Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Маркеры HLA при некоторых заболеваниях человека

^ео^ися.^я

-'Л 0 * ^

Министерство, здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации

ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи

ИСХАКОВ Алишер Таллтович

МАРКЕРЫ НЬА ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЧЕЛОВЕКА

14. 00. 36-Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-1994

Работа выполнена в Институте иммунологии Академии Наук Республики Узбекистан и Институте!иммунологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

член-корреспондент РАМН, академик РАЕН, профессор ХАИТОВ Р.

доктор медицинских наук, профессор НАЗАРОВ Ш. Н. ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор ПЕРШИН Б. Б.

доктор медицинских наук, профессор БОРИСОВА А. М. доктор медицинских наук, профессор ИВАНОВ А. А.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российский Государственный Медицинский Университет.

Защита состоится ,23" ноября 1994 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 074. 09. 01 при Институте иммунологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

Автореферат разослан „_"_1994 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, док.ор медицинских наук

СЕСЯАВИНА Л. С.

ОЬ"'АЯ ХАРАКТЕРИСТИКА PA50TH

1ктуальность проблемы. Изучение проблемы "HLA и болезни" является одни из центральных разделов клинической иммуногенетики ! привлекает пристальное внимание многих исследователей. Это :вязано с уникальными особенностями молекулярной организации кзмплекса HLA, благодаря суцестЕовашэт множества его аллелей, (анная система имеет исключительно высокую степень генетичес-;ого полиморфизма, что в конечном итоге позволяет широкому их ^пользованию при проведении популяцинно-антропологических наследований.

В основе полиморфизма HLA лежит не только широкая вариа-¡ельность составляющих его аллелей, но и участие соответствую-1их продуктов в процессах молекулярного распознования, межкле-■очной кооперации, а также генетической рестрикции иммунного ггвета / Р.В.Петров,1976; Р.М.Хаитов, 1976,1930; Л.П.Алексеев, 1987, 1991; Е.А.Зотиков, 1932; Ю.М.Зарецкая,1986; J.Dausset, .979; N.R.Stc.Sinclair,1982; J.G.Bodmer, W.F.Bodmer,1980,1989; .M.Roitt, 1988, /. На основании этих биологических свойств :истемы HLA были выявлены общие закономерности ее связи с ши-гаким спектром заболеваний.

В настоящее время для целого ряда заболеваний человека »писаны связи с различными HLA-антигенами, причем в отношении [екоторух из них подобные ассоциации настолько очевидны, что [ередко, выявляемый антиген рассматривается как маркерный по )тношенига к заболеванию. Этот критерий часто учитывается при ;иагностике ряда болезней человека / Л.П.Алексеев, 1989,1989; i.Svejgaard.1984 /. Наряду с этим, для другой многочисленной ■руппы заболеваний с наследственным предрасположением, наличие юложительных ассоциаций с HLA-антигенами не являются убеди-■ельно доказанными и нуждаются в подтверждении. К подобным па-•ологиям в полной мере можно отнести бронхиальную астму, пол-[иноз, артриты (реактивный и инфекционный), вирусный гепатит В [ невынашивание беременности. Для указанной группы патологий :арактерными являются довольно широкая их распространенность в гапуляции и • наличие спектра гетерогенных клинических признаков, что позволяет отнести их к патологиям с полифакториальной «новой.

Согласно данным литературы, для этих заболеваний описаны [екоторые ассоциации с HLA, однако, они подвержены существенна! расхождениям,основу которых, по-видимому, формируют разно-

- г -

образные факторы и в том числе этнические различия обследованных. В виду отсутствия единого мнения об ассоциациях между аллелями НЬА и данными патологиями они и по настоящее время не включены в официальный регистр ассоциированных с НЬА болезней.

Эти положения явились отправной точкой проведения популя-ционного скрининга частотного представительства аллелей НЬА среди лиц узбекской национальности и изучения особенностей распределения НЬА при различных заболеваниях человека. Не вызывает сомнения, что установление маркерных генов Н1А при различных патологиях позволит раннему прогнозированию и проведению мер первичной профилактики этих патологий. В этой связи, совершенно очевидно, что полученная инфрмация об особенностях распределения НЬА-антигенов внесет определенный вклад в понимание зтиопатогенетических механизмов реализации генетической предрасположенности к указанному кругу болезней. Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось установление особенностей распределения антигенов Н1_А при некоторых патологиях человека в узбекской популяции для определения прогностического значения маркеров Н1.А в предрасположенности к заболеваниям.

1. Оценить степень вариабельности антигенов Н1.А класса 1 среди здоровых лиц узбекской национальности, проживающих в г.Ташкенте

2. Изучить НЬА-фенотипические профили в сравнительном аспекте к здоровым лицам при бронхиальной астме, поллинозе, нет вынашивании беременности, вирусном гепатите Б, реактивном и инфекционном артритах той же популяционной группы.

3. Провести сравнительную оценку ассоциаций НЬА-антигенов при различных заболеваниях с учетом фенотипических и гаплоти-пических ассоциаций.

4. Установить значимость ассоциированных с заболеваниями маркеров НЬА в зависимости от клинически гетерогенных признаков патологий.

Научная новизна работы. Впервые в популяционнсм исследовании по распределению антигенов НЬА установлены характерные особенности частот встречаемости НЬА при поллинозе, реактивном и инфекционном артритах, а также невынашивании беременности среди представителей узбекской нацинальности. Впервые описаны ассоциации ряда Ни-антигенов с изученной группой заболеваний. В

езультате проведенного сравнительного анализа частот HLA, вы-влены общие маркеры предрасположенности. Оценен вклад галло-ипов HLA при бронхиальной астме, поллинозе, реактивном и ин-екционном артритах, невынашивании беременности и вирусном ге-атите В.

Установлено, что для каждой изученной группы болезней ха-актеркым является наличие специфических гаплотпичэских ассо-иаций и сочетания генов в HLA-фенотипе. Выявлены истинные аркеры предрасположенности к патологиям. При бронхиальной стме истинно-ассоциированными HLA-антигенами являются HLA-A28 Cw2. Установлен своеобразный характер распределения антиге-ов HLA при бронхиальной астме в зависимости от ее разных кли-ических вариантов, включая ассоциацию средне-тяжелого течения HLA-Cw2, тяжелого - HLA-A28, отдельных антигенов с разным ззрастом начала заболевания. Для каждой формы бронхиальной зтмы присуши "свои" ассоциированные аллели HLA. Установлена зсоциация между антигеном HLA-Cw2 и инфекционно-аллергической ронхиальной астмой и HLA-B40 с атопической формой патологии.

Впервые выявлена положительная ассоциация между аллелями JV-B13, В40 и поллинозом в узбекской популяции. Истинный мар-;р предрасположенности к поллинозу - аллель HLA-B40. Сенсиби-лзация.лиц к различным пыльцевым аллергенам зависит от при-^тствия конкретного HLA-профиля. Выявлена связь между чувст зительностью к пыльце злаковых трав и HLA-B40, сорных трав и JV-B13, h тагасе обеих аллелей на одновременную сенсибилизацию сорным и злаковым травам. Различные клинические проявления эллиноза сопряжены конкретным вкладом генов HLA.

Показано, что при невынашивании беременности распределе-:е HLA характеризуется Солее частым присутствием антигена HLA 38. Установлено, что в случаях еысокого развития неЕЫнашива-1я, явлений угрозы выкидыиа в зависимости от количества пре-адуцих неудачных исходов беременности,наблюдается частое при-'тствие фенотипов с HLA-B8 положительным антигеном. При при-1чных выкидышах достоверно высока экспрессия того же маркера.

Выявлено, что среди супружеских пар с невыналиванием вы-жа степень соответствия HLA-генов.

При вирусном гепатите В,изученной популяции,частыми анти-шами являются HLA-B18 и Cw3. Впервые в узбекски популяции ¡явлены различия частотного представительства HLA-антигенов

- * -

при хроническом активном и хроническом персистирующем гепатите Б. Определен риск генетической предрасположенности к хрониза-ции и неблагоприятным исходам вирусного гепатита В.

Впервые в узбекской популяции детектирована связь частого присутствия фенотипов НЬЛ-В2Г и Си2 и галлотипа НЬА-В27/о,-2 с поетэнтероколитическим реактивным артритом у детей. Разные клинические варианты энтерокодитического реактивного артрита сочетаются с указанными маркерами НЬА.

Впервые в данной популяции установлено, что среди детей с инфекцинным артритом,наблюдается высокая, по сравнению со здоровыми, частота встречаемости антигена НЬА-АЮ и более редкая-антигенов Н1А-В35 и Ск4.

Научно-практическая значимость. Полученные данные по распределению антигенов НЬА в узбекской популяции, при различных патологиях, указывают оО участии НЬА-ассоциированных генетических факторов в предраспложенности к широкораспространенным заболеваниям человека, к значительно расширяют представления по проблеме "НиА и болезни". Возможность проведения иммунофеноти-лирования.по маркерам НЬА,позволяет ее использованию в клинической практике в целях раннего прогноза, диагностике и дифференциальной диагностике указанных заболеваний.

Установленные особенности распределения антигенов НЬА при бронхиальной астме, поллинозе, вирусном гепатите В, невынапи-вании беременности, артритах разного генеза, позволяют учитывать риск в предрасположенности не только по вкладу одного или' нескольких генов, но и также совместным эффектом маркерных генов в фенотипе, гаплотипе и с учетом феномена неравновесного сцепления аллелей.

При изучении вопроса о распределении аллелей НЬА в попу-ляционном исследовании,с позиций выявления риска в предрасположенности, необходимо учитывать и возможность детекции фенотипов, наиболее резистентных к патологии, что открывает новую перспективу иммуногенетического маркирования по ни. В соответствии с установленными критериями об ассоциациях Ю-антигенов с различными заболеваниями человека в узбекской популяции, в контексте с вариабельностью клинических проявлений этих патологий,позволяют с новых позиций формировать группу риска и аргументированно проводить профилактические мероприятия.

Выявленные положительные ассоциации между антигенами НЬА

бронхиальной астмой, необходимо учитывать с позиций маркеров югноза угрозы развития.и на основе этого формировать группы >вьшюнного риска. Выраженный клинический полиморфизм призна-)в бронхиальной астмы, сочетающиеся с разными аллелями Ю, шдетельствует о необходимости их использования для уточнения ■лгноза и дифференциального диагноза заболевания.

В результате выявленных особенностей распределения анти-нов Н1-А, как возможных генетических факторов предрасположен-'сти, обоснованы критерии прогнозирования поллиноза, что отк-!вает перспективу первичной профилактики заболевания. Практичное использование НЬА-иммунофенотипирования в прогнозе юдрасположенности и диагностике поллиноза, позволяет приметь данный подход в условиях аллергологических кабинетов.

Установлены значимые Н1.А-гены при невынашивании беремен-сти в целом, и дифференцированно, с учетом возраста беремен-х, сроков развития угрозы выкидыша, а также количества пре-душда выкидышей, что позволит предсказать риск угрозы невышивания. Показана возможность прогнозирования . невынашивания ременности до вступления в брак и реальный риск угрозы выки-ша в ранние сроки. Данный подход может Сыть использован при агностике невынашивания беременности в условиях женских кон-льтаций и медико-генетических кабинетов.

Представлены критерии прогнозирования тяжести течения и онизации вирусного гепатита В по антигенам НЬА в группах ска. Установление факта об ассоциации между постзнтероколи-ческим реактивным артритом, его различными клинически мани-стными формами и антигенами Н1.А-В27 и 02, позволяют исполь-ванию этого дополнительного критерия в подтверждении диагно-, а также в раннем прогнозе заболевания, робация работы. Основные материалы диссертации докладывались обсуждались ча Международной конференции "Иммунодефицита и А-система" :.^шкент,1937), 1-см Республиканском съезде имму-логов Узбекистана (Самарканд, 1991), Международном, семинаре проблеме бронхиальной астмы (Ташкент,1992). б-ом Междуна-цном иммунологическом конгрессе (Будапепт,1992), Международ* симпозиуме с участием зарубежных ученых "Иммунопатология а центом на аутоиммунитет" (Ташкент,1992), Международном сим-зиуме по проблеме "Н1.А в норме и при патологиях" (Нью-Дели, ЭЗ), 1-ом Республиканском съезде патологоанатомов Узбекиста-

на (Ташкент,1993), Международном конгрессе по кммунореабилита-ции (Дагомыс,1994), 1-ом Международном конгрессе пульмонологе; и аллергологов Средней Азии (Ташкент,1994), конференциях молодых ученых Института иммунологии АН РУз (Ташкент,1990, 1994) научном обществе иммунологов (Таикент,1994). Апробация p&Goii проведена на Ученом Совете Института иммунологии АН РУз. Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 работ. Сдано i печать Руководство по основам иммунологии для студентов медицинских вузов. Оформлено одно рационализаторское предложение. Сдана в печать методические рекомендации. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения двух частей, обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы из наименований. В первой части представлен обзор литера туры, посвященный биологической организации HLA и проблеме"HLA и заболевания". Во второй части,состоящей из девяти глав,изложены результаты сравнительного анализа полиморфизма аллелей HL при некоторых патологиях человека, изученных в рамках узбекскс популяции. Диссертация содержит страницы, включая рксунк и таблицы, графиков, оглавление, выводы и список литературк. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Сравнительная частота встречаемости антигенов KLA I класса среди лиц, страдающих бронхиальной астмой, поллинозом, невынашиванием беременности, вирусным гепатитом Б, реактивным и инфекционным артритами,по сравнению со здоровыми индивидами в узбекской популяции,характеризуется различием в представительстве некоторых аллелей HLA, что свидетельствует о существовании генетически детерминированного механизма передачи наследственной предрасположенности, тесно связанного с полиморфизмом системы HLA.

2. У больных бронхиальной астмой узбекской национальности,увеличение представительства одновременно нескольких аллелей HLA, свидетельствует о существовании механизма генетического контроля в предрасположенности к бронхиальной астме, по кластеру НЬА.и вполне укладывается в концепцию со сложным типом наследования. Она складывается участием отдельных генов - высокая подверженность (HLA-A28, Cw2) и полигенами, оказывающих суммарный порог в общую подверженность (HLA-A10, BIS, Б40). Ин-' фекционно-аллергическая и атоническая формы бронхиальной астмы характеризуются своими особенностями в распределении аллелей и

вязаны с фенотипами HLA-Cw2 и В40.

. HLA-ассоциированная генетическая предрасположенность к пол-кнозу чаще определяется присутствием фенотипов с HLA-B13 и 10 положительными антигенами. Генетическим маркером повышений чувствительности к пыльце сорных трав является HLA-B13. С -¡тигеном HLA-B40 часто сочетается гиперчувствительность к иык злаковых трав. При атопической бронхиальной астме и эллинозе наблюдается более частое присутствие антигена -А-В40.Это указывает на маркерную роль HLA-B40 в определении ккз. к атоническим состояниям.

. Особенностью популяционного распределения факторов HLA I гасса при привычном невынашивании неясной этиологии является, ^минирующее по сравнению с нормальной беременностью предста-гаельство антигена HLA-B8. Среди супружеских пар с невынаши-шием высока степень конкордантности HLA-антигенов. При час-jx случаях спонтанных выкидышей (три и более раз) отмечается тцественное увеличение частоты антигена HLA-B8.

Сравнительно более высокая экспрессия антигенов HLA-B18 и i3,no отношению к здоровым,наблюдается при вирусном гепатите

При хроническом вирусном гепатите часто присутствуют аллели .А-В8 и В12. Подтверждена ассоциация антигена HLA-B8 с хрони-:ским активным гепатитом. Установленные связи между отдельны-с антигенами HLA и вирусным гепатитом В. являются несколько [абыми по сравнению с ассоциациями, наблюдаемыми при других :ученных патологиях данной популяционной группы.

Бри постэнтероколитическом реактивном артрите,среди детей, 'наружено повышение частоты встречаемости антигенов HLA-B27 и А-02, по сравнению с таковой контрольной группы, что согла-ется с-гипотезой о существовании генетической предрасполо-нности к данному заболеванию. Наличие связи между HLA-B27 и 2, а также гаплотиг.а HLA-B27/Cvi2,c различными клиническими оявлениями энтероколитического реактивного артрита, позволяет осматривать этих аллелей в качестве HLA-генетических марке-в патологии. Существенным в распределении HLA-антигенов при фекционном артрите является частое присутствие антитела HLA-0 и более редкое - аллелей HLA-B35 и Cw4.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы. Всего обследовано 1019 лиц. Среди них 246-здоровые доноры крови, 152 - больные бронхиальной астмой (БА), 145 - поллинозом СП), 217 - вирусным гепатитом В (ВГВ). 135 -женщины с невынашиванием (!Ш), 41 - дети с постэнтероколнти-ческим реактивным артритом (РкА), 82 - дети с инфекционным артритом (ИА). Проведено несколько семейных исследований при бронхиальной- астме, поллинозе. У 27 супружеских пар с невынашиванием проведено исследование по определению степени соотвестьия антигенов НЬА. Все обследованные лица принадлежали к представителям узбекской национальности. При отборе здоровых добровольцев учитывали паспортные данные, наследственность, объяза-тельным условием явилось уточнение национальной принадлежности в трех поколениях. Возраст обследованных Сольных БА составил от 16 до 70 лет, из них 78 мужчин и 74 женщин. При выделении ведущих патогенетических механизмов пользовались классификацией А.Д.Адо и П.К.Булатова (1969). В каждую из выделенных форм БА, согласно классификации вошли больные I стадии с легким (Ш1, 1А1), средним (1И2, 1А2), тяжелым (1ИЗ, 1АЗ) течением болезни. У 70 больных диагностирована инфекционно-аялергическая форма БА (ИАВА), у 44 больных - аюпическая форма БА (АБА) и остальные 38 больных составили БА смешанного варианта. При распределении больных БА по тяжести течения, средняя тяжесть отмечена у 114 пациентов, тяжелое у 30 больных. Возраст обследованных больных поллинозом составил от 17 до 53 лет, среди них 54 лиц, мужского пола и 92 - женского. Специфическая диагностика поллинозов проводилась на основании комплексного ал-лергологического обследования, которая включала: подробный сбор аллергологического анамнеза; постановка всем больным специфических аллергических проб (кожных-скарификационных, при необходимости провокационно-назальных); клинико-лабораторные и функциональные методы исследования. При постановке специфических аллергологических проб использовали серийные пыльцевые аллергены (Ставропольский НИИ вакцин и сывороток). Результаты ■ показали, что среди Сольных поллинозом самая высокая' чувствительность выявляется к пыльце сорных трав - 47 (32,2%) больных. Повышенная чувствительность к аллергенам пыльцы: злаковых трав наблюдалась у 42 (28,87.) больных, ' у 45 (30,8%) пациентов сенсибилизация отмечалась к пыльце сорных и злаковых одновременно. Лишь 12 (8,2%) больных были реактивны по отношению аллергенам

13 пыльцы деревьев. В зависимости от клинических проявлений и :тепени активности организма больные П были распределены на :ри группы. 87 больных с клиническим проявлением П в виде ал-юргического ринита, 34 лиц - аллергический бронхит и аллергический ринокониснктивит и 28 Сольных - пыльцевая БА с аллергическим риноконъюнктиеитом.

Всего обследовано 500 женщин с невынашиванием беремеинос-:и. За период проБодеьпл исследования у 276 из 500 наступила )чередная беременность. С целью выяснения возможных этиологических фактороз невынашивания беременности проведено комплексное обследование. У 61% женщин был отягощенный анамнез и пре-«србидный сон. У 116 женщин выявлено нарушение менструального чикла, почти у половины обследованных отмечена яичниковая не-(остаточность. Среди прочих факторов удалось установить: всс-¡алителькые заболевания гениталий, порога развития внутренних юловых органов, резус-конфликт, инфекции, истмико-церзккаль-чая недостаточность. У 135 жоншн не удалось установить воз-«ожные причини невынашивания беременности.

Возраст обследованных больных вирусным гепатитом В коле-5ался от 3 до 70 лет, из них 157 мужчин и 65 женщин. Клинический анализ позволил разделить всех больных на две группы. 149 человек' составили группу с острим вирусным гепатитом В (ОВГВ), 53 больных - хроническим ВГВ (ХВГВ). Хронический активный ВГВ :ХАВГВ) диагностирован у 36 больных, хронический персистирую-■■№ ВГВ (Х11ЕГВ) - у 37 лиц. Диагноз ЕГВ устанавливался на ос-ювании эпидемиологического анамнеза, клинических данных, лабораторных и инструментальных (УЗИ) методов исследования, а также определения специфических маркеров ВГВ. У всех больных юложительно определялись маркеры ВГВ (HBsAg, Ar,tl-HBs, VntiHBc;.

Обследовали 41 ребенка с постэнтероколитическим ГкА (27 мальчиков и 14 девочек). Диагноз РкА был верифицирован на ос-човании клинической картины заболевания, данных бактериологических и серологических исследований крови, синовиальной жидкости, а также морфологического исследования биоптатов.« Дкаг-1оз РкА подтвержден катамнестическим наблюдением продолжите.ть-чостью от 2 до 7 лет. Триггернъми факторами РкА явились Yersl-Tla enterocolltlca или pseudotuberculosis. Salmonella typnimu-rlum, Shigella flexneri. Ведущим клиническим проявлением РкА

был суставной синдром в виде moho-, олиго- или полиартрита.

Из обследованных 82 больных ИА, 39-составили мальчики и 43 девочек. Диагноз верифицирован на основании клинической картины, данных бактерилогических и серологических исследований. Заболевание ИА было связано с инфицированнсстью: Yersinia enterocolitlca, Salmonella typhinurium, Staphylococcus aureus. У 54 больных ИА отмечены разные степени активности процесса, клиническая картина болезни протекала в виде moho-, олиго- или полиартрита.

Все 1019 обследованных были типированы по антигенам А, В и С локусов HLA. Типирование осуществляли с помощью стандартного двухступенчатого метода комплементзависимой микролим^оцито-токсичности. Использование сыворотки Санкт-Петербургского ПИЛ Гематологии и Переливания крови (панели N £9,30,3",33,34),а также образцы, любезно предоставленные Институтом иммунологии Минздравачедпрсма РФ. При выведении HLA-фенотилов строго учитывали нопуляциокные особенности встречаемости аллелей, при сомнительных случаях проводили повторно-; типирсьание. При постановке реакции использовали метод выстреливания, обеспечиваю-ций чистоту лунок мпкротитрационных пластин. Рассчитывали частоту генов и антигенов HLA, фенотипов, гаплотипическкх ассоциаций, неравновесное сцепление (Mattius). Достоверность различий в частоте HLA-антигенов определялась по критерию Xu с коррекцией J'ates. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями проводилась согласно Л.А.Певницкому (1988).

результаты исследования и их обсуждение

Пспуляцжшний полигон частот встречаемости антигенов ISLA сг-едч представителей узбекской популяцга

Известно, что при проведении поиска обнаружения ассоциации между антигенами HLA и заболеваниями человека, самим необходимым элементом является установление характера частот встречаемости того или иного аллеля HLA. Это необходимо для правильной оценке статистической ассоциации между аллелем и патологией. В узбекской популяции ранее проводились такие исследования (Н.М.Хаитова,1987; А.П.Шимолин; Ю.И.Афанасьев). Учитывая эти данные для оценю! популяционных особенностей в распределении, а также адекватного выбора рандомных групп сравнения, в настоящем исследовании проведено туномаркировш» по

HLA y лиц узбекской национальности, проживающих на территории г.Ташкента. Эта группа, 'включающая 246 лиц и составила основу для проведения исследований по проблеме "HLA и болезни". Всего выявлено 40 антигенов (табл.1). Среди установленных специфич-ностей.по процентному значению, преобладали HLA-A1, А2, A3, А9. Из аллелей локуса HLA-В преобладали В5, В13, В35, а среди HLA-C - Cw2 и Cw4. Эти результаты хорошо согласится с данными, приводимыми Н.М.хзитоеой (1937). Наиболее частыми HLA-фенотипами в проведенном исследовании явились А1-А2 (Хи-4,2), А2-АЗ (Хи-10,0), А2-А9 (Хи-14,0), А2-А11 (Хи-5,2), В5-В35 (Хи-5,1). Среди HLA- гаплотипов в изученной здоровой выборке выделялись: А1/В1? (Xu-7,5), А2/В35 (Хи-4,7), АЗ/В27 (Хи-9,9), А9/В7 (Хи-6,4), AW19/B13 (Хи-6,4), А28/В5 (Хи-8,1). Для шести гаплотипов выявлено неравновесие по сцеплению (табл. ) в еду- ■ чае гаметной ассоциации генов HLA-A2/B35, значение данного показателя было отрицательной). Эти данные показывают, что для узбекской популяции характерными являются наличие выраженного полигона частот по аллелям В локуса HLA (В5,В13,В35) и своеобразия сочетания генов в составе гаплотипа. Вместе с этим, нельзя не отметить сходство этой популяционной группы с лицами европейского происхождения по гаплотипу HLA-A1/B17 (Ю.М.Зарец-кая,1987) и ориенгами по HLA-A9/B7 (Л.П.Алексеев,1991).

ВСТРЕЧАЕМОСТЬ HLA-iSHOTKFlOB ПРИ РАЗЛИЧНЫХ плтологзях ЧЕЛОВЕКА В УЗБЕКСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

Распределение HLA при бронхиальной астко.

При-проведении типирования у больных БА установлено 43 специфичкостей HLA. В табл.1 нашли отражение популяционно/час-тотные особенности антигенов HLA при БА сравнительно к группе здоровых лиц. Как видно, при БА с достоверной разницей и высокими процентными значениями выделялись такие антигены, как HLA-A10 (21,17.), А28 (16,5%), В18 (7,2%), В40 (20,4%) и 02 (33,6%). Для всех этих антигенов установленная разница была достоверной по значению Р. В литературе приводятся много данных относительно связи БА с аллелями HLA (A.Dasgupta,1977; У Л!. Платков,1985; Б.М.Услонцев,1938 - с KLA-A1; Е.Thorsby,1971 с А2; M.Morris,1972; J.Broder,1973; M.Kafes,1984 с HLA-A3; J.San-tllli, 1978 с HLA-A9.B5; J.Brostoff, 1970 с HLA-Вкб; A.Я.Бонда-

Таблица 1

СРАВНЬТЕДЬНЬЕ ЧАСТОТЫ IELA ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЯХ ЧЕЛОВЕКА В УЗБЕКСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

HLA-антигены П N-146 Б А К-152 Контроль N-245 В Г В N'-217 PiíA N-41 II А N-32

1 2 3 4 5 6

Al 22 6 21. 6 21 1 24 0 12.2 11.0

А2 34 9 S2 g за 2 25 3* 36.6 32.9

A3 19 О ¿, 1С) 1 19 1 21 7 19.5 15.8

AS IS 9 21. 1 21 5 29 9 24.4 21.9

AlO 19 9 21. 1* 12 6 16 л 1 12.2 26.8

All OO 6 11. О 17 1 14 9 £4.4 17.1

Aw 19 11 G 11. 8 11 0 И 0 4.9 7.3

ficu 0. 7 2. 6 0 4 - -

A2S 8. Г"Ч [iß.5*1 4 5 9 2 9.8 4.9

А29 <4 Q 1 8 - 2.4

ASO 7. 3 7. g 7 3 г; 5 7.3 4.9

АЗ2 5. 5 Ч . б 0 8 i 8 - 2.4

Б5 16. 7 23. С 23 6 £0 3 7.3* 13.4 ■

B7 7. 5 10. с: 11 8 14 3 7.3 9.8

BS 8. 9 4. 0 4 5 7 4. « '1 11.0

B12 e. 6 10. г; 8 5 13 4 2.4 12.2

B13 30.1л 23.0 15 0 14 3 12.2 15.8

B14 2.1 8.6 8 5 2.3* 2.4 6.1

B15 6.2 8.6 4 5 6 9 2.4 6.1

B16 4.8 3.3 5 7 8 8 - 7.3

В17 10.3 4.6 11. 4 10 1 4. Э 7.3

Продолжение таблицы 1

HLA-антигены П Б А Контроль В Г В РкА И А

1 2 3 4 5 6

BIS 5.5 7.2* 2.0 6.9* 2.4 -

В21 9.6 10.5 11.4 10.1 9.8 8.5

Bw22 0.7 4.0 1.6 - - 2.4

В27 2.1 4.0 6.1 5.9 68.3* 8.5

В35 17.8 31.6 24.0 24.9 17.1 12.2

В40 30.1* 20.4* 9.8 11.5 7.3 7.3

В41 7.5 10.5 " 6.9 4.2 4.9 3.7

Bw50 В51 0.7 0.7 5.3 5.3 4.0 n-100 2.0 12.1 0.5 ; -

Bw53 - - 1.2 0.5 - -

Bw61 - - 0.4 - - 1.2

Bw62 Cwl . HO 0.7 3.3 1.0 n-100 8.9 n-135 17.1 2.6 12.6 но но

Cw2 25.3 33. G* 15.7 j53.5*j 18.3

Cv3 • 13.0 16.5 10.2 17.9* 12.2 7.3

Oai 31.5 33.6 39.0 33.2 17.1* 14.6

Cw5 Cw6 6.2 8.9 6.6 6.6 4.6 n-87 5.6 n-108 12.6 2.6 9.8 2.4 6.1 6.1

-поллиноз; БА-бронхиальная астма; ВГВ-вирусный гепатит В; Б-невынанивание беременности; РкА-реактивный артрит; Л-инфекционный артрит; I * I - Рс<0.05; * - Р<0.05

- H -

ренко.1991 с HLA-B7; D.Marsh et.al,1930 с HLA-E8; M.Петрова, 1988 с HLA-B13, B21; J.Santilli.1978; E.Thorsby,1971, Г.В.Семенов,1985 с HLA-B40 и др.исследования,посвященные гапло типическим ассоциациям и ассоциациям с антигенами II класса).

Однако, выявленные ассоциации между БА и аллелями HLA б узбекской популяции только, в одном случае (HLA-B40) подтверждают литературные сведения. Такое различие связано с популяци-онными особенностями и различием классификаций в отношении БА. Для впервые установленных ассоциаций проьедено вычисление значения Р на число исследованных антигенов. В этом случае найдена истинная связь между БА и антигенами HLA-A28 и Cw2. Показатели статистической ассоциации для достоверных связей были следующими: А10 (Xu-4.4; Р<0,05; Рс-1,53; RR-1,9; EF-0,09), А28 (Хи-14,9; Р<0,001; Рс<0,005*; RR-4,2; EF-0,13), В16 (Xu-5,3; Р<0,05; Рс-0,91; RR-3.8; EF-0,05), В40 (Хи-8.1; Р<0.01; Рс-0,19; RR-2,4; EF-0,12) il Cw2 (Xu-13,3; P<0,001; Pc-0,01; RR-2,5; EF-0,19). Частыми HLA-фенотипами при БА были: А1-А2 (Xu-8,8; Р<0,01), А1-А9 (Xu-3,9; Р<0,05), А2-АЗ (Ха-7,0: Р<0,01), В21-В41 (Хи-6,1; Р<0,05). При БА преобладали с достоверной разницей гаплотипы: KLA-A1/B21 (Xu-3,9; Р<0,05), А10/В35 (Xu-5,3; Р<0,05), Awl9/BlP (Хи-5,5; F<0,05), A2S/B15 (Хи-6,4; Р<0,05), А30/В13 (Хи-17,9; Р<0,001), Awl9/Cw3 (Хи-5,7; Р<0,05), Awl9/Cw4 (Xu-5,3; Р<0,05), А28/В13 (Хи-3,84; Р<0,05).

Все эти сочетания генов при БА находятся в состоянии не-' равновесного сцепления (для гаплотипа А10/В35 - значение отрицательное). Распределение HLA в'группе больных БА со средней тяжестью течения определялось достоверно частым присутствием антигенов HLA-A28 (14,0% против 4,5%; Xu-3,9; Р-0,002; Рс-0,12; RR-3,5; EF-0,10), HLA-B40 (21,9% вместо 9,8% среди здоровых, Xu-,8,8; Р-0,002; Рс-0,123; KR-2,6; EF-0,13) и HLA-CV2 (35,1% против 17,1%; Р-0,003; Ро<0,05; RR-2,6; EF-0,14). С данным, HLA-Cw2 антигеном выявленная разница была истинной. Б группе больных БА с тяжелым течением по сравнению со здоровыми часто встречались антигены HLA-A2S (23,3%; Хи-12,6; Р<0,001; Рс<0,02; RR-6,5; EF-0,20), HLA-Bw22 (10,0% вместо 1,6%; Хи-4,6; Р<0,05; Рс-1,13; - RR-6,7;EF-0,0S). По данным литературы, нет' сведений об ассоциации HLA-A28 и Bw22 с тяжелым течением БА. следовательно эта связь описывается впервые. По значен!») Fc достоверная связь наблюдалась только в отношении HLA-A28.

Особенности распределения антигенов НЬА среди больных с азным возрастом начала заболевания были следующими: в группе эльных, с "дебютом" болезни 16-27 лет (N-43) отличимая разни-1 в представительстве установлена в отношении А28 (14,0%; Хи-1,9; Р<0,001; Рс<0,01; 1Ж-5,7; ЕР-0,17), В18 (9,32 вместо ,02 в контроле; Хи-4,2; Р<0,05; Рс-1,4; 1Ж-4.9; ЕР-0,07), 02 59,5%; Хи-10,0; Р<0,01; Рс-0,0б; RR-3,2; ЕР-0,27) И CwЗ 23,22; Р<0,05; Рс-1,06; И?-2,7; ЕР-0,14). Среди выявленных !язей истинность была присущей для Н1Л-А28. В группе больных I возраста начала 27-37 лет (N-50) часто присутствовали: А10 24,02; Хи-32,1; Р<0,001; Рс<0,001; !Ж-2,2; ЕР-0,13), А28 .4,02; Хи-5,0; Р<0,05; Рс-0,28; РИ-З.б; ЕР-0.10) и В40 (24,02 1-6,6; Р<0,05; Ро-0,36; ЕК-8,5; ЕР-0,42). В этой же группе •носительно редко определялись фенотипы с НЬА-АИ положитеяь-1м антигеном (2,02 вместо 17,1%; Хи-б,6; Р<0,05; Рс-0,40; й?-1; РГ-3,2). В данной группе истинная связь выявлена с .А-А10. В третьей группе больных, БА возраста начала заболева-гя 38-48 лет распределение показало: часто присутствовали НЬА-0 (23,12, Хи-7,5; Р<0,05; Рс-0,23; К?-3,6; ЕР-0,20), В*50 1,32, Хи-4,1; Р<0,05; Рс-1,52; Иг-2,5; ЕГ-0,06), В51 (15,62, 1-11,4; Р<0,01; Рс-0,03; !Ж-8,9; ЕР-0,14), 02 (34,32, Хи-4,4; 0,05;- Рс-1,27;. Р1?-2,5; ЕР-0,21) и 02 (28,12, Хи-6,9; Р<0,05; :-0,31; РК-3,5; ЕР-0,10). Заключительную группу по возрасту .чала болезни составили лица, у которых "дебют" приходился на -60 лет. В данной группе выявленные связи касались антигенов А-А28 (19,22, Хи-6,8; Р<0,05; Рс-0,33; И?-5,1; ЕР-0,15) и В13 4,62, Хи-5,1; Р<0,05; Рс-0,86; 1^-2,9; ЕР-0,23).

Таким образом, можно отметить, что каждую группу возраста чала болезни характеризует "свой" конкретный НЬА-антиген,так А-А28 - "дебют" 16-26 лет, А10 - "дебют" 27-37 лет и 38-48 т - антиген Ю-В51.

НЬА-антигены при бронхиальной астме в зависимости от ее клинических форм.

обенности частотного распределения аллелей НЬА было изучено еди 70 больных ИАВА. При ЙАВА частота антигена НЬА-А28 дос-гла 14,3% по сравнению 4,52 в контроле. Если в здоровой уппе антиген НЦ\-Сч2 встречался с частотой 17,12, то в ука-нной группе больных больше чем в два раза (37,12). Для этих ух антигенов частотное превышение имеет статистичесческую

разницу и находится на уровне Р<0.01.Статистические показатели для этих HLA-антигенов были таковыми: HLA-A28 (Хи-6,9; Р<0,01; Рс>0.05; RR-3,6; EF-0,10) и HLA-Cw2 (Хи-11,8; Р<0,001; Рс<0,03; RR-2,9; EF-0,24). Истинно ассоциируемым антигеном при ИАБА оказался HLA-Cw2. При средне-тяжелом течении ЛАБА (56 человек) также обнаружена истинная связь с HLA-Cw2 (37,5%; Xu-10,3; Р<0,001; Рс<0,05; RR-2,9; EF-0,25), тогда как для антигенов HLA-A28 (12,57.; Хи-5,4; Р<0,05; Рс> 0,05; RR-3,1; EF-0,08), В12 (19,6%; Хи-5,4; Р<0,03; Рс>0,05; RR-2,6; EF-0,12) и В15 (14,ZX, Хи-5,9; Р<0,02; Рс>0,05; RR-3,6; EF-0,10), такая сеязь оказалась значимой только на уровне достоверности - Р.

Таким образом, при ЛАБА отмечается связь с HLA-A28 и Cw2, последний является истинным маркером БА инфекционно-аллерги-ческго генеза, с этим же антигеном связана средняя тяжесть течения болезни.

В отличие от группы больных ИАБА, несколько иная картина частот HLA наблюдалась в группе больных АБА, которая включала 44 больных. В этой группе обращает на себя внимание высокая экспрессия антигенов HLA-A28 и В40. Антигс-н HLA-A23 встречался с частотой £0,5% ( в четыре раз больше чем в контроле) при значениях: Хи-12,5; Р-0,0004; Рс-0,01; RR-5,5; EF-0,17. Частота HLA-B40 составила 31,8% что в три раза чаще чем в контроле, при Хи-14,1; Р-0,0002; Рс-0,01; RR-4,3; EF-0,24. В обеих случаях выявлена достоверная разница по значению Рс. В литературе отмечается связь HLA-B40 с бронхиальной астмой (J.Saitlli,' 1978; Е. Thorsby.Lie,1971; Г.В.Семенов,1985, K.M.ХаитоЕа,1937). следовательно в отношении установленной ассоциации между алле-лем В40 и АБА согласуется с мнениями этих авторов.

Таким образом антигены HLA-A28 и В40 являются ассоциируемыми маркерами АБА.

Существенным представлялся вопрос о сходстве или различии частот распределения HLA между больными ИАБА и ЛБА. Установлено, что только в отношении HLA-B40 существует разница в альтернативных группах. Так, встречаемость HLA-B40 в группе АБА составила 31,8% напротив 14,3% у лиц ИАБ. Она оказалось значимой Б соответствии со статистическими показателями (Хи-4,0; Р< 0,05; Рс>0,05; RR-2,8; EF-0.20). Это означает, что распределение HLA между больными ИАБА и АБА имеет отличие в пользу еысокой экспрессии HLA-B40 при АБА. Другие, значите для БА маркеры (А28, Cw2) не отличались в частотах в сравниваемых группах.

Популяционное распределение ША-антигенов при поллинозе.

При поллинозе НЬА-.ачтлгены и соответственно их гены встречались с различной вариабельностью, о чем свидетелствуют данные таблицу 1, где представлена сравнительная их характеристика. Установлено, что при поллинозе наиболее чаще и с заметной разницей встречаются антигены НЬА-В13 и В40, причем, у обеих степень экспрессии одинакова - 30,1%. Это в два раза чаще в отношении НЬА-В13 положительных лиц в контроле (Хи -11,8; Р < 0,01; Рс > 0,05; ¡Ж - 2,4; ЕР - 0,18) и в три раза чаще по сравнению с фенотипом НЬА-В40 у здоровых лиц ( Хи - 25,1; Р < 0,001; Рс < 0,05; ¡Ж - 4,0; ЕГ - 0,23).

Таким образом, изучение распределения НЬА при поллинозе выявило достоверное превышение частоты встречаемости антигенов НЬА-В13 и В40. Истинная-ассоциация установлена в отношении антигена НЬА-В40.Генетическим маркером в предрасположенности к поллинозу в узбекской популяции является Н1А-В40.

Среди НЬА-фенотипов статистически достоверным превышением выделялись: НЬА В13-В40 и Н1.А В8-В40.

Среди НЬА-гаплотипов наиболее значимыми выделялись следующие гаплотипы: А2/В13, А2/В40, А9/В12, А10/В7, А28/В13. С А2/В13 гаплотипом выявленная разница была отрицательной, т.е. они встречались достоверно реже. В отношении последних четырех гаплотипов установленная разница была - положительной.

В последующем анализе нами также обнаружено, что для всех этих пятй гаплотипов существует неравновесие по сцеплению генов А и В. Отрицательное значение неравновесного сцепления характерно для гаплотипа А2/В13 (А- - 0,038), это значит,"обладатели" данного гаплотипа проявляют высокую степень устойчивости к поллинозу.

Самый высокий уровень относительного риска в предрасположенности к поллинозу установлено для лиц НЬА-А28/В13 положительным гаплотипом. Для этих лиц в 34 раз сильнее риск предрасположенности к заболеванию (¡Ж - 34,0). В то же время, для гаплотипа НЬА-А2/В40 характерным является наибольший этиологический вклад в предрасположенность к болезни (ЕР - 0,11).

В зависимости от возраста начала болезни всех обследованных больных разделили на две группы: первую группу составили больные с возрастом начала болезни до 20 лет, вторую группу -свыше 20 лет.

В первой группе часто регистрируемыми антигенами оказа-

лиеь HLA-B8 ( с частотой 15,32 напротив 4,5Z ' ь контроле; при Хи - 7,4; Р < 0.01; Рс > 0,05; RR - 3,8; EF - 0,11) и HLA-B40 С частота 39,0% и 9,8% в контроле; Хи - 29,0; Р- 0,0001; Рс < 0,01; RR - 6,0; EF - 0,32 ). Истинность установлена в отношении HLA-B40.

Во второй группе установлена положительная ассоциация с антигенами HLA-B13 и HLA-S40. Истинная ассоциация установлена с HLA-B13 (с частотой 33,3% против 15,0% в контроле,'при Хи -12,4; Р - 0,0001; Рс < 0,05; RR = 2,8; EF - 0,21).

Таким образом, генетические маркеры В13 и В40 определяет общую предрасположенность к поллино&у и присутствуют во всех обследованных возрастах начала болезни.

Как выяснилось при анализе, что в группе больных с наследственно-отягощенным аллергологическим анамнезом, доминирующими в экспрессивности оказались все те же HLA-анткгены - Б13 (процент экспрессии 30,8 и 15,0% в контроле, ' при Хи-4,8; Р<0,05; Рс>0,05; RR-2,5; EF-0,16) и Б40 (35.9% у больных и 9,8% в здоровом контроле, при Xi:-17,8; F-0,C001; ?c-G,03; RR-5,2; EF-0,24), т.е. те, которые являются значимыми в общей группе больных поллинозом.

Взаимосвязь антигенов HLA в зависимости от сенсибилизации больных к различным группам пыльцевых аллергенов. Важным этапом работы явилось изучение взаимосвязи генов и антигенов HLA в зависимости от сенсибилизации к пыльцевым аллергенам у больных поллинозом. Ка рис.1 показаны HLA-фэнотипа среди больных, сенсибилизированных к различным пыльцевым аллергенам. '

Следует отметить, что в группе больных, сенсибилизированных к аллергену из пыльцы сорных трав, заметная разница в представительстве отмечена в отношении В13 (с частотой 42,6% напротив 15,0% в контроле, при Хи - 17,4; Р - 0,0015; Рс < 0,05; RR - 4,2; EF - 0,32). Установленная связь с HLA-B13 антигенам является истинной. В группе больных поллинозом, сенсибилизированных к аллергенам из пыльцы злаковых траз, часто присутствовал HLA-фенотип В40. Данный антиген в указанной группе встречался с частотой 42,9% напротив 9,8% в контроле (при Хи - 28,9; Р - 0,001; Рс. < 0,05; RR - 6,9; EF - 0,37). Установленная ассоциация с HLA-B40 антигеном является истинной.

В группе больных с одновременной сенсибилизацией на сорные и злаковые травы установили ассоциацию с двумя антигенами

HLA - ФЕНОТИПЫ среди больных, сенсибилизированных к различным пыльцевым аллергенам

50Ï АО 30 20

10 .

О

h?

I 313 1 ©

15,0

42,9

Jfi.7

—I ?

_lil_

V

ГвТо! ©

9,8

28,9

О

т

/

/

В13

j S»0 t

©

0 4

злановые

сорные

© - Pc < 0,05 * - Р<0,05

| | - Больные лоллинозон Рис.1

[ [ - Здоровые лица

сорные и злотобно :/

HLA. это HLA-B13 и HLA-B40. Но наиболее часто наблюдался антиген В40 в данной группе, с частотой 46,77. , что значительно выше по сравнению таковым значением в контрольной группе -9,8%. Установленная связь с антигеном HLA-B40 является истинной (Хи - 36,9; Р < 0,01; Рс - 0,05; RR - 8,1; EF - 0,41).

Таким образом, повышенная чувствительность к пыльце сорных трав определяется HLA-фенотипом В13, тогда как к злаковым травам - HLA-B40. Совместное присутствие этих антигенов у индивидов определяет повышенную чувствительность одновременно к сорным и злаковым травам.

Изучение распределения антигенов HLA у больных в зависисимости от клинических проявлений поллиноза показало,что в группе больных с риноконъюнктивальным синдромом преобладающими явились антигены HLA-A10, В13 и Б40. В группе лиц с клиническим проявлением поллиноза в виде аллергического бронхита и рино-конъюнктивита установлена связь с HLA-Cw2 и В40 (47,1%,Хи-31,0 Р<0,001; Рс<0,003; RR-8,2; EF-0,41). С последним антигеном также статистически достоверно ассоциируется поллиноз с клиническим проявлением пыльцевой астмы.

Характер распределения HLA при иевынашивании беременности

В таблице 2 представлены частоты HLA, выявленные при НБ сравнительно к группе женщин с нормально протекающей беременностью той же популяционной группы. Как видно, среди всех антигенов довольно с заметной и превышающей разницей встречался антиген HLA-B8 (14,87, вместо 2,'о7„; Хи-4,7; Р<0,05; Рс>0,05; KR -8,5; EF-0,13). Аналогичное сравнение проведено и с группой здоровых женщин доноров крови. В результате установили, что при HB в три раза чаще присутствовал фенотип с антигеном HLA-B8 (частота встречаемости В8 в этой группе составила 4,8%, Xu-6,1; Р<0,05; Рс>0,05; RR-3,4; EF-0,11). В доступной литературе нет единого мнения о связи НБ с антигенами тканевой совместимости (Strafmi. 1990; 0.Córale, 1988; Т.Fuj 1,1989; gnalet. 1088; m.f.Reznikoff-Etievant.1986,1987; M..Yaleri,lQ§?, Aokl, Yagami, 1983; Л.П.Алексеев. И.А.Гусева, 1987), а имеющиеся лишь отдельные сведения указывают на значимость гаплотй-па HLA-A1/B8 при некоторых патологиях репродуктивного тракта (Т.О.Тимохина,1987). Однако.установленная связь в данном исследовании не была истинной, о чем свидетельствует значение Рс.

Таблица г

Частотный НЬА-рсп!стр при невынашивании беременности сравнительно к женэдтам с нормальной бессменностью

1П_А Контроль N-50 Патология М-135 НЬА Контроль N-50 Патология N-135

А1 22.0 20.7 В16 6.0 6.7

А2 38.0 33.3 В17 14.0 11.9

АЗ 24.0 18.5 Б18 6.0 7.4

А9 26.0 23.0 В21 4.0 5.2

А10 22.0 18.5 В\у22 — 2.2

АН 22.0 14.8 В27 6.0 1.5

Awl9 8.0 9.6 В35 26.0 23.7

А24 --- 0.7 В40 6.0 9.6

А25 — 2.2 В41 8.0 3.0

А28 4.0 9.6 Ви44 — 0.7

А29 2.2 В45 2.0 0.7

АЗО 6.0 8.2 В*49 — 0.7

' А31 2.0 — Ви50 12.0 4.4

А32 4.0 8.2 В51 6.0 3.7

Аибб 2.0 0.7 В*56 — . 0.7

А-В1 26.0 29.6 Би62 2.0 3.0

В5 22.0 24.4 В-В1 30.0 25.7

В7 12.0 10.4 01 — - —

В8 2.0 14.8* 02 30.0 30.4

В12 6.0 7.4 С«3 6.0 20.9

В13 14.0 17.0 С*4 58.0 40.7

В14 10.4 5.7 Си5 2.0 14.0

В15 6.0 7.4 Об 6.0 2.2

* Р < 0,05 (Рс > 0,05); Частоты представлены § X

Среди обследованных 135 женщин с КБ наиболее часто встречаемыми фенотипами оказались HLA-A2-A3 (Хи-5,2; Р-0,02) и BUBIS (Xu-5,8; Р<0,02). В числе гаплотипов выделялись HLA-A1/B3 (Xu-6,7; Р<0,01), АЗ/В7 (Хи-4,5; Р<0,05), A3/B35 (Хи-5,7; Р<0,01); А30/В12 (Хи-4,1; Р<0,05) и А32/В18 (Хи-10,4; Р<0,01). Для всех этих гаплотипов установлено неравновесие по сцеплению (см. табл. ). При оценке HLA-фенотипов женщин в зависимости от их возраста были выделены две группы. В первой группе (возраст женщин 18-25 лет) выявлена достоверная разница в представительстве двух HLA-антигенов.С высокой частотой встречались А28 (12,5% против 4,0 к 4,57. в контрольных группах,Хи-6,2; Р-0,02; РоО.05; RR-4,3; EF-0,09) и Cw5 (16.37- напротив 2,0 и 4,6%,Xu-9,2 и 5,1; Р-0,002 и 0,02; Рс в обеих случаях недостоверно;RR-9,2 и 9,5; EF-0,14 и 0,14). Во второй исследованной группе (от 26 до 43 лет) различие установлено в отношении А10, В8, В18 и Cw5. Самый высокий уровень RR установлен для аллеля HLA-B8 (12,3).

Особенности распределения антигенов IILA при НБ в зависимости от количества вшвджей в анамнезе. Все женщины были разделены на три группы. При НБ с одним выкидышем в прошлом не выявлена разница в частотах, хотя экспрессия HLA-B8 была значительной (8,0%), тогда как при напичии двух,трех и более выкидышей имелись существенные расхождения по частоте этого же аллеля.Так, среди 50 женщин с двумя выкидышами частота последнего возрастала до уровня 14,0%,а у женщин с тремя и более случаями - 25,7% (Хц-9,0; Р-0,002; RR-17,0; EF-0,24 и Хи-11,6; Р<0,01; Рс-0,01; P.R-6,8; EF-0,22 сравнительно к двум контрольным группам соответственно). Кроме того, у женщин с тремя выкидышами и с явлениями угрозы выкидыша.в ранних сроках (6-12 недель) преобладающим в частоте оказался тот же HLA-B8 (23,8%, Хи-6,5; Р-0,01; RR-15,3 и EF-0,22). В этой же группе у 17,1% женщин выявляли гадлотип KLA-A1/B8, для сочетания этих генов имело место неравновесие по сцеплению (Хи-3,87; дельта - 0,06, разница между наблюдаемым и ожидаемым значениями составила 3,3. Особенности распределения HLA при I® в зависимости от сроков рпвгашш угрозы выкидиша. У большинства женщин выкидыш происходил ь сроках от 6 до 12 недель (48,9%)., Чаще регистрировали на 8 неделю (11,1%). Сравнивая частоты опелей HL.A при НБ у женщин с явлениями угрозы ¿ыкидыяа с контрольной группой,уста-ьили ргелкчия в экспрессии таких антигенов, как А28, В8, В21,

Cw3 ü Cw5. Среди перечисленных фенотипов сачкыи существенными оказались, фенотипы, включающие антигены Cw5 с относительным риском 9,3 и Ев с RR-8,0. Но ни в одном случае, впервые описываема связи аллелей с НБ не получили значимость по уровню Рс.

Проведенный анализ Еыявляемости НШ-Фенотипов женщин с НБ и явлениями угрозы Еыкидыиа в срок до 12 недели покаеал на частое присутствие аллелей HLA-A1 (33,&Z) и HLA-B3 (41,77.). Более того, у четырех из 12 жекцин с НБ в фенотипе наряду с геном HLA-БЗ присутствовал также и ген KLA-A1, т.е., гаплотип А1/В8. В трех случаях этот гаплотип бкл представлен в сочетании А1/В3/Ск4. Учитывая то обстоятельство,что в общей группе обследованных хенцин с НБ имело место неравновесие по сцеплению между генами HLA-A1 и ЕЗ, можно констатировать, что именно с этим гаплотипем у женщин с НБ СЕягач высокий, риск угрозы формирования выкидыша.

Таким образом, полученные дачные популяционного характера распределения HLA при КБ в зависимости от сроков развития выкидыша свидетельствует о том, что для каждого конкретного срока имеются сочетающиеся KLA-фенотипы, особенно заметным является присутствие HLA-B3.

Особенности фенотипов HLA среди супружеских пар с HB в прошлой.

Учитывая данные литературы о причастности в большинстве случаев сходства генов HLA в супружеских парах, на частоту НБ в настоящем исследовании проведен попарный анализ конкордантности антигенов KLA среди супругов. Анализ еыявил, что при КБ общая совпадаемость между аллелями HLA среди супружеских пар значительная (81,5%) и отсутствовала в 18,5% случаев. Тачое соответствие отмечено в отношении одного, двух, трех и более HLA-гексв. На рис. 2 отражено количество совпавлих HLA-антигенов среди супружеских пар с невынашиванием. Самый высокий уровень диссоциации между HLA-генами супругов приходился на группу с одним самопроизвольным абортом, что составил 42,8%. При ната-чни двух выккдьзгей отсутствие в совпадении имело место у 18,2% и при трех и Солее случаях выкидыщей несоответствие наблюдалось лишь у 10,0%. Соответствие пар по одному HLA-антигену в каждой из трех групп (по числу ьыкидыкей), приблизительно равномерное (28,5%, 35,6% и 33,3% соответственно.

Самая высокая конксрдачткость по аллелям HLA среди исследованных супружеских пар отмечена з сочетании с тремя и более вьтсидыщами (40,0%), дачее следуют пары с двумя выкидышами

КОНКОРДлнтность генов Н1-Л у супружеских пар при нсвыиашивашш беременное!II

50 4(1

30

20 10 0

г?

Л

'4

!

0 совпадение 1 совпадение 2 совпав ския 3 и более

| |- 1 имкидмш ЦЦ - 2 иыкилиша - 3 викнлиша

РИС.2

(36,4%) и одним (28,5%).

Таким образом, эти результаты исследования позволяют высказать мнение о "неблагополучности" соответствия HLA-антигенов среди супружеских пар, влияющих на формирование рецидивирующих самопроизвольных абортов неясной этиологии. Эти данные хорошо согласуются с приводимыми результатами других аналогичных исследований (0.Córale,1988; M.Cauchl,1S88; M.Karl,1988; D.C.K11-patrek,1989; O.B.Christiansen,1987; Л.П.Алексеев, И.А.Гусева, 1987; В.И.Говалло,1987).

Вирусный гепатит В и распределение HLA-антигенов

Типирование по HLA при ВГВ проведено среди 217 больных. Летальная частотная характеристика HLA-антигенов. представлена в табл.1. Как видно, при ВГВ по сравнению со здоровыми лицами часто присутствовали фенотипы с HLA-B18 и Cw3 положительными антигенами. Так, встречаемость HLA-B18 составила 6,3%, тогда так среди здоровых 2,0% ( Xu-5,6; Р<0,03; Рс-0,74; RR-3,6; EF-0,05). Антиген HLA-Cw3 встречался с частотой. 17,9% напротив в группе здоровых он встречался с частотой 10,2% при значениях Xu-5,3; Р<0,03; Рс-0,86; RR-1,9; EF-0,085). Наряду с превышением, при ВГВ ряд антигенов имели низкую частоту. Снижение было характерным в отношении HLA-A2 (25,3% против 38,2%, Хи-8,2; Р<0,01; Рс-0,17; RR-0,55; PF-0,86) И HU-B14 (2,3% вместо 8,5%; Xu-7,3; Р<0,02; Рс-0,26; ER-0,25; PF-2,-8). Исследованию связи с аллелями HLA и ВГВ посвящено много работ (N.А.Farber, 1980; А.С.Логинов,1981; Г.А.Зайцева.1983; А.В.Змызгова, 1983; Т. А. Тульченецкзя, 1985; А.Т.Журкин,1988,А.П.1Димолин, 1989; Х.Ю. Ахмедова,1990). Анализ этих данных показал, что при ВГВ нет единого и истинно ассоциированного с патологией маркера HLA, а существующие данные свидетельствуют о большем разнообразии выявленных связей, выявленная ассоциация между HLA-B18 и ВГВ в данном исследовании коррелирует в соответствии с приводимыми данными литературы, однако эта связь является слабо выраженной. Фенотипы с KLA-A2 и В14 положительными антигенами являются наиболее устойчивыми к данной инфекции.

При ВГВ чаще и статистически достоверно обнаруживались следующие фенотипы: HLA-A1-A2, А2-А9, АЗ-А9, А9-А10, В7-В40 и В5-В35. Среди часто встречаемых HLA-гаплотипоз следует выделить: А1/В8. A2/B4Q, А1/В41, АЗ/В21, А30/В13, B27/Cw2, В17/03,

В21/04 и В35/Си4. Среди представленных гаплотипов следует выделить НЬА-А1/Б8. Этот гаплотип оказался значимым при указанной патологии среди представителей узбекской нацинакьности. С этим же гаплоткпом описана связь развития хронического гепатита В.В ■ табл. занесены значения гачетной ассоциации генов, во всех, без исключения случаев частоты наблюдаемых гаплотипов в несколько раз превышали частоты ожидаемых гаплотипов. Особенно заметно такое расхождение для НЬА-А30/В13 (9 раз), В27/02 (7,4 раз), А1/В41 (4,3 раз). Самая высокая степень неравновесного сцепления выявлена для НЬА-В35/См4 (0,07).

Последующее описание характера распределения НЬА-антиге-нов кас?лся возраста начала заболевания. Все больные были ргюпределены на ряд групп. В группах, возраста начала заболевания (до 20 лет и до 30 лет, ранние сроки) не выявлена достоверная разница в представительстве "преимущественных" НЬА-фе-нотипов. В группе больных от 30 до 40 лет (47 человек) повышенный уровень экспрессии отмечен в ассоциации с НЬА-В18 (10,6% против 2,0% в контроле, Хи-6,6; Р<0,01; Рс-0,33; 1Ж-5,7 ЕР-0,09) и Ни-АЗ (34,0% вместо 19,1%, Хи-4,4; Р<0,05; Рс-1,2; 1Ж-2,2; ЕР-0,18). Кроме преЕыаения процентного значения этих антигенов а указанной группе отмечен низкий уровень экспрессии Ш.А-А2 (12,8% против 38,2% в контроле,Хи-10,3; Р<0,01; Рс<0,05 ¡Ж-0,24; РР=2,2 установленная связь была истинной).

В группе больных с возрастом начала заболевания от 40 лет и свыше (39 человек) повышенным уровнем экспрессии выделялись НЬА-В18 (18,8%, Хи-9,1; Р<0,01; Рс-0,07; КЯ-11,1; ЕР-0,17) и НЬА-А28 (21,7% вместо 4,5%, Хи-3,3; Р<0,01; Рс-0,12; 1?Н-5,9;ЕР - 0,18). В этой же группе, заметно реже присутствовали лица с НЬА-А2 антигеном в фенотипе (8,7% вместо 38,2%; Хи-б,7; Р<0,01 Рс-0,28; Нй-О,15; РР-3,86. Связи были не достоверными по Рс.

Таким образом, значимыми маркерами в предрасподоженнчсти к ВГ'В" в разных периодах возраста начала заболевания выступают НЬА-антигены: АЗ, А28 и В18 и наоборот, "резистентным"- А2.

Далее, оценен вклад НЬА при ЕГ"В" в зависимости от тяжести течения. В группе больных со средне-тяжелым течением ВГ'В" (121 человек) в сравнении с контролем разница была присущей в отношении НЬА-А2 (23,9% напротив 38,2% в контроле, что означает о снижении, Хи-6,8; Р<0.01; Рс-0,34; РР-0,81), НЬА-А28 (с частотой 12,4% вместо 4,5%, Хи-7,7; Р<0,01; Рс-0,37; -3,0; ЕР-0,08),В14 (сниженная частота,1,6% против 8,5%; Хи-5,4

Р<0,05; Рс-0,7; КК-О,18; РР-4,3), В18 (высокая экспрессия,7,4? напротив 2,0%, Хи-5,1; Р<0,05; Рс-0,9; 1Ж-3,9; ЕР-0.06) и СиЗ (повышение, 18,27. вместо 10,2% в контроле, со значениями Хи-3,9; Р<0,05; Рс-1,7; ¡Ж-1,9; ЕР-0,09).

В группе больных с тяжелым течением ВГ"В" (31 человек) в два и три раза чаще присутствовали фенотипы с Ю-АЗ (45,2% вместо 19,1% в контроле, Хи-9,4; Р<0,01; Рс-0,07; И?-3,5; ЕР-0,32) и НЬА-В16 (19,4% напротив 5,72 в контроле, Хи-5,8; Р<0,02 Рс-0,50; Р1?-3,9; ЕМ ,14). и в данной группе также, для НЬА-АЗ и В16, их значимость не установлена по значении Ре.

Изучение частот встречаемости Н1-А у лиц с диагнозом ВГ'В" с холестаткческим вариантом течения (ВГХВ) показало, на достаточно частое выявление антигена НЬА-В18 (12,5% вместо 2,0% в контроле, Хи-5,1;"Р<0,05; Рс-0,75; И?-6,9; ЕГ-0,11).

Хронический вирусный гепатит в контексте маркеров ША

Представлялся интересным изучение распределения НЬА среди больных с ХВГ. Всего обследовано 73 больных с ХВГ,(НВзАг-поло-жительные), из них 37 больных с диагнозом хронический активный гепатит и 36 - хронический переистирующий гепатит. При ХЕГ положительные ассоциации установлены касательно антигенов НЬА-В8 (с частотой 12,3% Еместо 4,5% в контроле - в 2,5 раз чаще, при значениях Хи-4,7; Р<0,04; ¡Ж-3,0; ЕГ-0,08) И НЬА -В12 (17,8% напротив 8,5% в контроле, Хи-4,2; Р<0,05; Рс-1,4; 1Ж-2,3; ЕГ-0,10).Впервые описывая связь антигена т.А-В12 с ХВГ не подтвердилась по Рс,тогда как, нет необходимости проведения коррекции значения Р в отношении ассоциации с антигеном НЬА-В8, так как в литературе уже подтверждено его значение в предрасположенности к хроническому гепатиту "В".

Наиболее преимущественными НЬА-гаплотипами при ХВГ были следующие: А1/В27 (при значениях Хи-4,5; Р<0.05), А10/В35 (Хи -4,2; Р<0,05), В35/04 (Хи-13,9; Р<0,001). Для этих трех НЬА . -гаплотипов выявлено неравновесие по сцеплению: для Н1А-А1/В27 (наблюдаемая частота 2,65; ожидаемая 0,65; разница 4,82; Д-0,021), Н1А-А10/В35 (наблюдаемая частота 3,2; ожидаемая 0,8; разница 4,0 и д-0,024) и Н1А-В35/04 (наблюдаемая 9,0; -ожидаемая 2,5 и разность 3,62 при значении Д- 0,065).Бо всех случаях имело место положительное неравновесие по сцеплению. Бри ХАГ преобладали такие антигены как Н1А-А28 (16,2%. Хи-5.9;

Р<0,02; Рс-0,45; ЕГ-0,12), НЬА-В8 (16,27., Хи-5,9; Р<

0,02; Иг-4,1; ЕГ-0,12, точно такие же значения, как и для НЬА-А28), НЬА-СиЗ (24,3%, Хи-4,8; Р<0,04; Рс-0,8; КК-2,8; ЕГ-0,16) И НЬА-0>'4 (59,57., Хи-4,7; Р<0,05; Рс-0,90; 1Ж-2,3; ЕГ-0,33). За исключением, антигена Б8, для всех остальных, впервые выявлена связь с ХАТ, однако, коррекция значения Р не выявила истинную ассоциацию, что же касается связи ХАТ с НЬА~В8,она ранее описывалась в литературе и не требует подтверждения по Рс.

Среди больных с ХПГ, чаще чем в контрольной группе присутствовали антигены: НЬА-В12 (22,2% вместо 8,5%, Хи-4,9; Р< 0,03; Рс-0,8; 1Ж-3,1; ЕР-0,15), Н1А-В18 (11,1%, Хи-5,7;Р-0,02; Рс«0,50; КК-6,0; ЕР- 0,09) и НЬА-Си5 (30,0% вместо 4,6% в контроле, Хи-9,6; Р<0,01; Рс-0,0б; Р1?-8,9; ЕР-О,27).Следует отметить,что в группе больных с ХПГ выделяется частым присутствием Н1Л-В7 (с частотой 25,0% вместо 11,8% в контроле), однако, эта разница не была статистически достоверной (Хи-3,6-, Р>0,05). В группе лиц с ХПГ,ассоциации с НЬА-В12,В18 и Си5 также не получили подтверждения по коррегированному значению Р. С антигеном НЬА-С>«5 в указанной группе наблюдается высокий риск в предрасположенности (!Ж-8,9). .. "

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИГЕНОВ НЬА ПРИ ЭНТЕР0К0ЛИТ11ЧЕСК0М РЕАКТИВНОМ АРТРИТЕ (РкА)

В таблице 1 представлены частоты встречаемости антигенов среди больных (41 человек) знтероколитическим РкА. Сравнивая данные популяционного распределения Н1..А больных РкА со здоровыми донорами крови удалось установить следующее: в группе больных РкА чаще чем в контроле регистрировались такие антигены, как НЬА-В27 и Си2. Очень наглядным представляется превышение частоты встречаемости антигена НЬА-В27 (68,3% по сравнению с 6,1% в контроле). Несколько ниже была встречаемость НЬА-02 (58,5% вместо 17,1% в здоровой группе).

Анализ показал, что лица с фенотипом НЬА-В27, имеют очень высокий риск в предрасположенности к энтероколитическому РкА (Хи-Ю1,9; Р<0,0001; 1Ж-33,2; ЕР-О,66). Это же справедливо и в отношении антигена НЬА-Суг2 (Хи-31,8; Р<0,01; К:-6,9; ЕГ-0,50). Проведенная коррекция подтвердила значимость НЬА-В27 для РкА. В литературе нет сведений, отражающих связь РкА с 02, поэтому проведен подсчет значения Рс, которое оказалось < 5% уровня.

Наряду с повышением частоты встречаемости антигенов В27 и Cw2 при энтерзкслиткческсм FkA отмечалось снихение ряда других HLA антигенов. К ним относятся HLA-A1 (12,25 против 21,1% в контроле, Xu-1,2; Р>0,05), KLA-B5 (7,3% напротив 23,6% в здоровой выборке, Xu~4,6; Р<0,05; ER-0,26; EF—0,21; PF-2,4), HLA-B35 (17,12 ЕМ'.сто 24,0%, Xu-0,59; Р->0,С5) и HU-Cw4 (17,1% против 39,0 г з гдсроьсй группе, Xu-0,4; P<0,02; KR-0.3C; PF-3,1). Следует отметить,что сшиение частоты антигенов HLA-B5 и HLA-Cw4 являются статистически значимыми (Р<0,05 ).

Таким образом. изучение характера распределения HLA при постэитерсколктическо« реактивном артрите свидетельствует о маркерном значен:;;! антигенов HLA-B27 и HLA-02 в диагностике энтерсколитическсго РкА. Наиболее резистентными являются фенотипы HLA-B5 И HLA-CW4.

Изучение частот фенотипов и гаплотипов HLA при знтероко-литическсм РкА ; ¿.'явило статистическую сеязь совместного присутствия генов HLA-B27 и Cw2 [фенотип HLA-B27(+) Cw2 (+) среди больных по сравнению с HLA-B27(-) Cw2(-) лицами, при значениях Xu-17,3; Р' 0,0:; Рс<0,05; RR-55,2 и EF-0.94], Гаплоткп HLA-B27/Cw2 достоверно чаде присутствовал также ь группе больных РкА по сравнению с контрольной группой (Xu~S2,3; Р<0,0001; Рс< 0,01; RS-33,5; EF-0.54).

Сравнивая частоту гаплотипов, встречаемых среди больных РкА с контрольными лицами, удалось выявить следующие статистически значимые различия: для HLA-A2/B27 (Xu-33,3; F<0,001; Рс< 0,01; RR-14,7 I! EF-0,25). А9/В27 (Xu~24,2; Р<0,001; Pc<0,01;RR -6,5 и EF-0,08). Лля гаплотипа HLA-B27/Cw2 при РкА установлено неравновесие по сцеплению ( Д-0,385; частота гаплотипа 0,541; ожидаемая частота 0,156 (15,6); разница мелду овдцаемой и наблюдаемыми частотами состазила 3,5 (раз), при коэффициенте корреляции (г-0,65 ).

В результате проведенного исследования по изучению частотного распределения HLA-антигенов при знтероколитическом РкА в зависимости от его клинического течения (острое и подострое течение вместе, N - 28), сравнительно с частотой этих антигенов е здоровой выборке было установлено следушее:для ряда hla антигенов в альтернативных гыборках существовала процентная разница в представлении (ai, Awl9, Е5, В17). Лля этих аллелей разница била статистически недостоверной. В отношении же антигенов kla-B27 (наблюдаемый с частотой 75,0% по сравнению 6,1%

со здоровыми) и Cw2 (с частотой 64,8% ьмсото 17,1%),такая раь-ница оказалась достоверной: для HLA-E27 (ли-98,6; Р<0,0001; Рс < 0,01; RR-46,2 и EF-0,73) И Cw2 (Xu-30,1; F<0,001; Pc<0,01;RR »3,7 и EF-0,57). В стой же группе выявили достоверное снижение частоты IiLA-Cw4 (17,9%; Xü-3,97; Р<0,С>5; RR-0,34; PF-2,75).

Распределение HLA у больных в зависимости от возраста начала заболевания показала, что при "дебюте" 11-14 лет преобладание антигенов HLA-B27 (73,1%; Xu-90,4; Р<0,0001; Рс<0,01; F.R -41,8 и EF=0,71) и Cw2 (01,5%; Хи-25,1; Р<0,001; Рс<0,01; RR-7,8 И EF-0.54) была заметкой.

У больных энтероколитическим РкА с активностью заболевания (II и III степени вместе, N-30) выявленные различия были следующими: часто выявлялся антиген HLA-B27 (76,7%; Хи-105,3; F<0,0001; Рс<0,01; RR-50,6 и EF-0,75) и HLA-Cw2 (70,0%; Хи~39,6; Р<0,001; Рс<0,01; RR-11,3 и EF-0,64). Существенная разница в представительстве касался и антигена HLA-04 (16,7% Xu-4,8; Р-0,03; RR-0,31 и EF-0,37; PF-l,6).3rd связь также достоверная. У больных с преобладанием синдрома моно и олиго-артрит (N=24) достоверно чаще определялись HLA-B27 (58,3%; Хи-55,9; Р<0,001; Рс<0,01; RR-21,6 И EF-0.56) И HLA-Cw2 (50.0%, Хи-12,8; Р<0,001; Рс<0,01; RR-4,9 и EF-0.40). Превышение частоты встречаемости этих же антигенов было свойственной и к группе больных РкА с суставным синдромом - полиартрит ( N-17). Так, частота hLA-B27 составила 82,4% (это самый высокий уровень сравнительно ко всем группа,1.!), при значениях Хи-86,6; Р< 0,0001; Рс<0,01; RR-71,9 и EF-0,31.Частота же антигена HLA-Cw2 в этой группе достигала 70,6%, при значениях Хи-24,7; Р<0,001; Рс<0,01; RR-11,7 и EF-0,65.

АНТИГЕНЫ Ш-А ПРИ ИМЕКЩШНОМ АРТРИТЕ У ДЕТЕЙ

Проведенный анализ позволил установить следующее: при ИА чаще чем в контроле обнаруживался антиген HLA-A10 (26,8% вместо 12,6%, Хи-8,2; Р<0.05; Рс-0,15; RR-2,2 И Er-0,15). Проведенная коррекция не установила истинность ассоциации. Наряду с повышением экспрессии данного антигена, отмечено снижение ряда других. Это касается HLA-B35 (12,2%, напротив 24,0% ; Xu-4,5; Р<0,05; Ро-1,3; RR-0,44; EF—0,07; рг-1,1) и HLA-Cw4 (14,6% напротив 39,0%, Xu-15,5; Р<0,005; Рс<0,05; RR-0,27; EF--0,41; PF-1,9). Установленная ассоциация между HLA-Cw4 и ИА

(редкое представительство) является истинной, о чем свидетельствует значение Рс.

Проведено сравнение частот HLA среди Сольных знтероколити-ческим реактивным артритом и инфекционным артритом.Установлена разница по двум 1ÍLA-антигенам. Так, HLA-B27 (встречаемый с частотой 68,3% среди Сольных РкА) в восемь раз чаще определялся среди больных РкА по сравнению с Сольными ИЛ (3,5%). Ста разница Сила достоверной по всем показателям Р ( Хи-45,1; Р< 0,0001; Рс<0,001; RR-23,1 и EF-0,05).

Антиген HLA-Cw2 (встречающийся среди Сольных РкА с частотой 58,5%) в 3,2 раза чаще присутствовал но сравнен!») с HLA-¡енотипами больных ИЛ (18,3%). ото различие так?« било досто-Ь"рнси (Хч-18,6; Г .'0,001; Pc<0,05; RR-0,3; EF-0,49).Что ,хе капается антигена HLA-A10, который достоверно часто сбнарухиюл-ся среди больных ИЛ, то проведенный сравнительный анализ не установил его значимость к сравниваемым группам (26,3% напротив 12,2%, Хи-2,6; Р-0,12). При инфекционном артрите характерным и ■часто преобладающим галл« ;;пом явился HLA-A3/E14 (Хи-11,7; Р< 1,001; RR-30,2; EF-0,30, - зти данные получены сравнительно к [■руппе ИЛ Сез наличия данного гаплотипа; Xu-8,4; Р-0.С04 - по jTHoc.eHreo к группе здоровых с данным гаплотипом).

С эт.мМ /.е HLA-гаплотипом связано неравновесие по сцепле-H'jo (Л - 0,022; ожидаемая частота 0,25; разница в 9,8 раз, три г - 0,33).

Стенотипическая частота встречаемости антигенов Н1Л при ИА з зависимости от возраста начала заболевания показала -¡то в группе детей с возрастом заболевания 1-6 лет(39 человек) ;а отсутствие статистической разницы в частотах HLA, напротив, 5олее редким представителем явился HLA-Cw4 (20,5% против 39,0% з контроле, Ха-4,2; Р<0,05; Рс>0,05; RR-0,40; EF—0,31;PF-1.1).

Е группе больных с Еозрастом начала патологии 7-14 лет выявлена связь с двумя ÜLA-антигенами: А10 (встречающийся с гысокой частотой 30,8% против 12,6%, Xu-5,6; F<0,05; Рс>0,05; ÍR-2,7; EF-0,18) и Cw4 (встречающийся с низкой частотой 9,3% :>/есто 39,0%, Xu-13,0; Р<0,001; Рс<0,05; RR-0,16; EF—0,49; PF ■3,6).

В группе больных ИА, протекающий в виде проявления, моно-ютрнт (N-25) по сравнению с контролем часто присутствовал антиген И LA-ВЗ (20,0%). Зто превышение подтверждается статнсти-;еск!М1 показателями: Xu-7,3; Р-0.01; Рс>0,05; RR-5,3 н EF-

Таблица 3

НЕРАВНОВЕСИЕ ПО СЦЕПЛЕНИЮ В НОРНЕ И ПРИ НЕКОТОРЫХ ПАТОЛОГИЯХ В УЗБЕКСКОЙ ПОПУЛЯЩМ

НЬА-гаплопш Дельта НЬА-гаплотип Дельта

ЗДОРОВЫЕ ЛИЦА, (N-246)

А1 / Е7 0.010 А2 / В35 - 0.030

АЗ / В27 0.011 А9 / В7 0.007

А»19 / В13 0.011 А28 J В5 0.010

С С Л Л И Н 0 3 , (N-146)

А2 / В13 - 0.038 А2 / В40 0.028

А9 / В12 0.017 А10 / В7 0.015

А28 / В13 0.022

С Р 0 11 X Л А Л Ь Н А Я АСТМА, (N-152)

А10 / В35 - 0.003 А1 / Е21 0.013

Ш9 / №3 0.015 А« 19 / Су/4 0.021

Аи19 / В15 0.010 - А28 / В15 0.020

АЗО / В13 0.027

НЕВШАШВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ , (N-135)

А1 / В8 0.021 АЗ / В7 0.015

АЗ ' В35 0.024 АЗО / В12 0.009

А32 / В18 0.013

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ "В" , (N-217)

АЗО / В13 0.016 А1 / В41 0.010

АЗ / В21 0.014 А1 / В8 0.010

А2 / В40 0.013 В27 / 02 0.016

В17 / СиЗ 0.014 В35 / См4 0.070

В21 / Си4 0.017

реактивный артрит,(N-41) Инфекционный артрит,(N-82)

В27 / С*2 0.385 АЗ / В14 0.022

0.16. Для этой же группы характерным явилось снижение частоты HLA-CV4 (16,0% напротив 39,0%, при значениях Хи-4,2; Р<0,05; РоО.СС; RR-0,30; Er —0,37; PF-1,7).

В отличие от данного контингента больных, в группе с проявлением ИА в виде олигоартрит (N-£9) установлена связь с тремя HLA-антигенами. Это касается пре" --^ения частоты встречаемости А10 (31,0?. вместо 12,6%, Xi>5,7; Р<0,03; Рс>0,05; RR-3,1; EF-0,21) и снижения в распределении ¡ILA-AI (3,4% вместо 21,12, Хи-4,1; Pv0,05; Fc>0,05; RR-0,13; LT—0,23; PF-5,6), а также HLA-Cw4 (10,3%, Xu-G,l; Р~.0,01; Рс-кедостоверно; RR-0,18 EF--0.47; PF-3,1).Наконец,распределение- HLA-антигенов в группе больных с клиническим проявлением суставного синдрома в виде полиартрит (N-£3), еыяеило различие в пользу снижения представительства антигена HLA-04 (17,8%, Хи-3,97; Р<0,С5; Рс>0,05; RR'0,34; ЕГ—0.35; PF-1,4).

В дальнейшем, анализ коснулся вопроса об особенностях полигона частот KLA среди обследованных Сольных КА от активности суставного процесса. В группе больных с активностью 0-1 степени (33 чело!ек) отмечалось повышение частоты аллеля HLA-A10 (31,С% по сравнению с 12,6%, Xu-7,8; Р<0,05; Ро>0,05; RR-3,2; EF-0,22).Здесь же снижены частоты HLA-B5 (7,9% вместо 23,6% ; Хи-3,9; Р<0,С5; Рс-недостоверно; RR-0,28; EF—0,20; PF-2,1) и Cw4 (7.9%, Хи-23,7; Р<0,С01; Рс-0,01; RR-0,13; EF—0,53; PF-

4.4). Для группы больных с активностью процесса II-Ш степеней (44 человек) характерным явилось снижение-экспрессии антигена HLA-B35 (9,1% вместо 24,0% в контроле, Xu-4,0; Р<0,05; Ро >0,05; RR-0,32; EF—0,19; PF-1,8). При сравнении частот встречаемости HLA в обеих группах не было обнаружено статистически достоверного различия.

В группе больных IIA острого течения (42 больных) обнаружено превышение частоты HLA-A10 среди указанных больных (33,3% Xu-10,2; Р<0,01; Рс<0,05; RR-3,5; EF-0,24).Эта ассоциация подтверждена по значению Рс. В данной же группе снижены частоты HU-AI (4,8%, Хи-5,3; Р<0,05; Рс>0,05; RR-0,19; EF—0,20; PF-

3.5) И Cw4 (16,7%, Хи-6,9; Р<0,02; Рс>0,С5; RR-0,31; EF— 0,37 PF-1,6).

ВЫВОДЫ

1. Наследственная предрасположенность к некоторым широкораспространенным заболеваниям человека среди представителей уз-

- ЗА -

бекской национальности связана с определенными HLA-генетическими структурами. При бронхиальной астме, поллинозе, невынашивании беременности, вирусном гепатите В, реактивном и инфекционном артритах популяционная особенность в распределении аллелей HLA определяется существованием специфических фенотип и гаплотпических ассоциаций.

2. У больных бронхиальной астмой обнаружено повышение частоты встречаемости антигенов HLA-A10, А28, В18, В40 и Cw2. Истинно ассоциированныыми антигенами бронхиальной астмы является А28 и Cw2. с этими антигенами сочетается повьиенный риск развития заболевания. При бронхиальной астме характерным по сравнению со здоровыми является присутствие ряда гаплотипических связей и наличие неравновесного сцепления (Awl9/B15, Awl9/Cw3, Awl9/Cw4, А28/Б13, А23/В15, А30/В13К Разные клинические варианты течения бронхиальной астмы ассоциированы с HLA-антигенами: средне-тяжелое течение - с антигеном HLA-CW2, тяжелое - А28.

3. Полигенный эффект геноз HLA в предрасположенности к Бк имеет прямое отношение к возрасту начала болезни и распространяется до 48 лет. Сильна предрасположенность до 26 лет у "обладателей" HLA-A23, до 37 лет - HLA-A10 и 48 лет -HLA-B51. Бри кнфекционно-аллергической форме БА отмечается более частая встречаемость антигенов HLA-B40. Генетическим маркером предрасположенности атопической БА является HLA-E40. Различные HLA-антигены и их сочетания характеризуют выра.-.енный клинический полиморфизм заболевания.

4. Установленный факт высокого представительства нескольких аллелей HLA при бронхиальной астме, наличие положительных ассоциаций различных HLA-антигенов с клинически гетерогенными признаками согласуются с гипотезой о существовании генетической предрасположенности к данному заболеванию, связанную с HLA-системой и мультифакториальной природой БА.

5. Установлена прямая связь генных продуктов HLA в предрасположенности к поллинозу в у;бекской популяции. Генетическим маркером предрасположенности к поллинозу является HLA-B40. С данным маркером HLA определяется наследование атопических состояний. Восприимчивость к поллинозу прямо зависит от присутствия в HLA-фенотипе и гапдотюк индивидуумов таких прогностических сочетаний антигенов, как В13-В40, В8-В40, А2/В40, А9/В12, А10/К? и А23/В13. "Обладатели" гаплотипа

HLA-A2/B13 являются наиболее устойчивыми в этиопатогенети-ческом механизме формирования поллиноза.

6. Генетические маркеры HLA-B13 и Е40 определяют общую предрасположенность к лоллинозу и присутствуют во всех обследованных возрастах начала болезни. С этими же маркерами ассоциирована наследственная предрасположенность к поллинозу у лиц о наследственно-отягощенным аллергологическим анамнезом. Повышенная чувствительность к пыльце сорных трав ассоциирована с антигеном HLA-B13. Сенсибилизация к злаковым травам определяется в сочетании с аллелем HLA-B40. При по-лиеенсибилиэации аллергенами сорных и злаковых трав, генетическими Факторами риска выступает В13 и В40.

7. Дифференциальными маркерами риноконыонктивального синдрома при поллинозе являются HLA-B13, В40 и А10. Истинным маркером предрасположенности к поллинозу у больных в стадии пре-лзстмы является HLA-B40. Этот же антиген, является значимым и при пыльцевой бронхиальной астме. Возраст начала болезни, наследственная конституция, у больных в данной популяции характеризуются присутствием конкретных HLA-фенотипов. которые могут выступать в роли дополнительных критериев для подтверждения диагноза.

8. При невынашивании беременности распределение HLA-генов имеет сбои особенности и характеризуется в наибольшем представительстве гена HLA-B3. Наиболее характерными гаплотипами являются А1/В8, АЗ/В7, A3/B35, А30/В12, А82/В18, для которых выявлено неравновесие по сцеплению. Выявлена высокая степень соответствия факторов HLA между супругами как при невынашивании, так и в случае развития клиники угрозы выкидыша.

9. В случаях высокого риска развития невынашивания, явлений угрозы Еыкидыша в зависимости от предыдущих неудачных исходов беременности выявлены характерные ассоциации в отношении HLA-B8 положительного профиля. При привычных выкидышах Еысока экспрессия HLA-E8 и гаплотипа А1/В8. Эти фенотипы являются наиболее "рисковыми" в отношении привычных выкидышей. Установлена высокая степень конкордантности числа генов HLA в супружеских парах с невынашиванием.

10.При вирусном гепатите В в узбекской популяции чаще присутствуют антигены HLA-B18 и ОЗ. Истинность ассоциации не установлена. Для вирусного гепатита В характерным является

присутствие ряда значимых гаплотипичооких ассоциаций KLA, самое высокое значение неравновесного сцепления установлено в отношении гаплотипа HLA-B35/Cw4, подтверждена значимость гаплотипа HLA-A1/B8 для указанной патологии.

U.При хроническом вирусном гепатите В наблюдается всвыхение частоты встречаемости антигенов HLA-E8 и В12. При хроническом активном гепатите часто встречаемыми HLА-антигенами являются АГ8, ВЗ, Cw3 и Cw4. Выявленная ассоциация между Е8 и данной фермой заболевания является подтвержденной. При хроническом персистирующем гепатите преобладающими в частоте аллелями по сравнению с контролем, являются В12, В18 и Cw5. Лля этих же антигенов истинная их связь в предрасположенности к данной клинической форме болезни не подтверждена.

12.Установлена положительная корреляция между HLA-B27, Cw2 и постзнтероколитическим реактизным артритом у детей указанной этнической группы.Существенное превышение частоты антигенов В27 и Cw2 -по сравнению с контролем согласуется с гипотезой о существовании генетической предрасположенности к данному заболеванию. При псстэнтероколитическом реактивном артрите преобладающи гаплотипом выступает HLA-B27/Cw2, с этими генами выявлена гаметная ассоциация. Наличие связи между В27 и Cw2 с различными клиническими проявлениями эн~ тероколитического РкА (острое и подострое течение, II-III степень активности, возраст начала, суставное проявление) косвенно доказывает существование наследственного предрас-положенп во взаимосвязи с фактсоами HLA.

13.Распределение аллелей "LA при инфекционном артрите у детей отличается от таковой больных постзнтероколитическим РкА и здоровыми лицами в пользу наибольшего представительства антигена HLA-A10 (истинность не подтверждена). Редкими HLA-фенотипами при инфекционном артрите по сравнению -со здоровывми являются В35 и Cw4. Распределение HLA-антигенов между больными РкА и ИА определяется присутствием различия по антигенам HLA-B27 и Cw2.

Список научных работ, опуСмашованиых по теио диссертации

1. Ксхаков А.Т., Исхакоза Д. А., Яздовски"' В.В.HLA-ассоциированная генетическая предрасположенность к бронхиальной астме. //Иммунодефицит и НЬА-система: Тез.докл.Респ. научн.конферен.,

20-23 сентября, 1989 г, Ташкент. - С.17-18

2. Иехаксв А. Т., Мизюкаева Л.Н.,' Прохорова Р.С. Иммунный статус и HLA-антигены у больных вирусным гепатитом в узбекской популяции // Актуальные вопросы клинической иммунологии и региональной аллергологии: Тез.докл. I Респ. съезда иммунологов и аллергологов Узбекистана, 14-17 мая, 1991, Ташкент.- С.60-61.

3. Назаров Ш.Н., Исхаков А.Т., Еабаджаноза М. С., Туляганова 'Г. Т. Антигены гистосоЕ-местимости HLA у больных вирусным гепатитом в узбекской популяции // Актуальные вопросы клинической иммунологии и региональной аллергологии: Тез.докл.I Респ.съезда иммунологов и аллергологов Узбекистана, 14-17 мая, 1991, Ташкент. - С.91.

4. Исхаков А.Т., Назаров Ш.Н., Прохорова Р.С., Туляганова Ф. Т. HLA-антигены в норме и при вирусном гепатите В. Выявляемость в узбекской популяции // Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии: ССорн. научн.трудов, 1992, Ташкент. - С34-35

5. Распределение антигенов HLA при неспецифическом аорто-ар-териите с церг-броваскулиркой патологией // Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии: Сбор.науч.труд.,1992,Ташкент.-С.33

6. Iskhnkov А. Т., Nazarov Sh.il. The HLA genetic predisposition to hepatite В among the uzbek population // 8 th International Congress of fcunology: Abstr., Budapest, Hungary 23-28 August, 1992. - P. 197.

7. Исхаков А.Т., Расулова М.И. Невынашивание беременности и HLA-антигекы в узбекской популяции // Тез.докл.I съезда патоло-гоанатмов Республики Узбекистан, Ташкент, 1992. - С.153-154

8. ТуляганоЕа О.Т., Назаров Ы.Н., Ксхаков А.Т..Прохрова Р.С. HLA-индикаторы иммуноСилогического ответа при вирусном гепатите В у лиц узбекской популяции //III Всесоюзный съезд инфекционистов, Суздаль, 1992. - С.28.

9. Iskhakov А.Т. HLA-antigens In uzbek population // Abstr. of International Syxposlun on HLA In Health and disease: Current State cf the Art, New Delhi, December 6-8, 1993.- P.53-54

10. Iakhakov A.T., Rakhimova D.A. HLA-markers In Bronchial Asthma In uzbek population // Abst. of International Symposium on HLA In Health and disease: Current State of the Art,New Delhi, December 6-8, 1993. - P. 54

11. Исхаков А. Т., Рахимова Д. А. Биологическая организация HLA-системы // Мед.журн.Узбекистана, 1993, N 3. - С.67-70.

12. Рагулсва М.И., Ксхаксг А.Т. Невынашивание беременности и

HLA-антигены // Морфологические аспекты адаптированных процессов в организмах и системах в онтогенезе,Ташкент,1993,- С.81-83

13. Ахмедова Ф.Д., Бабаджанова С.Ю..Исхаков А.Т. Распределение антигенов гистосовместимости у больных узбекской национальности с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) // Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии: Сбор.научн.труд., Ташкент,

1993. - С. 6-8.

14. Исхаков А.Т.,Акбаров C.B. .Рахматуллаев А.К..Набиева З.Н. HLA-маркеры при постэнтероколитическом реактивном артрите у детей // Там же, С. 30-31.

15. Исхаков А.Т..Исхакова Д. А. HLA-фенотип и HLA-ассоцииро-ванный профиль предрасположенности к поллинозу // Там же,С.31.

16. Исхаков А.Т..Прохорова P.C..Коконкова Л.Н. Распределение антигенов I класса HLA в узбекской популяции //Там же,С.34-35.

17. Исхаков А.Т..Расулова М.И..Асатова М.Ю. Невынашиваемая беременность с точки зрения иммуногенетических профилей // Там же, С. 36-37. .

18. Исхаков А.Т..Рахимова Д.А..Озенбашлы Э.Я..Пулатов А.Т., Гаибназарова С.Г. Частотный ансамбль HLA при бронхиальной астме у лиц узбекской национальности // Там же, С. 37-38.

19. Исхаков А.Т., Туляганова Ф.Т., Латыпова Ф.Ш. HLA-антиге-ны и вирусный гепатит В // Там же, С. S3-39

20. Камилов А.И., Валиев А.Г., Исхаков А.Т.,'Ибрагимов В.Э. Иммуногенетические маркеры псевдотуберкулеза и иерсиниоза // Там же, С. 42-43.

21. Исхакова Д.А., Исхаков А.Т. Ассоциации антигенов HLA при поллинозе в узбекской популяции // Медиц. журнал. Узбекистана,

1994. - N.2 - С. 57-59.

22. Исхаков А.Т., Акбаров C.B. Ассоциации генов HLA-B27 и Cw2 с иерсиниозным реактивным артритом у детей в узбекской популяции // Медицин, журн. Узбекистана, 1994, N 2.- С. 42-44.

23. Исхаков А.Т..Рахимова Д.А. I класс HLA при бронхиальной астме // Медицин, журн. Узбекистана, 1994, N 5

24. Iskhakov А.Т..Rakhlmova D.A..Iskhakova D.A. HLA-antigens in uzbek population // international journal of immunorehabilitation, 1994, N 1, Suppl. - P.283

25. Iskhakov A.T., Rasulova M.I.,Rakhlmova D.A. HLA-markers as indlcftors of immunological response under the natural abortion in Uzbek population // International Journal of immu-norehabilltatlon, 1994, N 1, Suppl. - P. 141

26. Rakhlmova D. А., Iskhakov А. Т..Iskhakova D. A. HLA-markors In bronchial asthma In uzbek populat'lon // International Journal of lmmunorehabilltatlon, 1994, N 1, Suppl. - P. 286.

27. Исхаков А.Т., Рузыбакиев P.M.', Исхакова Д.А. Восприимчивость поллинозу в зависимости от HLA-фенотипов // Иммунология 1994,.в печати (N Б)

28. Исхаков А.Т., Рахимова Д.А. Популяционные особенности в распределении HLA при бронхиальной астме среди узбеков // Иммунология, 1994, в печати (N 5)

29. Исхаков А.Т., Расулова М.И., Асатова М.М. Иммуногенети-ческие профили HLA при самопроизвольных абортах неясной этиологии // Иммунология, 1994, в печати.

30. Исхаков А.Т., Акбаров С.В. Связь HLA-B27, Cw2 с йерсини-озным реактивным артритом у детей // Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии: Сборник научных трудов, Том 6,Ташкент С. 200-203.

31. Исхаков А.Т., АсатоЕа М.М., Расулова М.И. Невынашивание беременности в контексте HLA-статуса в узбекской популяции // Там же. С. 203-206.

32. Исхакова Д.А., Исхаков А.Т., P.M.Рузыбакиев. Клинические проявления поллиноза в зависимости от HLA-фенотипов больных узбекской популяции // Там хе, С. 206-209.

33. Прохорова P.C., Исхаков А.Т. Распределение генов II класса у лиц узбекской национальности, проживающих в г.Ташкенте и Ташкентской области // Там же, С. 209-213.

34. Тулягаяова Ф.Т.. Исхаков А.Т. Значение HLA-антигенов в предрасположенности к хроническому вирусному гепатиту В у лиц узбекской популяции // Там же, С. 214-216.

37. Исхаков А.Т., Исхакова Д.А., Закирходжаев Ш.Я. Особен-*ости HLA при поллинозе у лиц узбекской национальности, сенси-Зилизированных к аллергенам из пыльцы сорных и злаковых трав '/ Сборник научн. трудов ТашГосМи-II, 1994, сдана в печать.

38. Исхаков А.Т., Исхакова Д.А. Связь HLA о поллинозом //I-Сонгресс пульмонологов и аллергологов Центральной Азии, 7-8 поня, Ташкент. 1994 - С.189

40. Рахимова Д.А., Исхаков А.Т. Бронхиальная астма и HLA-(аркеры в узбекской популяции // I Конгресс пульмонологов и имергологов Центральной Азии, 7-8 июня, Ташкент, 1994 - 207.

41. Хаитов P.M., Назаров Ш.Н., Исхаков А.Т. Руководство: 'Основы иммунологии" // Ибн Снчз, Ташкент. Сдана в печать.

42. Исхаков Л.Т. Роль НЬА при диабете I типа //Конгресс ди-абетологов стран Центральной Азии, 1994.

43. Исхаков А.Т., Рахимова Д.А. Метод НЬА-типирования как инструмент прогноза предрасположенности человека к заболеваниям / Методичиеские рекомендации, Ташкент, 1994.- 10 с.

44. Исхаков А.Т. Многоканальная система персистентно-капель-ной подачи жидкости // Рационализаторское предложение N3 Патентного ведомства Республики Узбекистан от 19.06.92.