Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:HLA - маркеры при бронхиальной астме в узбекской популяции

■ -НЛ'/ЧНО-МССЛЕДОВЛТЕЛЬСКИП ИНСТИТУТ • • ФТИЗИАТРИИ И ПУЛЬМОНОЛОГИИ им. Ш. А. АЛИМОВА CAO АМН

На правах рукописи УДК 616.24-036.12-097:575. РАХИМОВА Днлорои Абдуллаевна.

h l а — маркеры при бронхиальной астме

в узбекской популяции

14.00.43 — Пульмонология.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ташкент — 1993

N

v ,

' ^ И' Л' 4 \

Работа выполнена в Ташкентском Ордена Трудового Красного Знамени Институте Усовершенствования Врачей и Научно-исследовательском Институте фтизиатрии и пульмонологии им. Ш. А. Алимова CAO АМН.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

А. М. УБАЙДУЛЛАЕВ.

Кандидат медицинских наук А. Т. ИСХАКОВ.

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор

О. А. НАЗАРОВ.

2. Доктор медицинских наук Р. М. РУЗЫБАКИЕВ.

Ведущая организация:

Первый Ташкентский Ордена Трудового Красного Знамени государственный медицинский институт.

Защита состоится „-"--1993 года

е_час. на заседании специализированною совета

Д. 087.50.21 в Научно-исследовательском институте фтизиатрии и пульмонологии им. Ш. А. Алимова CAO АМН (700086), Ташкент, ул. Ш. Алимова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться а библиотеке Научно-исследовательского института фтизиатрии и пульмонологии им. Ш. А. Алимова CAO АМН.

Автореферат разослан

1993 г.

Ученый секретарь специализированного созета кандидат медицинских паук, старший научный сотру,';ккк

Э. В. ПЛТАЕБА.

ВВЕДЕНИЕ

о

Актуальность проблемы. Одной иа паяных задач клинической медицины пвлпотся своевременная профилактика аирокораспростра-ненних заболеваний человека. Успешное реяение данного вопроса эазисит прехца всего от умелого использования современных средств диагностики.

В последние год« в связи с научно-технический прогрессом

стало возмоянъч на основе иымунофенотишрсвания определенна

риска предрасположенности человека «о шогш патологическим 1

состояниям, а тоа числе и * бронхиальной астме (БА).

о

Среди разнообразиях этиологически* причин формирования БА. наследетвенние факторы кыеот' суцэственяса значение, опнако используемые в мзшцике метода пока не позволят полностью * •раскрыть сущьностъ этого вопроса в рамка* классической генетики ( Бочков Н.П.Л978, Авербах М.ХГ.» Литвинов В.К., Гергерт В.Я., 1000, Убайдуллаез АЛ..Махмудова Д.Х., Якимовэ А.,1982).

По своей генитческой природе БА таю?» иа'Л у. монгие другие заболевания относится к патологиям о наследстве, лш продраспсло-ясением или к так называемым мулътйфакториальнка заболезяниям (Герззкн М.Э.,1934. Фогель й., Мотудьски А., 1890). Бользшгетво болезнгЯ со сяояшм тнпоа йзслэдовэняя харантери-зуется спзхтроа двйгтзня шгагах генсзСполигекоа), к^гоа> '3 яко~ сят саоЯ вклад а дангуп патологао аддитивно.

В связи с атия актуальней щяпгхся кспэяйзоаештз такя* ген этических систеч, которш позао..яд-т проводить ранне» диагностику » профилактику БА путем выявления группы *нц с попиаен-ным риском развития данной патологии. Взтом отношении наиболее перспективна оказалось изучение систем« человеческих лейкоцитарных1 антигенов { К«тт 1еиссс^1с ).

Эту систему характеризует высокая степень полиморфизма за счет аллейьного представительства генов её формирующих (Алексеев ЛЛ. .1535, Сн-элл Дк., Дсссэ, Ж. ,Кашйон С.,1979). •

Благодари доступности детекции оятягенов этой системы, е испольэоэакиа е? маркерных саоиств, исследователи приоб-

рели коегй к у.ечестгс-нньй инструмент с расшифровке клиники и патогенеза.нйогих болезней.

Проводились многочисленна исследования, посвященные изучении ассоциированных с системой НЬА генетических факторов предрасположенности к БА (.Серова Л.Д., -Услонцое В.М.. Милана Л.В. ,1980, Яздовсккй В.В.Д984, Петрова М.А,, 1984, Платков Е.М., Семеиоа Г.8., Леаяа Б.И.,1535).

Однако & г,тем вопросе еувдетауег много противоречий (классификация БА, метод» диагностики, статистической обработки данных, подбор контингенте, больных) и различий в отношении ятнически:: особенностей распределения ЫЪ А-енгигеноп,

Узбекская популяция, которая характеризуется своими особенностями о представительстве-НЬ А-геков, в настоящее время яо-ляется неизученной по отнозенко к такой патологии как БА.

1ЕЛЬ РАБОТЫ - Установить значение НЬА-ассоциированных генетических фактороэ 2 развитии бронхиальной&астми в узбэдскоЯ/гспуляцни как основы проведения первичней щг'зфилактнки патологии.

..ЗШЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

: * . .

1. Изучить особенности распоздгденлл НЬ А-снтигекса при бронхиальной сотые а узбекский популяции.

2. Определить частоту НЬА-пнтигзнов при различных формах бронхиальной ЕСТШ-

3 ,Оп£йдел5!?ь Гйпдотитачеокий ассоциации НЬ А-аитигеков при

бронхиальной астме.

4. Изучить распределении НЬ А-яктигснон з ззгзисимостл от «ли-нически гетерогенных признаков брзнглаяыгей зстки.

НАУЧНАЯ ШВИЗНА. В работе оценен вклад ка»гео?2с{П!кх (HL А-фоно-тип) гензт1!'<сс;кях по:.азате-теЯ. з предрасполокошеотг. лиц узбеке™ коП национальности я бронтазлыюЛ зстда,

Впорзуз з узйексксЯ пепулчцми на основа одически-,: оезбзн-¡iocreí? HLA распределения изучена наеяейстгздаая прсдрасяоло-г.еш:ос?ь к бронхиальной аотае. В кзеледсзании кэучени особеннее-ти HL А-фекоткпоз при икфекцкегсм-аллергачещр" (ИЛЗА), атояи-ческоЯ (АБА) и едоаниой форма бронхиальной еотая s узбекской популяции.

Для' уточнения вклада ЙЬ А-ггкэз а подвврггашзз?& лиц к брзк-хиальнсЯ зстио определят HI* /^гокстячегжз мзр:;зли с учЗточ

ПрИЗНЭКОЗ клинического КОП7КИЙ*/«3,

Для БА в узбекской популлхгп зкач;:!;:.-'"? яалгЬггсл внтиге.чы: HLA-AIO, А28, А32, BI3, В40. СУ 2, С VS. HL ¿-аагнгяки А28 я СV2 яяляотся гентичсскями ичря^рзий пзздрасяолояек.овтй к БА э данной пояуяяцаи.

Установлено, что о aumoff соаулчцин коииио отдельна* «зр-кероз при БА суа^ствеиктай s Hsxcr.spsmr.nn врад.рас:положй,!;йост;з являются слегу csy.s HL А-гяшхткеу: HL A-AW 19/315« AW 19/Ш4. A23/BI5. A30/313. . ^ . _ '

Для БА сробей тлгвеги tc'-íssía йЬрогггзркк-: является при— сутствиз з $зг»таяв болькк; антигена НЬА-СМЗ, тогда 1:3,*; дл -тяжелого течаш HL А-А23. '

. При ЙАБА чого встречается фенеткта Í& А-АЗ и ÍÍLA-CW2, генетическим карквро» ИЛБА явлче-;ся актяггк HL A-CVf?.. Значимая! авдигедаил паи ИАВА а узбзкгхеЗ оэягдацяя яллястся: HLA-A23, ВГ2, BI3, BIS ÍÍ CV/2,

Дм АБА* значимыми генами являются HLA-A28, Л10 и В40. Генеткческиы, предрасполагавши к АБА ыар{сэрсм, является ген HLA-B40. .

Для лиц со смешанной формой БА характерный является повышенная экспрессия amигеноо HLA-A28, В35 и CW 2.

Генетическим маркером смеаанцой формы БАиявляется антиген HL А--В35.

Полученные данные по особенностям распределения HL А-анти-геноБ при БА в узбекской популяции вносят определенный вклад s концопцию"НЬ А к болезни" и ыогут быть использованы в клинике дли прогноза развития и дифференциальной диагностиаи различных фор:з БА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ IEHHQCTb. Полученные в данном исследовании данные свидэтельствувт о значимой роли HL A-факторов а предрасположенности i; БА среди лиц узбекской национальности.

Выявленные HL А-мархеры позволяй? использовать их для прогноза угрозы развития БА и на оснозе этого формировать группы лиц повтенного риска, В определении степени подверженности к БА существенные является us только выявление отдельных HL А-маркеров, но п их гаплотшичзских ассоциаций. Это позволяет при сеиеЯнон наколлэнии болезни Солее убедительно провести рационально прогноз угроза развития БА.

Вкраженньй клинический полиморфизм признаков при ЕА определяется различными сочетаниями Hit А-внтигенов. которые могут быть использованы для уточнзния диагноза БА. •

эшу.

I. Ассоциироьвннна с cücteüoFi HL А генетические фактор» имеют важное'значение в порога йодворкенкости лац к БА, Распределение з1ггиг-еиоя НЪ Л s узбекской по.1уляции имеет своя особенности.

2. ПриоВА г узбекской популяции сугзествзннши яалявтся HL А-аитигени: AI0, А28. А32, BI8. В40, CW2, СУ6. Генетическими'маркерами предрасположенности к бронхиальной астме являются: HLA-A28 и HL A-CV2.

Значимом гаплотипами выступав?: HL A-A I9/BI5, AwI9/CW 3, AWI9/CW4, A28/BI3, A28/BI5, A30/BI3,

о

3. Для разные клинических форм БА в узбекской популяции имейте я сгон HL А-фонотагк с которши ассоциирована предраспологгекность.

i

4. Для ИАЗА значимыми HLA-генами является: HLA-A23, 812, BI3, BI5, CW2. . о

АБА ассоциируется с фенотип-маркерами: KLA-A30, А23 и 340. Смешанная форма БА часр ассоциируется с экспрессией HLA-A2Q B3S и CW2 генних продуктов.

5. Тякесть течения БА, давность, возраст начала, аллергический статус, наследственная отягсщешюсть в данной популяции характеризуется опреаелешдаги сочетаниями HL А-фгиотипоа, которые могу* заступать а роля критериев, подтаерздзювдх дьагно.

6. Выявленные генетические маркеры иогут бкть неподьзезанн о клинике для определения степени ряска ярэдрасподояеияости к ВА. для проведения дифференциальной диагностики заболевания с цельо проведения первичкоП профилактики заболевания.

.АПРОБНЩЯ РАБОТЫ. Основные» положения работы дэлоткзни на сби-леПной конференции, посплцзккоЗ бО-легик^НИИФиЯ т. 1.А. Алимова (Ташкент, 1992), на международном семинар? по проблемс"Еронхиал&-иая астеа, современные концепции и диагностика" (Таакент,1993), на заседании обпйзтва кимунолагоа Республики Узбекистан(Тазионт. 1993),' ка-заседании кафедры клинической пульмонологии ТА!1ИУВ (Ташкет«,19933. на заседании совета Ш (Ташкент, 1593).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

ОЕЬЕМ И СТРУКТУРА ШССЗРТАЩ. Диссертация изложена ка 180 страницах машинописи, из них НО.страниц текста. Диссертация сос тоит из введения,, обзора литературы, главы "Материалы и-методы исследования", главы собственных исследований, включающей 4 подглавн, обсуждений полученных результатов, выводов, списка литературы, включавшего-44 отечественных и 118 иностранных источников. '

Работа'Илвстрирована 43 таблицами и 9 рисункеаи и графихгмк.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОЛУ ИССШОБАМЯ.

Исходя из поставленной цели в настояцам исследован*ч ми провели обследование среда бояьйыз бронхиальной астмой узбекской национальности, страдавших различными формами заболевания(ик-фекциошю-адлергичоокой, стопкчесхоЯ, смешанной). Среди обследованных большое находились кек корзкнмэ жители, так и кители областей Республики,Узбекистан. '.'>..'■.

Тщательный подбор больных, относящихся к лица« узбекской национальности, определялся тегл, что при опросе и сборе анамнеза учитывали генеалогическое древо двух, трех(по возможности), поколений про банда. Все больше подвергшиеся скринингу в нас-тояг^Н работе,- находились под'кабзздешем в клиниках I городской клинической .'больница г.Ташкента в Республиканского алл.ерго-центра II ТЛШГОЙДО. .. *

Обследование презля 152 больных БА с различной клшичес- ... коП манифестацией болезни, точно установленный диагнозом БА, Контрольную группу составил!! 245 практически здоровых яиц узбекской национальности, ярокиваЬо^х в г.Тапненте. Из них 124 женщины и 122 ыукчкны. ■-„ " - . - '

• Все обследованные больные в^гшйЬайостц.'ог веду сих пато-

генетических механизмов были распределены .на три. группы. Для выделения форм БА использовали классификацию А.Д.Адо и П.К. Булатова (1969), 3 яаяду» из выделенных форм БА, согласно классификации вошли больные I стадии болезни с легким (1Ир средним (3^2. Х^). тятптл Ш3, 1Ад) течением болезни.

У 70 (46,0%) больных, диагностирована иифекционно-аллерги-ческгя форма БА, у 44 (28,9%) больных - атопичесная форма, у 33 (25%) больных - сметанная форма БА. Изучение больных' по поло-возрастному, распределению при БА показало, что среди большое БА преобладали мужчины и яенцины зрелого возраста(от35до45л). При изучении распределения больных по форма« было установлено, что в группе больных с ннфекцконно-аллергической формой преобладали пациенты средней (46-59 лет) и старшей' (б0-74г.), а 8 труп-' пе больных с атопическсй и смешанной формой.пациенты.молодого , (16-34) и зрелого (35^45) возраста.

Продолжительность болезни исчислялась .?т I года до 20 лаг. При & . о

распределении по тякести течения средняя тяжесть течения отмечалась у 114 пациентов и тякелеое течение - у 30 больных. 30'па-

"6

циентов с тяжелым течением принимали стабильную оптимальную дозу-• гормонов.Из стероидозависимь'х пациентов на долга с ИАБА пришлось ' 19 человек, с АБА.- 7 человек, со смезанно.4 формой БД -4человека. У 130 больных развитию БА предшествовали различные воспалительные заболевания органов дыхания .Огреди которых наиболее часто 4 отмечали острый и хронический бронхит (50.615), острая пневмония (11,8%). грипп и резпкраторнкз инфекции (11,1%).

°. При сборе анамнеза особое внимание уделали семейному анам- • неэу, вхти-'а данные наследственной предрасположенности к БА и другим аллергическим заболеваниям. Данные семеПного анамнеза показали, что II,1% больных имели отягощенную наследстзенность в плане БА: у 72,3^ больных выявлена наследственная отягащенность

вллергичесхими заболеваниями. Кровнородственный брак был зарегистрирован у 3,95? больных.Из данных опросника нами было установлено, что у* 37, Sí больных имелась лекарственная аллергия; у У.2% больных- пищевая аллергия; у 2,65£ - крапивница; у 1,936 боаьных- акзе&а; у 6,Ь% больных - коныоктивит, у 35,53? больных наблюдался' аллергический ринит. Таким образом, наиболее часто мы выявляли в анамнезе больных лекарственную аллергию и аллергический ринит.

У больных с в^опической формой заболеЕания виялялось наличие гиперчувствительности к аллергенам пыльцы растений в Ъ,Ъ% случаев, к домашней пыли в14,4Й, к пища в 9,2% случаев.

НЬ А-ТОШРОВАНИЕ. , .

Для выявления антигонов локусв HL А-А,В,С использовали сыворотки из коллекции Санкт-Петербургского НИИ гематологии и пере-, ливания крови. Антигена HL А I класса определяли стандартным двухстапенчатьм микролю^фоцитотоксически:«' методом (Терасаки,1970). В работе всего детектировано 47 спецкфичностей HL А. При проведении микролимфоцитотоксическего метода мы учитывали рекомендации Национального Института Здоровья (С1!А), согласно которым прежде

всего при раскалывании ляуфоцитоз в лунки михротитрационных плас-

д О

тин, использовали методику "выстреливания", что в значительной степени обеспечило чистоту фзна "читаемых" лунок.

Выделение лимфоцитов иг цельной крови производили по методу Беям, йммуногенетнческие методы обработки данных включали определение критерия X (достоверность различий), Рс(коррегированное значение Р на число исследованных антигенов), йй(критерий относительного риска), EF( критерия этиологической фракции), РР(крите-

' с

рий превентивной фракцииh Вое данные обработаны с использованием прикладных программ на ЭВЧ.

о

РЕЗУЛЬТАТА СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3..Распределения Н1< А-антигеноа тзи бронхиальной астме.

НЬ А- типирсвание проводили среди 152 больных БА. Вьппленные НЬ Л-спсцифичности а сравнительном контексте со здоровыми представлены'в таблице I.

Таблица I.

Частоты НЬ А при бронхиальной астме к в норме

НЬ А Больные Здоровые НЬА Боль^ыэ Здоровые

А1 . 21,1 21,1 Н14 8,6 8,5

А2 32,9 38,2 815 8,6 <,5

АЗ 19,Г 19,1 В1б 3,3 5,7

"А9 21,1 21,5 ВГ7 4,6 П,4

АЮ 21,1* 12,6 В18 7,2 * 2,0

АН 11,2 17.1 В2Г 10,5 11,4

А* 19 II,8 11,0 ВИ 22 4,0 . 6,1

А2 4 5,3 - В27 4,0 6,1

А 25 2.6 0.4 В35 31,4 24,0

А28 16,5* . .4,5 В40 , 20,4 * 9,8

А29 2,0 —. • В41 ГО,5 6,0

АЗО . ■ 7,9 7.3 ' В44 0,7 -

А31 1.3 - ВМ 50 5,3 , 4,0

А32 . 4,6* ,1,2.' V . В51 •• ,. О «5 V ; 2,о

АМ 33 2,8 0.7 В*/53 - : '' ' т.2 .

Л^34 2,0 В^60 0.7 • -

А\// 36 - • , 1,2 0,4

•А У 43 ., , = 0,7 в*ег> 0,7 . г,0

В5 23,0 23,6 см г 3,3 ' 8,9

37 10,5. 1Г,8 с* г " 33,6 17.1

В8 '4.0 4,5 ' ' с«з ' -16,5 "10,2

В12 10,5 ' 8,5- С* 4 33,6 ' 39,0

В13 23,0 15,0 СУ 5 15,1 • . '4,6

С". 6 9,9 * , ... 5,5

ч * р*< 0,05

Частотно-зависимый отбор по HLA при БА показал, что некоторые HLA-вллели значительно чаще персистирувт, чем в здоровой популяции. Среди 18 антигенов HLA-A локуса в сравниваемых выборках довольно равномерно распределена такие аллели как HLA-AI, А2, АЗ, AS, ЛИ, AW 19, АЗО.

В числе серий HL А-В локуса таховьчи являются; HL А-В5, 8?, Б8, BI2. BI4, B2I, В35, BW50, B5I, BW62.

Антигены HL А-С локуса, а именно НЬА-CWI, CW3 мало отличались от контрольного уровня.

Наряду с равномерна распределением HL A-антигенов в группе болышх ВА имеется ряд антигенов, которые значительно превышают частотные значения контрольной груупа. Так, в л ок., со HLA--А поч?(. вдвое и втрое чаи;е э.тспрессируютсп антигены HLA-AI0 (21,1%), А28('16,5%), А32(4.б%) по сравнения со сдоровгаи. Сказанное справедливо ив отношении двух других HL А-В-и С локу-еоа. Очень высоки« уровнем экспрессии отличались антигены HI А--В10(7,2%) и особенно НЬ А-В40(20,4Й) в группа больных БА. Необходимо отметить, что при БА аитнгеки HL А-Ск' 2(15,Ш и CW6(Q.9%) также имеют заиетныЯ уровень в распределении.

Гоаоря о аксскоЯ степени экспрессии некоторых HLA-антиге-нов при БА, нельзя не указать на те, который имеют наименьший уровень вь-раяенности. Так, при БА HLA-BI7 фенотип встречался .-значительно реже, чем в контроле. Таквд .редко наблядали фенотипа HLA- AII и HLA-CWI. Вполне возможно, что длп узбекской популяции атк гсин яаляятся'наиболее устойчив».»«, в подверженности к БА, т.к. з контрольной группе чти генные продукт« млеют довольно высокий уровень в распределении.

Таким образом, полученное результата анализа по особенностям характера овспределения и сосредоточения генов s фенотипы к геплотигш свидетельствуют о то;.', vt-j а отличк : от отдельного

Н1> А-маркьоного участия в предрасположенности к БД, совмест-ноегприсутствие дает большую информацию, тем самим, выявляя фенотип и гаплотип мы мохем с большей уверенностью говорить о риске предрасположенности к данному заболевания. ■

Результаты анализа признаков клинического континиума больных (учитывали тяжесть течения, возраст начала болезни, давность, аллергический компонент, а такие отягощенную наследственность

3 анамнезе больного и др.) показали, что при БА средне!? тякести течении (всего 114 больных) значимыми НЬ А-марксрами оказались НЬА-А28. В40, СМ2. Си/5 антигены, которые чаще подвергались типизации в сравнении с конрольноП группой. Однако, "истикним" маркером этой формы БА можно считать такой антиген кок НЬА-Ск/2 (Х*-13.1: Рс-0.012: РВ-2,6: ЕР-0,14).

Ллч тяжелого течения БА таким "истинным" маркером явился антиген 'НЬ А-А28(Х-12,6; Рс- О',013; ¡®-6,5; ЕР-0,20).

Следующая ступень анализа была посвящена такому признаку как возраст начала болоэни. Согласно птому нам удалось выделить

4 зозрастных периодаЦб-сС^лат, 27-37 лет, 38-43 лет, 49-60 лот). Учитывая шкалу порога подверканнос.ти з зависимости от возраста начала болоэни и особенности полиморфизма Н1/А, мы установили . следующее: для каждого зозрастз начала болезни характерны как отличия так и сходства э качезтве фенотнпоа. По данному признаку БА настолько гетерогенна, что уровень со гетерогенности достигает максимума, так тА как "пик" и "фон" полигенного контроля самих НЬ А-геноз.

Так...дли яозраста Качала болезни от 16 до 26 лет значимом оказался антиген НЬ А»А28(Г-12.0^ Рс-0,01: ТК-5,7: ЕР-0,17;); для возрасти начала болезни от 2? до 37 лот-антиген АЮ(Х-32,1,-Рс-0,01: !?К-2,2: ЕР*0.13): для возраста начала болезни от 23 до 48 лет вовлечет.' а патогенез ат игонк 11Ь А - Л.:... 1 л -10.4; Ге-0,04; Рк-СП.З: ЕУ-СкОС). НЬД-В51(Х-П.4: Рз-0.03: ЕБ-ОЛч):

для возраста начала болезни от 49 до 60 лет - это антигены . НЬ А-А28 и НЪА-БХЗОс'-бД; Рс-0,86; КК-2.9; ЕР-0,23). Эти результаты говорят о том, что в кавдоы лозрасте начала болезни могут быть свои запускающие, механизмы патогенеза БА.ещз ялз демонстрируют ггтерогеннуа основу БА, гетерогенный механизм патогенеза и подтверждают сложный характер наследования.

Характер лерсистенции йллелей НЬ А в зависимости, от давности болезни"покезал, чтодля трех групп (давность от I до 5 лет, от 5 до 10 лет, от 10 до 20 лет) больных с разными сроками дав-кости болезни имеются своч особенности в плане носительства. НЬ А-антигенов. Пря давности болезни от I до 5 лет истинным маркером является ИХ, А-Л28(Х~10,9; Рс-0,04; ЕК-4,5; ЕР-0,14) и НЬ А-В40(Х-13,6: Рс-0,01: К?-3,7; ЕГ-0,21).> В группах со сроками давности от 5 до 10 лет, а также 10-20 лет значимыми оказались НЬ А-А28, СМ 5 и С*/2 антигены.

Важным обстоятельством, которое следует учитывать при анализе патогенеза БА. является аллергическая чонституция самих больных. Изучение данного вопроса показало, что больных БА чаще сопровождает аллергический ринит, .лекарственная аллергия, отмечается сенсибилизация к битовым аллергенам и прочие симптомы. Среди обследованных больных в 05,15 случаев .'.¡зарегистрирован аллергический фон. Если в цолоу реок-шровать итоги изучегт^я распредаления НЪ А-антягеио! при БА с аллергическим компонентом а узбекской популяции, то с,'вдует отметить, что значимость подтверждается для таких НЬА-гонов как А28(Х-Ю,1; РЙ-З.С; EF-0.II), В40(Хг-Э,8; И-2,8; ЕР-0,15;), С» 2(Х-5,7; £Р-2,0; ЕР-0,15); При лекарственной аллергии значимость подтвердилась для • гонов НЬ А-А28(Х^7,9: Ш-4,0; ЕР-0,12), В13(Х-5,9; Ш*-2,4; Г,Р-0,17), В40(Хг-8,0; РН-З.О; ЕГ-0.16). 15

Интересно отметить, чте при БА с аллергическим ринитом в анамнеа«. иоайль гзавпагс ггн? сохраняет свое положение, так

как часто встречаемый антиген НЬ А-А28 после статистического анализа Рс является действительно ассоциирующимся.антигеном. Эти результаты еще раз подтверждают литературные данное о частом сочетании БА с аллергическим ринитом, а нашем случае НЬА-А20

С

подтверждает рейтинговую силу БА. а аллергический ринит как сопутствующую симптоматику. . •

II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИГЕНОВ НЬ А ПРИ ШФМИОННО-АЛЛЕРГИЧЕС^Й сЮР'/Е БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ; ..;.

Кай известно, одной из ведущих позиций а плане клиники БА« является её форма. Учитывая это, мы изучили популяц.чоннмз особенности аллелеЗ НЬА при ИАБА.

В настояпрм исследовании у 70 больных диагностирована ИАБА. :.Групяа больных ИАБА. таккэ была раздолана по принципу градации на признаки клинического конткниума.Данние приведены в таблице 2. Если в целом говорить оЛЙАБА, то необходимо отметить ряд анти-геноа,. существонн!пс о патогенезе БА. Это такие антигены как: НЬ А-А28, В12, В13, В15? В35, С*2. С*3.

ТАБЛИЦА 2. ЗНАЧИМЫЕ СНЬ А-'.!АР1Е?И ПРИ ИАБА О

Общая группа

НЬ А Хг Р Рс иг ЕР ЧА

°А28 6,9 0.008 нд 3,5 0,10 14,3

СУ 2 ^ 0,001 0.02 2,9 0,24 37,1

Средняя тлкесть течение

А20 3.9 0.047 нд 3.1 — 12,5

В12 М с, ого нц 2.6 ! о.12 ■: 19,

В15 5.9 0.015 нд 3.6 ЙЛН

i CW2 flO.3 i О.ОЭП 0,05 ПГз | 0,25 37,5

i_________........... i

L

Возраст начала болезни (16-30 лет)

i

i 335

4,4 0.04 нд 2.7 ] 0,29 45.8

■Cw'2 4.7 O.U3 нд 2.9 0,25 37,5 CW3 5,8 0.02 ид З.'б 0,21 29.2

i Давность болезни ( 5-10 лет)

BI3 7.0 0,003 ад 2,7 0,21 32,6 Б15 8,6 0,003 яд 4,5 0,14 17,4 С w2 10,2 0,001 0,05 3,1 0,27 . 29,11

р< 0,05

Со всеми этими антиганами выявлена положительная связь с признаками клинического континиума ИАБА.

Однако, прогностически;* маркером этой формы ВА выступает ген HLA-CW2.

III. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НЬ А ПРИ АТОГМЕСКОЗ 'OP'.fF БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ..

Рассуждения о той, что в патогенезе разных клинических 5,орм БА лежат разике патогенетические механизмы, оказались ло-гичшжи. Об этом свидетельствует данные по изучений распределения HL А-фекотипоз при J ЗА. Эту фор«у БА мы также учитывали с разбиваой на признаки гетерогенности (таблица 3). В цслоч, дли ркдй генов HI А ¿или установлены ассоциации с разнг^и вариантами признаков. Это tchkis антигены как: HL А-А28, А10, В40 и CW4. Однако в отличие о'.г группы больных ИАВА. в данной , группе связи установлены только п отношении двух ген-маркеров. 1'зковш«: лек.чись: HL А-340 л ЙЬ А-А28. Ген-маркер lib А-В40 в

целом имеет непосредственное отношение з плане участия в предрасположенности к АБА. Данный антиген по праау молно считать "нсстоястим" маркером атонической формы бронхиальной астмы и согласно этому фенотипу мог-:но проводить прогноз угрозы развития и дифференциальную диагностику.

Следует подчеркнуть, что пои атопическоЗ бронхиальной <■■ астые просматривается ясная возможность подверженности через систему генетических признаков совершенно ¡»¡>34 путем, з отли- , чие от ИАБА.

По всей видимости,.при АБА яолкгеннь«1 контроль нз играет дсмйнирувяей роли. Во всяком случае, аддатизность яолчгенов особцз отсутствует.

ТАБЛИЦА 3 ЗНАЧИМЫЕ НЬ А-МАРКЕРЫ ПРИ АБА

НЬ А

Общая группа

х* ! ? Рс ЕР ч/. ;

-Д20 12,51 0,С004 0,01 5.5 0,17 20,5 |

040 14,1 0,0002 0,01 4,3 0,24 31,8 |

Средня^ тячесть течения

¿23 в,б 0,001 ад 4.4 0,13 17,1 1

Е40 21,4 0,001 0,001 6,2 0,34 40,0 |

С VI 4 5,4 0,019 КЗ. п.з 0,15 17,1 |

Возраст начала б -ни (16- 30 лат),

А23 1 19,9 0.001 0.001 9,9 0,29 31.3 !

Б40 11, с. \ 0,001 0,02 £.3 0.29 Зп.З |

Давность болезни (5-10 лет)

А28 13,1 0,0003 0,01 4.8 0,14 18,2

В40 19.7 0,001 0,001 6,0. 0,33 39,4

ЧА - частота антигена

' 1У. • РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НЬ А ПРИ смешной юрмв Б А

Изучение частотного распределения антигенов НЬА при ске-• шанней форме БА интересовало нас .только в смысле того, что в

литературе вообще отсутствую? сведения об этом, тем более : данное исследование проводится,впервые в неизученной узбекской популяции. Принцип частотного распределения Н1>А-алле-леЯ при см сланной формз ЕА был тот же (клинический контини-ум), данные таблицы 4. " ; • ' V

таблица 4 \

ЗНАЧИМЫЕ НЬ А-МАРКЕРЫ ПРИ СЖШШЯ «ОРМЕ БА :

ИЬА ' Обща группа ■ . ..

.'X2 Р Рс ЕР ЧА

А28 5,6 0,02 «Д '4,0 . 0,12 15,8

В35т - 4.7 . 0.03 v, нд . .-,2.3- .0,24 42,1;

СМ 2 ■ 4.5. . 0.03 ' нд ' ; 2,4 . 0Д9 31,5

Средняя уякесть явления

В35 - 4,8 0,03 • нд 2,6 0,27 '44.8

Возра'ст начала :б-нй (16-26 лет) •;

В35 5,5 0,02 ' нд V 3,6 0,38 52,9

СУ 2 4,6 ; 0,03 нд 3,7 ч 0,30 41,2

Давность болезни (5-Ю лет)

А28 4,3 0,04 нд 3,8 0,11 15,2

В35 5,3 0.02 Hit 2,6 0,28 35,5

Кок зкдно из таблицн значимыми антигенами яри смешанной форме БА были такие как: HL A-A2Q, Е35 и CW2. Если первые два фенотипа (HLA-428 и CW 2) являются обеими .в плане, прогностических для БА, то' HL А-335 выступает в роли прогностического для смешанной фор«ы БА, Для этой формы БА характерными являются ассоциации с незначительным количеством HLА^аллслеЯ, менее «есткий полигенный. контроль генов, следовательно по патогенетическому механизму она, ближе к атопической БА.

ВЫВОДИ

^ ■ --о

1. Значение HL A-антигенов в определении степени риска предрасположенности к БА однозначно» „В узбекской популяции при БА расп-рецеление HLА-автигенов имеет свои особенности.

2. ПовшенныЯ риск развития БА в узбекской популяции определяется следующими HL А-антигенами: HLA-AIO, А28, А32, BI8, 340, О 2 . и CWS. Предрасположенность к заболеванию в данной популяции ассоциирована с генами HLA-A23 и HL А-СvJ2.

3. Существенный вклад в реализацию предрасположенности к БА вносят следующие HL А-гаплотипические .ассоциации: HL A-A 19-315,

AW I9-Ctf4, A28-BI3." A28-BI5, ' A30-8I3. Ассоцка-

■je .

ция различных HLA-фенотипов определяет различные клинические форм» БА в узбекской популяции.

' о-

4. Большой вклад а формирование инфекционно-аллергической формы БА »носят HLA-генн: А28, BI2, BI3, BI5, CW2. Генетическими маркерами иифекционно-еллергической формы БА являются: HLA-A28 и Сй/2.

5. Поведенный риск к развитии атопнчеокой формы ВА определяется

НЬ А-феноткпаыи: АЮ, /28,- В40. Генетическим:..; маркером атонической формы БА является БЬ А-В40. „

■ ?

6. Ооетшшая форма БА в узбекской популяции ассоциирована с НЬ А-А28, В35 и СНД. Генетическим маркером сцсшанной формы БА является

ген НЬ А-В35.

7. Различные НЬА-актигены к ях сочетания характеризуют внракенкьй клинический полиморфизм заболевания.

8. Установленные генетические ¡¡зркеря позволяв? проводить определение степени подверженности лед к БА, дифферекциальнуп .диагностику

разлячнык форм заболевания, формировать группы риска с целью первично!? профилактики патологии.

ОШСОК РАЕОТ, ОПУБЛИКОВАНИЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Биологическая организация НЬ А-систеын. Мсхзков А.Т. Рахимове Д.А. /Мзд. »сурн. Узбекистана. 1993,-гЗ.-С. 67-70.

2. Дефицит й-1-антитрнпсина как ыаркер бронхиальной астмы. Якимова М.А., Рахимова Д.А. /Сборник "Вопросы борьбы с туберкулезом я неспецифическими зас'олозанияыи легких в Узбекистана", Ташкент, 1992.- С.358. О

3. Частотный ансамбль НЬ А при' бронхиальной астме у лиц узбекской национальности. Рахимове Д.А., Ксхаков А.Г./Сборник "Актуальные вопроси иммунологии к аллерплопгд", Тоютент 1953,-С.15-16.

4. Наследственность и первичная профилактика бронхиальной астмы. Якимоев И.А., Рахимова д1А./%орник Всесоюзного НИИ Пульмоноло- •

* гик. Санкт-Петербург, 1932.-0.26-27. ; б .

1. I класс продуктов КЬ А при,бронхиальной астме среди узбеков. Рахйков§ Д.А.» Мег в ков А.Т. /Уед. Курн. Узбекистана,-с дана в печать. • . ' -

б. НЬ Л-мзркери при бронхиальной астм? а узбекской популяции. Рахимова Д.А., йсхаков А.Т./'.!схдународн!,!1! .симпозиум по проблеме НЬА з норма и ¡три патологии. Нью-Дсли, сборник.

X У Л О С А

Куйидаги илкий-изланивда HÍ» А-антигснларшинг дикки нзфас хаста-лкгида камозн булиш хусусши узбснлар популяциясидэ узил-кесил ур-ганилди. Дикки нафаснинг турли оашгрига чалинган 152 аахсда HLA-типлаатирда аиалга оаирилган.( инОекцион-аллсргкк санлига чалинган 70 бзъиор, № та сахсдз атопкк шакл ва 33 тасида эса аралаи дикки ка- ■ фас'ванлвдир). '

Дикки нафас лэтогенззида измум Сир ахампятга зга булган баьзи НЬА-гшар.ашланди:Улер орасида HLА-А10, А26, А32, BIS, B4Q, СШ ва CW6 гошридир. Хасталинга ной'лл генетик тамга гсклари булкб HLA-Л28 ва CW2 хисобланади.

Ьундан тавкзри, тадкикот иэтикгсида дикки нафоснинг'турли ю'анлларига за кюшкгвий конткниун болгилзрига хос иойилшни ифодаловчи генетик гемгалар фоа атилди. Шу пушвдгк, инфскцион-аллсргии дикки нгфас гон-иаркера булкб HL A-CW2, атония шанл учук £40 so аралаа пакли учун В35,гснлари хисоблашди. ' • ,

Ашлаиган мопилш маркорлзрини ута хазфга ora булган иахслар гурухики таиил этаэда, дикки нафзс сашаркии дифференциал диагностика оа Сирлаичи профилактика тадбкрпарини утказисда тадбик Ъша муккии.

азиат?

Extraordinary beterogenoty of bronchial astlm (ЕЛ) dictates the necessity to use polymorphic senetic structures аз пвгксгз.

Ttertó to the accessibility of revearibs HLA-anticens it fccccco гоззиые to approach in a new way on mdc-rstandins of tbo question of Pathogenetic and clinic of EV

The purpose of the research Is to stuáy' the . simificanceof ал-аззосшеа aenetic factors ' in indisposition to bronchial азШпз in UzfceK population.

Daring our research we czzsilncd 152 j patients with several clinic fores of bronchial astoca (atopic, non-atopic, raised forra), control ягоир included 2-'J5 healthy donors selected according their ase and sea. As a result of invosticaticn3 vs nanasca to establish tbe following peculiarities of inheritance of HLA-senes durlns ЕЛ. such antigens аз 11Л-МО, лг&, 1-5Z. MO, Otó were found шаге frcsuentry,

in tbe вгоир of patients yitb hun-atoplcjastirra v>e "net июге often faJloylns pbenotTPea: HLA-ASe and CV2.

in contrast to tbis arcup. anms the patients with atopic asttaa. <44 ra&ients) was revealed a smh with antiscnes HLA-A2C and ШО.

vfcen we essnined patients with raised foros of astbrra £38 patients), wo wetmre often &Л-Л28, СУ2 and B35 ecnes.

So liLA-ecnes are ver? licortant in determination of predisposition of E-\ in uaas Formation durina ел the

distribution of ил-шзез Ьаз its own peculiarities.

<