Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Хирургическая менопауза в репродуктивном возрасте (патогенетические механизмы, особенности клиники, диагностика, лечение)

На правах рукописи

ЮРЕНЕВА СВЕТЛАНА ВЛАДИМИРОВНА

ХИРУРГИЧЕСКАЯ МЕНОПАУЗА В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ (патогенетические механизмы, особенности клиники, диагностика, лечение)

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

Работа выполнена в Государственном учреждении Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор В.И. Кулаков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Н. Прилепская доктор медицинских наук, профессор Н.М. Подзолкова доктор медицинских наук, чл-кор. РАМН, профессор ГА. Мельниченко

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «_»_2004 г в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН по адресу: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Н.А. Каретникова

2 оо$-Ч

"22М

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

БМКР - биохимические маркеры костного ремоделирования

ВИК - вегетативный индекс Кердо

ДП - двойное произведение

Дпид—дезоксипиридинолин

ДГА-С - дегидроэпиандростерона сульфат

ДЭРА - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

Ег - эстрадиол

ЗГТ - заместительная гормональная терапия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИК - индекс Куппермана ИМТ - индекс массы тела

Кф/р - коэффициент формация/резорбция (соотношение кЩФ/Дпид)

КМКД - климактерическая миокардиодистрофия

кЩФ — костный изофермент щелочной фосфатазы

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

Пид—пиридинолин

ПС - постовариэктомический синдром

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭКГ - электрокардиограмма

рос. национальная БИБЛИОТЕКА

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Хирургическое выключение функции яичников в репродуктивном возрасте у 60-85% пациенток сопровождается развитием постовариэктомического синдрома (ПС), характеризующегося появлением нейро-вегетативных и обменно-эндокринных нарушений на фоне острого дефицита половых стероидов (Е.М. Вихляева, 1997; В.П. Сметник, 2001; R. Lindsay и соавт., 1994). Широкий спектр клинических проявлений ПС объясняется тем, что различные типы эстрогеновых (а и (J), прогестероновых (А и В) и тестостероновых рецепторов локализуются не только в репродуктивной системе, но и в различных экстрагенитальных структурах (Р.Б Джаффе, 1998; Y.Z. Bagger и соавт., 2000; N. Kobayashi и соавт., 2002). Эти структуры весьма чувствительны к ослаблению физиологической регуляции половыми стероидами при резком выключении гормональной функции яичников.

К настоящему времени выполнено большое число работ, рассматривавших вопросы патогенеза, клиники и терапии системных изменений, связанных с естественной менопаузой (А.А. Дьяконова, 2001; L.-A. Mattson и соавт., 1997; Е. Barrett-Connor, 1998). Заметно меньше накоплено информации об изменениях в женском организме в условиях остро возникающего дефицита половых стероидов после овариэктомии (З.М. Алиханова, 1996; Т.Н. Рубченко, 1999; A. Chittacharoen и соавт., 1997; М. Nozaki и соавт., 1998). До настоящего времени практически отсутствуют обобщающие исследования, посвященные изучению времени появления и динамики системных нарушений сердечно-сосудистой и костной систем у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте. Недостаточно изучены возможные механизмы адаптации после перенесенного оперативного вмешательства. Имеются единичные исследования по изучению эффективности различных режимов заместительной гормональной терапии (ЗГТ), назначаемой для коррекции не только нейровегетативных проявлений постовариэктомического синдрома, но и нарушений в костном гомеостазе и сердечно-сосудистой системе (З.М. Алиханова, 1996; Т.И. Рубченко, 1999).

Таким образом, отсутствие патогенетически обоснованного подхода к реабилитации больных после овариэктомии предполагает необходимость создания как краткосрочных, так и долгосрочных мер профилактики и коррекции

различных проявлений постовариэктомического синдрома для поддержания соматического здоровья, а также сохранения трудоспособности и качества жизни женщин, перенесших операцию удаления яичников в репродуктивном возрасте. При этом особенно актуальным представляется изучение наблюдаемых при ПС механизмов нарушений именно в тех тканях и органах, со стороны которых отмечаются наиболее выраженные изменения, провоцируемые резко возникающим дефицитом половых гормонов. Очевидно, что такие исследования подразумевают и разработку патогенетически обоснованных подходов для более эффективной коррекции подобных нарушений.

Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованной дифференцированной тактики ведения женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, с учетом характера и динамики изменений со стороны сердечно-сосудистой и костной систем в различные сроки после операции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления постовариэктомического синдрома у женщин в различные сроки после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте.

2. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани и особенности процессов костного формирования и резорбции у пациенток с учетом продолжительности срока после оперативного вмешательства.

3. Обосновать и разработать наиболее информативный тест для оценки обменных процессов в костной ткани и раннего выявления эффективности/резистентности к гормонотерапии, а также уточнить его прогностическую значимость.

4. Представить сравнительную эффективность костнопротективного влияния различных режимов гормонотерапии - монотерапии эстрогенами (оральной и парентеральной); комбинированного эстроген-андрогенного и эстроген-гестагенного режимов.

5. Изучить реакцию сердечно-сосудистой системы на овариэктомию, произведенную в репродуктивном возрасте, с учетом показателей клинического статуса в сопоставлении с особенностями вегетативной регуляции сократительной

способности миокарда, физической работоспособностью и характеристиками периферического кровотока.

6. Представить влияние различных режимов ЗГТ - монотерапии эстрогенами (оральной и парентеральной); комбинированного эстроген-андрогенного и эстроген-гестагенного режима на клинические проявления постовариэктомического синдрома, гормональный статус, а также на вегетативное обеспечение у пациенток с различной продолжительностью постовариэктомического синдрома после овариэктомии в репродуктивном возрасте.

7. Оценить влияние оральной и парентеральной монотерапии эстрогенами на физическую работоспособность, показатели внутрисердечной гемодинамики и периферического кровотока у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте.

8. Обосновать и разработать принципы индивидуализации гормонотерапии по критериям, учитывающим как исходные показания к ЗГТ, так и ее терапевтическую эффективность при коррекции нейровегетативных проявлений постовариэктомического синдрома, изменений костного метаболизма и функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у женщин после овариэктомии.

Научная новизна. Проведен комплексный анализ влияния эстрогендефицитного состояния у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, на клинические проявления постовариэктомического синдрома (ПС); минеральную плотность костной ткани (МПКТ) в разных областях скелета и биохимические маркеры костного ремоделирования; а также особенности вегетативного обеспечения и функциональные показатели сердечнососудистой системы с учетом продолжительности срока после хирургического вмешательства. Полученные результаты позволили уточнить особенности клинической симптоматики в сопоставлении с результатами оценки гормонального статуса и системных проявлений ПС в разные сроки после овариэктомии. Определена частота остеопении и остеопороза в зависимости от срока после оперативного вмешательства. Уточнены особенности развития остеопороза после овариэктомии и наиболее уязвимые участки скелета.

Установлены частота и степень отклонения показателей биохимических маркеров костного ремоделирования (Пид, Дпид, кЩФ) и соотношение кЩФ/Дпид (Кф/Р) в зависимости от сроков после оперативного вмешательства.

Обосновано клиническое значение определения не только отдельных маркеров костной резорбции и формирования, но и их соотношения (Кф/р) между резорбцией и формированием в общем процессе костного ремоделирования для решения вопроса о целесообразности назначения заместительной гормональной терапии, а также для контроля антирезорбтивной активности препаратов и своевременного выявления пациенток, резистентных к проводимому лечению. Дана сравнительная оценка эффективности различных режимов гормонотерапии на клинические проявления ПС, костный метаболизм и МПКТ с учетом срока после оперативного вмешательства и исходного состояния костной ткани.

Определены характер и частота нарушений в сердечно-сосудистой системе по данным показателей физической работоспособности, внутрисердечной гемодинамики и периферического кровотока. Установлена взаимосвязь между степенью тяжести постовариэктомического синдрома и вероятностью возникновения климактерической миокардиодистрофии в зависимости от реакции коры надпочечников на индуцируемое овариэктомией прекращение продукции яичниковых гормонов. Показана роль увеличения продукции ДГА-С надпочечниками в качестве одного из механизмов адаптации женского организма к остро возникающему эстрогендефицитному состоянию. Проведена сравнительная оценка влияния монотерапии эстрогенами (орально и парентерально) на наиболее важные показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Обоснован индивидуальный подход к подбору режима гормонотерапии с учетом анамнеза, факторов риска, объема оперативного вмешательства и данных гистологического исследования удаленных органов, сопутствующих заболеваний, возраста женщины на момент начала терапии и ее индивидуальных пожеланий, что обеспечило высокую приемлемость используемой гормонотерапии и способствовало снижению частоты нежелательных побочных эффектов. Также показано значение для индивидуализации гормонального лечения мониторинга влияния проводимой ЗГТ на показатели, характеризующие состояние костного метаболизма и сердечно-

сосудистой системы с целью своевременной коррекции проводимого лечения. Разработаны научно обоснованные положения, регламентирующие использование конкретных режимов ЗГТ с учетом ее целей.

Практическая значимость. Научно обоснована целесообразность назначения заместительной гормональной терапии для профилактики и лечения негативного влияния дефицита половых стероидов на общее состояние, костную ткань и сердечно-сосудистую систему больных, перенесших овариэктомию в репродуктивном возрасте.

Уточнен необходимый перечень применения у больных с ПС диагностических процедур, используемых: а) при решении вопроса о возможности назначения ЗГТ и индивидуальном подборе препаратов; б) для контроля эффективности проводимого лечения.

Показана целесообразность дополнения стандартных методов обследования больных с ПС диагностическими процедурами, характеризующими состояние костной ткани до- и на фоне проводимой ЗГТ. Подтверждено, что достаточно объективно оценить влияние эстрогендефицитного состояния и его гормональной коррекции на костную ткань представляется возможным при сочетанном использовании двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) и определения биохимических маркеров костного ремоделирования (Пид, Дпид, кЩФ) с рассчетом соотношения кЩФ/Дпид (Кф/Р). При этом полученные результаты позволили обосновать сроки осуществления контроля эффективности антирезорбтивного действия применяемых для ЗГТ препаратов по данным измерений БМКР и рассчитываемого на их основе Кф/Р.

Уточнено клинико-диагностическое значение специальных инструментальных методов, характеризующих физическую работоспособность, а также внутрисердечную и периферическую гемодинамику при оценке влияния на состояние сердечно-сосудистой системы как гипоэстрогении (ассоциируемой с ПС), так и ее коррекции при проведении ЗГТ.

Разработаны принципы индивидуализации ЗГТ у женщин с хирургической менопаузой.

Положения, выносимые на защиту

1. Овариэктомия в репродуктивном возрасте сопровождается выраженными нейро-вегетативными нарушениями и появлением признаков климактерической миокардиодистрофии уже в первые месяцы после выполненной операции. В этот же период начинают отмечаться изменения костного метаболизма в виде усиления процессов костной резорбции, провоцирующей последующее развитие остеопороза с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника.

2. Заместительная терапия эстрогенами при любом пути их поступления благоприятно влияет на клиническое состояние пациенток, способствует устранению нейровегетативных проявлений постоваргниэктомического синдрома, оказывает положительный эффект на показатели центральной и периферической гемодинамики, снижает частоту климактерической миокардиодистрофии.

3. Заместительная гормональная терапия оказывает выраженный антирезорбтивный эффект, независимо от используемого режима, исходного состояния костной ткани и срока после оперативного вмешательства. Наиболее точным предиктором эффективности гормонотерапии при оценке ее влияния на костный метаболизм является коэффициент кЩФ/Дпид, позволяющий уже через 6 месяцев достоверно оценивать адекватность лечения и выявлять пациенток, резистентных к терапии.

4. Индивидуальный подбор режима гормонотерапии (тип, доза, путь введения конкретного препарата) с учетом анамнеза, факторов риска, объема оперативного вмешательства, данных гистологического исследования удаленных при овариэктомии тканей яичника, сопутствующих заболеваний, возраста женщины на момент начала терапии и индивидуальных пожеланий обеспечивает высокую приемлемость лечения и способствует снижению частоты нежелательных побочных эффектов.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены на Международном научном форуме «Новые технологии в сохранении и восстановлении репродуктивной функции» (Москва, 1999), Первом Российском Конгрессе по Менопаузе (Москва, 2001), Российских Форумах «Мать и дитя» (Москва, 2001; 2002; 2003), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000; 2001),

Республиканской конференции «Новые медико-социальные и медико-организационные технологии охраны здоровья семьи» (Иваново, 2001), семинаре НЦАГиП РАМН «Амбулаторно-поликлиническая гинекология - современные направления» (Москва, 2002), городской конференции акушеров-гинекологов «Охрана репродуктивного здоровья женщины» (Ростов-на-Дону, 2002), семинаре для врачей акушеров-гинекологов Ставропольского края «Хирургическая менопауза и заместительная гормональная терапия» (Ставрополь, 2002), научно-практической конференции «Здоровье женщины XXI века» (Анапа, 2002), Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003), конференции НЦАГиП РАМН «Новые горизонты гинекологической эндокринологии» (Москва, 2003).

Работа обсуждена на межклинической конференции (20 февраля 2004 г), заседаниях апробационной комиссии (15 марта 2004 г) и Ученого Совета ГУ НЦАГиП РАМН (16 марта 2004 г).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанная тактика ведения пациенток после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, внедрена в практику отделения гинекологической эндокринологии, научно-поликлинического отделения ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научно-консультативного центра «Здоровье женщин после 40 лет».

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 306 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Иллюстративный материал представлен в виде 45 таблиц, 30 рисунков, 3 схематических приложений. Библиография включает 355 источников, из них 70 - на русском и 285 - на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Всего в период выполнения настоящей работы в 1998 — 2003 гг. под нашим наблюдением находилось 212 больных, перенесших двустороннюю овариэктомию в репродуктивном возрасте (< 49 лет) (I группа) и 44 женщины, оперированные в возрасте >50 лет (II группа). Из 212 больных I группы у 176 женщин (83%) возраст на момент нашего обследования был < 49 лет. Остальные 36 (17%) пациенток были в возрасте 50 и более лет. Средний возраст женщин I группы в период выполнения овариэктомии составил 43,4+2,5 лет (от 24 до 49 лет), продолжительность хирургической менопаузы - 3,8+3,4 года (от 2 месяцев до 16 лет).

Наиболее частыми показаниями к оперативному вмешательству были доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников, доброкачественные опухоли матки, а также эндометриоз с поражением яичников и матки. У 102 больных (39,8%) имелись сочетанные заболевания:

- наружный и внутренний эндометриоз - 116 (45,3%);

- миома матки - 107 (41,8%);

- доброкачественные опухоли яичников - 97 (37,9%

- кисты яичников - 94 (36,7%)

- гнойно-воспалительные процессы в области малого таза - 22 (8,6%).

19 женщин (7,4%) имели другие показания для оперативного вмешательства (кровотечения после родов, послеродовой сепсис и др.).

Распределение пациенток по объему выполненной операции было следующим:

- субтотальная гистерэктомия с придатками - 129 женщин (50,4 %);

- тотальная гистерэктомия с придатками - 98 женщин (38,3 %);

- высокая надвлагалищная ампутация матки с придатками - 2 женщины (0,78%)

- тотальная овариэктомия с сохранением матки - 27 (10,5%).

Следует отметить, что у 43 женщин (16,8%) ранее были проведены операции на яичниках (резекция одного или обоих яичников или односторонняя овариэктомия в сочетании с гистерэктомией или без нее).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами женских половых стероидов была назначена 217 из 256 больных (84,7%).

Применявшиеся режимы ЗГТ были следующие:

- А: Эстрофем — препарат для перорального использования, содержащий в каждой таблетке по 2 мг 17Р-эстрадиола. Назначался по одной таблетке в сутки непрерывно.

- Б: Дивигель — трансдермальный препарат, содержащий в 1 пакетике 1г 0,1% эстрадиола гемигидрат в виде геля. Наносился ежедневно на кожу ягодиц, бедра, передней поверхности живота.

- В: Климара - транс дермальный препарат, представляющий собой пластырь, содержащий 3,9 мг 17р-эстрадиола, выделяющий ежедневно 50 мкг эстрадиола. Аппликация пластыря производилась на кожу 1 раз в неделю.

- Г: Клиогест - препарат для перорального использования, содержащий в каждой таблетке 2 мг 17р-эстрадиола и 1 мг норэтистерона-ацетата. Назначался по 1 таблетке в сутки непрерывно.

- Д: Гинодиан - депо - препарат для инъекций, содержащий в 1 мл масляного раствора 4 мг эстрадиола валерата и 200 мг прастерона энантата. Вводился подкожно по 1 мл 1 раз в месяц.

Е: Трисеквенс - препарат для перорального использования, содержащий таблетки с 17-р эстрадиолом по 2 мг и по 1 мг и таблетки с комбинацией эстрадиола (2 мг) и норэтистерона ацетата (1 мг). Прием осуществляется в следующей последовательности: 17-(3 эстрадиол 2мг/сут(12 дней)—« эстрадиол 2 мг/сут + норэтистерон-ацетат 1 мг/сут (10 дней) — * эстрадиол 1 мг/сут (6 дней)

- Ж: Дивигель+Дюфастон. Дивигель применялся как и в режиме Б. Дополнительно в течение 12 дней в месяц назначался Дюфастон (дидрогестерон) перорально в дозе 20 мг в сутки.

- 3: Климара+Дюфастон. Пластырь Климара использовали 1 раз в неделю как в режиме В. Дополнительно в течение 12 дней в месяц назначался Дюфастон (дидрогестерон) перорально в дозе 20 мг в сутки.

Выбор тех или иных из существующих эстрогенсодержащих препаратов для ЗГТ индивидуализировали с учетом положений, регламентирующих режимы их использования в конкретных клинических ситуациях (Е. Barrett-Connor, 1998).

С учетом цели работы на первом этапе исследований (при исходном обследовании) изучали проявления ПС (клинические, гормональные, со стороны костной и сердечно-сосудистой систем) у больных с разной продолжительностью хирургической менопаузы. При этом использовали данные, полученные у пациенток I группы, оперированных в репродуктивном возрасте. У женщин II группы анализировали показания к операции; определяли значимость возрастного фактора на риск развития ССЗ.

На втором этапе исследования уточняли влияние ЗГТ на проявления ПС, а также оценивали переносимость и безопасность лечения. Оценить переносимость и безопасность ЗГТ на протяжении указанного периода времени удалось у 211 из 217 пациенток, начавших прием ЗГТ. 6 больных вышли из-под нашего наблюдения по независящим от нас причинам (отъезд в другой город и т.п.) на разных сроках до завершения 2-летнего курса ЗГТ.

При сравнительной оценке влияния ЗГТ разными препаратами на клинические проявления ПС сопоставляли данные, полученные при применении режимов А - Д. При этом учитывали результаты, полученные у пациенток, находившихся под нашим наблюдением в течение 2 лет и отвечавших следующим критериям: репродуктивный возраст на момент выполнения двусторонней овариэктомии и не старше 49 лет в период исходного обследования и начала ЗГТ; получение в течение 2-летнего периода наблюдения один и тот же режим терапии. Указанным критериям отвечали 132 женщины, из которых были выделены 90 пациенток для дополнительного анализа влияния режимов А, Б и В на параметры функционирования сердечно-сосудистой системы.

При изучении влияния ЗГТ на состояние костной ткани сопоставлялась костнопротективная (антирезорбтивная) эффективность режимов А - Д. Были использованы те же критерии включения, что и при оценке влияния ЗГТ на клинические проявления постовариэктомического синдрома. Однако в данном исследовании дополнительными критериями исключения являлись заболевания, обусловливающие развитие вторичного остеопороза, а также длительный прием в периодах до- и после выполнения овариэктомии (до начала наших исследований) препаратов, оказывающих как позитивное, так и негативное влияние на МПКТ.

Всего при анализе данных о влиянии ЗГТ на состояние костной ткани были использованы результаты лечения 128 больных.

Методы исследования

Предварительное стандартное обследование включало опрос, терапевтическое и гинекологическое обследование, УЗ-исследование органов малого таза и маммографию. Для оценки тяжести нейро-вегетативных проявлений ПС оценивали индекс Куппермана. В процессе оценки нейро-вегетативных проявлений ПС анализ болевого синдрома в области сердца мы проводили с помощью карты, разработанной В.И.Маколкиным (1995). На основании полученных результатов были отобраны больные для лечения с использованием ЗГТ и для выполнения запланированных в работе исследований с применением специальных диагностических методов:

1) Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) оценивали методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) (аппарат фирмы "Lunar", США) в области поясничных позвонков (L2 - L4) и в трех точках проксимального отдела бедра: шейке бедра, большом вертеле и в области Варда. Выраженность костнопротективного действия применявшихся препаратов оценивали по величине АМПКТ, характеризовавшей разницу между абсолютными значениями МПКТ до и через 1 и 2 года после начала ЗГТ, выраженную в % от исходного значения.

Определение биохимических маркеров костного ремоделирования (БМКР) проводили исходно, через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после начала лечения. Уровни Пид и Дпид в моче определяли методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), разработанным D. Eyre et al (1988) и модифицированный S.Robins и соавт., (1991). При этом использовалась автоматизированная система Gilson Aspec (Anachem, Ltd., Великобритания) и хроматографические колонки Microsorb C18 -10 cm х 4,6 mm (Rainin Instrument Co., США). Конечный результат определяемых уровней Пид и Дпид выражали в единицах нмоль/ммоль креатинина мочи.

Определение специфической активности кЩФ сыворотки крови проводили иммуноферментным методом на основе двойных антител (ELISA) при использовании стандартного набора "Alkphase-B" фирмы Metra Biosystems, США.

Для оценки баланса между костным формированием и резорбцией в общем процессе костного ремоделирования рассчитывали показатель, характеризующий отношение абсолютных значений кЩФ и Дпид - коэффициент «формирование/резорбция» (Кф/р): Кф/р =кЩФ/Дпид. Нормативные значения для показателей БМКР, а также для КФ/Р, были получены путем их предварительного определения у здоровых женщин контрольной группы (113 женщин), сопоставимых по возрасту с пациентками основной группы.

2) Исследования основных показателей сердечно-сосудистой системы проводили совместно с сотрудниками кафедры госпитальной терапии №1 Московского государственного медико-стоматологического университета проф. Е.Ю. Майчук и к.м.н. Н.Г. Пиляевой (зав. кафедрой - д.м.н., акад. РАМН, проф. А.И. Мартынов)

При исследовании основных функциональных показателей сердечнососудистой системы были обследованы 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом (контроль).

Состояние вегетативной регуляции оценивали: клинически (отдельно анализировали вегетативные компоненты, сопутствующие боли в области сердца); путем анализа основных параметров суточного мониторирования ЭКГ (вариабельность интервалов R-R, ЧСС — среднее, максимальное и минимальное, количество эпизодов тахи- и брадикардии); при изучении результатов суточного мониторирования АД (частота и выраженность колебаний АД); а также по данным оценки индекса Кердо (A.M. Вейн, 1991), с помощью которого характеризовалась гармоничность вегетативного обеспечения.

Расчет вегетативного индекса Кердо (ВИК):

ВИК = (1 - диастолическое АД/ЧСС)-100

Суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) проводили с применением аппарата «RT 1000 ULTRA Holter Monitoring System» фирмы CIRCADIAN (США); суточное мониторирование артериального давления (АД) осуществлялось с использованием комплекса ABPS фирмы CIRCADIAN (США). Нагрузочную пробу проводили по протоколу, разработанному Корнельским Университетом (США), предусматривающему линейное возрастание основных гемодинамических параметров теста; Эхо-Кардиография (Эхо-КГ) производилась

с использованием прибора «Toshiba - SSH 140 А» (Япония). Исследование выполняли по общепринятой методике в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской Ассоциации по эхокардиографии. Осциллометрический метод определения показателей кровообращения предусматривал количественную оценку в одном методическом приеме показателей артериального давления, сердечной деятельности и параметров состояния крупных артерий и артериол конечностей. Исследования проводили с помощью осциллометрического анализатора показателей кровообращения АПКО-8-РИЦ, разработанного ТОО «Русский центр перспективных технологий» (Россия).

Гормональные исследования предусматривали измерения в сыворотке крови концентраций эстрадиола (Е2), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона (Т) и дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГА-С). Все гормональные тесты выполнялись с использованием радиоиммунологических методов. Определявшиеся уровни гормонов сравнивались с их нормативными значениями, предварительно рассчитанными у здоровых женщин репродуктивного возраста.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с

использованием статистических пакетов CSS версии 3.0 и SPSS версии 6.0 и

программы «Биостат» с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и

биологических исследований. При оценке достоверности различий между

средними значениями количественных показателей использовался парный

критерий Стьюдента (t). При анализе различий по качественным признакам

использовался непараметрический критерий (Пирсона). Различия считались

2

достоверными при критическом значении t или % , соответствовавшим 95% доверительному интервалу (р<0,05). Для характеристики связи между изучаемыми показателями использовался корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (г) с последующим установлением его значимости по

критерию либо t (для количественных параметров) либо (для качественных признаков).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние дефицита половых стероидов и гормональной терапии на общее состояние больных, перенесших овариэктомию в репродуктивном возрасте

Проведен анализ выраженности нейро-вегетативных проявлений ПС в период исходного обследования у 161 пациентки, оперированных в репродуктивном возрасте больных и не достигших 50 лет к моменту обследования в разные сроки после двусторонней овариэктомии. Постовариэктомический синдром, подтверждаемый по индексу Куппермана (ИК), выявлен у 92,4% женщин в первый год после оперативного вмешательства. ИК, соответствующий средним и тяжелым проявлениям ПС, регистрировали у 50 из 65 (76,9%) пациенток с продолжительностью хирургической менопаузы менее 1 года, у 35 из 61 (57,4%) женщины на сроках от 1 до 3 лет и у 12 из 35 женщин (34,3%) с продолжительностью хирургической менопаузы более 3 лет. Полученные результаты показали, что одномоментное выключение функции яичников в репродуктивном возрасте сопровождается на ранних сроках после операции развитием выраженных нейро-вегетативных нарушений у большинства больных. Из полученных данных также следует, что даже в поздние сроки после выполненного вмешательства (> 3 лет) число пациенток со средними и тяжелыми проявлениями ПС, оцениваемым по ИК, остается весьма существенным, хотя и достоверно (р<0,05) более низким, чем в первый год хирургической менопаузы.

На боли в области сердца указывали 93 (57,8%) женщины. Боли в области сердца на первом году после овариэктомии отмечали 49 из 65 больных (75,4%), на 2-3 году после операции - 32 из 61 больной (52,5%), в периоде более 3 лет после выполненного вмешательства- 12 из 35 женщин (34,3%).

Для пациенток с кардиалгией был характерен полиморфизм болевого синдрома: 52,8% больных беспокоили давящие, 45,1% - колющие, 45,2% - острые пронизывающие, 39,3% - сжимающие боли в области сердца. При этом 38,3% женщин отмечали сочетание разнообразных по характеру болевых ощущений. Преимущественной локализацией болевых ощущений являлась область верхушки сердца (67,4%) или локализация слева от грудины в 1У-У межреберье (29,1%). Редко отмечалось возникновение болей за грудиной (4,2%). К наиболее частым

факторам, провоцирующим появление кардиалгии, пациентки относили психоэмоциональные нагрузки (78,2%) и физическое напряжение (21,8%). Особенности болевого синдрома по длительности, разнообразию локализации и зон иррадиации, условиям купирования (резистентность к эффекту нитратов) соответствовали не ишемической кардиалгии. Боли в области сердца примерно в половине случаев сопровождались разнообразными вегетативными реакциями в различных сочетаниях - покраснением или побледнением кожи, потливостью, головной болью, шумом в ушах, обильным мочеиспусканием, сердцебиением, дрожью, одышкой, ощущением дискомфорта и тяжести в грудной клетке, чувством нехватки воздуха без признаков нарастающей левожелудочковой недостаточности.

Преобладание симпатического типа регуляции по данным оценки вегетативноого индекса Кердо (ВИК) и наличие электрической нестабильности (экстрасистолии, аллоаритмии, наличие пробежек тахи- и брадикардии) по результатам суточного мониторирования ЭКГ подтвердили наличие вегетативного дисбаланса у пациенток с хирургической менопаузой. При этом, частота и выраженность кардиалгии, их вегетативного сопровождения, эпизодов подъема АД (>140/80 мм рт.ст.) по данным суточного АД-мониторирования, а также преобладание симпатикотонии (по данным ВИК) были заметно большими у женщин в начальном периоде хирургически индуцированной менопаузы. Так, на первом году после выполненной овариэктомии выраженная симпатикотония была зарегистрирована у 44 из 65 больных (67,7%) и сопровождались учащением эпизодов суправентрикулярной экстрасистолии и тахикардии по данным ЭКГ.

При анализе клинической картины ПС у 58 (36%) пациенток были выявлены клинические симптомы андрогендефицитного состояния: упадок сил, быстрая утомляемость, утрата либидо, депрессивное настроение, снижение мышечного тонуса. Наибольшее число пациенток с такими отклонениями отмечено среди женщин с продолжительностью периода после операции года - 29 женщин (44,6%). У каждой третьей пациентки с проявлениями андрогендефицита течение ПС осложнялось периодически возникающими вагоинсулярными кризами.

Сопоставление данных клинических и гормональных исследований показало, что хирургическая менопауза сопровождалась снижением уровня

эстрадиола (< 150 пмоль/л), повышением ФСГ (>40 МЕ/л) и сохранением тестостерона в пределах нормативных значений (1,0-2,5 нмоль/л). При этом средние концентрации указанных гормонов оказывались сопоставимыми (р>0,05) у женщин с разной продолжительностью хирургической менопаузы, степенью выраженности ПС по индексу Куппермана и наличием или отсутствием КМКД.

Одновременно было установлено, что у больных с выраженными нейровегетативными проявлениями ПС и с признаками КМКД регистрировался достоверно (р<0,05) более низкий уровень надпочечниковых андрогенов (ДГА-С) в сравнении с оперированными пациентками без подобных нарушений. Так, если у больных со значениями ИК < 15 баллов уровень ДГА-С составлял 7,4+1,2 нмоль/л, то у больных с ИК 26-35 баллов и более 35 баллов значения ДГА-С не превышали, соответственно, 4,4+1,5 нмоль/л и 3,1+1,4 нмоль/л (р<0,05). Аналогичным образом, если у пациенток без признаков КМКД уровень ДГА-С составлял 7,6+1,3 нмоль/л, то у больных с признаками этой патологии значения ДГА-С не превышали 3,0+1,6 нмоль/л (р<0,05). По мере удлинения срока после хирургического вмешательства снижалось число больных с умеренными и тяжелыми симптомами ПС. Также отмечено постепенное увеличение средних значений ДГА-С. Так, если на первом году после операции средние значения ДГА-С составляли 3,2+1,4 нмоль/л, то на 2-3 году и в более поздние сроки после выполненной овариэктомии они достигали уровней 6,3+1,3 нмоль/л и 7,1+1,5 нмоль/л соответственно (р<0,05). Из представленных данных следует, что низкие значения ДГА-С (менее 3 нмоль/л) ассоциируются с тяжелыми проявлениями ПС и с повышенной вероятностью развития КМКД. Из этого следует, что активизацию образования ДГА-С вероятно можно рассматривать как один из защитно-компенсаторных механизмов, направленных на адаптацию женского организма, в том числе и сердечно-сосудистой системы, к условиям резко возникающего эстрогендефицитного состояния. Эти данные дополняют наблюдения специалистов, показавших ранее как в экспериментах на животных (Gordon, 1988; Arad, 1989), так и при клинических исследованиях (Е. Barrett-Connor и соавт., 1995; D.M. Herrington, 1995), что уровень ДГА-С и вероятность сердечных заболеваний находятся в обратной корреляционной зависимости. Из этого следует, что активизацию образования ДГА-С вероятно можно

рассматривать как один из защитно--компенсаторных механизмов, направленных на адаптацию женского организма, в том числе и сердечно-сосудистой системы, к условиям резко возникающего эстрогендефицитного состояния. Эти данные дополняют наблюдения специалистов, показавших ранее как в экспериментах на животных (Gordon, 1988; Arad, 1989), так и при клинических исследованиях (Е. Barrett-Connor и соавт., 1995; D.M. Herrington, 1995), что уровень ДГА-С и вероятность сердечных заболеваний находятся в обратной корреляционной зависимости.

При оценке влияния ЗГТ использованными режимами лечения (А - Д) у 132 больных, оперированных и начавших получать терапию в репродуктивном возрасте, отмечалась положительная динамика как субъективного, так и объективного состояния. Нейро-вегетативные проявления ПС, оцениваемые по индексу Куппермана, в момент начала лечения соответствовали средней и тяжелой форме выраженности у 71,2% пациенток. У всех этих больных выраженность отмечавшихся отклонений снижалась до их практического отсутствия или легкой степени тяжести (от 0 до 15 баллов) уже на 3 месяце терапии. На фоне проводимого лечения во всех группах уменьшилась доля пациенток с симпатикотонией с исходных 47,1-52,3% до 29,4-38,0% (р<0,05) к концу первого года лечения и до 23,5-38,0% (р<0,05) - к концу 2-го года ЗГТ.

Купирование симптомов ПС на фоне ЗГТ сопровождалось уменьшением числа пациенток с жалобами со стороны сердечно-сосудистой системы. К концу 1-го года терапии снизилась частота болей в области сердца, сердцебиений, перебоев и других неприятных субъективных ощущений у 2/3 пациенток, а к концу 2-го года — у 3/4, причем доля таких больных в группах, различавшихся режимами проводимой ЗГТ, оказывалась сопоставимой (р > 0,05). Таким образом, все примененные нами режимы терапии фактически одинаково успешно купировали нейро-вегетативные проявления ПС в течение первых месяцев лечения.

Терапевтический эффект гормонотерапии проявился в уменьшении выраженности клинической симптоматики ПС и был связан с восстановлением и поддержанием показателей эстрогенов на уровне, характерном для ранней фолликулярной фазы нормального менструального цикла. При мониторинге на

фоне лечения уровней эстрадиола соответствовали нормальным значениям фолликулярной фазы менструального цикла., и при этом достоверно (р<0,05) превышали исходные значения эстрадиола у обследованных женщин.

Возрастание эстрадиола под влиянием ЗГТ сопровождалось при использовании разных препаратов статистически значимым (р<0,05) снижением ФСГ с 68,2+16,1 - 84,4+17,7 МЕ/л перед началом лечения до 24,3+4,1 - 29,4 + 8,2 МЕ/л на 6 месяце терапии. Средние значения показателей тестостерона и ДГА-С на протяжении всего 2-летнего периода применения ЗГТ достоверно не отличались от их уровней в момент начала терапии (р>0,05). Так, исходно концентрация тестостерона составляла в разных группах от 1,0+0,5 до 1,5+0,4 нмоль/л, через 2 года ЗГТ она колебалась от 1,4+0,4 до 1,7+0,4_нмоль/л. Уровень ДГА-С в тех же группах в период начала использования ЗГТ составлял 3,3+1,4 нмоль/л - 4,1+1,5 нмоль/л, к концу второго года лечения - 4,4+1,6 - 5,5+1,4 нмоль/л. Таким образом, механизм компенсации к гипоэстрогенному состоянию, связанный с активацией продукции надпочечниковых андрогенов, судя по полученным данным, вероятно, формируется в течение достаточно продолжительного времени (т.е. в сроки, превышающие 2-летнее наблюдение, осуществленное в нашей работе) и при этом не связан с применением ЗГТ. Из этого следует, что в ЗГТ особенно нуждаются пациентки на ранних сроках (до 3 лет) после овариэктомии, поскольку в этот период компенсаторные механизмы, связанные с постепенно нарастающими защитными эффектами надпочечниковых андрогенов, являются еще недостаточно активированными, в результате чего эти больные оказываются особенно «чувствительными» к дефициту половых гормонов в первые годы хирургической менопаузы. Однако, следует учитывать, что применение ЗГТ, вероятно, позволяет «выиграть время» до начала защитно-компенсаторной гормональной перестройки, позволяющей женскому организму более адекватно адаптироваться к постоянному дефициту собственных эстрогенов.

2. Реакция костной ткани на овариэктомию и костнопротективная (антирезорбтивная) эффективность различных режимов ЗГТ

Изучение влияния овариэктомии на костный метаболизм у 152 пациенток, оперированных и обследованных на момент начала исследования в

репродуктивном возрасте, показало очевидную зависимость показателей, характеризующих МПКТ и костное ремоделирование, от длительности хирургической менопаузы. Увеличение продолжительности хирургической менопаузы сочеталось со снижением значений МПКТ, оцениваемых по Т-критерию, во всех четырех исследовавшихся отделах скелета, причем в наибольшей степени этот процесс был выраженным в поясничном отделе позвоночника (Ь2-Ь4). Коэффициент корреляции (г) между абсолютными значениями МПКТ и длительностью периода после овариэктомии составлял: в позвонках Ь2-Ь4: г=-0,42 (р<0,001); в шейке бедренной кости: г=-0,35 (р<0,01); в области Варда: г=-0,38 (р<0,01); в области большого вертела: г=-0,38 (р<0,01). Таким образом, во всех четырех исследовавшихся отделах скелета абсолютные значения МПКТ находились в обратной зависимости от продолжительности хирургической менопаузы, причем наиболее выраженная потеря костной ткани отмечалась в поясничном отделе позвоночника. Первые случаи остеопороза позвоночника (значения МПКТ, уменьшенные на величину более 2,5 от пиковой костной плотности, составляющей 1,2+0,12 г/см2) среди женщин с удаленными яичниками регистрировали уже к 3 году после операции. На сроках после операции более 5 лет частота пациенток с остеопорозом позвоночника достигала уже 33,3% (8 из 24 женщин). Не было отмечено ни одного случая остеопороза в шейке бедра даже на отдаленных (>5 лет) сроках после оперативного вмешательства, что свидетельствует о более медленной потере костной массы в этом участке скелета в сравнении с позвоночником после выполненной овариэктомии (см. рис.).

Установлено, что нарушение баланса в костном ремоделировании возникает сразу после выключения функции яичников. Число больных с биохимическими признаками патологически усиленной резорбцией костной ткани среди 64 больных с продолжительностью хирургической менопаузы < 1 года достигало 91% (58 женщин) по показателю Пид более 60,6 нмоль/ммоль креат; 70,3% (45 женщин) по показателю Дпид более 16,8 нмоль/ммоль креат; 93,8% (60 женщин) по показателю Кф/р менее 7,5. В этой же группе доля пациенток с показателем кЩФ более 116 Ед/л составила 12,5% (8 больных), менее 26 Ед/л - 4,7% (3 больных).

до 1 года 1-2 года 2-3 года 3-5 лет >5 лет

до 1 года 1-2 года 2-3 года 3-5 лет >5 лет

Рис. Частота выявления остеопении и остеопороза в обследовавшихся участках осевого скелета (А - поясничный отдел позвоночника Ь2- Ь4; Б - шейка бедренной кости) у больных после овариэктомии в зависимости от длительности хирургической менопаузы.

Максимальная степень повышения концентрации пиридиновых связей коллагена по сравнения с контролем наблюдалась у женщин со сроком после операции до 1 года - Пид (84,8 ±1,7 нмоль/ммлоль креат) и Дпид (20,7 + 0,6 нмоль/ммоль креат). С увеличением длительности менопаузы (от 2 до 5 лет и более) концентрации Пид и Дпид постепенно снижались В группе с наибольшей продолжительностью хирургической менопаузы (более 5 лет) концентрации Пид и Дпид составили, соответственно, 52,9 ± 1,2 и 14,2+ 1,7 нмоль/ммоль креат. При

корреляционном анализе этих данных была установлена обратная зависимость между концентрацией пиридиновых связей коллагена и длительностью хирургической менопаузы, которая имела достоверный характер. Коэффициент корреляции для Пид составил г = -0,601 (р < 0,001) (рис. 3). Для Дпид подобная зависимость была менее выраженной г = -0,348 (р < 0,001).Из 24 больных с длительностью хирургической менопаузы более 5 лет уровни Пид и Дпид оставались повышенными, у, соответственно, 3 (16,7%) и 2 (8,3%) женщин; повышенные и пониженные значения кЩФ отмечались у, соответственно, 1 (4,2%) и 2 (8,3%) пациенток. При этом пониженные значения Кф/р были выявлены у 11 (45,8%) женщин. Таким образом, изменение (уменьшение) показателя Кф/р отмечалось значительно чаще, чем отклонения от нормы концентраций отдельных маркеров костного ремоделирования. Эти результаты убеждают, что для более объективной оценки отклонений в костном ремоделировании следует не только определять абсолютные значения отдельных БМКР, но и рассчитывать Кф/р.

При анализе эффективности костнопротективного действия использованных режимов ЗГТ учитывали данные лишь тех больных (128 женщин), которые прошли 2-годичный курс ЗГТ и отвечали критериям включения в данное исследование.

По данным динамической денситометрии при использовании режимов А -Д, отсутствие костнопротективного действия ЗГТ, т.е. потеря МПКТ на величину более 4% от исходного уровня на фоне 2-летнего лечения, отмечали лишь у 9 пациенток (7%) и только в поясничном отделе позвоночника (см табл.). Было установлено, что единственным препаратом, при применении которого не отмечено ни одного случая неэффективности костнопротективного действия, оказался Клиогест (режим Г). При применении других препаратов частота случаев неэффективного костнопротективного действия ЗГТ составила: Гинодиан-депо (режим Д) - 5,8% (у 1 из 17 женщин); Эстрофем (режим А) - 9,5% (у 4 из 42 женщин); Дивигель (режим Б) - 8% (у 2 из 25 женщин); Климара (режим В) -9,5% (у 2 из 21 женщины). В шейке бедренной кости, области Варда и большом вертеле на фоне применявшихся препаратов не было выявлено ни одного случая ускоренной потери МПКТ на фоне лечения. Следовательно, для более надежного обеспечения костнопротективного действия ЗГТ представляется целесообразным

назначение сочетания эстрадиола с норэтистерона ацетатом (Клиогеста) в клинических ситуациях, допускающих применение эстроген/прогестагенных препаратов как альтернативы монотерапии эстрогенами. Данная рекомендация оправдана в случаях, когда показанием к операции был наружный генитальный эндометриоз.

Таблица

Терапевтическая эффективность использованных препаратов у пациенток с хирургической менопаузой (по данным ДЭРА в поясничной области позвоночника Ьа- Ь4 через 2 года после начала ЗГТ)

Критерий костнопротективной эффективности ЗГТ

Эффективная терапия Неэффективная терапия

Эстрофем (п = 42) 38 (90,5%) 4 (9,5%)

Гинодиан-депо (п = 17) 16 (94,1%) 1 (5,8%)

Клиогест (п = 23) 23 (100,0%) 0

Климара(п = 21) 19 (90,5%) 2 (9,5%)

Дивигель (п = 25) 23 (92,0%л 2 (8,0)%

Всего больных (п = 128) 119(93,0%) 9 (7,0%)

Исследования динамики БМКР на фоне проведенной ЗГТ, показали, все из использованных препаратов обусловливали снижение (в сравнении с исходным уровнем) изначально повышенных Пид и Дпид уже к 3 месяцу после начала лечения, причем на 6-м месяце ЗГТ и в последующем эти отличия характеризовались статистической значимостью (р < 0,05). В результате, если до начала лечения уровень Пид состаил в разных группах составил от 65,5+2,2 до 73,2+4,3 нмоль/ммоль креат, то к концу 2-го года ЗГТ он колебался в пределах 43,8+3,7 - 45,6+3,8 нмоль/ммоль креат (р < 0,05). Концентрация Дпид к моменту начала ЗГТ в тех же группах была равнаа 16,2+1,2 - 19,7+2,6 нмоль/ммоль креат, к концу двухгодичного лечения она уменьшились до значений 10,3+1,1 - 11,7+1,4 нмоль/ммоль креат (р < 0,05).

Изменение средних значений кЩФ под влиянием лечения было недостоверным, причем определенные показатели кЩФ как до, так и в процессе 2-летней ЗГТ не выходили за границы нормативного интервала (26 - 116 Ед/л). Это нивелирует значимость обнаруженных отклонений этого фермента на фоне проводимого лечения.

Нормализация средних значений Кф/Р отмечена к 6 месяцу терапии на фоне всех использованных режимов ЗГТ (р< 0,05). До начала лечения средние значения Кф/р в разных группах составляли от 5,9+0,5 до 6,6+0,4, к концу 2-го года ЗГТ -10,5+0,4 -12,6+0,5 (р< 0,05).

При применении Эстрофема, Климары, Дивигеля и Гинодиана-депо даже к концу 2-го года лечения отмечены отдельные случаи (у 9 из 128 пациенток) сохранения пониженных (<7,5) значений Кф/р У этих же больных была отмечена потеря МПКТ более 4% от исходного уровня в поясничном отделе позвоночника, по данным денситометрии.

Ретроспективная оценка результатов динамического определения БМКР на фоне проведенного лечения у 9 больных, оказавшихся «резистентными» к костнопротективному действию ЗГТ, позволила установить, что у этих женщин показатель Кф/р оставался пониженным как исходно, так и в течение 2 лет ЗГТ. У остальных 119 пациенток с отмеченным костнопротективным (по данным динамической денситометрии) действием ЗГТ, значения Кф/р в большинстве случаев оказывались нормальными уже к 6 месяцу лечения, а к концу 1-го года ЗГТ этот показатель укладывался в интервал нормативных значений (7,5-15,2) у всех этих больных. Анализ этих данные показал, что отсутствие денситометрически подтверждаемого костнопротективного эффекта через 2 года после начала ЗГТ в наибольшей степени коррелировал с сохранением исходно пониженных значений Кф/Р: г = 0,8 (р<0,001) на 6-м месяце лечения и г=1 (р<0,001) через 1 год ЗГТ. При более ранних (через 3 месяца ЗГТ) измерениях Кф/р корреляция между его пониженными значениями и вероятностью потери МПКТ более 4% в течение 2-летней ЗГТ была менее выраженной и недостоверной (г=0,33,р>0,05).

Полученные данные позволяют заключить, что наиболее рано и объективно охарактеризовать эффективность костнопротективного действия ЗГТ после

назначения того или иного ее режима при определении БМКР, представляется возможным к 6 месяцу лечения. Для повышения точности прогностической оценки целесообразно рассчитывать именно Кф/Р. , Коррекция ЗГТ оправдана, если к 6 месяцу после начала терапии отмечается сохранение исходно пониженного Кф/р. При сохранении пониженного значения ВФ/Р> на фоне использованной в течение 6 месяцев ЗГТ, следует осуществлять коррекцию лечения, направленную на повышение антирезорбтивной активности терапии. Теоретически этому может способствовать увеличиение дозы используемого препарата; замена исходного режима ЗГТ на другие; дополнение используемого режима ЗГТ негормональными антирезорбтивными препаратами.

3. Влияние овариэктомии и гормональной коррекции гипоэстрогении на важнейшие функциональные показатели сердечно-сосудистой системы

Данное исследование проводили в следующей последовательности:

1. Среди всех находившихся под нашим наблюдением больных с удаленными яичниками (256 пациенток) было определено число больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), включавшими артериальную гипертензию (АГ) и ишемическую болезнь сердца (ИБС), до- и на разных сроках после овариэктомии с учетом возраста больных на момент операции и исходного обследования.

2. В группе больных (161 пациентка), оперированных и находившихся в репродуктивном возрасте в период выполнения работы, после изучения выраженности нейровегетативных проявлений ПС и особенностей гормонального статуса (анализ результатов этих исследований представлен выше) были уточнены важнейшие функциональные показатели сердечно-сосудистой системы (ССС) на разных сроках после овариэктомии. У 90 из этих 161 больной изучалось влияние на эти же показатели трех использованных режимов ЗГТ эстрогенами, применявшимися перорально - Эстрофем (режим А), или трансдермально -Дивигель и Климара (режимы Б и В).

Исходное состояние пациенток перенесшихдвустороннюю овариэктомию в репродуктивном возрасте

В анамнезе у пациенток I группы ССЗ, выявленные до оперативного вмешательства, отмечены у 2 из 212 больных (0,9%), во II группе - у 15,9% (7 из 44). Эти результаты подтверждают высказываемое многими специалистами (А.И. Воробьев и соавт., 1998; Н.И. Клименченко и соавт., 1996; V. Mijatovic и соавт., 1999) положение о том, что у женщин с интактными яичниками риск развития ССЗ повышается с возрастом.

Среди женщин I группы с длительностью хирургической менопаузы более 3 лет ССЗ выявлены у 27,1% (13 из 48 женщин), что значительно превышало число больных ССЗ до операции того же возраста (2 из 212 женщин - 0,9%). Полученные результаты согласуются с сообщениями авторов (А.В. Ващук, 2000; F. Pansini и соавт., 1993; М. Pines, 2002), указывающих, что овариэктомия, выполненная в репродуктивном периоде, резко увеличивает риск ССЗ на сроках после операции более 3 лет, причем в периоде, когда это еще нельзя связывать с негативным влиянием собственно возрастного фактора на сердечно-сосудистую систему, т.е. в возрасте до 50 лет.

У пациенток с удаленными яичниками при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой общее среднее время теста на тредмиле составило 11,1+2,6 - 12,0+2,9 мин против 14,8+1,7 мин в контроле (р>0,05). При этом частота пациенток с низкой работоспособностью (1 класс) среди оперированных женщин варьировала от 11,4% (на сроках после операции более 3 лет) до 18,5% (на первом году после овариэктомии), тогда как среди здоровых женщин вообще не было выявлено лиц с 1-м классом физической работоспособности. Показатель двойного произведения (ДП), косвенно отражающий потребность миокарда в кислороде, во всех группах больных с разной продолжительностью хирургической менопаузы в среднем был больше на 10-15%, чем в контрольной группе. (р<0,05). Эти результаты подтверждают неэкономичность функционирования сердечно-сосудистой системы в условиях физического стресс-теста у значительного числа пациенток с удаленными яичниками, что согласуется с сообщениями других авторов (Л.Д. Старцева, 1988; Е.Ю.Майчук, 1999).

Анализ результатов Эхо-КГ показал, что параметры систолической функции левого желудочка (ударный объем, минутный объем и фракция выброса) у пациенток с хирургической менопаузой не отличаются от нормативных показателей (р>0,05), причем это не зависит от продолжительности периода после операции.

Средние значения параметров, характеризующих диастолическую функцию (БУЯТ, М1, М2, М1/М2, ЛЕ, Е1, М, и Е1/Л1) у больных с хирургической менопаузой также достоверно не отличались от показателей, рассчитанных у здоровых женщин (р>0,05). Однако, при индивидуальной кумулятивной оценке этих же параметров у пациенток на разных сроках после удаления яичников в большом проценте случаев были выявлены нарушения диастолической функции левого желудочка. Так, среди 65 женщин с продолжительностью хирургической менопаузы до 1 года изменения диастолической функции по типу начальных нарушений и замедления релаксации от мечены у 29 (44,6%) больных. Среди пациенток с продолжительностью хирургической менопаузы от 1 до 3 лет (61 женщина) и более 3 лет (35 женщин) аналогичные нарушения были выявлены у 23 (37,7%) и 10 (18,6%) женщин.

Различия между оперированными больными и контролем по средним значениям осциллометрических показателей были недостоверными (р>0,05). Тем не менее, при анализе средних значениий общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) было установлено, что этот показатель в разных группах оперированных больных составил величину от 1387,4+169,4 дин-см-сек"5 до 1485,6+169,4 дин-см-сек"5, тогда как в контроле он был равен 1273,2+145,7 дин-см-сек'5. Хотя различия показателя ОПСС у оперированных и здоровых женщин не были статистически значимыми (р>0,05), можно отметить некоторую тенденцию к возрастанию резистентности сосудов у пациенток с хирургической менопаузой. Тем не менее, разница между средними значениями показателя ОПСС в сравниваемых группах все же позволяет отметить некоторую тенденцию к возрастанию резистентности сосудов у пациенток с хирургической менопаузой, в особенности при ее продолжительности до 1 года. Вероятным объяснением этого является провоцируемое дефицитом эстрогенов изменение баланса между вазоконстрикторными (тромбоксан А^ РО Н2, эндотелии-1) и вазодилатирующими

(NO, простациклин) агентами эндотелиального происхождения (F. Moien-Afshari и соавт., 2003; М. Ohmichi и соавт., 2003), усиление поступления Са++ в гладкомышечные клетки (P. Collins и соавт., 1993; S.Z. Han и соавт., 1995), а также возрастание активности симпатических влияний на сосудистый тонус (A.M. Вейн, 1991).

Анализ изученных параметров функционирования сердечно-сосудистой системы и их сопоставление с данными анамнеза (с характером кардиалгии и их вегетативным сопровождением) у 161 пациентки позволил выявить больных с КМКД. Наиболее часто случаи КМКД регистрировали у женщин в первый год после оперативного вмешательства (75,4%), на 2-3 год - 52,5%, на сроках более 3 лет - 34,3% (р<0,05). Это позволяет предположить, что среди всех больных с овариэктомией, выполненной в репродуктивном возрасте, вероятность возникновения у отдельных пациенток КМКД и его трансформации в ССЗ зависит от индивидуальных особенностей, предопределяющих эффективность адаптационных защитно-компенсаторных процессов (скорость их включения и степень выраженности) к эстрогендефицитному состоянию. Одним из таких механизмов, по-видимому, является постепенно возрастающее образование надпочечниковых андрогенов. Тем не менее, несмотря на вероятное существование механизмов адаптации, не у всех больных они реализуются в полной мере, результатом чего является длительное сохранение (>3 лет) как тяжелых нейро-вегетативных проявлений ПС, так и КМКД практически у половины пациенток с такими нарушениями, наблюдавшимися на ранних сроках после тотальной овариэктомии. Полученные данные позволяют заключить, что хирургическая менопауза является одним из очевидных факторов, провоцирующих первоначальное возникновение КМКД, а в более отдаленном периоде после операции - и ССЗ.

Влияние ЗГТна основные функциональные показатели сердечно-сосудистой системы у пациенток с овариэктомией, выполненной в репродуктивном возрасте При проведении повторной пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле у 90 больных, получавших после овариэктомии ЗГТ препаратами, содержащими только эстрадиол (Эстрофем, Дивигель или Климару - режимы А, Б или В) было отмечено улучшение показателей теста по сравнению с

исходным уровнем независимо от режима ЗГТ. Во всех группах оперированных больных под влиянием лечения отмечалась тенденция (р>0,05) к увеличению этого показателя с исходных 11,3+3,1 - 11,5+2,6 минут до 12,1+2,2 - 12,5+2,6 минут на 6 месяце ЗГТ, до 12,9+2,4 -13,3+2,4 минуты через 1 год и до 13,5+2,4 -13,8+2,9 минут через 2 года после начала гормональной терапии.

Более заметным было перераспределение в структуре классов физической работоспособности под влиянием лечения в сторону увеличения доли пациенток с 3 (высоким) классом и уменьшения числа женщин с 1 (низким) классом работоспособности. Так, если до назначения ЗГТ, среди пациенток всех трех основных групп исходно низкая работоспособность отмечена у 10 (11,1%) больных, то, начиная с 6-го месяца ЗГТ, она не была зарегистрирована ни в одном наблюдении. Через 2 года терапии число больных с высокой работоспособностью возросло с 9 (10%) до 41 (45,6%) (р<0,01). Регистрируемые показатели двойного произведения (ДП) под влиянием ЗГТ у оперированных больных становились практически такими же, как и у здоровых женщин, на всех ступенях нагрузочной пробы. Эти данные свидетельствуют о способности эстрогенсодержащих препаратов обеспечивать более экономичное функционирование сердечнососудистой системы в условиях физического стресс-теста.

По данным Эхо-КГ и Допплер-Эхо-КГ, характеризовавшим внутрисердечную гемодинамику в процессе лечения, следует отметить, что средние значения изучавшихся параметров статистически значимо не отличались от контроля во всех группах женщин, получавших терапию эстрогенами, как до, так и на фоне лечения. Однако, при индивидуальном анализе тех же показателей в процессе проводимой терапии, отмечено уменьшение числа пациенток с признаками с диастолической дисфункции с 34 (37,8%) до 17 (18,9%).

При оценке динамики средних значений определявшихся осциллометрических показателей различия между их исходными и последующими (на фоне ЗГТ) значениями также были недостоверными (р>0,05). При индивидуальной оценке динамики тех же показателей, отмечена тенденция к их приближению к средним нормативным значениям у многих больных. Так, к концу 1-го года ЗГТ снижение ОПСС было отмечено у 64 (71%) женщин. При этом величина снижения ОПСС варьировала у разных больных от 6 до 20% от

уровня до начала лечения. К концу 2-го года ЗГТ дальнейшее снижение ОПСС (в сравнении с уровнем к концу 1-го года лечения) наблюдалось у 33 (37%) женщин. ОПСС при этом уменьшалась у разных пациенток на величину от 2 до 7% от значения в конце 1-го года ЗГТ. Если в целом средние значения ОПСС до начала лечения составляли величину от 1435,3+177,6 дин-см-сек-5 до 1467,9+182,4 дин-см-сек-5, то к концу 1-го года ЗГТ они снизились до 1308,6+165,8 дин-см-сек"5 -1362,8+166,4 дин-см-сек"5, а к концу 2-го года ЗГТ - до 1302,2+185,9 дин-см-сек"5 -1353,3+179,2 дин-см-сек'5. Эти данные отражают очевидную тенденцию к снижению резистентности сосудов и нормализации сосудистого тонуса под влиянием терапии эстрогенами.

То же самое можно отметить в отношении результатов индивидуальной оценки динамики изменений показателей диастолического и среднего АД на фоне ЗГТ. Среди больных с повышенными значениями этих показателей до начала лечения к концу 1-го года ЗГТ снижение диастолического и среднего АД на величину от 6,3 до 12,5% отмечено у 34,6-41% пациенток. К концу 2-го года ЗГТ эти показатели снизились на величину от 2,5 до 5,5% (от уровня к концу 1-го года лечения) у 10,2-14,6% больных.

При комплексной оценке болевого синдрома и основных функциональных показателей сердечно-сосудистой системы признаки КМКД до начала лечения были выявлены у 80 из 132 больных (60,7%). К концу 1-го года лечения относительное число таких пациенток составило 25,7% (34 женщины), а к концу 2-го года- 16,7% (22 женщины).

Давая итоговую оценку терапевтической эффективности использованных режимов ЗГТ по критериям их влияния на функциональное состояние сердечнососудистой системы, можно заключить, что все они обладают практически одинаковой способностью улучшать показатели физической работоспособности, параметры внутрисердечной гемодинамики и периферического кровотока. При этом не было выявлено различий между сравниваемыми препаратами в оказываемых ими эффектах на сердечно-сосудистую систему.

4. Принципы индивидуализацииЗГТ

Учитывая, что нейро-вегетативные симптомы ПС у большинства пациенток появляются уже в первые недели после овариэктомии, мы стремились начинать гормонотерапию в первые 2-3 недели после оперативного вмешательства. К этому времени уже были известны результаты гистологического исследования удаленных яичников (и матки), а также нормализовывались параметры гемостаза, что снижало риск возможных ранних послеоперационных тромбоэмболических осложнений, провоцируемых ЗГТ.

Эффективность купирования нейро-вегетативных проявлений ПС не зависит от типа применяемого режима ЗГТ. Все использованные в нашей работе режимы ЗГТ (монотерапия эстрогенами - орально и парентерально, комбинированный эстроген-гестагенный и эстроген-андрогенный режимы) одинаково снижали выраженность ПС. В процессе ЗГТ лишь у 9 (4,3%) женщин дозы препаратов были увеличены. Это показывает, что стандартные дозы препаратов половых гормонов, применяемых у пациенток репродуктивного возраста после овариэктомии, в большинстве случаев являются вполне адекватными для устранения нейро-вегетативных проявлений ПС.

Нормализация в процессе ЗГТ параметров, оцениваемых по индексам Куппермана и Кердо, а также поддержание уровня Е2, характерного для ранней фолликулярной фазы, обеспечивает улучшение функционального состояния сердечно-сосудистой системы и сопровождается уменьшением относительного числа лиц с признаками КМКД. Наблюдавшееся в нашей работе положительное влияние ЗГТ на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, в том числе и у пациенток с наличием КМКД, является дополнительным аргументом при назначении ЗГТ.

19 пациенткам с выраженными нейровегетативными проявлениями ПС в сочетании с клиническими признаками дефицита андрогенов была назначена комбинация эстрадиола с андрогеном (Гинодиан-депо), что обеспечило эффективное купирование как проявлений, оцениваемых по ИК, так и симптоматики, обусловливаемой гипоандрогенией.

При индивидуализации ЗГТ учитывали особенности терапевтического действия применяемого препарата для лечения или профилактики осложнений,

»

РОС НАЦИОНАЛЫ*

библиотека СПстеИт

О) 160 Ю

собственно не связанных с ранними или поздними проявлениями ПС, в частности, при подборе режима ЗГТ для пациенток, перенесших удаление матки и яичников по поводу распространенного эндометриоза. С одной стороны, таким больным, учитывая отсутствие у них матки, согласно существующим рекомендациям к назначению ЗГТ, предлагается монотерапия эстрогенами (Е.М. Вихляева, 2002; Е.Ваггей-Соппог, 1998). С другой стороны, в режимы терапии этих больных целесообразно включать прогестагены с целью профилактики возможных рецидивов эндометриоза. В нашем исследовании 35 таким пациенткам был назначен Клиогест, что обеспечило отсутствие у них рецидивов заболевания на протяжении всего 2-летнего периода наблюдения. Еще 27 пациенткам после овариэктомии с интактной применяли режимы ЗГТ с обязательным использованием прогестагенов, назначение которых служило профилактике гиперпласатических процессов в эндометрии.

При использовании ЗГТ у 211 больных, оральные режимы назначали 104 (49,3%) пациенткам, парентеральные - 93 (44,1%). Еще у 14 женщин эстроген использовался парентерально (Климара или Дивигель), а прогестаген -перорально (Дюфастон). Вопрос о предпочтительности использования в ЗГТ тех или иных путей введения гормонов решали с учетом состояния желудочно-кишечного тракта и печени, индивидуальной кожной чувствительности к трансдермальным формам эстрогенов, а также пожеланий пациенток. При парентеральных режимах ЗГТ для обеспечения терапевтических эффектов требовались меньшие дозы применяемых препаратов. Дополнительным удобством при назначении трансдермальных препаратов являлась возможность индивидуальной коррекции дозы эстрогена. За счет этого при применении Дивигеля, при необходимости, мы имели возможность увеличивать или уменьшать его дозу у 10 из 74 пациенток (13,5%), не отменяя препарат.

Как отмечено выше, по данным ДЭРА, использованные режимы ЗГТ обеспечивали стабилизацию абсолютных значений МПКТ. Тем не менее, у 9 пациенток были выявлены случаи неэффективности костнопротективного действия ЗГТ. Указанные 9 пациенток, резистентных к костнопротективному действию ЗГТ, были практически равномерно распределены почти во всех группах, различавшихся использованным режимом ЗГТ. Исключение составила

лишь группа пациенток, получавших Клиогест, среди которых за 2 года терапии не было выявлено ни одного случая потери МПКТ. Это показывает, что Клиогест, в сравнении с другими применявшимися препаратами, обеспечил более надежную (фактически 100%-ую) реализацию костнопротективного терапевтического потенциала ЗГТ.

Своевременность оценки костнопротективного действия ЗГТ достигается при мониторинге БМКР и расчете Кф/р Полученные данные показали, что отклонения указанных показателей, сохраняющиеся к 6-му месяцу ЗГТ тем или иным препаратом, свидетельствуют об отсутствии или недостаточном антирезорбтивном эффекте. Очевидно, что выявление таких нарушений при определениях маркеров костного ремоделирования и рассчетах Кф/р следует рассматривать как показание к коррекции проводимого лечения. Последнее подразумевает увеличение дозы используемого препарата, переход на прием эстроген-прогестагенных препаратов (при отсутствии противопоказаний к применению прогестагенов) либо дополнительное использоваться других антирезорбтивных средств. В этом заключается основной подход к индивидуализации ЗГТ для максимально эффективной коррекции негативного влияния резко возникающего дефицита эстрогенов на состояние костного метаболизма.

Отмена исходно назначенного препарата из-за нежелательных побочных реакций была произведена у 11 (5,2%) больных, при этом ЗГТ была прекращена лишь у 7 из этих женщин, а у 4 других она была продолжена с использованием другого препарата. Наибольшая частота осложнений, потребовавших снижения дозы либо отмены препарата, отмечена на фоне использования Клиогеста. Среди 39 женщин, принимавших этот препарат, такие осложнения имели место у 10 (25,5%) пациенток, что существенно (в 3-5 раз) превышало частоту осложнений ЗГТ при использовании других препаратов. По собственному желанию прекратили ЗГТ 4 больные (1,9%), у которых после начала лечения отмечались нежелательные реакции на «стартовый» режим (у 2 - на Клиогест, у 1 - на Эстрофем и 1 - на Дивигель). Таким образом, ЗГТ была прекращена у 11 (5,2%) больных. Остальные 200 пациенток (94,8%) были удовлетворены достигнутыми

результатами и готовы к продолжению лечения с целью профилактики поздних осложнений ПС.

Полученные данные позволяют заключить, что примененные в работе принципы индивидуального подхода к определению целей ЗГТ, выбору для нее типов и путей введения гормональных препаратов, а также своевременная коррекция дозы на основе динамического определения ИК и уровня Е2 позволили обеспечить достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость лечения.

ВЫВОДЫ

1. Овариэктомия, выполненная в репродуктивном возрасте, приводит к множественным системным изменениям уже в первые месяцы после операции -развитию нейро-вегетативных проявлений постовариэктомического синдрома у 92,4% женщин; нарушению костного метаболизма у 93,8% по Кф/Р, 91% по Пид и 70,3% по Дпид; изменению функционального состояния сердечно-сосудистой системы в виде климактерической миокардиодистрофии у 75,4%.

2. Выраженность клинических проявлений постовариэктомического синдрома, степень нарушения костного метаболизма и изменений функциональных показателей сердечно-сосудистой системы максимальны в первый год после овариэктомии.

3. У пациенток с овариэктомией в репродуктивном возрасте отмечается обратная корреляция МПКТ с продолжительностью хирургической менопаузы (г= -0,42). Потеря костной ткани обусловливает развитие остеопороза в поясничном отделе позвоночника у 33,3% пациенток на сроках более 5 лет после выполненной операции. В шейке бедра у лиц с аналогичной продолжительностью хирургической менопаузы случаев остеопороза не выявлено, что свидетельствует о более медленной потере костной ткани в данном участке скелета.

4. Определение биохимических маркеров костного ремоделирования (Пид, Дпид и, особенно, К/р) позволяет объективно оценивать состояние костного метаболизма на любых сроках после овариэктомии. Наиболее информативным тестом для оценки состояния процессов костного ремоделирования является показатель Кф/р.

5. Заместительная гормональная терапия в большинстве случаев обеспечивает костнопротективный эффект. По данным ДЭРА адекватность костнопротективного действия ЗГТ наблюдается у 90,5% пациенток при применении Эстрофема, 90,5% - Климары; 92% - Дивигеля, 94,1% - Гинодиана-депо и 100% - при использовании Клиогеста.

6. Динамическая оценка Кф/р позволяет уже через 6 месяцев после начала лечения достоверно оценить реакцию костной ткани на терапию и выявить лиц, резистентных к лечению.

7. Климактерическая миокардиодистрофия значительно чаще наблюдается у пациенток с тяжелыми нейро-вегетативными проявлениями постовариэктомического синдрома. Низкие значения маркера надпочечниковых андрогенов дегидроэпиандростерона-сульфата (менее 3,0+1,6 нмоль/л) повышают вероятность развития тяжелых форм постовариэктомического синдрома и климактерической миокардиодистрофии.

8. Монотерапия эстрогенами в течение двух лет позволяет обеспечить позитивную динамику по основным показателям функционального состояния сердечно-сосудистой системы, отражающим физическую работоспособность, релаксирующие свойства миокарда и сосудистый тонус. Использовании такого лечения обеспечивает устранение клинических признаков климактерической миокардиодистрофии. Кардиопротективные эффекты эстрогенов не зависят от пути введения препаратов.

9. Индивидуализация ЗГТ, основанная на принципах четкого определения ее задач и учета преморбидного фона, позволяет обоснованно осуществлять выбор конкретного препарата и пути его введения. Это обеспечивает не только высокую эффективность лечения, оцениваемую по наиболее важным и объективным параметрам, характеризующим нейро-вегетативные функции, состояние костной и сердечно-сосудистой систем, но и способствует его хорошей переносимости и безопасности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование заместительной гормональной терапии у больных с хирургической менопаузой обеспечивает быстрое и эффективное подавление нейро-вегетативной симптоматики постовариэктомического синдрома, оказывает антирезорбтивное действие и способствует первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний за счет устранения проявлений климактерической миокардиодистрофии. Указанные эффекты гормонотерапии предопределяют целесообразность ее раннего назначения (в первые 2-3 недели после операции) всем пациенткам, перенесшим двустороннюю овариэктомию в репродуктивном возрасте при условии отсутствия противопоказаний к применению препаратов женских половых стероидов.

2. У пациенток после овариэктомии в репродуктивном возрасте, следует прицельно оценивать состояние костной ткани. Для этого денситометрическое (ДЭРА) исследование минеральной плотности костной ткани следует сочетать с определением биохимических маркеров костного ремоделирования (кЩФ, Дпид) и рассчетом их соотношения кЩФ/Дпид (Кф/Р). Показанием к назначению ЗГТ (с целью обеспечения костнопротективного эффекта) могут быть низкие значения минеральной плотности костной ткани (остеопения или остеопороз), а также высокие показатели Дпид и Пид и/или пониженные значения Кф/р

3. Перед назначением заместительной гормональной терапии у пациенток с кардиалгией на фоне постовариэктомического синдрома следует дифференцировать ее возможные причины, связанные с функциональными (КМКД) либо органическими (ИБС) нарушениями в миокарде. Использование гормонотерапии у пациенток с климактерической миокардиодистрофией способствует устранению этой патологии и, таким образом, препятствует ее трансформации в ИБС (первичная профилактика ССЗ). Для дифференциальной диагностики характера нарушений сердечно-сосудистой системы требуется обследование у специалиста-кардиолога.

4. Выбор тех или иных из существующих эстрогенсодержащих препаратов для ЗГТ всегда следует индивидуализировать с учетом положений, регламентирующих режимы их использования в конкретных клинических ситуациях. При этом следует принимать во внимание как особенности

клинического статуса пациенток с ПС, так и особенности системных эффектов конкретных препаратов, предопределяемых их гормональными составляющими (эстрогены, этрогены+прогестагены, эстрогены+андрогены), лекарственной формой (парентеральная или пероральная) и режимом назначения (непрерывный или циклический).

5. В процессе использования ЗГТ для уточнения адекватности выбранного режима терапии следует осуществлять мониторинг показателей, при анализе которых решается вопрос о продолжении лечения назначенным препаратом, коррекции его дозы или замене его на другой. Такими показателями являются:

- уровень эстрадиола;

- значения индекса Куппермана;

- абсолютные значения кЩФ, Дпид и их соотношение (Кф/Р).

Исходно выбранный режим ЗГТ следует считать адекватным при соблюдении

следующих условий:

- уровень Е2 соответствует ранней фолликулярной фазе, начиная со 2-3-го месяца терапии;

- индекс Куппермана менее 15 баллов к 3-6 месяцу терапии;

- показатель КФ/Р, укладывающийся в границы интервала нормативных значений к 6 месяцу терапии (у лиц с его исходно сниженными значениями);

- отсутствие нежелательных реакций.

6. Констатация неадекватности используемого лечения по любому из перечисленных выше критериев оценки эффективности и безопасности ЗГТ подразумевает коррекцию исходно назначаемых режимов ЗГТ.

При уровнях эстрогенов в крови, превышающих нормативные показатели, соответствующих фолликулярной фазе менструального цикла, а также при появлении нежелательных побочных эффектов на фоне терапии в виде мастодинии, головных болей, прибавки массы тела следует снижать дозу препарата или переводить больных с указанными отклонениями на применение другого препарата. При этом больным, получавшим монотерапию эстрогенами в пероральном режиме, целесообразно в последующем назначать их парентерально - в виде пластыря (Климара) или геля (Дивигель), сохранив пероральный путь поступления для прогестагена (Дюфастон).

При повышенной кожной чувствительности к трансдермально применяемым препаратам следует осуществлять их замену на пероральные при условии отсутствия противопоказаний к пероральному пути введения.

При неэффективности гормональной терапии (Е2 ниже нормативных значений, соответствующих фолликулярной фазе менструального цикла, к концу 3-го месяца лечения, ИК > 15 баллов к концу 6-го месяца лечения, КФ/р < нормативных значений к концу 6-го месяца ЗГТ) следует увеличить дозу используемого препарата или перейти на применение другого. При неэффективности именно костнопротективного компонента ЗГТ (сохранение аномально сниженного Кф/р в указанные сроки терапии) у лиц, исходно использовавших монотерапию эстрогенами или эстрогены+андрогены, целесообразно осуществить переход на применение комбинаций эстрогенов с прогестагенами При наличии противопоказаний к использованию прогестагенов показано применение других антирезорбтивных средств (бисфосфонаты, кальцитонин).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кулаков В.И., Сметник В.П., Юренева СВ., Болдырева Н.В. Клинические показания для проведения остеоденситометрии в постменопаузе // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Матер. II съезда Росс, ассоц. врачей акуш.-гинек. /-М.: Academia, 1997. -С. 25.

2. Майчук Е.Ю., Юренева СВ., Виноградова Н.Н., Габриэлян А.А. Некоторые показатели функции сердечно-сосудистой системы при климактерическом синдроме // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Матер. II съезда Рос. ассоц. врачей акуш.-гинек. AM.: Academia, 1997. -С. 252.

3. Особенности диастолической функции миокарда левого желудочка при климактерической миокардиодистрофии / А.И. Мартынов, В.П. Сметник, Е.Ю. Майчук, СВ. Юренева, И.Н. Виноградова, И.В. Воеводина // Клиническая медицина. -1998. -№4. -С. 22-24.

4. Кулаков В.И., Сметник В.П., Юренева СВ. Динамика изменений минеральной плотности костной ткани у женщин позднего репродуктивного

возраста после хирургической менопаузы // Диагностика и лечение гинекологических заболеваний: Матер, пленума пробл. комиссии/ -Иркутск, 1998. -С. 152-157.

5. Любимова Н.В., Юренева СВ., Робине СП. Значение биохимических маркеров костного ремоделирования при остеопорозе и других заболеваниях // Южнорос. мед. журнал. -1998. -№3. -С. 10-17.

6. Clinico-functional characteristics of patients with climacteric dystrophy of myocardium / A. Martinov, V. Kulakov, V. Smetnik, N. Vinogradova, E. Maichuk, S. Yureneva, I. Voevodina// In abstracts of The 1st Amsterdam menopause symposium, 1998,1-3 April. -Amsterdam, 1998. -CVD-17. -P. 67.

7. Юренева СВ. Синдром постовариэктомии // Materia medica. -1999. -Vol. 2 (22). -С. 3-10.

8. Аффективные расстройства после овариэктомии: психосоматические и терапевтические аспекты / В.И. Кулаков, В.П. Сметник, В.Н. Краснов, СВ. Юренева, Т.Я. Каменецкая, И.А. Рыжова, Е.И. Майчук //Лечащий врач. -1999. -№10. -С. 18-22.

9. Therapy of depressive disorders in syndrome of postovariectomy/ S. Yureneva, V. Kulakov, V. Krasnov, G. Kamenetskaya, T. Dovzhenko //Eur. J. Obst. Gynec. -1999. -V.86. -P. S53.

10. Кулаков В.И., Уварова Е.В., Юренева СВ., Байрамова Г.Р. Гормональная реабилитация женщин при выпадении функции яичников: Пособие для врачей. -М.:МИК, 2000.-С 11-17.

11. Любимова Н.В., Юренева СВ., Сметник В.П., Робине СП. Исследование биохимических маркеров костного ремоделирования при остеопорозе и метастатического поражения скелета // III Рос. симп. по остеопорозу: Тез. докл. /СПб., 2000. -С. 70.

12. Комбинированная терапия депрессивных расстройств, развивающихся после овариоэктомии / Г.Я. Каменецкая, В.П. Сметник, В.Н. Краснов, СВ. Юренева, Т.В. Довженко // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Рос. конгресса / -М., 2000. -С 49.

13. Effect of estradiol (estrofem) in functional status of cardio-vascular system, hemodynamics in patients after ovariectomy / A. Martinov, V. Kulakov, V.

Smetnik, S. Yureneva, E. Maichuk, I. Voevodina, N. Vinogradova, N. Piljaeva // Maturitas. -2000. -V.35. -Suppl. 1. -P. S64.

14. Effects of hormone replacement therapy (HRT) on functional condition of cardiovaskular system (CVS) and hemodenamics / A. Martinov, V. Smetnik, E. Maichuk, S. Yureneva, I. Voevodina, N. Vinogradova, N. Piljaeva //J. Gynec. Endocrin. -V.14.-Suppl.2.-2000.-P.91.

15. Комбинированная терапия депрессивных расстройств, развивающихся после овариэктомии / Т.Я. Каменецкая, В.Н. Краснов, В.П. Сметник, СВ. Юренева, Т.В. Довженко // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Рос. нац. конгресса /-М., 2000.-С. 107.

16. Smetnik V., Kamenetskaya G., Yureneva S., Krasnov V. Antidepressants and Hormonal replacement therapy in treatment of depressive disorder caused by post-ovarioectomy//Int. J. Gynec. & Obstetr. -2000. -V.70, Suppl. 1. - P. H56.

17. Юренева СВ. Эффективность препарата Дивигель у пациенток с хирургической менопаузой //Журнал акушерства и женских болезней. -2001. -Вып. IV.-Т. L.-С. 72-73.

18. Юренева СВ. Особенности биохимических маркеров костного ремоделирования у женщин с хирургической менопаузой // Климактерий и менопауза. -2001. -№4. -С. 7-11.

19. Юренева СВ., Майчук Е.Ю., Василевицкая ОА Особенности липидного обмена у пациенток с синдромом постовариэктомии // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. конгресса / -М., 2001. -С. 571.

20. Юренева СВ., Сметник В.П., Любимова Н.В., Абаев В.М. Маркеры костного ремоделирования у пациенток с хирургической менопаузой при заместительной гормональной терапии препаратом Дивигель // Журнал акушерства и женских болезней. -2001. -Т. L, Вып. III. -С. 70-75.

21. Клиническая эффективность и состояние сердечно-сосудистой системы на фоне использования препарата Климара / А.И. Мартынов, В.П. Сметник, Е.Ю. Майчук, СВ. Юренева, Н.Г. Пиляева, Н.Н. Виноградова // Проблемы репродукции. -2001. -№4. -С. 62-64.

22. Клинические особенности и терапия депрессивных расстройств у больных с синдромом постовариэктомии / Г.Я. Каменецкая, В.И. Кулаков, В.Н.

Краснов, В.П. Сметник, СВ. Юренева, Т.В. Довженко // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. -2001. -№3-4. -С. 33-36.

23. Влияние заместительной гормонотерапии на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и внутрисердечную гемодинамику / В.И. Кулаков, А.И. Мартынов, В.П. Сметник, Е.Ю. Майчук, СВ. Юренева, Н.Н. Виноградова, И.В. Воеводина, Н.Г. Пиляева // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. -2001. -№2. -С 1315.

24. Каменецкая Г.Я., Краснов В.Н., Юренева СВ. Психофармакотерапия и ЗГТ при депрессивных нарушениях у пациентов с синдромом постовариэктомии // Климактерий. -2001. -№3. -С 10.

25. Влияние трансдермальных форм эстрадиола на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и гемодинамику / Е.Ю. Майчук, В.И. Кулаков, СВ. Юренева, И.В. Воеводина, Н.Г. Пиляева, Н.Н. Виноградова // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. конгресса /-М., 2001. -С 39.

26. Особенности показателей суточного мониторирования артериального давления у женщин в менопаузе / Е.Ю. Майчук, СВ. Юренева, И.В. Воеводина, Н.Г. Пиляева, Н.Н. Виноградова, О.А. Василевицкая // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. конгресса/-М., 2001. -С. 39.

27. Юренева СВ., Майчук Е.Ю., Пиляева Н.Г., Виноградова Н.Н. Особенности сердечно-сосудистой системы у женщин с синдромом после овариэктомии //Климактерий. -2001. -№3. -С.62.

28. Влияние трансдермальной терапии эстрадиолом на костный метаболизм у женщин с хирургической менопаузой / СВ. Юренева, Н.В. Любимова, В.И. Кулаков, В.П. Сметник, В.М. Абаев // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. конгресса/ -М., 2001. -С. 571.

29. Любимова Н.В., Юренева СВ., Сметник В.П. Исследование биохимических маркеров костного ремоделирования у женщин с хирургической менопаузой // Климактерий. -2001. -№3. -С 64.

30. Юренева СВ. Биохимические маркеры костного ремоделирования у женщин с хирургической менопаузой // Проблемы репродукции. -2002. -Т.8. -№1. -С.62-66.

31. Юренева СВ., Каменецкая Г.Я. Психопатологические особенности депрессивных нарушений, развивающихся после овариэктомии // Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Тез. докл. конференции / -М., 2002. -С. 41.

32. Yureneva S.V., Lubimova N.V., Kulakov V.I., Smetnik V.P. Influence ofthe transdermal hormonal replacement therapy by estradiol on bone turnover in women with surgically induced menopause // Climacteric. -2002. -V.5. -Suppl. 1. -P. 193.

33. Bone mineral density (BMD) and markers of bone turnover in women with surgical menopause / S. Yureneva, N. Lubimova, V. Kulakov, V. Smetnik, V. Abaev // Climacteric. -2002. -V.5. -Suppl. 1. -P. 186.

34. Yureneva S.V., Lubimova N.V., Kulakov V.I., Smetnik V.P. Influence of the hormonal replacement therapy by estradiol gel on bone turnover in women with surgical menopause // J. Gynec. Endocr. -2002. -V.I6, Suppl. 1. -P. 39.

35. Юренева СВ., Кулаков В.И., Сметник В.П. Влияние пероральной терапии 17-b-E2/NETA на маркеры костного ремоделирования у пациенток после овариэктомии // Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Тез. докл. конф./-М.,2002.-С.46.

36. Принципы комплексной терапии депрессивных расстройств у пациенток после тотальной овариэктомии / СВ. Юренева, В.И. Кулаков, В.Н. Краснов, Г.Я. Каменецкая, В.П. Сметник, Т.В. Довженко // Веста гинек., акуш. и перинат. -2003. -Т. 2.-№1.-С 19-24.

37. Майчук Е.Ю., Юренева СВ., Печенкина И.В., Мартынов А.И. Особенности формирования артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе //Русский мед. журнал Кардиология. -2003. -Т.П. -№9 (181). -С. 507-510.

38. Мартынов А.И., Майчук Е.Ю., Юренева СВ., Василевицкая О.А. Особенности липидного профиля у женщин в период постменопаузы, как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний //Рос. мед. вести. -2003. -№2. -С. 22-27.

39. Хирургическая менопауза: Пособие для врачей / В.И. Кулаков, В.П. Сметник, СВ. Юренева, А.А. Кангельдиева, А.И. Мартынов, Е.Ю. Майчук, В.Н. Краснов, Т.В. Довженко, Г.Я. Каменецкая / -М., 2003. -40 с.

40. Кулаков В.И., Юренева СВ., Майчук Е.Ю. Постовариэктомический синдром: клиническая лекция. -М., 2003. -19 с.

41. Особенности липидного профиля у пациенток с двусторонней овариэктомией на фоне ЗГТ / Е.Ю. Майчук, СВ. Юренева, И.В. Воеводина, Н.Г. Пиляева, ОА Василевицкая, И.В. Печенкина // Человек и лекарство: Тез. докл. X Рос. нац. конгр./ -М., 2003. -С. 256.

42. Использование лизиноприла для лечения артериальной гипертензии у женщин, перенесших тотальную овариэктомию / Е.Ю. Майчук, СВ. Юренева, И.В. Воеводина, Н.Г. Пиляева, О .А Василевицкая, И.В. Печенкина // Человек и лекарство: Тез.докл. X Рос. нац. конгр. / -М., 2003. -С. 256.

43. The lipid metabolism changes in patients with bilateral oophorectomy / E. Maichuk, S. Yureneva, N. Pilyaeva, I. Vinogradova, I. Voevodina, O. Vasilevitskaya // Climacteric. -2003. -V.44, Suppl. 2. -P. 134-135.

44. Юренева СВ. Роль заместительной гормональной терапии в профилактике остеопороза у женщин, перенесших овариэктомию // Вопр. акуш., гинек. и перинат. -2004. -Т.З. -№1. -С. 86-89.

45. Юренева СВ. Остеопротегерин и его лиганды в регуляции костной резорбции: экспериментальные и клинические аспекты применения при эстрогендефицитных состояниях // Журнал акушерства и женских болезней. -2004. -Вып. 1.-Т. ЫП.-С 107-110.

46. Юренева СВ. Хирургическая менопауза и остеопороз //В кн.: Поликлиническая гинекология (клинические лекции) / -М.: МЕДпресс-информ, 2004. -С 441-459.

47. Майчук Е.Ю., Юренева СВ., Василевицкая О А Изменения липидного обмена у женщин в период постменопаузы // Журнал акушерства и женских болезней. -2004. -Вып. 2. -Т. LII. -С. 116-121.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 18.10.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 3,0. Тираж 100 экз. Заказ 451. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

№21460

РЖ Русский фонд

2005-4 22749

Актуальность проблемы. Хирургическое выключение функции яичников в репродуктивном возрасте у 60-85% пациенток сопровождается развитием постовариэктомического синдрома (ПС), характеризующегося появлением нейровегетативных и обменно-эндокринных нарушений на фоне острого дефицита половых стероидов [14; 63; 228]. Широкий спектр клинических проявлений ПС объясняется тем, что различные типы эстрогеновых (а и Р), прогестероновых (А и В) и тестостероновых рецепторов локализуются не только в репродуктивной системе, но и в различных экстрагенитальных структурах [20; 76; 212]. Эти структуры весьма чувствительны к ослаблению физиологической регуляции половыми стероидами при резком выключении гормональной функции яичников.

К настоящему времени выполнено большое число работ, рассматривавших вопросы патогенеза, клиники и терапии системных изменений, связанных с естественной менопаузой [23; 78; 240]. Заметно меньше накоплено информации об изменениях в женском организме в условиях остро возникающего дефицита половых стероидов после овариэктомии [1; 53; 104; 260]. До настоящего времени практически отсутствуют обобщающие исследования, посвященные изучению времени появления и динамики системных нарушений сердечно-сосудистой и костной систем у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте. Недостаточно изучены возможные механизмы адаптации после перенесенного оперативного вмешательства. Имеются единичные исследования по изучению эффективности различных режимов заместительной гормональной терапии (ЗГТ), назначаемой для коррекции не только нейровегетативных проявлений постовариэктомического синдрома, но и нарушений в костном гомеостазе и сердечно-сосудистой системе [1; 54].

Таким образом, отсутствие патогенетически обоснованного подхода к реабилитации больных после овариэктомии предполагает необходимость создания как краткосрочных, так и долгосрочных мер профилактики и коррекции различных проявлений постовариэктомического синдрома для поддержания соматического здоровья, а также сохранения трудоспособности и качества жизни женщин, перенесших операцию удаления яичников в репродуктивном возрасте. При этом особенно актуальным представляется изучение наблюдаемых при ПС механизмов нарушений именно в тех тканях и органах, со стороны которых отмечаются наиболее выраженные изменения, провоцируемые резко возникающим дефицитом половых гормонов. Очевидно, что такие исследования подразумевают и разработку патогенетически обоснованных подходов для более эффективной коррекции подобных нарушений.

Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованной дифференцированной тактики ведения женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, с учетом характера и динамики изменений со стороны сердечно-сосудистой и костной систем в различные сроки после операции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления постовариэктомического синдрома у женщин в различные сроки после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте.

2. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани и особенности процессов костного формирования и резорбции у пациенток с учетом продолжительности срока после оперативного вмешательства.

3. Обосновать и разработать наиболее информативный тест для оценки обменных процессов в костной ткани и раннего выявления эффективности/резистентности к гормонотерапии, а также уточнить его прогностическую значимость.

4. Представить сравнительную эффективность костнопротективного влияния различных режимов гормонотерапии -монотерапии эстрогенами (оральной и парентеральной); комбинированного эстроген-андрогенного и эстроген-гестагенного режимов.

5. Изучить реакцию сердечно-сосудистой системы на овариэктомию, произведенную в репродуктивном возрасте, с учетом показателей клинического статуса в сопоставлении с особенностями вегетативной регуляции, сократительной способности миокарда, физической работоспособностью и характеристиками периферического кровотока.

6. Представить влияние различных режимов ЗГТ - монотерапии эстрогенами (оральной и парентеральной); комбинированного эстроген-андрогенного и эстроген-гестагенного режима на клинические проявления постовариэктомического синдрома, гормональный статус, а также на вегетативное обеспечение у пациенток с различной продолжительностью постовариэктомического синдрома.

7. Оценить влияние оральной и парентеральной монотерапии эстрогенами на физическую работоспособность, показатели внутрисердечной гемодинамики и периферического кровотока у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте.

8. Обосновать и разработать принципы индивидуализации гормонотерапии по критериям, учитывающим как исходные показания к ЗГТ, так и ее терапевтическую эффективность при коррекции нейровегетативных проявлений постовариэктомического синдрома, изменений костного метаболизма и функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у женщин после овариэктомии.

Научная новизна. Проведен комплексный анализ влияния эстрогендефицитного состояния у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, на клинические проявления постовариэктомического синдрома (ПС); минеральную плотность костной ткани (МПКТ) в разных областях скелета и биохимические маркеры костного ремоделирования; а также особенности вегетативного обеспечения и функциональные показатели сердечно-сосудистой системы с учетом продолжительности срока после хирургического вмешательства. Полученные результаты позволили уточнить особенности клинической симптоматики в сопоставлении с результатами оценки гормонального статуса и системных проявлений ПС в разные сроки после овариэктомии. Определена частота остеопении и остеопороза в зависимости от срока после оперативного вмешательства. Уточнены особенности развития остеопороза после овариэктомии и наиболее уязвимые участки скелета. Установлены частота и степень отклонения показателей биохимических маркеров костного ремоделирования (Пид, Дпид, кЩФ) и соотношение кЩФ/Дпид (Кф/р) в зависимости от сроков после оперативного вмешательства.

Обосновано клиническое значение определения не только отдельных маркеров костной резорбции и формирования, но и их соотношения (Кф/Р) между резорбцией и формированием в общем процессе костного ремоделирования для решения вопроса о целесообразности назначения заместительной гормональной терапии, а также для контроля антирезорбтивной активности препаратов и своевременного выявления пациенток, резистентных к проводимому лечению. Дана сравнительная оценка эффективности различных режимов гормонотерапии на клинические проявления ПС, костный метаболизм и МПКТ с учетом срока после оперативного вмешательства и исходного состояния костной ткани.

Определены характер и частота нарушений в сердечнососудистой системе по данным показателей физической работоспособности, внутрисердечной гемодинамики и периферического кровотока. Установлена взаимосвязь между степенью тяжести постовариэктомического синдрома и вероятностью возникновения климактерической миокардиодистрофии в зависимости от реакции коры надпочечников на индуцируемое овариэктомией прекращение продукции яичниковых гормонов. Показана роль увеличения продукции ДГА-С надпочечниками в качестве одного из механизмов адаптации женского организма к остро возникающему эстрогендефицитному состоянию. Проведена сравнительная оценка влияния монотерапии эстрогенами (орально и парентерально) на наиболее важные показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Обоснован индивидуальный подход к подбору режима гормонотерапии с учетом анамнеза, факторов риска, объема оперативного вмешательства и данных гистологического исследования удаленных органов, сопутствующих заболеваний, возраста женщины на момент начала терапии и ее индивидуальных пожеланий, что обеспечило высокую приемлемость используемой гормонотерапии и способствовало снижению частоты нежелательных побочных эффектов. Также показано значение для индивидуализации гормонального лечения мониторинга влияния проводимой ЗГТ на показатели, характеризующие состояние костного метаболизма и сердечно-сосудистой системы с целью своевременной коррекции проводимого лечения. Разработаны научно обоснованные положения, регламентирующие использование конкретных режимов ЗГТ с учетом ее целей.

Практическая значимость. Научно обоснована целесообразность назначения заместительной гормональной терапии для профилактики и лечения негативного влияния дефицита половых стероидов на общее состояние, костную ткань и сердечно-сосудистую систему больных, перенесших овариэктомию в репродуктивном возрасте.

Уточнен необходимый перечень применения у больных с ПС диагностических процедур, используемых: а) при решении вопроса о возможности назначения ЗГТ и индивидуальном подборе препаратов; б) для контроля эффективности проводимого лечения.

Показана целесообразность дополнения стандартных методов обследования больных с ПС диагностическими процедурами, характеризующими состояние костной ткани до- и на фоне проводимой ЗГТ. Подтверждено, что достаточно объективно оценить влияние эстрогендефицитного состояния и его гормональной коррекции на костную ткань представляется возможным при сочетанном использовании двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) и определении биохимических маркеров костного ремоделирования (Пид, Дпид, кЩФ) с расчетом соотношения кЩФ/Дпид (Кф/р). При этом полученные результаты позволили обосновать сроки осуществления контроля эффективности антирезорбтивного действия применяемых для ЗГТ препаратов по данным измерений БМКР и рассчитываемого на их основе Кф/Р.

Уточнено клинико-диагностическое значение специальных инструментальных методов, характеризующих физическую работоспособность, а также внутрисердечную и периферическую гемодинамику при оценке влияния на состояние сердечно-сосудистой системы как гипоэстрогении (ассоциируемой с ПС), так и ее коррекции при проведении ЗГТ.

Разработаны принципы индивидуализации ЗГТ у женщин с хирургической менопаузой.

Положения, выносимые на защиту

1. Овариэктомия в репродуктивном возрасте сопровождается выраженными нейровегетативными нарушениями и появлением признаков климактерической миокардиодистрофии уже в первые месяцы после выполненной операции. В этот же период начинают отмечаться изменения костного метаболизма в виде усиления процессов костной резорбции, провоцирующей последующее развитие остеопороза с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника.

2. Заместительная терапия эстрогенами при любом пути их поступления благоприятно влияет на клиническое состояние пациенток, способствует устранению нейровегетативных проявлений постовариэктомического синдрома, оказывает положительный эффект на показатели центральной и периферической гемодинамики, снижает частоту климактерической миокардиодистрофии.

3. Заместительная гормональная терапия оказывает выраженный антирезорбтивный эффект, независимо от используемого режима, исходного состояния костной ткани и срока после оперативного вмешательства. Наиболее точным предиктором эффективности гормонотерапии при оценке ее влияния на костный метаболизм является коэффициент кЩФ/Дпид, позволяющий уже через 6 месяцев достоверно оценивать адекватность лечения и выявлять пациенток, резистентных к терапии.

4. Индивидуальный подбор режима гормонотерапии (тип, доза, путь введения конкретного препарата) с учетом анамнеза, факторов риска, объема оперативного вмешательства, данных гистологического исследования удаленных при овариэктомии тканей яичника, сопутствующих заболеваний, возраста женщины на момент начала терапии и индивидуальных пожеланий обеспечивает высокую приемлемость лечения и способствует снижению частоты нежелательных побочных эффектов.

Апробация материалов диссертации Материалы диссертации доложены на Международном научном форуме «Новые технологии в сохранении и восстановлении репродуктивной функции» (Москва, 1999), Первом Российском Конгрессе по Менопаузе (Москва, 2001), Российских Форумах «Мать и дитя» (Москва, 2001; 2002; 2003), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000; 2001), Республиканской конференции «Новые медико-социальные и медико-организационные технологии охраны здоровья семьи» (Иваново,

2001), семинаре НЦАГиП РАМН «Амбулаторно-поликлиническая гинекология - современные направления» (Москва, 2002), городской конференции акушеров-гинекологов «Охрана репродуктивного здоровья женщины» (Ростов-на-Дону, 2002), семинаре для врачей акушеров-гинекологов Ставропольского края «Хирургическая менопауза и заместительная гормональная терапия» (Ставрополь,

2002), научно-практической конференции «Здоровье женщины XXI века» (Анапа, 2002), Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва,

2003), конференции НЦАГиП РАМН «Новые горизонты гинекологической эндокринологии» (Москва, 2003).

Работа обсуждена на межклинической конференции (20 февраля 2004 г), заседаниях апробационной комиссии (15 марта 2004 г) и Ученого Совета ГУ НЦАГиП РАМН (16 марта 2004 г).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанная тактика ведения пациенток после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, внедрена в практику отделения гинекологической эндокринологии, научно-консультативного центра «Здоровье женщин после 40 лет».

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

ВЫВОДЫ

1. Овариэктомия, выполненная в репродуктивном возрасте, приводит к множественным системным изменениям уже в первые месяцы после операции - развитию нейровегетативных проявлений постовариэктомического синдрома у 92,4% женщин; нарушению костного метаболизма у 93,8% по Кф/р, 91% по Пид и 70,3% по Дпид; изменению функционального состояния сердечно-сосудистой системы в виде климактерической миокардиодистрофии у 75,4%.

2. Выраженность клинических проявлений постовариэктомического синдрома, степень нарушения костного метаболизма и изменений функциональных показателей сердечнососудистой системы максимальны в первый год после овариэктомии.

3. У пациенток с овариэктомией в репродуктивном возрасте отмечается обратная корреляция МПКТ с продолжительностью хирургической менопаузы (г=-0,42). Потеря костной ткани обусловливает развитие остеопороза в поясничном отделе позвоночника у 33,3% пациенток на сроках более 5 лет после выполненной операции. В шейке бедра у лиц с аналогичной продолжительностью хирургической менопаузы случаев остеопороза не выявлено, что свидетельствует о более медленной потере костной ткани в данном участке скелета.

4. Определение биохимических маркеров костного ремоделирования (Пид, Дпид и, особенно, Кф/р) позволяет объективно оценивать состояние костного метаболизма на любых сроках после овариэктомии. Наиболее информативным тестом для оценки состояния процессов костного ремоделирования является показатель Кф/р.

5. Заместительная гормональная терапия в большинстве случаев обеспечивает костнопротективный эффект. По данным ДЭРА адекватность костнопротективного действия ЗГТ наблюдается у 90,5% пациенток при применении Эстрофема, 90,5% - Климары; 92% - Дивигеля, 94,1%) - Гинодиана-депо и 100% - при использовании Клиогеста.

6. Динамическая оценка Кф/р позволяет уже через 6 месяцев после начала лечения достоверно оценить реакцию костной ткани на терапию и выявить лиц, резистентных к лечению.

7. Климактерическая миокардиодистрофия значительно чаще наблюдается у пациенток с тяжелыми нейровегетативными проявлениями постовариэктомического синдрома. Низкие значения маркера надпочечниковых андрогенов дегидроэпиандростерона-сульфата (менее 3,0+1,6 нмоль/л) повышают вероятность развития тяжелых форм постовариэктомического синдрома и климактерической миокардиодистрофии.

8. Монотерапия эстрогенами в течение двух лет позволяет обеспечить позитивную динамику по основным показателям функционального состояния сердечно-сосудистой системы, отражающим физическую работоспособность, релаксирующие свойства миокарда и сосудистый тонус. Использование такого лечения обеспечивает устранение клинических признаков климактерической миокардиодистрофии. Кардиопротективные эффекты эстрогенов не зависят от пути введения препаратов.

9. Индивидуализация ЗГТ, основанная на принципах четкого определения ее задач и учета преморбидного фона, позволяет обоснованно осуществлять выбор конкретного препарата и пути его введения. Это обеспечивает не только высокую эффективность лечения, оцениваемую по наиболее важным и объективным параметрам, характеризующим нейровегетативные функции, состояние костной и сердечно-сосудистой систем, но и способствует его хорошей переносимости и безопасности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование заместительной гормональной терапии у больных с хирургической менопаузой обеспечивает быстрое и эффективное подавление нейровегетативной симптоматики постовариэктомического синдрома, оказывает антирезорбтивное действие и способствует первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний за счет устранения проявлений климактерической миокардиодистрофии. Указанные эффекты гормонотерапии предопределяют целесообразность ее раннего назначения (в первые 2-3 месяца после операции) всем пациенткам, перенесшим двустороннюю овариэктомию в репродуктивном возрасте при условии отсутствия противопоказаний к применению препаратов женских половых стероидов.

2. У пациенток после овариэктомии в репродуктивном возрасте следует прицельно оценивать состояние костной ткани. Для этого денситометрическое (ДЭРА) исследование минеральной плотности костной ткани следует сочетать с определением биохимических маркеров костного ремоделирования (кЩФ, Дпид) и расчетом их соотношения кЩФ/Дпид (Кф/Р). Показанием к назначению ЗГТ (с целью обеспечения костнопротективного эффекта) могут быть низкие значения минеральной плотности костной ткани (остеопения или остеопороз), а также высокие показатели Дпид и Пид и/или пониженные значения Кф/р.

3. Перед назначением заместительной гормональной терапии у пациенток с кардиалгией на фоне постовариэктомического синдрома следует дифференцировать ее возможные причины, связанные с функциональными (КМКД) либо органическими (ИБС) нарушениями в миокарде. Использование гормонотерапии у пациенток с климактерической миокардиодистрофией способствует устранению этой патологии и, таким образом, препятствует ее трансформации в ИБС (первичная профилактика ССЗ). Для дифференциальной диагностики характера нарушений сердечно-сосудистой системы требуется обследование у специалиста-кардиолога.

4. Выбор тех или иных из существующих эстрогенсодержащих препаратов для ЗГТ всегда следует индивидуализировать с учетом положений, регламентирующих режимы их использования в конкретных клинических ситуациях. При этом следует принимать во внимание как особенности клинического статуса пациенток с ПС, так и особенности системных эффектов конкретных препаратов, предопределяемых их гормональными составляющими (эстрогены, этрогены+прогестагены, эстрогены+андрогены), лекарственной формой (парентеральная или пероральная) и режимом назначения (непрерывный или циклический).

5. В процессе использования ЗГТ для уточнения адекватности выбранного режима терапии следует осуществлять мониторинг показателей, при анализе которых решается вопрос о продолжении лечения назначенным препаратом, коррекции его дозы или замене его на другой. Такими показателями являются:

- уровень эстрадиола;

- значения индекса Куппермана;

- абсолютные значения кЩФ, Дпид и их соотношение (Кф/р).

Исходно выбранный режим ЗГТ следует считать адекватным при соблюдении следующих условий:

- уровень Ег соответствует ранней фолликулярной фазе, начиная со 2-3-го месяца терапии;

- индекс Куппермана менее 15 баллов к 3-6 месяцу терапии;

- показатель Кф/р, укладывающийся в границы интервала нормативных значений к 6 месяцу терапии (у лиц с его исходно сниженными значениями);

- отсутствие нежелательных реакций.

6. Констатация неадекватности используемого лечения по любому из перечисленных выше критериев оценки эффективности и безопасности ЗГТ подразумевает коррекцию исходно назначаемых режимов ЗГТ.

При уровнях эстрогенов в крови, превышающих нормативные показатели, соответствующих фолликулярной фазе менструального цикла, а также при появлении нежелательных побочных эффектов на фоне терапии в виде мастодинии, головных болей, прибавки массы тела следует снижать дозу препарата или переводить больных с указанными отклонениями на применение другого препарата. При этом больным, получавшим монотерапию эстрогенами в пероральном режиме, целесообразно в последующем назначать их парентерально -в виде пластыря (Климара) или геля (Дивигель), сохранив пероральный путь поступления для прогестагена (Дюфастон).

При повышенной кожной чувствительности к трансдермально применяемым препаратам следует осуществлять их замену на пероральные при условии отсутствия противопоказаний к пероральному пути введения.

При неэффективности гормональной терапии (Ег ниже нормативных значений, соответствующих фолликулярной фазе менструального цикла, к концу 3-го месяца лечения, ИК > 15 баллов к концу 6-го месяца лечения, Кф/Р < нормативных значений к концу 6-го месяца ЗГТ) следует увеличить дозу используемого препарата или перейти на применение другого. При неэффективности именно костнопротективного компонента ЗГТ (сохранение аномально сниженного Кф/Р в указанные сроки терапии) у лиц, исходно использовавших монотерапию эстрогенами или эстрогены+андрогены, целесообразно осуществить переход на применение комбинаций эстрогенов с прогестагенами При наличии противопоказаний к использованию прогестагенов показано применение других антирезорбтивных средств (бисфосфонаты, кальцитонин).