Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комплексное лечение метастазов в печень рака толстой кишки

На правах рукописи

Гречкин Федор Николаевич

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ В ПЕЧЕНЬ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005061369

Ростов-на-Дону - 2013

005061369

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО -ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (директор - д.м.н., профессор О.И.Кит)

Научный руководитель: д.м.н., профессор Геворкян Юрий Артушевич Научный консультант: д.б.н. Комарова Екатерина Федоровна

Официальные оппоненты: Максимов Геннадий Константинович

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения лучевой терапии и диагностики ФГБУ «Ростовский научно - исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ.

Хоронько Юрий Владиленович д.м.н., заведующий кафедрой оперативной хирургии и топографической анатомии, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Зашита диссертации состоится «//» 2013г., в_часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертации Д 208.083.01 при федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-лнния, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ.

Автореферат разослан » О'С 2013 г. Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций, р

д.м.н., профессор ¿Я-В-Позднякова

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

За последнее десятилетие наблюдается неуклонный рост заболеваемости раком толстой кишки. Согласно статистическим данным (ВОЗ), локализация рака толстой кишки вышла на 1-е место в мире по приросту заболеваемости и составляет в среднем около 3% в год. Так, ежегодно в мире регистрируется более 700 ООО новых заболевших раком толстой кишки (РТК) и 500 ООО летальных исходов от него (Воробьев Г.И., 2010; Jemal A. et al., 2005). В России у каждого третьего заболевшего раком толстой кишки на момент установки диагноза выявляются отдаленные метастазы, прежде всего, в печень (Непомнящая Е.М., Гусарев С.А., 2006; Патютко Ю.И. и соавт., 2007; Поляков А.Н., 2009; Antony P., DeMatos Р., 2000). При этом изолированное поражение печени становится причиной смерти у 20-70% онкологических больных (Комов Д.В., 1984). Лечение метастатического рака толстой кишки с поражением печени представляет собой сложную многофакторную терапию, включающую, помимо резекции печени, применение противоопухолевых химиопрепаратов, использование локальных методов деструкции опухоли (Патютко Ю.И. и соавт., 2009).

Хирургический метод является основным в лечении метастатического рака толстой кишки (РТК) с метастазами только в печень. Но к моменту диагностики резекция печени возможна только у 10-12% пациентов (Базин И.С., 2006; Перфилов А.А., 2006; Котив Б.Н., 2009; Морозов А.Н., 2009; Поляков А.Н., 2009; Fusai G. et al., 2003). Причинами отказа от операции могут быть: наличие множественного билобарного поражения печени, вовлечение магистральных сосудов и протоков, наличие серьезной сопутствующей патологии (Поляков А.Н., 2009; Yan T.D, Padang R„ 2006). Кроме того, у 80% пациентов, перенесших резекцию, в отдаленном периоде наблюдается прогресснрование метастатического поражения печени (Вишневский В.А. и соавт., 2003; Патютко Ю.И., 2005; Гарин A.M., Базин И.С., 2006).

Для улучшения отдаленных результатов после резекции печени по поводу метастазов РТК, как правило, используется системная химиотерапия, чаще на основе 5-фторурацила, которая увеличивает показатели безрецидивной выживаемости больных без увеличения общей выживаемости (Поляков А.Н., 2009).

Альтернативой хирургическому удалению служат методы локального воздействия на очаг метастатического поражения, что в настоящий момент позволяет расширить возможности лечения больных с поражением печени нерезектабельными метастазами рака толстой кишки (Рудаков В.А. и соавт., 2007; Поляков А.Н., 2009; Siperstein А.Е., Berber Е., 2001; Adam R., 2004; David L., 2005). Данные по применению радиочастотной термоабляции (РЧТА) метастазов в печени свидетельствуют об удовлетворительной переносимости больными этого вида лечения (Перфилов A.A., 2006; Долгушин Б.И и соавт., 2007). Однако метод имеет достаточно высокий риск рецидивировапия в местах абляции, а также уязвим в отношении появления новых метастазов в самой печени и за ее пределами (Патютко Ю.И., 2005; Котив Б.Н., 2009; Adam R. et al., 2004). Это обстоятельство делает актуальной разработку новых подходов к комплексному лечению метастазов в печень рака толстой кишки.

По нашему мнению, дальнейшее улучшение результатов лечения возможно при использовании методов радиочастотной термоабляции в комбинации с локальным подведением цитостатиков, предварительно инкубированных с аутоплазмой, в очаг метастаза с последующей системной химиотерапией, что позволит предупреждать размножение опухолевых клеток, возможно оставшихся после абляции.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных раком толстой кишки с метастазами в печень путем применения интраоперационной и чрескожной радиочастотной термоабляции с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме.

Задачи исследования

1. Изучить особенности депонирования химиопрепаратов при внутритканевой химиотерапии на аутоплазме в эксперименте на лабораторных животных.

2. Разработать и применить метод интраоперационной радиочастотной термоабляции с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки.

3. Разработать и применить метод чрескожной радиочастотной термоабляции с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки.

4. Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных раком толстой кишки с нерезектабельными метастазами в печень разработанными методами.

5. Оценить влияние комплексного лечения метастазов в печень рака толстой кишки с применением разработанных методов на качество жизни больных.

Научная новизна работы

1. Впервые в эксперименте на лабораторных животных определены особенности депонирования и распределения химиопрепаратов в условиях внутритканевой химиотерапии на аутоплазме.

2. Разработаны и впервые применены методы интраоперационной и чрескожной радиочастотной термоабляции с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки (Патент: «Способ лечения метастазов в печень рака толстой кишки» №2465928. Бюл. №31. 10.11.2012 г.; патент: «Способ лечения метастазов в печень рака желудка и толстой кишки» №2470675. Бюл. №36. 27.12.2012 г.).

3. Впервые изучены непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных раком толстой кишки с метастазами в печень разработанными методами.

4. Впервые проведена оценка влияния разработанных методов комплексного лечения метастазов рака толстой кишки в печень на качество жизни больных.

Практическая значимость работы

1. Разработаны методы интраоперационной и чрескожной радиочастотной термоабляции нерезектабельных метастазов в печень рака толстой кишки с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме.

2. Применены методы радиочастотной термоабляции с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме в комплексном лечении больных раком толстой кишки с нерезектабельными метастазами в печень, которые позволили увеличить общую и бессобытийную выживаемость без снижения качества жизни.

3. Проведен анализ качества жизни больных раком толстой кишки с метастазами в печень до и после комплексного лечения с применением радиочастотной термоабляции и внутритканевой химиотерапии на аутоплазме.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы радиочастотной термоабляции метастазов в печень рака толстой кишки и оценка их применения внедрены в клиническую практику торако-абдоминального отделения, отделения общей онкологии, отделения превентивной онкологии, лапароскопической и обшей хирургии федерального государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ.

Основное положение выносимое на защиту

Комплексное лечение с применением радиочастотной термоабляции и внутритканевой химиотерапии на аутоплазме позволяет увеличить общую и бессобытийную выживаемость больных раком толстой кишки с нерезектабельными метастазами в печень без снижения качества жизни.

Апробация работы состоялась 25.04.2013 года на заседании Ученого совета федерального государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно - исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 4 (дальнейшее развитие оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологии и хирургии) и пункту 6 (внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов) области исследования.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 19 научных публикациях, в том числе в 3 изданиях, рекомендованных ВАК, и в 2 патентах.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 138 источника литературы, из них 96 - отечественных и 42 - зарубежных. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 30 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

Первым этапом исследовательской работы было изучение особенностей депонирования 5-фторурацила и цисплатина инкубированных на аутоплазме

при введении в паренхиму печени в эксперименте на лабораторных животных (рис. 1).

Экспериментальные животные (80 самцов белых беспородных крыс в возрасте 8-10 месяцев массой 280-320 граммов) -О-_Д;_й_-0-

1-я основная группа 1-я контрольная группа 2-я основная группа 2-я контрольная группа

20 крыс, которым в паренхиму печени вводили 25 мкг (0,125 мл) 5-фторурацила, инкубированного с 0,125 мл плазмы крови. 20 крыс, которым в паренхиму печени вводили 25 мкг (0,125 мл) 5-фторурацила. 20 крыс, которым в паренхиму печени вводили 0,5 мг цисплатина, инкубированного с 0,25 мл плазмы крови. 20 крыс, которым в паренхиму печени вводили 0,5 мг цисплатина.

_&_

Исследование уровня распределения 5-фторурашша в паренхиме печени крыс в динамике эксперимента: проводил» через 30 мин, 1 час, 2 часа, 3 часа после введения препарата.

-О-

_40_

Исследование уровня распределения цисплатина в паренхиме печени крыс в динамике эксперимента: проводили через 1 сутки, 3 суток, 7 суток после введения препарата.

-а

• Сравнение объемов распределения химиопрепаратов при внутритканевом введении в паренхиму печени крыс на традиционном растворителе и после инкубации с аутоплазмой У<|= Доза/С», где С„ - концентрация препарата в плазме крови.

• Исследование гематологических показателен эндогенной интоксикации у крыс с внутритканевым и без внутритканевого введения цитостатнков._

Рнс.1. Дизайн экспериментального исследования

Кровь у крыс забирали из подключичной вены в пробирки с антикоагулянтом, центрифугировали, полученную плазму инкубировали в течение 30 минут с химиопрепаратами и интраоперационно вводили животным в паренхиму печени. Операцию проводили под эфирным наркозом. Медикаментозный сон животных наступал через 1-2 мин. Продолжительность анестезии составляла 10 мин.

Изучали уровень введенных химиопрепаратов в паренхиме печени и сыворотке крови животных в указанные временные интервалы.

Вторым этапом исследования была разработка интраоперационнон и чрескожной радиочастотной термоабляции нерезектабельных метастазов

рака толстой кишки в печень с последующим введением в зону абляции инкубированного на аутоплазме химиопрепарата (5-фторурацила).

Сущность предложенных нами методов лечения состояла в том, что у больных перед операцией брали 200 мл крови, центрифугированием из крови выделяли аутоплазму. В первый флакон помещали 5 мл аутоплазмы и 500 мг 5-фторурацила, во второй флакон - форменные элементы крови, оставшуюся плазму и препарат платины (оксапиплатин) - 85 мг/м2. Проводили инкубацию флаконов в термостате в течение 40 минут при 37 °С. В начале операции больным внутривенно (капельно) вводили содержимое второго флакона (оксалиплатин). После сеанса интраоперационной или чрескожной РЧТА метастазов в печени через электрохирургическое устройство (электрод) в область подвергшегося термодеструкции метастаза вводили 5-фторурацил, инкубированный на аутоплазме из первого флакона.

Общая характеристика клинического материала

Клиническим материалом для основного этапа настоящего исследования послужили данные о 90 больных раком толстой кишки с нерезектабельными метастазами в печень, проходивших лечение в отделении общей онкологии федерального государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ с 2010 по 2013 годы включительно.

Критериями отбора больных в исследование для лечения методами радиочастотной термоабляции метастазов РТК в печень были:

• изолированное, нерезектабельное метастатическое поражение печени;

• обязательная верификация метастазов в печень;

• число метастазов - не более 5;

• размер метастазов - не более 5 см в диаметре;

• четкая визуализация и безопасный доступ к метастазам;

• отсутствие рецидива первичной опухоли;

• согласие на проведение РЧТА метастазов в печени. Выбор метода лечения определяли рандомизированно. Все больные были разделены на группы: основная, контрольная и группа сравнения (рис. 2).

Больные раком толстой кишки с синхронными или метахронными метастазами в печень, п=90_

-О-_-О-_-О-

Основная группа, Группа сравнения, Контрольная

п=30 11= 30 группа, 11=30

Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 1 Подгруппа 2 (ДьзІ^Мо-і)

(Т|.,Ы(1.2М1) (Д,.3^.;Мо) (T1.3N0.2M1) (Ді-зНиМо)

Оперативное Чрескожная Оперативное Чрескожная Стандартная

лечение с РЧТА с ВТХТ лечение с РЧТА, химиотерапия

интраоперацион- на аутоплазме, ннтраоперацпон- п=15 (ГОІЛЮХ)

ной РЧТА п=15 ной РЧТА

метастазов и метастазов, п= 15

ВТХТ на

аутоплазме,

п=15

И Л п

Непосредствениые и ближайшие результаты лечения разработанными методами.

_Исследование качества жизни больных._

Рис. 2. Дизайн клинико - лабораторного этапа исследования.

Основную группу и группу сравнения составили больные, которым выполняли радиочастотную термоабляцию (РЧТА) метастазов в печени; при этом больным основной группы РЧТА сочетали с внутритканевым введением инкубированного на аутоплазме 5-фторурацила (РЧТА+ВТХТ). В зависимости от доступа для проведения РЧТА больные основной группы и группы сравнения были разделены на 2 подгруппы (по 15 больных в каждой): в подгруппах 1 РЧТА выполняли интраоперационно после основного этапа операции на толстой кишке (T1.3N0.2M1), больным подгрупп 2 РЧТА выполняли чрескожно (под УЗИ контролем), поскольку метастатическое поражение печени было выявлено в ходе контрольных обследований после ранее проведенного радикального лечения по поводу рака толстой кишки (pT1.3N0.2M0). В контрольной группе больные раком толстой кишки (Т^зМо-гМо-і) с нерезектабельными метастазами в печень, так

же как и больные основной группы и группы сравнения получали стандартное лечение - курсы системной химиотерапии в режиме FOLFOX.

Сравнительную характеристику групп больных проводили по следующим критериям: пол, возраст, степень распространенности опухолевого процесса, днфференцировка опухоли, сопутствующая патология. По основным клиническим характеристикам группы были сопоставимы.

Возраст больных, вошедших в исследование, колебался от 38 лет до 72 лет. По гистологической структуре метастазов больные исследуемых групп были сопоставимы. Преимущественной гистологической формой во всех исследуемых группах была аденокарцинома умеренной дифференцировки. Размеры метастазов у больных основной группы и группы сравнения колебались от 1 до 5 см. Метастазы чаще определялись в правой доле печени (преимущественно в 8 сегменте). В левой доле печени метастазы преимущественно локализовались в 4 сегменте. Из сопутствующих заболеваний наиболее частыми во всех группах больных были ишемическая и гипертоническая болезни. Ни одно из сопутствующих заболеваний не явилось противопоказанием к проведению радиочастотной термоабляции.

Для оценки функции печени до и после РЧТА нами применялась шкала NIH-N1AD (Dieterich D.T., 2003), модифицированная профессором Шапошниковым Л.В. и снабженная дополнительной балльной индексацией увеличения трех основных показателей: аланинаминотрансферазы (AJIT), щелочной фосфатазы и билирубина сыворотки крови (Шапошников A.B., 2005) (табл. 1).

Таблица 1

Шкала индексов гепатотокснчности (баллы)

Показатель Баллы при различных отношениях к норме (превышение нормы в разы)

Баллы Превышение

АЛТ 1,3, 6,9 1,25-2,5; >2,5-5 >5-10; >10

Щелочная фосфатаза 1,2 3,4 1,25-2,5; >2,5-5 >5-10; >10

Билирубин общий 1, 4 8,12 >1-1,5; >1,5-2,5 >2,5-5; >5

Интерпретация: 0 степень (отсутствие гепатотокснчности) = 0-3 балла;

1 степень = 3-8 баллов; 2 степень = 9-14; 3 степень = 15-20; 4 степень = 21-25.

Методы статистической обработки

Статистическая обработка результатов проводилась программой Statistica 6.0. Проверялось соответствие изучаемых данных нормальному распределению по критерию Колмогорова - Смирнова, а в сравнении групп проверялось равенство дисперсий. При соблюдении этих требований для определения статистической достоверности уровня р<0,05 применялся t -критерий Стьюдента. При несоблюдении применяли непараметрические методы (критерий Манна-Уитни). Сравнение качественных признаков — двусторонний вариант точного критерия Фишера для четырехпольных таблиц и Оценка общей и онкоспецифической выживаемости

осуществлялась с помощью метода Каплана-Мейера (Реброва О.Ю., 2002; Kaplan E.L., Meier R., 1958; Stanton A., Glantz Ph.D., 1994).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Экспериментальные исследования. Результаты экспериментального исследования показали, что 5-фторурацил, введенный на аутоплазме, определялся в месте внутритканевого введения в течение 2 часов, в отличие от химиопрепарата, который был введен на физиологическом растворе и сохранялся в паренхиме печени в течение 1 часа (табл. 2).

Таблица 2

Уровень 5-фторурацила в паренхиме печени крыс в динамике эксперимента (мкг)

Сроки исследования Концентрация препарата (мкг)

Контрольная группа Основная группа

30 мин 2,7±0,2 13,5±0,7'

60 мни 0,87±0,1 13.2±0,9'

120 мин 0 б,0±0,42

Примечание:! - достоверно по отношению к показателю в контрольной группе (р<0,05).

2 - достоверно по отношению к предыдущему сроку исследования (р<0,05).

Противоположная картина отмечена в сыворотке крови в этот срок исследования. Наибольшее количество обнаружено после внутритканевого введения 5-фторурацила на физиологическом растворе - 15,7±1,2 мкг, тогда как после введения препарата на аутоплазме в сыворотке крови крыс препарат в этот срок не определялся (табл. 3).

Таблица 3

Уровень 5-фторураннла в сыворотке крови крыс в динамике эксперимента (мкг)

Сроки исследования Концентрация препарата (мкг)

Контрольная группа Основная группа

30 мин 15,7±1,2 0

60 мин 0 1,5±0,2

120 мин 0 5,9±0,8'

Примечание: 1 - достоверно по отношению к предыдущему сроку исследования (р<0,01).

Через 1 час после внутритканевого введения 5-фторурацила на физиологическом растворе его содержание в паренхиме печени снизилось в 3,1 раза, тогда как после введения химиопрепарата на аутоплазме уровень его в паренхиме печени сохранялся на уровне предыдущего срока исследования (табл.2). В сыворотке крови после введения 5-фторурацила на физиологическом растворе через 60 минут исследования, уровень препарата не определялся (табл.3). Иная картина отмечена после введения препарата на аутоплазме: через 1 час его концентрация составила 1,5±0,2 мкг.

Через 2 часа после введения 5-фторурацила крысам 1-й контрольной группы в паренхиме печени его уровень не определялся. После введения препарата крысам 1-й основной группы его уровень составил 45,5% от определенного в предыдущий срок исследования. В сыворотке крови крыс

через 2 часа от момента введення препарата па физиологическом растворе уровень его не определялся, а после введения на аутоплазме отмечен пик его содержания (табл.3). Через 3 часа препарат не определялся в печени и сыворотке крови крыс ни при одном способе введения.

Далее установлено, что после внутритканевого введения 5-фторурацила на физиологическом растворе, он элиминируется из крови в течение 30 мин при низких значениях объема распределения, т.е. местное введение цитостатика на традиционном растворителе способствует быстрому поступлению его в кровяное русло с последующим выведением из организма подопытных животных (табл. 4).

Таблица 4

Условный объем распределения 5-фторурацнла в организме к-рыс

в зависимости от способа его пведешга

Сроки Показатели На физ. растворе (1-я группа) На аутоплазме (2-я группа)

30 мин Уі 1,б±0,3 -

С„(мкг) 15,7±0,2 0

1 час У<! - 16,7±1,1

Со(мкг) 0 1,5±0,2

2 часа Уі - 4,3±0,4

С„(мкг) 0 5,9±0,2

В этот отрезок времени препарат, введенный в паренхиму печени после инкубации с аутоплазмой, еще не появлялся в крови. Спустя час от момента введения 5-фторурацила на аутоплазме величина объема распределения свидетельствовала о повышенном захвате недепонированной его части тканями организма.

Анализ уровня содержания цисплатина в паренхиме печени и сыворотке лабораторных животных имел аналогичную тенденцию.

По современным представлениям лейкоцитарный индекс интоксикации отражает остроту воспаления в организме и реакцию на эндогенную интоксикацию. Были изучены лейкоцитарные реакции для определения

степени интоксикации у крыс контрольных и основных групп. На основании проведенных исследований лейкоцитарных реакций организма на эндогенную интоксикацию, возникающую при внутритканевом введении цитостатиков, можно констатировать положительное влияние аутоплазмы, способствующее снижению выраженности интоксикационного синдрома.

Таким образом, было показано, что использование аутоплазмы для внутритканевого введения цитостатиков позволяет депонировать и удлинять сроки пребывания их в зоне интереса без выраженной интоксикации.

Клинические исследования

Оценку локального эффекта РЧТА и наблюдение за больными раком толстой кишки с метастазами в печень выполняли при помощи: УЗИ (непосредственно после абляции, в 1-е сутки, через 10 суток, через 1 и 3 месяца) и спиральной рентген-компьютерной томографии с внутривенным контрастированием (СРКТ) через 1 месяц, затем каждые 3 месяца. Всего радиочастотной тсрмодеструкции подвергнуто 130 метастазов. Во время сеанса РЧТА наблюдались изменения эхогенности метастазов в сторону уплотнения (гиперэхогенности) с формированием акустической тени под зоной абляции. Если до начала процедуры в метастазах регистрировались локусы кровотока, то по мере роста температуры в очаге кровоток прекращался. При контрольном УЗИ па 10 сутки образования представляли собой область смешанной эхогенности округлой формы с нечеткими контурами, размерами, превышающими диаметр метастазов до операции, и некоторым увеличением по сравнению с послеоперационными размерами зоны абляции за счет перифокального отека. При СРКТ на 10 сутки послс радиочастотной термоабляции метастазов рака толстой кишки в печени лоцировалась округлая область деструкции паренхимы печени с неоднородной структурой и нечеткими ровными контурами, а также зоной отека вокруг области абляции без накопления контрастного вещества. Через три месяца на месте ранее выполненной РЧТА формировалась зона гиперэхогенной фиброзной ткани округлой формы с четкими контурами.

Послеоперационный период у больных основной группы и группы сравнения характеризовался общими и местными осложнениями, представленные в таблице 5.

Таблица 5

Сравнительная опенка общих н местных послеоперационных реакций (абс. ч.; %)

Группы Основная группа, п=30 Группа сравнения, п=30

Показатели Подгруппа 1, п=15 Подгруппа 2, п=15 Подгруппа 1, п=15 Подгруппа 2, п=15

Местные

Абсцесс печени - 1(6.7%) - -

Ожог в области отводящего электрода - 1(6,7%) - -

Реактивный плеврит 1(6,7%) - - 1 (6,7%)

Кровотечение 1(6,7%) - 1 (6,7%) -

Общие

Болевой синдром 13(86,7%) 15(100%) 15 (100%) 15(100%)

Гипертермия 11(73,3%) 15(100%) 14(93,3%) 15(100%)

Всего 26 32 30 31

Среди общих реакций в первые сутки после операции у всех больных группы сравнения и 28 (93,3%) больных основной группы отмечалась умеренная болезненность в области абляции, для купирования которой в подгруппах больных с чрескожным доступом достаточно было назначений нестероидных противовоспалительных препаратов. В первые 3-е суток во всех подгруппах наблюдалась гипертермия до фебрильных цифр, связанная с резорбцией из очага деструкции и составила: в 1 и 2 подгруппах основной группы 11 (73,3%) и 15 (100%) больных, в подгруппах сравнения 14 (93,3%) и 15 (100%) соответственно (р>0,1). Среди местных осложнений в основной и контрольной группах наблюдался реактивный плеврит на стороне абляции - по одному случаю (6,7%). В подгруппе больных, перенесших РЧТА чрескожным доступом с последующей ВТХТ, в 1 (6,7%) случае был ожог кожных покровов передней области бедер (место фиксации отводящих электродов) 3 степени. У 1 (6,7%) больного метод РЧТА с внутритканевой химиотерапией привел к формированию абсцесса печени, который разрешен

чрескожным дренированием. В двух случаях основной группы и группы сравнения радиочастотная термоабляция интраоперационным доступом вызвала кровотечение из места введения электрода, которое остановлено консервативно. Нагноений послеоперационных ран, несостоятельности анастомозов и летальных исходов не было. При сравнении основной группы и группы сравнения достоверного отличия в частоте послеоперационных осложнений не выявлено.

Итак, высокочастотная термодеструкция не вызывает значительного количества побочных реакций и осложнений, а зарегистрированные самостоятельно нивелировались или требовали консервативного лечения.

Особый интерес для нас представляли изменения показателей биохимического анализа крови, отражающие состояние печени. До и после лечения больных основной группы и группы сравнения наблюдались следующие изменения уровня АЛТ: в первой основной подгруппе до операции - 1,3±0,064 ммоль/л, в первые сутки после радиочастотной термоабляции с внутритканевой химиотерапией - 4,1±0,116 ммоль/л 0=21,5; р<0,001). Наблюдаемое повышение уровня АЛТ достоверно отличалось от послеоперационных результатов второй основной подгруппы, сравнительной группы и контрольной группы в тот же срок. При этом замечено недостоверное отклонение показателя послеоперационной АЛТ первой основной подгруппы от результатов первой сравнительной подгруппы.

На всем протяжении исследования значения щелочной фосфатазы во всех группах были выше нормы (50>№>16,7 Ед/л). Исходные высокие цифры обусловлены опухолевым процессом в печени. В ходе наблюдения достоверные изменения были в первые сутки после операции в первой основной подгруппе больных. К моменту выписки больных основной группы и группы сравнения показатели АЛТ и щелочная фосфатаза снижались до значений близких к исходным.

В клинической онкологии исследование качества жизни (КЖ), являясь вторым по значимости фактором, занимает все более прочное место в оценке эффективности новых методов лечения и новых лекарственных препаратов.

Качество жизни было исследовано нами у 90 больных раком толстой кишки с метастазами в печень с помощью опросника SF-36 (Short Form Medical Outcomes Study). Анкетирование проводилось до лечения и через 1 месяц после. Оценивали как общий показатель КЖ, так и его основные составляющие по четырем шкалам опросника:

• сфера физического благополучия (Physical Functioning - PF);

• сфера социального или семейного благополучия (Soc. Functioning - SF);

• сфера эмоционального благополучия (Mental Health - МН);

• ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (Role - Physical Functioning - RP), т.е. в адаптациях к повседневной

жизни.

В качестве нормативных показателей исследования взяты исходные уровни КЖ 30 практически здоровых лиц (табл. 6).

Таблица 6

Уровень КЖ у здоровых лиц н больных РТК исследуемых групп_

^^Qwnnbl Баллы Группа сравнения (практически здоровые лица) Контрольная группа (ПХТ) Основная группа

Подгруппа РЧТА+ВТХТ Подгруппа РЧТА

До лечения 36,7±1,6 21,9±0,51 25,7±1,41,2 27,2±1,3*2

Через 1 мес. после лечения 22,3±0,6' 26Д±1,3''2 25,9±1,2U

Примечание: 1-достоверно по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05);

2- достоверно по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

В контрольной группе больных, получающих ПХТ, уровень КЖ оказался самым низким и составил 22,3±0,6 балла, что было на 39,2% ниже по сравнению со здоровыми людьми и на 14,6% и 13,9% относительно больных основной группы с РЧТА + ВТХТ и РЧТА в самостоятельном варианте.

Различия подгрупп, РЧТЛ + ВТХТ и РЧТА, по уровню КЖ больных оказались статистически недостоверными: 26,1±1,3 и 25,9±1,2 балла соответственно (1=0,11; р>0,2). Различия между группой практически здоровых людей (36,7±1,6 балла) и больными каждой подгруппы основной группы (РЧТА+ВТХТ - 2б,1±1,3 балла и РЧТА - 25,9±1,2 балла) оказались достоверными (1=5,15 и 1=5,4 соответственно; р<0,05). При сравнительном анализе качества жизни между основными подгруппами (РЧТА + ВТХТ и РЧТА) и контрольной группой (22,3±0,б балла) также получены статистически значимые различия 0=2,66; 1=2,7 - соответственно, р<0,05).

Изменения уровня КЖ в исследуемых группах больных были связаны с определенными показателями КЖ по шкалам опросника. Так, у больных раком толстой кишки с метастазами в печень сниженными оказались, главным образом, показатели физического и психо-эмоционального состояния, что отражалось, прежде всего, на преобладании астенодепрессивпого, ипохондрического и психоастенического вариантов реагирования на заболевание, тогда как более высокие показатели КЖ соответствуют более замаскированным формам психо—эмоционального реагирования.

Таким образом, необходим учет взаимосвязи показателей качества жизни и психо-эмоционалыюго состояния больного, который отразится на выборе оптимальной тактики поведения с пациентом, реализации рациональных психотерапевтических подходов в общении с больными с целью возможной коррекции проводимого комплексного лечения и будет способствовать улучшению качества жизни онкоболыюго и эффективности проводимого лечения.

Оценка выживаемости

Нами проведена оценка общей и бессобытийной выживаемости среди больных исследуемых групп методом множительного по Каплану - Мейеру за 25 мес. наблюдения. В контрольной группе больных РТК с метастазами в печень, при использовании стандартной системной химотерапии в режиме

РОЬРОХ, через 12 месяцев продолжали жить 17 (56,7%) больных. Однако летальность в последующем нарастала, а через 23,5 месяца все больные умерли, медиана выживаемости составила 15,9±0,09 месяцев (рис. 5).

1,05 1,00 0,95 0,90 0,85

а °-80 £ 0,75

1 0,70

5 о.65

^ 0,60

•| 0,55

0 0,50

2 0,45 » °-40

> 0,35

5 0,30

1 0,25 5 0,20

0,15 0,10 0,05 0,00 -0,05 -0,10

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) ° Complete д Censored

X

- Основная группа (РЧТА п ВТХТ) ,

- " Группа сравнения подгруппа_1 (P4TA)L- р— Контрлльнаи группа (ПХТ) л, Chi-square = 11,73, р = (1,00284

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Время (мес.)

Рис. 5. Общая выживаемость больных исследуемых групп

Иначе выглядела кривая выживаемости среди больных группы сравнения, которым выполняли радиочастотную термоабляцию метастазов в печень без внутритканевой химиотерапии. 50% выживаемость достигнута к I7,8±0,l месяцам, а общая выживаемость больных составила 17%, тогда как в контрольной группе (ПХТ) к 23,5 месяцам умерли все больные (Log-Rank lest, р=0,087). Положительная картина наблюдалась среди больных основной группы, которые подверглись РЧТА с ВТХТ. Так, в основной группе больных медиана выживаемости не достигнута, а общая выживаемость больных составила 52%, что на 35% превышает этот показатель в группе сравнения (Log-Rank test, р=0,071). Преимущество методов РЧТА с внутритканевой химиотерапией перед стандартным лечением, применяемое в контрольной группе больных (FOLFOX), очевидно. Так в основной группе

больных медиана общей выживаемости не достигнута, а в группе больных, получивших системную ПХТ в режиме FOLFOX, медиана достигнута к 1 5,9±0,09 месяцам (Log-Rank test, р=0,00005).

Нами в исследуемых группах был проведен анализ бессобытийной выживаемости по Каплану-Мейеру. В качестве событий учитывали рецидивы в зоие абляции, появление новых метастазов в печени и метастазирование в другие органы и ткани (рис. 6).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) ° Complete <■- Censored

Время (мес.)

Рис.б. Бессобытипная выживаемость исследуемых групп

Из графика видно, что первые случаи прогрессирования заболевания в основной группе наблюдались с б месяцев, что на 3,5 и 2 месяца позже контрольной группы и группы сравнения (через 2,5 и 4 месяца соответственно). Двухлетняя бессобытийная выживаемость в основной группе больных составила 38% (медиана 18,14±0,1 мес.), тогда как в контрольной группе и группе сравнения признаки прогресса заболевания отмечены у всех больных к 21,5 (р=0,00281, медиана - 14,5±0,1 мес.) и 23 месяцам (р=0,0262, медиана - 15,06±0,09 мес.) соответственно.

Таким образом, сравнительный анализ выживаемости больных с нерезектабельным метастатическим поражением печени выявил очевидные преимущества применения предложенных способов лечения путем сочетания РЧТА с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме.

Комплексное лечение больных раком толстой кишки с нерезектабельными метастазами в печень увеличивает общую выживаемость больных, обеспечивая при этом достойное качество жизни, не обладает гепатотоксичностью и не увеличивает число послеоперационных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. При экспериментальной интраоперационной внутрипеченочной химиотерапии на аутоплазме отмечено депонирование 5-фторурацила в месте его внутритканевого введения до 3 часов (р<0,05), а в сыворотке крови до 2 часов против 1 часа и 30 минут на физиологическом растворе, соответственно (р<0,05).

2. Двухлетняя выживаемость в основной группе больных с применением внутритканевой химиотерапии на аутоплазме, дополняющей радиочастотную термоабляцию, составила 52% против 17% в группе сравнения с применением только радиочастотной термоабляции. В контрольной группе за период наблюдения умерли все больные.

3. Разработанные методы радиочастотной термоабляции нерезектабельных метастазов в печень рака толстой кишки с внутритканевой химиотерапией па аутоплазме увеличили медиану бсссобытийной выживаемости до 18,14±0,1 месяцев по сравнению с 15,06±0,09 месяцами при самостоятельном методе радиочастотной термоабляции (р=0,026).

4. Разработанные методы радиочастотной термоабляции с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки продемонстрировали хорошую переносимость больными, отсутствие гематологической токсичности. Проведение внутритканевой химиотерапии на аутоплазме не увеличивает

частоту послеоперационных осложнений, не усиливает эндогенную интоксикацию.

5. Комплексное лечение больных раком толстой кишки с метастазами в печень в группах с применением радиочастотной термоабляции в самостоятельном варианте и в сочетании с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме позволило достоверно увеличить показатели качества жизни до 25,9±1,2 балла и 26,1±1,3 балла, по сравнению с группой больных, получавших многокурсовую химиотерапию 22,3±0,6 балла (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным раком толстой кишки с метастазами в печень и резектабельным первичным очагом целесообразно проведение интраоперационной радиочастотной термоабляции с внутритканевой химиотерапией 5-фторурацилом, инкубированным на аутоплазме, позволяющей увеличить время до прогрессирования процесса и срок жизни больных.

2. При выявлении метастазов в печени у радикально прооперированных больных рака толстой кишки, при отсутствии рецидива ті метастазов в другие органы, а также при удовлетворительном соматическом статусе больного целесообразно применение чрескожной радиочастотной термоабляции с внутритканевым введением химиопрепаратов.

3. Применение интраоперационной и чрескожной радиочастотной термоабляции целесообразно при наличии в печени не более 5 метастазов, диаметром не более 5 см каждый.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Гречкин Ф.Н., Дашков A.B. Интраоперационная радиочастотная термоаблация с внутритканевой химиотерапией в комплексном лечении рака толстой кишки с метастазами в печень // Материалы конференции, посвященной памяти профессора В.И. Кныша «Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака».-2011.-С. 40.

2. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Гречкин Ф.Н., Солдаткина Н.В. Чрескожная радиочастотная термоабляция с внутритканевой химиотерапией в комплексном лечении нерезектабельных метастазов в печень рака толстой кишки // Материалы конгресса «XV Российский онкологический конгресс». - М. - 2011. — С. 178 - 179.

3. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Гречкин Ф.Н., Солдаткина Н.В. Метод депонирования химиопрепаратов в сочетании с чрескожной радиочастотной термоаблацией в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки // Тюменский Медицинский Журнал. - 2011- №3-4. -С. 56-58.

4. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Гречкин Ф.Н., Колесников В.Е. Радиочастотная термоаблация в комплексном лечении колоректального рака с метастазами в печень // Тюменский Медицинский Журнал. - 2011. - №3-4. - С. 58-59.

5. Геворкян 10.А., Гречкин Ф.Н., Колесников В.Е., Солдаткина Н.В.Дашков A.B. Направленная доставка химиопрепаратов в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки // Российский биотерапевтический журнал. - Саратов. - 2011. -Т. 10. - №4. - С. 94 - 95.

6. Геворкян Ю.А., Орловская JI.A., Анапалян В.Х., Петров Д.С., Колесников В.Е., Гречкин Ф.Н. Позитивный опыт химиотерапии при местнораспространенном раке толстой кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №38. - М. -2011.-Т. 21.-№5.-С. 49.

7. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Шубин Б.А., Гречкин Ф.Н., Колесников В.Е. СРКТ в контроле эффективности чрескожной радиочастотной термоаблации с внутритканевой химиотерапией в комплексном лечении нерезектабельных метастазов в печень рака толстой кишки // Академический журнал Западной Сибири. - Тюмень. - 2012. -Т. 9. - №1. - С. 28-29.

8. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Гречкин Ф.Н. Чрескожная радиочастотная термоабляция с внутритканевой химиотерапией на

аутоплазме в комплексном лечении иерезектабельных метастазов в печень рака толстой кишки, контроль эффективности // Тюменский медицинский журнал. - 2012. - №4. - С. 52 - 53.

9. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Гречкии Ф.Н., Солдаткина ІІ.В., Маленко МЛ., Дашков A.B. Чрескожная радиочастотная термоабляция с внутритканевой химиотерапией на аутоплазме в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки // Известия ВУЗов. Северо - Кавказский регион. Естественные наукн. Медицина. - Ростов - н/Д. - 2012. - №6. - С. 104 - 106.

10. Кит О.И,, Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Колесников В.Е., Гречкин Ф.Н., Дашков A.B. Малоинвазивные технологии в комбинированном лечении колоректального рака с метастазами в печень // Наука и образование в жизни современного общества. - Тамбов. — 2012 . - С. 56-58.

11. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Гречкин Ф.Н., Харагезов Д.А., Толмах P.E. Внутритканевая химиотерапия на аутоплазме с чрескожной радиочастотной термоаблацией в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки //Наука и образование в жизни современного общества. -Тамбов.-2012.-С. 58-59.

12. Гречкин Ф.П., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Солдаткина Н.В. Дашков А.В.Интраоперационная радиочастотная термоаблация с внутритканевой химиотерапией на гепасферах в комбинированном лечении метастазов в печень рака толстой кишки // Сибирский онкологический журнал. Приложение №1. - Томск. - 2012. - С. 52 - 53.

13. Гречкии Ф.Н., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Солдаткина Н.В., Харагезов Д.А. Чрескожная радиочастотная термоаблация с внутритканевой химиотерапией в комбинированном лечении метастазов в печень рака толстой кишки // Сибирский онкологический журнал. Приложение №1 — Томск.-2012.-С. 53 - 54.

14. ІСит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Гречкин Ф.Н. СРКТ в контроле эффективности чрескожной радиочастотной термоаблации с

внутритканевой химиотерапией в комплексном лечении нерезсктабельных метастазов в печень рака толстой кишки // Сибирский онкологический журнал. Приложение №2. - Томск. - 2012. - С. 35-36.

15. Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Солдаткина Н.В., Гречкнн Ф.Н., Солнцева A.A., Гусарева М.А., Гончаров И.В., Бурцев Д.В., Кит О.И. Комплексное лечение нерезектабельных метастазов в печень колоректального рака с применением чрескожкой радиочастотной термоаблации с внутритканевой химиотерапией // Материалы VII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Астана. - 2012. - С. 191- 192.

16. Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Харагезов Д.А., Гречкин Ф.Н. предварительные результаты метода депонирования химиопрепаратов в комплексном лечении метастазов в печень рака толстой кишки // Сборник РНИОИ. - Ростов - н/Д. - 2012. - С. 271 - 272.

17. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Франциянц Е.М., Солдаткина Н.В., Гречкин Ф.Н., Колесников В.Е., Анапалян В.Х. Влияние комплексного лечения с применением радиочастотной термоабляции с внутритканевой терапией на качество жизни больных раком толстой кишки с метастазами в печень // Академический журнал Западной Сибири. - Тюмень. - 2013. - Т. 9. - №1. -С.23-24.

18. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Солдаткина Н.В., Харагезов Д.А, Дашков A.B., Гречкнн Ф.Н. Возможности лапароскопии в хирургии колоректального рака // Известия ВУЗов. Северо -Кавказский регион. Естественные пауки. Медицина. - Ростов - н/Д. -2013.- №2. -С. 91-95.

19. Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Гречкин Ф.Н. Некоторые показатели фармакокииетики 5-фторурацнла и цисплатина при экспериментальной внутритканевой химиотерапии Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 3; URL: http:/Avww.science-edncation.ru/109-9153.

20. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткнна Н.В., Гречкнн Ф.Н. Способ лечения метастазов в печень рака толстой кишки // Патент №2465928. Бюл. №31.10.11.2012.

21. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткнна Н.В., Гречкнн Ф.Н. Способ лечения метастазов в печень рака желудка н толстой кишки // Патент №2470675. Бюл. №36. 27.12.2012.

ПЕРЕЧЕІІЬ ИСПОЛЬЗОВАППЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза ВТХТ - внутритканевая химиотерапия КЖ - качество жизни ПХТ - полихимиотерапия РТК - рак толстой кишки

РЧТА - чрескожная радиочастотная термоабляция СРКТ - спиральная рентген - компьютерная томография УЗИ - ультразвуковое исследование ЩФ - щелочная фосфатаза

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3025. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88