Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексная консервативная терапия больных первичным местнораспространенным и рецидивным раком прямой кишки

РГБ ОД I ч М »Уяь

На правах рукописи

Ильинский Владимир Юрьевич

КОМПЛЕКСНАЯ КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ И РЕЦИДИВНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.00.14- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону -1996-

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук В.Р. Рубцов;

доктор медицинских наук Т.В. Шелякина;

доктор медицинских наук, профессор П.В. Светицкий; доктор медицинских наук Э.В. Коноплев;

Ростовский Государственный медицинский Университет.

Защита состоится 12 июля 1996 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета К 084.73.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ и МП РФ /344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан июня 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

В.Р. Рубцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак прямой кишки в общемировом масштабе является третььим по частоте онкозаболеванием среди мужчин и четвертым - среди женшин /Adami Н.О., 1988/. причем заболеваемость им постоянно растет. Так, по данным В.И. Чиссова и др. /1995/ заболеваемость раком прямой кишки среди мужчин в РФ за 5 лет /с 1990 к 1995 гг./ возросла с 10,5 на 100000 до 11.3 на 100000, хотя среди женщин этот показатель остался неизменным /7.4 на 100000/.

До настоящего времени основным методом лечения рака прямой кишки является хирургический, однако радикально прооперировать удается не более 40% больных /В.Д. Федоров, 1987; В.И. Чиссов, 1989/. Это связано, во-первых , с поздней обращаемостью больных раком прямой кишки: у 70-80% первичных больных диагносцируется III-IV стадия процесса /В.И.Кныш и др., 1990/; во-вторых, неуклонно растет число больных раком прямой кишки пожилого и преклонного возраста. По данным Национального института рака США в 1992 г. 46,65% больных раком прямой кишки были старше 65 лет /Trimole E.I. et al., 1994/. Наконец, высока частота возникновения местных рецидивов и метастазов после радикальных операций. Согласно данным В.Д. Федорова /1987/ она колеблется от 18 до 45%, а средняя продолжительность жизни после их выявления не превышает 10-12 месяцев.

Методом выбора при оказании помощи таким больным является лучевая терапия. Однако она позволяет добиться полной регрессии первичного очага только в 2-4% случаев, а частичной - в 40-50°-« при лечении местнораспространенного рака прямой кишки /В.Г. Голдобенко и др., 1994; Gerard A. et al.. 1994/, что обусловлено в

первую очередь радиорезистентностью аденокарцином /Ярмоненко и др., 1992/. Средняя продолжительность жизни больных, подвергшихся в стадии III-IV только облучению не превышает 17 месяцев /Rominger C.J., 1985/.

Еще менее эффективна химиотерапия рака прямой кишки, которая при применении производных фторпиримидина приносит паллиативный успех лишь в 20% случаев / Н.И. Переводчикова, 1986/.

Химио-лучевая терапия, не изменяя показателя средней продолжительности жизни больных /Farniok К.Е., Levitt S.H., 1994/, позволяет повысить резектабельность опухолей прямой кишки до 70% /В.И.Кныш и др., 1990/.

Неудовлетворительные результаты консервативного лечения местнораспространенного рака прямой кишки делают актуальными поиски более эффективных методов терапии, основанных на современных достижениях радиобиологии. При этом весьма перспективным представляется использование гипертермии в качестве средства, избирательно усиливающего противоопухолевое действие ионизирующего излучения и химиопрепаратов.

Было убедительно показано, что с помощью гипертермии достигается повышение противоопухолевого эффекта лучевой терапии за счет поражения гипоксических участков опухоли и клеток, находящихся в поздней стадии Gi клеточного цикла, которые характеризуются радиорезистентностью /А.Ф.Цыб, Г.А. Коноплянников, 1987, 1991; С.П. Ярмоненко и др., 1987, 1992/. Гипертермия также усиливает повреждающее воздействие на клетки цитостатиков, в частности, производных фторпиримидина /Shchepotin I.B. et al„ 1994/.

Об успешном опыте терморадиотерапии местнораспространенного рака прямой кишки сообщали Б.А. Бердов и др. /1986/, A.M. Галстян и

др. /1987/. В.Г. Голдобенко и др. /1991/, Ю.С. Мардынский и др. /1995/. Имеются данные об успешном сочетании предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии с гипертермией / В.А.Черный и др., 1991; Е.А. Колесник и др., 1993/.

Одновременно нужно отметить, что вопросы термохимиорадиотерапии местнораспространенного рака прямой кишки per se не нашли достаточного отражения в научной литературе.

Этим обусловлена актуальность разработки оптимального метода лечения нерезектабельного и рецидивного рака прямой кишки и объективной его оценки.

Цель и задачи исследования: Улучшить результаты лечения больных первичным местнораспространенным и рецидивным раком прямой кишки путем разработки новых методов его комплексной консервативной терапии, включающих в себя облучение и химиотерапию, проводимые на фоне локальной гипертермии. Для ее достижения определены следующие задачи:

1.Разработать методику комплексной консервативной терапии местнораспространенного рака прямой кишки, включающий в себя лучевую и химиотерапию на фоне внутреполостной локальной СВЧ-гипертермии.

2.Изучить эффективность включения внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии в комплекс консервативной терапии местнораспространенного рака прямой кишки.

З.Оценить непосредственные результаты применения химиотерморадиотерапии местнораспространенного рака прямой кишки по степени резорбции первичного очага и динамике клинической картины.

4. Изучить ближайшие результаты комплексной терапии местнораспространенного рака прямой кишки, проводимой на фоне

локальной гипертермии, в сравнении с результатами химио-лучевой терапии.

5.Разработать методику паллиативной термохимиотерапии рецидивного рака прямой кишки и оценить непосредственные результаты ее применения.

Научная новизна исследования: С целью повышения эффективности консервативной терапии первичного местнораспространенного рецидивного рака прямой кишки разработаны оригинальные методики термохимиорадио- и термохимиотерапии.

При проведении сравнительной оценки разработанных методов на основе изучения непосредственных и ближайших результатов лечения показано достоверное преимущество их перед уже известными, выражающееся в улучшении показателей достижения полной и частичной регрессии первичного очага у первичных больных местнораспространенным раком прямой кишки, увеличении средней продолжительности жизни и уровня 3-летней выживаемости, а также -в улучшении качества жизни как у данного контингента больных, так и у больных рецидивным раком прямой кишки.

Показано, что использование гипертермии в комплексной консервативной терапии первичного местнораспространенного и рецидивного рака прямой кишки не увеличивает частоты возникновения местных и общих побочных реакций по сравнению с традиционными методами лечения.

Практическая значимость работы: Практическая значимость работы заключается в том, что основные ее положения имеют реальный выход в клиническую практику онкологических учреждений и способствуют улучшению непосредственных и ближайших результатов лечения первичного местнораспространенного и рецидивного рака прямой кишки. Использование разработанных методов проведения

комплексной консервативной терапии больных названными заболеваниями позволяет повысить показатели полной и частичной регрессии первичного очага, снизить частоту прогрессирования процесса после лечения, увеличить среднюю продолжительность жизни и уровень 3-летней выживаемости, а также улучшить качество жизни этих больных.

Внедрение в практику. Основные положения и выводы диссертационной работы используются в клинической практике радиологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Зависимость непосредственных и ближайших результатов комплексной консервативной терапии первичного

местнораспространенного и рецидивного рака прямой кишки от применявшихся методов лечения.

2.Оценка клинической динамики течения злокачественного процесса и осложнений, связанных с проведением лечебных мероприятий, в непосредственные и ближайшие сроки после окончания терапии.

З.Возможности и перспективы использования гипертермии в комплексе лечебного пособия при осуществлении помощи данному контингенту больных.

Апробация работы. Различные разделы работы были доложены на международных, всесоюзных и всероссийских научных симпозиумах, съездах и конференциях. Диссертация апробирована на заседании объединенной научной конференции отделений РНИОИ: общей онкологии, радиологии и химиогормонотерапии. 20ма Я 1996 Г»

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе I методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения и выводов, иллюстрирована таблицами и рисунками. Список литературы содержит €6 отечественных и /^иностранных источников.

Содержание работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен анализ результатов комплексной консервативной терапии 140 больных первичным местнораспространенным или рецидивным раком прямой кишки, отлеченных с 1986 по 1995 гг. в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института. У всех больных первичным местнораспространенным раком прямой кишки (100 человек) имел место процесс, соответствовавший по распространенности ТЗ-4№ОМО. У 12 из 40 больных рецидивными опухолями прямой кишки /30%/ были выявлены метастазы в печень.

Было сформировано 4 группы, в двух из которых химио-лучевая и системная химиотерапия осуществлялись в условиях внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии, а 2 остальные служили контрольными по отношению к ним. Состав групп был статистически сопоставим по половому и возрастному признакам, морфологической структуре и распределению опухолей по стадиям. Больные первичным местнораспространенным раком прямой кишки были разделены на 2 группы по 50 человек в каждой. Численность больных в сопоставлявшихся группах рецидивного рака прямой кишки составила по 20 человек в каждой.

Для установления диагноза и наблюдения за динамикой процесса во время лечения и после него использовались: клинический,

инструментальный, рентгенологический, сонографический и морфологический методы исследования.

С помощью ректо- и фиброколоноскопии оценивалась степень пораженное™ процессом прямой кишки. При необходимости данные исследования подтверждались данными прокто- и ирригографии.

Морфологическое исследование осуществлялось на основании цито- и гистологического анализа биопсийного материала.

На основании клинических, рентгенологических и сонографических данных судили о наличии или отсутствии отдаленных метастазов. Первичные больные с генерализацией процесса исключались из исследования.

Эффективность лечения оценивали в соответствии с Рекомендациями экспертов ВОЗ /19791. Эффект лечения расценивался как полная регрессия, частичная регрессия /более 50% опухоли/ , без эффекта /менее 50% опухоли/ и прогрессирование процесса.

Оценивалось влияние комплексного метода лечения больных первичным местнораспространенным раком прямой кишки и рецидивными опухолями на частоту возникновения местных рецидивов и появление метастазов в ближайшие 36 месяцев после окончания терапии, показатели средней продолжительности жизни больных и их 3-летней выживаемости, а также на продолжительность клинической ремиссии.

Лечение первичных больных первичным местнораспространенным раком прямой кишки в основной группе осуществлялось комплексно и включало в себя: а) эндолимфатическую или системную химиотерапию; б) дистанционную гамма-терапию; в) внутриполостную локальную СВЧ-гипертермию.

На первом этапе проводилось эндолимфатическое введение в периферические лимфатические сосуды нижних конечностей 5-

фторурацила курсовыми дозами 2,5-5 г /в среднем 4 г/. Затем, после соответствующей топометрической подготовки и составления карт дозного распределения приступали к лучевому этапу лечения.

Дистанционную гамма-терапию проводили на аппаратах "Агат-Р" и "Рокус-М': в подвижном режиме со стороны крестца. Использовали открытые поля облучения, захватывавшие первичный очаг, параректальную клетчатку и регионарные пути лимфотока. Расчет индивидуальных планов облучения производился на ЭВМ "IBM AT" с использованием прикладных программ.

Облучение проводилось расщепленным курсом до СОД 60-70 Гр. При СОД 30-40 Гр делали двух- или трехнедельный перерыв в зависимости от выраженности местной реакции. На первом этапе облучение у 10 больных /20%/ проводилось в режиме мультифракционирования: РОД 4 Гр подводили 2 фракциями по 2 Гр с интервалом в 4 ч 3 раза в неделю. На втором этапе дистанционная гамма-терапия у всех больных проводилась в режиме классического фракционирования.

Нечетные сеансы облучения у больных основной группы сочетали с внутриполостной локальной СВЧ-гипертермией, которую при осуществлении режима мультифракционирования выполняли в четырехчасовом интервале между подведением фракций. При проведении лучевой терапии классическим фракционированием СВЧ-гипертермию выполняли 3 раза в 2 недели /с 4-5-дневными интервалами/ непосредственно перед подведением к очагу очередной фракции облучения.

Для осуществления внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии использовались аппараты "Плот-915" и "Яхта-3", работающие по частоте 915 Мгц. Аппараты были оборудованы специальными дипольными антеннами с устройством для принудительного водяного

охлаждения поверхностных слоев слизистой нагреваемого участка прямой кишки. Рабочая зона излучающей антенны во время сеанса охватывала по длиннику весь пораженный участок прямой кишки. На протяжении сеанса проводилась термометрия в очаге термического воздействия с помощью откалиброванного катетера, представлявшего собой медь-константановую термопар}'. Длительность сеансов составляла 1 ч.

Гипертермия проводилась при температуре 44-46°С с предельно коротким временем выхода на уровень температурного плато /1-2 мин/.

В случае лечения больных рецидивными опухолями прямой кишки, осуществлявшемся в случае невыполнимости радикального хирургического вмешательства и исчерпанности возможностей лучевой терапии мы прибегали к методу термохимиотерапии. Способ заключался в проведении системной монохимиотерапии 5-фторурацилом, которую проводили в разовых дозах по 500 мг/м2 поверхности тела' внутривенно до суммарной дозы 4-8 г в зависимости от индивидуальной переносимости химиопрепарата. Внутриполостную локальную СВЧ-гипертермию начинали проводить по достижении суммарной дозы 5-фторурацила 1200-1500 мг. Сеансы СВЧ-гипертермии в описанном выше режиме проводили спустя 60-90 минут после струйного или капельного введения химиопрепарата на высоте его накопления в ткани опухоли. Интервал между проведением сеансов внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии составлял 3-4 суток.

В двух контрольных группах консервативная терапия указанных форм рака прямой кишки осуществлялась по аналогичной методике, но без проведения сеансов внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии.

Все больные, прошедшие лечение, подвергались регулярным контрольным обследованиям каждые 3 месяца в первый год после окончания полного курса терапии, а в. дальнейшем - 1 раз в 6 месяцев.

Полученный числовой материал обрабатывался с помощью методов вариационной статистики. Показатели достоверности "Р" выражали с помощью Т-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении сравнительного анализа непосредственных результатов консервативного лечения первичных больных местнораспространенным раком прямой кишки мы учитывали данные, полученные при контрольном обследовании спустя 3 месяца после окончания полного курса терапии по следующим показателям: динамика клинической картины заболевания, степень регрессии первичного очага, наличие и выраженность побочных реакций в сопоставляемых группах больных.

Данные, характеризующие изменение клинической картины первичного местнораспространенного рака прямой кишки после комплексной консервативной терапии представлены в таблице 1. Из нее видно, что по большинству приведенных в ней параметров эффективность химиотерморадиотерапии достоверно превышала эффективность традиционной химио-лучевой терапии. Так, если патологические выделения и тенезмы спустя 3 месяца после лечения у трети больных в контроле, то в основной группе эти симптомы наблюдались в те же сроки после лечения лишь у 13% и 7,5% больных соответственно. Реканализация просвета прямой кишки, благодаря которой исчезали жалобы на лентовидный стул, была отмечена в основной группе у 75% больных против 28,6% в контроле.

Главны?.! показателем эффективности проведенного лечения в непосредственные сроки после его окончания служила степень регрессии первичного очага, достигнутая в результате осуществления комплексной консервативной терапии. Эти данные представлены в таблице 2.

Таблица 1.

Клиническая картина первичного местнораспространенного рака прямой кишки до и после комплексной консервативной его терапии.

Клинические проявления ТХРТ* ХЛТ"

до после % до после %

Патологические выделения 44 6 13,6 42 14 33,3

р<0,05

Тенезмы 40 3 7,5 42 14 33,3

р<0,01

Болевой синдром 36 6 16,7 33 12 36,4

р<0,1

Лентовидный стул 12 3 25,0 14 10 71,4

р<0,02

Дизурия 6 0 0 7 3 42,9

р<0,05

Общее недомогание 33 7 21,2 | 30 11 36,7

р<0,2

Потеря массы тела 28 2 7,1 32 , 4 | 12,5

-

Лихорадка 10 0 0 12 2 16,7

р<0,2

Здесь и дальше: * - термохимиорадиотерапия

** - химио-лучевая терапия

Из представленных в таблице 2 данных видно, что частота достижения полной регрессии первичного местнораспространенного рака прямой кишки была в основной группе в 6 раз больше, чем в контроле. Также было отмечено увеличение частоты развития регрессии опухоли, независимо от ее выраженности, в основной группе по сравнению с контрольной /80% против 56% соответственно; х2=6.6 , р=0,0/. Лечение вдвое реже не приносило эффекта в

непосредственные сроки после термохимиорадиотерапии по сравнению с химио-лучевой терапией. Прогрессирование процесса, несмотря на проведенную комплексную консервативную терапию, было отмечено у 16% больных контрольной группы по сравнению с 6% в основной. В обоих случаях разница по этим показателям была статистически достоверной.

Таблица 2.

Непосредственные результаты комплексной консервативной терапии первичного местнораспространенного рака прямой кишки по степени регрессии первичного очага.

Степень регрессии ТХРТ ХЛТ

абс. число % абс. число %

Полная регрессия 12 24,0 2 4,0

¿=8,3 р <0,005

Частичная регрессия 28 56,0 26 52,0

х'=0,2 р>0,2

Без эффекта 7 14,0 14 28,0

х'=2,95 р<0,1

Прогрессирование 3 6,0 8 16,0

х"=2,74 р<0,1

Мы изучали также характер, частоту и выраженность местных и общих реакций на проведение консервативной комплексной терапии первичного местнораспространенного рака прямой кишки в непосредственные сроки после окончания лечения. Данные, касающиеся местных побочных реакций, приведены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, наиболее часто возникали ректиты той или иной степени тяжести, проявлявшиеся нарастанием болей, чувством жжения и неприятными ощущениями в прямой кишке, учащением ложных позывов, усилением патологических выделений из прямой кишки. В связи с возникновением вторичных ректитов и других местных реакций по ходу лечения или при опасности их возникновения у всех больных, как основной, так и контрольной

групп лечение проводилось прерывистым курсом, а у 6 больных основной группы /12%/ и у 4 /8%/ больных в контроле - в силу выраженности лучевого ректита - дробно-протяженным курсом. Тем не менее, во всех этих случаях симптоматическая терапия осложнений позволяла их купировать и довести курс дистанционной гамма-терапии до желаемой суммарной очаговой дозы.

Таблица 3.

Характер, частота и выраженность местных реакций на комплексную консервативную терапию первичного местнораспространенного рака

прямой кишки.

Реакция ТХРТ ХЛТ

абс. число % абс. число %

Ректит а) выраженный б) средней тяжести в) умеренный 45 90,0 43 86,0

10 20,0 8 16,0

21 42,0 22 44,0

14 28,0 13 26,0

Цистит 13 26,0 15 30,0

Эпидермит а)сухой б) влажный 26 52,0 18 36,0

18 36,0 12 24,0

8 16,0 6 12,0

Фиброз подкожно-жировой клетчатки 3 6,0 4 8,0

Общие реакции на проводившуюся комплексную консервативную терапию проявлялись в виде слабости, общего недомогания, умеренного головокружения и головных болей, снижения аппетита и наблюдались у 20 /40%/ больных основной группы и у 16 /32%/ больных контрольной. Однако они были слабо выражены и ни разу не явились причиной вынужденного прерывания проводимого курса лечения.

У 6 /12%/ больных основной и у 7 больных контрольной групп после эндолимфатической химиотерапии развилась умеренная лейкопения /до 2,0x109/, которая легко купировалась

симптоматической терапией. Прочие изменения картины периферической крови, а также показателей биохимических анализов были несущественны. Явления постинфузионного лимфангоита и лимфаденита были отмечены в основной группе у 12 больных /24%/ и у 14 /28%/ больных в контроле.

Таким образом, мы видим, что включение внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии в комплекс консервативных мероприятий при лечении первичного местнораспространенного рака прямой кишки не увеличивает ни частоты, ни выраженности общих и местных побочных реакций и ни разу не являлось причиной возникновения таких осложнений, которые потребовали бы прекратить лечение, не доведя его до конца.

При анализе ближайших результатов комплексной консервативной терапии первичного местнораспространенного рака прямой кишки мы проанализировали показатели продолжительности сроков клинической ремиссии, возобновления роста злокачественного новообразования, а также средней продолжительности жизни больных, у которых была достигнута полная или частичная регрессия первичного очага. Они изложены в таблице 4.

Таблица 4.

Продолжительность клинической ремиссии, сроки возобновления роста опухоли и средняя продолжительность жизни первичных больных местнораспространенным раком прямой кишки после достижения регрессии первичного очага.

ТХРТ хлт

поли. рг. част. рг. полн. рг.. част. рг.

Продолжительность клинич. ремиссии (мес.) 23,8 20,6 24,5 12,8

Средние сроки возобновления роста опухоли (мес.) 18,9 16,8 17,5 10,7

Средняя продолжительность жизни (мес.) 34,7 26,9 27,0 18,7

Как видно из таблицы 4, все три перечисленных выше параметра были достоверно выше в основной группе, чем в контроле, в достижении частичной регрессии местнораспространенного рака прямой кишки. Кроме того, при достижении полной регрессии первичного очага достоверно увеличивается средняя продолжительность жизни больных, прошедших курс термохимиорадиотерапии, по сравнению с контрольной группой /34,7 мес. против 27,0 мес. соответственно/.

В разряде больных, закончивших лечение без эффекта /регрессия первичного очага менее 50%/, как и в разряде больных с дальнейшим прогрессированием процесса /размеры опухоли на уровне исходных, либо рост первичного очага/, клиническое течение заболевания можно было подразделить на два варианта: уменьшение клинической манифестации местнораспространенного рака прямой кишки /клиническая ремиссия/, либо дальнейшее ухудшение самочувствия. Полученные здесь результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Частота случаев клинической ремиссии и ее продолжительность у первичных больных местнораспространенным раком прямой кишки. закончивших курс комплексной консервативнойтерапии без эффекта или с прогрессированием процесса.

без эффекта прогрессирование

ТХРТ хлт ТХРТ хлт

Клиническая ремиссия 4 из 7 8 из 14 - 2 из 14

57,1% 8,1% 0 15%

Продолжительность 7,6 8,1 - 3,0

ремиссии

Таким образом, как вытекает из таблицы 5, в данных случаях динамика клинической картины заболевания не зависила от характера применявшегося способа комплексной консервативной терапии.

Средняя продолжительность жизни данного контингента больных составила 10,2 ± 2,4 мес. /9,6 ± 1.8 мес. и 10,8 ± 3,0 мес. в основной и контрольной группах соответственно/.

В случае возобновления или продолжения прогрессирования роста злокачественного новообразования возникали или нарастали симптомы частичной кишечной непроходимости, либо вторичного ректита, которые в те или иные сроки требовали наложения разгрузочной коло- или сигмостомы. Такая необходимость возникла у 14 из 50 больных основной группы /28%/ и у 26 больных контрольной группы /52%/. Различие по этому показателю в сопоставляемых группах была статистически достоверной /х2=6,0; р<0,02/. Сроки от окончания комплексной консервативной терапии до наложения противоестественного ануса составил в среднем 20,4 ± 3,8 мес. в основной группе и 12,8 ± 3,5 мес. в контроле, что свидетельствует об улучшении качества жизни первичных больных местнораспространенным раком прямой кишки после термохимиорадиотерапии.

В общей сложности 26 больных первичным

местнораспространенным раком прямой кишки, прошедших курс комплексной консервативной терапии на фоне внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии, пережили 3-летний срок по сравнению с 14 больными /28%/ в контроле.

Мы изучили также характер опухолевого патоморфоза в ответ на проведение термохимиорадиотерапии при первичном местнораспространеннои раке прямой кишки. Все опухоли были верифицированы до начала лечения. У 92 больных из 100 была выявлена аденокарцинома прямой кишки, у 7 - плоскоклеточный рак, и в одном случае был диагносцирован слизистый рак.

На цитологическом уровне обнаруженные в результате лечения изменения проявлялись в укрупнении размеров опухолевых клеток, нарушении клеточных и ядерных границ, лизисе цитоплазмы и ядер в части клеток, выраженной вакуолизации цитоплазмы, нормо-гипохромии ядер, стертости структуры хроматина, наличии крупных ядрышек. Встречались крупные /иногда гигантские/ клетки и "голые" ядра, в которых отчетливо были видны признаки разрушения: цито- и кариолизис, отрыв цитоплазмы, порой - бледные пятна от ядер, конгломераты ядерного вещества, - то есть, признаки некроза и апоптоза. Можно было разделить два варианта исхода цитологических изменений:

1 вариант. Опухолевые клетки не обнаруживались. Он чаще наблюдался при непосредственном эффекте проводившегося лечения.

2 вариант. А) Обнаруживались скопления дистрофично измененных раковых клеток, разрозненно лежащие разрушенные опухолевые клетки и "голые" ядра. Такая цитограмма чаще наблюдалась при развитии клинической ремиссии злокачественного процесса после проведенного лечения. Б) Обнаруживались пласты и скопления малоизмененных аденокарциноматозных клеток, как правило, среднего размера 15-20 мкм. Такая цитограмма чаше наблюдалась при клинической картине неэффективного лечения или при прогрессировании процесса.

При гистологическом исследовании под действием консервативной комплексной терапии отмечались следующие изменения, которые были разделены на 3 группы:

1 группа. Несмотря на проведенную терапию во взятых биоптатах опухоль имела строение типичной аденокарциномы. Такая картина наблюдалась при отсутствии регрессии опухоли или дальнейшем ее

росте,что определялось клиническими симптомами и эндоскопической картиной.

2 группа. В строме опухоли наблюдалась обильная инфильтрация лимфо-лейкоцитарными элементами, очаги коагуляционного некроза. Иногда можно было видеть свободно лежащие раковые клетки с выраженными дистрофическими изменениями. Раковые клетки располагались также среди некротизированной ткани. В обрывках слизистой оболочки определялись дисплазия эпителия отдельных желез. Такая картина была характерна для случаев достижения частичной регрессии опухоли.

3 группа. В материале, полученном при ректо- и колонобиопсии определялись обрывки слизистой оболочки с выраженной лимфо-лейкоцитарной инфильтрацией стромы, а также наличие бесструктурных /некротизированных/ масс. Наблюдались мелкие кровоизлияния в слизистой, участки молодой грануляционной ткани. Данные изменения соответствовали почти полному регрессу опухоли с выраженным клиническим эффектом и положительной динамикой эндоскопической картины.

Таким образом, морфологические изменения, обнаруживавшиеся при первичном местнораспространенном раке прямой кишки в результате проведения курса термохимиорадиотерапии, приводили к выраженному патоморфозу, заключавшемуся в развитии дистрофических и некробиотических процессов в опухолевой ткани, а также - в возникновении воспалительной реакции. Кроме того, под воздействием комплексной консервативной терапии происходили некротические процессы. Отдельные изменения в раковых клетках /в случаях отсутствия воспалительной реакции в виде конденсации хроматина в ядрах, наличие "голых" ядер, эозинофильных масс,

обнаруживавшихся при цитологическом исследовании/ могли быть расценены как апоптоз.

При сравнительном анализе паллиативной терапии рецидивных злокачественных опухолей прямой кишки мы проводили сопоставление по ряду параметров, полученных в основной и контрольной группах.

Данные, касающиеся характера динамики клинической симптоматики у больных рецидивным раком прямой кишки в зависимости от применявшегося метода лечения /системная монохимиотерапия 5-фторурацилом, либо термохимиотерапия/, представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Динамика клинической симптоматики у больных рецидивным раком прямой кишки в зависимости от применявшегося метода лечения.

Клиническая симптоматика Метод лечения

СХТ* тхт**

до после ДО после

Патологические выделения 20 17 (85,0%) 20 14 (55,0%)

Тенезмы 15 11 (73,3%) 17 9 (52,9%)

Болевой синдром 17 12 (70,6%) 14 7 (50,0%)

Лентовидный стул 8 8 (100%) 8 7 (87,5%)

Потеря массы тела 15 13 (86,7%) 12 8 (66.7%)

Лихорадка 6 4 (66,7%) 7 2 (28,6%)

Общее недомогание, слабость 18 13 (72,2%) 17 9 (52,9%)

Здесь и дальше: * - системная химиотерапия

** - термохимиотерапия

Из нее видно, что по всем исследовавшимся параметрам результаты в основной группе были статистически достоверно выше по сравнению с контролем. Исключение составило число случаев сохранения наличия лентовидного стула после лечения, где различия были статистически недостоверны.

Объективным критерием происшедших в результате паллиативной терапии изменений являлась степень и частота достигнутой регрессии рецидивного очага, либо отсутствие таковой и дальнейшее прогрессирование заболевания. Показатели степени и частоты регрессии опухоли при рецидивном раке прямой кишки в зависимости от применявшегося метода лечения представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Степень и частота регрессии опухолевого очага после термохимиотерапии и системной химиотерапии у больных рецидивным раком прямой кишки.

СХТ тхт

полная регрессия - -

частичная регрессия 5 (25%) 10 (50%)

регрессия > 50% - 2 (10%)

регрессия < 50% 5 (25%) 8 (40%)

без эффекта 8 (40%) 6 (30%)

прогрессирование процесса 7 (35%) 4 (20%)

Из нее видно, что полной регрессии рецидивного очага не удалось достигнуть ни у одного из 40 больных этого контингента. Частичная регрессия опухоли была зарегистрирована вдвое чаще у больных основной группы по сравнению с аналогичным показателем после системной химиотерапии. У двух больных основной группы регрессия рецидивного очага превысила 50% по сравнению с исходными размерами опухоли. Найденные различия были статистически достоверны /х2=2,73; р<0,1/.

Мы проследили сроки дожития больных рецидивным раком прямой кишки после проведения обсуждаемых методов паллиативной терапии. Полученные результаты отображены в таблице 8.

Несмотря на то, что, как следует из таблицы 8, число больных, явившихся на контрольное обследование в указанные сроки, было неизменно выше в основной группе по сравнению с контролем,

средняя продолжительность жизни больных рецидивным раком прямой кишки после проведенного курса паллиативной терапии была приблизительно одинаковой в обеих группах и недостоверно разнилась между собой: 12,6 ± 1,6 мес. в основной группе против 10,6 ± 1,8 месяцев в контроле.

Таблица 8.

Сроки дожития среди больных рецидивным раком прямой кишки в сопоставляемых группах.

живы СХТ тхт

всего больных 20 (100%) 20 (100%)

спустя 3 месяца 19 (95%) 20 (100%)

спустя 6 месяцев 14 (70%) 18 (90%)

спустя 12 месяцев 8 (40%) 12 (60%)

спустя 18 месяцев 2 (10%) 4 (20%)

спустя 24 месяца - 1 (5%)

Мы изучили также характер и частоту побочных реакций, вызванных проведением обсуждаемых методов паллиативной терапии рецидивного рака прямой кишки. Полученные результаты представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Частота и характер побочных реакций при проведении системной химиотерапии и термохимиотерапии рецидивного рака прямой

кишки.

побочные реакции СХТ ТХТ

тошнота, рвота 14 (70%) 12 (60%)

головные боли 10 (50%) 12 (60%)

потеря аппетита 12 (60%) 11 (55%)

лейкопения 15 (75%) 13 (65%)

депрессия 14 (70%) 15 (75%)

общее недомогание 18 (90%) 16 (80%)

всего больных 20 (100%) 20 (100%)

Данные, изложенные в таблице 9, свидетельствуют о том, что сочетание системной монохимиотерапии 5-фторурацилом с внутриполостной локальной СВЧ-гипертермией не вызывает возникновения каких-либо дополнительных осложнений и не увеличивает частоты и выраженности побочных реакций, связанных с применением данного химиопрепарата при паллиативной терапии рецидивного рака прямой кишки.

Таким образом, на основании вышеизложенного мы можем заключить, что включение внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии в комплекс консервативных лечебных мероприятий при оказании специальной помощи первичным больным местнораспространенным раком прямой кишки и больным рецидивными опухолями данного органа позволяет добиться статистически достоверного улучшения как непосредственных, так и ближайших результатов комплексной консервативной терапии данной патологии, улучшить качество жизни больных на время дожития после окончания терапии, не вызывая при этом увеличения частоты и тяжести побочных реакций, связанных с лечением.

ВЫВОДЫ

1 .Разработанный метод термохимиорадиотерапии первичного местнораспространенного рака прямой кишки позволяет повысить непосредственный результат лечения. Так в основной группе больных полная регрессия первичного очага достигнута в 24% случаев, а частичная - в 56%. В целом положительный лечебный эффект составил 80%. В контрольной группе (химио-лучевая терапия) аналогичные показатели составили соответственно 4%; 52%; 56%.

2.У больных рецидивным раком прямой кишки частичная регрессия опухоли в результате проведения паллиативной

термохимиотерапии была зарегистрирована в 50% случаев, тогда как при системной химиотерапии этот показатель составил 25%.

3.Включение внутриполостной терморадиотерапии в комплекс консервативных лечебных мероприятий, позволяет улучшить качество жизни больных. Так, время до наложения противоестественного ануса в основной группе составило в среднем 20,4 ± 3,8 мес., а в контрольной - 12,8-3,5 мес. Различия статистически достоверны.

4.Показатель 3-летней выживаемости после термохимиорадиотерапии первичного местнораспространенного рака прямой кишки в основной группе составил 52% , в контрольной группе- 28%. При этом, при достижении полной регрессии средняя продолжительность жизни больных статистически достоверно увеличилась до 34,7 ± 2,6 мес. по сравнению с контрольной группой -27,0 ± 3,1 мес. В случае достижения частичной регрессиии первичного очага этот показатель составил 26,9 ± 1,9 мес. в основной группе по сравнению с 18,7 ± 2,6 мес. в контрольной.

5.Разработанные методы консервативной комплексной терапии первичного местнораспространенного и рецидивного рака прямой кишки не увеличивают частоты и выраженности местных и общих побочных реакций, связанных с проведением лечения, по сравнению с традиционными методами.

6.Цито- и гистологические исследования, проведенные в процессе лечения и по его завершении показали, что комплексное консервативное воздействие с включением локальной СВЧ-гипертермии на местнораспространенный и рецидивный рак прямой кишки приводит к выраженным дистрофическим и некробиотическим изменениям раковых клеток. При лечении больных пожилого и преклонного возраста (особенно ослабленных) больных местнораспространенным и рецидивным раком прямой кишки

показано включение внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии в комплекс консервативных лечебных мероприятий.

7. Противопоказаниями к применению этого вида гипертермии являются: наличие выраженного стеноза просвета прямой кишки, повышенный риск возникновения кровотечения из распадающихся опухолей и локализация процесса в ректо-сигмоидном отделе прямой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения эффективности лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки рекомендуется использование локальной гипертермии в схемах химио-лучевого лечения.

2. При рецидивном раке прямой кишки применение термохимиотерапии улучшает качество жизни этой тяжелой группы больных.

3. Разработанные методы термохимиорадиотерапии первичного местнораспространенного рака прямой кишки и паллиативной термохимиотерапии рецидивных опухолей этого органа могут быть рекомендованы к широкому внедрению в клиническую практику онкологических лечебных учреждений.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сочетанное применение гемосорбции и эндолимфатической терапии у онкологических больных с послеоперационными гнойно-септическими осложнениями //Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985., стр.29.

2. Новые возможности консервативной терапии неоперабельного рака . прямой кишки //Тезисы Республиканской конференции "Актуальные вопросы клинической онкологии". Томск, 1989., стр.121, /соавторы В.А.Колесников, М.Р.Клейнер/.

3. Комплексная консервативная терапия рака прямой кишки //Тезисы 11 Всесоюзного симпозиума с международным участием "Гипертермия в онкологии". Минск, 1990., стр.214, /соавторы В .А. Колесникова/.

4. Применение гипертермии в комплексном лечении больных раком вульвы //Тезисы 11 Всесоюзного симпозиума с международным участием "Гипертермия в онкологии". Минск, 1990., стр.214, /соавторы Г.А.Неродо/.

5. Внутриполостная локальная СВЧ-гипертермия в комплексной терапии неоперабельных больных раком прямой кишки //Нетрадиционные методы диагностики и лечения онкологических больных., Ростов-на-Дону, 1990., стр.239, /соавторы М.Р.Клейнер/.

6. Комплексная терапия неоперабельных больных раком прямой кишки с применением локальной гипертермии //Методические рекомендации., Ростов-на-Дону, 1993., /соавторы ВА.Колесникова/.