Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Хирургия печени при колоректальных метастазах с применением сверхвысокочастотной термоабляции

На правах рукописи

ЗАГАЙНОВ Владимир Евгеньевич

ХИРУРГИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗАХ С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЕРХВЫСОКОЧАСТОТНОЙ ТЕРМОАБЛЯЦИИ

14.01.17 - Хирургия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

2 4 МАЙ 2012

Москва - 2012 г.

005044945

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Чжао Алексей Владимирович

Официальные оппоненты: Патютко Юрнй Иванович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина Российской академии

медицинских наук,

руководитель хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, Шаповальянц Сергей Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО ЖИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой госпитальной хирургии, Вишневский Владимир Александрович, доктор медицинских наук, профессор. ФГБУ «Институт хирургии имени А.В.Вишневского» Минздравсоцразвития России, руководитель отделения хирургии печени и поджелудочной железы

на заседании

Ведущее учреждение: ФГБУ Российский научный центр

хирургии им. акад. Б.В.Петровского РАМН

Защита диссертации состоится « 2012 года в _

Диссертационного Совета Д 208.124.01 ФГБУ «Институт хирургии им А.В.Вишневского» Минздравсоцразвития России по адресу: г. Москва, ул. Серпуховская, д.27. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Институт хирургии им A.B. Вишневского» Минздравсоцразвития России по адресу: г. Москва, ул.Серпуховская, д.27. Автореферат разослан « ' »

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Шаробаро RH.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ежегодно в мире диагностируется около 850000 новых случаев колорекгального рака (KFP) и умирает около 500000 человек (Benson А.Р., 2007), в Европе - около 380000 новых случаев КРР и умирает около 200000 больных (McMillan D.C. et al., 2007). В России ежегодно диагностируется более 50000 новых случаев КРР (Давыдов М.И. и др., 2007).

У 15-27% пациентов с впервые диагностированным КРР определяются синхронные метастазы в печень, а у 30 - 40% больных метахронные метастазы в печени развиваются в отдалённом периоде (Paschos К.А. et al., 2008; Lesurtel N. et al., 2010).

Метастазы в печень являются главной причиной смерти больных, оперированных по поводу КРР (Allen-Mersh T.G., 1989). На сегодняшний день альтернативы радикальному хирургическому лечению метастазов КРР в печень не существует (Abdalla Е.К. et al., 2004; Hurwitz Н. et al., 2004; Ribero D. et al., 2007; Tsai S. et al., 2010; Ramia J.M. et al., 2011). Установлено, что пятилетняя выживаемость может достигать 60% (Fernandez F.G. et al., 2004; Nikfaijam M. et al. 2009).

Для оказания помощи считавшихся ранее неоперабельными пациентам с билобарным множественным метастатическим поражением печени была разработана тактика двухэтапного хирургического лечения. Она включает первоначальное выключение из портального кровотока наиболее пораженной доли с целью стимуляции компенсаторной гипертрофии контрлатеральной «перспективной» доли печени и дополняется методами абляции метастазов или атипичной её резекцией (Adam R.„et al., 2000; Jaeck D. et al., 2004; Togo S. et al., 2005). Вторым этапом через три - четыре недели удаляется пораженная метастазами доля печени с ранее редуцированным портальным кровотоком. Среди методов локальной деструкции в мировой практике, в том числе и в России, наиболее широко используется радиочастотная абляция (Chen M.S. et al., 2006; Peng Z.W. et al., 2008; Lam V.W. et al., 2008). В последние годы перспективным является метод микроволновой абляции, который имеет несомненные преимущества перед РЧА (Wright A.S. et al., 2005; Simon S.J. et al., 2005). Существующие системы СВЧ-ТА в силу технических особенностей обладают малой мощностью (60Вт).

Следовательно, пациенты с печёночными метастазами КРР составляют группу больных, основой комплексного лечения которых являются различные по объёму оперативные вмешательства на печени. Несмотря на несомненные достижения хирургической гепатологии в определённых регионах России, повсеместного улучшения оказания помощи этой сложной группе больных нет. Основной целью технологий в виде абляции, стимуляции регенерации двухэтапными операциями и химиотерапии является

обеспечение проведения оперативного вмешательства, являющегося единственным радикальным методом достижения длительной ремиссии. Использование факторов прогноза резекции печени позволяет достигать наилучших отдаленных результатов лечения. Эти направления являются новыми, перспективными и малоизученными. Изложенное выше стало основанием для выполнений данной работы. Исследования выполнялись в рамках гранта № 02.512.12.2024 Федерального агентства по науке и инновациям.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Оптимизировать лечение больных с метастатическим колоректальным раком печени с помощью усовершенствования тактики хирургического лечения монолобарных и билобарных множественных метастазов печени с применением созданного комплекса локальной сверхвысокочастотной термоабляции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Разработать специальный аппаратный комплекс на основе энергии сверхвысоких частот и, применив математическое моделирование и стендовые испытания, рассчитать оптимальные технические характеристики рабочей части иглы-антенны для более эффективного разрушающего воздействия энергии СВЧ на биологическую ткань.

2. Изучить в эксперименте особенности микроскопических и ультраструктурных изменений ткани печени при локальном воздействии энергии сверхвысоких частот и выяснить основные механизмы ее разрушения.

3. Изучить специфику и определить эффективность разрушающего действия разработанного метода СВЧ-абляции метастазов колоректального рака в печени в клинике методами световой и электронной микроскопии.

4. Разработать ультразвуковые критерии контроля эффективности СВЧ-абляции колоректальных метастазов в печени.

5. На основании разработанных ультразвуковых признаков диагностировать начальные проявления острой послеоперационной печеночной недостаточности для её своевременной коррекции.

6. разработать тактику и изучить возможности двухэтапного хирургического лечения множественных билобарных метастазов печени с применением СВЧ-ТА.

7. Провести сравнительную оценку результатов разработанной тактики хирургии печени у больных с монолобарными и билобарными метастазами колоректального рака

8. Определить факторы прогноза отдаленных результатов хирургического лечения больных с колоректальными метастазами в печень с оценкой роли и места разработанной стратегии двухэтапных операций с применением СВЧ-ТА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Полученные в процессе работы данные позволили по-новому оценить хирургическую тактику при монолобарным и билобарным колоректальном метастатическом раке печени, применив весь арсенал резекций печени, сочетающихся с локальной термоабляцией метастазов созданным аппаратным комплексом на основе энергии сверхвысоких частот. Впервые разработанная тактика этапного хирургического лечения в сочетании с СВЧ-ТА метастазов и стимуляцией компенсаторной гипертрофии части печени получила научное обоснование и доказательную базу на основании изучения ближайших и отдалённых послеоперационных результатов в сроки до 5 лет. Научно доказана целесообразность комплексного хирургического лечения этой группы больных.

Впервые на основании математического моделирования и стендовых испытаний, а также экспериментального обоснования с проведением морфологических и ультраструктурных исследований, разработано и внедрено в клиническую практику эффективное устройство с использованием энергии сверхвысоких частот для локального разрушения метастазов колоректального рака в печени. Доказано, что СВЧ-ТА можно использовать в качестве самостоятельного метода и в комбинации с резекцией печени (Патент на изобретение № 2368406, «Способ и устройство для разрушения злокачественных опухолей»). Эффективность ближайших и отдаленных результатов предложенного способа доказана клинически и морфологически, а также на основе разработанных ультразвуковых допплерографических критериев.

Впервые разработаны параметры оценки функциональных резервов печени при ее сопутствующем циррозе для определения возможности выполнения резекции печени (Патент на изобретение № 2406445 «Способ неинвазивной оценки объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией»).

Для своевременной диагностики печеночной недостаточности, развивающейся в раннем периоде после резекций печени разработаны ультразвуковые критерии, позволяющие применять активные профилактические и лечебные методы в доклинической фазе (Патент на изобретение № 2409317 «Способ прогнозирования развития печеночной недостаточности в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших гемигепатэктомию»).

Впервые на большом клиническом материале дана сравнительная оценка хирургического лечения больных с колоректальными монолобарными и билобарными метастазами печени в комплексе с СВЧ-ТА. При статистическом изучении функции выживаемости методом Каплана-Майера установлено, что медианы выживаемости оперированных больных с монолобарным (п=85) и билобарным (п=75) поражением печени были сравнимы и составили 23 и 31 месяц соответственно. Медиана выживаемости 160 оперированных пациентов составила 31 месяц (р=0,062118). Для достижения медианы выживаемости 50 месяцев и более и 1, 2, 3 и 5-ти летней выживаемости 100%, 90%, 70% и 35% предикгивную значимость имели: множественный характер метастазов (р=0,017691), расширенный объем операции (р=0,024305), синхронные операции (р=0,007840). СВЧ-ТА и двухэтапные операции повышают резектабельность пациентов с метастазами колорекгального рака, но не влияют на отдаленные результаты лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработан и внедрен в серийное производство высокоэффективный аппаратный комплекс для локального разрушения опухолей и метастазов в печени электромагнитной энергией сверхвысоких частот. С помощью разработанного отечественного комплекса можно обеспечить доступность лечения метастатического поражения печени при колорекгальном раке населению Российской Федерации. Сформулированы рекомендации, позволяющие хирургу руководствоваться возможностями метода СВЧ-ТА в лечении больных с метастазами в печень.

На основании статистического изучения ближайших и отдаленных послеоперационных результатов (с применением метода Каплана-Майера) лечения пациентов с метастатическим колоректальным поражением печени разработана лечебная тактика, включающая одно- и двухэтапные резекции печени в комбинации с СВЧ-термоабляцией. Доказано, что их применение значительно улучшает послеоперационные результаты обширных резекций печени. Хорошие отдалённые результаты отмечаются только при комплексном лечении с учетом факторов прогноза, основой которого остаётся резекция печени. Это диктует необходимость более ранней диагностики метастатического поражения печени для возможности выполнения радикальной операции и излечения пациента.

Практическое использование результатов научной работы позволило значительно повысить резектабельность, особенно в группе больных с множественными билобарными метастазами в печень и существенно снизить послеоперационные осложнения и летальность. Разработанная тактика, прежде всего, оправдана при технической

возможности её выполнения и должна проводиться в учреждениях, где возможна качественная предоперационная подготовка и опережающая интенсивная терапия во время операции и в раннем послеоперационном периоде.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Разработанные усовершенствования нашли практическое применение в ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России, ГУЗ «Нижегородский областной онкологический диспансер», НУЗ «Дорожная клиническая больница Саратова», 3 клинической больнице ГОУ ВПО Саратовского медицинского университета Росздрава, ГБУ Республики Марий-Эл «Республиканская клиническая больница», ГБУ Республики Марий Эл «Республиканский онкологический диспансер», БУ Чувашской Республики «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздравсоцразвития Чувашии, Республиканском научно-практическом центре трансплантации на базе УЗ 9 ГКБ г. Минск, республика Беларусь. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры хирургии ФОИС, кафедры факультетской хирургии, кафедры госпитальной хирургии, кафедры онкологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России и включены в программу элективных курсов для студентов. Разработанный комплекс для термодеструкции опухолей энергией СВЧ принят для промышленного серийного производства предприятием ВПК России «Прима».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и представлены на I Международной конференции хирургов и урологов «Высокие технологии в медицине» (г. Нижний Новгород, 2006); на II Международной конференции хирургов и урологов «Высокие технологии в медицине» (г.Нижний Новгород, 2008); на конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (г. Троицк, 2008); на XV международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (г. Казань, 2008); на итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2008 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (г. Москва, 2008); на конференции «Перспективы развития инноваций в биологии» в рамках «РосБиоТех -2008» (г. Москва, 2008); на 14-й Российской конференции "Гепатология сегодня"

(г. Москва, 2009); на Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2009); на

Нижегородском областном обществе хирургов (2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012); на XIV съезде хирургов республики Беларусь (г. Витебск, 2010), на III Международной конференции хирургов «Высокие технологии в медицине» (г. Нижний Новгород, 2010); на международной конференции «Метастатический колоректальный рак печени» (г. Москва, 2011); на межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолевых и предопухолевых заболеваний желудочно-кишечного тракта» (г. Нижний Новгород, 2011); на международной конференции и научно-практической школе «Новые горизонты в лечении гепатопанкреатодуоденального рака и гастроинтестинальных стромальных опухолей» (г. Москва, 2011).

ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ. По теме диссертации получено три патента РФ, опубликовано 44 научные работы, из них 14 работ - в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. После математического моделирования со стендовыми испытаниями создан новый аппаратный комплекс на основе энергии сверхвысоких частот для локального термического разрушения опухолей печени. Проведенные экспериментальные исследования с изучением микроскопических и ультраструктурных изменений печени после воздействия энергии СВЧ различной мощности доказали локальность эффекта с формированием вокруг рабочей части зонда созданного комплекса трёх зон: центральной - обугливание (коагуляционный некроз), пограничной - некроз и необратимые сосудистые изменения, периферической - сосудистые реакции в виде полнокровия и кровоизлияний с необратимыми изменениями части гепатоцитов. Возникающая ишемия вследствие необратимых сосудистых нарушений в зоне воздействия дополнительно гарантирует эффект абляции.

2. Доказана эффективность созданного аппаратного комплекса для термоабляции метастазов в печень у больных колоректальным раком. При этом геометрическая зона разрушения метастаза имеет овоидную форму вокруг рабочей части устройства, не зависит от плотности окружающих тканей и пропорциональна прикладываемой энергии.

Своеобразной морфологической границей зоны гарантированного разрушения служат необратимые сосудистые нарушения, следствием которых являются дополнительные ишемические повреждения в зоне воздействия. Комплексное УЗИ с использованием цветового и энергетического картирования и трехмерной реконструкции изображения дает возможность мониторинга за происходящим процессом после СВЧ-ТА. При этом проводится оценка клинической эффективности предложенной методики. Констатируется лечебный эффект СВЧ-ТА или продолжающийся рост метастазов. Основным показателем эффективного лечения с помощью СВЧ-ТА является наличие на месте воздействия полного некроза.

3. Разработанное устройство СВЧ-ТА отвечает основным требованиям, предъявляемым к методам локальной деструкции опухолей печени: прогнозируемая граница разрушения ткани вокруг метастаза по аналогии с «открытой» Яо хирургией; механизм разрушения по принципу локального коагуляционного некроза не вызывает даже минимальных системных токсических воздействий на организм; методика является мини-инвазивной и легко воспроизводимой.

4. У больных с множественными билобарными метастазами в печень максимально возможная резекция наиболее пораженной доли в сочетании с СВЧ-ТА метастазов или экономной резекцией контрлатеральной доли в один этап показана у пациентов с хорошими функциональными резервами печени и при достаточных объёмах остающейся ее паренхимы. Впервые разработанные критерии оценки функциональных резервов печени определяют возможность выполнения оперативного вмешательства. В раннем периоде после резекций печени установлены ультразвуковые критерии диагностики развивающейся печеночной недостаточности. Важной задачей ведения периоперационного периода является контроль кислотно-щелочного состояния и своевременная коррекция развивающегося метаболического ацидоза. При невозможности купирования метаболического ацидоза инфузионной терапией эффективной является продлённая вено-венозная гемодиафильтрация. Эта методика даёт возможность в первые сутки после операции устранять нарушения кислотно-щелочного равновесия и поддерживать их в пределах нормальных значений.

5. Разработанная тактика двухэтапного хирургического лечения билатеральных множественных метастазов в печень включает несколько вариантов, выполнение каждого из которых проводится по показаниям. Первый этап, проведённый у пациентов с синхронными метастазами печени, заключается в удалении первичного очага в толстой кишке в сочетании с перевязкой или эмболизацией ветви воротной вены наиболее пораженной доли печени и СВЧ-ТА метастазов в менее поражённой доле. Первый этап у

пациентов с метахронными метастазами состоит из эмболизации или перевязки ветви воротной вены наиболее пораженной доли печени, атипичной резекции метастазов или СВЧ-ТА в наименее пораженной доле. Окклюзия ветви воротной вены на стороне наибольшего поражения дает возможность развития компенсаторной гипертрофии контрлатеральной доли печени. Разработанный способ ультразвукового контроля процесса гипертрофии позволяет оценить степень ее выраженности для последующего выполнения необходимого объёма резекции печени. В сроки от 4 до 24 недель после первого этапа выполняется портальная или расширенная гемигепатэктомия с контролем полноты разрушения очагов в остающейся доле. В необходимых случаях осуществляется повторная СВЧ-ТА метастазов. Предложенная тактика позволяет профилактировать острую пострезекционную печёночную недостаточность.

6. Резекция печени при метастазах колоректального рака остаётся единственным потенциально радикальным методом лечения. Разработанная двухэтапная тактика хирургического лечения больных с билобарными множественными метастазами колоректального рака в печень, включающая технологии локального разрушения метастазов с помощью СВЧ-ТА и стимуляции компенсаторной гипертрофии печени, дает возможность расширения оказания помощи большой группе пациентов, считавшихся ранее неоперабельными. Тщательное выполнение протоколов на всех этапах оперативного вмешательства и квалифицированное ведение периоперационного периода позволили достигнуть медианы выживаемости 160 оперированных пациентов в 31 месяц (р=0,062118). Медианы выживаемости оперированных больных с монолобарным (п=85) и билобарным (п=75) поражением печени сравнимы и составляют соответственно 23 и 31 месяц. Выполнение операций с учетом факторов прогноза позволяет достичь медианы выживаемости 50 месяцев и 1,2, 3 и 5-ти летней выживаемости 100%, 90%, 70% и 35%.

7. Важнейшими факторами, влияющими на отдаленный прогноз результатов резекции печени по поводу КРМ являются: множественные метастазы (р=0,017691), расширенные операции (р=0,024305), синхронные операции (р=0,007840). Анализ факторов прогноза продемонстрировал, что предложенная тактика этапных операций в сочетании с СВЧ-ТА, повышают первичную резектабельность метастатических опухолей и снижают послеоперационную летальность при обширных резекциях печени. Благоприятными факторами явились: возраст пациента (53 года), сроки появления метастазов более 12 месяцев после удаления первичной опухоли, единичность метастазов, анатомический вид резекции печени, химиотерапия в адъювантном режиме.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертационная работа изложена на 254 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 215 работ (34 отечественных и 181 зарубежных), 2 приложений. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 115 рисунками, 17 диаграммами, содержит 6 клинических примеров.

Личный вклад исследователя:

Исследователем лично проводились обследование и хирургическое лечение пациентов, разработка и стендовые испытания аппаратного комплекса для СВЧ-термоабляции, экспериментальные исследования, анализ отдалённых результатов хирургического лечения, статистическая обработка полученного материала, оформление работы.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе хирургической клиники ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр ФМБА России» (директор - к.м.н. - Романов C.B.). Оно основано на проведении математического моделирования, стендовых испытаний, анализе результатов экспериментального исследования на лабораторных животных, клинического изучения механизмов СВЧ-термоабляции метастазов колоректального рака печени и анализе отдаленных результатов хирургического лечения 160 пациентов с монолобарным и билобарным колоректальным метастатическим поражением печени с применением микроволновой абляции.

В сотрудничестве с отделом физики плазмы УРАН «Институт прикладной физики РАН» (г. Нижний Новгород) создан и применен аппаратный комплекс для локального разрушения опухолей печени энергией СВЧ («Способ и устройство для разрушения опухолей». Патент № 2368406). Работа выполнялась в рамках госконтракта № 02.512.12.2024 с Федеральным агентством по науке и инновациям. Клиническое применение комплекса одобрено локальным этическим комитетом (ЛЭК) Нижегородской региональной медицинской ассоциации (протокол № 40/2 от 8 февраля 2008 года).

Первым этапом совместно с УРАН «Институт прикладной физики РАН» было доказано преимущество применения энергии сверхвысоких частот для локальной абляции биологических тканей. Выполнены математическое моделирование конструкции

устройства и стендовые испытания. В эксперименте на крупных лабораторных животных изучены особенности микроволновой абляции ткани печени.

Во время второго этапа определены особенности термодеструкции колоректальных метастазов в печени энергией сверхвысоких частот и разработаны показания для клинического применения созданного аппаратного комплекса.

Третьим этапом оценены отдаленные результаты хирургического лечения 160 больных с монолобарным и билобарными колоректальными метастазами в печень с применением СВЧ-термоабляции.

1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

1.1. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И СТЕНДОВЫЕ ИСПЫТАНИЯ

Методы локального разрушения опухолей печени - абляции широко распространены. Это объясняется клиническими преимуществами абляции, т.к. при тщательном отборе пациентов и качественно выполненной процедуре возможно достижение результатов, сопоставимых с результатами резекций печени. Следует отметить, что технология локального разрушения опухолей подразумевает сохранение функционирующей неизмененной паренхимы органа. Оптимальным для применения метода абляции при резекции печени предполагалась возможность подведения высокой мощности за максимально короткое время.

Выбор источника энергии в сверхвысокочастотном (СВЧ) диапазоне в силу законов электродинамики позволяет более эффективно подводить мощность в область воздействия. Известно, что с увеличением частоты тока растет поглощаемая мощность на единицу объёма, что определяется следующей формулой:

Р = сое"Е2 [0.28 X10-6/^2]Вт/Смъ.

где/- частота в мегагерцах, Е - напряженность электрического поля в В/см, е -коэффициент диэлектрических потерь вещества.

В качестве источника энергии был избран бытовой магнетрон с выходной мощностью в импульсе 1.2 кВт и рабочей частотой 2,45 ГГц. Данный магнетрон отличается высокой надежностью, отработанностью конструкции, дешевизной и он допущен к применению в бытовых целях.

Основная задача создания рабочей части аппаратного комплекса состояла в решении конструктивных и материаловедческих задач. Для выбора наиболее оптимальной конструкции рабочей части устройства было проведено математическое моделирование. На

основании проведения численного счета в качестве основной рабочей части комплекса для локального СВЧ воздействия на биологические ткани была создана специальная игла-антенна с замкнутым охлаждающим водяным контуром. Создание конструкции охлаждаемого контура было продиктовано необходимостью профилактики ожога ткани по ходу пункционного канала.

Результат численного счёта при наиболее оптимальной длине иглы - антенны и разных параметрах окружающей среды приведен ниже (рис. 1).

Длина антенны 10мм. Распределение электрического поля

Распределение поглощаемой мощности

е-50, tg 5 - 0.2 (среда, подобная крови) Распределение электрического поля

■

300 2

1 о]

-2

■

: |

е-50, tg 5 - 0.2 (среда, подобная крови) Распределение поглощаемой мощности

а.\№ст3

б-30, tg 8 - 0.4 (среда, подобная е-30, tg 6 - 0.4 (среда, подобная

биологической ткани) биологической ткани)

Рисунок 1. Результаты математического моделирования для выбора оптимальных параметров активного электрода (рабочей иглы комплекса для локального разрушения опухолей) где: е - диэлектрическая проницаемость, tg8 - потери среды. Длина волны в свободном пространстве ~ 10 см.

Игла-антенна представляет собой отрезок жесткой коаксиальной линии, диаметром от 2,5 мм и длиной 250 мм (рис.2), которая с помощью коаксиального кабеля подключается к микроволновому генератору с регулируемой выходной мощностью в пределах 20-500 Вт.

2

изолирующая керамическая трубка, 5 - центральный электрод жесткого коаксиала.

Принцип действия созданной одноэлектродной системы основан на введении рабочего игольчатого электрода в биологическую ткань (например - опухоль) с последующим подведением к нему энергии СВЧ (рис.3).

Рисунок 3. Блок - схема макета комплекса СВЧ термоабляции опухолей.

По результатам испытаний и проведенных специальных замеров уровня потока электромагнитной энергии сертифицированными приборами была доказана электрическая и СВЧ безопасность прибора для медицинского персонала и пациентов.

Для оценки термического воздействия на биологическую ткань были проведены стендовые испытания с воздействием на животный белок энергии СВЧ в режиме работы 100 и 150 Вт и частотой 2,45 ГГц с экспозицией в одну минуту. Удобство данной модели пространственного моделирования были продемонстрированы Б.И.Долгушиным с

соавторами (2007). В результате эксперимента установлено, что геометрическая форма коагулята представляла собой правильный овоид вокруг рабочей части, а размеры зоны денатурирующего воздействия зависели только от прикладываемой мощности (рис.4).

Рисунок 4. Образование коагулята яичного белка через 20 сек. Мощность 100 Вт.

1.2. ЭКСПЕРИМЕНТ НА ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

Проведена серия экспериментальных исследований на лабораторных животных в соответствии со стандартами GLP для изучения особенностей повреждающего воздействия энергии СВЧ на печеночную паренхиму методами световой и электронной микроскопии.

Для проведения острого эксперимента выбраны беспородные свиньи массой от 8 до 12 кг. Адекватное обезболивание и полное обездвиживание животного достигалось внутривенным введением препарата золетил в дозе 8 мг на один килограмм массы тела и введением 0,5 мл 2% раствора рометара. Далее выполнялась срединная лапаротомия. В операционное поле выводилась печень и СВЧ-ТА проводилась на разных участках правой и левой долей печени. Процедуру осуществляли в трех следующих режимах: 1 - при общей мощности нагрева в объеме 65-70 Вт; 2 - при общей мощности нагрева в объеме 95-100 Вт; 3 - при общей мощности нагрева в объеме 140-150 Вт. Игла для термоабляции погружалась в биоткань на глубину до 10 - 20 мм. Время экспозиции СВЧ излучения во всех исследованиях составляло 20 секунд. Каждая зона воздействия фотографировалась после измерения визуальной зоны коагуляции (рис.5).

Рисунок 5. Макропрепарат печени. Сагиттальный разрез вдоль траектории иглы-антенны. Видна белесая зона ожога по всему каналу СВЧ-ТА. (Режим 145 Вт 20 сек).

К концу операции животное сохраняло жизнеспособность. Общая продолжительность эксперимента-операции составляла около 40 минут, после чего животное выводилось из эксперимента. Далее забранные биологические ткани подвергались фиксации и тщательным морфологическим и ультраструюурным исследованиям.

1.3 ИССЛЕДОВАНИЕ ТКАНИ ПЕЧЕНИ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ ПОСЛЕ СВЧ-ВОЗДЕЙСТВИЯ МЕТОДАМИ СВЕТОВОЙ И ЭЛЕКТРОННОЙ МИКРОСКОПИИ

При морфологических исследованиях ткани печени при всех режимах воздействия СВЧ (70 Вт, 100 Вт, 150 Вт) в макроскопически сходных зонах, выявлены однотипные структурные изменения.

Вокруг канала иглы отмечены полная дезорганизация и разрушение ткани. Кнаружи от зоны ожога расположена зона коагуляционных изменений в виде клеток с плотной цитоплазмой и нарушенной структурой балок. Далее гепатоциты с резкой вакуолизацией цитоплазмы, нарушением целостности наружной мембраны клеток, полнокровием долек и выраженными кровоизлияниями. Зона кровоизлияний имеет довольно резкую границу, за которой сохраняются явления вакуолизации гепатоцитов. Структура стенок большинства сосудов нарушена. Затем наблюдается структура визуально неизмененной паренхимы печени. При этом наблюдается интерстициальный отёк, базофилия волокон

соединительной ткани и полнокровие сосудов. В дольках выявляется расширение центральных вен и внутридольковых капилляров, вакуолизация цитоплазмы гепатоцитов и внутриклеточный отёк. Вероятнее всего, область кровоизлияния соответствует на макропрепарате пограничной или парацентральной зоне. Эта зона отличается по окраске от белесой зоны коагуляционных изменений и, от визуально неизмененной периферической зоны (Рис. 6).

Рисунок 6. Микрофото. Кровоизлияния на периферии коагуляционной зоны ткани печени после СВЧ-ТА. Мощность 150 Вт. Окраска гематоксилином и эозином, х25.

Электронно-микроскопическое исследование центральной зоны некроза не проводилось ввиду обугливания ткани. В парацентральной зоне выявлено большое количество измененных гепатоцитов с везикуляцией цитоплазмы, набуханием и вакуолизацией митохондрий, содержащих пикнотичные ядра. В капиллярах отмечалась адгезия эритроцитов и выявление «теней» эритроцитов. Определялось набухание цитоплазмы эндотелиоцитов, пикноз ядер и маргинация гетерохроматина (рис.7). В периферической зоне изменения имели «мозаичный» характер, часть гепатоцитов были без структурных изменений. В микроциркуляторном русле наблюдалась адгезия эритроцитов и большое количество «теней» эритроцитов, а также вакуолизированная плазма. В эндотелиоцитах отмечался отёк ядер, просветлённая гиалоплазма и вакуолизированные митохондрии. Выявлено, что часть гепатоцитов имеет везикуляцию цитоплазмы, набухание и вакуолизацию митохондрий, в некоторых гепатоцитах содержались пикнотичные ядра.

Рисунок 7. Электронное микрофото, Гепатоцит: Я - ядро, содержащее гетерохроматин; М - митохондрии; стрелками показана везикуляция цитоплазмы. Увеличение Х5600.

Таким образом, при локальном повреждающем воздействии энергии СВЧ было установлено формирования трех зон: центральной - полного разрушения биоткани непосредственно вокруг иглы электрода, парацентральной или пограничной с выявленными необратимыми изменениями гепатоцитов и разрушением микрососудистого русла. Периферическая зона характеризовалась обратимыми изменениями части гепатоцитов и микроциркуляторного русла. Размеры зон при равной экспозиции зависели от прилагаемой мощности. Результаты исследований доказали повторяемость и локальность действия и позволили выбрать наиболее эффективный режим (150 Вт).

1.4 ИССЛЕДОВАНИЕ СВЧ-ВОЗДЕЙСТВИЯ НА МЕТАСТАЗЫ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ МЕТОДАМИ СВЕТОВОЙ И ЭЛЕКТРОННОЙ МИКРОСКОПИИ

На основании разрешения ЛЭК были изучены возможности местного воздействия созданного комплекса СВЧ-ТА на метастазы КРР в клинике. Исследования выполнены у 19 больных с монолобарными метастазами КРР. Среди них было 8 мужчин и 11 женщин в возрасте от 44 и до 68 лет (средний возраст 61,1±2,6). При этом в 3 наблюдениях были синхронные метастазы, а в 16 - метахронные метастазы в печень. У 12 оперированных пациентов метастазы локализовались в правой доле, а у 7 - в левой доле печени.

В ходе операции первым этапом выполнялась СВЧ-ТА метастазов в поражённой доле печени, затем она удалялась. Условием качественного последующего изучения

морфологических изменений удалённого материала было сохранение кровотока в зоне воздействия не менее 60 минут для проявления всех сосудистых феноменов. С этой целью после лапаротомии под контролем ИОУЗИ в метастаз вводилась игла-антенна и проводилась СВЧ-ТА. Длительность процедуры при выходной мощности аппаратного комплекса от 150 до 200 Вт варьировала от 60 до 140 сек, находясь в прямой зависимости от размеров метастазов. Время, затрачиваемое на проводимые затем этапы мобилизации доли печени, выделение элементов гепатодуоденальной связки и разделение паренхимы до этапа непосредственной резекции печени, было достаточным для сохранения необходимого кровотока в участке локального воздействия СВЧ-ТА на метастазы. Во всех 19 случаях удалённые фрагменты печени, подвергшиеся СВЧ-ТА, кроме стандартного патоморфологического исследования также были изучены с помощью электронной микроскопии.

Макропрепарат с метастазом разделялся на две части вдоль канала иглы, одна из которых подвергалась электронно-микроскопическому исследованию, а вторая - изучению при световой микроскопии.

При макроскопическом изучении продольного среза ткани по каналу иглы отмечена строгая геометрическая область поражения, не зависящая от разницы в плотности ткани метастаза и паренхимы печени (рис.8).

Рисунок 8. Макропрепарат. Вид удаленного участка печени после локального воздействия энергии СВЧ на метастаз (фиксация-формалин).

Было установлено, что центральная зона представлена полями коагуляционного некроза опухолевой ткани; кавернозными полостями, неравномерно заполненными кровью

и агрегатами фибрина. Ткань метастазов была полностью замещена коагуляционным некрозом (рис. 9).

Рисунок 9. Микрофото. Центральная зона метастаза после СВЧ-ТА. Геморрагическое пропитывание некротических масс. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 1:200.

При исследовании парацентральной или пограничной зоны в микропрепарате просматриваются деформированные железы метастатической опухоли, окруженные коагуляционным некрозом. Они имеют причудливые очертания, ядра в клетках не просматриваются, клетки желёз вытянутой формы (рис.10). Клетки демонстрируют нежизнеспособность.

Рисунок 10. Микрофото. Пограничная зона после воздействия энергии СВЧ на метастаз. Окр. гематоксилин-эозин. Ув. 1:200.

При электронно-микроскопическом исследовании периферической зоны наблюдались мозаичные изменения: в одних клетках некроз проявлялся в виде пикнотичных ядер, содержащих гетерохроматин, разной степени деструкции митохондрий от дезориентации и разрушения крист до образования вакуолей, появления миелиноподобных фигур в цитоплазме, являющихся следствием разрушения фосфолипидов мембран (рис. 11). В других клетках опухоли выявлялась гиперплазия митохондрий, отсутствие вакуолей и миелиноподобных структур в цитоплазме, наличие ядрышка в ядре и единичные клетки с отёком цитоплазмы, содержащие вакуолизированные мембранные структуры с осмиофильными включениями.

Рисунок 11. Микрофото. Острые изменения ткани метастаза при СВЧ-ТА в периферической зоне. Фото 1 - микропрепарат (гематоксилин-эозин). Электронная микроскопия: фото 2 - митохондрия опухолевой клетки с деструктивными изменениями, фото 3 - миелиноподобная фигура в цитоплазме, фото 4 - мембранные структуры с осмиофильными включениями в цитоплазме.

При электронно-микроскопическом изучении ткани печени на границе с метастазами в большинстве гепатоцитов наблюдался внутриклеточный отёк, отсутствие гликогена, неупорядоченное расположение хроматина в ядре; грубодисперсность цитоплазмы;

деструкция эидоплазматического ретикулума, конденсация митохондрий с разрушением крист и матрикса; образование миелиноподобных структур, везикуляция. Эндотелиоциты синусоидных капилляров были с набухшими ядрами и вакуолизированными митондриями. В просвете синусоидных капилляров определялись редкие, неправильной формы эритроциты и вакуолизированная плазма.

Следовательно, данные электронно-микроскопического анализа разрушение органелл в опухолевых клетках периферической зоны, которые в световой микроскопии выглядели неизмененными. Следует ожидать, что некротические изменения в них должны проявиться позднее.

Таким образом, проведенные клинические исследования применения разработанного комплекса воздействия СВЧ-ТА на метастазы КРР в печени у 19 больных показали его эффективность. На основе микроскопического и ультраструктурного исследования удаленных препаратов были выявлены особенности разрушения метастазов локальным воздействием энергии СВЧ. Установлено, что геометрическая зона разрушения метастаза имеет овоидную форму вокруг рабочей части иглы и не зависит от плотности окружающих тканей. Размер зоны разрушения биологической ткани (опухоли) пропорционален прикладываемой энергии. Своеобразной морфологической границей зоны гарантированного разрушения служит зона сосудистых нарушений, следствием которых можно считать дополнительные ишемические повреждения в зоне воздействия. Проведение исследований позволило отработать наиболее эффективные режимы работы оборудования.

2. КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

2.1. ПРИМЕНЕНИЕ СВЧ-ТА КАК САМОСТОЯТЕЛЬНОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ КРР

Нами в клинике применены два основных способа проведения СВЧ-ТА метастазов в печень: чрескожный - «закрытый» и интраоперационный - «открытый». Обе методики проводилось под ультразвуковым контролем. В ходе работы нами были разработаны ультразвуковые критерии эффективности СВЧ-ТА. Для этой цели изучены результаты СВЧ-ТА у 45 пациентов с метахронными метастазами КРР в печень. Все эти больные в прошлом, в сроки от 8 месяцев и до 4 лет (в среднем - 1,9±1,4 лет), перенесли различные по объёму оперативные вмешательства по поводу КРР. Среди них было 29 (64,4%) женщин и 16 (35,6%) мужчин, общий возраст которых варьировал от 41 до 76 лет, составляя в среднем 61±1,2 года. Всем пациентам проводилось предоперационная комплексная лучевая диагностика, включающая УЗИ (УЗДГ) и СКТ для определения расположения, размеров, а

также степени васкуляризации печёночных метастазов. Больные разделены на две группы. 30 больным первой группы проводилась чрескожная СВЧ-ТА. Вторую группу составили 15 человек, которым выполнялась интраоперационная СВЧ-ТА.

У 21 человека первой группы имелись множественные билобарные метастазы КРР. После детального обследования установлена генерализация процесса, и они признаны неоперабельными. У 4 пациентов диагностированы билобарные метастазы на фоне сопутствующей тяжелой патологии. В 3-х наблюдениях имелись единичные (2-3) метастаза в одной доле печени. Тем не менее, у них также диагностирован сопутствующий цирроз печени с признаками печёночной недостаточности. У остальных 2-х человек этой группы диагностированы единичные метастазы в оставшейся левой доле печени после ранее выполненной правосторонней гемигепатэктомии по поводу метастазов КРР. У этих пациентов также отмечалась сопутствующая патология, препятствующая выполнению резекции печени. Следовательно, у всех 30 больных этой группы выполнение любого вида открытого оперативного вмешательства было невозможным. Чрескожная СВЧ-ТА проводилась после стандартной премедикации в специально оборудованном кабинете для мини-инвазивных манипуляций под ультразвуковым контролем. Двухмерное сканирование печени в В-режиме или режиме тканевой гармоники выполнялось по стандартной методике. Производились следующие исследования: измерение толщины правой, левой и хвостатой долей печени; визуальная оценка степени обеднения сосудистого рисунка; оценивали проходимость основного ствола воротной вены; сужения и деформации печёночных вен. Для проведения чрескожной СВЧ-ТА использовали специализированный адаптер или метод «свободной руки». Под местной анестезией рабочая игла вводилась в центр опухоли и производился контроль её позиционирования с помощью дополнительного датчика с различных ракурсов. В ходе выполнения СВЧ-ТА проводился динамический ультразвуковой контроль её выполнения. Манипуляция продолжается до полного разрушения очага. Эффективность абляции оценивалась по изменениям эхографической картины в серой шкале, а также по оценке степени васкуляризации опухолевого очага при цветовом допплеровском картировании. Полным разрушением очага по ультразвуковой семиотике считали исчезновение его васкуляризации. По окончании процедуры проводится УЗ контроль за необходимым выходом зоны разрушения в неизмененную паренхиму печени (принцип Яо). После этого рабочая игла извлекается из печени. Признаков кровотечения из пункциокного канала мы не наблюдали.

Для непосредственной оценки объёма и достаточности выполнения процедуры абляции проводилось УЗИ на 1, 3 и 7 сутки после манипуляции и затем через 1 месяц и далее с кратностью в 3 месяца.

Изучение результатов у 21 человека первой группы показало, что у 16 из них на месте воздействия сформировался участок фиброза без признаков рецидива. У 5 больных отмечен рецидив в одном из метастазов, размеры которого составляли более 5 см. Следует отметить, что все эти пациенты погибли в сроки от 7 месяцев и до 1,6 лет от дальнейшей генерализации опухолевого процесса. Патоморфологические исследования, проведенные в 11 наблюдениях, показали, что в 10 случаях все участки метастазов, подвергнутых СВЧ-ТА, замещены фиброзной тканью. В одном исследовании отмечено два рецидива после СВЧ-ТА. Из 4 других пациентов первой группы рецидив метастаза возник в одном наблюдении. Один пациент наблюдается в течение 3 лет и 2-х месяцев. Рецидива метастазов у него нет. Из 3-х больных, страдающих сопутствующим циррозом, рецидив метастаза установлен также в одном наблюдении. При этом исходный размер метастаза составлял 4,3 см. Пациенту выполнена повторная СВЧ-ТА. У одного больного в течение 2 лет и 9 месяцев после абляции рецидива метастазов нет. Продолжается лечение цирроза печени. У остальных 2-х человек этой группы после СВЧ-ТА рецидивных единичных метастазов в одном случае рецидива нет, а во втором - через 11 месяцев после абляции возникли множественные метастазы.

Таким образом, положительный эффект СВЧ-ТА, проведенной чрескожно, достигнут в 73,3% случаев. Рецидив в течение первого года отмечен у 26,7% пациентов. Проведение повторной процедуры уменьшило частоту рецидивного роста метастаза до 16,7% от исходной группы.

У 15 человек второй группы во время оперативного вмешательства проводилась открытая СВЧ-ТА множественных билатеральных метастазов КРР (от 3 до 5). После ревизии печени и принятия решения о невозможности резекции печени в связи с распространённостью процесса выполнялась интраоперационная СВЧ-ТА.

В сроки наблюдения до одного года умерли 6 человек от генерализации процесса и сопутствующих заболеваний. При этом на вскрытии рецидив метастазов отмечен в 1 случае. В сроки наблюдения до 24 месяцев за этой группой больных от генерализации опухолевого процесса погибли остальные 9 человек. Рецидив метастазов диагностирован в 2-х наблюдениях. В одном наблюдении через 3 месяца после СВЧ-ТА отмечается рецидив опухоли в метастазе, первоначальный размер которого был около 4,5 см. Произведена его повторная СВЧ-ТА, При этом в течение 9 месяцев признаков рецидива метастаза не выявлено.

Таким образом, в сроки до 24 месяцев после проведения интраоперационной СВЧ-ТА билобарных метастазов КРР стойкий эффект отмечен у 13 пациентов (86,7%). Рецидив после СВЧ-ТА установлен в 2 наблюдениях (13,3%): у одного через 3 месяца, у второго

через 15 месяцев. В обоих случаях выполнена повторная чрескожная СВЧ-ТА. Следует подчеркнуть, что рецидивы имели место при размерах метастазов более 3,5 см.

Метод СВЧ-ТА в клинической практике показал высокую эффективность при местном разрушении колоректальных метастазов в печени (73,3-86,7%). Основным показателем эффективного лечения с помощью СВЧ-ТА является наличие на месте воздействия полного некроза. Лучшие результаты получены при СВЧ-ТА метастазов размерами до 3-3,5 см в диаметре. Быстрота, удобство применения являются преимуществами, позволяющими широко использовать СВЧ-ТА при открытых операциях, а также чрескожно. Комплексное УЗИ с использованием цветового и энергетического картирования и трехмерной реконструкции изображения даёт возможность мониторинга за происходящим процессом после СВЧ-ТА в отдаленные сроки. Предложены критерии оценки жизнеспособности метастатических очагов после СВЧ-ТА (табл. 1).

Таблица 1

УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ КРИТЕРИИ ПОЛНОГО НЕКРОЗА И ПРОДОЛЖАЮЩЕГОСЯ РОСТА МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ОЧАГА.

Характеристика очага Полный некроз Продолжающийся рост

Контуры нечеткий, довольно ровный нечеткий, неровный

Структура неоднородная неоднородная

Эхогенность повышена, возможны кальцинаты повышена в центре, гипоэхогенный ободок по периферии

Гипоэхогенный ободок нет есть

Васкуляризация нет определяется по периферии

Размеры не увеличиваются увеличиваются

2.2. ХИРУРГИЧЕСКЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЧ-ТА

Анализ результатов хирургического лечения метастазов колоректального рака с применением СВЧ-ТА проводился с помощью базы данных, созданной в программе Microsoft Excel 2003. В базу были внесены исходные сведения всех больных включенных в исследование, включая данные контрольных визитов. Математическая обработка проводилась с помощью лицензионных пакетов программ для персонального компьютера STATISTICA V6 и Microsoft XLSTAT 2009, интегрированных в оболочку Windows ХР. Анализ выживаемости и дожития до определенного критического события проводилась

путем построения кривых выживаемости методом Каплана-Мейера [Kaplan E.L., Meier P., 1958] и расчетом медианы. Уровень статистической значимости был принят равным 0,05.

ОБЩККЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ. При очаговом поражении печени клиническая картина не имеет специфических проявлений. Поэтому метастазы в печени чаще выявлялись при УЗИ, KT или МРТ. Тем не менее, мы фиксировали сроки первого выявления метахронных метастазов после оперативного вмешательства по поводу КРР. Также учитывали локализацию первичной опухоли и её гистологическую форму. Определение функции печени и прогнозирование её функционального состояния в послеоперационном периоде, особенно при сопутствующем циррозе, проводились с применением предложенного нами расчёта объёма функционирующей паренхимы печени («Способ неинвазивной оценки объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией» патент № 2406445). Разработанный нами метод был также информативен у пациентов со стеатогепатозом, развившимся после проведенной химиотерапии. Степень выраженности стеатоза паренхимы печени оценивалось также при УЗИ (процентное выражение по Камалову Ю.Р.). В ряде случаев использовали измерение клиренса индоцианина зеленого с помощью аппарата LIMON. В сложных диагностических случаях выполнялась чрескожная биопсия паренхимы печени под ультразвуковым наведением с последующим микроскопическим изучением.

Для количественного выражения функционального состояния печени прибегали к использованию интегральных оценок балльных систем тестов (Child-Pugh, 1973; MELD, 2000). Проводились динамических тесты на основании обязательных биохимических показателей крови: целостность клеточных мембран - АсАт, АлАт, ЛДГ; транспорт органических анионов и детоксикационная функция - билирубин, аммиак, мочевина; образование и отток желчи - билирубин, ЩФ, 1 ГШ; синтетическая функция -протромбиновое время, фибриноген, альбумин, трансферрин, транстиретин, холинэстераза.

Нутритивный статус и направленность метаболизма устанавливали при антропометрии: ИМТ, вычисляли дефицит массы тела. Оценка нутритивного статуса проводилась также с помощью определения следующих показателей: абсолютное количество лимфоцитов, общий белок, альбумин, трансферрин, преальбумин (транстиретин), глюкоза, холестерин, калий, натрий, кальций, железо в плазме, мочевина, креатинин, общий азот в суточной моче, лактат.

Азотистый баланс подсчитывали по формуле: АБ (г/сут) = (ПБ(г) : 6,25) - (АМ(г) + 4), где ПБ - потребляемый белок, AM - азот мочевины.

ЛУЧЕВЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ. Расположение, количество, размеры и состояние метастазов в печени, их взаимоотношение с сосудами печени, нижней полой веной и желчными протоками устанавливалось при комплексной лучевой диагностике на основе комплексного УЗИ, УЗДГ, KT с болюсным внутривенным контрастированием и MFT.

При обследовании больных важную роль отводили комплексному ультразвуковому исследованию с использованием цветового и энергетического картирования, а также трехмерной реконструкции изображения. Эти методики также являются эффективными в мониторинге послеоперационного периода для прогнозирования функционального состояния паренхимы культи печени. («Способ прогнозирования развития печеночной недостаточности в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших гемигепатэктомию» патент № 2406445). Исследования проводились на ультразвуковых сканерах Technos, производства Esaote (Италия) и Voluson-730 Pro, производства General Electric. При этом использовались мультичастотные электронные конвексные и фазированные датчики частотой 2,5-7,5 МГц. Архивация изображения осуществлялась на жёстком диске сканера, а также на CD-RW дисках. Интраоперационное обследование проводилось на сканере Logiqbook специальным датчиком.

Двухмерное сканирование печени в B-режиме, а также режиме тканевой гармоники выполнялось по стандартной методике. При этом оценивались следующие параметры печени: размеры, форма, контуры, эхоструктура, эхогенность, сосудистая архитектоника. Производилось измерение толщины правой, левой и хвостатой долей печени. Методика обеспечивала визуальную оценку наличия бугристости контуров и грубозернистой диффузно неоднородной эхоструктуры печени. Устанавливалась степень обеднения сосудистого рисунка, состояние проходимости основного ствола и ветвей воротной вены, а также возможные сужения или деформации печёночных вен.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В период с января 2005 по октябрь 2011 г резекции печени по поводу метастазов колоректального рака (КРР) выполнены у 160 больных (табл. 1). Всего за анализируемый период проведено 445 резекций печени. Следовательно, в структуре всех выполненных нами оперативных вмешательств на печени, операции при печёночных метастазах КРР составили 36%.

ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕННЫХ ОПЕРАЦИЙ НА ПЕЧЕНИ

Вид операции Число пациентов Сочетанные и комбинированные операции 30-ти суточная летальность

Атипичная резекция плюс СВЧ другой доли 10 (6,25%) 6 (3,8%) -

Сегментэкгомия плюс СВЧ либо атипичная резекция другой доли 3 (1,9%) 2 (1,2%) -

Левосторонняя латеральная секторэктомия (II-III), плюс СВЧ либо атипичная резекция другой доли 1 (0,6%) 1 (0,6%) -

Правосторонняя секторэктомия (VI-VII) плюс СВЧ либо атипичная резекция другой доли 2(1,2%) 2(1,2%) -

Левосторонняя портальная гемигепатэктомия плюс СВЧ либо атипичная резекция другой доли 5 (3,1%) 5 (3,1%) 3 (1,9%)

Правосторонняя портальная гемигепатэктомия плюс СВЧ либо атипичная резекция другой доли 19(11,9%) 13 (8,1%) 2(1,2%)

Лево- и правосторонние расширенные гемигепатэктомии 30(18,8%) 18(11,2%) 5 (3,1%)

Парамедианная резекция (удаление IV, V, VIII) 3 (1,9%) 1 (0,6%) -

Поли сегментэктомия 2(1,2%)

Атипичная резекция 9 (5,6%) 5 (3,1%) -

Сегментэктомия 5 (3,1%) 2(1,2%) -

Левосторонняя латеральная секторэктомия (II-III) 3 (1,9%) 2(1,2%) 1 (0,6%)

Правосторонняя секторэктомия (VI-Vn) 4 (2,5%) 3(1,9%) -

Левосторонняя портальная гемигепатэктомия 13(8,1%) 4 (2,5%) 3 (1,9%)

Правосторонняя портальная гемигепатэктомия 51 (31,9%) 13 (8,1%) 2(1,2%)

Всего: 160 (100%) 77(48,1%) 16(10%)

Среди 160 пациентов было 95 (59,4%) женщин и 65 (40,6%) мужчин в возрасте от 38 и до 78 лет (средний возраст в общей группе - 62,3± 1,5 лет). Локализация первичной опухоли была следующей: правые отделы ободочной кишки - 17; поперечно-ободочная кишка - 20; левые отделы, включая сигмовидную кишку - 67. Рак прямой кишки был установлен у 56 пациентов. Следовательно, наиболее часто в 76,9% случаев метастатическое поражение печени отмечалось при первичной локализации раковой опухоли в левой половине ободочной кишки и прямой кишке.

Синхронные резекции печени с одновременным удалением первичного очага произведены у 28 (17,5%) больных.

Резекцию печени всегда выполняли в анатомическом варианте. При этом в 121 (75,6%) случае выполнены обширные резекции печени с удалением 3-х, 4-х и более сегментов. У 39 (24,4%) человек проведены различные по объёму экономные сегменториентированные резекции печени. У 77 (48,1%) пациентов одновременно с вмешательством на печени также проводили резекцию отдельных органов, тканей или крупных сосудов, вовлечённых в опухолевый процесс. У 23 (14,3%) человек резецировали диафрагму с удалением правого надпочечника, в 18 (11,3%) наблюдениях удаляли фрагменты кишечника. В 11 (6,8%) случаях выполняли резекцию нижней полой или воротной вены с вариантами их реконструкций. При врастании опухоли в диафрагму или задний листок брюшины в 21 случае (13%) использовали прием «подвешивания» или «хэнгинг-маневр», что существенно облегчало проведение операции и снижало уровень кровопотери. Общая послеоперационная летальность составила 10%. При этом 5 (3,1 %) погибших перенесли обширные операции в виде расширенных право- и левосторонних гемигепатэктомий, 5 (3,1 %) - комбинированные операции при билатеральном поражении, 6 (3,8 %) пациентов после типичных анатомических резекций печени погибли от прогрессирования сопутствующей патологии. Средний возраст умерших в периоперационном периоде составил 66, 2 ± 1, 7 лет. Следует отметить снижение летальности при накоплении опыта, так в 2009-2011 гг. выполнено 102 резекции печени при КРМ и при этом погибли 3 (2,94%) пациента. Послеоперационные осложнения зафиксированы у 51 (31,9%). Наиболее частым осложнением были желчные затеки и ограниченные скопления жидкости в зоне резекции. Применяя малоинвазивные технологии (пункции и дренирования под ультразвуковым наведением), нам удалось справиться с подобными осложнениями. Формирование стойкого желчного свища зарегистрировано лишь у одного пациента. Самым частым осложнением остаётся острая печёночная недостаточность, различная степень тяжести которой возникла у 28 (17,5%) пациентов. Маркерами тяжелой степени её развития являются: протромбиновый индекс <50% (МНО >

1,7), билирубин> 50pmol /Lb течение 5 дней после операции, гиперлактатемия, снижение клиренса индоцианина зелёного < 15%. Тяжелая степень печеночной недостаточности с явлениями энцефалопатии зарегистрирована у 7 (4,4%) оперированных больных.

В раннем послеоперационном периоде при печёночной недостаточности выраженные метаболические нарушения в виде декомпенсированного метаболического ацидоза с увеличением уровня лактата крови более 10 ммоль/л, значительного увеличение активности трансаминаз требовали динамического контроля кислотно-щелочного состояния и своевременной коррекции развивающегося метаболического ацидоза. При невозможности купирования метаболического ацидоза инфузионной терапией у 7 пациентов применена продленная вено-венозная гемодиафильтрация с помощью аппарата "Aquarius".

Синхронные резекции печени при колоректальных метастазах с одновременным удалением первичного очага произведены у 28 (17,5%) человек (табл.3).

ВИДЫ СИНХРОННЫХ ОПЕРАЦИЙ ПРИ МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

Операции на печени Операции на кишечнике Всего

Резекции печени Операции на контрлатеральной доле печени при билобарном поражении Правосторонняя гемиколэктомия Левосторонняя гемиколэктомия Резекция сигмовидной кишки Брюшно-анальная резекция Передняя резекция прямой кишки

Билобарные метастазы в печень

Правостороння расширенная гемигепатэктомия 2 2

Правосторонняя портальная гемигепатэктомия Атипичная резекция левой доли 1 2 1 4

Левосторонняя портальная гемигепатэктомия Атипичная резекция правой доли 1 1 1 1 4

Монолобарные метастазы в печень

Правосторонняя портальная гемигепатэктомия 2 3 1 2 1 11

Левосторонняя портальная гемигепатэктомия 1 3 1 7

Левосторонняя латеральная секторэктомия 2

Правосторонняя латеральная секторэктомия 1 1

Итого 5 14 4 3 2 28

При изучении кумулятивной выживаемости 160 больных с колоректальными метастазами в печень после резекций печени установлено, что медиана выживаемости составляет 31 месяц (р = 0,062118) (рисЛ2). Учитывая, что большинство больных оперированы в периоде 2009-2011 года, необходимо прогнозировать увеличение продолжительности жизни больных при дальнейшем наблюдении.

В зависимости от распространенности метастатического поражения печени, пациенты разделены на две группы. В первую группу включены 85 (53,1%) человек с монолобарным метастатическим поражением печени, а во вторую - 75 (46,9%) пациентов с билобарными метастазами в печень.

Функция выживаемости Каплан-Мейер для пациентов с мКРР (грі60)

о Заверш • Цеизурир.

Рисунок 12. Диаграмма выживаемости 160 больных с метастазами колоректального рака после первичной резекции печени.

МОНОЛОБАРНОЕ ПОРАЖЕНИЕ

У 18 (21,2%) человек проводились синхронные операции в виде резекции печени по поводу монолобарных метастазов с одновременным удалением первичного очага. Остальным 67 (78,8%) больным операции выполнялись по поводу метахронных метастазов. Установлено, что метахронные монолобарные метастазы в печень в наших наблюдениях выявлялись в сроки от 5 месяцев и до 3-х лет (в среднем через 11,2±4,4 месяцев), после проведенного первичного оперативного вмешательства по поводу КРР. В 25% случаев размеры метастазов были до 5 см, в 75% - больше 5 см, что связано с поздней обращаемостью больных. Пациенты с монолобарными метахронными метастазами в зависимости от их количества разделены на три подгруппы: первая -солитарный метастаз, вторая - единичные (2-3) метастазы, третья - множественные (более 3-х) метастазы (табл.4).

ВИДЫ ОПЕРАЦИЙ ПРИ МЕТАХРОННЫХ МОНОЛОБАРНЫХ МЕТАСТАЗАХ

Количество МКРР Солитарные Единичные (2-3) Множественные (более 3)

Атипичная 9 -

Сегментэктомия 4 - -

Секторэктомия 7 - -

ЛПГТЭ - 3 2 1

ППГТЭ- 12 14 15

Всего 35 16 16

При изучении кумулятивной выживаемости группы больных с монолобарным поражением медиана выживаемости составила 23 месяца (рис. 13).

и

* 1.1

І 1,0

* 0,9 2

І 0'8 I 0.7

л 0,6

ї 0,5

с 0.4

02 0,1 0,0 -0.1

0 Ю 20 30 40 50 60 70

Время ЖИЗНИ

Рисунок 13. Диаграмма выживаемости пациентов с монолобарным поражением после резекций печени.

БИЛОБАРНОЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ

Ко второй группе отнесены 75 пациентов, которые были оперированы по поводу печёночных билобарных метастазов КРР. Синхронные операции в виде резекции печени при билобарных печёночных метастазах с одновременным удалением первичного очага

Функция Выживаемости для пациентов с монолобарным поражением (п=85). о Заверш. ■ Цензурир.

выполнены у 10 (13,3%) человек. Остальные 65 пациентов имели билобарные метахронные метастазы печени. Размеры максимального очага в 36% случаев были до 5см, в 64% -больше 5см.

Эти пациенты разделены на две подгруппы. В первую подгруппу включены 51 человек, у которых операция заключалась в максимально возможной анатомической резекции печени в один этап. У 14 пациентов второй подгруппы вмешательство проводилось в два этапа.

ОДНОЭТАПНЫЕ ОПЕРАЦИИ

Следует отметить, что у 10 больных с солитарным метастазом в одной доле и единичными (2-3) метастазами в другой доле выполнены резекция наиболее пораженной доли и СВЧ-ТА солитарного метастаза контрлатеральной доли. У 3 больных с таким же количеством билобарных метастазов произведена сегментэктомия из одной доли и атипичная резекция другой доли. В 3 случаях при единичных билобарных метастазах проводилась латеральная секторэктомия одной доли и атипичная резекция другой доли. Парамедианная (4-й, 5-й и 8-й сегменты) резекция по поводу множественных метастазов произведена у 3 человек. Двум больным с единичными двусторонними метастазами выполнена билатеральная полисегментэктомия. У 16 больных с множественными метастазами в одной доле и единичными (9 случаев) или солитарными (7) метастазами в другой доле выполнялась гемигепатэктомия и атипичная резекция другой доли. В 13 наблюдениях выполнялась правосторонняя и в одном - левосторонняя расширенные гемигепатэктомии. Операция в один этап выполнялась у пациентов с хорошими функциональными резервами печени без выраженной сопутствующей патологии и достаточным объёмом части печени, остающейся после обширной ее резекции.

ДВУХЭТАПНЫЕ ОПЕРАЦИИ

Остальным 14 пациентам проводилось двухэтапное хирургическое вмешательство. В 3-х из этих наблюдений было множественное метастатическое поражение правой доли. При этом у 1 из них в левой доле были единичные метастазы (2-3), а у 2-х -солитарный метастаз. Первым этапом у них выполнена эмболизация правой ветви воротной вены и СВЧ-ТА метастазов левой доли. Затем в среднем через 21 день проведено оперативное вмешательство. Двум пациентам произведена расширенная правостороння гемигепатэктомия. Одному проведена гемигепатэктомия и атипичная резекция левой доли печени в связи с подозрением на рецидив заболевания после СВЧ-ТА. При гистологическом исследовании места воздействия СВЧ-ТА были подтверждены признаки опухолевого роста. При этом первоначальный размер солитарного метастаза равнялся 4,0 см.

У 11 остальных пациентов первый этап включал открытое оперативное вмешательство. У 3 из них было преимущественное метастатическое поражение левой доли печени, а у 8 - правой. Первым этапом этим больным выполнялась лигирование и пересечение ветви воротной вены на стороне большего поражения: 3 - слева и 8 -справа. Одновременно у 9 проводилась СВЧ-ТА метастазов в «перспективной» доле, у 2 - атипичные резекции. После достижения необходимой гипертрофии «перспективной» доли, основанной на ультразвуковом контроле, выполнялся второй этап. Левосторонняя расширенная гемигепатэктомия произведена 1 пациенту. Левосторонняя портальная гемигепатэктомия с атипичной резекцией правой доли сделана двоим. Правосторонняя портальная гемигепатэктомия и сегментэктомия левой доли проведены у троих больных. Правосторонняя расширенная гемигепатэктомия выполнена у 5 больных. Следует отметить, что в одном наблюдении на месте воздействия СВЧ-ТА среди некротических масс были найдены клетки злокачественного новообразования.

Следовательно, при билатеральном множественном метастатическом поражении печени окклюзия ветви воротной вены на стороне наибольшего поражения даёт возможность развития компенсаторной гипертрофии наименее пораженной доли печени. Ультразвуковой контроль за процессом позволяет констатировать степень достаточной гипертрофии, позволяющей выполнить необходимый объём резекции печени. В исследование не вошли 4 пациента, у которых после выполнения редукции портального кровотока и вмешательства на перспективной доле (3 атипичные резекции и 1 СВЧ-ТА) не зарегистрировано компенсаторной гиперплазии доли. Анализируя результаты СВЧ-ТА во время второго этапа операции и гистологическое изучение удаленного препарата, отметили, что после СВЧ-ТА метастазы оказались не полностью разрушенными у двух пациентов. При этом в обоих наблюдениях размеры метастазов превышали 4,0 см. У остальных 10 человек не найдено признаков злокачественного роста в участках, подвергшихся СВЧ-ТА. Как правило, они представляли собой некротические массы в фиброзной капсуле.

При изучении кумулятивной выживаемости группы больных с билобарным поражением медиана выживаемости составила 31 месяц (рис.14).

Таким образом, внедрение в практику лечения больных с билатеральными метастазами КРР нового метода СВЧ-ТА позволило расширить круг больных, которым возможно выполнение резекции печени, как основного способа лечения. Короткое время проведения СВЧ-ТА, прогнозируемость зоны разрушения существенно расширяют возможности резекционной хирургии печени при метастазах КРР. Высокая мощность оборудования позволяет выполнять абляцию очагов вблизи крупных сосудов.

Функция Выживаемости для пациентов с билобарным поражением (п-75)

о Заверш. - Ценэурир.

Бремя жизни

Рисунок 14. Диаграмма выживаемости для 75 пациентов с билобарным поражением после резекций печени.

ОТ ГЕНКА ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

Для изучения факторов, влияющих на отдаленные результаты резекций печени при колоректальных метастазах, был проведен математический анализ с выделением группы «идеальных» пациентов. «Идеальным» считался пациент с длительным безрецидивным течением заболевания. В группу вошли 33 пациента, имеющих медиану выживаемости 50 месяцев и более, при этом 1, 2, 3 и 5 летняя выживаемость составила 100%, 90%, 70% и 35% соответственно. Характеристики выделенных групп приведены в таблице 5.

Таблица 5

СРАВНЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ, ОТНОСЯЩИХСЯ К КАТЕГОРИИ «ИДЕАЛЬНЫХ» С ОБЩЕЙ ГРУППОЙ.

Факторы «идеальные» пациенты (N=33) сравнительная группа (N=127)

Медиана (месяцы) 50 17

Билобарные 57% 43%

Сроки выявления КРМ (до 12 месяцев) 12% 19%

Двухэтапное лечение 15% 4,5%

Множественные КРМ 42% 43%

Синхронные КРМ 12% 22%

СВЧ-ТА 12% 3%

Расширенные операции 30% 13,5%

Анатомические резекции 91% 77%

Билиарные осложнения 3% 9%

Степень дифференцировки аденокарциномы Низкая 15% Умеренная 72% Высокая 13% Умеренная 65%

Адъювантная химиотерапия 48% 14%

При этом отличия между выделенными группами пациентов демонстрируют высокую степень достоверности (рисунок 15).

Кумулятивная доля вьшвш« (КапганШйер) для "идеал>ной' и "нецдеап>нэй групп

о Заверш. + Цензурир.

1,0

1 0.9

* 0,8

2

" 0,7

І 0,6

К

I °'4

с

I 0.3

* од 0.1 0,0 -0,1

о 10 20 30 40 50 60 70

Вреыя

Рисунок 15. Отличия выживаемости после резекций печени группы «идеальных» пациентов с общей группой.

Анализ «идеальной» группы пациентов с метастазами колоректального рака в печень свидетельствует о лучших шансах на длительное безрецидивное течение и выживаемость после хирургического лечения в нашем центре у пациентов не старше 56 лет при выполнении им одномоментной, чаще расширенной анатомической резекции по поводу единичных моно- или билобарных метахронных метастазов со сроком их выявления более 12 месяцев после первичной операции. После резекции печени эффективна химиотерапия в адъювантном режиме. При этом увеличение первичной резектабельности и снижение периоперационной летальности достигается применением двухэтапной тактики резекции в сочетании с СВЧ-ТА.

ВЫВОДЫ:

1. Математическое моделирование и стендовые испытания позволили создать новый аппаратный комплекс на основе энергии сверхвысоких частот с максимальной мощностью 500 Вт для локального разрушения биологических тканей, в том числе злокачественных опухолей. Оптимальными техническими характеристиками иглы-антенны разработанного комплекса являются: длина рабочей части 10 мм и диаметр 2,5 мм.

2. Микроскопические и ультраструктурные изменения печени в эксперименте после воздействия энергии СВЧ мощностью 50, 100 и 150 Вт свидетельствовали о локальности разрушающего действия. Механизм локального разрушающего действия СВЧ на паренхиму печени складывается из формирования вокруг иглы-антенны трёх зон: центральная - обугливание (коагуляционный некроз), средняя - некроз и необратимые сосудистые изменения, периферическая - сосудистые реакции в виде полнокровия и кровоизлияний. Ишемия вследствие необратимых сосудистых расстройств по периферии зоны воздействия дополнительно гарантирует эффект разрушения биологической ткани.

3. Микроскопические и ультраструктурные исследования подтвердили выявленные в эксперименте особенности разрушения метастазов печени под воздействием СВЧ - ТА. Аналогично экспериментальным данным констатировано образование трех зон: центральной - обугливание (коагуляционный некроз), средней - некроз и необратимые изменения сосудистого русла и периферической - с преобладанием сосудистых реакций в виде полнокровия и кровоизлияний. Размер зоны абляции пропорционален времени и прикладываемой энергии, некроз имеет округлую форму вокруг рабочей части иглы и не зависит от плотности опухоли и окружающей паренхимы печени. Зону гарантированного разрушения метастазов ограничивают необратимые сосудистые нарушения, следствием которых можно считать дополнительные ишемические повреждения в зоне воздействия.

4. Комплексное УЗИ с использованием цветового и энергетического картирования и трехмерной реконструкции изображения является эффективным методом мониторинга процессов, происходящих после СВЧ-ТА. Основным показателем непосредственного эффекта СВЧ-ТА является полный некроз на месте воздействия и отсутствие признаков кровотока. Дальнейшее формирование локального фиброза становится критерием окончательного эффекта.

5. Разработанное аппаратный комплекс является эффективным при абляции метастазов в печень: программируемая граница разрушения ткани обеспечивает по аналогии с «открытой» хирургией принцип Ro; механизм разрушения по принципу локального некроза не вызывает системных токсических воздействий на организм.

6. Гарантией эффективного разрушения метастазов при СВЧ-ТА является их диаметр до 3,5 см. Первым признаком возникновения рецидивного опухолевого роста после СВЧ-ТА по данным цветового допплеровского картирования служит появление признаков кровотока по периферии разрушенного очага с распространением васкуляризации к его центру при динамическом наблюдении.

7. Доклиническим признаком развития пострезекционной печеночной недостаточности является изменение баланса кровотока по воротной вене и селезеночной артерии с учетом сердечного выброса, определяемые на 2-й день после операции. При повышении времени акселерации в 1,5-2 раза от дооперационного уровня следует констатировать развитие печеночной недостаточности и начинать лечебные мероприятия.

8. С учетом оценки функционального состояния печени на основании разработанных прогностических критериев медиана выживаемости после одноэтапных оперативных вмешательств по поводу монолобарных метастазов составляет 28 месяцев.

9. Двухэтапная тактика хирургического лечения больных с билобарными множественными метастазами колоректального рака печени, включающая технологии СВЧ-ТА и стимуляции компенсаторной гипертрофии печени, дает возможность оказания эффективной помощи большой группе пациентов, считавшихся ранее неоперабельными. При следовании разработанной тактике медиана выживаемости пациентов составила 31 месяц.

10. При отборе больных на оперативное лечение с учетом выявленных факторов прогноза кумулятивная медиана выживаемости составляет 50 месяцев с летальностью 2,94%. Предиктивное значение имеют: множественный характер метастазов (р=0,017691), расширенный объем операции (р=0,024305), синхронные операции (р=0,007840). При этом выполнение одномоментных расширенных анатомических резекций по поводу метахронных метастазов колоректального рака при моно - или билобарном поражении с последующим проведением химиотерапии в адьювантном режиме у пациентов среднего возраста 56 лет обеспечивают 1-, 2-, 3- и 5-летнюю выживаемость 100%, 90%, 70% и 35% соответственно. Двухэтапная тактика резекции и комбинации резекции с СВЧ-ТА у больных с МКРР увеличивают первичную резектабельность, но не оказывают влияния на отдаленные результаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метастатическое поражение печени колорекгальными метастазами является показанием для анатомической резекции печени. При отборе пациентов для оперативного лечения необходимо учитывать факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения (множественный характер метастазов, синхронное выявление первичной опухоли и метастазов в печень, предполагаемое удаление 3-х и более сегментов). В послеоперационном периоде необходимо проведение современных схем химиотерапии в адъювантном режиме.

2. Выполнение резекции печени при множественном монолобарном и билобарном поражении в один этап возможно у пациентов с хорошими функциональными резервами организма. При синхронном выявлении первичной опухоли толстой и прямой кишки с множественными метастазами в печени и для расширения возможности выполнения резекции печени, особенно при множественном монолобарном и билобарном метастатическом поражении целесообразно применять этапные операции, основанные на технологии управляемой гиперплазии паренхимы печени за счет редукции контрлатерального долевого воротного кровотока. Сочетание перевязки или эмболизации долевой ветви воротной вены с малотравматичной СВЧ-ТА или атипичными резекциями «перспективной» доли являются эффективным первым этапом резекции и позволяют избежать пострезекционной печеночной недостаточности. По истечении 4-х недель после первого этапа и достижении достаточной гиперплазии «перспективной» доли вторым этапом выполняется обширная резекция фрагмента печени с ранее редуцированным портальным кровотоком.

3. Разработанный комплекс для термоабляции с использованием энергии СВЧ высокой мощности эффективен для разрушения колоректальных метастазов в печени. Полное разрушение метастазов при мини-инвазивном чрескожном применении зафиксировано у 73,3% пациентов. Интраоперационное «открытое» применение аппаратного комплекса предпочтительнее чрескожного ввиду простоты навигации, меньшего числа рецидивов, при этом полное разрушение метастазов в печени зарегистрировано у 86,7% больных. Короткое время воздействия (не более 3 минут) при оптимальной мощности в 150 Вт, удобство применения, являются преимуществами метода, особенно при сочетании предложенной методики СВЧ-ТА с резекциями печени при билобарном ее поражении.

4. Выявленная тканевая зональность СВЧ-ТА позволяет прогнозировать объем гарантированного разрушения метастаза опухоли в пределах неизмененных тканей по аналогии с радикальностью Ro хирургии. Сверхвысокочастотная термоабляция максимально эффективна при размерах разрушаемого метастаза до 3,5 см. Контроль

полноты деструкции метастаза при СВЧ-ТА необходимо проводить с помощью комплексного УЗИ. Исчезновение признаков кровотока в зоне абляции является непосредственным критерием полного некроза опухоли. Регистрация кровотока по периферии разрушенного при СВЧ-ТА метастаза с распространением признаков васкуляризации к центру очага при динамическом наблюдении является признаком рецидивного опухолевого роста и требует проведения повторной процедуры. 5. Повышение на 2- сутки после резекции печени времени акселерации в селезеночной артерии в 1,5 - 2,1 раза от дооперационного уровня является важным диагностическим маркером развивающейся пострезекционной печеночной недостаточности. Дисбаланс артерио-венозного спланхнического кровотока регистрируемый при комплексном УЗИ с учетом сердечного выброса служит важным доклиническим признаком развития печеночной недостаточности после обширных резекций печени. Ранняя диагностика осложнения позволяет начинать интенсивные лечебные мероприятия с опережением развития осложнений.

ПАТЕНТЫ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ.

1. Способ и устройство для разрушения злокачественных опухолей / Загайнов В.Е., Костров A.B., Стриковский A.B., Плотников А.Ф., Горохов Г.Г. // Заявка № 2007139550/ 14(043298), приоритет 24.10.2007, дата публикации 27.09.2009, патент № 2368406.

2. Способ неинвазивной оценки объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией/ Загайнов В.Е., Буянова E.H., Рыхтик П.И., Шкалова Л.В., Вельский В.А., Заречнова Н.В. // Заявка № 2008137048, приоритет 15.09.2008 г., дата публикации 20.12.2010, патент № 2406445.

3. Способ прогнозирования развития печеночной недостаточности в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших гемигепатэктомию/Рыхтик П.И., Загайнов В.Е., Вельский В.А., Горохов Г.Г., Заречнова Н.В. // Заявка № 2009130708, приоритет 11.08.2009 г., дата публикации 20.01.2011, патент № 2409317.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неинвазивные методы диагностики портальной гипертензии / Рыхтик П.И., Буянова E.H., Загайнов В.Е7/ Материалы всероссийского форума «Достижения и перспективы современной лучевой диагностики». - Москва,- 2004. - С.68-69.

2. Операции при травмах и заболеваниях печени / Загайнов Е.А., Загайнов В.Е7/ В кн. Трудные операции. - Йошкар-Ола. Издательство МПИК. - 2006. - 288 С.

3. Тактика ведения больных с метастатическим поражением печени /Загайнов

B.Е., Терентьев И.Г., Базанов К.В.// Нижегородский медицинский журнал, спецвыпуск «Трансплантология». - 2006. -С.51-53.

4. Периоперационное ведение больных с циррозом печени/ Вельский В.А., Пинегина Н.Ф., Нуждин П.И., Яковлев А.Ю., Загайнов В.Е.// Нижегородский медицинский журнал, спецвыпуск «Трансплантология». - 2006. - С.54-56.

5. Новый метод микроволновой термоаблации опухолей печени / Загайнов RE., Плотников А.Ф., Васенин С.А., Костров A.B., Горохов Г.Г., Стриковский A.B., Шкалова JI.B.// Медицинский альманах, материалы П Международной конференции «Высокие технологии в медицине». — 2008. - С.55-60.

6. Результаты лечения колоректальных метастазов печени в Приволжском окружном медицинском центре Роздрава / Загайнов В.Е., Горохов Г.Г., Рыхтик П.И., Белослудцев Д.Н., Вельский В.А., Заречнова Н.В., Плотников А.Ф., Базанов К.В., Васенин

C.А.// Медицинский альманах, материалы II Международной конференции «Высокие технологии в медицине». - 2008. - С.66-69.

7. Особенности течения раннего послеоперационного периода у больных после обширных резекций печени / Заречнова Н.В.,Горохов Г.Г., Рыхтик П.И., Белослудцев Д.Н., Вельский В.А Плотников А.Ф., Васенин С.А., Загайнов В.Е. // Медицинский альманах, материалы П Международной конференции «Высокие технологии в медицине». - 2008. -С.70-73.

8. Особенности рентгенологической картины желчеотводящих путей у больных с механической желтухой опухолевого генеза после малоинвазивных вмешательств под ультразвуковым контролем// Забавина Н.И., Плотников А.Ф., Колпащиков И.Е., Загайнов В.Е.// Медицинский альманах, материалы II Международной конференции «Высокие технологии в медицине». - 2008. - С.74-76.

9. Диагностическое значение времени акселерации в селезеночной артерии для оценки портальной гипертензии / Рыхтик П.И., Сафонов Д.В., Горохов Г.Г., Буянова E.H., Загайнов В.Е. // Медицинский альманах, материалы II Международной конференции «Высокие технологии в медицине». - 2008. - С. 168-170.

10. СВЧ - термоаблация злокачественных опухолей/ Костров A.B., Стриковский A.B., Янин Д.В., Загайнов В.Е., Плотников А.Ф., Шкалова JI.B.// Альманах клинической медицины. Материалы конференции «Медицинская физика и инновации в медицине». -2008. - T.XVII часть 2. - С. 100-104.

11. Новый метод термического разрушения опухолей печени локальным воздействием энергии СВЧ / Загайнов В.Е., Костров A.B., Горохов Г.Г., Стриковский

A.B., Янин Д.В., Плотников А.Ф., Шкалова JI.B.// Анналы хирургической гепатологии. Материалы XV международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ. -2008. -Т. 13. -№3. - С. 52.

12. Пути улучшения результатов лечения колоректальных метастазов печени / Загайнов В.Е., Горохов Г.Г., Рыхтик П.И., Белослудцев Д.Н., Вельский В.А., Заречнова Н.В., Плотников А.Ф., Васенин С.А., Базанов К.В. // Анналы хирургической гепатологии. Материалы XV международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ. -2008. - Т. 13. - № 3. - С.228.

13. Новый метод термического разрушения опухолей печени локальным воздействием энергии СВЧ / Загайнов В.Е., Васенин С.А., Костров A.B., Горохов Г.Г., Стриковский A.B., Плотников А.Ф., Шкалова Л.В., Янин Д.В. // Материалы II Научно-практической конференции «Перспективы развития инноваций в биологии» в рамках «РосБиоТех -2008» Москва. - 2008. - С.281.

14. Возможности прогнозирования развития печеночно-клеточной недостаточности у пациентов с циррозом печени после хирургического лечении / Загайнов

B.Е., Буянова E.H. Шкалова Л.В., Рыхтик П.И. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 33, Материалы 14 Российской конференции "Гепатология сегодня" 16-18 марта 2009, Москва - 2009. - T.IX. - №1. - С.9.

15. К вопросу о роли малоинвазивных методов лучевой диагностики у больных с механической желтухой опухолевого генеза / Забавина Н.И., Плотников А.Ф., Колпащиков И.Е., Загайнов В.Е. // Невский радиологический форум, 6-9 апреля 2009 г., издательство Санкт-Петербург. - 2009. - С. 187-189.

16. Использование времени акселерации в селезеночной артерии для диагностики портальной гипертензии / Рыхтик П.И., Сафонов Д.В., Буянова E.H., Загайнов В.Е. // Невский радиологический форум, 6-9 апреля 2009 г., издательство Санкт-Петербург. -2009. -С.458-459.

17. Возможности прогнозирования развития печеночно-клеточной недостаточности у пациентов с циррозом печени после хирургического лечения по данным ультразвукового исследования / Рыхтик П.И., Шкалова Л.В., Буянова E.H., Загайнов В.Е. // Медицинская визуализация. Материалы III всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2009». Спецвыпуск. - 2009. - С.343.

18. Малоинвазивные методы лучевой диагностики механической желтухи опухолевого генеза / Забавина Н.И., Плотников А.Ф., Колпащиков И.Е., Загайнов В.Е. // Современные технологии в медицине. - 2009. - №1. - С.57-63.

19. Исследование кровотока по селезеночной артерии при обширных резекциях печени / Рыхтик П.И., Шатохина И.В., Вельский В.А., Заречнова Н.В. Загайнов В.ЕУ/ Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2009. - №4. - С.87.

20. Комплексное УЗИ в мониторинге больных с метастазами в печень после СВЧ-термоаблации / Рыхтик П.И., Шатохина И.В., Горохов Г.Г., Васенин С.А. Заганнов В.Е. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2009. - №4. - С. 132.

21. Диагностическое значение времени акселерации в селезеночной артерии у пациентов после резекции печени / Рыхтик П.И., Загайнов В.Е., Горохов Г.Г., Вельский

B.А. // Анналы хирургической гепатологии. Материалы XVI международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ 16-18 сентября 2009. - С.36-37.

22. Разработка метода и макета лечебного комплекса для контактного термического разрушения злокачественных опухолей с помощью электромагнитной энергии сверхвысоких частот / Загайнов В.Е., Васенин С.А., Атдуев В.А., Заречнова Н.В., Кукош М.В., Бердутин В.А., Миронов С.В.// Материалы итоговой конференции ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы» Москва. - 2009. - С.174-175.

23. Диагностическое значение времени акселерации в селезеночной артерии у пациентов после резекций печени / Рыхтик П.И., Вельский В.А., Заречнова Н.В., Горохов Г.Г., Загайнов В.Е. // Медицинская визуализация. Материалы IV Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология — 2010». - 2010. -

C.386.

24. Возможности оценки объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией для отбора на хирургическое лечение / Рябова E.H., Рыхтик П.И., Шкалова Л.В., Загайнов В.Е. // Современные технологии в медицине. 2010. - Т 1(2). - С.24-26.

25. Экспериментальная оценка нового метода локального разрушения биологических тканей энергией сверхвысоких частот / Загайнов В.Е., Костров A.B., Стриковский A.B., Янин Д.В., Шкалова Л.В., Бугрова М.Л., Снопова Л.Б., Мамаева М.Е., Васенин С.А.//Современные технологии в медицине. -2010. - Т 1(2). - С.30-31.

26. Новые подходы в хирургическом лечении распространенного колоректального метастатического поражения печени /Загайнов В.Е., Васенин С.А., Горохов Г.Г., Вельский В.А., Заречнова Н.В., Рыхтик П.И.Шатохина И.В., Судаков М.А., Кучин Д.М. // Современные технологии в медицине. - 2010. - Т 1(2). - С.31-34.

27. Экспериментальное обоснование нового метода термического разрушения опухолей паренхиматозных органов местным воздействием энергии сверхвысоких частот /

Загайнов В.Е., Костров A.B., Стриковский A.B., Горохов Г.Г., Янин Д.В., Васенин С.А., Шкалова Л.В., Бугрова М.Л., Снопова Л.Б., Атдуев В.А.// Медицинский альманах. - 2011. -Т 18,- № 5. - С.60-66.

28. Трансартериальная химиоэмболизация печеночной артерии в комплексном лечении у пациентов с опухолями печени по материалам ФГУ «ПОМЦ ФМБА России» / Серегин A.A., ЗайцевА.И., Загайнов В.Е. // Современные технологии в медицине. - 2010. -Т 1(2). - С. 89-90.

29. Роль комплексного ультразвукового исследования в оценке эффективности СВЧ-ТА метастатических очагов в печени / Шатохина И.В., Рыхтик П.И., Васенин С.А., Галанова A.A. Загайнов В.Е.// Современные технологии в медицине. - 2010. - Т 1(2). -С.102-103.

30. Оценка кровотока в селезеночной артерии в раннем послеоперационном периоде после резекций печени / Рыхтик П.И., Горохов Г.Г., Вельский В.А., Заречнова Н.В., Загайнов В.Е.//Современные технологии в медицине. 2010. - Т 1(2). - С. 103-104.

31. Клинико-лабораторные маркеры послеоперационного течения пациентов с циррозом печени / Вельский В.А., Заречнова Н.В., Фролова Т.Н., Рыхтик П.И., Загайнов В.Е. // Современные технологии в медицине. - 2010. - Т 1(2). - С. 110-114.

32. Гидробаланс и белковый статус у больных после обширных резекций печени при различной тактике периоперационной инфузионной терапии / Вельский В.А., Заречнова Н.В., Фролова Т.Н., Горохов Г.Г., Загайнов В.Е. // Современные технологии в медицине. - 2010. - Т 1(2). - С. 114-118.

33. Новый метод термического разрушения опухолей печени локальным воздействием энергии СВЧ / Загайнов В.Е., Костров A.B., Стриковский A.B., Янин Д.В., Шкалова Л.В., Бугрова М.Л., Снопова Л.Б., Мамаева М.Е., Васенин С.А. // Современные технологии в медицине. - 2010. - № 3. - С. 6-13.

34. Периоперационное сопровождение обширных резекций печени / Заречнова Н.В., Вельский В.А., Горохов Г.Г., Рыхтик П.И., Загайнов В.Е. // Эфферентная терапия. -2009. - Т. 15. - №1-2. - С. 57-58.

35. Значение времени акселерации кровотока в селезеночной артерии для диагностики формирования портальной гипертензии после гемигепатэктомии / Рыхтик П.И., Сафонов Д.В. Загайнов В.ЕУ/ «Вестник Санкт-Петербургского университета» Серия 11. Медицина. С.285-286.

36. Возможности хирургического лечения метастазов колоректалыюго рака в печень / Загайнов В.Е., Заречнова Н.В., Вельский В.А., Горохов Г.Г., Рыхтик П.И., Судаков М.А. //Медицинский академический журнал. - 2011.-Т. 11. - №1. - С. 86-90.

37. Использование локального воздействия энергии СВЧ для термического разрушения опухолей печени (в клинике) / Загайнов В.Е., Костров A.B., Стриковский A.B., Шкалова Л.В., Бугрова М.Л., Васенин С.А. // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 1. - С. 29-34.

38. Пути улучшения результатов лечения больных после обширных резекций печени / Заречнова Н.В., Вельский В.А., Горохов Г.Г., Рыхтик П.И., Васенин С.А., Загайнов В.Е. // Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - Т. 15. - № 4. - С.42-46.

39. Результаты применения аппаратного комплекса с локальным воздействием сверхвысокочастотной энергии для разрушения колоректальных метастазов в печени / Загайнов В.ЕУ/Медицинский академический журнал. —2011. - том11. - №2. - С. 104-108.

40. Результаты хирургического лечения метастатического поражения печени с применением СВЧ-термоаблации при колоректальном раке /Загайнов В.Е., Горохов Г.Г., Заречнова Н.В., Рыхтик П.И., Васенин С.А., Судаков М.А., Костров A.B., Стриковский A.B. // Хирургия. - 2011. - №8. - С.61-66.

41. Механическая желтуха/ Дуданов И.П., Евтихов P.M., Евтихова Е.Ю., Майстренко H.A., Загайнов В.ЕУ/ В кн. Неотложная хирургия: практическое руководство: в 2 ч. - Петрозаводск, изд. ПетрГУ. - 2011. - С.78-163.

42. Хирургическая тактика при колоректальных множественных метастазах в печени / Загайнов В.Е., Горохов Г.Г., Заречнова Н.В., Гагуа А.К., Вельский В.А.// Вестник Ивановской медицинской академии. -2011. - Т. 16. - №2. - С.40-45.

43. Оптимизация пред- и послеоперационного ведения больных при выполнении сложных оперативных вмешательств на органах гепатопанкреатодуоденальной зоны при механической желтухе /Загайнов В.Е., Евтихова Е.Ю., Заречнова Н.В., Гагуа А.К., Вельский В.А., Фокин A.M., Буянкин А.Е// Вестник Ивановской медицинской академии. -2011.-Т. 16.-№3.-С.51-57.

44. Оценка результатов хирургии печени при колоректальных метастазах в Приволжском окружном медицинском центе федерального медико-биологического агентства России (Н.Новгород) по данным международного регистра LIVERMETSURVEY/ Загайнов В.Е., Кукош М.В, Судаков М.А., Горохов Г.Г., Васенин С.А., Заречнова Н.В., Комаров Д.В., Казаков A.A., Гагуа А.К.// Ж.Современные технологии в медицине. - 2012. -№ 1. - С.61-69.

Отпечатано в типографии ИП Большаков И.Ю. 603003, Нижний Новгород, ул. Культуры, д. 6 Тираж 150 экз. Заказ № 84156

Актуальность проблемы

По данным аутопсий у 20-70% онкологических больных выявляются метастазы в печень [103]. Метастазы рака в печень составляют около 95% среди всех её опухолевых поражений. Особенно высоким остаётся удельный вес метастатического поражения печени при колоректальном раке [4, 35, 40, 49, 74, 92, 140, 185]. При этом количество случаев метастатического поражения печени при колоректальном раке в 20-30 раз превышает частоту первичного рака печени. Поэтому значительное число опубликованных исследований по хирургии печени посвящено метастатическому колоректальному раку [24, 38, 91, 119, 149].

Колоректальный рак (КРР), в структуре злокачественных опухолей занимает четвёртое место после рака легкого, молочной железы и простаты. Тем не менее, по летальности это новообразование является вторым после рака легкого [8, 45, 51, 58, 99, 105, 107, 207]. Ежегодно в мире диагностируется около 850000 новых случаев КРР и умирает около 500000 человек [50]. В Европе ежегодно выявляется около 380000 новых случаев КРР и умирает около 200000 больных [147].

В России ежегодно диагностируется более 50000 новых случаев КРР [9]. Согласно данным American Cancer Society (2007) в США ежегодно вновь выявляется около 150000 больных КРР. У 15-27% пациентов, с впервые диагностированным КРР, определяются синхронные метастазы в печень. У 30 - 40% больных в отдалённом периоде после резекции первичной опухоли развиваются метахронные метастазы в печени [132, 168]. При этом у многих из них метастазы локализуются только в печени [88, 142].

Метастазы в печени, прежде всего, обуславливая печеночную недостаточность, являются главной причиной смерти больных, оперированных по поводу КРР [41]. Известно, что если больной с опухолью толстой кишки, не подвергается лечению по поводу метастатического поражения печени, то медиана его выживаемости составляет не более 6 месяцев [24].

Применение различных современных лечебных методик в виде системной химиотерапии, эмболизации и комбинированной химиоэмболизации печёночной артерии или воротной вены, а также различных способов местного разрушения печёночных метастазов КРР в определенной степени улучшают качество и сроки жизни этих больных [7, 46, 83, 156, 176, 203]. Тем не менее, альтернативы радикальному хирургическому лечению метастазов КРР в печени до настоящего времени не существует [36, 100, 178, 182, 201]. Поэтому в последние годы с учётом прогностических факторов резекция печени при колоректальных метастазах включена в стандарты лечения [76, 170]. Своеобразным эталоном работы гепатологического центра являются результаты хирургического лечения больных с колоректальными печёночными метастазами, как наиболее частой причиной злокачественного очагового поражения печени. Согласно многочисленным публикациям, послеоперационная летальность при очаговых злокачественных заболеваниях печени составляет около 5%, а при тщательном отборе пациентов и соблюдении современных периоперационных протоколов, она должна приближаться к нулевой оценке [181]. Установлено, что используя критерии селекции при планировании оперативного вмешательства по поводу печёночных колоректальных метастазов, пятилетняя выживаемость достигает 60% [85, 153].

Совершенствование печёночной хирургии закономерно создали предпосылки для оказания эффективной хирургической помощи больным КРР с билобарным множественным метастатическим поражением печени. Для оказания помощи этой, считавшейся раньше неоперабельной группой пациентов, была разработана тактика двухэтапного хирургического лечения [39, 102, 200]. Основой для этой тактики послужили многочисленные экспериментальные исследования и последующие клинические наблюдения о больших регенераторных возможностях и функциональных резервах печени. Известно, что атрофия печени или ее части происходит в результате уменьшения или прекращения портального кровотока, а также нарушения оттока желчи. В случаях окклюзии долевой ветви воротной вены или перевязки долевого желчного протока наблюдается атрофия этой доли печени. Одновременно с этим начинается компенсаторная гипертрофия контрлатеральной доли печени. Двухэтапное хирургическое лечение пациентов с колоректальными множественными билобарными метастазами печени включает первоначальное выключение из портального кровотока наиболее пораженной доли с целью максимальной стимуляции компенсаторной гипертрофии контрлатеральной «перспективной» доли печени. Выключение из кровотока возможно путем перевязки долевой ветви воротной вены или её эмболизации микросферами и другими окклюзирующими материалами.

Вариант первого этапа операции может включать методы абляции метастазов в «перспективной» доле или атипичной её резекции. Для последующей гипертрофии выбранной доли печени выполняется перевязка контрлатеральной ветви воротной вены. Вторым этапом удаляется пораженная метастазами доля печени с ранее редуцированным (окклюзированным) портальным кровотоком и часть остающейся доли. При необходимости, в случаях выявления рецидива после абляции проводится повторное локальное разрушение метастаза. Временной интервал между проводимыми этапами хирургического лечения, составляющий три - четыре недели, оказывается достаточным для компенсаторной регенерации остающегося участка печени [71, 123, 182]. Следует отметить, что замедлить компенсаторную гипертрофию доли печени может пожилой возраст пациента, сопутствующие заболевания, выраженная потеря массы, а также проводимая ранее химиотерапия. Это диктует необходимость проведения оценки за процессом компенсаторной гипертрофии перед проведением второго этапа оперативного лечения. Тем не менее, этапное лечение включает обязательное проведение вариантов химиотерапии [98, 119, 157].

Существующие в настоящее время методы абляции опухолей печени делятся на три основные группы: химическая, термическая (гипотермическая, гипертермическая) и электрохимический лизис [10, 54, 158, 171, 187]. В мировой практике, в том числе и в России, наиболее широко используется радиочастотная абляция [66, 124, 172]. Недостатками существующих методов РЧА являются: сложность конструкций рабочих игл с небольшим ресурсом прочности; высокая стоимость используемых одноразовых электродов; недостаточный размер зоны эффективного воздействия вокруг электрода (проблема решается применением дорогостоящих многоэлектродных систем и увеличением числа аппликаций на один опухолевый узел); длительность выполнения; невозможность абляции опухоли, находящейся вблизи крупных сосудов. К тому же, отечественное производство аппаратуры для РЧА ограничено. Поэтому продолжается поиск новых, эффективных методов локального разрушения опухолевой ткани. Необходимыми условиями для проведения методики локального разрушения опухолей являются: минимальная травматичность и токсичность для организма, оказываемая прогнозируемость, кратковременность воздействия, простота в применении и надёжность оборудования, легкая повторяемость.

В последние годы перспективным стал метод микроволновой абляции, который имеет несомненные преимущества перед РЧА [209, 190]. Выбор диапазона сверхвысокой частоты (СВЧ) в силу законов электродинамики позволяет более эффективно вкладывать мощность в единицу объема. В результате этого резко сокращается время необходимого нагрева биологической ткани. Нами в сотрудничестве с отделом физики плазмы института прикладной физики РАН (город Нижний Новгород) разработана отечественная система термоабляции опухолей печени, действующая на опухоль в СВЧ-диапазоне [14, 16]. Работа выполнялась в рамках гранта № 02.512.12.2024 Федерального агентства по науке и инновациям.

Следовательно, пациенты с печёночными метастазами КРР составляют группу больных, основой комплексного лечения которых являются различные по объёму оперативные вмешательства на печени. Поэтому лечение этих больных остается сложной и до настоящего времени широко обсуждаемой проблемой. Несмотря на несомненные достижения хирургической гепатологии в определённых регионах России, повсеместного улучшения оказания помощи этой сложной группе больных нет. Основной целью технологий в виде абляции, стимуляции регенерации и химиотерапии является обеспечение проведения оперативного вмешательства, являющегося единственным радикальным методом достижения длительной ремиссии. При этом можно обеспечить не только длительную ремиссию, но и у определённой группы больных получить реальную возможность выздоровления. Это направление является новым, перспективным и малоизученным. Изложенное выше стало основанием для выполнений данной работы.

Цель работы:

Оптимизировать лечение больных с метастатическим колоректальным раком печени с помощью усовершенствования тактики хирургического лечения монолобарных и билобарных множественных метастазов печени с применением созданного комплекса локальной сверхвысокочастотной термоабляции.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать специальный аппаратный комплекс на основе энергии сверхвысоких частот и, применив математическое моделирование и стендовые испытания, рассчитать оптимальные технические характеристики рабочей части иглы-антенны для более эффективного разрушающего воздействия энергии СВЧ на биологическую ткань.

2. Изучить в эксперименте особенности микроскопических и ультраструктурных изменений ткани печени при локальном воздействии энергии сверхвысоких частот и выяснить основные механизмы её разрушения.

3. Изучить специфику и определить эффективность разрушающего действия разработанного метода СВЧ-абляции метастазов колоректального рака в печени в клинике методами световой и электронной микроскопии.

4. Разработать ультразвуковые критерии контроля эффективности СВЧ-абляции колоректальных метастазов в печени.

5. На основании разработанных ультразвуковых признаков диагностировать начальные проявления острой послеоперационной печеночной недостаточности для её своевременной коррекции.

6. Разработать тактику и изучить возможности двухэтапного хирургического лечения множественных билобарных метастазов печени с применением СВЧ-ТА.

7. Провести сравнительную оценку результатов разработанной тактики хирургии печени у больных с монолобарными и билобарными метастазами колоректального рака.

8. Определить факторы прогноза отдаленных результатов хирургического лечения больных с колоректальными метастазами в печень с оценкой роли и места разработанной стратегии двухэтапных операций с применением СВЧ-ТА.

Научная новизна

Полученные в процессе работы данные позволили по-новому оценить хирургическую тактику при монолобарным и билобарным колоректальном метастатическом раке печени, применив весь арсенал резекций печени, сочетающихся с локальной термоабляцией метастазов созданным аппаратным комплексом на основе энергии сверхвысоких частот. Впервые разработанная тактика этапного хирургического лечения в сочетании с СВЧ-ТА метастазов и стимуляцией компенсаторной гипертрофии части печени получила научное обоснование и доказательную базу на основании изучения ближайших и отдалённых послеоперационных результатов в сроки до 5 лет. Научно доказана целесообразность комплексного хирургического лечения этой группы больных.

Впервые на основании математического моделирования и стендовых испытаний, а также экспериментального обоснования с проведением морфологических и ультраструктурных исследований, разработано и внедрёно в клиническую практику эффективное устройство с использованием энергии сверхвысоких частот для локального разрушения метастазов колоректального рака в печени. Доказано, что СВЧ-ТА можно использовать в качестве самостоятельного метода и в комбинации с резекцией печени [21]. Эффективность ближайших и отдаленных результатов предложенного способа доказана клинически и морфологически, а также на основе разработанных ультразвуковых допплерографических критериев.

Впервые разработаны параметры оценки функциональных резервов печени при ее сопутствующем циррозе для определения возможности выполнения резекции печени [22].

Для своевременной диагностики печеночной недостаточности, развивающейся в раннем периоде после резекций печени разработаны ультразвуковые критерии, позволяющие применять активные профилактические и лечебные методы [23].

Впервые на большом клиническом материале дана сравнительная оценка хирургического лечения больных с колоректальными монолобарными и билобарными метастазами печени в комплексе с СВЧ-ТА. При статистическом изучении функции выживаемости методом Каплана-Майера установлено, что медианы выживаемости оперированных больных с монолобарным (п=85) и билобарным (п=75) поражением печени были сравнимы и составили 23 и 31 месяц соответственно. Медиана выживаемости 160 оперированных пациентов составила 31 месяц (р=0,062118). Для достижения медианы выживаемости 50 месяцев и более и 1, 2, 3 и 5-ти летней выживаемости 100%, 90%, 70% и 35% предиктивную значимость имели: множественный характер метастазов (р=0,017691), расширенный объем операции (р=0,024305), синхронные операции (р=0,007840). СВЧ-ТА и двухэтапные операции повышают резектабельность пациентов с метастазами колоректального рака, но не влияют на отдаленные результаты лечения.

Практическая значимость работы

Разработан и внедрен в серийное производство высокоэффективный аппаратный комплекс для локального разрушения опухолей и метастазов печени электромагнитной энергией сверхвысоких частот. С помощью разработанного отечественного комплекса можно обеспечить доступность лечения метастатического поражения печени при колоректальном раке населению Российской Федерации. Сформулированы положения, позволяющие хирургу руководствоваться возможностями метода СВЧ-ТА в лечении больных с метастазами печени.

На основании изучения ближайших и отдаленных послеоперационных результатов (методом Каплана-Майера) лечения пациентов с метастатическим колоректальным поражением печени разработана лечебная тактика, включающая одно- и двухэтапные резекции печени в комбинации с СВЧ-термоабляцией. Доказано, что накопление опыта значительно улучшает послеоперационные результаты обширных резекций печени. Хорошие отдалённые результаты отмечаются только при комплексном лечении, основной которого остаётся резекция печени. Это диктует необходимость более ранней диагностики метастатического поражения печени для возможности выполнения радикальной операции и излечения пациента.

Практическое использование результатов научной работы позволило значительно повысить операбельность, особенно в группе больных с множественными билобарными метастазами в печень и существенно снизить послеоперационные осложнения. Разработанная тактика, прежде всего, оправдана, при технической возможности её выполнения и должна проводиться в учреждениях, в которых возможна качественная предоперационная подготовка и опережающая интенсивная терапия во время операции и в раннем послеоперационном периоде.

Апробация и публикации результатов:

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и представлены на I Международной конференции хирургов и урологов «Высокие технологии в медицине» (г. Нижний Новгород, 2006); на II Международной конференции хирургов и урологов «Высокие технологии в медицине» (г. Нижний Новгород, 2008); на конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (г. Троицк, 2008); на XV международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (г. Казань, 2008); на итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2008 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 20072012 годы» (г. Москва, 2008); на конференции «Перспективы развития инноваций в биологии» в рамках «РосБиоТех -2008» (г. Москва, 2008); на 14-й Российской конференции "Гепатология сегодня" (г. Москва, 2009); на Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2009); на Нижегородском областном обществе хирургов (2007, 2008, 2009, 2010, 2011); на XIV съезде хирургов республики Беларусь (г. Витебск, 2010), на III

Международной конференции хирургов «Высокие технологии в медицине» (г. Нижний Новгород, 2010); на международной конференции «Метастатический колоректальный рак печени» (г. Москва, 2011); на межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолевых и предопухолевых заболеваний желудочно-кишечного тракта» (г. Нижний Новгород, 2011); на международной конференции и научно-практической школе «Новые горизонты в лечении гепатопанкреатодуоденального рака и гастроинтестинальных стромальных опухолей» (г. Москва, 2011).

Реализация результатов работы

Разработанные усовершенствования нашли практическое применение в ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России, ГУЗ «Нижегородский областной онкологический диспансер», НУЗ «Дорожная клиническая больница Саратова», 3 клинической больнице ГОУ ВПО Саратовского медицинского университета Росздрава, ГБУ Республики Марий-Эл «Республиканская клиническая больница», ГБУ Республики Марий Эл «Республиканский онкологический диспансер», БУ Чувашской Республики «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздравсоцразвития Чувашии, Республиканском научно-практическом центре трансплантации на базе УЗ 9 ГКБ г. Минск, республика Беларусь. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры хирургии ФОИС, кафедры факультетской хирургии, кафедры госпитальной хирургии, кафедры онкологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России и включены в программу элективных курсов для студентов. Разработанный комплекс для термодеструкции опухолей энергией СВЧ принят для промышленного серийного производства предприятием ВПК России «Прима».

Апробация работы

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Публикации

По теме диссертации получено три патента РФ, опубликовано 44 научные работы, из них 14 работ - в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация объемом 255 страницы состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 215 работ (34 отечественных и 181 зарубежных), приложений. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 115 рисунками, 18 диаграммами содержит 6 клинических примеров.

ВЫВОДЫ

1. Математическое моделирование и стендовые испытания позволили создать новый аппаратный комплекс на основе энергии сверхвысоких частот с максимальной мощностью 500 Вт для локального разрушения биологических тканей, в том числе злокачественных опухолей. Оптимальными техническими характеристиками иглы-антенны разработанного комплекса являются: длина рабочей части 10 мм и диаметр 2,5 мм.

2. Микроскопические и ультраструктурные изменения печени в эксперименте после воздействия энергии СВЧ мощностью 50, 100 и 150 Вт свидетельствовали о локальности разрушающего действия. Механизм локального разрушающего действия СВЧ на паренхиму печени складывается из формирования вокруг иглы-антенны трёх зон: центральная - обугливание (коагуляционный некроз), средняя - некроз и необратимые сосудистые изменения, периферическая - сосудистые реакции в виде полнокровия и кровоизлияний. Ишемия вследствие необратимых сосудистых расстройств по периферии зоны воздействия дополнительно гарантирует эффект разрушения биологической ткани.

3. Микроскопические и ультраструктурные исследования подтвердили выявленные в эксперименте особенности разрушения метастазов печени под воздействием СВЧ - ТА. Аналогично экспериментальным данным констатировано образование трех зон: центральной - обугливание (коагуляционный некроз), средней - некроз и необратимые изменения сосудистого русла и периферической - с преобладанием сосудистых реакций в виде полнокровия и кровоизлияний. Размер зоны абляции пропорционален времени и прикладываемой энергии, некроз имеет округлую форму вокруг рабочей части иглы и не зависит от плотности опухоли и окружающей паренхимы печени. Зону гарантированного разрушения метастазов ограничивают необратимые сосудистые нарушения, следствием которых можно считать дополнительные ишемические повреждения в зоне воздействия.

4. Комплексное УЗИ с использованием цветового и энергетического картирования и трехмерной реконструкции изображения является эффективным методом мониторинга процессов, происходящих после СВЧ-ТА. Основным показателем непосредственного эффекта СВЧ-ТА является полный некроз на месте воздействия и отсутствие признаков кровотока. Дальнейшее формирование локального фиброза становится критерием окончательного эффекта.

5. Разработанное аппаратный комплекс является эффективным при абляции метастазов в печень: программируемая граница разрушения ткани обеспечивает по аналогии с «открытой» хирургией принцип Яо; механизм разрушения по принципу локального некроза не вызывает системных токсических воздействий на организм.

6. Гарантией эффективного разрушения метастазов при СВЧ-ТА является их диаметр до 3,5 см. Первым признаком возникновения рецидивного опухолевого роста после СВЧ-ТА по данным цветового допплеровского картирования служит появление признаков кровотока по периферии разрушенного очага с распространением васкуляризации к его центру при динамическом наблюдении.

7. Доклиническим признаком развития пострезекционной печеночной недостаточности является изменение баланса кровотока по воротной вене и селезеночной артерии с учетом сердечного выброса, определяемые на 2-й день после операции. При повышении времени акселерации в 1,5-2 раза от дооперационного уровня следует констатировать развитие печеночной недостаточности и начинать лечебные мероприятия.

8. С учетом оценки функционального состояния печени на основании разработанных прогностических критериев медиана выживаемости после одноэтапных оперативных вмешательств по поводу монолобарных метастазов составляет 28 месяцев.

9. Двухэтапная тактика хирургического лечения больных с билобарными множественными метастазами колоректального рака печени, включающая технологии СВЧ-ТА и стимуляции компенсаторной гипертрофии печени, дает возможность оказания эффективной помощи большой группе пациентов, считавшихся ранее неоперабельными. При следовании разработанной тактике медиана выживаемости пациентов составила 31 месяц.

10. При отборе больных на оперативное лечение с учетом выявленных факторов прогноза кумулятивная медиана выживаемости составляет 50 месяцев с летальностью 2,94%. Предиктивное значение имеют: множественный характер метастазов (р=0,017691), расширенный объем операции (р=0,024305), синхронные операции (р=0,007840). При этом выполнение одномоментных расширенных анатомических резекций по поводу метахронных метастазов колоректального рака при моно - или билобарном поражении с последующим проведением химиотерапии в адъювантном режиме у пациентов среднего возраста 56 лет обеспечивают 1-, 2-, 3- и 5-летнюю выживаемость 100%, 90%, 70%) и 35% соответственно. Двухэтапная тактика резекции и комбинации резекции с СВЧ-ТА у больных с МКРР увеличивают первичную резектабельность, но не оказывают влияния на отдаленные результаты.

Практические рекомендации

1. Метастатическое поражение печени колоректальными метастазами является показанием для анатомической резекции печени. При отборе пациентов для оперативного лечения необходимо учитывать факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения (множественный характер метастазов, синхронное выявление первичной опухоли и метастазов в печень, предполагаемое удаление 3-х и более сегментов). В послеоперационном периоде необходимо проведение современных схем химиотерапии в адъювантном режиме .

2. Выполнение резекции печени при множественном монолобарном и билобарном поражении в один этап возможно у пациентов с хорошими функциональными резервами организма. При синхронном выявлении первичной опухоли толстой и прямой кишки с множественными метастазами в печени и для расширения возможности выполнения резекции печени, особенно при множественном монолобарном и билобарном метастатическом поражении целесообразно применять этапные операции, основанные на технологии управляемой гиперплазии паренхимы печени за счет редукции контрлатерального долевого воротного кровотока. Сочетание перевязки или эмболизации долевой ветви воротной вены с малотравматичной СВЧ-ТА или атипичными резекциями «перспективной» доли являются эффективным первым этапом резекции и позволяют избежать пострезекционной печеночной недостаточности. По истечении 4-х недель после первого этапа и достижении достаточной гиперплазии «перспективной» доли вторым этапом выполняется обширная резекция фрагмента печени с ранее редуцированным портальным кровотоком.

3. Разработанный комплекс для термоабляции с использованием энергии СВЧ высокой мощности эффективен для разрушения колоректальных метастазов в печени. Полное разрушение метастазов при мини-инвазивном чрескожном применении зафиксировано у 73,3% пациентов. Интраоперационное «открытое» применение аппаратного комплекса предпочтительнее чрескожного ввиду простоты навигации, меньшего числа рецидивов, при этом полное разрушение метастазов в печени зарегистрировано у 86,7% больных. Короткое время воздействия (не более 3 минут) при оптимальной мощности в 150 Вт, удобство применения, являются преимуществами метода, особенно при сочетании предложенной методики СВЧ-ТА с резекциями печени при билобарном ее поражении.

4. Выявленная тканевая зональность СВЧ-ТА позволяет прогнозировать объем гарантированного разрушения метастаза опухоли в пределах неизмененных тканей по аналогии с радикальностью Яо хирургии. Сверхвысокочастотная термоабляция максимально эффективна при размерах разрушаемого метастаза до 3,5 см. Контроль полноты деструкции метастаза при СВЧ-ТА необходимо проводить с помощью комплексного УЗИ. Исчезновение признаков кровотока в зоне абляции является непосредственным критерием полного некроза опухоли. Регистрация кровотока по периферии разрушенного при СВЧ-ТА метастаза с распространением признаков васкуляризации к центру очага при динамическом наблюдении является признаком рецидивного опухолевого роста и требует проведения повторной процедуры.

5. Повышение на 2- сутки после резекции печени времени акселерации в селезеночной артерии в 1,5-2,1 раза от дооперационного уровня является важным диагностическим маркером развивающейся пострезекционной печеночной недостаточности. Дисбаланс артерио-венозного спланхнического кровотока регистрируемый при комплексном УЗИ с учетом сердечного выброса служит важным доклиническим признаком развития печеночной недостаточности после обширных резекций печени. Ранняя диагностика осложнения позволяет начинать интенсивные лечебные мероприятия с опережением развития осложнений.