медицинском осмотре не было выявлено патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и отсутствовали тяжелые заболевания других внутренних органов. Во-первых, такая группа была необходима для сравнительной оценки частотного распределения генотипов и определения представительности и репрезентативности исследуемой выборки. Во-вторых, подобная контрольная группа вполне соответствует цели проводимого исследования, так как

исключает опосредованное через развитие сосудистой патологии «влияние» изучаемых генов на когнитивные функции исследуемых.

Все обследуемые были жителями города Саратова, европеоидной расы, славянами.

Методы исследования.

Данные анамнеза и клинического осмотра заносили в формализованную историю болезни. Если у пациента отмечали наличие декомпенсации ХСН, его включали в исследование через 1 месяц после стабилизации состояния. Все исследования проводились в утренние часы, после процедуры подписания информированного согласия.

Кроме общеклинического обследования проводили стандартную электрокардиографию (ЭКГ); эхокардиографию (2D-ECHO и М-ЕСНО) -выполняли на УЗ-системе Vivid 3 PRO фирмы GENERAL ELECTRIC. Учитывали основные параметры: конечный систолический размер левого предсердия (КСР ЛП), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) и конечный диастолический размер правого желудочка (КДР ПЖ). Из расчетных параметров мы использовали фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), определяемую по Симпсону, и индекс массы миокарда левого желудочка. В качестве тестов для верификации ИБС в ряде случаев использовали велоэргометрию и суточное мониторирование ЭКГ. Ультразвуковое исследование сосудов головы и шеи проводили на аппарате VIVID 3 PRO фирмы GENERAL ELECTRIC. У пациентов, соответствующих предварительно критериям включения и исключения, более детально изучали особенности кровотока (диаметр артерий, линейная скорость кровотока) и толщину комплекса интима-медиа (КИМ) каротидных и позвоночных артерий. Для оценки морфологического состояния ЦНС пациентов применяли ядерно-магнитно-резонансную томографию (ЯМРТ) головного мозга. ЯМРТ проводили на аппарате PHILIPS ACHIEVE 1,5 Т1. Определяли толщину серого вещества (СВ) головного мозга в затылочном, лобном, теменном, височном отделах головного мозга. Для исследования состояния белого вещества (БВ) головного мозга измеряли толщину средних ножек мозжечка. Дополнительно к стандартной диффузионно-взвешенной методике визуализации головного мозга посредством ЯМРТ проводили вычисление коэффициентов диффузии (КД) молекул воды в сером и белом веществе затылочного, лобного, теменного, височного отделов и в базальных ядрах головного мозга. Когнитивные функции оценивали посредством вербального и невербального подтестов Векслера (5 и 7-й варианты), корректурной пробы Бурдона. Для исключения деменции использовали шкалу mini-mental state examination (MMSE) - краткую шкалу оценки психического статуса.

Для проведения биохимического и генетического анализов забор венозной крови проводили натощак. Определяли липидный спектр, включающий общий холестерин (ХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ), концентрации N-терминального фрагмента

предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), С реактивного белка (СРБ), альдостерона и гомоцистеина. Кроме того, для оценки соответствия критерям включения и исключения проводили исследование уровней мочевины, креатинина, общего билирубина, ACT, АЛТ и глюкозы.

Исследование полиморфизма генов, участвующих в липидном обмене, проводили методом пиросеквенирования с использованием набора для выделения ДНК АхуРгер Blood Genoimic DNA Miniprep Kit. Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) осуществляли на аппарате MAXYGENE Therm-1000 с последующим получением одноцепочечной ДНК и секвенированием с помощью системы генетического анализа «PyroMark Q24. Характеристика изученных полиморфных вариантов представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика изученных полиморфных вариантов _

Локус Продукт Полиморфизм rs Варианты генотипа

АВСА1 АВСА1 транспортер R219K G>A 2230806 GG, GA, АА

АРОСЗ Аполипопротеин СЗ 455 Т>С 2854116 TT, CT, СС

АРОСЗ Аполипопротеин СЗ 482 ОТ 2854117 СС, CT, TT

АРОСЗ Аполипопротеин СЗ 32380G 5128 CC,CG, GG

PON1 Параоксоназа 1 L55M А>Т 854560 AA, AT, TT

PON1 Параоксоназа 1 Q192R A>G 662 AA, AG, GG

Следует отметить, что для группы молодых здоровых добровольцев выполняли не все перечисленные методы обследования, а лишь сбор анамнеза и физиологический осмотр, включающий измерение роста, массы тела, частоты сердечных сокращений, артериального давления, с целью исключения какой-либо патологии; исследование полиморфизма генов липидного спектра и проведение когнитивных субтестов Векслера 5 и 7 и корректурной пробы Бурдона. Определение полиморфизма генов, ассоциированных с нарушением липидного обмена, биохимический анализ концентрации альдостерона и гомоцистеина, ЯМРТ головного мозга проводили всем пациентам первой группы сравнения и 54 пациентам из основной группы.

Клинические контролируемые рандомизированные исследования

Исследование эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов пирибедила для коррекции умеренных когнитивных расстройств у пациентов с ХСН ишемического генеза

Основные критерии включения пациентов в проводимое пилотное исследование: ХСН Н-1У ФК на фоне подтвержденной ИБС; возраст не старше 65 лет; применение иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина и бета-

адреноблокаторов в стабильной дозе в течение четырех недель до включения в исследование; наличие УКР, определяемых снижением показателей субтеста Векслера 5 ниже 12 и субтеста Векслера 7 ниже 55 баллов; при этом результаты ММБЕ должны были составлять не менее 24 баллов. Критерии исключения были такими же, как при включении пациентов основной группы первого этапа работы. Основные клинические характеристики обследованных представлены в таблице 3.

Таблица 3

Средние значения основных клинических показателей пациентов,

принимавших пирибедил, и пациентов группы сравнения, (M+SD)

Показатель Группа лечения (п=20) Группа сравнения (п=20) Значимость отличий (р)

Возраст, лет 57,94 ± 4,98 57,89 ± 4,92 0,97

КДР ЛЖ, см 5,90 ± 0,95 5,98 ± 1,01 0,55

КСР ЛЖ, см 4,29 ± 1,32 4,42 ± 1,32 0,41

КСР ЛП. см 4,26 ± 0,70 4,28 ± 0,64 0,80

КДР ПЖ, см 2,89 ±0,37 2,94 ±0,3 8 0,25

ФВ ЛЖ, % 45,83 ± 14,85 44,61 ± 14,89 0,47

Векслер 7, баллов 31,76 ±8,7 38,5 ±12,38 0,62

Векслер 5, баллов 09,23 ± 1,39 10,4 ± 1,86 0,10

Концентрация внимания(проба Бурдона), условные единицы 0,88 ± 0,09 0,90 ± 0,05 0,20

Скорость выполнения пробы Бурдона, знаков в минуту 124,2 ±22,18 116,84 ±21,08 0,14

Точность выполнения пробы Бурдона 3,29 ±3,58 3,19 ±2,62 0,68

На визите включения в исследование проводили процедуры подписания информированного согласия и оценки соответствия пациента критериям включения и исключения. Данные анамнеза и клинического осмотра заносили в формализованную историю болезни. Кроме общеклинического обследования, проводили электрокардиографию, стандартную эхокардиографию. Для исключения деменции использовалась шкала MMSE. Когнитивные функции оценивали посредством вербального и невербального субтестов Векслера (5 и 7-й варианты), корректурной пробы Бурдона. Кроме того, для определения соответствия критериям включения и исключения проводили дуплексное исследование артерий головы и шеи и исследование уровней мочевины, креатинина, общего билирубина, ACT, AJIT и глюкозы. Всего при проведении данного исследования обследованы 74 пациента. После проведения инструментальных и лабораторных тестов на визите день 1 были исключены 34

пациента, как не соответствующие критериям включения и исключения в исследование.

Пациентов, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения, случайным образом, посредством рандомизационной таблицы, сгенерированной программой ЗШ^арЫсБ, распределяли в группу лечения или в группу сравнения.

Пациентам группы лечения назначали пирибедил в дозе 50 мг ежедневно. Продолжительность приема составляла 12 недель. Пациенты из группы сравнения не принимали пирибедил или какие-либо другие препараты, способные оказывать целенаправленное воздействие на когнитивные функции.

В результате в группу лечения включены 20 пациентов в возрасте от 49 до 65 лет (средний возраст составил 57,94 года), из них мужчин - 12, женщин — 8. Группу сравнения составили 20 пациентов в возрасте от 50 до 64 лет (средний возраст - 57,89 года), мужчин - 13, женщин - 7 (табл. 3).

Через 12 недель после рандомизации на заключительном визите вновь оценивали когнитивные функции посредством выполнения когнитивных тестов Векслера 5, Векслера 7 и корректурной пробы Бурдона.

В течение всего периода исследования производили фиксацию всех нежелательных явлений и оценку их возможной связи с приемом исследуемого препарата.

Для контроля безопасности лечения использовали ЭКГ и биохимический анализ крови.

Исследование эффективности применения горького шоколада для коррекции умеренных когнитивных расстройств, тревоги и депрессии у больных с ХСН ишемического генеза

При проведении данного пилотного исследования критериями включения пациентов в проводимое пилотное исследование явились ХСН П-1У ФК на фоне подтвержденной ИБС; возраст не старше 65 лет; применение иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторов в стабильной дозе в течение четырех недель до включения в исследование; наличие УКР, определяемых снижением показателей субтеста Векслера 5 ниже 12 и субтеста Векслера 7 ниже 55 баллов; при этом результаты ММБЕ должны были составлять не менее 24 баллов. К критериям исключения первого этапа работы, используемых при наборе основной группы, были добавлены тяжелые степени тревоги и депрессии, определенные по результатам госпитальной шкалы тревоги и депрессии НАОБ.

На визите включения в исследование проводились процедуры подписания информированного согласия и оценки соответствия пациента критериям включения и исключения. Данные анамнеза и клинического осмотра заносили в формализованную историю болезни. Для исключения деменции использовали шкалу ММЭЕ. Когнитивные функции оценивали посредством вербального и невербального субтестов Векслера (5 и 7-й варианты), корректурной пробы Бурдона. Уровни тревоги и депрессии определяли шкалой НАЛБ (госпитальная шкала тревоги и депрессии).

Кроме того, для оценки соответствия критерям включения и исключения выполняли дуплексное исследование артерий головы и шеи и определение уровней мочевины, креатинина, общего билирубина, ACT, AJIT и глюкозы. Всего при проведении данного исследования обследованы 110 пациентов. После проведения инструментальных и лабораторных тестов на визите включения были исключены 50 пациентов, как не соответствующие критериям включения и исключения в исследование.

Основные клинические характеристики и средние значения показателей когнитивных тестов, уровней тревоги и депрессии обследованных представлены в таблице 4.

Таблица 4

Клинические характеристики и средние значения показателей когнитивных тестов, уровней тревоги и депрессии у пациентов группы

вмешательства и группы сравнения, (M+SD)

Показатель Группа вмешательства (п=30) Группа сравнения (п=30) Значимость различий (р)

Возраст, лет 57,8 ± 4,82 58,2 ±5,57 0,72

Мужской пол 16 (53%) 13 (43%) 0,61

Высшее образование 12 (40%) 16(53%) 0,56

Артериальная гипертония 25 (83%) 24 (80%) 0,89

Инфаркт миокарда в анамнезе 15 (50%) 16(53%) 0,93

Фибрилляция предсердий 10 (33%) 9 (30%) 0,96

Векслер 7, баллов 51,4 ±9,02 48,34 ± 10,09 0,45

Векслер 5, баллов 10, 75± 1,40 10,47 ± 1,20 0,16

Концентрация внимания (проба Бурдона), условные единицы 0,89 ±0,12 0,88 ±0,10 0,57

Скорость выполнения пробы Бурдона, знаков в минуту 117,60 ±25,91 115,41 ±28,70 0,98

Точность выполнения пробы Бурдона, условные единицы 6,0 ±5,71 4,85 ± 5,07 0,11

Уровень тревоги, баллы 7,7 ± 4,64 7,18 ±3,23 0,52

Уровень депрессии, баллы 5,7 ±2,51 5,59 ±3,15 0,42

Пациентов, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения, случайным образом, посредством рандомизационной таблицы, сгенерированной программой 81а1§гарЫсз, распределяли в группу вмещательства или в группу сравнения.

Пациентам группы вмешательства назначали горький шоколад одного и того же швейцарского производителя, содержащий 72% какао в дозе 20 граммов ежедневно. Продолжительность приема составляла 12 недель.

Пациенты из группы сравнения регулярно шоколад не употребляли и не принимали какие-либо препараты, способные оказывать целенаправленное воздействие на когнитивные функции.

В результате в основную группу исследуемых включены 30 пациентов в возрасте от 48 до 64 лет (средний возраст составил 57,8 года), из них мужчин -16, женщин - 14. Группу сравнения составили 30 пациентов в возрасте от 49 до 64 лет (средний возраст - 58,2 года), мужчин - 13, женщин - 17.

Через 12 недель после рандомизации проводили заключительный визит, на котором когнитивные функции вновь оценивали посредством выполнения когнитивных тестов Векслера 5, Векслера 7 и корректурной пробы Бурдона, а уровень тревоги и депрессии - шкалой HADS.

Мы оценивали два фактора, которые могли повлиять на данные показатели: прием шоколада и временной фактор. Влияние употребления шоколада считалось достоверным при статистической значимости сочетанного влияния двух факторов: приема шоколада и времени.

Для контроля безопасности лечения также использовались ЭКГ, общий и рутинный биохимический анализ крови с определением, в том числе, глюкозы крови.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ результатов проводили посредством программы Statistica 6.0. Использовали одномерный дисперсионный анализ, непараметрический корреляционный анализ (коэффициент Kendall), пошаговую регрессию, многофакторный дисперсионный анализ «ANOVA»; частотный анализ (метод кросс-табуляции) с применением критериев Хи-квадрат и Фишера, парный непараметрический анализ «Wilcocson», канонический корреляционный анализ.

Для решения проблемы множественных сравнений применяли тест Kruskal-Wallis для множества независимых выборок. В дальнейшем различия считались значимыми, если совпадали результаты этого теста и дисперсионного анализа.

При проведении канонического анализа в группу параметров, условно характеризующих степень выраженности ХСН, были объединены: ФВ ЛЖ, ФК ХСН по NYHA, уровень NT-proBNP, КДР ЛЖ и КСР ЛП; группу характеристик когнитивных функций составили оценка внимания, скорости и точности выполнения пробы Бурдона и показатели субтестов Векслера 5 и 7; показатели толщины СВ и КД молекул воды в головном мозге были объединены в группы, характеризующие морфологическое состояние ЦНС.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Взаимосвязи тяжести хронической сердечной недостаточности, факторов риска и маркеров атеросклероза у пациентов с ншемической болезнью сердца

1.1. Факторы риска и маркеры атеросклероза на фоне хронической сердечной недостаточное™ у больных ншемической болезнью сердца

В качестве предварительной оценки результатов исследования был проведен корреляционный анализ связей концентраций ТГ, общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, гомоцистеина, альдостерона и СРБ с инструментальными (КДР ЛЖ, КСР ЛП, КДР ПЖ, ФВ ЛЖ) и биохимическими (NT-proBNP) характеристиками тяжести ХСН.

При проведении корреляционного анализа были установлены следующие статистически значимые взаимосвязи средней силы: уменьшение ФВ ЛЖ было связано со снижением уровней общего ХС и ХС ЛПВП (R = 0,49 и R = 0,43, соответственно); отрицательная связь была установлена между концентрацией

ХСЛПВПиКДРЛЖ^ = -0,51).

Вероятно, снижение концентраций компонентов липидного спектра может отражать общую недостаточность метаболических процессов в организме больного ХСН, которая тем больше, чем сильнее выражена тяжесть ХСН. Эти результаты частично согласуются с данными предыдущих исследований и подтверждают репрезентативность нашей выборки fKiekshus J

2007; Tavazzi L„ 2008; Ridker P. М„ 2008].

При проведении корреляционного анализа взаимосвязей толщины КИМ и ультразвуковых показателей сосудистого кровотока сонных артерий с параметрами, способными характеризовать тяжесть ХСН, значимых связей установлено не было.

Был проведен анализ достоверности отличий средних показателей параметров, характеризующих тяжесть ХСН (КДР ЛЖ, КДР ПЖ, КСР ЛП, ФВ ЛЖ и уровень NT-proBNP) среди групп пациентов, в одной из которых'при дуплексном обследовании сонных артерий были обнаружены гемодинамически незначимые атеросклеротические бляшки (53 больных), а в другой - подобных изменений в каротидных артериях не наблюдали (59 пациентов). Следует отметить, что большинство пациентов (83 человека) принимали статины, а именно, аторвастатин в дозе от 10 до 20 мг или симвастатин в дозе 20 - 40 мг. Продолжительность приема варьировалась от 3 месяцев до 2,5 лет.

В результате были установлены значимые отличия концентраций NT-proBNP (р<0,05). Среднее значение уровня NT-proBNP пациентов при условии наличия атеросклеротических бляшек сонных артерий составило 994,12±268,23пг/мл, а при их отсутствии - 431,54± 118,02 pg/ml.

Учитывая ранее установленную связь уровней NT-proBNP и СРБ, вероятно, полученные отличия могут объясняться большей выраженностью процесса воспаления при утяжелении ХСН, на фоне которой отмечается

активация провоспалительных цитокинов [Васюк Ю.А., 2006; Капюжин В В 2007].

Результаты исследования отличия концентраций компонентов липидного спектра, СРБ, альдостерона и гомоцистеина, у больных с ХСН и ИБС в зависимости от наличия или отсутствия атеросклеротических бляшек сонных артерий приведены в таблице 5.

Наличие атеросклеротической бляшки в сонной артерии не «повлияло» на концентрации «классических» факторов риска атеросклероза, тогда как средние уровни СРБ и альдостерона значимо отличались между группами.

Можно предположить, что у больных ХСН ишемического генеза компоненты липидного спектра могут быть менее важны, по сравнению с СРБ и альдостероном, при оценке риска атеросклероза и обусловленных им сосудистых катастроф и других осложнений ИБС. Это необходимо учитывать и при принятии решения о коррекции липвдного обмена у больных с ХСН ишемического генеза.

Таблица 5

Средние концентрации компонентов липидного спектра, СРБ, гомоцистеина и альдостерона у пациентов с ХСН ишемического генеза, при наличии или отсутствии атеросклеротических бляшек в общих сонных

артериях, (М±БР)

Показатель Отсутствие атеросклеротических бляшек в общих сонных артериях, п=59 Наличие атеросклеротических бляшек в общих сонных артериях, п=53 Статистическая значимость отличий (р)

Общий ХС, ммоль/л 5,06±1,16 5,31±1,01 0,67

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,96±0,54 0,83±0,27 0,74

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,51±0,97 3,71±0,81 0,51

ТГ, ммоль/л 1,34±0,39 1,41 ±049 0,63

СРБ, мг/л 1,19±0,82 2,б8±1,89 <0,05

Гомоцистеин*, мкмоль/л 14Д7±6,24 15,84±5,61 0,53

Альдостерон*, пг/мл 130,99±30,91 174,30±35,92 <0,05

Примечание: * - определение концентрации гомоцистеина и альдостерона выполнено для 54 пациентов (у 25 из них были выявлены атеросклеротические бляшки сонных артерий).

1.2. Факторы риска и маркеры атеросклероза и их взаимосвязи с функциональным классом ХСН у больных ИБС

Были изучены различия средних значений основных клинических, инструментальных и биохимических показателей обследованных пациентов основной группы в зависимости от ФК ХСН (табл. 6).

Таблица 6

Средние значения основных клинических, инструментальных и биохимических показателей пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в зависимости от ФК ХСН, (М+8Р)

Показатель

Возраст, лет

ФВ левого желудочка, %

Пациенты с ФВ<45%, %

Перенесенный миокарда, п (%)

инфаркт

Перенесенные реваскуляризации

процедуры

Длительность ИБС, мес

Длительность ХСН, мес

Толщина КИМ левой общей сонной артерии, мм

Толщина КИМ правой общей сонной артерии, мм

Гомоцистеин, м км о ль/л**

СРБ, мг/дл

ТАГ, ммоль/л

Общий ХС, ммоль/л

ХС ЛПВП, ммоль/л

ХС ЛПНП, ммоль/л

Все пациенты с ХСН I-IV ФК (п~112)

58,6±5,79

48,5±1б,7

48,2

62

16

59,4±10,4

46,9±9,4

1,07±0,12

1,08±0,17

14,43±5,83

1,68±1,61

1,57±0,53

5,16±1,21

0,89±0,42

3,67*1,14

Пациенты с ХСН I-II ФК (п=63)

57,4±5,8

52,5±13,3*

20,1"

24(38)"

Пациенты с ХСН III-IV ФК (п=49)

58,5±6,7

43,3*16,0*

68,1"

38(77)"

46,1±14,8

44,7± 12,3

1,04*0,09

1,05±0,14

14,23*7,22

1,05*1,18*

1,59*0,49

5,44±1,32

0,86*0,55

3,87±1,32

58,5*11,7

47,1*13,2

1,08±0,12

1,11*0,15

14,93*3,74

2,13±1,68*

1,38±0,58

4,96±0,97

0,83±0,26

3,50±0,91

Альдостерон, пг/мл**

143±52

125±55

175±70

Примечание: * - отличия между группами пациентов с I-1I и III-IV ФК ХСН достоверны (р<0,05); ** - определение концентрации гомоцистеина и альдостерона выполнено для 54 пациентов (у 24 из них отмечали III-IV ФК ХСН).

Значимые отличия СРБ между группами пациентов с различным ФК ХСН в очередной раз подтверждают данные предыдущих исследований, и, очевидно, отражают роль воспалительного аспекта развития атеросклеротических изменений при прогрессировании хронической сердечной недостаточности [Hermann W., 2007]. Отсутствие каких-либо значимых различий по толщине КИМ среди больных с различными функциональными классами ХСН свидетельствует о том, что как ХСН вряд ли может быть маркером более

тяжелого атеросклероза, так и КИМ не является индикатором нарушений центральной гемодинамики.

1.3. Факторы риска и маркеры атеросклероза и их взаимосвязи с фракцией выброса левого желудочка у больных с ХСН ишемического генеза

При сравнительном анализе биохимических факторов риска атеросклероза у пациентов с ХСН с относительно сохранной систолической функцией (ФВ>45%) и у больных ХСН со сниженной систолической функцией, были получены достоверные отличия средней концентрации общего ХС (5,57±1,34 ммоль/л у больных с ФВ>45% и 4,54±0,79 ммоль/л у больных с ФВ<45%). Установленная статистически значимая тенденция повышения уровня альдостерона у больных с ФВ ЛЖ<45% послужила основанием проведения сравнительного анализа его средних концентраций при различных сочетаниях ФК ХСН и ФВ ЛЖ у больных ХСН. Достоверно наибольшая концентрация альдостерона (207±58 пг/мл) установлена у пациентов с сочетанием ФВ ЛЖ<45% и III-IV ФК ХСН. Полученные результаты совпадают с данными литературы и подчеркивают репрезентативность нашей выборки [Пожарская Н. И., 1999; Murray-Thomas Т., 2003; Kjekshus J., 2007].

2. Факторы риска атеросклероза и состояние ЦНС у пациентов с ХСН ишемического генеза

2.1. Атеросклеротические бляшки общих сонных артерий и морфологическое состояние центральной нервной системы, оцениваемое посредством ЯМРТ

Был проведен анализ достоверности отличий ЯМРТ-показателей головного мозга среди групп пациентов, в одной из которых при дуплексном исследовании сонных артерий были обнаружены гемодинамически незначимые атеросклеротические бляшки, а в другой - подобных изменений в каротидных артериях не наблюдали. Наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях не привело к изменению толщины коры головного мозга или средних ножек мозжечка, и не было ассоциировано с изменением коэффициентов диффузии молекул воды в головном мозге.

Таким образом, у пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью, гемодинамически не значимые атеросклеротические бляшки сонных артерий не связаны с ЯМРТ характеристиками морфологического состояния головного мозга.

2.2. Многофакторнын анализ «влияния» биохимических показателей и толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий на результаты когнитивных тестов и ЯМРТ - характеристики головного мозга

Наличие отдельных факторов риска и маркеров атеросклероза было ассоциировано с некоторыми признаками утяжеления когнитивной

дисфункции; в частности, при проведении пошагового регрессионного анализа было установлено, что худшее выполнение пациентами субтеста Векслера 5 достоверно (р<0,05) ассоциировано с повышением уровня гомоцистеина (табл. 7). Кроме того, следует отметить, что при дальнейшем корреляционном анализе у больных с III - IV ФК ХСН ухудшение показателей субтеста Векслера 7 было связано с уменьшением концентрации ХС ЛПВП (R=0,51).

Однако во многих случаях у больных ХСН ни изменения сосудистой стенки, ни повышение уровня основных биохимических факторов риска атеросклероза либо не отражались на когнитивной функции, либо парадоксально «улучшали» ее. Так, было выявлено улучшение показателей памяти и внимания у больных исследуемой группы при увеличении концентрации ХС ЛПНП (установлено достоверное ухудшение результатов субтестов Векслера 5 и 7 при снижении уровня ХС ЛПНП (табл. 7).

При изучении зависимости состояния ЦНС от факторов, связанных с развитием атеросклероза, был получен ряд статистически достоверных связей. Увеличение уровня СРБ значимо связано со снижением толщины СВ лобных долей головного мозга и с нарастанием КД молекул воды в СВ лобных долей, а также в БВ затылочных долей головного мозга (табл. 7).

При снижении концентрации ХС ЛПВП отмечается уменьшение толщины средних ножек мозжечка и коры затылочных долей. Наряду со связью с ХС ЛПВП, наблюдается положительная связь и между толщиной средних ножек мозжечка с ХС ЛПНП. Еще более парадоксальными на первый взгляд выглядят положительные статистически достоверные связи между толщиной КИМ и толщиной коры лобных и теменных долей головного мозга. Кроме того, при большей толщине КИМ отмечается снижение КД молекул воды в БВ затылочных долей (табл 7). Вероятно, эти результаты могут быть обусловлены особенностями отбора пациентов основной группы. Гемодинамически значимые стенозы и бляшки брахицефальных артерий являлись критерием исключения, и, вероятно, выраженность атеросклероза сосудов головы и шеи среди пациентов изучаемой группы не была настолько существенной, чтобы приводить к непосредственному нарушению кровоснабжения головного мозга, являясь предиктором возникновения мозговой атрофии. Более того, как известно, ХС ЛПНП принимает участие в формировании утолщения сосудистой стенки [Soran Н„ 2012], и, возможно, полученные нами связи с толщиной КИМ могут был, вторичны и обусловлены, в первую очередь, именно наличием положительных статистически достоверных ассоциаций между наличием атрофических изменений головного мозга и снижением уровня липидов. В свою очередь, эти ассоциации могут объясняться тем, что холестерин является структурным компонентом головного мозга, он участвует в образовании клеточных мембран, миелиновых оболочек и необходим для нормального функционирования ЦНС [Lee Р.Н., 2009], что, в свою очередь, подтверждается улучшением результатов когнитивных тестов больных исследуемой группы при увеличении концентрации ХС ЛПНП.

Таблица 7

Основные результаты пошагового регрессионного анализа «влияния» факторов риска атеросклероза на показатели когнитивных тестов и

морфологические параметры головного мозга* (1; р)**

Зависимые переменные Предикторы (независимые переменные)

Толщина КИМ левой общей сонной артерии Толщина КИМ правой общей сонной артерии Гомоц и-стеин СРБ ХС лпнп ХС ЛПВП Альдо-стерон

Субтест Векслера 5 НД*** нд 1 = -1,93 Р = 0,04 нд 1 = 2,54 Р = 0,02 нд нд

Субтест Векслера 7 нд нд нд 1 = 2,47 Р = 0,02

Толщина СВ лобных долей нд 1 = 3,74 р = 0,01 нд г = - 2,82 Р = 0,01 нд нд НД

Толщина СВ теменных долей 1 = 2,13 р* = 0,03 1 = 2,22 р = 0,04 нд нд нд нд нд

Толщина СВ затылочных долей нд нд нд нд нд 1 = 2,06 р = 0,05 нд

КДСВ лобных долей нд нд нд г = 2,30 р = 0,03 нд нд НД

КДБВ затылочных долей нд 1 = -2,29 р = 0,03 нд 2,09 р 0,05 нд нд нд

Толщина средних ножек мозжечка нд нд нд нд 1 = 2,22 Р = 0,03 1 = 2,75 Р = 0,01 НД

Примечание: * - Указаны только статистически значимые взаимосвязи; ** - г -критерий Стьюдента, р - уровень статистической значимости; *** НД - не достоверно.

3. Хроническая сердечная недостаточность, умеренные когнитивные расстройства и состояние серого вещества головного мозга у больных ишемической болезнью сердца

3.1. Взаимосвязи параметров, характеризующих тяжесть хронической сердечной недостаточности, и результатов тестов, оценивающих когнитивные функции

При проведении канонического корреляционного анализа была установлена сильная и достоверная связь (11=0,93, р<0,05) между группой показателей, характеризующих ХСН, и результатами когнитивных тестов (табл. 8). При этом наибольший канонический вес имели уровень ЫТ-рго-ВЫР, конечно-систолический размер левого предсердия, с одной стороны, и способность к концентрации внимания, оцениваемая корректурной пробой Бурдона - с другой.

Таблица 8

Результаты канонического анализа взаимосвязей между группами показателей когнитивных функций, диффузии в сером веществе головного

мозга и параметрами, характеризующими тяжесть ХСН

Показатели толщины серого вещества головного мозга Показатели коэффициентов диффузии серого вещества головного мозга Показатели когнитивных тестов

Показатели тяжести ХСН 11*=0,85 р**=0,01 11=0,9 р=0,015 11=0,93 р=0,005

Показатели толщины СВ головного мозга 11=0,68 Р=0,12 11=0,93 р=0,02

Показатели КД СВ головного мозга - - 11=0,57 р=0,25

Примечание: * - коэффициент канонической корреляции; ** - значимость связи.

Результаты тестов, оценивающих когнитивные функции, у больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца, и пациентов группы сравнения представлены в таблице 9.

У больных с ХСН выявлено статистически достоверное снижение результатов субтестов Векслера 5 и 7 и скорости выполнения корректурной пробы Бурдона по сравнению с пациентами группы сравнения. Характеристики степени тяжести артериальной гипертонии не были связаны с результатами когнитивных тестов ни в основной группе, ни в группе сравнения. Подобные результаты, безусловно, не исключают участие артериальной гипертонии в формировании нарушений познавательных функций. Возможно, установленные в пределах нормальных значений результаты тестов, оценивающих показатели памяти и внимания, у обследованных больных группы сравнения объясняются нетяжелым контролируемым течением имеющейся у них артериальной

гипертонии на фоне адекватной гипотензивной терапии. Также не было установлено достоверных связей с наличием перенесенного инфаркта и функциональным классом стенокардии напряжения у больных основной группы.

Таблица 9

Результаты когнитивных тестов групп обследованных, ___ (медиана и квартили) __

Показатель Пациенты с ХСН (п=112) Пациенты группы сравнения (п=50) Значимость отличий, р

Векслер 5, баллы 10,1 (9,2; 11,6) 12,5(12,13) <0,05

Векслер 7, баллы 37,4 (33,1;44,6) 46,5 (42; 50) <0,05

Концентрация внимания в течение 7 минут(проба Бурдона), условные единицы. 0,87 (0,82;0,92) 0,93 (0,90;0,98) 0,16

Скорость выполнения пробы Бурдона, количество знаков в минуту 116,7 (103; 129) 128,8 (120;182) 0,04

Точность выполнения пробы Бурдона, условные единицы 2,8 (1,3;3,9) 3,57(2;4,7) 0,19

Пример динамики изменения результатов когнитивных тестов в зависимости от увеличения ФК ХСН представлен на рисунке 1.

Результат теста, знаков/мин 130

120

110

100

0 I II III IV

Рис. 1. Медианы скорости выполнения корректурной пробы Бур дона у больных с I-IV ФК ХСН и у пациентов без недостаточности кровообращения: 0 - пациенты без ХСН; I- пациенты с I ФК ХСН; II - пациенты со II ФК ХСН; III -пациенты с III ФК ХСН; IV - пациенты с IV ФК ХСН

Посредством парного корреляционного анализа были найдены отрицательные связи средней силы между ФК ХСН и субтестом Векслера 5 (R= -0,58), субтестом Векслера 7 (R= -0,60) и скоростью выполнения пробы

Бурдона (11= -0,44), а также между уровнем ОТ-рго-ВЫР и субтестом Векслера 7 (Я= -0,45). Положительные достоверные связи отмечались ФВ ЛЖ и субтестом Векслера 7 (Я= 0,48) и между КСР ЛП и точностью выполнения корректурной пробы Бурдона (Я= 0,51).

Кроме того, нами был проведен более подробный анализ различий результатов когнитивных тестов среди пациентов, имеющих уровень ЫТ-рго-ВИР > 300 и больных с концентрацией ЫТ-рго-ВЫР < 300 р^т1.

Установлено, что в группе больных с концентрацией ЫТ-рго-ВЫР > 300 р^ш1, показатели субтеста Векслера 7 достоверно ниже, чем среди пациентов с меньшим уровнем КГ-рго-ВЫР (40,5 ± 9,4 балла и 34,51 ± 8,13 балла соответственно; при этом р < 0,05).

3.2. Параметры, характеризующие тяжесть ХСН, и состояние серого вещества головного мозга, оцениваемое посредством ЯМРТ, у больных ИБС

Как влияет ХСН на «субстрат» интеллекта, очевидно, можно уточнить при исследовании взаимосвязи тяжести ХСН и состояния серого вещества головного мозга.

При проведении канонического анализа взаимосвязей показателей, характеризующих ХСН, с толщиной серого вещества у больных основной группы была выявлена высокая степень достоверности наличия этих связей (Я=0,85, р<0,05) (табл. 8). Наиболее значимый вес внесли толщина серого вещества теменной доли и уровень ИТ-ргоВЫР.

Было установлено, что у пациентов с ХСН толщина височных долей головного мозга достоверно меньше, чем у больных группы сравнения (4,1(4;4,5) мм и 5,75(5;6) мм соответственно, р<0,05). Кроме того, были выявлены подобные статистически значимые тенденции и в отношении толщины СВ теменных и затылочных долей. Следует отметить, что так же, как и в отношении результатов когнитивных тестов, была установлена зависимость снижения толщины СВ от увеличения ФК ХСН. При проведении парного корреляционного анализа взаимосвязей показателей, характеризующих ХСН, с толщиной СВ у больных основной группы были выявлены следующие статистически достоверные, средние по силе, связи: между КСР ЛП и толщиной СВ теменного отдела (Я= -0,47), ФВ ЛЖ и толщиной СВ затылочного отдела (Я= 0,48) и между ФК ХСН и толщиной СВ затылочного, теменного и височного отделов головного мозга (Я= -0,6; 11= -0,43 и Я= -0,51 соответственно).

При изучении связей признаков, характеризующих ХСН, с КД СВ головного мозга среди пациентов с ХСН, посредством парного корреляционного анализа были установлены статистически значимые связи слабой и средней силы между КД СВ базальных ядер головного мозга и ФВ ЛЖ (Я= -0,38), ФК ХСН (Я= 0,37) и концентрацией ОТ-ргоВОТ (Я= 0,44). Следует отметить, что связь с ФВ ЛЖ была отрицательной (то есть, чем ниже ФВ ЛЖ, тем выше коэффициент диффузии, и наоборот), а с ФК ХСН и уровнем ЫТ-ргоВЫР — связи положительные.

Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод, что увеличение размеров левого предсердия, нарастание класса ХСН и уменьшение фракции выброса ЛЖ ассоциируется с уменьшением толщины серого вещества теменных, височных и затылочных долей. Поскольку одним из возможных объяснений этого может быть связанное с ХСН ухудшение церебрального кровотока, вероятно, приводящее к последующему развитию атрофии коры, эти данные подтверждают негативное влияние ХСН на анатомическую структуру головного мозга. Последнее, очевидно, играет немалую роль в снижении когнитивных способностей.

Далее был проведен более подробный анализ различий КД молекул воды в различных отделах головного мозга среди пациентов, имеющих уровень НГ-рго-ВЫР > 300 р52/т1 и больных с концентрацией КГ-рго-ВИР < 300 р^т1. Установлено, что в группе больных с концентрацией ОТ-рго-ВИР > 300 р^т1, КД в СВ лобных долей и базальных ядрах головного мозга достоверно выше, по сравнению с пациентами, имеющих уровень ЫТ-рго-ВЫР < 300 р^т1. А именно: 0,39±0,05 м2/с и 0,44± 0,07 м2/с для лобных долей; и 0,42±0,06 м2/с и 0,48±0,06 м /с в базальных ядрах головного мозга (р<0,05).

С целью более подробного изучения состояния коры головного мозга мы проводили вычисление КД молекул воды в различных отделах СВ головного мозга (табл. 10).

Таблица 10

Коэффициенты диффузии молекул воды в сером веществе

Показатель Пациенты с ХСН (п=54) Пациенты группы сравнения (п=50) Достоверность отличий, р

КД СВ лобных долей, м2/с 0,4(0,36;0,45) 0,35(0,34;0,39) 0,014

кдсв теменных долей, м2/с 0,43(0,37;0,46) 0,33(0,31;0,35) 0,0004

кдсв затылочны х долей, м2/с 0,44(0,38;0,49) 0,35(0,32;0,40) 0,01

кдсв височных долей, м2/с 0,42(0,39;0,46) 0,40(0,38;0,44) 0,49

кдсв базальных ядер, м2/с 0,45(0,37;0,50) 0,41(0,39;0,42) 0,35

Как следует из таблицы, было выявлено увеличение КД молекул воды в лобных, теменных и затылочных отделах головного мозга у больных, страдающих ХСН, по сравнению с пациентами группы сравнения.

Характер изменения коэффициентов диффузии, представленный в таблице 10, наглядно показан на рисунке 2.

Коэффициент диффузии, м2/с

0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2

Рис. 2. Медианы коэффициентов диффузии серого вещества теменных долей у больных с I-IV ФК ХСН и у пациентов без недостаточности кровообращения: 0 - пациенты без ХСН; I - пациенты с I ФК ХСН; II -пациенты со II ФК ХСН; III - пациенты с III ФК ХСН; IV - пациенты с IV ФК ХСН

Известно, что КД увеличивается, в частности, при уменьшении количества нейронов в головном мозге, что косвенно отражает выраженность микроморфологических изменений в головном мозге [Кротенкова М.В., 2011; Branzoli F., 2014]. Некоторым подтверждением этого служат и данные, полученные с помощью статистического анализа «ANOVA». Было установлено, что при наличии очагов глиоза в лобных долях головного мозга отмечается достоверное (р<0,05) увеличение КДР ЛЖ и КСР ЛП.

Исходя из представленных данных, можно предположить, что наличие ХСН оказывает собственное негативное влияние на микроструктуру головного мозга, и оно тем больше, чем выше функциональный класс ХСН и уровень NT-proBNP, чем больше размеры полостей сердца и чем ниже фракция выброса ЛЖ Суммируя вышеизложенное, с учетом наличия статистически значимого уменьшения толщины коры височных долей у пациентов, страдающих ХСН, возможно, именно эти доли головного мозга являются наиболее «чувствительными» к обусловленному ХСН ухудшению перфузии серого вещества. Однако выявленные корреляции изучаемых показателей ХСН с коэффициентами диффузии молекул воды в теменных, затылочных, лобных долях и базальных ядрах, а также с глиозом лобных долей, очевидно, указывают на диффузный характер поражения головного мозга при ХСН.

шм

о__I_ II III IV

3.3. Взаимосвязи результатов когнитивных тестов н состояния серого вещества головного мозга, оцениваемого посредством ЯМРТ

Каноническая корреляция между показателями когнитивных тестов и КД головного мозга была статистически незначима (табл. 8). При детальном анализе взаимосвязей посредством определения парной корреляции были установлены достоверные связи между КД СВ височных долей и скоростью выполнения корректурной пробы Бурдона (Я=-0,41) и между КД СВ затылочных долей и показателем переключаемости внимания (Я=-0,39), и точностью выполнения корректурной пробы Бурдона (11=0,5). Найденные нами взаимосвязи подтверждают возможность использования выбранных тестов для оценки когнитивных функций головного мозга у больных ХСН.

3.4. Результаты когнитивных тестов и состояние серого вещества головного мозга, оцениваемое посредством ЯМРТ, в зависимости от функционального класса ХСН и фракции выброса левого желудочка

Нами были рассчитаны средние результаты когнитивных тестов и показатели ЯМРТ головного мозга отдельно для пациентов 1-Н и Ш-1У ФК ХСН. Было установлено, что у пациентов с Ш-1У ФК ХСН выявляется значимое (р<0,05) снижение результатов когнитивных субтестов Векслера 5 и 7 (10,75 (10,91;12,59) балла и 9,09 (8,06;11,94) балла; 39,83 (42,71;44,66) балла и 32,78 (27,07;37,93) балла соответственно). Кроме того, у пациентов с Ш-1У ФК ХСН отмечается меньшая толщина СВ теменных долей (3,5(3,5 4) мм и 3(3;3,8) мм, р<0,05).

При сравнительном анализе изменений показателей состояния ЦНС у пациентов с ХСН с относительно сохранной систолической функцией (ФВ>45%) и у больных ХСН со сниженной систолической функцией, достоверных отличий получено не было. Не было получено и достоверных отличий и при изучении значимости различий показателей когнитивных тестов и параметров ЯМРТ головного мозга у больных ХСН с ФВ<35% и с ФВ>35%.

Таким образом, усугубление клинической тяжести ХСН в большей мере, чем ухудшение инструментальных характеристик, сочетается с прогрессированием атрофических изменений головного мозга. Фракция выброса, при всем ее немаловажном прогностическом значении, является показателем, характеризующим именно систолическую дисфункцию, и не всегда точно коррелирует со степенью выраженности сердечной недостаточности. Функциональный класс может служить более точным косвенным маркером когнитивной дисфункции и патологических изменений головного мозга.

4. Анализ изменений белого вещества головного мозга и когнитивных расстройств при ХСН ншемического генеза

Участвуют ли в установленном влиянии хронической сердечной недостаточности на когнитивные функции наряду с изменениями серого вещества какие-либо изменения и состояния белого вещества головного мозга? Логично предположить подобную связь, так как процессы, в которых

задействовано белое вещество, а именно, механизм и скорость передачи нервных импульсов, являются немаловажными в исполнении когнитивных функций [Филдз Д., 2008].

4.1. Взаимосвязи параметров, характеризующих тяжесть ХСН, и состояние белого вещества головного мозга, оцениваемое посредством ЯМРТ

При анализе взаимосвязей показателей, характеризующих ХСН, с параметрами БВ головного мозга был выявлен ряд статистически достоверных связей средней силы.

Были установлены: отрицательная связь толщины средних ножек мозжечка с ФК ХСН (R=-0,48) и положительная - между толщиной средних ножек мозжечка и ФВ ЛЖ (R=0,46). Значимыми представляются и достоверные положительные связи между ФК ХСН и КД молекул воды в БВ височных долей (R=0,44), лобных (R=0,5), теменных (R=0,47) и затылочных (R=0,44) и отрицательная связь между КД молекул воды в лобной доле и ФВ ЛЖ (R=-0,44).

Таким образом, прогрессирование тяжести ХСН, в частности, снижение ФВ ЛЖ и нарастание ФК ХСН, коррелирует с уменьшением толщины средних ножек мозжечка и изменением величин КД молекул воды в БВ головного мозга.

Подобные же результаты были получены и при анализе различий данных параметров пациентов основной группы и группы сравнения (табл. 11).

Таблица 11.

Толщина средних ножек мозжечка и коэффициенты диффузии молекул

воды в белом веществе различных отделов головного мозга у больных с хронической сердечной недостаточностью и пациентов группы сравнения, __(медиана и квартили)__

Показатель Пациенты с ХСН (п=54) Пациенты группы сравнения (п=50) Достоверность отличий, р

Толщина средних ножек мозжечка, мм 12,5(12; 14) 14(12; 15) 0,03

КД БВ лобных долей, м2/с 0,44(0,31;0,47) 0,29(0,26;0,29) 0,03

КД БВ теменных долей, м2/с 0,42(0,32;0,45) 0,29(0,28;0,30) 0,001

КД БВ затылочных долей, м2/с 0,43(0,33;0,45) 0,325(0,29;0,34) 0,01

КД БВ височных долей, м2/с 0,41(0,35;0,46) 0,3(0,29;0,32) 0,02

Очевидно, полученные результаты могут свидетельствовать о негативных макро- и микроморфологических изменениях БВ головного мозга, в формировании которых непосредственно участвует ХСН.

Следует отметить, что взаимосвязи КД молекул воды в БВ с показателями тяжести ХСН носят нелинейный характер. В частности, при нарастании ФК первоначально отмечается увеличение диффузии молекул воды в БВ. Это может косвенно отражать уменьшение количества нервных волокон, увеличение межволоконных пространств белого вещества, а также развитие вазогенного отека белого вещества в результате гипоперфузии, затруднении интракраниального венозного оттока, гиперактивации системы РААС [Левин О. С., 2011; Farrall А. J., 2009].

При дальнейшем утяжелении ФК ХСН КД вновь снижаются, возможно, в результате нарушения процессов миелинизации [Aull J., 2012], не достигая, однако, показателей пациентов группы сравнения. Пример подобной взаимосвязи представлен на рисунке 3.

Коэффициент диффузии, м2/с

-d Н 1, И

о I II III IV

Рис. 3. Медианы коэффициентов диффузии молекул воды в белом веществе лобных долей у больных с МУ ФК ХСН и у пациентов без ХСН: 0 -пациенты без ХСН; I - пациенты с I ФК ХСН; II - пациенты со II ФК ХСН; III -пациенты с III ФК ХСН; IV - пациенты с IV ФК ХСН

Посредством корреляционного анализа связей параметров, характеризующих ХСН, и косвенных показателей внутричерепной гипертензии были установлены средней силы связи между размером задних рогов боковых желудочков головного мозга и КДО ЛЖ (Л = 0,33), КСР ЛП (К = 0 42) КДР ПЖ (Я = 0,46), КСР ПП (Я = 0,51), а также с ФК ХСН (Я = 0,39) и между размерами височных рогов боковых желудочков головного мозга и ФК ХСН (Я = 0,37).

В целом это свидетельствует о том, что при увеличении размеров полостей сердца и прогрессировании ФК ХСН отмечается и нарастание размеров боковых желудочков головного мозга, что может свидетельствовать о гидроцефальных церебральных явлениях, развитию которых способствует ХСН.

0,4 0,3 п о

4.2. Взаимосвязи состояния белого вещества головного мозга, оцениваемого посредством ЯМРТ и результатов когнитивных тестов

Параметры БВ головного мозга были достоверно связаны с результатами когнитивных тестов. Отмечены снижение скорости выполнения корректурной пробы Бурдона при увеличении КД БВ теменной доли (Я=-0,4) и ухудшение результатов субтестов Векслера 5 и 7 при уменьшении толщины средних ножек мозжечка (11=0,42 и 11=0,41 соответственно).

4.3. Функциональный класс ХСН, фракция выброса левого желудочка н состояние белого вещества головного мозга, оцениваемое посредством ЯМРТ

Были рассчитаны медианы и квартили толщины средних ножек мозжечка и КД молекул воды в БВ головного мозга отдельно для пациентов с 1-И и Ш-1У ФК ХСН. Результаты и достоверность отличий между группами пациентов с 1-Н и Ш-1У ФК ХСН представлены в таблице 12.

Таблица 12

Толщина средних ножек мозжечка и коэффициенты диффузии молекул воды в белом веществе головного мозга у пациентов 1-Н и ПНУ ФК ХСН,

(медиана и квартили)

Показатель 1-Н ФК ХСН, п=30 Ш-1У ФК ХСН, п=24 Значимость отличий (р)

Толщина средних ножек мозжечка, мм 13(12;14) 11,5(12;14) 0,04

КД БВ лобных долей, м2/с 0,45(0,41;0,47) 0,40(0,35;0,46) 0,11

КД БВ теменных долей, м2/с 0,43(0,35;0,46) 0,38(0,28;0,44) 0,02

КД БВ затылочных долей, м2/с 0,43 (0,41;0,45) 0,37(0,31;0,43) 0,04

КД БВ височных долей, м2/с 0,42(0,40;0,47) 0,38(0,30;0,44) 0,06

Проведен сравнительный анализ толщины средних ножек мозжечка и КД молекул воды в БВ головного мозга у пациентов, имеющих ФВ ЛЖ 45% и выше, и у пациентов с ФВ ЛЖ менее 45%, однако достоверных отличий среди этих групп пациентов установлено не было. Не было получено достоверных отличий между показателями, характеризующими состояние белого вещества головного мозга, и у пациентов, страдающих ХСН с ФВ<35% и с ФВ>35%.

По-видимому, патологическое влияние ХСН на функции головного мозга опосредуется, в том числе, и гипоперфузией БВ головного мозга. При нарастании ХСН обнаруживаются уменьшение толщины средних ножек мозжечка и изменения КД молекул воды в БВ головного мозга. Вероятно, имеющаяся у пациентов ХСН вызывает микроморфологические повреждения и, вследствие этого, постепенную атрофию БВ головного мозга, что вносит свой вклад в формирование когнитивных нарушений.

5. Анализ связей полиморфизма некоторых генов, ассоциированных с обменом лнпндов, с тяжестью хронической сердечной недостаточности и показателями морфофункционального состояния центральной нервной системы у больных европеоидной расы с ХСН ншемнческого генеза

Выявление среди населения генетических факторов, ассоциированных с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и когнитивной дисфункции, сделало бы возможным проводить профилактические мероприятия задолго до появления клинических симптомов. Подобная превентивная диагностика могла бы позволить замедлить как развитие самой хронической сердечной недостаточности, так и обусловленных ею когнитивных расстройств, и, возможно, в ряде случаев даже предотвращать развитие данных патологических синдромов.

5.1. Полиморфизм генов АВСА1, АРОСЗ и PONI и тяжесть ХСН

Значимых связей изучаемого нами полиморфизма генов, участвующих в липидном обмене и развитии атеросклероза, с параметрами, характеризующими тяжесть ХСН, такими как ФВ ЛЖ, ФК ХСН по NYHA, уровень NT-proBNP КДР ЛЖ и КСР ЛП, установлено не было.

5.2. Полиморфизм генов АВСА1, АРОСЗ и PONI и выраженность когнитивной дисфункции

При проведении дальнейшего сравнительного статистического анализа мы использовали деление пациентов на две группы: в соответствии с наличием или отсутствием мутантного аллеля в генотипе.

При анализе результатов когнитивных тестов пациентов с ХСН ишемического генеза были установлены достоверные отличия когнитивных показателей в зависимости от вариантов полиморфизма -455 Т>С и -482 ОТ гена АРОСЗ, а также L55M А>Т и Q192R A>G гена PONI. Наличие в генотипе мутантного аллеля С полиморфизма -455 Т>С гена АРОСЗ связано с достоверно лучшими показателями памяти и внимания, определенными посредством субтеста векслера 7 (28,6±9,3 балла у лиц с генотипом ТТ и 37,2±10,3 у пациентов с генотипом СТ и СС) и корректурной пробы Бурдона, а именно: скорость выполнения корректурной пробы Бурдона у пациентов с генотипом СТ и СС составляла 115,98±22,31 знаков/мин, а у пациентов с генотипом ТТ -99,77±20,12 знаков/мин; переключаемость внимания, определяемая также посредством пробы Бурдона, у пациентов с генотипом СТ и ТТ составила 46,75±4,25 усл. ед., а у больных с генотипом СС - 33,89±5,83 уел ед Полиморфизм -482 ОТ гена АРОСЗ был ассоциирован со скоростью выполнения корректурной пробы Бурдона: пациенты с генотипом СТ и ТТ справлялись с тестом быстрее: 117,02±24,04 знаков/мин, по сравнению с больными с генотипом СС - 104,17±18,60 знаков/мин. Таким образом, атерогенные мутации гена АРОСЗ (-455С и -482Т), ассоциированы с лучшими показателями памяти и внимания у пациентов - носителей мутаций, по сравнению с пациентами - гомозиготами по нормальному аллелю.

Ряд достоверных отличий результатов когнитивных тестов был установлен и в зависимости от полиморфизма гена PON 1. Средняя концентрация внимания в течение 7 минут, определяемая посредством корректурной пробы Бурдона, у больных с генотипом АА полиморфизма L55M А>Т гена PONI составила 0,91±0,06 усл. ед., а у пациентов с генотипом AT и ТТ - 0,83±0,11 усл. ед. Достоверные отличия средней концентрации внимания в течение 7 минут, определяемой посредством корректурной пробы Бурдона, были установлены и в зависимости от полиморфизма Q192R A>G гена PONI. У больных с генотипом АА она составила 0,93±0,04 усл. ед., а у пациентов с генотипом AG и GG - 0,85±0,10 усл. ед. Подобные результаты не представляются неожиданными. Наличие в генотипе мутантного аллеля полиморфизма L55M А>Т или Q192R A>G гена PONI приводит к уменьшению стабильности фермента параоксоназы 1 - одного из важнейших антиоксидантных ферментов организма, что способствует усилению окислительных процессов, и перекисного окисления липидов в том числе, а также снижению устойчивости клеток к окислительному стрессу [Курдюков И.Д., 2011; Wheeler J. G., 2004]. Вероятно, данные процессы немаловажны в развитии когнитивной дисфункции.

Достоверных отличий результатов когнитивных тестов в зависимости от полиморфизма R219K G>A гена АВСЕ1 установлено не было.

5.3. Полиморфизм генов АВСА1, АРОСЗ и PONI, толщина серого и белого вещества и диффузия молекул воды в головном мозге

Достоверные изменения толщины СВ и КД молекул воды в головном мозге были получены в зависимости от полиморфизма гена -482 С>Т АРОСЗ и Q192R A>G гена PONI, тогда как полиморфизм гена АВСА1, так же как и при анализе его влияния на когнитивные функции, не имел существенного значения.

Следует отметить, что полиморфизм -482 ОТ гена АРОСЗ не оказал значимого влияния на толщину коры или средних ножек мозжечка, а установленные достоверные отличия касались диффузии молекул воды в сером и белом веществе головного мозга (табл. 13).

Таким образом, КД молекул воды в СВ лобных и теменных долей и БВ теменных и затылочных долей значимо ниже, если в генотипе присутствует мутантный аллель Т полиморфизма -482 ОТ гена АРОСЗ.

Что касается полиморфизма Q192R A>G гена PONI, было установлено, что средние значения толщины СВ теменных долей головного мозга достоверно меньше при наличии в генотипе аллеля G (3,18±0,71 по сравнению с 3,80±0.54, р<0.05)

Таблица 13

Коэффициенты диффузии молекул воды в различных отделах головного мозга у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического

генеза в зависимости от полиморфизма -482 С>Т гена АРОСЗ, (M±SD)*

Параметр Полиморфизм -482 ОТ гена АРОСЗ Значимость отличий, р

Пациенты с генотипом СС (п=26) Пациенты с генотипом СТ и ТТ (п=28)

КД СВ лобных долей, м2/с 0,43±0,04 0,38±0,05 0,046

КД СВ теменных долей, м2/с 0,44±0,03 0,39±0,05 0,04

КД Б В теменных долей, м2/с 0,44±0,05 0,37±0,08 0,03

КД БВ затылочных долей, м2/с 0,43±0,02 0,37±0,07 0,048

Примечание: * приведены только статистически достоверные отличия (р<0,05).

С целью проведения сравнительного анализа частоты встречаемости диких и мутантных аллелей у обследованных нами больных и здоровых добровольцев, а также для определения возможного влияния полиморфизма генов, участвующих в липидном обмене на когнитивные функции молодых здоровых субъектов нами был выбран следующий полиморфизм: -482 ОТ гена АРОСЗ, L55M А>Т и Q192R A>G гена PONI.

5.4. Сравнительный анализ частотного распределения полиморфизма -482 С>Т гена АРОСЗ, L55M А>Т и Q192R A>G гена PONI у пациентов с ХСН и у здоровых лиц

Наглядно распределение частот аллелей в группах больных с сердечной недостаточностью и молодых здоровых добровольцев представлено на рисунках 4, 5 и 6.

циенты с ХСН

еэ

Рис. 4. Процентное распределение частот генотипов полиморфных вариантов -482 ОТ гена АРОСЗ у здоровых лиц и у пациентов с ХСН: 1 -лица с генотипом СС; 2 - лица с генотипом СТ; 3 - лица с генотипом ТТ

Рис. 5. Процентное распределение частот генотипов полиморфных вариантов L55M А>Т гена PONI у здоровых лиц и у пациентов с ХСН: 1 - лица с генотипом АА; 2 - лица с генотипом АТ; 3 - лица с генотипом ТТ

3 Здоровые лица

3 Здоровые лица Пациенты с ХСН

Рис. 6. Процентное распределение частот генотипов полиморфных вариантов Q192R A>G гена PONI у здоровых лиц и у пациентов с ХСН: 1 -лица с генотипом АА; 2 - лица с генотипом AG; 3 - лица с генотипом GG

Достоверных отличий распределения частот генотипов между группами здоровых и больных ХСН установлено не было. Распределение частот генотипов исследуемых генов у пациентов с ХСН ишемического генеза и здоровых соответствовало ожидаемому в популяции с учетом равновесия Харди-В айнберга.

В определенной мере это согласуется с полученными нами данными об отсутствии влияния изучаемых полиморфных вариантов генов, участвующих в липидном обмене, на тяжесть ХСН. Таким образом, вероятно, полиморфизм -482 С>Т гена АРОСЗ, а также L55M А>Т и Q192R A>G гена PONI не влияет на развитие ХСН и не участвует в механизмах ее прогрессирования. Кроме того, подобное распределение генотипов косвенным образом свидетельствует и об отсутствии их влияния на частоту ранних фатальных событий у больных ХСН. Подобное влияние можно было бы предположить, если бы какой-то аллель встречался бы среди больных с ХСН реже, чем среди здоровых.

5.5. Полиморфизм -482 ОТ гена АРОСЗ, L55M А>Т и Q192R A>G гена PONI и результаты когнитивных тестов у здоровых добровольцев молодого возраста

Полиморфизм -482 ОТ гена АРОСЗ не оказал значимого влияния на результаты когнитивных тестов здоровых добровольцев.

У здоровых добровольцев с генотипом АА результаты субтеста Векслера 5 были достоверно лучше (11,66±1,18 балла), чем у лиц с генотипом АТ и ТТ (9,76±2,73 балла).

Следует отметить, что выявление подобной связи мутантного аллеля Т с показателями памяти было ожидаемым; подобная же ассоциация наблюдалась и в группе больных с сердечной недостаточностью. Очевидно, меньшая стабильность фермента параоксоназы 1, имеющая место в этом случае, играет не последнюю роль в развитии когнитивной дисфункции.

Что касается данных полиморфизма Q192R A>G гена PONI, результаты влияния мутантного аллеля G на познавательные функции у здоровых лиц оказались противоположными его влиянию у пациентов, страдающих ХСН. Если при наличии аллеля G в генотипе у больных с сердечной недостаточностью отмечалось ухудшение показателей памяти и внимания, то в группе здоровых добровольцев молодого возраста было установлено улучшение когнитивных функций (табл. 14)

Таблица 14

Результаты когнитивных тестов здоровых добровольцев в зависимости от

полиморфизма Q192R A>G гена PONI, (M±SD)

Параметр Полиморфизм Q192R A>G гена PONI Значимость отличий, р

Лица с генотипом АА (п=27) Лица с генотипом AG и GG (п=23)

Векслер 5, баллы 9,9±2,7 11,6±1,1 0,03

Векслер 7, баллы 64,3±12,6 67,8±10,0 0,37

Концентрация внимания в течение 7 минут (проба Бурдона), условные единицы. 0,89±0,10 0,91±0,10 0,52

Скорость выполнения пробы Бурдона, количество знаков в минуту 172,5±26,5 184,4±23,7 0,043

Точность выполнения пробы Бурдона, условные единицы 3,67±4,25 5,77±4,90 0,045

Переключаемость внимания (проба Бурдона), условные единицы 34,78±19,35 26,30±21,0 0,22

Таким образом, наличие мутантного аллеля О по-разному влияет на когнитивные функции больных с ХСН 50 - 65 - летнего возраста и здоровых лиц 20-25 лет.

Как известно из данных литературы, G - аллель придает ферменту параоксоназе 1 большую активность, но в этом же случае молекула PONI

обладает меньшей стабильностью и быстрее разрушается в организме [Курдюков И.Д., 2011; Аунат М„ 2005].

Возможно, в молодом возрасте действие факторов, ускоряющих этот процесс, минимально, и в итоге молодой здоровый человек - носитель мутантного аллеля данного полиморфизма обладает большей концентрацией активного антиоксидантного фермента (что, очевидно, благоприятно сказывается на его когнитивных функциях), чем если бы аллель в в его генотипе отсутствовал. Но с течением времени, положительное влияние аллеля й, вероятно, будет ослабевать, возможно, за счет все большей скорости разрушения фермента-мутанта, результатом чего явится нарастание оксидативного стресса и отрицательное значение аллеля С для организма в целом.

6. Двойное открытое рандомизированное исследование эффективности агониста дофаминовых рецепторов пнрнбеднла в лечении умеренных когнитивных расстройств у пациентов с ХСН ишемического генеза

При проведении статистического анализа «А>ЮУА» среди пациентов, получающих пирибедил, отмечено достоверное улучшение выполнения субтеста Векслера 7 (с 31,76±8,7 балла до 42,56± 13,00 балла, р<0,05), оценивающего зрительно-моторную координацию, скорость образования навыка. Он чувствителен к психомоторной недостаточности, характеризует зрительную память, обучаемость, двигательную активность.

Результаты субтеста Векслера 5, характеризующего оперативную память и внимание, также достоверно улучшились среди пациентов основной группы (9,23±1,39 балла до 10,87±1,78 балла, р<0,05).

Достоверность полученных отличий подтверждена анализом \Vilcoxon.

Среди пациентов группы контроля улучшения результатов когнитивных тестов не наблюдали.

В дальнейшем посредством пошагового многомерного регрессионного анализа было установлено, что «наибольший вклад» в формирование выявленных закономерностей динамики субтестов Векслера 5 и 7 и концентрации вносят возраст пациента, КДР ЛЖ и КИМ общих сонных артерий, то есть нарастание эффекта пирибедила в отношении улучшения функций памяти и внимания в лечении УКР наблюдается при увеличении КДР левого желудочка и толщины КИМ сонных артерий, а снижение эффективности действия этого препарата отмечается с увеличением возраста пациента.

Таким образом, применение пирибедила в дозе 50 мг в сутки в течение 12 недель улучшает когнитивные функции больных с ХСН и ИБС и может бьггь рекомендовано в терапии УКР подобных пациентов, при этом очевидна необходимость более крупных клинических испытаний.

7. Двойное открытое рандомизированное исследование эффективности применения горького шоколада для коррекции умеренных когнитивных расстройств, тревога и депрессии у больных с ХСН ишемического генеза.

По результатам парного непараметрического анализа \ViIcoxon, у пациентов, получавших в течение 12 недель шоколад, было установлено достоверное улучшение показателей субтестов Векслера 5 и 7 (с 10, 75 ± 1,40 балла до 12,15 ± 1,22 балла и с 51,4 ± 9,02 до 55,8 ± 8,67 балла соответственно) и концентрации внимания, оцениваемой посредством корректурной пробы Бурдона (с 0,89 ± 0,12 усл. ед. до 0,93 ± 0,09 усл. ед.).

Для уточнения достоверности влияния употребления горького шоколада был проведен многомерный дисперсионный анализ "АЫОУА". В результате также не было выявлено достоверных изменений выраженности тревоги и депрессии среди пациентов основной и контрольной группы за 12 недель наблюдения. Что касается показателей когнитивных тестов, то после приема шоколада отмечено статистически значимое улучшение показателей субтеста Векслера 5.

Следует отметить, что полученные в проведенном нами исследовании результаты могут быть в некоторой степени обусловлены «эффектом плацебо» - положительным влиянием горького шоколада не как богатого источника биофлавоноидов, а как вкусного лакомства, выдаваемого бесплатно пациентам активной группы; хотя в этом случае логично было бы ожидать и улучшений со стороны эмоционального статуса пациентов, между тем как значимой динамики выраженности тревоги и депрессии установлено не было.

Таким образом, ре1улярное употребление 20 граммов горького шоколада в день практически не влияет на выраженность тревоги и депрессии, так же как и на уровень глюкозы крови, определяемой натощак, при этом может улучшать когнитивные функции пациентов с ХСН ишемического генеза, что позволяет рекомендовать горький шоколад подобным больным с целью коррекции УКР.

Целесообразно проведение крупных многоцентровых исследований для уточнения эффективности и безопасности горького шоколад.

Выводы

1. Нарастание тяжести ХСН у больных ИБС моложе 65 лет сочетается с понижением концентрации общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности и не ассоциировано с изменениями уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, альдостерона и гомоцистеина в крови.

2. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза наличие гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек в артериях шеи ассоциируется с увеличением концентраций КГ-ргоВЫР, СРБ и альдостерона и не коррелирует с показателями липидного спектра и уровнем гомоцистеина в крови.

3. Клинические, лабораторные и инструментальные характеристики тяжести хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью

сердца не связаны с показателями сосудистого кровотока и диаметром сонных артерий.

4. Факторы риска и маркеры атеросклероза достоверно и разнонаправленно связаны с когнитивными функциями и морфологическими изменениями центральной нервной системы. Ухудшение когнитивных функций наблюдается при снижении концентрации ХС ЛПНП, ХС ЛПВП (для больных с III - IV ФК ХСН), повышении концентрации гомоцистеина. Атрофические изменения как серого, так и белого вещества головного мозга, связаны с увеличением уровня СРБ, уменьшением концентрации ХС ЛПВП и ХС ЛПНП и снижением толщины КИМ сонных артерий.

5. С увеличением клинической тяжести и ухудшением инструментально-лабораторных характеристик ХСН выявляются признаки атрофии серого и белого вещества головного мозга и отмечается ухудшение показателей когнитивных функций головного мозга в виде снижения скорости психомоторных процессов, снижения исполнительных функций, слухоречевой памяти, концентрации внимания. Усугубление клинической тяжести ХСН в большей мере, чем ухудшение инструментальных характеристик, сочетается с прогрессированием атрофических изменений головного мозга.

6. Не установлено связей полиморфизма R219K G>A гена АБСА 1, -455 Т>С, -482 ОТ и 3238 OG гена АРОСЗ, L55M А>Т и Q192R A>G гена PONI с наличием ХСН и ее прогрессированием у больных ишемической болезнью сердца европеоидной расы.

7. Аллель С полиморфизма -455 Т>С гена АРОСЗ и гомозиготный генотип АА полиморфизма L55M А>Т гена PONI связаны с улучшением когнитивных функций как у больных ХСН, так и у молодых здоровых лиц. Аллель Т полиморфизма -482 ОТ гена АРОСЗ ассоциирован с достоверным улучшением когнитивных функций больных с ХСН. Полиморфизм Q192R A>G гена PONI по-разному связан с результатами когнитивных тестов больных с ХСН и ИБС и молодых здоровых добровольцев: наличие аллеля G в группе здоровых добровольцев молодого возраста было ассоциировано с улучшением показателей когнитивных тестов, а в группе пациентов с ХСН ишемического генеза — с их ухудшением.

8. У больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца при наличии в генотипе аллеля Т полиморфизма -482 ОТ гена АРОСЗ отмечается снижение коэффициентов диффузии молекул воды в сером веществе лобных и теменных долей и белом веществе теменных и затылочных долей, и достоверно меньшая толщина серого вещества теменных долей головного мозга наблюдается при наличии в генотипе аллеля G полиморфизма Q192R A>G гена PONI.

9. Проведенное пилотное исследование показало эффективность ежедневного применения 50 мг агониста дофаминовых рецепторов пирибедила в течение 12 недель в лечении умеренных когнитивных расстройств у пациентов с ХСН ишемического генеза. Употребление 20 граммов горького шоколада ежедневно в течение 12 недель эффективно в коррекции умеренных когнитивных расстройств у пациентов с ХСН ишемического генеза и не влияет на

выраженность у них тревоги и депрессии, что определено посредством проведенного пилотного исследования.

Практические рекомендации

1. В качестве маркеров атеросклероза у больных с ХСН ишемического генеза показано исследование концентрации альдостерона и СРБ, тогда как определение концентрации компонентов липидного спектра менее информативно в этом плане, что необходимо учитывать при обследовании подобных пациентов.

2. При оценке липидного обмена у больных с ХСН ишемического генеза и принятии решения о его коррекции необходимо учитывать, что показатели липидного спектра крови у подобных больных не связаны с атеросклеротическими изменениями артерий шеи, а понижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности ассоциируется с нарушением когнитивных функций.

3. В обследование больных с ХСН ишемической этиологии, не страдающих деменцией, рекомендуется включать проведение комплекса когнитивных тестов для своевременного выявления умеренных когнитивных расстройств.

4. Комплекс когнитивных тестов (субтесты Векслера 5 и 7 и корректурная проба Бурдона) является доступным и информативным для использования практическим врачом - кардиологом и может быть рекомендован к применению для выявления умеренных когнитивных расстройств у больных с ХСН ишемического генеза.

5. При обследовании пациентов с ХСН ишемического генеза следует учитывать, что наиболее высокий риск возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений имеют пациенты с одним или несколькими следующими факторами: III-IV ФК ХСН, дилагация полостей сердца, низкие концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности и холестерина липопротеидов низкой плотности; наличие в генотипе одного из следующих аллелей (или их комбинации): аллеля Т полиморфизма -455 Т>С и аллеля С полиморфизма -482 ОТ гена АРОСЗ, аллеля Т полиморфизма L55M А>Т и аллеля G Q192R A>G гена PONI.

6. Проведение генетического анализа полиморфизма -455 Т>С и -482 ОТ гена АРОСЗ и L55M А>Т и Q192R A>G гена PONI может быть рекомендовано для определении прогноза развития и характера течения когнитивной дисфункции у больных с ХСН ишемического генеза.

7. Функциональный класс ХСН по сравнению с фракцией выброса левого желудочка обладает большей прогностической значимостью в отношении развития атрофических изменений головного мозга и когнитивной дисфункции, что следует учитывать при определении прогноза появления когнитивных расстройств у больных ХСН, развившейся на фоне ИБС.

8. Применение пирибедила в дозе 50 мг в сутки в течение 12 недель улучшает когнитивные функции больных с ХСН и ИБС и может быть рекомендовано в терапии УКР подобных пациентов.

9. Ежедневное употребление 20 граммов горького шоколада улучшает когнитивные функции больных с ХСН и ИБС и может быть рекомендовано как компонент диеты подобных пациентов.

10. Целесообразно проведение рандомизированных многоцентровых контролируемых исследований особенностей применения пирибедила и горького шоколада в коррекции умеренных когнитивных расстройств у больных кардиологического профиля.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хроническая сердечная недостаточность: Диагностика и лечение: информационное письмо / И. М. Соколов, Н. С. Акимова, С.А. Ермасова. Саратов: Изд-во СГМУ, 2009. 34 с.

2. Взаимосвязь тяжести хронической сердечной недостаточности с состоянием центральной нервной системы при ишемической болезни сердца / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Ю.Г. Шварц [и др.] // Фундаментальные исследования. 2011. № 11 (часть 3). С. 467 - 471.

3. Когнитивные расстройства и состояние серого вещества головного мозга при ХСН на фоне ИБС / Н.С. Акимова, Д.Г. Персашвили, Ю.Г. Шварц и др. // Сердечная недостаточность. 2011. Т. 67. № 5. С. 282 -285.

4. Канонический анализ в изучении взаимосвязи когнитивных нарушений и состояния серого вещества головного мозга при хронической сердечной недостаточности / Н.С. Акимова, Д.Г. Персашвили, Р.Н. Каримов [и др.] // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2011. Т. 10. № 2. С. 396 - 401.

5. Кардиология в таблицах и схемах: учеб. пособие для студентов медицинских вузов, обучающихся по специальности 060101 - Лечебное дело / И. М. Соколов, Н.С. Акимова, М. А. Аристарин. Саратов: Изд-во СГМУ, 2011. 109 с.

6. Коэффициент диффузии серого вещества головного мозга у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.С. Акимова, Н.Ю. Матвеева, В.В. Зуев, Ю.Г. Шварц // Кардиология на перекрестке наук: сб. науч. тр. Тюмень, 2011. С. 18.

7. Акимова Н.С., Персашвили Д.Г., Шварц Ю.Г. Особенности движения перегородки сердца у больных хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий / // Кардиология на перекрестке наук: сб. науч. тр. Тюмень, 2011. С. 17.

8. Акимова Н.С., Матвеева Н.Ю., Мартынович Т.В. Взаимосвязь когнитивных функций с состоянием серого вещества головного мозга у больных хронической сердечной недостаточностью // Молодые ученые здравоохранению: материалы 72-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. Саратов, 2011. С. 106-107.

9. Акимова Н.С., Матвеева Н.Ю., Мартынович Т.В. Хроническая сердечная недостаточность и толщина коры головного мозга // Молодые ученые здравоохранению: материалы 72-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. Саратов, 2011. С. 107.

10. Акимова Н.С., Мартынович Т.В., Шварц Ю.Г. Каноническая корреляция когнитивных функций с показателями хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца // Кардионеврология 2011: сб. науч. тр. Самара, 2011. С. 139 - 140.

11. Взаимосвязь когнитивных функций с показателями тяжести хронической сердечной недостаточности / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович,

B.В. Зуев, Ю.Г. Шварц//Кардионеврология 2011: Сб. науч. тр. Самара, 2011 С 141 -142.

12. Акимова Н.С. Взаимосвязь когнитивных функций с диффузией молекул воды в сером веществе головного мозга у больных хронической сердечной недостаточностью // Кардионеврология 2011: сб. науч. тр. Самара 2011. С. 204-205.

13. Взаимосвязь тяжести хронической сердечной недостаточности с толщиной белого вещества головного мозга, коэффициентами диффузии молекул воды и когнитивными функциями / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Ю.Г. Шварц [и др.] // Фундаментальные исследования. 2012. № 10 (часть 2). С. 223 - 227.

14. Макроморфологические особенности головного мозга у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца / Акимова Н.С., Баурина Ю.О., Персашвили Д.Г., Шварц Ю.Г. // Кардиология 2012: Материалы Всероссийского научно-образовательного форума. М., 2012. С. 27

15. Микроморфологические особенности головного мозга у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца / Акимова Н.С., Зуев В.В, Баурина Ю.О, Шварц Ю.Г. // Кардиология 2012: Материалы Всероссийского научно-образовательного форума. М., 2012.

C. 28.

16. ^ Шварц Ю. Г., Акимова Н. С., Мартынович Т. В. Анализ изменений белого вещества головного мозга и когнитивных расстройств у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца // Саратовский научно-медицинский журнал. 2013. Т. 9. К» 1. С. 78-82.

17. Когнитивная дисфункция у пациентов с фибрилляцией предсердий. Оценка роли сосудистого фактора / Е. С. Деревнина, Н.С. Акимова, Д.Г., Ю. Г. Шварц [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. Т. 12. № 2 . С.58 - 62.

18. Когнитивные нарушения при фибрилляции предсердий на фоне сердечно-сосудистых заболеваний / Е.С. Деревнина, Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович [и др.] // Анналы аритмологии. 2013. № 2. С. 87 - 94.

19. Кац Я.А., Пархонюк Е.В., Акимова Н.С. Жесткость сосудистой стенки с позиции повреждения соединительной ткани при сердечнососудистых заболеваниях // Фундаментальные исследования. 2013. № 5 (часть 1). С. 189-195.

20. Исследование эффективности пирибедила в лечении умеренных когнитивных расстройств у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Н.Д. Михель, Ю.Г. Шварц // Фундаментальные исследования. 2013. № 9 (часть 4). С. 567-571.

21. Канонический анализ в изучении взаимосвязи когнитивных нарушений и состояния белого вещества головного мозга при хронической сердечной недостаточности / Н.С. Акимова, Ю.Г. Шварц, Р.Н. Каримов, Е.Я. Гафанович. // Системный анализ и управление в биомедицннских системах. 2013. Т. 12. № 1. С. 125 -131.

22. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности / Ю.Г. Шварц, Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов // Сердечная недостаточность. 2013. Т. 14. № 6. С. 369-376.

23. Features of water molecules diffusion in the cerebral cortex of the patients with the chronic heart failure / NSA Akimova, YGS Shvarts, TVM Martynovich, DGP Persashvily // European Journal of Heart Failure. 2013. Vol. 15(S1). P.163.

24. Changes of the cerebral cortex of the patients with chronic heart failure / NSA Akimova, YGS Shvarts, TVM Martynovich, DGP Persashvily // European Journal of Heart Failure. 2013. Vol. 15(S1). P.105.

25. Когнитивные нарушения при фибрилляции предсердий на фоне сердечно-сосудистых заболеваний / Деревнина Е.С., Акимова Н.С., Мартынович Т.В., Шварц Ю.Г. // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2013. Т. 3. № 6. С. 942.

26. Взаимосвязь факторов риска атеросклероза с когнитивными функциями у пациентов кардиологического профиля / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Д.Г. Персашвили, Ю.Г. Шварц // Неотложная кардиология — 2013: материалы VI всероссийского форума. М., 2013. С. 7 - 8.

27. Взаимосвязь факторов риска атеросклероза с когнитивными функциями у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н.С. Акимова, А.Ю. Хромых, Т.В. Мартынович, Ю.Г. Шварц // Сердечная недостаточность 2013: материалы конгресса. М., 2013. С. 14-15.

28. Особенности диффузии молекул воды в белом веществе головного мозга у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.С. Акимова, А.Ю. Хромых, Д.Г. Персашвили, Ю.Г. Шварц // Сердечная недостаточность 2013: Материалы конгресса. М., 2013. С. 15— 16.

29. Взаимосвязь толщины средних ножек мозжечка и показателей когнитивных тестов у больных хронической сердечной недостаточностью 1

Н.С. Акимова, Ю.Г. Шварц, Т.В. Мартынович [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2013. № 2. Приложение 2. С. 20

30. Взаимосвязи показателей, характеризующих ХСН, с параметрами белого вещества головного мозга / Н.С. Акимова, Ю.Г. Шварц, Т.В. Мартынович [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2013. № 2. Приложение 2. С. 20-21.

31. Исследование влияния горького шоколада на эмоциональный статус пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Н.Д. Михель, E.H. Корсунова, Н.С. Акимова, Ю.Г.Шварц // Фундаментальные исследования. 2014. № 7 (часть 2). С. 309-314.

32. Особенности применения пирибедила в лечении умеренных когнитивных расстройств у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Д.Г. Персашвили, Ю.Г. Шварц // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. Т. 10. №4. С. 406-410.

33. Взаимосвязь факторов риска атеросклероза с состоянием центральной нервной системы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н. С. Акимова, Т.В. Мартынович, Д.Г. Персашвили, Ю.Г. Шварц // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014. Т.13. № 4. С. 36 - 40.

34. Акимова Н.С., Хромых А.Ю., Мартынович Т.В. Возможности использования горького шоколада в клинической практике // Современные проблемы науки и образования. 2014. № 5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.science-education.ru/119-15135 (дата обращения: 30.10.2014).

35. Исследование эффективности применения горького шоколада в коррекции умеренных когнитивных расстройств, тревоги и депрессии у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н.С. Акимова, Н.Д. Михель, А.Ю. Хромых, Ю.Г. Шварц // Сердечная недостаточность. 2014. Т. 15. № 3. С. 185 -188.

36. Анализ генетических факторов у больных хронической сердечной недостаточностью / Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов, Ю.Г. Шварц // Международный медицинский журнал. 2014. № 1. С. 21-29.

37. Мартынович Т.В., Акимова Н.С., Аристарин М.А. Взаимосвязь когнитивных функций с полиморфизмом генов АВСА1, АРОСЗ и PONI у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2014. Т. 4. № 3. С. 231.

38. Мартынович Т.В., Акимова Н.С., Аристарин М.А. Взаимосвязь полиморфизма генов ABCÁ1, АРОСЗ и PONI с выраженностью атеросклероза и течением хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2014. Т. 4. № 3. С. 230.

39. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Шварц Ю. Г. Взаимосвязь тяжести хронической сердечной недостаточности с полиморфизмом генов ADRB2, AGT и AGTR1 у пациентов с ишемической болезнью сердца

//Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы: Материалы III Всероссийской конференции. Самара, 2014. С. 146.

40. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Шварц Ю. Г. Взаимосвязь полиморфизма генов ADRB2 и AGT с выраженностью атеросклероза брахицефальных артерий и когнитивными нарушениями у пациентов с ХСН //Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы: материалы III Всероссийской конференции. Самара, 2014. С. 147.

41. The effect of piribedil in the treatment of patients with mild cognitive impairments which caused by chronic heart failure /N. Akimova, T. Martynovich, D. Persashvily, Y. Shvarts // European Journal of Heart Failure Abstracts Supplement. 2014. Vol. 16 (S2). P. 159

42. The effect of dark chocolate in the treatment of patients with mild cognitive impairments which caused by chronic heart failure /N. Akimova, N. Mikhel, A. Hromyh, Y. Shvarts // European Journal of Heart Failure Abstracts Supplement. 2014. Vol. 16 (S2). P. 264.

Список принятых сокращений

БВ — белое вещество

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КД — коэффициент диффузии

КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка КДР ПЖ - конечно-диастолический размер правого желудочка КИМ - комплекс интима-медиа

КСР ЛП — конечно-систолический размер левого предсердия СВ — серое вещество ТГ - триглицериды

УКР — умеренные когнитивные расстройства ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка ФК — функциональный класс ХС — холестерин

ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

ЦНС — центральная нервная система

ЭКГ — электрокардиография

ЯМРТ - ядерно-магнитно-резонансная томография

АВСЕ1 - АТФ связывающий кассетный транспортер А1

АРОС 3 — аполипоротеин С 3

СРБ — С реактивный белок

HADS — госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии MMSE - краткая шкала оценки психического статуса NT-proBNP - N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрий-уретического пептида PON1 - параоксоназа 1

Подписано в печать 12.01.2015 Объем - 2 печ. л. Тираж - 100. Заказ № 749 Отпечатано в типографии «Новый ветер» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 79, тел. 88452911126.