ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ HLA КЛАССА II У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗАМИ

Андреева, Елена Евгеньевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ HLA КЛАССА II У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗАМИ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Андреева, Елена Евгеньевна Астрахань 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ HLA КЛАССА II У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗАМИ

На правах рукописи

АНДРЕЕВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ НЬА КЛАССА Н У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗАМИ

14.01.04 - Внутренние болезни

1 9 МАЙ 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

484700и Астрахань - 2011

4847000

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент

Заклякова Людмила Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Каменев Виктор Федорович доктор медицинских наук, профессор Полунина Ольга Сергеевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Мииздравсоцразвития России

Защита состоится « ,3 » ¿¿ус^уууС 2011 года в /г часов на заседании диссертационного совета Д 208.005.01 при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Мииздравсоцразвития России по адресу: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Мииздравсоцразвития России

Автореферат разослан «

» ^^¿у-у/д-'? 2011 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01,

кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

На рубеже XXI века рост распространенности аллергии в мире стал глобальной медико-социальной проблемой. Сегодня аллергические заболевания занимают ведущее место среди других патологических состояний и оказывают существенное влияние на здоровье и качество жизни населения развивающихся и развитых стран [J. Daniels, 2002; Г.Б. Федосеев с соавт., 2003; М. Masoli et al„ 2004; W.J. Fokkens and C.M. Van Drunen, 2006; P.W. Hellings et al., 2006; А.Г. Чучалин с соавт., 2007; A.A. Баранов с соавт., 2008; М.Ю. Гущин с соавт., 2010].

Мировая статистика свидетельствует, что от 10 до 25% городского и сельского населения, проживающего в странах с высокоразвитой экономикой, страдает аллергическими заболеваниями [A.B. Kay, 2001; D.L. Hamilos, 2010]. Согласно данным Европейской белой книги аллергии (European allergy white paper), сегодня каждый третий ребенок в странах Европы страдает аллергией, а каждый десятый - бронхиальной астмой (БА) [С.Ф. Гладков и Н.К. Перевощикова, 2010].

В различных регионах Российской Федерации распространенность аллергических заболеваний колеблется от 15 до 35% [Л.А. Горячкина, 2004; Н.И. Ильина, 2004; Д.А. Безрукова, 2007; М.Ф. Балдуева, 2007; И.В. Маругин с соавт., 2009]. Высокий уровень заболеваемости аллергической патологией во многих странах мира послужил поводом для включения руководством ВОЗ в 1999 году аллергии и БА в число приоритетных медицинских проблем человечества на ближайшие 10 лет.

В настоящее время наследственный фактор рассматривается как основополагающий в формировании поллинозов, а поиск генов, маркирующих предрасположенность к развитию БА, Международный консенсус по бронхиальной астме определяет как одно из приоритетных направлений мировых научных исследований.

Открытие одной из самых полиморфных генетических систем человеческого организма - системы HLA и последующие плодотворные исследования в этой области показали тесную взаимосвязь продуктов HLA с заболеваниями и возможность их использования в качестве генетических маркеров предрасположенности или резистентности к той или иной патологии [L.P. Alekseev, 1999; D.A. Brewerton, 2003; A.A. Баранов с соавт., 2003; Б.Н. Левитан и Е.А. Попов, 2004].

Однако в клинической аллергологии работ, направленных на поиск иммуногенетических маркеров предрасположенности и резистентности к развитию того или иного аллергического заболевания, крайне мало, данные их весьма противоречивы. Актуальным представляется

не только выяснение механизма ассоциаций между поллинозами и генами НЬА, но и разработка прогностического сценария для данной группы больных. До сих пор остается неизвестным, почему у одних пациентов проявления поллиноза ограничиваются клиникой аллергического ринита (АР), а у других больных развивается БА.

Цель исследования

Усовершенствовать методы диагностики и прогнозирования пол-линозов на основе изучения особенностей распределения генов НЬА класса II у больных аллергическим ринитом и аллергической формой бронхиальной астмы.

Задачи исследования

1. Исследовать аллельный полиморфизм генов НЬА класса II локусов БЯ и у больных поллинозами в популяции русских астраханской геногеографической зоны

2. Изучить возможную половую и возрастную рестрикцию аллельных вариантов генов Б11В1 и БС)В1 у больных поллинозами

3. Установить маркеры повышенного риска развития и предикторы аллергического ринита и аллергической формы бронхиальной астмы из числа аллельных вариантов генов НЬА класса II локусов Б11 и ОС? и их гаплотипов

4. Провести сравнительный анализ маркерных специфичностей НЬА аллергического ринита и аллергической формы бронхиальной астмы из числа аллельных вариантов генов ЭЯВ1 и ОС)В1

5. Оценить возможности метода НЬА-типирования у пациентов с аллергическим ринитом и аллергической формой бронхиальной астмы для разработки индивидуальных прогностических сценариев характера течения поллиноза

Положения, выносимые на защиту

1. При поллинозах имеются ассоциативные связи с генами НЬА класса II, что является прямым доказательством непосредственного участия иммунной системы в формировании предрасположенности и резистентности к аллергическому риниту и аллергической форме бронхиальной астмы

2. Предрасположенность и резистентность к развитию поллинозов генетически детерминированы и маркируются определенным набором аллелей НЬА класса II, а также их гаплотипическими сочетаниями

3. Маркерные специфичности поллинозов из числа генов НЬА класса II локусов ВЯ и обладают половой и возрастной рестрикцией

4. Особенности НЬА-фенотипа больных могут быть использованы в качестве дополнительного критерия для разработки долгосрочного

индивидуального прогноза возможных сценариев клинического течения поллинозов

5. Метод молекулярного НЬА-типирования может быть использован для оценки степени риска развития аллергической формы бронхиальной астмы у пациентов, страдающих аллергическим ринитом

Научная новизна

Получены новые данные о характере ассоциативных связей генов НЬА с риском развития поллинозов на примере русской популяции астраханской геногеографической зоны. Подтвержден факт существования прямого контроля со стороны иммунной системы за развитием и характером клинического течения поллинозов. Впервые установлено наличие половой и возрастной рестрикции иммуногенетических маркеров поллинозов из числа аллелей генов ОЯВ1 и БС>В 1.

Впервые в отечественной практике с помощью метода полимера-зой цепной реакции установлены неизвестные ранее ассоциации ал-лельных вариантов генов НЬА II класса ВЯВ1 и Б(}В1 с предрасположенностью и резистентностью к развитию поллинозов.

Впервые установлены маркеры повышенного риска развития и маркеры резистентности к развитию аллергического ринита и аллергической формы бронхиальной астмы из числа специфичностей НЬА класса II локусов ОК., БС* и их гаплотипов в популяции русских астраханской геногеографической зоны.

Разработаны новые дополнительные иммуногенетические критерии для прогнозирования и оценки степени риска развития аллергической формы БА у пациентов, страдающих АР.

Практическая ценность исследования

Результаты исследования расширяют возможности диагностики, дифференциальной диагностики и долгосрочного прогнозирования поллинозов в клинике внутренних болезней и аллергологии, в частности.

Полученные данные могут быть использованы в профилактической медицине для формирования групп повышенного риска развития поллинозов среди здорового населения, а также групп высокого риска развития аллергической формы БА у больных АР.

Метод молекулярного НЬА-типирования целесообразно использовать для разработки сценариев долговременного индивидуального прогноза возможных вариантов течения поллинозов, в частности, для оценки степени риска развития БА у пациентов, страдающих АР.

Внедрение результатов исследования

Полученные при выполнении диссертационного исследования результаты внедрены в практику пульмонологического отделения и кон-

сультативной поликлиники ГУЗ «Александро-Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования и кафедры поликлинического дела и скорой медицинской помощи Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Выводы диссертации включены в лекционный материал по темам «Аллергические заболевания» и «Бронхиальная астма», в план семинарских занятий со студентами, интернами, клиническими ординаторами и курсантами на указанных кафедрах АГМА. Материалы работы включены в методические рекомендации и практические руководства для врачей терапевтического профиля.

Апробация диссертации и публикации

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на XIV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (17-20 октября 2009 г., Тель-Авив, Израиль), на Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению» (25-26 февраля 2010 г., Москва), на итоговых научно-практических конференциях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (2008, 2009), научных конференциях молодых ученых Астраханской государственной медицинской академии (2007, 2009), на заседаниях Астраханского областного научного общества терапевтов (2008,2009).

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей АМОКБ г. Астрахани. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, в том числе 7 публикаций в изданиях, включенных в перечень ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 305 работ. Список литературы включает в себя 134 отечественных и 171 зарубежный первоисточник. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 6 рисунками и 8 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Для решения вопроса о возможном влиянии генетических факторов, связанных с системой HLA, на восприимчивость или резистентность к развитию поллинозов за период с 2004 по 2009 г.г. нами проведено исследование иммуногенетического статуса у 61 человека в популяции русских астраханской геногеографической зоны, находившихся на обследовании и лечении в пульмонологическом отделении ГУЗ «Александро-Мариинская областная клиническая больница» с диагнозом АР или аллергической формы БА в сочетании с АР.

При постановке заключительного клинического диагноза использованы общепринятые в настоящее время классификации аллергического ринита (ARIA, 2001) и бронхиальной астмы (GINA, 2006).

В общую анализируемую выборку «поллинозы» вошли 23 мужчины (37,7%) и 38 женщин (62,3%). Соотношение лиц мужского и женского пола в исследуемой группе пациентов составило 1: 1,65.

Возраст больных на момент включения в исследование колебался от 18 лет до 71 года: у мужчин - от 19 лет до 71 года, у женщин - от 18 до 65 лет. Средний возраст пациентов на момент включения в группу наблюдения составил 34,52 ± 0,72 года: у мужчин - 35,18 ± 1,43 года, у женщин - 33,43 ± 1,38 года и практически не имел тендерных отличий.

Возраст пациентов на момент появления первых клинических признаков заболевания колебался от 1 года до 64 лет: у мужчин - от 5 лет до 64 лет, у женщин - от 1 года до 33 лет. Средний возраст пациентов в дебюте заболевания составил 17,36 ± 1,24 года: у мужчин -18,04 ± 1,35 года, у женщин - 16,95 ±1,19 года. Таким образом, сроки начала заболевания в выборке практически не зависели от пола пациентов.

Все больные были разделены на две анализируемые выборки в зависимости от клинического варианта поллинозов. В 1-ую группу был включен 31 больной с диагнозом АР. Во 2-ую группу вопили 30 пациентов, у которых по результатам клинико-лабораторного обследования была диагностирована аллергическая форма БА в сочетании с АР.

Дебют заболевания в возрасте до 18 лет зафиксирован у 34 больных: у 22 пациентов с диагнозом АР и у 12 - с аллергической формой БА. Дебют заболевания после 18 лет установлен у 27 больных: у 11 пациентов с диагнозом АР и у 16 - с аллергической формой Б А.

Для получения принципиально новых научных данных о существующих ассоциативных связях между продуктами HLA и поллинозами нами проведен поиск маркеров предрасположенности и резистентности к АР и аллергической форме БА из числа специфичностей HLA класса И локусов DR и DQ в изучаемой популяции.

У 61 больного с поллинозами методом PCR mSSP (полимеразная цепная реакция с сиквенс-специфическими праймерами, модифицированная) проведено молекулярное типирование аллельных вариантов генов DRB1 и DQB1. Исследование проводилось на базе иммуногене-тической лаборатории ЗАО «Межрегиональный Центр иммуногенети-ческих и гистотипирующих реагентов «Гисанс» (г. Санкт-Петербург) с помощью коммерческих наборов «HLA - Biotest» (Германия).

Для статистической обработки полученных результатов в качестве контрольной группы были использованы два популяционных контроля. Контрольную группу-1 составили 300 здоровых доноров крови -коренных жителей г. Москвы русской национальности. Контроль предоставлен отделом иммуногенетики ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» (руководитель отдела - д.м.н., профессор Л.П. Алексеев). Контроль-2 составили 94 здоровых донора - коренных жителя астраханской геногеографической зоны русской национальности. Данные популяционного контроля опубликованы в 2005 году в журнале «Иммунология» совместной группой научных сотрудников ФГУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры Росздрава» (г. Астрахань) и ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» (г. Москва).

Анализ результатов HLA-типирования проводился по общепринятой методике и включал изучение частоты регистрации отдельных аллелей и их сочетаний (гаплотипов), определение показателей относительного риска - RR, этиологической фракции - EF (для RR>1), превентивной фракции - PF (для RR<1). Достоверность полученных результатов оценивалась с помощью критерия х2 с поправкой Йейтса на непрерывность выборки и с использованием корригированного значения (рс) степени достоверности для малых выборок. Математическая обработка данных проводилась с использованием программы «Microsoft Excel» для «Windows ХР», а также компьютерной программы для популяционной генетики «ARLEQUIN» (Версия 3.1).

Результаты исследования

Частота регистрации аллельных вариантов генов DRB1 и DQB1 у больных поллинозами и в контролях представлена в таблице 1. Для некоторых аллелей установлены значительные изменения их частоты, как в сторону увеличения, так и в сторону снижения.

Так, у больных поллинозами зафиксировано значительное повышение уровня группы аллелей DRB1* 15(02) до 41,0%, DRB 1*17(03) до 18,0% и DRB1*08 до 18,0%, аллелей DQB 1*0401/02 до 13,1% и DQB1*05 до 13,1%. Кроме того, в группе установлено значительное снижение частоты регистрации группы аллелей DRB 1*13(06) до 19,7%, DRB1*07 до 21,3% и аллеля DQB1*0302 до 4,9% (таблица 1).

Частота регистрации аллелей генов БШИ и БдВ1 у больных поллннозами и в контрольных группах

Аллели НЬА Контроль-1 г. Москва п = 300 Контроль-2 г. Астрахань п = 94 Больные поллинозами п = 61

абс. % абс. % абс. %

01Ш1*01 56 18,7 14 14,9 7 11,5

БКВ1* 15(02) 75 25,0 27 28,7 25 41,0

Б1Ш1* 16(02) 38 12,7 5 5,3 5 8,2

БШН* 17(03) 46 15,3 10 10,6 11 18,0

011В 1*04 58 19,3 19 20,2 10 16,4

ОЯВ!* 11(05) 75 25,0 31 32,9 15 24,6

БЯВ 1*12(05) 15 5,0 3 3,2 2 з,з

Б11В1*13(06) 77 25,7 36 38,3 12 19,7

1*14(06) 14 4,7 0 0,0 1 1,6

БКВ1*07 78 26,0 30 31,9 13 21,3

ВНВ1*08 10 3,3 4 4,3 И 18,0

Б1Ш1*09 4 1,3 5 5,3 1 1,6

ОЯВ1*10 8 2,7 3 3,2 1 1,6

Э11В1*х 46 15,3 - - 8 13,1

БдВ 1*0201 101 33,7 39 41,5 22 36,1

Бдв1*озо1 118 39,3 49 52,1 15 24,6

Б(2В1*0302 47 15,7 12 12,8 3 4,9

БС)В 1*0303 20 6,7 7 7,5 2 3,3

БдВ 1*0304 1 0,3 -. - 1 1,6

БдВ 1*0305 0 0,0 0 0,0 0 0,0

БдВ1*0401/02 10 3,3 4 4,3 8 13,1

одв1*05 113 37,7 21 22,3 21 34,4

одв1*об 126 42,0 53 56,4 27 44,3

БС}В1*Х 64 21,3 - - 23 37,7

Последующий иммуногенетический анализ и статистическая обработка полученных результатов проводились отдельно в каждом ло-кусе НЬА. На первом этапе нами проанализирован характер изменений частотных характеристик групп аллелей гена ВШИ и их статистическая значимость в общей группе больных поллинозами (таблица 2).

Степень достоверности, ЕЕ и РГ в установленных ассоциациях поллннозов и групп аллелей ОШП

Группа аллелей HLA 10ЛЛИН03 n = 61 Контроль-1 (г. Москва) n = 300 Контроль-2 (г. Астрахань) n = 94

% z2 RR EF/PF % x2 RR EF/PF

DRB1*01 11,5 18,7 2,353 0,59 14,9 0,719 0,76

DRB1*15(02) 41,0 25,0 5,693 2,09 0,21 28,7 2,975 1,72 0,11

DRB1*16(02) 8,2 12,7 1,438 0,66 - 5,3 0,143 1,58 -

DRB 1*17(03) 18,0 15,3 0,112 1,25 - 10,6 1,153 1,83 -

DRB 1*04 16,4 19,3 0,511 0,85 - 20,2 0,650 0,79 -

DRB1*11(05) 24,6 25,0 0,053 0,99 - 32,9 1,682 0,67 -

DRB1*12(05) 3,3 5,0 0,828 0,77 - 3,2 0,180 1,11 -

DRB1*13(06) 19,7 25,7 1,330 0,73 0,07 38,3 6,906 0,41 0,12

DRB1*14(06) 1,6 4,7 2,050 0,49 - 0,0 0,048 4,69 -

DRB 1*07 21,3 26,0 0,860 0,79 - 31,9 2,638 0,59 -

DRB1*08 18,0 3,3 17,399 6,30 0,15 4,3 6,535 4,58 0,14

DRB 1*09 1,6 1,3 0,172 1,63 - 5,3 2,517 0,40 -

DRB1*10 1,6 2,7 0,846 0,85 - 3,2 1,241 0,65 -

DRBl*x 13,1 15,3 0,409 0,87 - - - - -

Так, у больных поллинозами зарегистрировано достоверное повышение уровня группы аллелей НЬА-01Ш1*08 до 18,0% против 3,3% в контроле-1 (х2=17,399; рс<0,025) и 4,3% в контроле-2 (%2=6,535; р<0,05). Высокие цифры относительного риска (М1]=6,30 и 11112=4,58) и значимые показатели этиологической фракции (ЕР^О.15 и ЕР2=0,14) указывают на первичный характер установленных ассоциаций.

Кроме того, установлено достоверное увеличение частоты гена НЬА-ВШ31*15 до 41,0% против 25,0% в контроле-1 (х2=5,693; р< 0,05) с умеренным показателем относительного риска (КК!=2,09), но с высоким показателем атрибутивного риска (Ер1=0,21). Но, по сравнению с контролем-2, увеличение уровня типирования НЬА-ЭКВ1*15 было статистически недостоверным, хотя и приближалось к таковому (41,0% >28,7%; х2=2,975; р>0,05), и сопровождалось низкими показателями силы и направленности этих изменений (11112=1,72; ЕР2=0,11).

Достоверно реже, по сравнению с контролем-2, у больных поллинозами типировалась группа аллелей НЬА-011В1 * 13(06) - в 19,7% случаев против 38,3% контроле-2 (х2=6,906; р<0,05). Выявленные изменения характеризовались достаточно значимыми показателями относи-

тельного риска (Ш12=0,41) и превентивной фракции (РР2=0,12). При сравнении с контролем-1 указанные изменения для специфичности 011В 1*13(06) были статистически недостоверными (19,7%<25,7%; 11111=0,73; РР!=0,07; х2=1,330; р>0,05) из-за более низкого ее уровня в московском контроле по сравнению с астраханским (25,7%<38,3%).

На втором этапе изучался характер изменений частоты аллелей гена Б(ЗВ1 и их статистическая значимость (таблица 3).

Таблица 3

Степень достоверности, 1Ш, ЕР и РР в установленных ассоциациях поллинозов и аллелей

Аллели НЬА Поллнноз п = 61 Контроль-1 (г. Москва) п = 300 Контроль-2 (г. Астрахань) п = 94

% х2 1Ш ЕК/РГ % х2 1Ж Е1/Р1-

РСЗВ 1*0201 36,1 33,7 0,045 1,12 41,5 0,712 0,80

0<ЗВ1*0301 24,6 39,3 5,390 0,51 0,19 52,1 12,736 0,31 0,36

0081*0302 4,9 15,7 5,850 0,32 0,09 12,8 3,982 0,40 0,08

ОСЗВ 1*0303 3,3 6,7 1,695 0,57 - 7,5 2,061 0,49 -

0(2В 1*0304 1,6 0,3 0,094 4,95 - - - - -

БОВ 1*0305 0,0 0,0 - - - 0,0 - - -

0(}В1*0401/02 13,1 3,3 8,277 4,40 0,16 4,3 3,919 3,20 0,14

одв1*о5 34,4 37,7 0,388 0,88 - 22,3 2,158 1,81 -

оов1*об 44,3 42,0 0,034 1,10 - 56,4 2,689 0,62 -

ООВ1*Х 37,7 21,3 6,560 2,24 0,21 - - - -

Анализ аллельного полморфизма гена ОС>В1 в группе больных поллинозами показал достоверное повышение частоты аллеля НЬА-БОВ 1*0401/02 до 13,1% против 3,3% в контроле-1 (х2=8,277; рс<0,05). Более чем четырехкратное повышение показателя относительного риска (11111=4,40) и достаточно значимый уровень этиологической фракции (Ер1=0,16) указывают на первичный характер установленных ассоциаций между наличием в НЬА-фенотипе индивидуума аллеля БС^В 1*0401/02 и фактом наличия у него поллиноза. По сравнению с контрольной группой-2 повышение уровня ООВ 1*0401/02 также было статистически достоверным (13,1%>4,3%; %2=3,919; р<0,05) и сопровождалось достаточно значимыми показателями силы и направленности установленных ассоциаций (Ш12=3,20; ЕР2=0,14).

Кроме того, в группе больных поллинозами нами зарегистрировано статистически значимое снижение уровня аллеля НЬА-ОрВ 1*0301

до 24,6% против 39,3% в контроле-1 (х2=5,390; р<0,05) и 52,1% в кон-троле-2 (х2=12,736; р<0,0025; рс<0,05). Достаточно низкие цифры относительного риска (Ш1г=0,51 и, особенно, ЯЯ2=0,31) и высокие показатели превентивной фракции (РР!=0,19 и, особенно, РР2=0,36) указывают на первичный характер установленных ассоциативных связей.

Аналогичные изменения зафиксированы и для аллельного варианта НЬА-Бдв 1 *0302, который типировался достоверно реже как по сравнению с контролем-1 (4,9%<15,7%; х2=5,В50; р<0,05), так и по сравнению с контролем-2 (4,9%<12,8%; х2=3,982; р<0,05). Значимые цифры отношения рисков (ЯЛ,=0,32 и 1^2=0,40) сопровождались низкими показателями превентивной фракции (РР1=0,09 и РР2=0,08) за счет умеренной частоты регистрации данного гена среди здоровых лиц в московской и астраханской геногеографических зонах.

Сравнительный анализ частоты гаплотипов между группой больных поллинозами и контролем-1 показал следующие различия. Так, у больных поллинозами зарегистрировано высокодостоверное (рс<0,05) повышение частоты следующих двулокусных гаплотипов НЬА:

- БИВ 1*08ЯХ}В 1*0401/02 (8,2%>1,67%; ЯЯ=8,27; ЕР=0,07; х2=9,023);

- БЫВ 1*08/БдВ 1*05 (11,5%>2,33%; Ш1=7,39; ЕР=0,10; %2=12,278);

- Б11В1*17/БдВ1*0401/02 (6,6%>1,33%; Ш1=9,34; ЕР=0,06; х2=7,460).

Кроме того, нами зафиксировано достоверное (рс<0,05) снижение частоты регистрации следующих двулокусных гаплотипов НЬА:

- БКВ1*07/БдВ1*0301 (6,6%<26,0%; ИК=0,22; РР=0,18; 12,05);

- В1Ш1*13/ВдВ1*0301 (4,9%<21,0%; 1111=0,23; РР=0,15; %2=9,Ж5);

- Б11В1*13/БдВ1*06 (9,8%<29,7%; КК=0,29; РР=0,20; х2=П,329).

Подводя итог поиску ассоциативных связей между определенным набором генов НЬА II класса Б11В1, БдВ1 и поллинозами, можно констатировать следующие закономерности. Иммуногенетическими маркерами повышенного риска развития поллинозов в популяции русских астраханской геногеографической зоны являются группа аллелей НЬА-БШ31*08 и аллельный вариант БдВ1*0401/02, а также двуло-кусные гаплотипы ЮКВ1 *08ЮдВ1*0401/02, БЫВ 1*08/БдВ 1*05 и 011В1 * 17/БдВ 1 *0401 /02.

Резистентность к развитию поллинозов обусловлена наличием в фенотипе индивидуума группы аллелей НЬА-Б11В 1*13(06), аллелей Бдв 1*0301, БдВ 1*0302 и гаплотипов НЬА-Б11В1*07/Вдв 1*0301, Бкв1*13/Бдв1*0301, Бкв1*1з/Бдв1*0б.

С целью изучения возможной половой рестрикции маркеров поллинозов распределение генов НЬА локусов 011 и Бд изучалось в двух группах. Первую группу составили 23 мужчины, больных поллинозами, вторую - 38 женщин с диагнозом поллиноза (таблица 4).

Частота регистрации аллелей генов ПШП и БС>В1 у больных поллннозами мужчин и женщин

Контроль-1 Контроль-2 Мужчины с Женщины с

Аллели г. Москва г.Астрахань поллинозамн поллинозамн

НЬА п = 300 п = = 94 п = 23 п = 38

абс. % абс. % абс. % абс. %

Б11В1*01 56 18,7 14 14,9 5 21,7 2 5,3

БЯВ 1*15(02) 75 25,0 27 28,7 8 34,8 17 44,7

БИВ1 * 16(02) 38 12,7 5 5,3 1 4,3 4 10,5

БИВ 1*17(03) 46 15,3 10 10,6 4 17,4 7 18,4

БЕШ1*04 58 19,3 19 20,2 5 21,7 5 13,2

БЫВ 1*11(05) 75 25,0 31 32,9 7 30,4 8 21,1

БЯВ 1*12(05) 15 5,0 3 3,2 0 0,0 2 5,3

Б1Ш1*13(06) 77 25,7 36 38,3 2 8,7 10 26,3

БЯВ 1*14(06) 14 4,7 0 0,0 0 0,0 1 2,6

БИВ 1*07 78 26,0 30 31,9 3 13,0 10 26,3

БЯВ1*08 10 3,3 4 4,3 6 26,1 5 13,2

ВЯВI *09 4 1,3 5 5,3 1 4,3 0 0,0

Б11В1*10 8 2,7 3 3,2 0 0,0 1 2,6

Б11В1*х 46 15,3 - - 4 17,4 4 10,5

вдв 1*0201 101 33,7 39 41,5 5 21,7 17 44,7

БдВ 1*0301 118 39,3 49 52,1 4 17,4 и 28,9

Бдв1*озо2 47 15,7 12 12,8 2 8,7 1 2,6

БдВ 1*0303 20 6,7 7 7,5 2 8,7 0 0,0

БдВ 1*0304 1 0,3 - - 0 0,0 1 2,6

БдВ 1*0305 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0

БдВ 1*0401/02 10 3,3 4 4,3 4 17,4 4 10,5

ВдВ1*05 113 37,7 21 22,3 10 43,5 11 28,9

вдвиоб 126 42,0 53 56,4 9 39,1 18 47,4

вдв1*х 64 21,3 - - 10 43,5 13 34,2

Аллельные варианты генов ОЯВ1 и ОрВ1, частота которых значительно отличалась от контрольных показателей, были включены в дальнейший статистический анализ.

Было установлено, что в качестве маркеров повышенного риска развития поллинозов у мужчин можно постулировать группы аллелей НЬА-БИВ1 *08 и ООВ 1*0401/02, а также двулокусные гаплотипы НЬА-Б1Ш1*08/ОдВ 1*0401/02 и БИВ 1*08ЮдВ 1*05. Резистентность к

развитию поллинозов у мужчин маркируется наличием в фенотипе аллелей HLA-DRB 1*13(06), специфичностей DQB 1*0201, DQB 1*0301, а также гатшотипов HLA-DRB 1 *13/DQB1*0301 и DRB1 * 13/DQB1 *06.

Маркерами повышенного риска развития поллинозов у женщин являются группа аллелей HLA-DRB 1*08, а также гаплотипы DRB1*08/DQB 1*0201 и DRB1*08/DQB1*05. Резистентность к развитию поллинозов у женщин маркируется группой аллелей HLA-DRB1*01, аллелями DQB1*0301, DQB1*0302, DQB1*0303 и гаплоти-пами DRB 1 *07/DQB 1 *0301, DRB 1*11 (05)/ DQB 1 *0302.

Сравнительный анализ маркеров поллинозов из числа генов DRB 1 у мужчин и женщин выявил достоверные различия в частоте регистрации групп аллелей DRB 1*01 и DRB 1 * 13(06) (рисунок 1 ).

DRB1*01 DRB] *08 DRB1*13(06)

ÏS Контроль ЕЗПоллинозы S Мужчины □Женщины

Рисунок 1. Частота маркерных специфичностей поллинозов из числа групп аллелей гена ВЯГЛ в зависимости от пола больных

Таким образом, нами установлено, что маркеры резистентности к развитию поллинозов из числа групп аллелей гена ОЯВ1 обладают феноменом «половой рестрикции». Так, в качестве гена-предиктора поллинозов у мужчин выступает группа аллелей НЬД-ТЗИВ! * 13(06), а специфичность HLA-DRB1*01 может постулироваться на роль гена-протектора риска развития поллинозов у женщин в популяции русских астраханской геногеографической зоны.

Динамика частоты регистрации иммуногенетических маркеров поллинозов из числа аллельных вариантов гена ОрВ 1 в зависимости от пола пациентов представлена на рисунке 2.

60Г

■ 1 11 i i , . iii i .1-1

0<зв1*0201 пс!в1*<ш1 вов1»0302 п()и! »0303 вдв] «0401/02

В Контроль ¡3 Поллинозы В Мужчины □Женщины

Рисунок 2. Частота маркерных специфичностей поллинозов из числа аллелей гена ВдВ1 в зависимости от пола больных

Уровень типирования НЬА-ВОВI *0401 /02 был повышен во всех 3-х выборках: достоверно в группе «поллинозы» (13,1%>4,3%; х2=3,919; р<0,05) и у мужчин (17,4%>4,3%; х2=4,156; р<0,05), а также незначительно и недостоверно у женщин (10,5%>4,3%; у?=0,930; р> 0,05). Таким образом, феномен «накопления» аллеля ОС)В 1 *0401/02 в изучаемой группе больных поллинозами характеризуется наличием половой рестрикции и свойственен лишь мужской популяции.

Частота аллельного варианта НЬА-ООВ 1*0301 была достоверно понижена во всех 3-х выборках: в группе «поллинозы» (24,6%< 52,1%; х2=12,736; рс<0,05), в группе мужчин (17,4%<52,1%; х2=10,455; рс<0,05) и в группе женщин (28,9%<52,1%; х2=6,837; р<0,05). Следовательно, аллель НЬА-В<ЗВ1*0301 является «универсальным» предиктором поллинозов и не обладает тендерными свойствами. 0(])В 1*0201 может быть постулирован в качестве предиктора поллинозов лишь у мужчин, а гены ВрВ 1 *0302 и БрВ 1 *0303 - только у женщин.

Суммируя результаты сравнительного анализа маркерных специфичностей поллинозов из числа аллельных вариантов генов НЬА класса II с учетом тендерных особенностей изучаемой популяции, можно сделать вывод о том, что гены, ассоциированные с риском развития респираторной аллергии, и ее гены-предикторы обладают половой рестрикцией. Маркерные специфичности поллинозов с учетом пола больных представлены в таблице 5.

Половая рестрикция иммуногенетических маркеров поллинозов

Поллинозы Поллинозы у мужчин Поллинозы у женщин

Маркеры риска развития: шгв1*08 ВКВ1*17/ОдВ1*0401/02 Ш1В1*08Л)<}В1*05 Предикторы: 1ЮВ1*0301 01*01*07/0(301*0301 011В1*13ЛХ!В1*0301 оквив/одвноб Маркеры риска развития: 01Ш1*08,0<ЗВ1*0401/02 011В1*08ЯЗ<2В1*0401/02 011в1*08/00в1*05 Предикторы: 01101*13(06), ЕХЗВ 1*0201 О0В1*0301 ОКВ1*13/0(2В1*0301 01Ш1*13ЯХ>В1*06 Маркеры риска развитая: 01Ш1*08 ОКВ1*08/СКЗВ 1*0201 ОЬШ1*08Л)<2В1*05 Предикторы: 01Ш1*01,ВОВ1*0301 осзв1*озо2, ос)В1*озоз 0яв1*07/00в1*0301 БИВ 1*11 (05)/ЕХЗВ 1*0302

Таким образом, «универсальными» маркерами повышенного риска развития поллинозов в популяции русских астраханской геногеогра-фической зоны являются группа аллелей НЬА-ОШ31*08, а также гап-лотипы НЬА-01Ш1*08ЛХ>В1*05 и ВНВ1*17ДХ2В 1*0401/02.

Кроме того, дополнительными маркерами предрасположенности к развитию поллинозов у мужчин являются аллель НЬА-0(}В1*0401/02 и гаплотип НЬА-ОЯВ1 *08ЛЭрВ 1*0401/02, у женщин - двулокусный гаплотип НЬА-ОЯВ1 *08/БдВ 1 *0201.

«Универсальным» маркером резистентности к развитию поллинозов в изучаемой популяции является аллель НЬА-ОСШ 1*0301. Дополнительными предикторами поллинозов у мужчин являются аллели НЬА-Б11В1 * 13(06), ОС>В1*0201 и гаплотипы ВЯВ1*13/ 0(^1*0301, ОКВ1*13ЮдВ1*Об, у женщин - специфичности НЬА-011В1*01, 0<ЗВ 1*0302 , Б0>В1*0303 и гаплотипы НЬА-ОЯВ1*07/ Б<ЗВ 1*0301, БИВ 1 * 11 (05)Я)дВ 1 *0302.

С целью поиска ассоциации между особенностями НЬА-фенотипа и возрастом пациентов в дебюте заболевания изучен характер распределения генов НЬА у 34 больных, у которых поллиноз диагностирован в возрасте до 18 лет и у 27 больных - после 18 лет.

Дальнейший сравнительный анализ показал, что ген БИВ 1*08 -маркер повышенного риска развития поллиноза, не имеет возрастной рестрикции, так как его частота была достоверно повышена как в 1-й выборке (дебют до 18 лет), так и во 2-й выборке (дебют старше 18 лет).

Феноменом «возрастной рестрикции» обладает лишь предиктор-ный ген поллиноза БКВ 1*13(06). Он маркирует резистентность к раз-

витию заболевания лишь у лиц старше 18 лет, и не обладает протек-тивными свойствами у лиц с дебютом поллиноза до 18 лет. А с учетом того факта, что ранее нами была установлена половая рестрикция для этой группы аллелей, можно сделать заключение, что группа аллелей БШЗ 1*13(06) маркирует резистентность к развитию поллинозов, которые дебютируют в возрасте старше 18 лет у мужчин.

Частота аллеля Б(ЗВ1*0301, была достоверно снижена как в 1-ой, так и во 2-й группе больных по сравнению с контролем. Следовательно, ген Б(ЗВ 1*0301 является «универсальным» предиктором поллинозов вне зависимости от возраста пациентов в дебюте заболевания.

В зависимости от клинических проявлений поллиноза выделяют риноконыонктивальную и астматическую форму заболевания. В подавляющем большинстве случаев поллиноз протекает в виде аллергического ринита в сочетании с аллергическим конъюнктивитом и, как правило, предшествует появлению клиники атопической формы БА.

На следующем этапе исследования нами был изучен характер распределения аллельных вариантов генов ОЯВ1 и С()В ] в 1-й анализируемой выборке, которую составил 31 больной АР. Установлено, что повышенный риск развития АР в изучаемой популяции маркируется группами аллелей НЬА-В11В1*15(02) и БИВ 1*08, а также двулокус-ными гаплотипами ШВ1 * 15(02>Т)С>В 1 *0201, ОКВ1*08ЛХ>В1*06 и, особенно, БКВ1 * 15(02)/0<ЗВ 1 *06. Так, наличие в фенотипе индивидуума гаплотипа НЬА-ОЯВ1 * 15(02)ЛЭС)В 1 *06 увеличивает риск развития АР практически в 10 раз.

Резистентность к развитию АР обусловлена наличием в фенотипе индивидуума групп аллелей НЬА-Б1Ш1*01 и БИВ 1*07, аллеля Б(ЗВ1*0301 и гаплотипов 011В 1*01 /ОдВ 1*0301, Б11В 1*01 /ТК^В 1*05.

Вторую анализируемую выборку составили 30 пациентов, у которых была диагностирована аллергическая форма БА в сочетании с АР. Нами установлено, что повышенный риск развития БА маркируется группой аллелей НЬА-011В1*08, аллелем БС>В1*05 и гаплотипами БЫВ 1*11 (05)Ю<ЗВ 1 *05 и ЭЯВ1 * 16(02)/БдВ 1*05.

Резистентность к развитию аллергической формы БА ассоциирована с наличием в фенотипе специфичностей НЬА-1ЖВ 1*13(06), БС^В 1*0301, БСШ 1*0302, БС>В1*06 и двулокусных гаплотипов БЯВ1 * 12(06)/БдВ I *06, БИВ 1 * 13(06)/Бдв I *06, БКВ1 *07ЮОВ 1 *0201.

На последнем этапе нами проведен сравнительный анализ НЬА-фенотипов больных АР и аллергической формой БА. Установлено, что частота регистрации 5-ти групп аллелей гена ОЯВ1 и 5 аллелей гена ОС2В1 достоверно отличалась от контроля как в сторону увеличен™, так и в сторону снижения хотя бы в одной из 2-х выборок (таблица 6).

Распределение специфичностей НЬА класса II локусов БИ и БО в зависимости от клинического варианта поллинозов

Аллели НЬА Контроль-2 п = 94 чел. Поллинозы п = 61 чел. АР п =31 чел. БА п = 30 чел.

Б1Ш1*01 14,9 11,5 3,2** 20,0

БКВ1* 15(02) 28,7 41,0 54,8** 26,7

Б1Ш1*16(02) 5,3 8,2 3,2 13,3

ВИВ1*17(03) 10,6 18,0 19,4 16,7

Б1Ш1*04 20,2 16,4 22,6 10,0

Б11В1*11(05) 32,9 24,6 19,4 30,0

БИВ 1*12(05) 3,2 3,3 3,2 3,3

БКВ1* 13(06) 38,3 19,7** 22,6 16,7**

БЯВ 1*14(06) 0,0 1,6 0,0 3,3

В1Ш*07 31,9 21,3 16,2** 26,7

БКВ1*08 4,3 18,0** 22,6** 13,3

БКВ1*09 5,3 1,6 3,2 0,0

Б1Ш1*10 3,2 1,6 3,2 0,0

Б11В1*х - 13,1 6,5 20,0

БОВ 1*0201 41,5 36,1 38,7 33,3

одв1*озо1 52,1 24,6** 19,4** 30,0**

Б<}В1*0302 12,8 4,9** 9,7 0,0**

БОВ1*0303 7,5 3,3 3,2 3,3

ВОВ 1*0304 - 1,6 3,2 0,0

БОВ 1*0305 0,0 0,0 0,0 0,0

БС>В1*0401/02 4,3 13,1** 9,7 16,7

0(}В1*05 22,3 34,4 19,4 50,0**

ос>в1*об 56,4 44,3 64,5 23,3**

вдв1*х - 37,7 32,3 43,3

** р<0,05 - достоверно

Сравнение частотных характеристик таких маркерных специфичностей поллинозов, как НЬА-БЯВ1*01, БЯВ 1*15(02), БИВ 1*13(06), БИВ 1*07 и БЯВ1*08 в зависимости от клинического варианта респираторной аллергии представлено на рисунке 3.

Сравнительный анализ в локусе БЛ показал, что специфичность БЯВ1 *01 с одной стороны маркирует резистентность к развитию АР, а с другой стороны - наличие ее в НЬА-фенотипе больного ринитом является маркером высокого риска присоединения клиники БА.

И Контроль ИПоллинозы !8АР ПБА

Рисунок 3. Частота маркеров НЬА из числа групп аллелей гена ОШП в зависимости от клинического варианта поллинозов

Группа аллелей БИВ 1*15(02) может рассматриваться в качестве маркера повышенного риска развития в популяции АР. как наиболее часто встречающегося клинического варианта поллиноза. Ген ОЯВ1 *07 является предиктором риска развития АР у здоровых лиц.

Сравнение частотных характеристик таких маркерных специфич-ностей поллинозов, как О^В 1*0301, ОС>В 1*0302, О С)В 1*0401/02, 0<5В 1 *05 и 0(}В1 *06 в зависимости от клинического варианта заболевания представлена на рисунке 4.

иовгозо! 0081*0302 оов1 "0401/02 вов 1*05 1к2в1*06

Э Контроль ОПоллинозы ВАР ПБА

Рисунок 4. Частота маркеров НЬА из числа аллелей гена в

зависимости от клинического варианта поллинозов

Сравнительный анализ в локусе ОС} позволяет постулировать аллель ООВ 1*0401/02 в качестве маркера повышенного риска развития поллиноза, а аллель 0(ЗВ1*0301 - в качестве предиктора риска развития как, в целом поллинозов, так и их клинических вариантов.

Наличие в фенотипе специфичности БС>В 1*0302 является фактором, маркирующим резистентность к развитию поллинозов и, особенно, к развитию БА, как наиболее тяжелого их клинического варианта.

Аллель НЬА-0(2В1*05 выступает в качестве маркера повышенного риска развития аллергической формы БА не только у здоровых лиц, но и, что особенно значимо, служит прогностическим фактором высокого риска формирования астмы у пациентов с уже имеющимся АР.

Наличие в фенотипе индивидуума гена 0(ЗВ1*06, с одной стороны, маркирует резистентность к развитию аллергической формы БА в «здоровой» популяции, а с другой - «препятствует» дальнейшему про-грессированию АР с присоединением клиники астмы.

Результаты поиска маркеров поллинозов и их клинических вариантов можно изложить в виде прогностической таблицы 7.

Таблица 7

Прогностические маркеры поллинозов

Нозология Маркеры предрасположенности Маркеры резистентности

Поллинозы РЯБ 1*08, ОЯВ1*08Л)(5В1*05, ОКВ1*17ЛХ}В 1*0401/02 0(2В1*0301

Поллинозы у мужчин 0(}В1*0401/02 ОКВ1*08/ЕХЗВ1*0401/02 ОКВ1*13(06), 0(ЗВ1*0201 ОКВ1*13ЯХ2В1*0301, ояв1*1з/одв1*об

Поллинозы у женщин ОКВ1 *()8/ОС>В 1 * 0201 011В1*01,В(ЗВ1*0302, БСЗВ 1*0303 ОЯВ1 *07/0(2В 1 *0301, ШШ1*11(05)/1ХЗВ1*0302.

Дебют поллиноза у мужчин старше 18 лет ОЯВ1*13(06)

Аллергический ринит П11В1*15(02),ОЯВ1*08 ОКВ1*15ЛХ2В1*0201, ШШ1*08ЛХЗВ1*06, ОКВ1*15/ГХ2В1*06 оав1*о1,окв1*13(об), ояв1*о7, пдв1*озо1 01Ш1*ош(2В1*озо1, оав1*01/Бдв1*05

Аллергическая форма бронхиальной астмы ОЯВ1*08,0(2В1*05 ОКВ1*ИЯХЗВ1*05, ОЯВ1*16/1Х2В1*05 ояв 1*13(06), одв1*озо1, одв1*озо2,оов1*об шиз 1 * 12/одв 1*06, ОЯВ1*13/0(2В1*06, БЯВ1 *07Я)ОВ 1 *0201

Высокий риск развития БА у больных АР РЯВ 1*01, ИОВ 1*05 одв1*об

выводы

1. «Универсальными» маркерами повышенного риска развития поллинозов в популяции русских астраханской геногеографической зоны являются группа аллелей НЬА-БПВ1 *08 и двулокусные гаплоти-пы НЬА-ОЯВ1 *08ЛХ)В 1 *05, В1Ш1*17/БдВ 1*0401/02. «Универсальным» маркером резистентности к развитию поллинозов является аллель НЬА-БдВ 1*0301.

2. Дополнительными маркерами предрасположенности к развитшо поллинозов у мужчин являются аллель НЬА-БдВ 1*0401/02 и двуло-кусный гаплотип НЬА-Б11В1*08/БдВ 1*0401/02, у женщин - гаплотип НЬА-Б11В1 *08/Б<ЭВ 1*0201.

Дополнительными предикторами поллинозов у мужчин являются аллели НЬА-БЬШ 1*13(06), БдВ1*0201 и гаплотипы НЬА-БЛВ1*13/ БдВ1*0301, БЫВ 1*13/БдВ 1*06, у женщин - специфичности НЬА-БЯВ1*01, БдВ 1*0302, Бдв 1*0303 и гаплотипы НЬА-Б11В1*07/ вдв1*озо1, вкв1*11(05)/вдв1*0302.

Предикторный ген поллинозов НЬА-БЯВ 1*13(06) обладает совокупной половой и возрастной рестрикцией, маркируя резистентность к развитию заболевания лишь у мужчин старше 18 лет.

3. Аллель НЬА-БЯВ1 * 15(02) и гаплотипы НЬА-Б11В1*15/ БдВ 1*0201, БИВ 1*08/ЛдВ 1*06, Б11В1 * 15/БдВ 1*06 маркируют предрасположенность к развитию аллергического ринита как клинического варианта поллиноза. Резистентность к развитию аллергического ринита обусловлена наличием в фенотипе индивидуума обладающих протективным эффектом групп аллелей НЬА-БКВ1*01, Б11В1*07 и гаплотипов НЬА-Б11В1*01/БдВ1*0301, Б11В1*01/ БдВ1*05.

4. Иммуногенетическими маркерами повышенного риска развития аллергической формы бронхиальной астмы являются специфичность НЬА-БдВ 1*05 и гаплотипы НЬА-В1Ш1*11/БдВ1*05, ОЯВ 1*16/ БдВ1*05. Аллель НЬА-БдВ 1*05 служит прогностическим фактором высокого риска формирования бронхиальной астмы у пациентов с уже имеющимся аллергическим ринитом. Резистентность к развитию аллергической формы бронхиальной астмы ассоциирована с аллельными вариантами НЬА-Бдв 1*0302, вдв1*06 и гаплотипами НЬА-Б11В1 * 12/ВдВ 1 *06, БЫВ 1 * 13/Бдв 1*06, Б11В1 *07/БдВ 1*0201.

5. Специфичность НЬА-Б11В1*01, с одной стороны, маркирует резистентность к развитию аллергического ринита, а с другой стороны -наличие ее в НЬА-фенотипе больного аллергическим ринитом является маркером высокого риска присоединения аллергической формы БА.

Специфичность НЬА-БдВ 1*06, с одной стороны, маркирует резистентность к развитию аллергической формы бронхиальной астмы в

«здоровой» популяции, а с другой - «препятствует» развитию бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом.

6. Особенности HLA-фенотипа пациентов могут быть использованы в качестве дополнительного критерия для разработки долговременного индивидуального прогноза характера течения поллинозов, в первую очередь, для оценки риска развития у больных аллергическим ринитом бронхиальной астмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение в план лабораторного обследования больных полли-нозами метода молекулярного HLA-типирования аллельных вариантов генов DRB1 и DQB1 позволяет значительно улучшить качество прогнозирования характера течения аллергического заболевания у данной группы больных.

2. Определение фенотипа HLA может быть использовано в качестве дополнительного критерия в профилактической медицине для формирования как групп высокого риска развития поллинозов среди здорового населения в популяции, так и групп высокого риска развития аллергической формы бронхиальной астмы у больных аллергическим ринитом.

3. Анализ особенностей HLA-фенотипа больных поллинозами на его ранних этапах предоставляет дополнительные возможности для определения вероятных вариантов прогрессирования заболевания с целью разработки индивидуального долговременного прогноза патологического процесса.

4. Наличие в HLA-фенотипе больного аллергическим ринитом маркеров высокого риска развития аллергической формы бронхиальной астмы - аллелей DRB1*01 и DQB1*05, является прямым показанием для регулярного врачебного контроля и проведения в полном объеме комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на устранение этиопатогенетических механизмов атопии, предупреждение развития клиники астмы и, в конечном итоге, кардинальное улучшения качества жизни пациентов.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анискевич, Е.Е. Аэропалинологический мониторинг Астрахани / Б.А. Шамгунова, Л.В. Заклякова, Д.А. Чуйков, Е.Е. Анискевич и др. // Международный журнал по иммунореабилитации.-2009.-Т.11. -№1.-С.ЗЗ.

2. Анискевич, Е.Е. Суточная ритмика пыления аллергенных растений Астрахани / Б.А. Шамгунова, Л.В. Заклякова, Е.А. Попов, Е.Е. Ани-

скевич и др. // Международный журнал по иммунореабилитации. -2009-Т.11 .-№1 -С.33-34.

3. Анискевнч, Е.Е. Анализ состава пыльцевого дождя г. Астрахани / Б.А. Шамгунова, Д.А. Чуйков, А.Р. Сартова, Е.Е. Анискевич, Е.А. Попов / Труды Нац. конференции «Аллергология и клиническая иммунология -практическому здравоохранению» (25-26 февраля 2010 г., Москва) // Российский аллергологический журнал.-2010.-№1, вып.1.-С.214-215.

4. Андреева, Е.Е. Особенности иммуиогенетического статуса больных поллинозами / Е.Е. Андреева, Б.А. Шамгунова, Л.В. Заклякова, Е.А. Попов // Астраханский медицинский журнал.-2010.-Т.5.-№2. -С.19-26.

5. Андреева Е.Е., Шамгунова Б.А., Попов Е.А., Заклякова Л.В. Имму-ногенетические маркеры поллинозов из числа аллельных вариантов генов НЬА-011В1 и Б<ЗВ1 // Астраханский медицинский журнал. -2010.-Т.5.-№3 -С.25-29.

6. Андреева, Е.Е. Иммуногенетические маркеры поллинозов / Б.А. Шамгунова, Е.Е. Андреева, Е.А. Попов, Л.В. Заклякова, Б.Н. Левитан // Кубанский научный медицинский вестник.-2010.-Т.120.-№6.-С.162-167.

7. Андреева, Е.Е. Возрастная рестрикция аллельных вариантов генов НЬА-ОЯВ1 и ОС}В1 у больных поллинозами / Е.Е. Андреева, Б.А. Шамгунова, Е.А. Попов, Л.В. Заклякова // Астраханский медицинский журнал.-2011.-Т.6-№1.-С.28-32.

8. Анискевич, Е.Е. Заболеваемость бронхиальной астмой и поллино-зом взрослого населения Астраханской области / Д.А. Чуйков, Б.А. Шамгунова, Е.Е. Анискевич, А.Р. Сартова // В сборнике: Труды молодых ученых АГМА.-Астрахань,2009.-С.З-5.

9. Анискевич, Е.Е. Пыльцевой состав воздуха г. Астрахани / Б.А. Шамгунова, Д.А. Чуйков, Е.Е. Анискевич, А.Р. Сартова и др. // В сборнике: Труды Астраханской государственной медицинской ака-демии.-Т.40 (ЬХ1У).-Астрахань,2009.-С. 129.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР - аллергический ринит

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

БА - бронхиальная астма

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ЕР - этиологическая фракция

НЬА - человеческий лейкоцитарный антиген

МНС - главный комплекс гистосовместимости

РР - превентивная фракция

1111 - относительный риск развития заболевания

JJ>

АНДРЕЕВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ HLA КЛАССА IIУ БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗАМИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 22.04.2011. Тираж 100 экз. Заказ №3024

Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Оглавление диссертации Андреева, Елена Евгеньевна :: 2011 :: Астрахань

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Поллинозы и продукты комплекса НЬА.

1.1. Эпидемиология и особенности клинического течения поллинозов.

1.2. Генетические маркеры и прогнозирование поллинозов.

1.3. Учение о системе НЬА (состояние проблемы).

1.3.1. Роль системы НЬА в организме человека.

1.3.2. Связь продуктов НЬА с заболеваниями.

1.3.3. Система НЬА и поллинозы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Клиническая характеристика больных поллинозами.

2.2. Лабораторная диагностика поллинозов.

2.3. Методика ДНК-типирования генов НЬА класса II.

ГЛАВА 3. Аллельный полиморфизм генов НЬА при поллинозах

3.1. Распределение аллелей НЬА класса II у больных поллинозами.

3.2. Половая рестрикция аллельных вариантов генов ОШЗ1 и БС)В1 у больных поллинозами.

3.3. Возрастная рестрикция аллельных вариантов генов В11В1 и БС® 1 у больных поллинозами.

ГЛАВА 4. Сравнительный анализ маркерных специфичностей НЬА аллергического ринита и бронхиальной астмы.

4.1. Особенности полиморфизма аллельных вариантов генов БКВ1 и БС)В1 у больных аллергическим ринитом.

4.2. Особенности полиморфизма аллельных вариантов генов БКВ1 и ОС2В1 у больных бронхиальной астмой.

4.3. Сравнительный анализ маркерных специфичностей НЬА аллергического ринита и бронхиальной астмы из числа аллельных вариантов генов 01Ш иБдВ1.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Андреева, Елена Евгеньевна, автореферат

Актуальность проблемы

Последние 20-30 лет характеризуются значительным увеличением числа атопических IgE-опосредованных заболеваний, в том числе таких, как бронхиальная астма (БА), аллергический ринит (АР), атопический дерматит (АД), аллергический конъюнктивит (АК). На рубеже XXI века рост распространенности аллергии в мире стал глобальной медико-социальной проблемой. Сегодня аллергические заболевания занимают ведущее место среди других патологических состояний и оказывают существенное влияние на здоровье и качество жизни населения развивающихся и развитых стран [112, 144, 191, 208, 245]. Кроме того, отмечается тенденция к омоложению и утяжелению данных заболеваний. Все чаще дебюты АР и аллергической формы бронхиальной астмы (АФБА) регистрируются в раннем детском и подростковом возрасте [45].

Мировая статистика свидетельствует, что от 10 до 25% городского и сельского населения, проживающего в странах с высокоразвитой экономикой, страдает аллергическими заболеваниями [78, 219]. Так, по данным С. Bachert et al. (2006), распространенность АР, как наиболее часто встречающегося клинического варианта поллиноза, в европейских странах по-прежнему составляет около 30% и продолжает неуклонно расти [151]. Согласно Европейской белой книге аллергии (European Allergy White Paper), сегодня каждый третий ребенок в странах Европы страдает аллергией, а каждый десятый - астмой [35].

В< различных регионах Российской Федерации распространенность аллергических заболеваний колеблется от 15 до 35% [39, 47, 62]. Высокий уровень заболеваемости аллергической патологией во многих странах мира послужил поводом для включения руководством ВОЗ в 1999 году аллергии и БА в число приоритетных медицинских проблем человечества на ближайшие 10 лет [225].

За последние 20-25 лет достигнут значительный прогресс в понимании этиологии и патогенеза поллинозов. Несмотря на то, что поллиноз не расценивается как тяжелое заболевание, тем не менее, он оказывает существенное влияние на социальную активность пациентов, учебу и профессиональную деятельность, является причиной нарушения здоровья и снижения качества жизни, требует от общества значительных финансовых затрат [60, 72, 141, 156; 265].

В настоящее время наследственный фактор рассматривается как основополагающий в формировании поллинозов, а поиск генов, маркирующих предрасположенность к БА, Международный консенсус по бронхиальной астме определяет как одно из приоритетных направлений мировых научных исследований [36]. Проведенные за последнее десятилетие исследования подтвердили, что повышенная чувствительность к аллергенам и «фенотип бронхиальной астмы» определяются многими генами [15, 18, 153].

С практической точки зрения более значимыми в клинической медицине являются результаты исследований, полученные при изучении биологических маркеров наследственного предрасположения - физиологических признаков, распространенность которых у больных той или иной патологией выше, чем в изучаемой общей популяции. В первую очередь, это касается особенностей распределения генов НЬА и их продуктов [18, 57, 115, 147, 251].

Открытие одной из самых полиморфных генетических систем человеческого организма - системы НЬА и последующие плодотворные исследования в этой области показали тесную взаимосвязь продуктов НЬА с заболеваниями и возможность их использования в качестве генетических маркеров предрасположенности или резистентности к той или иной патологии [71, 74, 103, 165].

Результаты проведенных в клинической иммуногенетике многочисленных исследований по проблеме «НЬА и болезни» свидетельствуют о прямом или опосредованном включении продуктов НЬА в патогенетические механизмы заболевания. Доказано, что гены НЬА играют важнейшую роль в различных иммунопатологических реакциях, контролируют активность компонентов системы комплемента, регулируют синтез и уровень стероидных гормонов и иммуноглобулинов, участвуют в процессах эмбриогенеза, играют доминирующую роль в судьбе трансплантата [3, 25, 65, 94, 120, 132, 134, 163, 178, 186].

С присутствием отдельных генов НЬА в организме ассоциирован высокий или низкий иммунный ответ на различные антигены. От строения молекул НЬА зависит характер реакции организма на чужеродный антиген. Гены НЬА регулируют функции практически всех иммунокомпетентных структур и реализацию иммунного ответа на уровне популяции лимфоидных клеток [26, 121, 122].

Наиболее устойчивые ассоциативные связи продуктов НЬА установлены с полиэтиологическими заболеваниями, в патогенезе которых ведущее место отводится иммунному компоненту воспаления. Этим условиям в полной мере отвечает и атопия. Однако в клинической аллергологии работ, направленных на поиск иммуногенетических маркеров предрасположенности и резистентности к развитию того или иного аллергического заболевания, крайне мало, данные их весьма противоречивы. Отмечаются существенные различия в характере установленных ассоциаций поллинозов с системой НЬА. Разнородность полученных результатов можно объяснить малочисленностью анализируемых выборок, неоднородностью обследованных групп по этиологическому фактору, возрасту, полу, а также значительными колебаниями частоты встречаемости отдельных специфичностей НЬА у здоровых лиц в различных популяциях мира.

Аллергический фенотип является результатом взаимодействия как факторов внешней среды, так и генетических факторов. Неоднократно доказана связь между генетической предрасположенностью к развитию аллергических заболеваний и участком хромосомы 6р, на которой расположены гены системы НЬА [75, 95, 131]. Показано, что молекулы НЬА II класса играют основную роль в патогенезе аллергического воспаления, непосредственно оказывая влияние на выработку специфических иммуноглобулинов класса Е [214, 249, 297]. Уже с 70-х годов прошлого века стали проводиться научные исследования, направленные на изучение возможной роли продуктов комплекса НЬА в развитии таких аллергических заболеваний как атопическая форма бронхиальной астмы, атопический дерматит, экзема, хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) в различных популяциях мира [43, 63, 166, 209, 238, 254, 256, 289].

С введением в клиническую практику достижений ДНК-зондовой диагностики с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) открылись новые перспективы в разработке проблемы «НЬА и болезни».

Актуальным представляется не только выяснение механизма ассоциаций между поллинозами и продуктами НЬА, но и формирование прогностического сценария для данной группы больных. До сих пор остается неизвестным,, почему у одних пациентов проявления респираторной аллергии ограничиваются клиникой АР, а у других больных развивается аллергическая форма БА.

Таким образом, с внедрением методов НЬА-типирования в клиническую аллергологию появляется возможность разработки новых методов диагностики и дифференциальной диагностики поллинозов, а также создания алгоритмов индивидуального прогноза особенностей их клинического течения. Цель исследования:

Усовершенствовать методы диагностики и прогнозирования поллинозов на основе изучения особенностей распределения генов НЬА класса II у больных аллергическим ринитом и аллергической формой бронхиальной астмы. Задачи исследования:

1. Исследовать аллельный полиморфизм генов НЬА класса П'локусов БЫ и у больных поллинозами в популяции русских астраханской геногеографиче-ской зоны

2. Изучить возможную половую и возрастную рестрикцию аллельных вариантов генов БЫВ 1 и БС>В 1 у больных поллинозами

4. Провести сравнительный анализ маркерных специфичностей НЬА аллергического ринита и аллергической формы бронхиальной астмы из числа аллельных вариантов генов БЫВ! и БС>В1

2. Предрасположенность и резистентность к развитию поллинозов генетически детерминированы и маркируются определенным набором специфичностей НЬА класса II, а также их гаплотипическими сочетаниями

3. Маркерные специфичности поллинозов из числа генов НЬА класса II локу-сов БЫ и обладают половой и возрастной рестрикцией

4. Особенности НЬА-фенотипа больных могут быть использованы в качестве дополнительного критерия для разработки долгосрочного индивидуального прогноза возможных сценариев клинического течения поллинозов '

Научная новизна исследования:

Получены новые данные о характере ассоциативных связей генов НЬА с риском развития поллинозов на примере русской популяции астраханской ге-ногеографической зоны. Подтвержден факт существования прямого контроля со стороны иммунной системы за развитием и характером клинического течения поллинозов.

Впервые установлено наличие половой и возрастной рестрикции иммуно-генетических маркеров поллинозов из числа аллелей генов ОКВ1 и БС)В 1.

Впервые в отечественной практике с помощью метода полимеразной цепной реакции установлены неизвестные ранее ассоциации аллельных вариантов генов HLA II класса DRB1 и DQB1 с предрасположенностью и резистентностью к развитию поллинозов.

Впервые установлены маркеры повышенного риска развития и маркеры резистентности к развитию аллергического ринита и аллергической формы бронхиальной астмы из числа специфичностей HLA класса II локусов DR, DQ и их гаплотипов в популяции русских астраханской геногеографической зоны.

Разработаны новые дополнительные иммуногенетические критерии для прогнозирования и оценки степени риска развития аллергической формы бронхиальной астмы у пациентов, страдающих аллергическим ринитом. Практическая ценность исследования:

Результаты настоящего иммуногенетического исследования позволяют расширить возможности диагностики, дифференциальной диагностики и долгосрочного прогнозирования в клинической аллергологии.

Метод молекулярного HLA-типирования целесообразно? использовать для разработки' сценариев долговременного индивидуального прогноза возможных вариантов течения поллинозов, в частности, для оценки степени риска развития бронхиальной астмы у пациентов, страдающих аллергическим ринитом. Внедрение в практику:

Полученные при выполнении настоящего диссертационного исследования результаты внедрены в практику пульмонологического отделения и консультативной поликлиники ГУЗ «Александро-Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ, кафедры поликлинического дела и скорой медицинской помощи АГМА.

Основные положения диссертационного исследования были представлены и обсуждены на XIV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (17-20 октября 2009 г., Тель-Авив, Израиль), на Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению» (25-26 февраля 2010 г., Москва), на итоговых научно-практических конференциях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (2008, 2009), научных конференциях молодых ученых Астраханской государственной медицинской академии (2007, 2009), на заседаниях Астраханского областного научного общества терапевтов (2008, 2009).

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей АМОКБ г. Астрахани. По материалам диссертационного У исследования опубликовано 9 печатных работ. Объем и структура диссертации:

Заключение диссертационного исследования на тему "ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ HLA КЛАССА II У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗАМИ"

ВЫВОДЫ

1. «Универсальными» маркерами повышенного риска развития поллинозов в популяции русских астраханской геногеографической зоны являются; группа аллелей НЬА-01Ш1*08 и двулокусные гаплотипы НЕА-ЭКВ1*08/ОдВ1*05, 01431 *17/ОдВ1*0401/02. «Универсальным» маркером резистентности к развитию поллинозов является аллель НЬА-БС>В 1*0301.

2. Дополнительными маркерами предрасположенности к развитию поллинозов у мужчин являются аллель НЬА-Б()В 1*0401/02 и двулокусный гаплотип НЬА-ОЕВ1*08ЮдВ 1*0401/02, у женщин - НЬА-ОКВ1 *08ЮрВ 1 *0201.

Дополнительными предикторами поллинозов у мужчин являются аллели НЬА-ЕЖВ1 * 13 (06), ЭдВ 1*0201 и гаплотипы НЬА-Б№1*13/ОдВ 1*0301, ВИВ 1 * 13/БС>В 1 *06, у женщин - специфичности НЬА-ББШ 1*01, Б(~>В1*0302, БдВ1*0303 и гаплотипы НЬА-011В1 *07/Б(2В 1*0301, ОЯВ 1*11 (05)ЛЭдВ 1 *0302.

Предикторный ген поллинозов НЬА-БКВ 1*13(06) обладает совокупной половой и возрастной рестрикцией, маркируя резистентность к развитию заболевания лишь у мужчин старше 18 лет.

3.- Аллель НЕА-ВИВ 1*15(02); и гаплотипы НЬА-ЕЖВ1 * 15ЛЭС>В 1*0201, БИВ 1*08/0дв 1*06, БК.В1*15ДХ>В1*06 маркируют предрасположенность к развитию аллергического ринита как. клинического варианта поллиноза. Резистентность к развитию аллергического ринита обусловлена наличием в фенотипе индивидуума обладающих протективным эффектом групп аллелей НЬА-ВИВ1*01, ВИВ!*07 и гаплотипических сочетаний НЬА-ОКВ1*0№рВ 1*0301, ВКВ1*0ШдВ1*05.

4. Иммуногенетическими маркерами повышенного риска развития аллергической формы бронхиальной астмы являются специфичность НЪА-БдВ 1*05 и гаплотипы НЬЛ-БИВ1 * 11/Е>С)В 1 *05, БИВ 1*16ЛЭдВ 1*05. Аллель НЬА-0дв1*05 служит прогностическим фактором высокого риска формирования бронхиальной астмы у пациентов с уже имеющимся аллергическим ринитом. Резистентность к развитию аллергической формы бронхиальной астмы ассоциирована с аллельными вариантами HLA-DQB 1*0302, DQB1*06 и гаплотипа-ми HLA-DRB1 * 12/DQB1 *06, DRB1 * 13/DQB 1*06, DRB1 *07/DQB 1*0201.

5. Специфичность HLA-DRB1*01 с одной стороны маркирует резистентность к развитию аллергического ринита, а с другой стороны - наличие ее в HLA-фенотипе больного аллергическим ринитом является маркером высокого риска присоединения аллергической формы бронхиальной астмы.

Специфичность HLA-DQB1*06 с одной стороны маркирует резистентность к развитию аллергической формы бронхиальной астмы в «здоровой» популяции, а с другой - «препятствует» развитию бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение в план лабораторного обследования больных поллинозами метода молекулярного НЬА-типирования аллельных вариантов генов Б11В1 и DQB1 позволяет значительно улучшить качество прогнозирования характера течения аллергического заболевания у данной группы больных.

2. Определение фенотипа НЬА может быть использовано в качестве дополнительного критерия в профилактической медицине для формирования как групп высокого риска развития поллинозов среди здорового населения в популяции, так и групп высокого риска развития аллергической формы бронхиальной астмы у больных аллергическим ринитом.

3. Анализ особенностей НЬА-фенотипа больных поллинозами на его ранних этапах предоставляет дополнительные возможности для определения вероятных вариантов прогрессирования заболевания с целью разработки индивидуального долговременного прогноза патологического процесса.

4. Наличие в НЬА-фенотипе больного аллергическим ринитом маркеров высокого риска развития аллергической формы бронхиальной астмы - аллелей БИВ 1*01 и БС>В1*05, является прямым показанием для регулярного врачебного контроля и проведения в полном объеме комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на устранение этиопатогенетических механизмов атопии, предупреждение развития клиники астмы и, в конечном итоге, кардинальное улучшения качества жизни пациентов. i

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Андреева, Елена Евгеньевна

1. Аббасов, А.Г. Клинико-эпидемиологическое изучение поллинозов у детей дошкольного и младшего школьного возраста г. Краснодара: автореф. дисс. . канд. мед. наук / А.Г. Аббасов; -Краснодар,2003. -18 с.

2. Адо, В.А. Поллинозы: Повышенная чувствительность к пыльце / В.А. Адо, Н.Г. Астафьева. -М.: Знание, 1991. -224 с.

3. Алексеев, Л.П. Молекулярная генетика системы HLA / Л.П. Алексеев, P.M. Хаитов // Internat. J. of Immunorehabilitation.-1996.-N2.-P.59-65.

4. Алещенко, C.M. Особенности иммуногенетических (HLA) и иммунологических характеристик при лимфогранулематозе и их прогностическая ценность: автореф. дисс. . канд. мед. наук / С.М. Алещенко; -Москва, 2002. -24 с.

5. Аллергология и иммунология : национальное руководство / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -656 с.

6. Аралов, Н.Р. HLA-ассоциированная предрасположенность к бронхиальной астме / Н.Р. Аралов, Х.И. Турдибеков, М.И. Зиядуллаева, Г.А. Душанова // Тезисы докладов VI съезда аллергологов и иммунологов СНГ.-М., 2006.-С.308.

7. Асанов, А.Ю. Генетические основы бронхиальной астмы / А.Ю. Асанов, JI.C. Намазова, В.Г. Пинелис и др. // Педиатрическая фармакология.-2008.-Т.5. -№4.-С.31-37.

8. Астафьева, Н.Г. Аллергический ринит / Н.Г. Астафьева, JI.A. Горячкина, Н.И. Ильина и др. // Педиатрическая фармакология.-2008.-Т.5.-№4.-С.81-87.

9. Астафьева, Н.Г. Бронхиальная астма и аллергический ринит: фармакоэпиде-миологический анализ сочетанной патологии / Н.Г. Астафьева, E.H. Удовиченко // Российский аллергологический журнал.-2005.-№3.-С.45-49.

10. Астафьева, Н.Г. Поллиноз пыльцевая аллергия / Н.Г. Астафьева, JI.A. Горячкина // Аллергология.-1998.-Т.2.-С.34-40.

11. Багамаева, З.Г. Поллиноз у детей и подростков в Республике Дагестан: автореф. дисс. канд. мед. наук / З.Г. Багамаева; -Астрахань,2010. -19 с.

12. Балаболкин, И.И. Генетика атопических болезней у детей / И.И. Балабол-кин, Е.С. Тюменцева // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. -2010.-№4.-С.15-22.

13. Балаганская, М.А. Распространенность бронхиальной астмы среди.взрослого населения г. Томска / М.А. Балаганская, Л.И. Волкова, Н.Г. Польша и др. // Пульмонология.-2008.-№2.-С.34-37.

14. Балдуева, М.Ф. Аллергический ринит, как фактор риска бронхиальной астмы: распространенность, факторы риска и профилактика / автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Ф. Балдуева; -Москва,2007. -25с.

15. Баранов, В. С. Геном человека и гены «предрасположенности»: Введение в предиктивную медицину / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. -СПб.:Интермедика,2000.-271 с.

16. Баранов, A.A. Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA 2008). Возможности использования в России новой версии документа / A.A. Баранов, P.M. Хаитов, А.Г. Чучалин и др. // Российский аллергологический журнал. -2008.-№5.-С.З-8.

17. Баранов, A.A. Разработка новых методов диагностики бронхиальной астмы у детей / A.A. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, A.A. Джумагазиев, Д.А. Безрукова// Астраханский медицинский журнал.-2010.-Т.5.-№2.-С.71-75.

18. Баранов, В. С. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатоге-неза атопической бронхиальной астмы / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, О.В. Лаврова,Г.Б. Федосеев //Медицинскаягенетика.-2008.-Т.7.-№10.-С.З-13.

19. Баранов, B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям // Медицинская генетика.-2004. -Т.З .-№3 .-С. 102-112.

20. Баранова, И.А. Аллергический ринит: по материалам программы ARIA / И.А. Баранова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология: журнал для практикующих врачей.-2005.-№1.-С.28-32.

21. Безрукова, Д.А. Распространенность аллергических заболеваний у школьников Астрахани / Д.А. Безрукова, JI.C. Намазова, A.A. Джумагазиев, O.A. Шелкова // Педиатрическая фармакология.-2007.-Т.4.-№4'.-С.72-75.

22. Болдырева, М.Н. HLA (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной»* гетерозиготности: автореф. дисс. доктора, мед. наук / М.Н. Болдырева; -Москва, 2007. -47 с.

23. Болдырева; М.Н. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. I. Русские / М.Н. Болдырева, Л.П. Алексеев, P.M. Хаитов и др. // Иммунология. -2005.-№5.-С.260-263.

24. Бондаренко, A.JI. HLA и болезни / A.JI. Бондаренко. -Киров,1999.-194с.

25. Бондаренко, A.JI. Некоторые показатели иммунного статуса и антигены HLA при бронхиальной астме / А.Л.Бондаренко // Антигены гистосовместимо-сти и заболевания: Сб. научн. трудов. -СП6.Д991.-С.82-86.

26. Брагина, Е.Ю; Сравнительный анализ структуры наследственной* компоненты подверженности бронхиальной астме и туберкулезу по генам ферментов метаболизма ксенобиотиков: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Ю. Брагина; -Томск, 2005. -23 с.

27. Буриев, Б.Б. Особенности течения атопической бронхиальной астмы у лиц молодого возраста мужского пола /Б.Б. Буриев // Российский аллергологиче-ский журнал.-2010.-№ 1 .-Вып. 1 .-С.30-31.

28. Бутенко, Г.М. Проблема оценки иммунного статуса человека и возрастные изменения иммунитета / Г.М. Бутенко // Иммунология.-1993 .-№4.-С.4-6.

29. Виниченко, Е. Г. Топические методы диагностики и аллерген-специфическая терапия сезонного аллергического ринита: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Г. Виниченко; -Челябинск,2007. -26 с.

30. Вылегжанина, Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы / Т.Г. Вылегжанина // Consilium medicum.-2001.-N°12.-C.519-521.

31. Гаращенко, Т.И. Современная терапия аллергических ринитов у детей / Т.И. Гаращенко // Русский медицинский журнал.-2002.-Т.10:-№5.-С.273-278.

32. Гельцер, Б.И. Распространенность БА среди детей г. Владивостока, стандартные исследования ISAAC / Б.И. Гельцер, Е.В. Просекова, Н.Н. Матвеева // Тихоокеанский медицинский журнал.-2000.-№4.-Спец.вып.-С.29-31.

33. Геппе, Н.А. Оксид азота как маркер воспаления при бронхиальной астме / Н.А. Геппе, С.К. Соодаева, Е.Г. Белоусова и др. // Вопросы практической педи-атрии.-2007.-Т.2.-№ 4.-С.27-31.

34. Гладков, С.Ф. Перспективы первичной профилактики бронхиальной астмы / С. Ф. Гладков, Н. К. Перевощикова // Российский аллергологический журнал. -2010.-№ 1 .-Вып. 1 .-С.43-45.

35. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под ред. А.Г. Чучалина: -М.: Атмосфера, 2007. -104 с.

36. Горбатовский, Я.А. Прогнозирование вероятности развития инфаркта миокарда по генетическим и фенотипическим маркерам- / Я.А. Горбатовский, С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош и др. // Терапевтический архив.-1996.-№9.-С.42-47.

37. Горячкина, JI.A. Взаимосвязь ринита и астмы: терапевтическая значимость интраназальных кортикостероидов / Л.А. Горячкина, Н.М. Ненашева // Российский аллергологический журнал.-2009.-№1.-С.60-66.

38. Горячкина, Л.А. Поллинозы: учеб. пособие для врачей / Л.А. Горячкина, Е.В. Передкова, Е.В. Храмцова.-М.,2004.-24 с.

39. Григорович, М.С. Антигенная структура HLA-комплекса гистосовместимо-сти при ротавирусной инфекции и сальмонеллезах у детей / М.С. Григорович, Ю.В. Золотарев, Г.А. Зайцева // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2001 .-№2.-С.22-24.

40. Григорьева, B.B. Распространенность аллергических заболеваний в Краснодарском крае / В-.В. Григорьева, P.A. Ханферян, Т.В. Сундатова // Кубанский научныймедицинский вестник.-2006.-№3-4.-С.23-27.

41. Григорьева, Н.О. Качество жизни и инвалидизация больных бронхиальной астмой / Н.О. Григорьева // Вестник С.-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И. Мечникова.-2006.-№3(7).-С.16-19.

42. Груздева, М.С. Распределение специфичностей гена DRB1 у больных хронической идиопатической крапивницей: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.С. Груздева; -Москва,2007. -22с.

43. Гущин, И.С. Аллергия и аллергические болезни / И.С. Гущин // Аллергия, астма и клиническая иммунология:-1998.-№11 .-С. 1-16.

44. Гущин, М.Ю: Клинико-морфологическая характеристика течения АР и Б А у подростков / М.Ю. Гущин, Т.Г. Бархина, С.А. Польнер, В.Е. Голованова // Российский аллергологический журнал.-2010.-№1.-Вып.1.-С.53-54.

45. Дробик, О.С. 'Интраназальная* специфическая иммунотерапия сезонного и круглогодичного аллергического ринита и ее влияние на течение бронхиальной астмы: автореф. дисс.-. канд. мед. наук / О.С. Дробик; -Москва; 2006. -23 с.

46. Дробик, О.С. Место антигистаминных препаратов, в лечении, сезонного аллергического ринита / О.С. Дробик // Российский аллергологический журнал. -2005.-№2.-С.92-99.

47. Евтушенко, С.К. Клинико-инструментальные и иммунологические исследования рассеянного склероза у детей / С.К. Евтушенко, В.Н. Ефименко // Журнал неврологии и психиатрии.-2000.-№3.-С.45-49.

48. Емельянов, А.В. Исследование взаимосвязи нижних и верхних дыхательных путей у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой / А.В. Емельянов, Т.Е. Тренделева, О.И. Краснощекова// Аллергология.-2001.-№1.-0.3-6.

49. Емельянов, А.В. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга / А.В. Емельянов, Г.Б. Федосеев, Г.Р. Сергеева и др. // Терапевтический архив.-2003.-Т.75.-№1.-С.23-26.

50. Жданова, М.В. Клинико-генетические критерии эффективности ингаляционной глюкокортикоидной терапии у детей с бронхиальной астмой: автореф. дисс. канд. мед. наук / М.В. Жданова; -Санкт-Петербург, 2009.-22 с.

51. Заболеваемость населения России (в 2001, 2002, 2003, 2004, 2005 годах). Статистические материалы Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (за 2002, 2003, 2004, 2005, 2006 гг.)

52. Зверева, Я. С. Иммунологические и иммуногенетические аспекты сахарного диабета I типа при клинической манифестации заболевания в разных возрастных группах / Я.С. Зверева, И.В. Дубинкин, М.Н. Болдырева и др. // Иммуно-логия.-2001.-№5.-С.45-50.

53. Здитовецкая, Н.А. Респираторная^ карта Москвы: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Н.А. Здитовецкая; -М;,1998. -24 с.

54. Иващенко, Т.Э. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме / Т.Э. Иващенко, О.Г. Сиделева, М.А. Петрова и др. // Генетика. -2001 .-Т.37.-№1 .-С. 107-111.

55. Иллек, Я.Ю. HLA-ассоциации при тяжелом течении атопического дерматита и атопической бронхиальной астмы у детей / Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, А.В. Га-ланина, Н.Г. Муратова//Фундаментальные исследования.-2008.-№12.-С. 18-20.

56. Ильина, Е.В. Способы оценки контроля бронхиальной астмы / Е.В. Ильина, О.М. Курбачева, Н.И. Ильина // Российский аллергологический журнал. -2009. -№2.-С.6-17.

57. Ильина, Н.И. Аллергический ринит / Н.И. Ильина // Consilium medicum. -2000.-Т.2.-№8.-С.ЗЗ 8-344.

58. Ильина, Н.И. Эпидемиология аллергического ринита / Н.И. Ильина // Российская ринология.-1999.-№ 1 .-С.23-24.

59. Ильина, Н.И. Эпидемия аллергии: в чем причины? / Н.И. Ильина // Российский аллергологический журнал.-2004.-№1.-С.37-41.

60. Кателарис, Н. Связь аллергического ринита и астмы / Н. Кателарис // Аст-ма.-2001 .-Т.2,-№ 1 .-С .100-101.

61. Клиническая иммунология /A.B. Караулов и др..-М.: Медицина, 1999.-604 с.

62. Клинические рекомендации. Аллергология / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-240 с.

63. Ковзель, Е.Ф. Аллергические риниты в Великом Новгороде и области: распространенность, причинные факторы / Е.Ф. Ковзель, В.Р. Вебер // Аллерголо-гия.-2003.-№3.-С.35-39.

64. Ковзель, Е.Ф. Медико-социальные проблемы аллергических заболеваний в Северо-Западном регионе Российской" Федерации: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Е.Ф. Ковзель; -М.,2004.-24 с.

65. Коровкина, Е.С. Стандартные подходы к диагностике и лечению аллергического ринита / Е.С. Коровкина, О.М. Курбачева, Н.И. Ильина // Российский аллергологический журнал.-2005.-№3.-С.21 -26.

66. Курбачева, О.М. Прошлое и будущее аллерген-специфической иммунотерапии / О.М. Курбачева // Российский аллергологический журнал.-2005.-№4. -С. 17-24.

67. Левитан, Б.Н. Современные аспекты клинической иммуногенетики / Б.Н. Левитан, Е.А. Попов. -Астрахань: Издательство АГМА,2004.-236 с.

68. Локшина, Э.Э. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопиче-ских заболеваний / Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева // Педиатрия.-2006.-№3. -С.87-89.

69. Лопатин, A.C. Аллергический ринит / A.C. Лопатин // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11 .-№8.-С.446-452.

70. Лопатин, A.C. Аллергический ринит: определение, классификация, дифференциальная* диагностика / A.C. Лопатин- // Русский медицинский журнал. -2002.-Т. 10.-№3 .-C.100L103.

71. Лопатин, A.C. Клинические рекомендации по диагностике излечению аллергического ринита: пособие для врачей / A.C. Лопатин. -СПб: РИААМИ, 2003 .-48с.

72. Лоранская, И.Д. Генетические HLA-маркёры при неспецифических воспалительных и функциональных заболеваниях толстой кишки / И.Д. Лоранская, И.Л. Халиф, А.Г. Долбин, В.В. Яздовский // Российские медицинские вести. -2001.-Т.6.-№2.-С.43-46.

73. Лусс, Л.В. Аллергия болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития // Consillium medicum. -2002.-Т.4.-№4.-С.З-12.

74. Лусс, Л.В. Этиология, патогенез, проблемы диагностики и лечения аллергического ринита / Л.В. Лусс // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11. -№12.-С.718-729.'

75. Лысикова, И.В. Частота аллергических ринитов, выявленная на основе использования стандартного международного протокола ISAAC / И.В. Лысикова, Л.В. Лусс, Н.И. Ильина // Современные материалы 2-й Национальной конференции РААКИ.-М., 1998. -511 с.

76. Маругин, И.В. Распространенность аллергического ринита по результатам использования стандартного международного протокола ISAAC в Ростовской области / И.В. Маругин, М.М. Чепурная, А.Г. Волков // Российский аллерголо-гический журнал.-2009.-№3.-С.39-44.

77. Мачарадзе, Д.Ш. Распространенность аллергических заболеваний у детей по данным литературы и ISAAC / Д.Ш. Мачарадзе, М.А. Шанидзе, И.Р. Джиш-кариани и др. // Астма.-2005.-Т.6.-№1-2.-С.11-15.

78. Минеев, В. Н. Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма / В.Н. Минеев, Л.Н. Сорокина, М.А. Нема // Казанский медицинский журнал.-2009. -Т.90:-№1.-С.102-109.

79. Мухамеджанов, У. X. Региональные особенности* распространенности аллергического ринита и( его взаимосвязь с бронхиальной астмой у детей / У.Х. Мухамеджанов // Российская ринология.-2003.-№3.-С.5-7.

80. Намазова, Л.С. Распространенность аллергических заболеваний у детей в федеральных округах Российской Федерации / Л.С. Намазова, A.A. Мадестов, P.M. Торшхоева, Е.Л. Дыбунова // Справочник педиатра.-2007.-№8.-С. 13-17.

81. Общая аллергология / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Норд-медиздат, 2001. -816 с.

82. Огородова, Л.М. Эпидемиология аллергического ринита у детей г. Томска и сельской местности Томской области / Л.М. Огородова, Е.М. Камалтынова, И.А. Деев и др. // Вестник оториноларингологии.-2010.-№.3.-С. 19-23.

83. Осипова, Г.Л. Поллиноз аллергическое сезонное заболевание / Г.Л. Оси-пова//Русский медицинский журнал.-2000.-Т.8.-№3 .-С.151-156.

84. Осипова, Г.Л. Рузам в комплексной терапии аллергических заболеваний / Г.Л. Осипова // Русский медицинский журнал.-2002.-Т.10.-№5.-С.278-282.

85. Паттерсон, Р. Аллерические болезни: диагностика и лечение / Р. Паттерсон, Л.К. Грэммер, П.А. Гринбергер // Перевод с англ., под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина (гл. ред.), чл.-корр. РАМН И.С. Гущина (отв. ред.).-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000.-768 с.

86. Подзолков, В.И.Иммунологические механизмы патогенеза артериальных гипертензий / В.И. Подзолков, В.В. Самойленко, А.Е. Удовиченко // Клиническая медицина.-1996.-N6.-0.11-14.

87. Попов, Е.А. Иммуногенетические аспекты хронических заболеваний печени (патогенез, клиника, диагностика): автореф. дисс. . д-ра мед. наук / Е.А. Попов; -Волгоград,2004.-42 с.

88. Резник, И.Б. Генетические механизмы развития бронхиальной астмы / И.Б. Резник // Аллергология.-1998.-№ 1 .-С. 8-12.

89. Садовничая, Л.Т. Поллинозы у детей Ставропольского края (клиника, диагностика, лечение): автореф. дисс. . канд. мед. наук / Л.Т. Садовничая; -МоскваД997. -23-с.

90. Сандлер, Б.Б. К вопросу о поллинозах у детей в Кузбассе / Б.Б. Сандлер // Педиатрия.-1980.-№9.-С.55-56.

91. Сароянц, Л. В. Иммуногенетические маркеры предрасположенности к лепре у русских жителей Астраханского региона / Л.В: Сароянц, М.Н. Болдырева, И.А. Гуськова и др. // Иммунология.-2005.-№5.-С.263-267.

92. Сватко, Л. Г. Эпидемиология и особенности течения аллергического ринита у детей / Л. Г. Сватко, Т. Г. Маланичева, В.В. Рафаилов, В.Н. Красножен // Вестник оториноларингологии.-2004.-№4.-С.7-8.

93. Сепиашвили, Р. И. Пилотный скрининг аллергических заболеваний при диспансеризации школьников Москвы / Р.И. Сепиашвили, Д.Ш. Мачарадзе // Аллергология и иммунология.-2007.-Т.8.-Н2.-С. 187-190.

94. Сиверцева, С.А. Эпидемиологические и иммуногенетические особенности рассеянного склероза в Тюменском регионе: автореф. дисс. . доктора мед. наук / С.А. Сиверцева; -Москва,2009. -43 с.

95. Система HLA и патология человека / A.A. Баранов и др..-М.: Издательский дом, «Династия»,2003.-152 с.

96. Суслова, Т.А, Генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту: роль генов и гаплотипов HLA класса II / Т.А. Суслова, A.JI. Бурмистрова, Е.Б. Хромова и др. // Иммунология.-2008.-Т.29.-№3.-С.137-141.

97. Убайдуллаев, С.А. Анализ генов HLA класса II в зависимости от атопической и неатопической формы бронхиальной астмы в узбекской популяции / С.А. Убайдуллаев, Э.Т. Макшаева // Туберкулёз и болезни легких.-2010. -Т.87.-№6.-С. 10-14.

98. Углева, Е.М. Возможности раннего прогнозирования риска развития бронхиальной астмы: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Е.М. Углева; -С.-Петербург, 2007. -23 с.

99. Углева, Е.М. Возможность математического прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы / Е.М. Углева, М.А. Петрова, Т.С. Разумовская // Новые Петербургские врачебные ведомости.-2004.-№2.-С.63-68.

100. Федорова, Ю.Ю. Анализ генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы в Республике Башкортостан: авторефер. дис. . канд. биол. наук / Ю.Ю. Федорова; -Уфа,2009: -23 с.

101. Федосеев, Г. Б. Распространенность бронхиальной астмы, и аллергического ринита* среди взрослого населения Санкт-Петербурга / Г.Б. Федосеев, A.B. Емельянов, Г.Р. Сергеева и др. // Терапевтический архив.-2003.-Т. 75.-№1. -С.23-26.

102. Федосеев, Г.Б. Роль биологических дефектов в формировании и развитии бронхиальной астмы и возможности преморбидной диагностики / Г.Б. Федосеев; А.В1: Емельянов, А.Ю. Лотоцкий и др. // Вестник Российской Академии медицинских наук.-2000.-№12.-С.42-44.

103. Федосеев, Г.Б. Возможности доклинической диагностики и математического прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы / Г.Б. Федосееву М.А. Петрова, В.'И. Трофимов, Е.М. Углева // Аллергология:-2005.-№2. -С.35-40:

104. Федосеев, Г.Б. Значение иммуногенетических особенностей организма в формировании и развитии бронхиальной астмы / Г.Б. Федосеев, М.А. Петрова, A.A. Тотолян //Терапевтический архив.-2001.-Т.63.-№10.-С.14-18.

105. Федосеев, Г.Б. Прогнозирование риска формирования бронхиальной астмы у практически здоровых людей / Г.Б. Федосеев, М.А. Петрова, Л.И. Гулева и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.-2004.-№3.-С.14-18.

106. Федоскова, Т.Г. Роль аллергических заболеваний в общеклинической практике / Т.Г. Федоскова, Н.И. Ильина // Русский медицинский журнал. -2004.-Т.12.-№14.-С.876-886.

107. Фрейдин, М.Б. Геномные основы подверженности атопическим заболеваниям / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев // Молекулярная медицина.-2007.-№3. -С.26-35.

108. Фрейдин, М.Б. Синтропные гены аллергических заболеваний / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев // Генетика.-2010.-Т.46.-№2.-С.224-229.

109. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. -М.: Медицина,2000.-432 с.

110. Хаитов, P.M. Руководство по клинической иммунологии: иммунодиагностика заболеваний иммунной системы / P.M. Хаитов, A.A. Ярилин, Б.В. Пинегин. -М.: -ГЭОТАР-Медиа,2009.-352 с.

111. Чепель, Э. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисхах, С. Сновден // Перевод с англ.-5-e изд.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-416 с.

112. Черняк, Б.А. Аллергические риниты,в Восточной Сибири: распространенность, этиологическая характеристика и взаимосвязь с бронхиальной астмой в различных возрастных группах / Б.А. Черняк, C.B. Тяренкова, Н.В. Буйнова // Аллергология.-2002.-№2.-С.З-9.

113. Черняк, Б.А. Результаты аллерген-специфической иммунотерапии больных бронхиальной астмой, сочетающейся с аллергическим ринитом / Б.А. Черняк, Е.О. Сукманская, И.И. Воржева // Российский аллергологический журнал. -2004.-№1 .-С.22-28.

114. Чуканова, В.П. Значение факторов наследственной предрасположенности при туберкулёзе и других гранулематозных заболеваниях лёгких / В.П. Чуканова, JI.E. Поспелов, А.Ф. Маленко // Пробл. туберкулёза.-2001.-№7.-С.ЗЗ-36.

115. Шамгунова, Б.А. Анализ состава пыльцевого дождя г. Астрахани / Б.А. Шамгунова, Д.А. Чуйков, А.Р. Сартова и др. // Российский аллергологический1 журнал.-2010.-№ 1, вып. 1 .-С.214-215.

116. Шевелюк, И.М. Распространенность поллиноза у детей школьного возраста в Санкт-Петербурге: результаты эпидемиологического исследования / И.М. Шевелюк // Аллергология.-2001 .-Т.2.-С.44-46.

117. Юлдашева, А.А. Исследование ассоциации вариантов ряда генов цитокинов с аллергическим ринитом в Республике Башкортостан / А.А. Юлдашева, А.Р. Бикташева, А.Х. Хузина и*др. //Медицинская генетика.-2008.-Т.7.-№7.-С.27-35.

118. Яздовский, В.В. HLA и аллергические заболевания // Пульмонология. -1994.-№4.-С.69-76.

119. Яздовский, В.В. Система HLA / В.В. Яздовский // Гематология и переливание крови.-1993 .-Т.З 8.-N4.-C.27-32.

120. Яковлева, К.П. Связь аллеля DRB1*07 с развитием атопии у детей / К.П. Яковлева, М.Н. Ярцев, Е.П. Алексеев1 // Российский аллергологический жур-нал.-2005.-№4.-С.65-70.

121. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. -М.: Медицина, 1999. -С.220-223.1.35. Abe, Y. Epitope analysis of birch pollen allergen in Japanese subjects / Y. Abe, S. Kimura, T. Kokubo et al. // J. Clin. Immunol.-1997.-V.17.-N6.-P.485-493.

122. Affes, H. HLA- A, B, DR and DQ alleles study in Tunisian patients with atopic dermatitis / H. Affes, N. Mahfoudh, A. Kammoun et al. // Tunis Med.-2007.-V.85. -N10.-P.834-838.

123. Agache, I. Allergic rhinitis and its impact upon asthma—update (ARIA 2008). Romanian perspective / I. Agache, D. Deleanu, N. Khaltaev, J. Bousquet // Pneumo-logia.-2009.-V.58.-N4.-P.255-258.

124. Alaez, C. Association of narcolepsy-cataplexy with HLA-DRB1 and DQB1 in Mexican patients: a relationship between HLA and gender is suggested / C. Alaez, L. Lin, A.H. Flores et al. // BMC Med. Genet.-2008.-V.15.-N9.-P.72-79.

125. Alekseev, L.P. Major Histocompatibility Complex in Human HLA System: biological role and impact for practical medicine / L.P. Alekseev // Russian J. of Immunology.- 1999.-V.4.-N3 .-P.251 -254.

126. Allergic Rhinitis and-its Impact on Astma (ARIA) 2008: Update (in collaboration, with the World Health Organization, GA2 LEN and AllerGen 2008) / Allergy. -2008.-V.63 .(Suppl.86).-C.8-160.

127. American Lung Association. Trends in asthma morbidity and mortality? January 2003. Table 13: economic cost of asthma, direct medical and indirect expenditures, US.-2002.-P.20-32.

128. Annichino-Bizzacci, J.M. C282Y mutation in the HLA-H gene is not a risk factor for patients with myocardial infarction / J.M. Annichino-Bizzacci, S.T. Saad, Y.R. Arruda et al. // J. Cardiovasc. Risk.-2000.-V.7.-Nl.-P.37-40.

129. Apostolakis, J. HLA antigens and asthma in Greeks / J. Apostolakis, M. Toun-bis, K. Konstantopoulos et al. // Resp. Med. J.-1996.-V.90.-N4.-P.201-204.

130. Arshad, S.H. Indoor allergen exposure in the development of allergy and asthma / S.H. Arshad // Curr. Allergy Asthma Rep.-2003.-V.3.-N2.-P.l 15-120.

131. Asero, R. Seasonal allergic rhinitis / R. Asero // Allergy.-2004.-V.57.-Nll. -P.1063-1066.

132. Aultman, D. Soluble HLA in human body fluids / D. Aultman, I. Adamashvili, K. Yaturu et al. // Hum. Immunol.-1999.-V.60.-N3.-P.239-244.

133. Bachert, C. Prevalence, classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis in Belgium / C. Bachert, P. Van, J. Gauwenberg et al. // Allergy.-2006.-V.61. -N6.-P.693-698.

134. Barnes, K.C. Dense mapping of chromosome 12ql3.12-q23.3 and linkage to asthma and atopy / K.C. Barnes, L.R. Freidhoff, R. Nickel et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-1999.-V. 104.-N2(Pt 1).-P.485-491.

135. Barnes, K.C. Evidence for common- genetic elements in allergic disease / K.C. Barnes//J. Allergy Clin. Immunol.-2000.-V.106.-N5 .-P. 192-200.

136. Bauchau, V. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe / V. Bauchau, S.R. Durham // Eur. Respir J:-2004.-V.24.-N5.-P.758-764.

137. Beghe, B. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian population / B. Beghe, S. Barton, S. Rorke et al. // Clin. Exp. Allergy.-2003.-V.33.-N8.-P.l 111-1117.

138. Bessot, J.C. Physiopathology of hay fever / J.C. Bessot // Allerg. Immunol. -2001.-V.33.-N2.-P.55-58.

139. Boehncke, W.H. Identification of HLA-DR and -DQ alleles conferring susceptibility to pollen allergy and pollen associated food allergy / W.H. Boehncke, C. Loe-liger, P. Kuehnl et al. // Clin. Exp. Allergy.-1998.-V.28.-N4.-P.434-441.

140. Boiko, A.N. Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2(15) in Russians / A.N. Boiko, E.I. Gusev, M.A. Sudomoina et al. // Neurology.-2002.-V.58. -N4.-P.658-660.I

141. Bousquet, J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) / J. Bousquet, N. Khaltaev, A.A. Cruz et al. H Allergy.-2008.-V.63.-Suppl.86.-P.8-160.

142. Bousquet, J. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA): Pocket Guide / J. Bousquet, P. Van Cauwenberg, N. Khaltaev et al. // WHO initiative. Geneva, 2001.-23 p.

143. Bousquet, J. Efficacy of Desloratadine in Persistent Allergic Rhinitis A GALEN Study / J. Bousquet, C. Bachert, G.W. Canonica // Int. Arch. Allergy Immunol. -2010.-V. 153 .-N4.-P.395-402.

144. Braunstahl, G J. Nasobronchial interaction* mechnisms in allergic airways disease / G.J. Braunstahl, P.W. Hellings // Curr. Opin. Otolaryngol. Head.Neck Surg. -2006.-V. 14.-P. 176-182.

145. Brewerton, D.A. Discovery: HLA and disease / D.A. Brewerton // Curr. Opin. Rheumatol.-2003.-V. 15.-N4.-P.369-373.

146. Bruce, C.A. Studies of HLA antigen frequencies, IgE levels, and specific allergic sensitivities in patients having ragweed hayfever, with and without asthma / C.A. Bruce, W.B. Bias, P.S. Norman et al. // Clin. Exp. Immunol.-1976.-V.25.-NI.-P.67-72.

147. Brunekreef, B. Self Reported Truck Traffic on the Street of Residence and Symptoms of Asthma and Allergic Disease: A Global Relationship in ISAAC Phase

148. Three / B. Brunekreef, A.W. Stewart, H.R. Anderson et al. // Environ Health Pers-pect.-2009.-V.l 17.-N11.-P. 1791-198.

149. Brusicn, V. Prediction of promiscuous peptides that bind HLA class I molecules / V. Brusicn, N. Petrovsky, G. Zhang, V. Bajic // Immunology and Cell Biology. -2002.-V.80.-N3.-P.280-285.

150. Bukstein, D.The Obama dilemma: allergic rhinitis (animal dander allergy) the great burden of illness / D. Bukstein // Allergy Asthma Proc.-2009.-V.30.-N6. -P.567-572.

151. Cagnani, C.E. Allergic rhinitis update and its impact on asthma (ARIA 2008). Latin American perspective / C.E. Cagnani, D. Sole, S.N. Diaz et al. // Rev. Alerg. Mex.-2009.-V.56.-N2.-P.56-63.

152. Cakebread, J. A. The role of ADAM33 in the pathogenesis of asthma / J.A. Ca-kebread, H.M. Haitchi, J.W. Holloway et al. // Springer Semin. Immunopathol.-2004. -V.25.-N3-4.-P.361-375.

153. Chang , M.Y. Assessment of allergic rhinitis websites in Korea / M.Y. Chang, D.H. Han, I.J. Moon et al. // Clin. Exp. Otorhinolaryngol.-2010.-V.3.-Nl.-P.32-36.

154. Chung, W.H. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome / W.H. Chung, S.I. Hung, H.S. Hong et al. //Nature.-2004.-V.428.-N6982.-P.486.

155. Ciprandi, G. Soluble HLA-G and HLA-A,-B,-C serum levels in patients with allergic rhinitis / G. Ciprandi, B.M. Colombo, P. Contini et al. // Allergy.-2008. -V.63.-N10.-P.1335-1338.

156. Ciprandi, G. Soluble serum HLA-G and HLA-A, -B, -C molecules in patients with seasonal allergic rhinitis exposed to pollens / G. Ciprandi, P. Contini, G. Murda-ca et al. // Int. Immunopharmacol.-2009.-V.9.-N9.-P. 1058-1062.

157. Civelek, E. Epidemiology and burden of rhinitis and rhinoconjunctivitis in 9- to 11-year old children / E. Civelek, S. Yavuz, A. Boz et al. // Am. J. Rhinol. Allergy. -2010.-V.24.-N4.-P.247-256.

158. Colombe, B. W. Histocompatibility testing // In: D. P. Stites, A. I. Terr (eds.), Basic and Clinical Immunology (7th ed.). Norwalk, CN: Appleton and Lange, 1991. -P.295-311.

159. Cox, S.T. Cloning and sequencing full-length HLA-B and -C genes / S.T. Cox, AJ. McWhinnie, J. Robinson et al. // Tissue Antigens.-2003.-V.61.-Nl.-P.20-48.

160. Crosti, M. Identification of novel subdominant epitopes on the carcinoembryo-nic antigen recognized by CD4+ T cells of lung cancer patients / M. Crosti, R. Long-hi, G. Consogno et al. // J. Immunol.-2006.-V.176.-N8.-P.5093-5099.

161. Demoly, P. Validation of the classification of ARIA (allergic rhinitis and its impact on* asthma) / P. Demoly, F.A. Allaert, M. Lecasble, J. Bousquet // Allergy. -2003.-V.58.-N7.-P.672-675.

162. Desalu, O.O. Prevalence of self reported allergic rhinitis and its relationship with asthma among adult Nigerians / O.O. Desalu, A.K. Salami, K.R. Iseh, P.O. Olu-boyo//J. Investig Allergol. Clin. Immunol.-2009.-V.19.-N6.-P.474-480.

163. Dimitrov, I. EpiTOP-a proteochemometric tool for MHC class II binding prediction / I. Dimitrov, P.* Garnev, D.R. Flower, I. Doytchinova // Bioinformatics.-2010. -V.26.-N16.-P.2066-2068.

164. Donaldson, P.T. Genetic effects on susceptibility, clinical expression, and treatment outcome of type 1 autoimmune hepatitis / P.T. Donaldson, A.J. Czaja // Clin. Liv. Dis.-2002.-V.6.-N3.-P.419-437.

165. Edwards, A. Mechanisms of allergic disease / A. Edwards // The year in allergy 2003 ed. by St. Holgate, S.H. Arshad. Oxford, 2003.-P:81-83.

166. Fajardo-Dolci, G. DQA1 and DQB1 association-and nasal polyposis / G. Fajardo-Dolci, J. Solorio-Abreu, J. Romero-Alvarez // Otolaryngol. Head. Neck. Surg.-2006.-V. 135.-N2. P.243-247.

167. Fleva, A. Can HLA typing predict the outcome of grass pollen immunotherapy? / A. Fleva, M. Daniilidis, J. Sidiropoulos et al. // Exp. Clin. Immunogenet. -2001. -V. 18.-N1 .-P. 13-23.

168. Fok, A.O.L. What have we learnt from ISAAC phase III in the Asia-Pacific rim? / A.O.L. Fok, G.W.K. Wong // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol.-2009.-V.9.-N2. -P.l 16-122.

169. Fokkens, W. Nose and lung, two of a kind? / W. Fokkens, C.M. Van Drunen // Allergy.-2006.-V.61.-N6.-P.653-655.

170. Frison, S. Description and molecular modeling of two novel HLA alleles: HLA-A*0343 and A*0345 / S. Frison, P. Crivello, E. Longhi et al. // Hum. Immunol. -2010.-V.71.-N6.-P.582-585.

171. Gao, J. Association between HLA-DQA1, -DQB1 gene polymorphisms and susceptibility to asthma in northern Chinese subjects / J. Gao, Y. Lin, C. Qiu, et al. // Chin. Med. J. (Engl).-2003.-V.116.-N7.-P. 1078-1082.

172. Gao, P.S. Genetic aspects of asthma / P.S. Gao, S.K. Huang // Panminerva Med.-2004.-V.46.-N2.-P. 121-134.

173. Genuneit, J. A multi-centre study of candidate genes for wheeze and allergy: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase 2 / J: Genuneit, J.L. Cantelmo, G. Weinmayr et al. // Clin. Exp. Allergy.-2009.-V.39.-P. 1875-1888.

174. Geraghty, D.E. Genetics of the immune response: identifying immune variation within the MHC and throughout the genome / D.E. Geraghty, R. Daza, L.M. Williams et al. // Immunol. Rev.-2002.-V.190i-P.69-85.

175. Gerbase-DeLima, M. HLA antigens in asthmatic children / M. Gerbase-DeLima, C.A. Gallo, S. Daher et al. // Pediatr. Allergy Immunology.-1997.-V.8.-N3.-P.150-152.

176. Gerez, I.F. Allergies in Asia: differences in prevalence and management compared with western populations / I.F. Gerez, B.W. Lee, H.P. van Bever, L.P. Shek // Expert. Rev. Clin. Immunol.-2010.-V.6.-N2.-P.279-289.

177. Gern, J.E. The Urban Environment and Childhood Asthma study / J.E. Gern // J. Allergy Clin. Immunol.-2010.-V.125.-N3.-P.545-549.

178. Giannattasio, A. Estimation of genetic risk for Type 1 Diabetes Mellitus in newborns on Dried Blood Spot / A. Giannattasio, U. Caruso, F. Napoli et al. // J. Endocrinol. Invest.-2010.-V.33 .-N6-P.406-408.

179. Gostout, B.S. TAP1, TAP2, and HLA-DR2 alleles are predictors of cervical cancer risk / B.S. Gostout, G.A. Poland, E.S. Calhoun et al. // Gynecol. 0ncol.-2003. -V.88.-N3.-P.326-332.

180. Grize, L. Trends in prevalence of asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis in 5-7-year old Swiss children from 1992 to 2001 / L. Grize, M. Gassner, B. Wuthrich et al. //Allergy.-2006.-V.61.-N5.-P.556-562.

181. Hamilos, D.L. Allergic fungal rhinitis and rhinosinusitis / D.L. Hamilos // Proc. Am. Thorac. Soc.-2010.-N3.-P.245-252.

182. Hardie, R.A. Human leukocyte antigen-DQ alleles and haplotypes and their associations with resistance and susceptibility to HIV-1 infection / R.A. Hardie, M. Luo, B. Bruneau et al. // AIDS.-2008.-V.22.-N7.-P.807-816.

183. Haydardedeoglu, F.E. Genetic susceptibility to rheumatic heart disease and streptococcal pharyngitis: association with HLA-DR alleles / F.E. Haydardedeoglu, H. Tutkak, K. Kose, N. Duzgun // Tissue Antigens.-2006.-V.68.-N4.-P.293-296.

184. Hellings, P.W. Allergic rhinitis and its impact on otorhinolaryngology / P.W. Hellings, W.J. Fokkens //Allergy.-2006.-V.61.-N6.-P,656-664.

185. Hsieh, N.K. Association of HLA-DRB 1*0405 with resistance to multibacillary leprosy in Taiwanese / N.K. Hsieh, C.C. Chu, N.S. Lee et al. // Hum. Immunol. -2010.-V. 71 .-N7.-P.712-716.211. http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/convert name.html.

186. Huang, F. Analyzing of the inhaled allergens profiles of allergic rhinitis patients in district of Jingmen / F. Huang, Y. Zhao, J. He // Lin. Chung Er. Bi. Yan Hou. Tou. Jing Wai. Ke. Za. Zhi.-2010.-V.24.-N8.-P.341-343.

187. Huang, S.K. IL-13 expression at the sites of allergen challenge in patients with asthma / S.K. Huang, H.Q. Xiao, D.G. Marsh et al. // J. Immunol.-1995. -V.155.-N5. -P12688-2694.

188. Huang, S.K. Immunogenetic aspects of IgE-mediated responses / S.K. Huang, M: Yi, M. Kumai, D.G. Marsh // Adv. Exp. Med. Biol.-1994.-V.347.-P.l 1-16.

189. Ilonen, J. Novel gene associations in type 1 diabetes / J. Ilonen, R. Hermann // Curr. Diab. Rep.-2010.-V.10.-N5.-P.338-344.

190. Jie, Z. The effects of Th2 cytokines on the expression of ADAM33 in allergen-induced chronic airway inflammation / Z. Jie, M. Jin, Y. Cai et al. // Respir. Physiol. Neurobiol.-2009.-V. 168.-N3 .-C.289-294.

191. Kawasaki, E. Type 1 diabetes in Japan / E. Kawasaki, N. Matsuura, K. Eguchi // Diabetologia.-2006.-V.49.-N5.-P.828-836.

192. Kay, A.B. Allergy and allergic diseases / A.B. Kay // New England Journal of Medicine.-2001.-V.344.-Nl.-P.30-37.

193. Keicho, N. Contribution of HLA genes to genetic predisposition in diffuse pan-bronchiolitis / N. Keicho, K. Tokunaga, K. Nakata et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-1998.-V.158.-N3.-P.846-850.

194. Kroegel, C. Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines: 15 years of application / C. Kroegel // Expert. Rev. Clin. Immunol.-2009.-V.5.-N3.-P.239-249.

195. Lai, C.K.W. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: Phase Three of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) / C.K.W. Lai, R. Beasley, J. Crane et al. // Thorax.-2009.-V.64.-P.476-483.

196. Lawlor, G. Munual of Allergy and Immunology / G. Lawlor, T. Fisher, D. Adelman.-Boston,2000.-806 p.

197. Lee, H.J. Distribution of HLA-A, B alleles and polymorphisms of TAP and LMP genes in Korean patients with atopic dermatitis / H.J. Lee, S.J. Ha, H. Han, J.W. Kim // Clin. Exp. Allergy.-2001 .-V.31 .-N12.-P. 1867-1874.

198. Leslie, A. Additive contribution of HLA class I alleles in the immune control of HIV-1 infection / A. Leslie, P.C. Matthews, J. Listgarten et al. // J. Virol.-2010. -V.84.-N19.-P.9879-9888.

199. Leynaert, B. Epidemiologic evidence for asthma and allergic rhinitis / B. Ley-naert, F. Neukirch, P. Demoly et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2000.-V.106. -P.201-205.

200. Lonjou, C. A marker for Stevens-Johnson syndrome: ethnicity matters / C. Lon-jou, L. Thomas, N. Borot et al. // Pharmacogenomics J.-2006.-V.6.-N4.-P.265-268.

201. Lugovic, L. Atopic dermatitis: immunophenotyping of inflammatory cells in skin lesions / L. Lugovic, J. Lipozenocic, J. Jakic-Razumovic // Int. J. Dermatol. -2001.-V.40.-N8.-P.489-494.

202. Mamessier, E. T-cell activation in occupational asthma and rhinitis / E. Mames-sier, F. Milhe, C. Guillor et al. // Allergy.-2007.-V.62.-P. 162-169.

203. Marciano, R. Association of alleles at polymorphic sites in the Osteopontin encoding gene in young type 1 diabetic patients / R. Marciano, G. D'Annunzio, N. Minuto et al. // Clin. Immunol.-2009.-V. 131 .-N1 .-P.84-91.

204. Marsh, D.G. Approaches toward the genetic analysis of complex traits: asthma and atopy / D.G. Marsh // Allergy.-1999.-V.54.-N3.-P.198-205.

205. Marsh, D.G. Molecular genetics of human immune responsiveness to allergens / D.G. Marsh, P. Zwollo, S.K. Huang, A.A. Ansari // Ciba Found Symp.-1989.-V.147. -P.171-183.

206. Marsh, D.G. Total serum IgE levels and chromosome 5q / D.G. Marsh, J.D. Neely, D.R. Breazeale et al. // Clin. Exp. Allergy.-1995.-V.25.-Suppl.2.-P.79-83.

207. Marsh, S.G. An update to HLA nomenclature, 2010 / S.G. Marsh, E.D. Albert, W.F. Bodmer et al. // Bone Marrow Transplant.-2010.-V.45.-N5.-P.846-848.

208. Marsh, S.G. Nomenclature for factors of the HLA system, update December 2009 / S.G. Marsh// Tissue Antigens.-2010.-V.76.-Nl.-P.81-85.

209. Marsh, S.G. Nomenclature for factors of the HLA system, update January 2010 / S.G. Marsh // Tissue Antigens.-2010.-V.76.-N2.-P.161-164.

210. Masoli, M. The global burden of asthma: executive summary of the GESfA Dissemination Committee report / M. Masoli, D. Fabian, S. Holts et al. // Alergy.-2004. -V.59.-P.469-478.

211. Matsumura, Y. HLA-DRB1 alleles influence clinical phenotypes in Japanese patients with ulcerative colitis / Y. Matsumura, Y. Kinouchi, E. Nomura et al. // Tissue Antigens.-2008.-V.71 .-N5 .-P.447-452.

212. Melo, N. HLA A, -C, -B, -DRB1 e -DQB polymorphisms in extrinsic allergic alveolitis (EAA) / N. Melo, A. Morais, H. Alves et al. // Rev. Port. PneumoL-2005. -V. 11 .-N6.-P.29-31.

213. Mirjam, H.M. Dual HLA class I and class II restricted recognition of alloreac-tive T lymphocytes mediated by a single N cell receptor complex / H.M. Mirjam, A.F. Hoomskork, A. Roolof // Proc. Natl. Aced. Sic.-2001.-V.98.-N12.-P.6806-6811.

214. Monaco, J.J. Pathways for the processing and presentation of antigens to T cells / J.J. Monaco // J. Leukoc. Biol.-1995.-V.57.-N4.-P.543-547.

215. Morita, Y. Monitoring of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Y. Morita, Y. Heike, M. Kawakami et al. //Int. J. Cancer.-2006.-V.119.-N6.-P. 1360-1367.

216. Movahedi, M. Association of HLA class II alleles with childhood asthma and Total1 IgE levels / M. Movahedi, M. Moin, M. Gharagozlou et al. // Iran. J. Allergy Asthma Immunol.-2008.-V.7.-N4.-P.215-220. •

217. Mychaleckyj, J.G. HLA genotyping in the international Type 1 Diabetes Genetics Consortium / J.C. Mychaleckyj, J.A. Noble, P.V. Moonsamy et al. // Clin. Trials. -2010.-V.7(Suppl.l).-S.75-87.

218. Nagel, G. Effect of diet on asthma and allergic sensitisation in the International Study on Allergies and Asthma in Childhood (ISAAC) Phase Two / G. Nagel, G. Weinmayr, A. Kleiner et al. // Thorax.-2010.-V.65.-P.516-522.

219. Oehling, A. HLA and pollinosis / A. Oehling, C.E. Baena-Cagnani, M.L. Sanz, C.D. Crisci // Allergol. Immunopathol;-1979i-V.7.-N6.-P:423-426.

220. Ogata, T. Evidence for association between the HLA-DQA locus and abdominal aortic aneurysms in the Belgian population: a case control study / T. Ogata, L. Gregoire, K.A. Goddard et al. // BMC Med. Genet.-2006.-V.7.-P.67.

221. Ohkido, M. HLA antigens and susceptibility to atopic dermatitis / M. Ohkido, A. Ozawa, I. Matsuo et al. // Monogr. Allergy.-1977.-V. 11.-P.36-43.

222. Pali-Schöll, I. Allergic rhinitis and its«impact on asthma (ARIA update 2008). The Austrian; perspective / I. Pali-Schöll, W. Pohl, W. Aberer et al. // Wien. Med. Wochenschr.-2009;-V.159-rN3-4.-Pi87-92.

223. Parkner,A. Identification of a novel HLA-DRB1*15 allele, DRB 1*1533, in a recently registered stem cell donor / A. Parkner, M. Mosebach, I. Halm-Heinrich, M. Heim // Tissue Antigens.-2010.-V.75.-Nl.-P.88-89.

224. Pawankar, R. Allergic rhinitis and its impact on asthma update (ARIA 2008) -western and Asian-Pacific perspective / R. Pawankar, C. Bunnag, Y. Chen // Asian Pac. J. Allergy Immunol.-2009.-V.27.-N4.-P:237-243.

225. Pawankar, R. State of World Allergy Report 2008: Allergy and Chronic Respiratory Diseases. / R. Pawankar, C.E. Baena-Cagnani, J. Bousquet et al. // World Allergy Organisation Journal.-2008.-Suppl. 1.-P4-17.

226. Pérez-Rodríguez, M. Further polymorphism of the MICA gene / M. Pérez-Rodríguez, J.R. Argüello, G. Fischer et al. // Eur. J. Immunogenetics.-2002.-V.29. -N1.-P.35-46.

227. Peters, S.P Real-world Evaluation of Asthma Control and Treatment (REACT): findings from a national Web-based survey / S.P. Peters, C.A. Jones, T. Haselkorn et al. //J. Allergy Clin. Immunol.-2007.-V.134.-P. 1454-1461.

228. Peterson, B.V. Global increases in allergic respiratory disease: the possible role of diesel exhaust particles / B.V. Peterson, A. Saxon // Ann. Allergy Asthma Immu-nol.-2006.-V.4.-P.263-268.

229. Pociot, F. Genetics of type 1 diabetes: what's next? / F. Pociot, B. Akolkar, P. Concannon et al. //Diabetes.-2010.-V.59.-N7.-P. 1561-1571.

230. Powell, R.M. ADAM33: a novel therapeutic target for asthma / R.M. Powell, L.M. Hamilton, S.T. Holgate et al. // Expert. Opin. Ther. Targets.-2003.-V.7.-N4. -P.485-494.

231. Quiralte, J. Modelling diseases: the allergens of Olea europaea pollen / J. Qui-ralte, L. Palacios, R. Rodriguez et al. // J. Investig Allergol. Clin. Immunol.-2007. -V.17.(Suppl. l).-P.24-30.

232. Reimann, J. Alternative pathways for processing exogenous and endogenous antigens that can generate peptides for MHC class I-restricted presentation / J. Reimann, R. Schirmbeck // Immunol. Rev.-1999.-V.172.-P.131-152.

233. Rojas-Villarraga, A. HLA-Class II in Latin American patients with type 1 diabetes / A. Rojas-Villarraga, D. Botello-Corzo, J.M. Anaya // Autoimmun. Rev. -2010.-V.9.-N10.-P.666-673.

234. Rossman, M.D. HLA-DRB1*1101: A Significant Risk Factor for Sarcoidosis in Blacks and Whites / M.D. Rossman, B. Thompson,* M. Frederick et al. // Am. J. Hum. Genet.-2003.-V.12.-N2.-P.234-238.

235. Saeki, H. Analysis of HLA class II , TAP and HLA-DM genes in japanese patients with atopic dermatitis / H. Saeki, S. Kawata, K. Tokunaga et al. // Hum. Immunology.- 1997.-V.54.-P. 159.

236. Schafer, T. Epidemiology of allergic diseases / T. Schafer, J. Ring // Allergy. -1997-V.52.-P. 15-18.

237. Sconer, D. Complications of allergic rhinitis / D. Sconer // J! Allergy Clin. Im-munol.-2000.-V.105.-P.605-609.

238. Seedat, R.Y. Mite and cockroach sensitisation in patients with allergic rhinitis in the Free State / R.Y. Seedat, J. Claassen, A J. Ciaassen, G. Joubert // S. Afr. Med. J. -2010:-V.100.-N3.-P.160-163.

239. Selivaniva-P.A. Morphological and molecular characteristics of "difficult" asthma / P.A. Selivaniva, E.S. Kulikov, O.V. Kozina et al. // J. Asthma.-2010.-V.47. -P.269-275.

240. Shankarkumar, U. Human leucocyte antigen class II DRB1 and DQB1 associations in human immunodeficiency virus-infected patients of Mumbai, India / U. Shankarkumar, A. Pawar, K. Ghosh et al. // Int. J. Immunogenet.-2010.-V.37.-N3 .-P. 199-204.

241. Sharma, S.K. HLA-DR alleles influence the clinical course of pulmonary sarcoidosis in Asian Indians / S.K. Sharma, A. Balamurugan, R.M. Pandey et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.-2003.-V.16.-Nl.-P.124-127.

242. Shiina, T. The HLA genomic loci map, expression, interaction, diversity and disease / T. Shiina, K. Hosomichi, H. Inoko, J.K. Kulski // J. Hum. Genet.-2009. -V.54.-P. 15-39.

243. Swelsen, W.T.N. Polymorphism of intron 4 in HLA-A, -B and -C genes / W.T.N. Swelsen, C.E.M. Voorter, E.M. van den Berg-Loonen // Tissue Antigens. -2003.-V.61.-N6.-P.475-483.

244. Torio, A. Analysis of the phenotypic distribution of HLA class I and class II! in atopic and-non-atopic asthma patients / A. Torio, I. Sanchez-Guerrero,.M. Muro et al. // European Journal of immunogenetics.-2000:-V.27.-P.81 -85.

245. Van Cauwenberge, P. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis EAACI Position paper / P. Van Cauwenberge, C. Bachert, J. Bousquet et al. // Aller-gy.-2000.-N55.-P.l 16-134.

246. Walker, S. Allergies in children / S. Walker, A. Wing // J. Fam. Health. Care. -2010.-V.20.-N1 .-P.24-26.

247. Wang, M. Association between HLA class II locus and the susceptibility to Artemisia pollen-induced allergic rhinitis in Chinese population / M. Wang, Z.M. Xing, D. Yu et al. // Otolaryngol. Head. Neck. Surg.-2004.-V.130.-N2.-P.192-196.

248. Weinmayr, G. The ISAAC Phase Two Study Group. International variations in associations of allergic markers and diseases in children: ISAAC Phase Two / G. Weinmayr, J. Genuneit, G. Nagel et al. // Allergy.-2010.-V.65.-N6.-P.766-775.

249. Wilson, D.H. Undiagnosed asthma in older people: an underestimated problem / D.H. Wilson, S.L. Appleton, R.J. Adams, R.E. Ruffin // Med. J. Aust.-2005.-V.183 (1 Suppl.).-S.20-22.

250. World Health Organisation. Global Alliance against chronic respiratory diseases (GARD) basket: a package of information, surveillance tools and guidelines, to be offered as a service to countries. Geneva: World Health Organisation, 2008.

251. Woszczek, G. Association of asthma and total IgE levels with human leucocyte antigen-DR in patients with grass allergy / G. Woszczek, M.L. Kowalski, M. Boro-wiec // Eur. Respir. J.-2002.-V.20.-N1.-P.79-85.

252. Wu, S. Point mutation in the a helix of the HLA-C a2 domain generates a novel HLA-C allele, HLA-Cw*0106, in a'Han Chinese individual in Taiwan / S. Wu, C.-Y. Lai, S.-M. Lai et al. // Tissue Antigens.-2002.-V.59.-5.-P.433-435.

253. Wurthrich, B. Prevalence of atopy and pollinosis in the adult population in Switzerland (SAPALDIA Study) / B. Wurthrich, C. Schindler, P. Leuenbenger, U. Askerman-Liebrish // Int. Arch. Allergy Immunol.-1995.-V.106.-P. 149-156.

254. Yamamoto, K. HLA antigens in atopic diseases / K. Yamamoto, I. Fukui, A. Ozawa et al. // Mod. Probl. Paediatr.-1976.-V.20-23.-N20.-P.73-85.

255. Yang, Y. Molecular mechanism of class I major histocompatibility complex antigen processing and presentation / Y. Yang, P. Sempe, P.A. Peterson // Immunol. Res.-1996.-V.15.-N3. -P.208-233.

256. Yang, Z. Organizations and gene duplications of the human and mouse MHC complement gene clusters / Z. Yang, C. Yu // Exp. Clin. Immunogenet.-2000. -V.17. -N1.-P.1-17.

257. York, I.A. Antigen processing and presentation by the class I major histocompatibility complex / I.A. York, K.L. Rock // Ann. Rev. Immunol.-1996.-V.14.-P.369-396.

258. Yuliwulandari, R. Association of HLA-A, -B, and -DRB1 with pulmonary tuberculosis in western Javanese Indonesia / R. Yuliwulandari, Q. Sachrowardi, H. Na-kajima et al. // Hum. Immunol.-2010.-V.71.-N7.-P.697-701.

259. Zhao, J. Association study between HLA-DRB genes and asthmatic children / J. Zhao, M.L. Gu, J. Bai et al. // Zhonghua Yi. Xue Za. Zhi.-2009.-V.89.-N32. -P.2257-2260.