Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Хирургическое лечение рака прямой кишки с применением химиотерапии с гипертермией

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВ МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ХИМИОТЕРАПИИ С ГИПЕРТЕРМИЕЙ.

14.01.17 - Хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14 НОЯ ¿013

005538348

Москва - 2013

005538348

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр колопроктологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - проф., д.м.н. Ю.А. Шелыгин).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Шелыгин Юрий Анатольевич

Невольских Алексей Алексеевич Пугаев Андрей Владимирович

Ведущая оргапизация:

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишиевского» Минздрава России

Защита состоится « » 2013 года в « » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.021.01 при Государственном Научном Центре колопроктологии по адресу: 123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦК» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: г. Москва, ул. Саляма Адиля, д.2.

Автореферат разослан « ».............. 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук Костарев Ивап Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Колоректальный рак - одно из наиболее частых онкологических заболеваний в развитых странах. В структуре злокачественных опухолей колоректальный рак занимает 3 место в мире как у мужчин (9% из общего числа выявленных раков), так и у женщин (10%) в мире (Jemal А., 2010). По данным Каприна А.Д. и соавт. в 2012 году на территории России выявлено 526 тысяч новых случаев злокачественных новообразований и около 300 тысяч смертей от них. Среди вновь выявленных новообразований колоректальный рак занимает 3 место как у мужчин (10,9%), так и у женщин (11,1%), а в структуре смертности от злокачественных заболеваний в России колоректальный рак стоит на 2 месте (15,5%) у женщин и на 3 месте у мужчин (11,1%). Таким образом, очевидна актуальность проблемы совершенствования методов лечения колоректального рака.

В значительной мере смертность от колоректального рака обусловлена не только возникновением отдаленных метастазов, но и наличием местнораспространенных опухолей, что, в частности, характерно для рака прямой кишки. Локальный контроль заболевания в основном зависит от хирургической техники и, в определенной степени, от эффективности предоперационной химиолучевой терапии. Но даже в высокоспециализированных учреждениях мира пятилетняя общая выживаемость больных с местнораспространенным раком прямой кишки составляет 59-63% (Gerard J., 2006; Pahlman L. 2007; Peeters K.S. 2007; Visser О., 2007), что заставляет искать новые и совершенствовать традиционные методы лечения этого заболевания.

В настоящее время в арсенале онкологов имеются разнообразные методы лечения рака прямой кишки: хирургический, лучевая терапия, химиотерапия, которые, как правило, используются в комплексе при местнораспространенном характере опухолевого процесса. Несмотря на совершенствование хирургических методик удаления новообразований прямой кишки, разработку и соблюдение онкологических принципов во время операции, одной из

основных причин неудач хирургического лечения является развитие местных рецидивов, которые при местнораспространенном раке прямой кишки возникают в 16-38% случаев (Nagtegaal I.D., 2002; Quirke Р., 2009; Birbeck K.F., 2002). Профилактика возникновения рецидивов представляет собой наиболее сложную и далеко не решенную задачу в лечении злокачественных новообразований и диктует необходимость проведения более эффективных методов воздействия на опухолевые клетки во время операции.

С начала 90-х годов прошлого столетия во многих клиниках мира начато широкое применение и оценка непосредственных и отдаленных результатов внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией в лечении канцероматоза брюшной полости при колоректальном раке. Одним из рутинных методов лечения данной категории больных в последнее время является циторедуктивная операция с внутрибрюшной химиотерапией с гипертермией, которая может увеличить продолжительность жизни больных до 30 месяцев (Glehen О., 2004; Yan T.D., 2006).

Наряду с применением внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией в лечении рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в 1990 году появились работы о применении интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией (ИВТХГ) при лечении рака прямой кишки. Так, Takahashi М. и соавт. в 1990 году впервые сообщили о возможности применения ИВТХГ при хирургическом лечении рака прямой кишки. Полученные авторами данные продемонстрировали целесообразность применения внутриполостной химиотерапии для профилактики возникновения местных рецидивов опухоли, а также преимущество применения внутриполостной химиотерапии с гипертермией по сравнению с внутриполостной химиотерапией без гипертермии. Сочетание предлагаемого метода с операцией и визуально полным удалением первичной опухоли при местнораспространенных новообразованиях прямой кишки обеспечило тенденцию к улучшению результатов локального контроля по сравнению только с хирургическим лечением.

В связи с этим, очевидна актуальность проведения сравнительного исследования, направленного на изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения 120 больных местнораспространенным раком прямой кишки, оперированных в ФГБУ «ГНЦ колопроктологии» Минздрава РФ с 2003 по 2011 гг.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки с помощью интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией (ИВТХГ).

Задачи исследования:

1. С помощью экспериментальных исследований установить механизм синергического воздействия противоопухолевого препарата цисплатина и гипертермии на раковую клетку.

2. Экспериментальным путем изучить цитотоксическую активность цисплатина в условиях in vitro и терапевтическую эффективность цитостатика в условиях in vivo после предварительного нагревания до 45°С в течение 1-го часа, а также изучить степень проникновения цисплатина в системный кровоток во время ИВТХГ.

3. По результатам экспериментальных исследований выявить оптимальный температурно-временной режим интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

4. На основании клинических исследований разработать методику проведения ИВТХГ, а также показания и противопоказания для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

5. Посредством сравнительных исследований установить влияние ИВТХГ на частоту интраоперационных и послеоперационных осложнений.

6. Оценить влияние ИВТХГ на факторы риска и частоту возникновения локальных рецидивов местнораспространенного рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки.

Научная новизна исследования.

На основании экспериментальных исследований изучено влияние гипертермии на клетки аденокарциномы. Было установлено, что нагревание культур клеток аденокарциномы сопровождается частичным разрушением митохондрий, что выражается в снижении ферментативной активности и уменьшении числа активных опухолевых клеток. Также происходит изменение жесткости мембраны с переходом в фазу геля, что несовместимо с нормальным функционированием ферментов и белков в мембране. Эти нарушения носят необратимый характер и впоследствии приводят к гибели опухолевых клеток. В условиях гипертермии содержание активных клеток аденокарциномы в перфузате начинает значительно уменьшаться с температуры 47°С при времени инкубации 60 мин и 45°С при времени инкубации 90 мин. Добавление цисплатина запускает этот процесс при температуре на 1-1,5°С ниже - 45-4б°С и 43,5-44°С, соответственно.

Результаты экспериментальных исследований позволили разработать оригинальный температурно-временной режим для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермии - температура перфузата, содержащего цисплатин, должна поддерживаться на уровне 44,5-45°С, продолжительность проведения методики должно составлять 60 минут.

Экспериментами in vitro и in vivo установлено отсутствие снижения как цитотоксической активности, так и терапевтической эффективности цисплатина при его нагревании до 45°С в течение 1-го часа.

Изучение концентрации цисплатина в сыворотке крови больных в процессе проведения ИВТХГ показало, что в системном кровотоке цисплатин определялся в следовых количествах на уровне предельно допустимой концентрации равной 0,3 мкг/мл, что исключает возможность проявления системной токсичности химиопрепарата.

Практическая значимость результатов исследования.

В результате проведенного исследования была подробно разработана и описана методика применения ИВТХГ. Учитывая не высокую стоимость и доступность применяемой аппаратуры, простоту выполнения

интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией, а также доказанную безопасность метода, проведение ИВТХГ может быть рекомендовано в любом онкологическом, колопроктологическом или хирургическом стационаре при лечении местнораспространенных форм рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки. При этом метод может служить альтернативой неоадъювантному лечению (лучевой или химиолучевой терапии) при наличии противопоказаний к последнему.

Проведение ИВТХГ не препятствует формированию первичного анастомоза, а также пластических элементов (толстокишечный резервуар, гладкомышечная манжетка) в полости малого таза при сфинктеросохраняющих операциях. Несмотря на увеличение времени операции на 60 минут за счет применения ИВТХГ, после проведения методики не отмечено увеличение интраоперационной кровопотери, частоты послеоперационных осложнений и удлинения времени пребывания больных в стационаре. Фактор безопасности ИВТХГ для пациента, по нашему мнению, должен способствовать широкому применения метода в любом хирургическом стационаре.

Следует отметить, что, по нашему мнению, проведение ИВТХГ особенно эффективно у мужчин, при отсутствии прорастания опухоли в соседние органы (рТЗ), наличии высоко- или умереннодифференцированной аденокарциномы (в 1-2), а также локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки, так как интраоперационная внутритазовая химиотерапия цисплатином с гипертермией с высокой вероятностью может снижать риск возникновения местного рецидива у больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки в 2 раза (с 16,7% до 8,3%, Р=0,13), увеличивать время безрецидивного периода на 4 месяца (с 15 до 19 месяцев, Р=0,88) и улучшать показатели 5-летней безрецидивной выживаемости на 13% (с 57% до 70%, Р=0,21).

Положения, выносимые на защиту:

1. Интраоперационная внутритазовая химиотерапия цисплатином с гипертермией до 45°С в течение 1 часа является безопасной для пациента.

2. Предлагаемая методика не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений.

3. ИВТХГ снижает частоту возникновения рецидивов рака прямой кишки.

4. Использование данного метода приводит к увеличению показателей безрецидивной выживаемости.

Внедрение результатов исследования в практику.

Основные положения диссертации используются в практической деятельности ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Минздрава России. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры колопроктологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции онкологического отдела хирургии ободочной кишки и отдела онкопроктологии ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Министерства Здравоохранения РФ 13 июня 2013 г.

Материалы диссертации доложены:

на научно-практических конференциях Государственного научного центра колопроктологии Минздравсоцразвития, М., 2006, 2007, 2008, 2009гг.

на IX Центрально-европейском конгрессе колопроктологов, Грац (Австрия), 11-13 мая 2006 г. V на XXIX конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, март 2007 г.

на Международном конгрессе по онкохирургии, Краснодар, 28 мая — 1 июня 2008 г.

на 4 Международном съезде Европейских колопроктологов, Прага (Чехия), 23-26 сентября 2009 г. / на I съезде колопроктологов СНГ, Ташкент, Узбекистан, 22-23 октября 2009 г.

■S на онкологическом форуме «0нкохирургия-2010», Москва, 31 мая -2 июня 2010 г.

•S на 5 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Сорренто (Италия), 22-25 сентября 2010 г.

■S на 6 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Копенгаген (Дания), 21-24 сентября 2011 г.

•S на 7 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Вена (Австрия), 26-28 сентября 2012 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано шесть печатных работ в рецензируемых отечественных периодических изданиях, рекомендуемых для публикации Высшей аттестационной комиссией и 5 работ в англоязычных журналах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на русском языке, на 117 страницах машинописного текста Times New Roman № 14 (Microsoft Word), состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 10 рисунками. Указатель литературы содержит ссылки на 130 источников, из которых 23 - отечественные публикации и 107 -зарубежные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы.

Перед началом исследования необходимо было выбрать химиопрепарат для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией. В момент начала исследования (2003 год) самыми распространенными химиопрепаратами для проведения внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией при колоректальном раке были митомицин С и цисплатин. Оба препарата обладают схожими физическими свойствами — одинаково крупная величина молекулы, что не позволяет химиопрепарату перфузировать в системный кровоток (Stephens A.D., 1996; Sugarbaker Р.Н., 2003), одинаковая глубина проникновения в ткани - не более 3 мм (Ceelen W.P.,

2010; Minchinton A.I., 2006), увеличение цитотоксичности при воздействии гипертермии (Benoit L., 1999; Issels R.D., 2008). Однако, учитывая невозможность применения митомицина С при тромбоцитопении или повышенной кровоточивости тканей, что нередко наблюдается при комбинированных вмешательствах на прямой кишке, вследствие достаточно большой кровопотери, в данном исследовании при ИВТХГ применялся цисплатин.

Цисплатин — цитотоксический препарат алкилирующего действия, производное платины (Переводчикова Н.И., 2005). Обладает выраженными цитотоксическими, бактерицидными и мутагенными свойствами. В основе биологических свойств лежит способность соединения образовывать прочные специфические связи с ДНК. Применяется при лечении различных раковых заболеваний, в том числе — рака толстой кишки. При проведении системной химиотерапии применяется в дозировке 60-120 мг/м2, а при проведении внутрибрюшной химиотерапии рекомендованная доза препарата — 90-250 мг/м2. Однако, учитывая пилотный характер работы, а также применение гипертермии до 45°С, что увеличивает цитотоксичность преперата (Benoit L., 1999; Issels R.D., 2008), была выбрана дозировка 90 мг/м2. Учитывая, что средняя площадь поверхности тела взрослого человека — 1,73 м2, в нашем исследовании при проведении интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией использовался цисплатин в средней дозировке - 150 мг, разведенный в 1 л физиологического раствора.

Клиническому этапу исследования предшествовала экспериментальная работа, направленная на обоснование применения данного метода, которая проводилась совместно с кафедрой аналитической химии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (проф. Ревельский И.А.) и отделением модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздрава РФ (проф. Якубовская Р.И.).

В результате экспериментальных исследований установлено, что мембраны клеток аденокарциномы претерпевают глубокие структурные перестройки под воздействием нагревания в сочетании с цисплатином. Так, при

нагревании раствора, содержащего культуру клеток без химиопрепарата, при температурах 42-45°С наблюдается небольшое снижение жесткости мембраны клеток, повышается ферментативная активность в клетке. Те же изменения в опухолевой клетке происходят при добавлении в раствор цисплатина, но при более низкой температуре - 42-42,5°С. Затем жесткость начинает расти и при температурах 46°С (без химиопрепарата) и 44,5°С-45°С (с цисплатином) выходит на плато, достигая постоянного значения изменения жесткости. Таким образом, при введении цисплатина все процессы проходят значительно глубже и точка перегиба (выход кривой на плато) смещается на 1-1,5°С в сторону более низких температур. Так, при времени инкубации клеток с цисплатином 60 минут, точка перегиба - 44,5-45°С; при инкубации 90 минут - 43,5-44°С. С момента выхода кривых на плато (точка перегиба) жесткость мембраны достигает постоянного максимального значения и происходит переход в фазу геля, при этом создаются условия несовместимые с нормальным функционированием ферментов и белков в мембране. Эти нарушения носят необратимый характер и впоследствии приводят к гибели опухолевых клеток.

Также было выявлено, что в отсутствие цисплатина содержание активных клеток начинает значительно уменьшаться с температуры 47°С при времени инкубации 60 мин и 45<>С при времени инкубации 90 мин. Введение цисплатина запускает этот процесс при температуре на 1-1,5°С ниже - 45-46°С и 43,5-44°С, соответственно. Следует отметить, что при этих температурах и времени инкубации уменьшения количества • клеток не наблюдается, происходит падение числа активных клеток.

Также в эксперименте было показано, что в интервалах температур 42-50°С и времени инкубации 60, 90 и 120 мин полная гибель клеток аденокарциномы человека не достигается. В динамике процесс гибели клеток сопровождается частичным разрушением митохондрий, что выражается в снижении ферментативной активности. Сама клетка остаётся жизнеспособной, о чём свидетельствует остаточное тепловыделение, наблюдаемое вплоть до 1=50°С, и наличие некоторого количества активных клеток. Вопрос сводится к определению условий достижения необратимости процессов разрушения,

н

приводящих в дальнейшем к гибели клетки. Восстановление активности митохондриальных ферментов и рост количества клеток, помещенных на 3 суток (но предварительно подвергшихся воздействию гипертермии) в благоприятные условия не происходит. Наоборот, наблюдается дальнейшее снижение активности ферментов и числа клеток.

Таким образом, мы полагаем, что для определения температуры начала процесса гибели клеток, можно взять точку перегиба на кривых зависимости изменения жесткости мембраны от температуры, когда её жесткость достигает максимальной величины, несовместимой с условиями функционирования ферментов. Изменив время инкубации, можно сдвинуть температуру начала процесса гибели клеток в сторону низких температур. Например, в присутствии цисплатина и времени инкубации 60 мин температура начала процесса гибели клеток - 44,5-45°С, что подтверждает синергизм действия гипертермии и химиотерапии. Данные условия проведения ИВТХГ и были выбраны нами в качестве оптимального температурно-временного режима проведения методики.

В экспериментальных условиях препарат цисплатин приводил к эффективному уничтожению опухолевых клеток in vitro в культуре исследуемых опухолевых клеток. При этом предварительное нагревание цисплатина до 45°С в течение часа не приводило к снижению цитотоксической активности цитостатика. Так, значения интегрального показателя цитотоксической активности ИК50 цисплатина, не подвергшегося нагреванию, и цитостатика, который предварительно нагревали до 45°С в течение 1-го часа в культуре клеток А-549 были одинаковы (4,10±0,14 мкг/мл и 3,71±0,31 мкг/мл, соответственно, Р>0,05). В условиях in vivo исследуемый препарат цисплатин, несмотря на нагревание до 45°С в течение 1-го часа, оказывал выраженное противоопухолевой действие, приводя к торможению роста опухоли до 68% -90% и увеличение продолжительности жизни подопытных мышей на 22,933,5%.

При изучении концентрации цисплатина в перфузате и системном кровотоке во время ИВТХГ у 25 больных выявлено, что во время проведения

методики в сыворотке и в системном кровотоке цисплатин был обнаружен в следовых количествах на уровне предельно допустимой концентрации равной 0,3 мкг/мл на протяжении всего времени процедуры, что может указывать на безопасность методики, так как отсутствует риск проявления системной токсичности химиопрепарата.

Настоящее клиническое исследование основано на анализе результатов лечения 120 больных раком прямой кишки (по 60 пациентов в основной и контрольной группах), находившихся на лечении в Государственном Научном Центре Колопроктологии за период с 2003 г. по 2011 г. Исследование было проспективным, нерандомизированным.

Критериями, которые служили показанием для проведения ИВТХГ и включением пациентов в основную группу были:

• местнораспространенный (ТЗЫ0-2М0 малоподвижные или фиксированные опухоли и Т4М)-2М0) аденогенный рак средне- и нижнеампулярного отдела прямой кишки;

• отказ больного или противопоказания к проведению предоперационной лучевой или химиолучевой терапии;

• отсутствие отдаленных метастазов рака прямой кишки.

Всем пациентам основной группы во время операции проводилась внутритазовая химиотерапия с гипертермией цисплатином (рис.1). Система для проведения химиотерапии с гипертермией состояла из пакета с физиологическим раствором объемом 1 л (1), нагнетающей помпы (2), теплообменника (3) и нагревательного прибора с термодатчиком (4). Система собиралась непосредственно во время операции хирургом, не включенным в оперирующую бригаду.

Рис. 1. Схема, нагревающей перфузат системы, для интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

1. Перфузат.

2. Нагнетающая помпа.

3. Теплообменник.

4. Термостат с термодатчиком.

В качестве нагревающего устройства был использован Heater/cooler фирмы ThermoHaake C-P5/U (ThermoHaake, США), позволяющий поддерживать температуру порядка 45°С (рис.2). В качестве теплообменника использовали кардиоплегическое устройство CapioxR СР50 Cardoiplegia Set, 4:1 Ratio, with Bridge (4:1) с магистралью и допустимой скоростью до 500 мл/мин фирмы Terumo (USA). В качестве нагнетающей помпы использовали систему Master-Flex фирмы Cole-Parmer (USA), представляющую собой электропривод с контроллером оборотов, 2-х канальную головку роликовой помпы. Скорость потока в данной помпе зависит от двух переменных: количества оборотов в минуту и диаметра силиконовой трубки и может быть изменена от 0,06 мл/мин до 2900 мл/мин.

ав'р

©

ш

А

Б

?

'"•к

В

Рис. 2. Оборудование для ИВтХГ.

A. Теплообменник

Б. Термостат с термодатчиком

B. Нагнетающая помпа

После удаления операционного препарата с опухолью и тщательного гемостаза, через контрапертуры со стороны промежности в полость таза устанавливали 2 силиконовых дренажа и термометр для контроля температуры перфузата в полости малого таза (рис.3). Далее производили герметичное восстановление тазовой брюшины провизорными швами для отграничения брюшной полости от полости малого таза. Также производили герметичное ушивание просвета анального канала провизорными швами или промежностной раны для формирования герметичной полости (полости малого таза).

Рис. 3. Схема интраоперационной закрытой проточной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

1. Брюшная полость 5. Перфузат

2. Полость малого таза 6. Теплообменник

3. Датчик температуры 7. Термостат

4. Нагнетающая помпа

Затем систему с нагретым перфузатом присоединяли к дренажам, находящимся в полости малого таза, физиологический раствор поступал в полость малого таза до его полного заполнения. С помощью регулирования работы нагревательного прибора температуру физиологического раствора в полости малого таза доводили до 45°С. Затем в физиологический раствор добавляли 150 мг цисплатина EBEWE Pharma (Австрия). Этот момент считали началом проведения закрытой внутритазовой химиотерапии с гипертермией, которую продолжали 60 мин. Во время проведения процедуры температуру в полости малого таза контролировали с помощью термометра, установленного в последнем, и поддерживали на уровне 45°С. При этом пациент помещался в положение Фовлера (с опущенным ножным концом стола на 30°). Для предотвращения испарения аэрозоля химиопрепарата в воздух операционной, лапаротомную рану изолировали стерильной пеленкой. После завершения

закрытой внутритазовой химиотерапии с гипертермией производили эвакуацию перфузата и промывали полость таза физиологическим раствором, после чего выполняли реконструктивный этап операции, если последний планировался.

На клиническом этапе в исследование было включено 120 пациентов. Основную группу составили 60 больных, которым в период с сентября 2003 года по март 2011 года были выполнены операции на прямой кишке, при этом во время операции проводилась интраоперационная внутритазовая химиотерапия с гипертермией (ИВТХГ). В контрольной группе также было 60 пациентов, перенесших в период с сентября 2003 года по март 2011 года операции на прямой кишке, без каких-либо дополнительных методов лечения на пред- и интраоперационном этапах.

В основной группе мужчин было 34 (56,7%), женщин - 26 (43,3%). В контрольную группу было включен 31 (51,7%) мужчина и 29 (48,3%) женщин (Р=0,71). Средний возраст пациентов основной группы составил 59,5±11,4 года (34 - 78), контрольной - 64±10,8 лет (32-81), (Р=0,18). Группы различались по возрасту, так как в контрольной группе было больше пациентов в возрасте 65 лет и старше - 28 (46,7%) пациентов, в то время как в основной группе таких пациентов было 16 (26,7%). Это объясняется тем, что данной категории пациентов (особенно старше 70 лет) в связи с наличием сопутствующей терапевтической патологии, часто тяжелой, не всегда возможно проведение какого-либо комплексного лечения, в частности интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией, в связи с необходимостью увеличения времени операции и наркоза.

Локализация новообразований определялась при пальцевом исследовании по нижнему полюсу опухоли. Опухоли у пациентов основной группы чаще располагались в нижнеампулярном (58,3%), а в контрольной - в среднеампулярном отделе (55%) (Р=0,2). При гистологическом исследовании удаленного операционного препарата в группе ИВТХГ было выявлено в среднем 6,1±3,6 лимфоузла (0-18), в контрольной - 4,4±3,2 (0-14) (Р=0,2). При этом у 45% пациентов контрольной группы выявлено наличие поражения лимфоузлов (N1-2), в основной группе таких пациентов было несколько больше

- 51,7% (Р=0,6). У 41 (68,3%) пациента как основной, так и контрольной групп опухоль была представлена умереннодифференцированной аденокарциномой. Прогностически более благоприятная гистологическая структура -высокодифференцированная аденокарцинома отмечена у 3 (5%) пациентов основной и 2 (3,3%) больных контрольной группы. Наиболее злокачественные формы - слизистая аденокарцинома и низкодифференцированный рак выявлены в 26,7% (основная группа) и 28,3% (контрольная группа) наблюдений (Р=1).

Наиболее частым предоперационным осложнением основного заболевания являлась анемия разной степени выраженности. Снижение уровня гемоглобина в клиническом анализе крови ниже 110 г/л отмечено у 15 (24,6%) больных основной и 13 (46,5%) больных контрольной группы. В основной группе у 24 (40%) пациентов заболевание осложнилось нарушением кишечной проходимости, при этом опухоль носила циркулярный характер и суживала просвет менее 1 см, а в 9 (15%) случаях отмечались признаки перифокального воспаления - лихорадка, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и увеличение СОЭ в клиническом анализе крови, а также наличие признаков перифокального воспаления при ультразвуковом исследовании. В контрольной группе нарушение кишечной проходимости выявлено в 17 (28,3%) случаях, перифокальное воспаление - у 8 (13,3%) больных.

При статистическом анализе различия в частоте осложнений рака ободочной кишки у больных основной и контрольной групп оказались не достоверны (Р>0,05), однако, в основной группе общее число пациентов с осложненным течением рака прямой кишки было несколько больше, что, по всей видимости, связано с более крупным размерами опухоли у данной категории пациентов, что в последствие и определило необходимость проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

Следует отметить, что в нашем исследовании у большинства пациентов основной (37 из 60) и контрольной (27 из 60) групп имелись различные сопутствующие соматические заболевания с клиническими проявлениями. Наиболее частой сопутствующей патологией являлись заболевания сердечно-

сосудистой системы (различные формы ишемической болезни, гипертоническая болезнь). Данная патология встречалась у 33,3% пациентов основной группы и 21,7% контрольной. Наиболее частой патологией дыхательной системы являлся пневмосклероз и хронический бронхит, которые обнаружены у 33,3% пациентов основной группы и 38,3% контрольной. Следует отметить, что несмотря на различную степень выраженности сердечнососудистых и респираторных заболеваний, в исследовании не было пациентов в стадии декомпенсации этих болезней. В контрольной группе распределение пациентов по характеру и частоте сопутствующих заболеваний статистически не отличалось от такового в основной группе (Р>0,05).

Объем хирургического вмешательства определялся в зависимости от локализации и характера поражения прямой кишки, при этом учитывались данные дооперационного обследования, а также степень распространенности патологического процесса.

По характеру выполненных оперативных вмешательств обе группы не различались (табл. 1).

Таблица 1

Характер оперативных вмешательств

Основная группа Контрольная

Характер операции (п=60) группа (п=60) Р

Абс. % Абс. %

Брюшно-промежностная экстирпация 16 26,8 15 25 1,0

Брюшно-анальная резекция с колостомой 9 15 4 6,7 0,24

Операция Гартмана 1 1,7 5 8,3 0,2

Брюшно-анальная резекция с низведением 18 30 24 40 0,34

Низкая передняя резекция 7 11,7 9 15 0,79

Проктэктомия с формированием манжетки, резервуара, анастомоза 9 15 3 5 0,12

ВСЕГО 60 100,0 60 100,0

Наиболее часто выполняемые операции — это брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной кишки в полость таза с формированием колоанального анастомоза (30% в основной и 40% в контрольной группах) и брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с формированием постоянной колостомы (26,8% и 25%, соответственно). Проведение интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией в основной группе исследования не влияло на выбор оперативного вмешательства и не являлось причиной для отказа от формирования первичного кишечного анастомоза в полости таза. Проведение данной методики при «низкой» локализации рака прямой кишки (на уровне зубчатой линии) не является противопоказанием для выполнения таких высокотехнологичных операций, как проктэктомия с удалением внутреннего сфинктера и резекцией порций наружного сфинктера, при этом на низводимой кишке формируется гладкомышечная манжетка, толстокишечный резервуар и колоанальный анастомоз. Таких операций в основной группе было выполнено несколько больше, чем в контрольной (9 против 3). Число операций с формированием первичного анастомоза в полости малого таза в группах не отличалось, так в основной группе таких операций было 34 (56,7%), в контрольной - 36 (60%). Вследствие распространения опухоли на прилежащие органы и ткани у 17 (28,3%) пациентов основной группы и 20 (33,3%) контрольной выполнены комбинированные резекции (Р=0,7).

Учитывая большой объем оперативных вмешательств в обеих группах, а также большое количество комбинированных вмешательств, продолжительность операций в обеих группах была достаточно высокой. Так, в основной группе она в среднем составила 300±90 мин (от 120 до 510 мин), в контрольной же - 220±71 мин (от 120 до 540 мин). Длительность оперативного вмешательства в основной группе оказалась ожидаемо выше, так как необходимо было после удаления операционного препарата провести интраоперационную внутритазовую химиотерапию с гипертермией, что требовало дополнительно 60 минут, после чего проводился окончательный этап операции.

В нашем исследовании, учитывая большие размеры опухолей, а также большое количество комбинированных операции, интраоперационная кровопотеря была остаточно высокой в обеих группах и в среднем в основной группе составила 300±39 мл (от 50 до 1200 мл), в контрольной группе - 300±36 мл (от 50 до 1700 мл) (Р=0,86). Таким образом, несмотря на увеличение времени проведения операции в среднем на 80 мин в основной группе, это не приводило к увеличению кровопотери, так как интраоперационная внутритазовая химиотерапия с гипертермией проводилась только после тщательного гемостаза. Всем 60 пациентов основной группы ИВТХГ была проведена в полном объеме (60 минут) и не была прекращена вследствие развития кровотечения из малого таза. Таким образом, проведение ИВТХГ ни в одном случае не привело к развитию интраоперационных осложнений и не послужило причиной отказа от выполнения методики, что может свидетельствовать о безопасности ИВТХГ для пациента.

Результаты лечения.

У подавляющего числа пациентов основной (45 из 60) и контрольной групп (43 из 60) отмечалось гладкое течение послеоперационного периода, частота послеоперационных осложнений между группами не отличалась и составила 25% в основной и 28,3% в контрольной группах (Р>0,05). Летальных исходов в нашем исследовании не было. При этом в одинаковом числе случаев (по 5 в обеих группах) данные осложнения приводили к выполнению повторного оперативного вмешательства. Проведение интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией не связано с возникновением такого осложнения, как послеоперационная атония мочевого пузыря, так как данное осложнение встречалось с одинаковой частотой в обеих группах - 13% в основной и в 15% в контрольной. Характер остальных послеоперационных осложнений в обеих группах также сопоставим, что указывает на отсутствие каких-либо специфических осложнений, характерных для выполнении ИВТХГ и видимо связано с тем, что выбранные нами условия проведения методики (дозировка химиопрепарата, длительность и величина гипертермии) являются безопасными для пациента и не приводят к увеличению числа

послеоперационных осложнений. На это указывает и средняя длительность послеоперационного койко-дня. В среднем продолжительность послеоперационного пребывания в стационаре пациентов основной группы, составила 14,5±1,4 дня. В контрольной группе средний послеоперационный койко-день был 14±1,1 суток, разница не достоверна (Р = 0,73).

Превентивная стома формировалась чаще в основной группе - у 19 (31,7%) пациентов против 13 (21,7%) в контрольной группе. В нашем исследовании всем больным были выполнены реконструктивные вмешательства в объеме внутрибрюшного закрытия превентивной стомы в средние сроки 3±0,7 месяца (от 1 до 13 месяцев) в основной группе и через 3±0,6 месяца (от 1,5 до 9 месяцев) в контрольной.

Учитывая наличие у пациентов в данном исследовании местно-распространенного рака прямой кишки в стадии ТЗ-Т4, невозможность проведения неоадъювантного лечения, а также тот факт, что у половины пациентов были выявлены метастатически пораженные лимфоузлы в мезоректум, во всех наблюдениях было рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии. В основной группе послеоперационная химиотерапия проведена у 44 пациентов (73,3%), в контрольной - у 42 (70%). При этом следует учесть, что 18% пациентов основной группы были в возрасте старше 70 лет и в 25% наблюдений отмечена вторичная анемия, в контрольной - 25% и 22%, соответственно. Наряду с этим, у 25% пациентов основной и у 28% контрольной групп, резвившиеся послеоперационные осложнения потребовали длительного восстановительного лечения (как в стационарных, так и амбулаторных условиях), что препятствовало проведению химиотерапии в установленные сроки (4-6 недель после операции). Учитывая одинаковую частоту назначения адъювантной химиотерапии в обеих группах (73% и 70%), а также равноценность схем химиотерапии, проведение данного вида лечения не оказывало влияния на возможную онкологическую эффективность изучаемого метода — интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.

В качестве конечных точек исследования для оценки онкологической эффективности ИВТХГ нами были выбраны - возникновение у пациента

22

местного рецидива рака прямой кишки и/или отдаленных метастазов. Были проанализированы случаи возникновения отдаленных метастазов и рецидивов рака прямой кишки, длительность безрецидивного периода а также определена частота возникновения местных рецидивов и безрецидивная выживаемость в обеих группах.

В настоящее время медиана наблюдения составила в основной группе -38±3,6 месяцев (6-92 месяца), в контрольной - 35,2±4 месяца (6-95 месяца), то есть сроки наблюдения в группах не различались (Р=0,62).

Следует отметить, что в течение периода наблюдения метахронные отдаленные метастазы при отсутствии возникновения местного рецидива отмечены у 9 (15%) больных основной и у 9 (15%) контрольной групп. Учитывая равную частоту возникновения отдаленных метастазов в обеих группах, можно прийти к выводу, что интраоперационная внутритазовая химиотерапия с гипертермией не влияет на данный параметр, так как оказывает только локальное влияние на полость малого таза и не носит системный характер. Однако, наличие отдаленных метастазов снижает показатели безрецидивной выживаемости не только в контрольной группе, но и в группе ИВТХГ.

С целью определения влияния интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией на риск возникновения местных рецидивов также был проведен унивариантный анализ (Табл. 2).

Анализу подверглись такие факторы, как пол, возраст, локализация и распространенность первичной опухоли, поражение регионарных лимфоузлов, гистологическое строение опухоли, наличие анемии в предоперационном периоде, величина интраоперационной кровопотери, длительность нахождения в стационаре в послеоперационном периоде, наличие послеоперационных осложнений. Учитывая небольшое количество пациентов в обеих группах (по 60 больных), нами не было выявлено статистически значимых различий между группами. Однако, необходимо отметить ряд факторов, различия между которыми в группах приближаются к достоверному значению и могут быть клинически значимыми.

Таблица 2.

Унивариантный анализ зависимости частоты возникновения местных

рецидивов у больных основной и контрольной групп.

Основная Контрольная

Фактор группа (п=60) группа (п=60) Р

Пол м ж 1/34(2,9%) 4/26 (15,4%) 5/31 (16,1%) 5/29 (17,2%) 0,0» 1

Возраст < медианы > медианы 2/28 (7,1%) 3/32 (9,4%) 4/27 (14,8%) 6/33 (18,2%) 0,42 0,47

Распространенность опухоли рТЗ рТ4 3/51 (5,9%) 2/9 (22,2%) 8/47 (17%) 2/13 (15,4%) 0,11 1

Поражение регионарных лимфоузлов N0 N1-2 1/29 (3,4%) 4/31 (12,9%) 3/33 (9,1%) 7/27 (25,9%) 0,62 0,31

Гистологическое строение опухоли высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома (01-2) низкодифференцированная и слизистая аденокарцинома (03-4) 3/44 (6,8%) 2/16(12,5%) 8/43 (18,6%) 2/17(11,8%) 0,12 1

Уровень гемоглобина <90 >90 1/15 (6,7%) 4/45 (8,9%) 2/13 (15,4%) 8/47(17%) 0,58 0,36

Локализация опухоли нижнеампулярный отдел среднеампулярный отдел 4/35(11,4%) 1/25 (4%) 8/27 (29,6%) 2/33 (6,1%) 0,1 1

Послеоперационные осложнения да нет 2/15 (13,3%) 3/45 (6,7%) 3/17(17,6%) 7/43 (16,3%) 1 0,19

Интраоперационная кровопотеря < 300 мл (медиана) > 300 мл (медиана) 1/37 (2,7%) 4/23 (17,4%) 5/39 (12,8%) 5/21 (23,8%) 0,2 0,72

Послеоперационный койко-день < 14 дней (медиана) >14 дней (медиана) 0/30 (0%) 5/30 (16,7%) 6/41 (14,6%) 4/19(21,1%) 0,51 0,63

ивтхг 5/60 (8.3%) 10/60(16,7%) 0,2

Так, например проведение ИВТХГ снижало риск возникновения местного рецидива у мужчин в 5 раз (Р=0,09), при отсутствии прорастания опухоли в соседние органы (рТЗ) - почти в 3 раза (Р=0,11), при наличии высоко- или умереннодифференцированной аденокарциномы (01-2) - также почти в 3 раза (Р=0,12), при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки — в 2 раза (Р=0,1). Таким образом, по результатам унивариантного анализа можно прийти к заключению, что проведение интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией у мужчин с высоко- или умереннодифференцированной аденокарциномой, не прорастающей в соседние органы и располагающейся в нижнеампулярном отделе прямой кишки, существенно снижает риск возникновения местного рецидива в отдаленном периоде и может служить альтернативой неоадъювантной химиолучевой терапии.

В основной группе местные рецидивы возникали реже в 2 раза, чем в контрольной (8,3% против 16,7%). Разница статистически недостоверна (Р=0,2), возможно это связано с недостаточным для получения достоверности числом наблюдений. При этом рецидивы в группе пациентов, получивших интраоперационную внутритазовую химиотерапию с гипертермией возникали в среднем на 4 месяца позже, чем у пациентов без данного вида лечения (рис. 4). Так средний безрецидивный период в основной группе был 19±3 месяца, в то время как в контрольной группе - 15±2,6 месяца (Р=0,88). То есть применение ИВТХГ не только снижает риск возникновения рецидивов местнораспространенного рака прямой кишки в 2 раза, но и увеличивает время безрецидивного периода в среднем на 4 месяца.

40 п

■■•■■ Основная

Контрольная

30-

5? 2

1

Рисунок 4. Динамика возникновения местных рецидивов.

При среднем времени прослеженности, равном трем годам, 1-летняя безрецидивная выживаемость в основной группе была 91%, в контрольной -90%. 2-х летняя безрецидивная выживаемость в группе ИВТХГ была выше и равнялась 78%, в группе без ИВТХГ - 74% (рис.5). Увеличение разницы между выживаемостью на 10% была отмечена через 3 года наблюдения, в основной группе она составила 73%, в контрольной - 63%. 4-х и 5-летняя актуриальная выживаемость оказались одинаковы в каждой группе, но стоит отметить сохранившуюся тенденцию - в основной группе выживаемость оказалась на 13% выше, чем в контрольной. Так в основной группе она была равна 70%, в то время как в контрольной - 57%. Учитывая небольшое количество наблюдений (по 60 в каждой группе) в данном исследовании не было получено статистически достоверных различий безрецидивной выживаемости между группами ни на одном году наблюдения (Р=0,21).

Рисунок 5. Безрецидивная выживаемость.

Таким образом, проведение интраоперационной внутритазовой химиотерапии у пациентов с невозможностью проведения неоадъювантного лечения при местнораспространенном раке прямой кишки в стадии ТЗ-Т4 является абсолютно безопасным для пациента и онкологически оправданным.

ВЫВОДЫ

1. Механизм синергетического воздействия противоопухолевого препарата цисплатина и гипертермии на раковую клетку заключается в частичном разрушении митохондрий с нарушением функционирования ферментов и белков, приводящим к нарушению проницаемости клеточной мембраны, что в дальнейшем приводит к уменьшению числа активных опухолевых клеток и их гибели.

2. Полученные в эксперименте in vitro и in vivo данные свидетельствуют об отсутствии снижения как цитотоксической активности, так и терапевтической эффективности цисплатина при его нагревании до 45°С в течение 1-го часа. Проведение ИВТХГ сопровождается незначительным (не более 0,3 мкг/мл) всасыванием цисплатина в кровеносное русло, что исключает вероятность проявления системной токсичности химиопрепарата.

3. На основании проведенных экспериментальных исследований было установлено, что оптимальными параметрами проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии цисплатином с гипертермией являются температура перфузата - 45°С, длительность процедуры - 60 минут.

4. Показаниями для проведения ИВТХГ является наличие у пациента местнораспространенного аденогенного рака средне- и нижнеампулярного отдела прямой кишки, на фоне невозможности проведения иного неоадъювантного лечения. Противопоказаниями для проведения ИВТХГ может служить наличие у больного сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации.

5. Разработанная методика проведения ИВТХГ не приводит к увеличению интраоперационной кровопотери (300 мл - при проведении ИВТХГ и 300 мл -без проведения методики), а также не влияет на характер и частоту послеоперационных осложнений (25% - при проведении ИВТХГ и 28,3% - без проведения методики) и не увеличивает среднее время нахождения пациента в стационаре (14,5 дней - при проведении ИВТХГ и 14,1 дней - без проведения методики).

6. Проведение ИВТХГ снижает риск возникновения местного рецидива у больных раком прямой средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки в 2 раза (с 16,7% до 8,3%, Р=0,13), при этом применение методики особенно эффективно у мужчин, при отсутствии прорастания опухоли в соседние органы (рТЗ), наличии высоко- или умереннодифференцированной аденокарциномы (С1-2), а также локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки. Также проведение интраоперационной внутритазовой химиотерапии цисплатином с гипертермией увеличивает время безрецидивного периода на 4 месяца (с 15 до 19 месяцев, Р=0,88) и улучшает показатели 5-летней безрецидивной выживаемости на 13% (с 57% до 70%, Р=0,21).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оптимальным режимом проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии цисплатином с гипертермией является

использование химиопрепарата в дозировке 150 мг при температуре 45°С в течение 60 минут.

2. Проведение ИВТХГ особенно эффективно у мужчин, при отсутствии прорастания опухоли в соседние органы (рТЗ), наличии высоко- или умереннодифференцированной аденокарциномы (G1-2), а также локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки.

3. Метод может служить альтернативой неоадъювантному лечению (лучевой или химиолучевой терапии) при наличии противопоказаний к последнему.

4. Проведение ИВТХГ не препятствует формированию первичного анастомоза при сфинктеросохраняющих пластических операциях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воробьев Г.И., Ревельский И.А., Еропкин П.В., Рыбаков Е.Г., Алексеев М.В. Профилактика возникновения рецидивов рака прямой кишки с помощью интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией // Колопроктология.- 2007.- №3.- С. 3-7.

2. Воробьев Г.И., Одарюк Т.С., Ревельский И.А., Еропкин П.В., Рыбаков Е.Г., Алексеев М.В. Результаты интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией в лечении больных с местнораспространенным раком прямой кишки // Российский онкологический журнал.- 2008.- №3. С. 1214.

3. Еропкин П.В., Алексеев М.В. Применение интраоперационной внутриполостной химиотерапии с гипертермией в профилактике возникновения местных рецидивов колоректального рака // Колопроктология.- 2008,- №1,- С. 42-49.

4. Шелыгин Ю.А., Алексеев М.В, Рыбаков Е.Г., Панкратов A.A., Плютинская А.Д. Экспериментальное обоснование применения цисплатина в сочетании с гипертермией при лечении рака прямой кишки. // Вопросы онкологии,- 2010.- №2, том 56.- С. 191-195.

5. Алексеев М.В., Рыбаков Е.Г. Лечение рака прямой кишки с применением интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией. // Онкохирургия.- 2010.- Приложение №1.- С. 95-96.

6. Алексеев М.В., Шелыгин Ю.А., Ревельский И.А., Рыбаков Е.Г. Обоснованность применения интраоперационной внутритазовой химиотерапии в сочетании с гипертермией при лечении рака прямой кишки. // Вопросы онкологии.- 2011,- №2,- С. 173-178.

7. Алексеев М.В., Шелыгин Ю.А., Рыбаков Е.Г. Интраоперационная внутритазовая химиотерапия с гипертермией в лечении рака прямой кишки. // Колопроктология.- 2011.- №3, приложение. - С. 61.

8. Vorobiev G.I., Shelygin Y.A., Eropkin P.V., Rybakov E.G., Alekseev M.V. Intraoperative pelvic hyperthermic chemotherapy in treatment of patient with the locally advanced cancer of rectum. //Proctologia.- 2008,- №1(9).- P.147.

9. Eropkin P, Rybakov E, Alekseev M. Treatment the locally advanced cancer of rectum using intraoperative pelvic hyperthermic chemotherapy. //Colorectal disease.-2009,- V. 11, suppl. 2.- P.41.

10. Alekseev M., Shelygin Y., Rybakov E. Intraoperative pelvic hyperthermic chemotherapy as a method of treatment in locally advanced cancer of rectum. //Colorectal disease.- 2010,- V.12, suppl. 3,- P.13.

11. Alekseev M., Rybakov E. Long-term results of intraoperative pelvic hyperthermic chemotherapy for locally advanced rectal carcinoma. //Colorectal disease.- 2011.- V.13, suppl. 6.- P.3.

12. Alekseev M., Rybakov E. Intraoperative pelvic hyperthermic chemotherapy for rO-1 resection of the locally advanced rectal carcinoma. //Colorectal disease.- 2012.-V.14, suppl. 2,- P.3.

Подписано в печать:

30.10.2013

Заказ № 9003 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru