Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Хирургическая менопауза

На правах рукописи

Никитина Татьяна Ивановна

ХИРУРГИЧЕСКАЯ МЕНОПАУЗА: ПАТОГЕНЕЗ, КАРДИОЛОГИЧЕСКИЕ РИСКИ, СТАНДАРТЫ ВЕДЕНИЯ.

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 АПР 2015

Москва 2015

005566426

005566426

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении Дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Подзолкова Наталья Михайловна, доктор медицинских наук, профессор Подзолков Валерий Иванович

Официальные оппоненты:

Юренева Светлана Владимировна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И.Кулакова» Минздрава России;

Доброхотова Юлия Эдуардовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им.Н.И.Пирогова» Минздрава России;

Тихомиров Александр Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии факультет ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им.А.И.Евдокимова» Минздрава России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России.

Защита диссертации состоится « »_2015 года в « »часов

на заседании диссертационного совета Д208.040.03 при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России по адресу: 119991, Москва, ул.Трубецкая, д.8,стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49) и на сайте 1ММУ им. И.М.Сеченова www.mma.ru

Автореферат разослан « »_2014г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

Актуальность проблемы:

В последние годы отмечается рост числа гинекологических заболеваний, требующих радикального оперативного вмешательства, в том числе и в молодом возрасте. Так, согласно статистическим данным, в Швеции частота гистерэктомии среди полостных гинекологических операций составляет 38%, в США - 36%, в Великобритании-25%. В Дании ежегодно производится около 6000 гистерэктомий, 75% из которых выполняются у женщин моложе 50-летнего возраста (Daniel Altman et al., 2007; Stefano Uccella et al., 2011; Кулаков В.И. и соавт.,2003). В России частота данной операции варьирует от 32.5 до 38.2% (Акимова В.В 2006) Следовательно, в нашей стране, каждая третья-четвертая женщина репродуктивного возраста находятся в состоянии хирургической менопаузы.

Термин «хирургическая менопауза», появился сразу в зарубежной, а затем и в отечественной литературе для обозначения состояний, связанных с прекращением менструации в результате хирургических вмешательств (удаления яичников, яичников и матки или только матки, радикальной аблации эндометрия). После операции у этих больных возможно развитие синдрома, имеющего различные названия: «климактерическиподобный синдром», «синдром искусственной менопаузы», «постгистерэктомический синдром», «синдром хирургической менопаузы» (Деревянных Е.А. , 2006; Доброхотова Ю.Э. 2004; Лемешко A.A. , 2003; Омарова М.Р., 2002; Подзолкова Н.М., 2006). По своей сути - это синонимы одного и того же «синдрома», характеризующегося появлением вегето-сосудистых, психоэмоциональных и обменно-эндокринных расстройств. Различия, с нашей точки зрения, заключаются лишь в частоте возникновения и патогенетических особенностях «синдрома» в связи с различным объемом операции и возрастом, в котором она произведена; сопутствующей экстрагенитальной патологии; тактикой ведения раннего и позднего послеоперационного периодов (Подзолкова Н.М. и соавт., 2010). В МКБ X пересмотра синдром, появляющийся в результате менопаузы после различных по объему операций, в частности эндометрэктомии, субтотальной или тотальной ГЭ, радикальной ГЭ обозначают «синдромом после искусственной менопаузы». По нашему мнению, данный термин является не идеальным, но наиболее правомочным, поскольку объединяет различные по объему хирургические вмешательства: от аблации эндометрия до тотальной ГЭ.

Изучение влияния оперативного лечения в объеме пангистерэктомии на организм женщины имеет длительную историю. Еще в 70х годах прошлого века отмечено, что пангистерэктомии вызывает проявления, сходные с симптоматикой при климактерическом синдроме, что обусловлено удалением яичников. Сохранение яичниковой ткани во время оперативного лечения, долгое время считали фактором относительной безопасности хирургического вмешательства с точки зрения гормонального статуса на перспективу. Однако предметом активного обсуждения в последние десятилетия стал вопрос об отрицательном влиянии гистерэктомии, даже с сохранением яичников, на соматическое, психическое состояние больных и многие другие аспекты женского здоровья, приводя к возникновению «синдрома после искусственной менопаузы» (Подзолков В.И. и соавт., 2011; Гальченко А.И., 2002; Можарова Л.Г., 2005, Доброхотова Ю.Э., 2004). Средний возраст, при котором выполняются подобные оперативные вмешательства - 40,5 года, т.е. большая часть женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» находится в позднем репродуктивном периоде (Ибрагимова М.И., 2008; Дмитриева Е.В., 2005). В этой связи снижение качества жизни больных, обусловленное нейро-вегетативными, психоэмоциональными и обменно-эндокринными нарушениями, манифестация соматической патологии, обусловленная хирургической менопаузой, приходится на период расцвета профессиональной деятельности женщин, когда ограничения трудоспособности особенно дорого обходятся обществу (Mark D. Walters, and Matthew D. Barber, 2011). С учетом того, что женщины с хирургической менопаузой пополняют контингент больных коронарной болезнью сердца, гипертензией и атеросклерозом - высокая социальная значимость проблемы «синдрома после искусственной менопаузы» является безусловной.

Цель исследования: оптимизировать алгоритмы обследования, схемы терапии и принципы диспансерного ведения женщин репродуктивного возраста и периода менопаузального перехода с «синдромом после искусственной менопаузы».

Задачи исследования:

1. Определить частоту возникновения «синдрома после искусственной менопаузы» в зависимости от объема выполненной операции.

2. Оценить сроки и этапы формирования нейро-

вегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений в рамках «синдрома после искусственной менопаузы» в связи с различным объемом операции.

3. Изучить особенности метаболических нарушений у женщин после гистерэктомии с частичным или полным сохранением яичников.

! 4. Определить особенности артериальной гипертензии и степень кардиоваскулярного риска в зависимости от объема оперативного лечения.

5. Изучить эффекты различных схем терапии на течение «синдрома после искусственной менопаузы».

6. Разработать алгоритмы обследования и ведения женщин с синдромом после искусственной менопаузы.

Научная новизна

Определены этапы формирования «синдрома после искусственной менопаузы» и особенности его проявлений в зависимости от объема выполненной операции;

- Выявлены отдаленные последствия гистерэктомии у женщин репродуктивного возраста с частичным или полным сохранением яичников, установлены факторы риска формирования сердечено-сосудистых заболеваний;

- Впервые выявлены особенности формирования АГ и динамики ее течения у женщин после ГЭ различным объемом операции и временем, прошедшем с момента операции;

- Впервые проведен цитохимический анализ активности окислительно-восстановительных ферментов митохондрий лейкоцитов крови у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» после ГЭ и ГЭ с односторонней аднексэктомией, на основании которого оценены показатели энергообмена в клетках, отражающие состояние различных органов и систем организма в целом;

- Впервые изучено влияние метаболитной терапии на показатели углеводного, липидного обмена, течение АГ, цитохимические показатели у пациенток, перенесших ГЭ с частичным или полным

сохранением яичников;

- Научно обоснованы методы профилактики развития «синдрома после искусственной менопаузы» у женщин после ГЭ с сохранением яичников;

- Разработан алгоритм ведения женщин после ГЭ с сохранением

яичников в зависимости от времени и объема проведенной операции;

- Определены подходы к назначению различных режимов ЗГТ, гипотензивной и\или метаболитной терапии;

Разработан единый патогенетически обоснованный, комплексный подход к диагностике, профилактике и лечению «синдрома после искусственной менопаузы» у женщин после ГЭ с сохранением яичников.

Практическая значимость.

В диссертационной работе выявлены особенности

формирования «синдрома после искусственной менопаузы», которые доказали, что женщины после ГЭ с сохранением яичников относятся к группе повышенного риска по возникновению метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний.

Разработана схема обследования женщин после ГЭ с частичным или полным сохранением яичников с учетом влияния оперативного лечения на метаболические параметры, показатели АД в зависимости от времени операции.

Показана возможность применения различных методов и режимов терапии для устранения клинических проявлений «синдрома после искусственной менопаузы» и ее положительное влияние на показатели липидного спектра крови и уровень артериального давления, степень кардиоваскулярного риска.

Доказано положительное влияние комбинированного применения ЗГТ и антигипертензивной терапии на течение АГ в сочетании с улучшением большинства метаболических параметров и снижением степени кардиоваскулярного риска.

Доказано, что терапия естественными метаболитами вызывает достоверное снижение показателей АД, уменьшение проявлений дислипидемии, снижение кардиоваскулярного риска, поэтому может применяться как для профилактики развития «синдрома после искусственной менопаузы» у женщин после ГЭ с сохранением яичников, так и в качестве альтернативы ЗГТ, при наличии показаний и противопоказаний к ее назначению.

Разработан алгоритм ведения женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» в зависимости от объема операции, возраста, в котором выполнена операция и времени, прошедшего с момента операции.

Положения, выносимые на защиту:

Выявлено, что сохранение яичников при гистерэктомии не

предотвращает от возникновения нейро-вегетативных, психоэмоциональный, метаболических нарушений, последние из которых прогрессируют в течение первых 5-ти лет после операции, приводя к формированию метаболического синдрома и повышению кардиологических рисков.

Установлено, что гистерэктомия с сохранением яичников является фактором риска появления\прогрессирования АГ, характеризующейся: более выраженным повышением диастолического АД, в сочетании с гиперактивностью степени ночного снижения и преобладанием нарушений суточного профиля АД по типу «овер-диппер», с достоверной корреляционной зависимостью повышения диастолического АД от длительности хирургической менопаузы во все периоды суточного мониторирования АД.

Показано, что повышение концентраций гистамина, серотонина у женщин, перенёсших ГЭ, играют определенную роль в патогенезе АГ, ожирения, нарушений липидного и углеводного обмена и, наряду с проявлениями митохондриальной дисфункции, могут выступать в качестве отдельного звена патогенеза «синдрома после искусственной менопаузы».

Доказано, что применение ЗГТ у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» приводит к снижению систолического и диастолического АД, улучшению суточного профиля АД, эластических свойств сосудов, способствует снижению метаболических нарушений и кардиологических рисков.

Выявлено, что терапия препаратами естественных метаболитов оказывает положительное влияние на показатели систолического и диастолического АД, липидного и углеводного обмена, в связи с чем может рассматриваться в качестве первого ряда для профилактики развития «синдрома после искусственной менопаузы» и как альтернатива ЗГТ при наличии показаний и противопоказаний к ее назначению.

Соответствие паспорту специальности

Диссертационное исследование соответствует формуле специальности 14.01.01. - Акушерство и гинекология и области исследования п.5 - экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщины в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику.

Внедрение результатов работы:

Результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологических отделений 3 ЛДП 57 городской клинической больницы; используются при осуществлении педагогического процесса на кафедре акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО РМАПО (чтение лекций, проведение семинаров с ординаторами, слушателями цикла общего и тематического усовершенствования врачей).

Апробация работы: состоялась 10 февраля 2014 года (Протокол №2) на межклинической конференции кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО РМАПО и кафедры факультетской терапии №2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.

Материалы диссертации доложены на Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва 2004, 2006); Российском национальном конгрессе по миоме матки (Казань, 2013). Материалы диссертации изложены в постерных докладах на Первом симпозиуме по менопаузе (Амстердам, 1998); Интернациональном симпозиуме «Здоровье женщины и менопауза (Флоренция, 1998); Международном конгрессе по гинекологичесой эндокринологии (Вроцлав, Польша, 2002).

Клиническое исследование одобрено комитетом по этике ГБОУ ДПО РМАПО 5 октября 2011года (Протокол №4).

Личный вклад автора: Автор выдвинул идею изучения особенностей течения «синдрома после искусственной менопаузы», сформулировал цели и задачи исследования, выбрал необходимые методы исследования для выявления синдрома и особенностей его течения, составил дизайн исследования, провел отбор и обследование пациентов, анализ, сопоставление данных клинических, лабораторных, инструментальных данных, предложил оригинальную концепцию патогенетических особенностей «синдрома после искусственной менопаузы», предложил проведение различных видов терапии. В соответствии с полученными результатами разработал алгоритм ведения и профилактики развития «синдрома после искусственной менопаузы» у женщин после ГЭ с сохранением яичников, обсудил полученные данные и концепции в научных публикациях, устных докладах и внедрил результаты в учебный и лечебный процессы на кафедре акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО РМАПО.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано работ; 25; из них статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ - 13,

тезисов в материалах научных конференций - 9, в том числе зарубежных 4, глав в учебных монографиях - 1.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов) выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 257 страницах машинописного текста, иллюстрирован 26 диаграммами, 51 таблицами. Библиографический указатель включает 532 источника: из них 207 отечественных, 325 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ.

Дизайн исследования, методы исследования и лечения.

На первом этапе проведено ретроспективное обследование 457 женщин, перенесших тотальную и субтотальную гистерэктомию без/с односторонней аднексэктомией в сроки от 1 до 5 лет после операции, которым проведено анкетирование для выявления «синдрома после искусственной менопаузы».

На втором этапе проведено проспективное обследование 268 женщин, независимо от наличия или отсутствия «синдрома после искусственной менопаузы», давших согласие на обследование и лечение, которые были распределены по группам с учетом объема операции. Первую группу (1) составили 138 женщин после гистерэктомии без придатков. Вторую группу (2) - 130 женщин после гистерэктомии с односторонней аднексэктомией. В зависимости от длительности послеоперационного периода группы были разделены на подгруппы:

1а группа включала 49 женщин, через 1 год, 1в группа-45 пациенток через 3,

1с группа - 44 женщин через 5 лет после ГЭ без придатков; 2а - 40 женщины через 1 год, 2в - 47 пациенток через 3 года,

2с - 43 женщины через 5 лет после ГЭ с односторонней аднексэктомией.

Все обследованные были сопоставимы по возрасту: средний возраст женщин 1а группы составил 43,38 ±3,9; 1в - 43,31+4,6; 1с -44,2+4,0; 2а-43,7+3,1; 2в-43,9 ± 3,7; 2с 44,0 + ЗДлет (р>0,05).

Группу сравнения составили 40 женщин в возрасте 44, 5±1,6 лет, находящиеся на диспансерном наблюдении по поводу

интерстициальной миомы матки небольших размеров в сочетании с аденомиозом.

Проспективное обследование включало: анкетирование, общеклиническое исследование, определение ИМТ, ММИ, уровней САД и ДАД, обследование по вопроснику A.M. Вейна (1991), изучение углеводного и липидного обмена, данные гормонального статуса, цитохимическое обследование.

На третьем этапе проведено дальнейшего лечение и проспективное обследование 91 женщины после ГЭ или после ГЭ с односторонней аднексэктомией с «синдромом после искусственной менопаузы». Женщины были разделены на подгруппы в зависимости от полученных данных обследования, показаний и противопоказаний к ЗГТ.

В подгруппу А включены 24 женщины, которым была назначена терапия препаратами естественных метаболитов;

подгруппу В - были включены 22 женщины, с выраженными психо-эмоциональными и нейровегетативными нарушениями, показателями эстрадиола и ФСГ, эхографическими данными яичников, соответствующими менопаузальным, которым назначено лечение препаратом тиболон 2,5мг (после лечения 21 женщина).

подгруппу С - включены 20 женщин, которые кроме психоэмоциональных и нейровегетативных проявлений, показателями эстрадиола и ФСГ, данными эхографической картины яичников, соответствующих менопаузальным, имели артериальную

гипертензию 2ст. Им была назначена терапия препаратом тиболон (2,5мг) в комбинации с ингибитором АПФ (беназеприл).

подгруппу Д - были включены 25 женщин, с выраженными психо-эмоциональными и нейровегетативными нарушениями, показателями эстрадиола и ФСГ, эхографической картины яичников, соответствующим менопаузальным, оперированных по поводу аденомиоза, которым рекомендовали препарат эстрадиола валерат 2мг.

Критерии включения в исследование: женщины в возрасте 35-48 лет; наличие в анамнезе ГЭ без придатков или ГЭ с односторонней аднексэктомией с давностью операции от 1 до 5 лет; наличие жалоб, сходных с климактерическими симптомами; отсутствие в анамнезе приема ЗГТ и их аналогов.

Критерии исключения: возраст моложе 35 и старше 48 лет; артериальная гипертензия 3 степени по классификации ВОЗ\МОАГ, ю

1999 (уровень САД >180 мм.рт.ст. и\или ДАД >110 мм.рт.ст).; симптоматическая АГ; ИБС, атеросклероз сосудов головного мозга, периферических артерий, сердечная недостаточность; бронхиальная астма и тяжелые заболевания легких, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью; печеночная и почечная недостаточность; сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, протекающие с нарушениями ее функции; мигрень, эпилепсия, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе; для групп В,С,Д -наличие противопоказаний к назначению ЗГТ (опухоли яичников, матки и молочной железы в анамнезе, наличие нарушений коагуляционных процессов, включая тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии. В том числе в анамнезе, менингиома, повышенная чувствительность к компонентам препарата); для группы В -непереносимость беназеприла.

Комплексное клинико-лабораторное обследование проводилось на базе Факультетской терапевтической клиники и кафедре факультетской терапии №2 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, филиале 57 ГКБ г. Москвы.

Изучение антропометрических данных проводили с вычислением ИМТ по Brey по формуле ИМТ = масса тела, кг / (длина тела, м)2 ; соотношения ОТЮБ.

Данные, полученные при бимануальном гинекологическом исследовании, дополнялись ультразвуковым исследованием органов малого таза, выполняемом при первичном обследовании. Сканирование проводили на аппарате Logic 700 фирмы «General Electric» с использованием абдоминального и вагинального датчиков частотой соответственно 3,5 МГц и 7,5 МГц.

Маммографическое исследование проводилось всем пациенткам перед назначения препаратов ЗГТ в 2-х проекциях-боковой и прямой. По показаниям проводились снимки в косых проекциях и прицельные снимки.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с использованием портативного регистратора BR-102, ("Schiller", Швейцария), осуществляющего измерение АД комбинированно (аускультативным и осциллометрическим методами). Расшифровку данных проводили с помощью специализированной компьютерной программы BR-102 (2000). С помощью программы BR-102 определялись следующие показатели СМАД: средние величины (среднеарифметические) САД, ДАД, ЧСС; максимальные и

и

минимальные значения САД, ДАД и ЧСС; средние величины (среднеарифметические) среднего АД; гипертоническая нагрузка (индекс времени (ИВ)); величина утреннего подъема АД (ВУП); скорость утреннего подъема АД (СУП); степень ночного снижения (суточный индекс (СИ)). На основании оценки СИ в соответствии с принятыми критериями выделяли следующие типы суточного ритма АД: диппер (нормальный СИ) - СИ АД от 10 до 22%; нон-диппер (недостаточный СИ) - СИ АД менее 10%; овер-диппер (избыточный СИ) - СИ АД более 22%; найт-пикер (инверсированный СИ) - СИ АД меньше 0%, т.е. среднее ночное АД превышает среднее дневное АД.

ЭхоКГ выполняли на аппарате ACUSON ("Sequoia, США) с использованием датчика с частотой импульсов 3,5МГц и глубиной эхолокации 7мм. Исследование проводили в М-режиме по стандартному протоколу. Измеряли передне-задний размер левого предсердия в диастолу, конечные систолический и диастолический (КДР) размеры полости левого желудочка (ЛЖ), толщину задней стенки ЛЖ (тЗС) и толщину межжелудочковой перегородки ЛЖ (тМЖП) в диастолу. Рассчитывали показатели структуры и функции ЛЖ:

- Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, г\м2) по формуле:

ИММЛЖ=ММЛЖ\8 где S - площадь поверхности тела, рассчитанная по формуле: S- масса тела0'425 хрост0' 25 х 0,007184;

- Соотношение максимальных скоростей потока в фазы раннего и позднего наполнения (Е\А).

Признаком гипертрофии миокарда ЛЖ (ГЛЖ) считали ИММЛЖ 110 г\м2 и более. Наличие нарушений диастолической функции определяли как снижение EVA менее 1,0.

Измерение показателей центральной гемодинамики и сосудистых параметров проводили методом объемной компрессионной осциллографии на осциллометрическом анализаторе показателей кровообращения АПКО-8-РИЦ (ООО «Глобус» Россия). На осциллометрической кривой автоматически определялись признаки четырех параметров АД: диастолического, среднего, бокового и систолического. По величинам амплитуд пульсовых волн на осциллометрической кривой компьютерной программой рассчитывались просвет плечевой артерии в фазе систолы и диастолы нагруженного и ненагруженного сосуда, линейная скорость кровотока, скорость пульсовой волны. По этим основным показателям и внесенным в базу данных индивидуальных параметров 12

пациента (рост, вес) в дальнейшем автоматически определялись сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), рассчитывалась податливость плечевой артерии.

Гормональный статус женщин, перенесших в анамнезе ГЭ, изучали с помощью исследования в плазме крови уровня яичниковых гормонов (эстрадиола, прогестерона), гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ) содержание пролактина (Прл), тестостерона (Т), ДГЭАС в плазме крови методом иммуноферментного анализа с применением тест систем фирмы «Амерлайт». Концентрации кортизола, альдостерона плазмы, активность ренина плазмы (АРП), гистамина, серотонина радио-иммунологическим методом. Исследования проводили в межклинической биохимической, гормональной, коагулогической лабораториях Первого МГМУ им.И.М.Сеченова

Для оценки компонентов метаболического синдрома определялись концентрация мочевой кислоты, липидный спектр и показатели углеводного обмена.

Уровни ОХ, ТГ, ЛПВП определяли энзиматическим методом на автоанализаторе «Техникон». Остальные показатели липидного спектра рассчитывались по формулам: ЛПОНП = ТГ\5;

ЛПНП = ОХ- (ЛПВП + ЛПОНП);

Оценка состояния липидного спектра производилась согласно Европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике III пересмотра 2003 года

Для оценки показателей углеводного обмена определяли концентрацию глюкозы капиллярной крови натощак в 8.00 утра, одновременно производился забор венозной крови на исследование уровней иммунореактивного инсулина (ПРИ) и С-пептида. Затем всем пациенткам проводился стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ГТТ), включавший прием внутрь 75 г глюкозы. Через 2 часа после ГТТ вновь определялись концентрация глюкозы в капиллярной крови, ИРИ и С-пептида плазмы

Для дополнительной оценки степени резистентности к инсулину использовалась малая модель гомеостаза (Homeostasis model Assessment of Insulin Resistance - HOMA-IR) (Matthews D.R. et al.(1985)). HOMA-IR вычисляли по формуле:

(концентрация глюкозы плазмы крови натощак молъ\л)Х концентрация ИРИнатощак (мкед\мл) \ 22.

Степень сердечно-сосудистого риска определялась по шкале PROCAM (Assmann G., 2002). Проводили калькуляцию баллов по таблицам с учетом следующих параметров: возраста, отягощенной наследственности (инфаркт миокарда до 60 лет у ближайших родственников), курение сигарет (за последние 12 месяцев), наличия НТГ или СД, концентраций в крови ТГ, ЛПНП, ЛПВП и уровня САД. Далее количество баллов суммировалось и по специальной таблице определялся абсолютный 10-летний риск ишемических событий для женщин. Относительный риск ССЗ рассчитывался как отношение абсолютного риска каждой пациентки к риску женщины той же возрастной группы без отягощенного семейного анамнеза, не курящей, не имеющей нарушений регуляции углеводного обмена с нормальными значениями показателей липидного спектра крови и оптимальным САД.

Метод количественного цитохимического определения активности ферментов в клетках периферической крови проводили в мазках крови. Готовые мазки микроскопировали под водной иммерсией (увеличение 400 раз) на микроскопе Биолам Р-16. Об активности фермента в клетке судили по количеству темно-фиолетовых гранул формазана, образовавшихся в процессе ферментативного восстановления п-нитротетразолия фиолетового. Для определения активности фермента в популяции лимфоцитов подсчитывали количество гранул в 30 - 100 клетках, а затем рассчитывали по специальной программе параметры распределения популяции. Для облегчения постановки реакции и стандартизации результатов реакций использовали цитохимические наборы для определения активности дегидрогеназ и гидролаз. (Нарциссов Р.П.1984; Шищенко В.М.1988). Исследования проводили в лаборатории цитохимии НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ.

Статистическую обработку результатов исследования

проводили по общепринятым методикам (Гланц Стентон. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1999. - 459 с.) с использованием компьютерных программ Microsoft Exel 2007, «Biostatd», «STATISTICA 5.0». Полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики.

14

Достоверность различий определяли для уровня значимости Р<0,05 (95%-й уровень значимости). Для сравнения показателей между 3 группами использовался непараметрический метод Крускала-Уоллиса, Данета или дисперсионный анализ для нормально распределенных данных. После определения различий между группами для более подробного анализа применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. Связь между изучаемыми параментрами оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) и последующим установлением его значимости по критерию г.

Результаты обследования и их обсуждение: Клиническая характеристика обследованных больных.

Результаты обследования показали, что появление типичных жалоб у 10,1% больных 1й группы отмечено в течение первых 9-12 мес. после операции, что было в 2 раза реже по сравнению с обследованными 2й (22,3%) (р<0,05)(таб.1).

Таблица 1. Частота менопаузальных проявлений в группах.

Жалобы 1 группа 2 группа

Повышение АД 83(60,1%)* 112(86,2%)*

Головные боли 88(63,7%) 91(70%)

Вестибулопатии 14(10,1%)* 35(26,9%)*

Гиперемия лица 16(11,6%) 12(9,2%)

Сердцебиение в покое 39(28,2%)* 61(46,9%)*

Приливы 39(28,2%)* 55(42,3%)*

Мышечно-суставные боли 23(16,7%) 22(16,9%)

Повышенная утомляемость 39(28,2%)* 74(56,9%)*

Снижение памяти 29(21,0%) 26(20%)

Слезливость, возбудимость 10(7,2%)* 19(14,6%)*

Снижение аппетита 1(0,7%)* 3(2,3%)*

Изменение либидо 55(39,8%) 57(43,8%)

Прибавка в весе 72 (52,2%) 68(52,31%)

Чувство страха 6(4,3%) 8(6,2%)

Нарушение сна 18(13,04%) 16(12,3%)

Ощущение нехватки воздуха 12(8,7%) 15(11,5%)

* - р<0,05 - при сравнении основных групп

Средний период появления клинических симптомов у больных 1й и 2й групп составил 1,9 ±1,4 лет и 1,1 ±0,4 лет, соответственно (р<0,05). У большинства обследованных, проявления «синдрома после искусственной менопаузы» имели слабую и среднюю степени выраженности. Как правило, «синдром после искусственной менопаузы» манифестировал с нейро-вегетативных (сердцебиение, кардиалгии, повышенная потливость, приливы, головная боль) и психоэмоциональных нарушений (повышенная утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам, ухудшением памяти и сна, эмоциональной неустойчивостью, «шумом в ушах», депрессией), достигающих своего пика к концу первого года. Результаты обследования по вопроснику А.М.Вейна (1991) подтвердили формирование синдрома вегетативной дистонии (СВД) у 92(66,7%) женщин 1-й и 93(71,5%) женщин 2-й группы. У 23 (16,7%) оперированных пациенток после ГЭ без придатков и 21 (16,2%) после ГЭ с односторонней аднексэктомией в первые 6 месяцев после операции отмечался тревожно-депрессивный синдром, который у большинства из них исчезал со временем (до истечения 1 года).

В последующие 4 года степень нарушений постепенно уменьшается, уступая место обменно-эндокринным расстройствам, проявляющимся выраженной прибавкой массы тела (через 2,1±0,3год после операции); изменениями липидного и углеводного обмена (через 3,8±0,9лет после операции), повышением сердечно-сосудистых рисков. Степень тяжести и распространенность менопаузальных расстройств во второй группе достоверно превышала таковую в первой (р<0,01). Таким образом, сравнительный анализ показал, что основные клинические проявления «синдрома после искусственной менопаузы» были схожи в обеих группах обследованных. Однако, одностороннее удаление яичников является более значимым фактором для возникновения более ранних симптомов «синдрома после искусственной менопаузы» и более выраженных его проявлений.

Анализ менструальной, репродуктивной функции, гинекологического анамнеза и соматической патологии не выявил отличий от популяционных данных. Обращает на себя внимание преобладание наследственной отягощенности по сердечнососудистым заболеваниям и нарушениям жирового обмена.

Состояние сердечно-сосудистой системы обследованных.

Начиная с 9-18 месяца после операции у 83(60,1%) пациенток 1-й и 112(86,2%) 2-й групп отмечено транзиторное повышение АД. Изучение динамики АД показало постепенное увеличение САД и ДАД с течением времени после операции как у больных 1-й, так и у больных 2-й группы, несмотря на исходную нормотензию в обеих группах. Максимальное повышение АД зарегистрировано к 5 году после операции (табл. 2,3).

Таблица 2. Динамика АД у больных 1-й группы.

Группы 1а 1в 1с

До опер. Ч-з 1 год До опер. Ч-з Згода До опер. Ч-з 5л ет

САД мм.рт.ст. 130,4+4,9 136,0±6,3§ 130,5±3,3 137,7+5,6 130,0±3,9 140,0+6,8§

ДАД мм.рт.ст. $4,4+2,8 86,2±3,3* 84,9±2,5 87,2+2,9* 84,6±2,6 89,1+4,4*

Примечание *-р<0,05; §-р<0,001-при сравнении данных до и после операции;

Таблица 3. Динамика показателей АД 2-й группе.

Группы 2а 2в 2с

До опер. Через 1г До опер. ЧерезЗг. До опер. Через 5л

САД мм.рт.ст 124,0±7,3 146,8+4,8" 128,2±4,7 150,1±7,1* 129,4±4,1 152,2±7,3*

ДАД мм.рт.ст 89,3+4,7 98,4±4,2* 86,2+3,7 99,9+2,6* 89,8±4,1 93,9±2,8*

Примечание: *-р<0,001; при сравнении данных до и после операции

Так, цифры САД и ДАД к пятому году после операции в 1й группе достигли цифр 140,0+6,8 мм. рт.ст. и 89,1±4,4мм.рт.ст, а во второй 152,2±7 мм.рт.ст. и 93,9±2,8 мм.рт.ст., соответственно. Причем более выраженные изменения затрагивали показатели ДАД, особенно для второй группы.

Таким образом, согласно рекомендациям ВНОК по АГ (2010), ЕБШЕБС (2013), до проведения оперативного лечения средние уровни САД и ДАД при фоновом обследовании были в пределах нормальных показателей. Уже через 1 год после ГЭ как с сохранением обоих придатков, так и с односторонним удалением придатков матки средние цифры АД перешли в категорию «высокого нормального», а к 5 году после хирургического вмешательства АГ 1й

степени. Полученные данные показали, что удаление придатков матки с одной стороны достоверно более значимый фактор для прогрессирования АГ у женщин после ГЭ (р<0,05).

Для оценки особенностей артериальной гипертензии у больных после гистерэктомии было проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД). По результатам СМАД в группах 1а и 2а (через 1 год после операции) уровни среднесуточного систолического и диастолического АД не отличались от контрольной группы, однако была выявлена тенденция (р<0,1) к повышению индекса времени среднесуточного систолического АД, и достоверно высокие результаты индекса времени, времени и скорости утреннего подъема систолического и диастолического АД (р<0,05).

При сравнении параметров АД у больных через 5 лет после операции с группой сравнения выявлены более значимые различия, особенно для 2й группы. Показатели диастолического АД во 2й группе оказались выше за сутки в целом на 4,8% (р<0,01), в активный период -на 4,1% (р<0,01), ночью - на 2,9%. Показатели индекса времени диастолического АД во все периоды СМАД были достоверно выше по сравнению с контрольной группой в обеих группах обследованных. Статистически значимые различия, по сравнению с группой сравнения, отмечены в уровнях скорости и времени утреннего подъема диастолического АД в обеих группах и скорости утреннего подъема систолического АД во второй группе.

При анализе данных в обследованных группах большое внимание уделялось суточному профилю АД, как одному из важнейших показателей СМАД. Нормальный тип степени ночного снижения АД как в первой, так и во второй группе встречался значительно реже, чем в соответствующих контрольных группах. Обращает на себя внимание высокая частота избыточной степени ночного снижения (СНС) как после ГЭ (1 гр.), так и после ГЭ с односторонней аднексэктомией (2 гр.), вне зависимости от наличия или отсутствия АГ. В обеих группах преобладают нарушения суточного профиля АД по типу овер-диппер, достоверно чаще после ГЭ с односторонней аднексэктомией (таб.4,5).

У женщин основных групп выявлены положительные корреляционные связи между длительностью хирургической менопаузы и уровнем диастолического АД во все периоды СМАД (г=0,479, р<0,05), при этом зависимости диастолического АД от возраста пациенток выявлено не было.

18

Таблица 4. Распространенность типов суточного профиля АД в группах 1 и 2 через 1 год после операции (без АГ).

Тип суточного профиля АД, абс.% 1 группа через 1 год (п=23) 2 группа через 1 год (п=22) Контроль (без АГ) (п=20)

Диппер 9 (39,1%)' 9 (40,9%)* 18(90,0%)

Нон-дипер 1 (4,3%) 1 (4,5%) 1 (5,0%)

Найт-пикер 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

Овер-диппер 10(43,5%)»§ 12(54,6%)** 1 (5,0%)

• - р<0,05; •• - р<0,01 - при сравнении группы 1а с контролем;* -р<0,05; ** р<0,01 - при сравнении группы 2а с контролем; §- р<0,1 -при сравнении групп 1а и 2а между собой

Таблица 5. Распространенность типов суточного профиля АД в группах 1 и 2 через 5 лет после операции (с АГ).

Тип суточного профиля АД, абс.%) 1 группа ч-з 5 лет (п=23) 2 группа ч-з 5 лет (п=23) Контроль (с АГ)(п=20)

Диппер 7 (30,4%)« 8 (34,8%)* 14 (60,9%)

Нон-диппер 4 (17,4%) 5(21,7%) 6 (26,1%)

Найт-пикер 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

Овер-диппер 5 (21,7%)-§ 10 (43,5%)* 3 (13,0%)

•-р<0,01- при сравнении группы 1а с контролем; *- р<0,01; ** р<0,001 - при сравнении группы 2а с контролем; §- при сравнении 1 и 2 групп.

Таким образом, проведение оперативного лечения является провоцирующим фактором для формирования артериальной гипертензии. При этом, после ГЭ выявляется ряд особенностей АГ: более выраженное повышение диастолического АД, в сочетании с увеличением степени ночного снижения и преобладанием нарушений суточного профиля АД по типу «овер-диппер» с достоверной корреляционной зависимостью повышения ДАД от длительности хирургической менопаузы во все периоды суточного мониторирования АД.

При сравнении эхокардиографических показателей через год после операции в обеих группах (1а и 2а) не было выявлено достоверных отличий по сравнению с контрольной группой. Однако, через 5 лет после ГЭ с односторонней аднексэктомией (группа 2с) выявлено статистически значимое повышение толщины межжелудочковой перегородки левого желудочка (ТМЖП) (10,8±0,7мм против 10,1±0,8мм в группе контроля) и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗС) (10,8±0,6мм* (контроль10,0±0,9мм)), при сопоставимых значениях конечных систолических и диастолических размерах левого желудочка (КДР). Соотношение максимальных скоростей потока в фазы раннего и позднего наполнения EVA. достоверно ниже, чем в контрольной группе (1,02±0,11 по сравнению cl,20±0,12), что является отражением сниженной диастолической функции миокарда у женщин через 5 лет после ГЭ с односторонней аднексэктомией.

К особенностям состояния миокарда у женщин, перенесших ГЭ и ГЭ с односторонней аднексэктомией можно отнести высокую частоту концентрического ремоделирования миокарда (табл.6,7). Через 5 лет после операции концентрическая гипертрофия левого желудочка встречается достоверно чаще, чем у женщин без гинекологического вмешательства в анамнезе, при этом удаление придатков с одной стороны является более значимым фактором для подобных изменений (р<0,05).

Таблица 6. Распределение по типам геометрии миокарда ЛЖ женщин через 1 год после операции (без АГ).__

Тип геометрии миокарда ЛЖ, абс.(%) Группа 1а (п=23) Группа 2а (п=22) Контроль (п=20)

Нормальный 14(60,9%)*° 10(45,5%)* 18 (90,0%)

Концентрическое ремоделирование 3(13,1%)*° 5(22,7%)* 0(0%)

Эксцентрическая ГЛЖ 3(13,1%) 3(13,6%) 2(10,0%)

Концентрическая ГЛЖ 3(13,1%)* 4(18,2%)* 0(0%)

*- р<0,01 при сравнении групп с контрольной группой р<0,05 при сравнении групп 1а и 2а

Таблица 7. Распределение по типам геометрии миокарда ЛЖ женщин через 5 лет после операции (с АГ).__

Тип геометрии миокарда ЛЖ, абс.(%) Группа 1с (п=23) Группа 2с (п=23) Контроль (п=20)

Нормальный 7(30,4%) 4(17,4%) 13 (32,5%)

Концентрическое ремоделирование 4(17,4%)« 5(21,7%)* 1(2,5%)

Эксцентрическая ГЛЖ 6(26,1%) 6(26,1%) 19(47,5%)

Концентрическая ГЛЖ 6(26,1%)« 8(34,8%)* 7(17,5%)

• р<0,05 при сравнении 1с и контрольной группы

*-р<0,01 при сравнении группы 2с и контрольной группы

При сравнении показателей центральной гемодинамики у женщин с ГЭ в анамнезе, независимо от давности операции показатели ударного и сердечного индекса (УИ и СИ) существенно не отличались от контрольных групп, за исключением показателя СИ в группе 1с. Обращает на себя внимание, что показатели общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) были достоверно выше в обеих группах обследованных уже через 1 год после операции, а эластические свойства сосудов ухудшались более значимо после ГЭ с односторонней аднексэктомией (р<0,05)(табл.8,9). Проведение корреляционного анализа показало сильную положительную корреляцию между уровнем эстрадиола и податливостью плечевой артерии (г=0,724)(р<0,05) и отрицательную корреляционную связь между концентрацией ФСГ и данным показателем эластических свойств сосудов (г=-0,560)(р<0,05).

Таблица 8. Показатели центральной гемодинамики и сосудистые параметры у пациенток через 1 год после операции. _

Показатели Группа 1а Группа 2а Контроль

ОПСС, дин см"5 сек 1251,5±162,5* 1237,3±70,6* 1186,4±75,3

Ударный индекс, мл\м^ 38,9±3,9 39,7±4,3 38,6±3,6

Сердечный индекс л\м/ 2,6±0,4 2,7±0,3 2,7±0,3

Податливость,мл\мм.рт.ст. 0,060±0,021° 0,050±0,023^ 0,067±0,022

*- р<0,05 - при сравнении групп с контрольной группы; ° - р<0,01 - при сравнении группы 1а и 2а.

Таблица 9. Показатели центральной гемодинамики и сосудистые параметры у пациенток через 5 лет после операции. _

Показатели Группа 1с Группа 2с Контроль

ОПСС, дин см"3 сек 1422,6±179,6** 1493,7±164,8** 1349±114,9

Ударный индекс, мл\м2 39,3±8,1 37,0±2,8 38,9±3,4

Сердечный индекс л\м2 2,9±0,3** 2,6±0,2 2,6±0,2

Податливость, мл\мм.рт.ст 0,042±0,012* 0,040±0,017* 0,049±0,02

* р<0,05; ** р<0,01 - при сравнении групп с контрольной группой;

Особенности метаболических нарушений у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы».

В 1й группе у большей части обследованных (67,4%) выявлена избыточная масса и ИМТ находился в пределах между 25 и 29, у остальных 15,2% выявлена различная степень ожирения. Количество женщин с ожирением и ИМТ более 29 во 2й группе в 2 раза больше, чем в 1й (33,1% против 15,2%)(р<0,01), у остальных 41,5% - выявлена избыточная масса тела. При этом каждая вторая женщина из основных групп (42,8% в 1й и 52,3% во 2й группах) отметили прибавку массы тела после операции. Степень увеличения ИМТ зависела от давности операции, составив 5,17%; 8,49%; 10,04% - для подгрупп 1а, 1в, 1с и 5,1%; 7,9%; 9,8% - для подгрупп 2а, 2в, 2с и достоверно превышала показатели контрольной группы за аналогичный период времени. У 21,7% женщин 1й и 26,9% пациенток 2й групп выявлен андроидный тип ожирения с показателями ОТ\ОБ выше 0,85.

Через 1-5 лет после ГЭ и после ГЭ с односторонним удалением придатков матки отмечается изменение показателей липидного обмена. Из 51 (39,1%) пациентки 1 группы, имевшей нарушение липидного обмена у 25(18,1%) диагностирована дислипопротеидемия 2-а типа; у 20(14,5%) -2-6 типа и у 6(4,3%) - 4 типа. Во второй группе из 63 женщин с нарушениями липидного обмена у 31(23,8%) выявлена дислипопротеидемия 2а типа; у 22(16,9%) - 26 типа и у 10(7,7%) - 4 типа. У больных контрольной группы нарушения липидного обмена обнаружены лишь у 5(12,5%) женщин: у 3(7,5%) женщин -дислипопротеидемия 2а типа и у 2 (5,0%) - дислипопротеидемия 4типа. Т.о., у женщин после ГЭ с односторонней аднексэктомией развитие 22

дислипопротеидемии происходит почти в 2 раза чаще, чем после ГЭ с сохранением яичников (25,4% против 14,5%) и в обеих группах значительно превышает частоту дислипопротеидемии в контрольной группе (8%) (р<0,01).

При оценке показателей липидного обмена выявлено достоверное повышение общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП у женщин 2-й и общего ХС, ТГ и ХС ЛПНП в 1-й гр., по сравнению с контролем. Однако, все показатели липидного обмена укладывались в норму, за исключением средних значений ХС ЛПНП (табл.10).

ТаблицаЮ. Показатели липидного обмена после операции.

Показатели 1 гр. 2 гр. Контроль Норма

ХС мг\дл 209,3±13,7* 226,2±9,2**§ 188,8±16,5 150-250

ТГ мг\дл 117,9±10,8 112,9±8,9§ 109,5+26,5 50-150

ЛПВП мг\дл 47,3+3,9 48,8±4,2 45,3±6,7 35-75

ЛПНП мг\дл 162,2±13,3** 185,7+25,8**§ 124,9+21,6 100-160

ЛПОНП мг\дл 24,7±3,4* 30,6±3,9**§ 21,8+5,6 0-30

*р<0,05;**р<0,001при сравнении с контролем; §р<0,05 при сравнении 2-ой и 1-й гр.

При этом, у женщин обеих групп, отмечено повышение ХС и атерогенной фракции ЛПНП, наиболее выраженное через 3 и 5 лет после операции, преимущественно во второй группе обследованных (табл.11,12).

Ч-з 1 год Ч-з 3 года Ч-з 5 лет контроль норма

ХС мг\дл 201,9+30,8 210,3±12,3* 219,3±28,8*§ 188,8+16,5 150250

ЛПНП мг\дл 164,7+35,2* 174,4±24,8* 232,7±45,8*§0 124,9±21,6 100160

ЛПВП мг\дл 45,4±9,5 49,1+4,6* 47,9+10,8 45,3+6,7 35-75

ТГ Мг\дл 113,3+13,4 116,3+9,1 117,6±6,7 109,5+26,5 50-150

*р<0,05 при сравнении с контролем; §р<0,05 при сравнении гр. 1а с грЛв и 1с; 0 р<0,05 при сравнении группы 1в с группой 1с

Таблица12. Показатели липидного обмена у женщин 2-й группы

Через 1 год Через 3 года Через 5 лет контроль Норма

ХС мг\дл 221,519,4* 213,6+10,5*0 234,3+15,2*0 188,8116,5 150250

ЛПНП мг\дл 171,1±20,7* 188,8124,8*0 234,7+17,3*§0 124,9+21,6 100160

ЛПВП мг\дл 53,0±7,5* 51,5±9,7* 49,3±6,6* 45,316,7 35-75

ТГ мг\дл 107,9+17,1 100,9±10,5 115,7±11,6§0 109,5±26,5 50-150

*р<0,001 при сравнении с гр. контроля;§р<0,05 при сравнении гр. 2а с гр. 2в и 2с; 0 р<0,05 при сравнении группы 2в с группой 2с

Уровни ХС, ТГ и ХС ЛПНП имеют положительную корреляцию средней степени с временем хирургической менопаузы (г=0,38; г=0,43; г=0,52, р<0,05 соответственно).

Изучение углеводного обмена не выявили изменений тощаковых уровней глюкозы крови, ИРИ и с-пептида в обеих группах обследованных. Однако, проведение ПГТТ показало достоверное повышение глюкозы, С-пептида и ИРИ после нагрузки. При этом после ГЭ с односторонней аднексэктомией данные показатели достоверно превышали показатели в первой группе, а уровень ИРИ натощак был выше, чем в группе контроля (р<0,05) (табл.13). При использованга малой модели гомеостаза для определения инсулинорезистентности нами выявлены достоверно более высокие значения НОМА-1И. уже через 1 год после операции, повышающиеся к 5 году после операции и более значимые для второй группы (р<0,05). Так, в 1й группе показатели НОМА-Ш через 1 год составили 2,89±0,87; через 3 года 2,96±0,79; через 5 летЗ,44±0,72. Во второй группе 2,96±0,82; 3,21±0,87; 3,61±0,96; соответственно. В группе сравнения показатели НОМА-Ш составили 2,32±0,86. Корреляционный анализ выявил достоверную корреляцию уровней глюкозы и С-пептида после нагрузки с длительностью хирургической менопаузы (г=0,40; г=0,45; соответственно, р<0,05) (рис.1).

Таблица 13. Особенности углеводного обмена после операции.

Показатели 1 группа 2 группа Контроль Норма

Глюкоза до натр. Мг\дл "92,1*3,3 96,5±2,0 90,5±16,4 <100

Глк.ч-з 2ч.п\нагр. Мг\дл 99,8±4,8* 111,9±5,2*0 95,3±7,1 140

С-пептид. до нагруз., нг\мл 1,8±0,2§ 2,4±0,1§* 1,8±0,4 >2,4

С-пептид. п/ нагруз., нг\мл 3,5+1,3* 2,9±0,1^ 2,2± 0,4 >2,9

ИРИ до нагр. мкед\мл 14,5±1,9* 15,2± 1 ,f 10,1±3,5 >12,5

ИРИ п\нагр., мкед\мл 25,2±4,4* 31,6±6,i§ 17,3± 3,5 >28

*р<0,05 статистически значимые изменения при сравнении с группой контроля; § р<0,05 при сравнении 2-ой группы с 1-й группой (ГЭ).

170 160 150 140 130

I

| 120 с

110 100 90 80 70

Рис.1. Прямая связь уровня глюкозы с давностью операции

Таким образом, проведенные исследования показали быстрое прогрессировать метаболических нарушений по мере увеличения

Correlation: г = 0.407 | ^95% confidence

годы после опер амии

срока давности от момента ГЭ, что подтверждается как наличием различий показателей через 1, 3 и 5 лет после операции, так и положительных корреляционных связей показателей липидного и углеводного обмена с давностью оперативного вмешательства. При этом на ранних этапах развития «синдрома после искусственной менопаузы» у пациенток, в основном, встречаются один или комбинация двух-трех метаболических нарушений, по мере пролонгации периода хирургической менопаузы растет доля множественных сочетаний факторов риска с формированием развернутой картины МС у 21(15,2%) и 27(20,7%) женщин 1й и 2й групп, соответственно.

Расчет кардиальных рисков продемонстрировал достоверно более высокий уровень как относительного, так и абсолютного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток, перенесших ГЭ, при этом независимо даже от факта наличия или отсутствия у них АГ. ГЭ с односторонней аднексэктомией была достоверно значимым фактором повышенного риска по сравнению с ГЭ (р<0,05)(табл.14).

Таблица 14. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных женщин__

Показатели 1 группа Ч-з 1год lrpynna Ч-з 5 лет 2 группа Ч-з 1год 2группа Ч-з 5лет Контроль

Абс. риск 1,8±1,2° 2,4±1,0** 4,55±3,8* 7,54±4,92* 1,9±1,4

Отн. риск 1,1±0,7° 1,8±0,6* 3,78±2,31* 6,1±3,86* 1,6±0,96

*р<0,05 - при сравнении с контролем; ° р<0,05 - при сравнении групп 1а и 2а; • р<0,05 - при сравнении групп 1с и 2с

Концепция патогенеза «синдрома после искусственной менопаузы»

Причины и механизмы развития «синдрома после искусственной менопаузы», окончательно не установлены. По мнению одних авторов, ГЭ оказывает «повреждающее» действие на гипоталамо-гипофизарную систему, нарушая обратные рецепторные связи (2е1д1ег-Ло1ш80п С.М. е1.а1.,1998). Другие считают, что одномоментное удаление матки и миоматозных узлов, являющихся «локальным депо» эстрогенов, приводит к изменению устойчивого гормонального баланса (Савицкий Г.А. и соавт.,1985). Большинство исследователей приходят к выводу, что развитие синдрома связано со снижением или выпадением функции яичников, возникающих в

результате расстройств гемодинамики после перевязки маточных артерий во время операции (Володин С.К.,1997; Доброхотова Ю.Э.,2000; Рубченко Т.И. и соавт., 2002). При этом различная выраженность недостаточности яичников у пациенток после гистерэктомии связана со степенью микроциркуляторных нарушений в овариальной ткани, а уровень гемодинамического страдания, в свою очередь, определяется исходными анатомическими особенностями кровоснабжения половых желез (Лемешко А.А., 2003; Доброхотова Ю.Э., 2004).

Проведенные нами исследования показали сниженную функцию яичников у 37(26,8%)женщин первой и 36(30,0%) второй группы, со снижением уровня эстрогенов и повышением ФСГ, характерным для менопаузального возраста. Эхографическая картина яичников у этих женщин характеризовалась повышением эхогенности, наличием в яичниках 3-4 антральных фолликулов, отсутствием растущих фолликулов, доминантного фолликула, желтого тела; а объем яичников составил 4,6±0,9 см3. Показатели эстрадиола и ФСГ у этих женщин достоверно отличались от средних в обеих группах и составили 59,6±4,7пг\мл для эстрадиола, 21,5±3,6МЕ\мл для ФСГ в первой группе и 42±3,4пг\мл для эстрадиола и 36,4±3,7 для ФСГ во второй.

Тем не менее, у остальных женщин показатели эхоструктуры и объема яичников были характерны для репродуктивного периода. При этом средние значения эстрадиола в обеих группах не выходили за пределы нормальных значений. Отмечалось некоторое снижение концентрации эстрадиола после ГЭ с односторонней аднексэктомией по сравнению с первой и контрольной группами, но эти показатели укладываются в референсные значения (61,8±8,4пг\мл против 95,2±10,7пг\мл и 127,6±20,1, соответственно) (табл.15).

Таблица 15. Особенности гормонов гипофиза и периферических желез эндокринной секреции в обследованных группах._____

Показатели 1 группа 2группа Контроль Норма

Эстрадиол,пг\мл 95,2±10,7 61,8±8,4* 127,6±20,1 25-220

Прогестерон,нг 3,1±0,7 1,8±0,5 2,2±0,3 0,09-28,8

ЛГ, МЕ\л 10,1 ±2,40** 17,1± 1,8**0 8,6±1,2 0,79-10,3

ФСГ, МЕ\мл 16,8±5,00** 37,0±3,9**0 9,2±3,1* 3-20

*р<0,05, **р<0,001 статистически значимые изменения при сравнении с группой контроля; 0 р<0,05 при сравнении с нормой

Таким образом, проведенные исследования показали, что формирование «синдрома после искусственной менопаузы» невозможно, в полной мере, объяснить с позиций недостаточности функции яичников. Не исключая полностью данного механизма формирования синдрома, мы полагаем, что с точки зрения гипофункции яичников сложно интерпретировать все нюансы развития патологических изменений, в частности, появление симптомокомплекса после тотальной аблации эндометрия (Biro J.C. et al., 1990).

В то же время, нашими исследованиями выявлено достоверное повышение средних уровней биогенных аминов (гистамина, серотонина, 50УИК) по сравнению с контролем в обеих группах обследованных (р<0,05), при этом показатели уровней серотонина и гистамина достоверно превышали норму (р<0,05) (табл.16).

Таблица 16. Особенности показателей биогенных аминов у женщин с синдромом после искусственной менопаузы. _

Показатели 1группа 2 группа Контроль Норма

Адреналин,нмоль\с 77,1±7,0* )1,1±7,2* $2,5±4,3 2,7-188,4

Норадреналин,нмоль\с >20,3±20,3* 179,6±24,9 187,6±19,5 0-481,1

"истамин,мкмоль\л 1,5±0,2**0 >,1±0,1**0 ),7±0,1* 0,4-1,20

Геротонин, мкмоль\л 1,6±0,1**0 1,7±0,1**0 ),6±0,2* 0,4-1,20

5 ОИУ К,мкмоль\л 19,4±2,0**0 £2,1±1,8**0 М±1,2* 10,7-20,4

*р<0,05, **р<0,001 при сравнении с группой контроля; 0 р<0,05 при сравнении с нормой.

Помимо этого выявлены достоверные межгрупповые различия этих показателей с их преобладанием у женщин, перенёсших ГЭ с односторонней аднексэктомией

Вероятнее всего, ишемия яичников, возникающая в результате редукции кровотока после операции нарушает активационный эффект половых стероидных гормонов на систему гипоталамус-гипофиз-яичники, изменяя функциональное состояние синаптических структур, включённых в нейротрансмиссию, и вызывает реакцию не только в нейросекреторной системе гипоталамус - гипофиз, но и в других отделах ЦНС. Половые гормоны оказывают разноплановое действие как на репродуктивную, так и на нерепродуктивные функции женского организма в связи с дифференцированным распределением рецепторов к эстрогенам в структурах лимбико-ретикулярного комплекса, и их воздействием на нейропептиды головного мозга. Известна регулирующая активность половых 28

стероидов на все нейротрансмиттерные системы: адренергическую, дофаминергическую, ГАМК-ергическую, холинергическую и серотонинергическую как в гипоталамусе, так и экстрапирамидной системе головного мозга (Деревянных Е.А. 2006). Согласно данным литературы, матка имеет собственную эндокринную активность, которая оказывает влияние на содержание различных биологически активных веществ, воздействующих как на центральные регуляторные механизмы, так и непосредственно на яичники (Biro J.C. et al. 1990; Cameron V.A. et al., 2002). А удаление матки, как органа-мишени, неминуемо сказывается на функции вышестоящих органов, регулирующих ее функцию, негативно влияет на гипоталамо-гипофизарную систему, что влечёт за собой и нарушение деятельности яичников (Whitehead M.I. et al.,,1993). В этой связи интерес представляет, выявленное нами, изменение секреции биогенных аминов и их роль в развитии «синдрома после искусственной менопаузы».

Сходные нарушения обмена серотонина и гистамина описаны рядом авторов: у пациентов с нейроциркуляторной дистонией по гипертоническому типу, у мужчин на начальных этапах формирования гипертонической болезни, у женщин с гипертонической болезнью (Маколкин В.И. и соавт.,2000; Подзолков В.И. 1994; Евсиков Е.М.1994). Подобные нарушения могут свидетельствовать о дисфункции гипоталамуса и ростральной вентро-латеральной области продолговатого мозга (RVLM), отвечающих за автономную регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы. Туберомамиллярное ядро (TMN) заднего гипоталамуса является средоточием всех тел гистамин-содержащих нейронов центральной нервной системы, а сама гистаминергическая система напрямую воздействует на симпатическую нервную систему (СНС), повышает концентрацию норадреналина, вазопрессина и ангиотензина II в плазме и влияет на уровень частоты сердечных сокращений (Bealer S.L.,1999). Мезолимбическая дофаминергическая система, локализующаяся в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, является важнейшей морфофункциональной основой системы регуляции пищевого поведения и тесно связана с каннабиноидной системой, в качестве субстрата которой также рассматривается гипоталамус, что может играть роль в формировании МС (Verty A.N. et al. 2004). Исходя из современных представлений о роли биогенных аминов, можно предположить, что повышение концентраций серотонина и

29

гистамина могут свидетельствовать о комплексной дисфункцией гипоталамических структур и продолговатого мозга, проявляющихся нарушениями центральной регуляции пищевого поведения и вегетативной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, которые лежат в основе развития СВД, АГ и МС.

Таким образом, выявленное в исследовании повышение концентраций гистамина, серотонина, 50ИУК у женщин, перенёсших ГЭ, по нашему мнению, могут рассматриваться в качестве важнейших звеньев патогенеза АГ, ожирения, нарушений липидного и углеводного обмена в рамках «синдрома после искусственной менопаузы». Роль нарушений синтеза и обмена биогенных аминов в патогенезе «синдрома после искусственной менопаузы» изложена нами впервые в 2013 году (Подзолкова Н.М. и соавт., 2013).

В течение последних десятилетий в медицине интенсивно развивается «метаболическое» направление, рассматривающий обменные процессы различных уровней как основу или фон для многих болезней, а клеточный энергообмен - как грандиозный комплекс процессов, обеспечивающих фактически все стороны жизнедеятельности живой материи, как на уровне целостного организма, так и на уровне отдельной клетки (Сухоруков В. С., 2007). Ключевым звеном этого комплекса является митохондрия -органелла общего назначения, имеющаяся в цитоплазме всех эукариотических клеток, и выполняющая жизненно важные для каждой клетки функции. Основные биохимические процессы, происходящие в митохондриях - это окисление жирных кислот, цикл трикарбоновых кислот, окислительное фосфорилирование, регуляция внутриклеточного распределения кальция, образование стероидов, регуляция апоптоза. В митохондриях интегрированы пути метаболизма белков, жиров и углеводов, осуществляются основные энергетические процессы. С учетом перечисленного ясно, что нарушения клеточного энергообмена, в основе которых, в первую очередь, лежит митохондриальная недостаточность, ведут к широкому спектру клинических проявлений. Эти проявления зависят от степени вовлеченности в патологический процесс различных тканей и органов. В связи с этим изменения митохондрий способны вызвать сложную цепь патологических процессов на уровне клетки и всего организма в целом, а практически любые патологические состояния организма вызывают изменение процессов энергообмена в клетках внутренних органов и отражаются на функциональной зо

активности и ультраструктуре митохондрий (Сухорукое В. С., 2007; Шабельникова Е.И.,2013; Pierre Rustin, et al., 2002).

Развитие «митохондриальной медицины» показало, что состояния, связанные с митохондриальной недостаточностью, не ограничиваются наследственными синдромами, вызываемыми мутациями генов, непосредственно ответственных за митохондриальные белки. Умеренные нарушения клеточной энергетики могут не проявляться в виде самостоятельного заболевания, однако могут выступать как вторичные звенья патогенеза, сказываясь на характере течения таких заболеваний как синдром хронического утомления, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, сахарный диабет, рахит, проксимальная тубулопатия, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и многие другие (Шабельникова Е.И.,2013; Pierre Rustin, et al., 2002). В основе биологического старения также лежат нарушения окислительной активности митохондриальных мембран. Эффект "окислительного стресса", а также связанная с ним полимеризация митохондриальных липидов, могут быть основой общих возрастных изменений и различной дегенеративной патологии - болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, ишемической болезни сердца, приобретенного сахарного диабета и др. Таким образом, все более обоснованной представляется гипотеза, поддерживаемая на протяжении уже нескольких десятилетий, что старение может представлять собой активный процесс, в котором ключевую роль играет изменяющаяся функциональная активность митохондрий (Сухоруков В. С., 2007).

Анализ функциональной активности митохондрий на основе цитоморфоденситометрических параметров активности СДГ проведенный больным после ГЭ и ГЭ с односторонней аднексэктомией показал, что 33% женщин имели отклонения в показателях ферментного статуса лейкоцитов, выражающиеся в увеличении активности митохондрий до 40% по сравнению с верхней границей нормы. Сравнение функциональной активности митохондрий у больных после оперативного лечения по сравнению с контролем позволило выявить повышение активности MX за счет пула свободно лежащих митохондрий (увеличение площади митохондрий, интегральной оптической плотности) и незначительного повышения активности митохондрий-кластеров. Причем увеличение активности митохондрий-кластеров происходило

31

за счет повышения их числа, хотя площадь митохондрий-кластеров достоверно уменьшилась (табл.17).

Таблица 17. Функциональная активность митохондрий (МХ) лимфоцитов (по активности СДГ) у больных после оперативного лечения в сравнении с контролем. _

Праметры Группа 1а Группа 2а Контроль

Активность всех митохондрий

Число МХ 18,43+0,7 19,3+0,4 17,63+0,34

Площадь МХ 125,28+6,2* 126,1+4,1* 112,09+3,4*

Опт. плотность 21,57+0,28 22,23+0,19 20,6+0,27

Расстояние между МХ 17,95+0,38 17,21+0,42 16,97+0,39

Площадь зон регулир. МХ 634,99+20,93" 636,71+19,82* 597+12,39*

Интегр.опт.плот. 2997,07+186,27" 3001,06+181,19* 2634,66+82,3*

Общ.продукт реакции МХ 76921,55+2930^ 77889,55+1998* 68085+1158*

Активность свободных митохондрий

Число МХ 14,65+0,56 15,21+0,43 14,38+0,25

Площадь МХ 119,73+6,48* 118,87+7,22* 92,09+3,33*

Опт.плотность 19,26+0,20 20,04+0,15 18,61+0,19

Интегр.опт.плот. 2522,99+163,47* 2601,75+157,38* 1878,4+83,88*

Общ. продукт реакции 33688,87+1680,8* 34126,24+1763,7* 25680,55+1066,4*

Активность объединенных митохондрий-кластеров

Число МХ 8,28+0,46* 6,79+0,27* 6,66+0,39*

Площадь МХ 151,76+15,18* 213,87+25,93* 214,24+28,67*

Опт.плотность 30,46+0,47 29,97+0,71 29,36+0,56

Общ. продукт реакции 27343,62+1234,3* 25075,22+761,2* 25161,68+829,4*

(- достоверные различия Р<0,05)

Таким образом, у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» отмечаются проявления митохондриальной дисфункции, которые, по нашему убеждению, могут быть как следствием клинических проявлений синдрома, так и выступать в качестве отдельного звена патогенеза (Подзолкова Н.М. и соавт., 2014).

Методом множественной пошаговой регрессии были выявлены достоверные зависимости (множественный коэффициент корреляции

Я 0,6-0,8) отдельных клиннко-лабораторных показателей и ферментного статуса лейкоцитов. Полученные регрессионные уравнения позволяют прогнозировать уровень ФСГ, ПРИ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в зависимости от средней активности СДГ, а-ГФДГ, КФ.

Так, уровень ПРИ прямо коррелирует с уровнем средней активности СДГ, кислой фосфатазы, с клеточным разнообразием по активности СДГ и обратно коррелирует с числом активных отдельных митохондрий. Уровень ФСГ прямо коррелирует с активностью а-ГФДГ и обратно с уровнем активности СДГ и КФ. Изменения ХС ЛПНП прямо пропорциональны общей активности отдельных митохондрий и обратно пропорциональны их числу (рис.2).

ФСГ (I* мн.=0,71 п=32) инсулин (Кмн.=0,68 п=39)

Л

Прогнозируемый уровень

Прогнозируемый уровень

ХСЛПНП - отклонение от нормы, % (Р=0,79 п=17)

ХС ЛПВП •отклонение от нормы, % (Р*0,85 п-17>

-♦ /-

♦л»—

г

Прогнозируемый уровень

Прогнозиуемый уровень

Рис.2. Корреляционные зависимости показателей углеводного, липидного обмена и ферментного статуса лейкоцитов. !

Полученные корреляционные зависимости, с нашей точки зрения могут говорить о том, что добиться нормализации клинико-лабораторных показателей ИРИ, ФСГ и ХС ЛПНП можно, изменяя активность ферментов клеток крови, снижая активность отдельных возбужденных митохондрий. Следовательно, специфика выявленных изменений в состоянии энергообмена лейкоцитов позволяет рекомендовать индивидуальную коррегирующую терапию кофакторами и субстратами различных метаболических путей (метаболитную терапию) не только с целью лечения, но и профилактики развития «синдрома после искусственной менопаузы» у женщин после ГЭ. Применение метаболитной терапии, усиливая энергетический потенциал клеток и способствуя стабилизации клеточных мембран, будет приводить не только к оптимизации клеточного обмена в целом, но и оказывать нормализующее влияние на клинические показатели и течение «синдрома после искусственной менопаузы».

Особенности гормональной и метаболитной терапии у

женщин с «синдромом после искусственной менопаузы».

Шесть циклов терапии завершили и полностью прошли окончательное обследование 91 пациенток (98,9%) из 93, включенных в исследование: 24 в группе А (метаболитная терапия); 22 в группе В (тиболон 2,5мг); 20 в группе С(тиболон 2,5мг + беназеприл 10мг) и 25 в группе Д (монотерапия эстрогенами (эстрадиола валерат 2,0мг). Две пациентки из группы В и Д досрочно прекратили прием препарата после 1го цикла ЗГТ, о чем сообщили в телефонной беседе. Причину отказа от дальнейшего лечения объяснили «боязнью лечения гормонами». В связи с тем, что пациентки не прошли лечения, в дальнейшую статистическую обработку они включены не были.

Наше исследование показало, что подавляющее большинство женщин прошли все 6 циклов ЗГТ, что свидетельствует о хорошей переносимости препаратов и отсутствии выраженных побочных эффектов. ЗГТ, как эстрогенами, так и тиболоном привели к выраженному уменьшению вегетососудистых и психоэмоциональных нарушений у 24(96%) и 20(90,9%) пациенток по группам, соответственно. Положительная динамика симптомов была выявлена и в группе С у 18(90%) женщин. Было продемонстрировав снижение утомляемости, головных болей, раздражительности, плаксивости, улучшение сна, уменьшились или 34

полностью купировались приливы, кардиалгии. Подобные изменения отмечались уже через 1-2 недели терапии. В группе А, где проводилось лечение препаратами естественных метаболитов, положительная динамика выявлена у 17 (70,8%) женщин. Полученный показатель сопоставим или превышает эффективность других негормональных методов лечения «синдрома после искусственной менопаузы» (Corey D. Fogleman, 2012; Meir Н. Kryger et al., 2011).

На основании полученных нами результатов можно говорить

0 антигипертензивной эффективности ЗГТ у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы». Как терапия тиболоном, так и терапия эстрогенами приводила к умеренному снижению уровня АД. После бмес терапии препаратом тиболон 2,5мг нормализация АД была выявлена у 9(40,9%) из 11(50,0%) у которых исходно выявлено высокое нормальное давление. Лишь у 2х женщин сохранялись цифры АД, соответствующие высокому нормальному давлению. Монотерапия эстрогенами в течение 6 мес (группа Д) приводила к снижению цифр АД у 8(32,0%) женщин. Из 9 (36,0%) женщин, имевших повышенное АД до проведения терапии (у 2 (8,0%) - АГ 1ст., и у 7(28,0%) высокое нормальное давление), лишь у

1 (4,0%) пациентки сохранись цифры АД, соответствующие высокому нормальному давлению. Изучение параметров СМАД в группах ЗГТ (В и Д) показало положительную динамику показателей САД и, особенно, ДАД за весь период суток (рис.3).

А исх. А В исх. В С исх С Д исх Д п\леч п\леч. п\леч. п\леч.

■ Диппер ■ Нон-диппер Найт-пикер ШОвер-диппер

Рис. 3. Динамика суточного профиля АД после терапии.

На фоне терапии тиболоном 2,5мг происходит снижение ДАД на 1,5% за сутки в целом, на 2,8% днем и 1,1% ночью. Достоверное снижение САД (на 2,15%) отмечено лишь в активный период.

35

Монотерапия эстрогенами приводила к снижению ДАД на 3,7% за сутки в целом, на 4,8% днем, на 2,7% ночью. После лечения в данных группах отмечена тенденция к снижению СНС САД и СНС ДАД, что нашло отражение на суточном профиле АД: увеличилось количество женщин с физиологическим типом АД и снизилась группа овер-дипперов.

Применение тиболона 2,5мг и монотерапия эстрогенами приводили к достоверному снижению ОПСС: на 3,8% при приеме тиболона2,5мг, и на 9,8% при монотерапии эстрогенами по сравнению с контрольной группой(р<0,001).

Определенное преимущество имеет комбинация гормональной терапии и других видов лечения. Так, добавление ЗГТ может увеличивать эффективность традиционной гипотензивной терапии (Seely E.W. 1999).' В этой связи, женщинам, у которых отмечалась гипертензия 1 и 2 степени ЗГТ была дополнена гипотензивным препаратом из группы ИАПФ - Беназеприл («Лотензин», фирма «Новартис», Швейцария). Выбор препарата ИАПФ определялся его фармакологическими свойствами, а также патогенетическими особенностями АГ после ГЭ. Как известно, в генезе АГ после ГЭ играет роль повышение активности циркулирующего ангиотензин-превращающего фермента и чувствительности рецепторов ангиотензину II, ухудшение эластических свойств сосудов, системная вазоконстрикция (Fisman E.Z. et al., 2002; Harvey P.J. et al., 1999). ИАПФ ингибирует ангиотензин-превращающий фермент и переход ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным вазоконстриктором, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Препарат также оказывает влияние на калликриин-кининовую систему, увеличивает концентрацию брадикинина и синтез простагландинов - местных вазодилататоров.

На фоне гипотензивной терапии и препарата тиболон 2,5мг нормализация цифр АД отмечена у 87,5% пациенток. При этом у 95,5% цифры АД оказались вне пределов АГ (высокое нормальное, нормальное по классификации ВОЗ, 1999). Анализ показателей СМАД в группе С показал выраженный антигипертензивный эффект комплексного использования препаратов во все периоды суток. Снижение уровней САД и ДАД выявлено за сутки - на 8,3% и 12,9%, соответственно; днем - на 8,3% и 11,3%, соответственно; ночью - на 7,5% и 9,3%, соответственно. При анализе структуры типов суточного профиля АД у пациенток на фоне комбинированной 36

терапии отмечена положительная динамика, по сравнению с исходными показателями: увеличилась доля дипперов и уменьшилась группа овер-дипперов. Применение комбинации препаратов ИАПФ и тиболона 2,5мг приводило к достоверному снижению ОПСС и повышению податливости плечевой артерии, что возможно связано как с нормализацией артериального давления, так и непосредственно с прямым вазодилатирующим эффектом препарата.

Таким образом, благоприятный эффект ЗГТ на течение артериальной гипертензии и метаболические показатели у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» может быть дополнен применением гипотензивной терапии.

Терапия препаратами естественных метаболитов привела к снижению цифр АД у 5 (20,8%) женщин. Так, АГ I ст. выявлена у 2(8,3%) пациенток, по сравнению с 3(12,5%) до лечения, и лишь у 5(20,8%) по сравнению с 9(37,5%) - цифры АД соответствовали значениям высокого нормального давление.

Проведение СМАД в группе А показало незначительное снижение АД. Отмечено недостоверное снижение показателей САД и ДАД дневного и среднесуточного. Изучение суточного профиля АД показало снижению количества женщин в группе «овер-дипперов» и повышение количества женщин с нормальным профилем АД на уровне тенденции. На фоне терапии препаратами естественных метаболитов также отмечена положительная динамика параметров ОПСС на уровне тенденции: снижение с 1251,5±66,8 до 1191,6±71,6; изменения других параметров выявлено не было.

Анализ эхокардиографических данных на фоне терапии препаратами метаболитов, ЗГТ тиболоном 2,5мг и монотерапии эстрогенами не выявил динамики показателей КДР, ТМЖП, ТЗС, ФВ, ИММЛЖ. В то же время, несмотря на отсутствие достоверной положительной динамики ИММЛЖ (р<0,1), в группах пациенток В и Д (ЗГТ) была выявлена положительная динамика диастолической функции миокарда: повышение Е\А (р<0,05). При использовании комбинации препаратов ИАПФ и тиболон2,5мг отмечена достоверная положительная динамика в отношении размеров полости и толщины стенок ЛЖ и достоверное улучшение диастолической функции миокарда, при неизмененных, нормальных показателях систолической функции миокарда: снижение КДР на 2,8%; ТМЖП на 1,9%; ТЗС на 7,4%; ИММЛЖ на 15,3%; повышение Е\А на 5,3%.

Все виды терапии оказывали положительное влияние на липидный обмен. На фоне лечения препаратами естественных метаболитов выявлено снижение ХС на 10,7%; ЛПНП на 15,2%; ЛПОНП на 6,7% (р<0,05). ЗГТ как препаратом тиболон 2,5мг, так и монотерапия эстрогенами приводила к достоверному снижению ХС, ЛПНП и ЛПОНП: на 5,8%; 5,6% и 16,1%, соответственно, в группе В (р<0,05); 7,02%, 9,6% и 18,3%, соответственно, в группе Д(р<0,05). Кроме того, на фоне монотерапии эстрогенами выявлено значимое повышение ЛПВП на 8,7%, что, вероятно, связано с отсутствием гестагенного компонента в препарате. У женщин, получавших комбинированную терапию препаратами тиболон 2,5мг и ИАПФ, снижение ХС отмечалось на 7,2%; ЛПНП на 9,8%; ЛПОНП на 19,1%, ТГ на 18,6%; при отсутствии значимого влияния на ЛПВП (рис.4).

Рис.4. Изменение липидного обмена на фоне проводимой терапии.

Оценивая показатели углеводного обмена следует отметить наличие признаков инсулинорезистентности у 16(66,7%) в группе А; у 13(40,9%) в группе В, у 17(85,0%) в группе С и 11(44,0%) в группе Д при фоновом обследовании, проявляющиеся повышением ИРИ и С-пептида. Лекарственная терапия в течение 6 месяцев привела к достоверному (р<0,05) уменьшению доли женщин с нарушением углеводного обмена в группе А до 9(37,5%); группе В до 4(19,1%);

группе С до 2(10,0%),в группе Д до 5(20,0%). Среднестатистические параметры, представленные в табл.18, показали, что ЗГТ в обеих группах приводила к достоверному снижению уровня С-пептида натощак и после проведения ПГТГ(р<0,05).

Таблица 18.Динамика показателей углеводного обмена на фоне лечения.

Группы Группа А Группа В Группа С Группа Д

До леч. П\ Леч. До леч. П\ Леч. До леч. п\ леч. До леч. Н\ Леч.

Глк исх., мг\дл 109,6± 4Д 103,1± 3,0* 97,8± 8,2 98,2± 7,0 94,0± 11,6 90,4± 10,2* 92,4± 4,1 91,8± 3,9

Глк. п\ ПГТГ, мг\дл 121,4± 11,2 123± 12,6 122,7± 15,2 122,8 412,0 121,9± 22,4 119,2 ± 19,9 120,2± 18,6 118,6± 13,1

С-пептид исх., нг\мл 2,4± од 2,0± 0,2* 2Д± 0,2 2,0± 0,2* 2,2± 0,5 1,9± 0,4* 2,2± 0,1 2,0± 0,1*

С-пептид п\ ПГТГ, шЛмл 3,0± 0,1 2,7± 0,1* 2,9± 0,2 2,4± 0,1* 2,4± 0,5 2,3± 0,4 2,8±0, 5 2,4± 0,3*

ИРИисх., мкед\мл 15,2± 2,3 15,5± 2,5 12,3± 2,7 10,9± 2,0* 14,2± 6,1 12,8± 5,7* 13,1± 2,1 12,9± 1,3

ПРИ п\ПГТГ, мкед\мл 18,3± 12,8 19,0± 4,0 18,8± 4,3 18,0± 3,8 ¿О О н- 18,5± 4,4* 18,2± 3,9 17,8± 4,6

* р<0,05 - значимые различия по сравнению с исходными значениями

Аналогичные изменения выявлены на фоне терапии препаратами естественных метаболитов. Кроме того терапия естественными метаболитами оказывала положительный эффект на уровень тощаковой гликемии. Более значимое влияние препаратов естественных метаболитов на углеводный обмен, может быть обусловлен особенностями их влияния на "вторичные" митохондриальные дисфункции, к которым относится сахарный диабет, или коррекцией данного вида терапии митохондриальной недостаточности, которая была выявлена у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы».

Терапия комбинацией ИАПФ и тиболон, кроме перечисленных изменений, приводила к благоприятной динамике параметров ИРИ натощак и после ПГТТ.

Расчет сердечно-сосудистого риска в процессе лечения, как относительного, так и абсолютного, выявил положительную динамику во всех группах(табл.19). Проведение ЗГТ в обеих группах показало снижение величины относительного и абсолютного риска почти в 2 раза.

Таблица 19. Динамика кардиологических рисков после терапии.

Группы Группа А Группа В Группа С Группа Д

Абс риск % 5,9± зд 4,6± 2,1* 4,47± 3,97 2,02± 1,32* 6,77± 4,90 1,68± 1,59** 5,6± 0,5 3,2± 0,8*

Отн риск % 3,67± 2,9 2,4± 0,7* 3,74± 2,31 1,67± 0,96* 6,09± 3,87 1,31± 0,90** 3,5± 0,3 1,7± 0,5*

*р<0,05; **р<0,01при сравнении групп до и после лечения

Подобная картина во многом обусловлена как снижением АД, так и улучшением показателей липидного спектра крови. При этом положительная динамика показателей сердечно-сосудистого риска отмечена независимо от его категории, а достоверное снижение рисков выявлено не только в группе с исходно высоким риском, но и с исходно низкой вероятностью ИБС. Эти результаты свидетельствуют о том, что ЗГТ может оказывать положительный эффект даже при низких рисках сердечно-сосудистых осложнений АГ. Обращает на себя внимание, что на фоне терапии естественными метаболитами также отмечено снижение ОР и АР. Наиболее выраженное снижение АР и ОР выявлено в группе, получавших лечение комбинацией препаратов тиболон 2,5 и гипотензивную терапию (р<0,01), что, вероятно, связанно с большим влиянием комбинации препаратов на показатели АД.

Влияние терапии препаратами естественных метаболитов и ЗГТ положительно сказалась на данных цитохимических показателей. Применение предложенных схем терапия в течение 6 месяцев способствовало нормализации функциональной активности митохондрий. Распределение клеток по активности фермента на фоне лечения препаратами естественных метаболитов и ЗГТ становится

более «правильным»: уменьшается количество клеток с высокой и очень высокой активностью (активированные).

В отличие от показателей в группе сравнения, при применении естественных метаболитов наблюдаем уменьшение площади митохондрий, интегральной оптической плотности свободных и объединенных в кластеры митохондрий, которое приближается к таковым контрольной группы (рис.5). На фоне ЗГТ нормализация активности митохондрий происходила не за счет уменьшения их числа, а за счет нормализации работы: уменьшения оптической и интегральной оптической плотности, уменьшения площади митохондрий в кластере, что приводило к снижению общего продукта реакции, близким к таковым контрольной группы (рис.6).

18 т 16 14 12 10 8 6

4 -2 --

з до лечения - после лечения

35870 68478 101087

Активность СДГ (усл.ед)

Рис.5 . Динамика активности СДГ лимфоцитов периферической крови в процессе лечения препаратами метаболитов. ( Р<0.05)

Рис. 6. Динамика активности СДГ лимфоцитов периферической крови в процессе лечения ЗГТ( Р<0.05).

Обобщая полученные данные следует подчеркнуть, что в отдаленном после операции периоде более чем у половины женщин, перенесших ГЭ даже с сохранением яичников, дебютируют симптомы «синдрома после искусственной менопаузы». Наши данные свидетельствуют о том, что сохранение яичников не может в полной мере обеспечить всем пациенткам защиту от появления нейро-вегетативных, психо-эмоциональных и метаболических нарушений, а в последующем и формирования МС, АГ.

Можно констатировать, что женщины с ГЭ в анамнезе являются группой риска для возникновения АГ и сердечно-сосудистых заболеваний в более раннем возрасте, по сравнению с общей популяцией, а ГЭ сама по себе является фактором риска сердечнососудистых заболеваний, что может способствовать повышению ОР и АР ИБС. В этой связи мы предлагаем следующий алгоритм обследования и лечения женщин после ГЭ с полным \или частичным сохранением яичников (рис.7).

При выявлении «синдрома после искусственной менопаузы» по данным проведенного обследования через 9-12 мес. после операции необходимо определить репродуктивный возраст женщины для определения тактики ведения больных. В группе женщин после ГЭ, определение стадии репродуктивной системы и менопаузы представляет определенные трудности. В 2011 году рабочая группа экспертов 8ТЫА\У+10 в ходе симпозиума, состоявшегося в Вашингтоне, США пересмотрела критерии различных этапов функционирования репродуктивной системы женщин и подчеркнула, что у женщин после ГЭ стадия репродуктивного старения может быть оценена только с помощью дополнительных критериев, в частности, эндокринных маркеров старения яичников: АМГ и ингибина В, количества антральных фолликулов в яичниках. С учетом данных рекомендаций в алгоритм ведения женщин после ГЭ, кроме ФСГ, эстрадиола, эхографических показателей яичников, которые применялись нами в ходе исследования для определения менопаузы у женщин после ГЭ, целесообразно включать эндокринные маркеры старения яичников (АМГ и ингибин В). По всей вероятности, это позволит более точно определить показания для проведения ЗГТ у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы». Индивидуализация ЗГТ с учетом репродуктивного возраста женщины, относительного и абсолютного риска\преимущество поможет не только купировать симптомы «синдрома после 42

искусственной менопаузы», предотвратить последствия эстрогенного дефицита в дальнейшем (кардиопротективный эффект, первичная профилактика ССЗ и остеопороза), но и избежать риск возникновения тромбоэмболических осложнений, рака молочной железы. С нашей точки зрения, разработанный алгоритм обследования и лечения женщин после ГЭ с сохранением яичников позволит в ряде случаев предотвратить развитие «синдрома после искусственной менопаузы», а при его развитии своевременно скорректировать его проявления и снизить возможные кардиальные риски.

Рис. 7. Алгоритм обследования женщин после операции.

Выводы

1. У 59,2% женщин после гистерэктомии и 58,0% после ГЭ с односторонней аднексэктомией в течение 5 лет после операции формируется «синдром после искусственной менопаузы». На ранних этапах развития «синдрома после искусственной менопаузы» (через 9-12мес) появляются нейро-вегетативные и психо-эмоциональные нарушения, к которым через 2,1 года присоединяются абдоминальное ожирение, изменение суточного профиля АД, по мере пролонгации периода хирургической менопаузы растет доля полиметаболических нарушений, АГ, с формированием развернутой картины МС 28(20,3%) и 29(22,3%) пациенток, соответственно по группам.

2. АГ после ГЭ характеризуется высокой частотой диастолической АГ; преобладанием нарушений суточного профиля АД по типу «овер-диппер». Удаление придатков матки с одной стороны является более значимым фактором для прогрессирования АГ у женщин после операции (р<0,05).

3. Пациентки после ГЭ имеют более высокий уровень как относительного, так и абсолютного риска развития сердечнососудистых заболеваний, независимо от факта наличия или отсутствия у них АГ. Удаление придатков матки с одной стороны является достоверно значимым фактором для выявленных изменений, по сравнению с ГЭ (р<0,05).

4. Повышение концентрации биогенных аминов у женщин после ГЭ может выступать звеном патогенеза АГ, метаболического синдрома в рамках «синдрома после искусственной менопаузы». У женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» отмечаются проявления митохондриальной дисфункции, которые могут быть как следствием клинических проявлений синдрома, так и выступать в качестве отдельного звена патогенеза «синдрома после искусственной менопаузы.

5. Метаболитная терапия оказывает положительное влияние на уровень АД, липидный и углеводный обмен, снижает проявления митохондриальной дисфункции (р<0,05), поэтому, с учетом выявленных особенностей патогенеза может рассматриваться как первая линия терапии, направленная на профилактику развития «синдрома после искусственной менопаузы.

6. Применение препаратов ЗГТ у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» способствует купированию нейровегетативных и психо-эмоциональных нарушений, оказывает 44

положительное влияние на уровень и суточный профиль АД, ОПСС, липидный профиль крови, приводит к снижению инсулинорезистентности и кардиологических рисков. Комбинированное применение ЗГТ и гипотензивной терапии способствует более значимому снижению САД и ДАД во все периоды суток; улучшению суточного профиля АД; улучшению эластических свойств сосудов и положительной динамике показателей атерогенных фракций липидов крови: ХС; ЛПНП; ЛПОНП, ТГ.

Практические рекомендации

1. Для своевременной диагностики «синдрома после искусственной менопаузы», профилактики метаболических нарушений и снижению факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний необходимо диспансерное наблюдение женщин после ГЭ с полным\ или частичным сохранением яичников.

2. Диагностика «синдрома после искусственной менопаузы» должна проводиться через 9-12 месяцев и далее через год после ГЭ и включать в себя: оценку ММИ, ИМТ, ОТ/ОБ, липидного профиля (ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ) и углеводного обмена (ПРИ, глюкоза, С-пептид), СМАД, эхокардиографию, исследование уровней эстрадиола, ФСГ, эхографического исследования яичников.

3. Метаболитная терапия является терапией первого ряда у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы. Препараты естественных метаболитов назначаются с учетом результатов цитохимического анализа. При сниженной активности митохондриальных ферментов лимфоцитов крови показано применение комплекса, содержащего кофакторы и субстраты цикла Кребса: «Корилип» - ректальные суппозитории по 1св.н\ночь, Лимонтар(0,25г) по 1табхЗ раза. При активации ферментов -препараты, направленные на стабилизацию клеточных мембран: «Пициан» - ректальные суппозитории по 1св.н\ночь; Фолиевая кислота (0,25г) 1таб.хЗ раза\день; Глицерофосфат кальция (0,5г) 1таб х 3 р\день; Оротат калия (0,1 или 0,5г) 1 тхЗр\день; Глютаминовая кислота (0,25г) 1тх2р\день; Глицин (0,1г) 1тхЗр\день.

4. Пациенткам с «синдромом после искусственной менопаузы» и показателями эстрадиола, ФСГ, эхографическими данными яичников, соответствующим менопаузальным, после изучения показаний\противопоказаний рекомендовано назначение ЗГТ. У женщин с удаленной маткой монотерапия эстрогенами имеет

45

преимущества по сравнению с эстроген-гестагенной терапией, что проявляется в более выраженном влиянии на ЛПВП.

5. С учетом проведенного исследования лечение препаратами естественных метаболитов можно рассматривать как альтернативу препаратам ЗГТ и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний для ЗГТ.

6. При АГ 1-2 степени и выше с целью повышения эффективности терапии показано комбинированная терапия гипотензивными препаратами и ЗГТ.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации.

1. Quality of life in patients with postovarioectomy sindrom? \ Стрижаков A.H., ПодзолковаН.М., Никитина Т.И. и др.\\ Тезисы (англ.яз.). Тем. сб. The First Amsterdam menopause symposium. 1-3 April 1998, p. 131.

2. Quality of life in patients with unilateral adnexectomy. \ Стрижаков A.H., Подзолкова H.M. Никитина T.H.W Тезисы (англ.яз.). Тем. сб. 13 Congress of the European Assosiation of gynaecologysts and obstetricians. 1998, May p.18.

3. Postmenopause and alteration of redox and hydrolitical enzimes activity in peripheral blood leukocytes. \Стрижаков A.H., Подзолкова H.M., Никитина Т.И., Кузнецова О.П.\\ Тезисы (англ.яз.). Тем. сб. 3 International Symposium"Womens health and menopause" Florence, June 13-16, 1998 p.278.

4. Качество жизни больных миомой и внутренним эндометриозом после хирургического леченияЛ Стрижаков А.Н., ПодзолковаН.М. КушлинскийН.Е., Л.Х.Костоева, Т.И.Никитина\\ Анналы хирургии, 1998, №4, с.56-60.

5. Качество жизни больных после удаления матки с придатками с одной стороныЛ Стрижаков А.Н., ПодзолковаН.М., Никитина Т.И., Комиссарова И.А.\\ Тем.сб. Новые технологии в гинекологии с перинатологии. Москва-Сургут, 1998, С. 166-170.

6. Особенности обменно-эндокринных изменений у больных, перенесших гистерэктомию. \ ПодзолковаН.М., Подзолков В.И., Никитина Т.Н., Можарова Л.Г.\\ Тезисы. Тем. сб. Материалы IY Российского форума «Мать и дитя». 2002. С.302-303.

7. Metabolic changers after hysterectomy with unilateral adnexectomy.\ПoдзoлкoвaH.M., Никитина Т.И., Петричук C.B.W Тезисы. Тем. сб. 10 World Congress of Gynecological endocrinology, Wroclaw. Poland, 2002. C.109.

8. Особенности метаболических изменений у женщин с хирургической менопаузой на фоне терапии гипотензивными препаратами. \ ПодзолковаН.М. Подзолков В.И., Петричук C.B., Никитина Т.И.\\Тезисы.Тем.сб.Материалы Y Российского форума «Мать и дитя». 2003. С.420.

9. Особенности обменно-эндокринных нарушений у женщин после гистерэктомии с односторонней аднексэктомией на фоне терапии гипотензивными препаратами и препаратами естественных метаболитов.\Никитина Т.Н., ДзейтоваХ.М., Дмитриева Е.В. и др.\\Успехи теоретической и клинической медицины,- М.-2003.-№5.-С.241-242.

10. Гистерэктомия. Взгляд сквозь призму времениЛ ПодзолковаН.М. Подзолков В.И., Никитина Т.Н., Дмитриева E.B.W Тезисы. Тем. сб. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических больных. М., 2004г. С.285-286.

11. Особенности обменно-эндокринных нарушений у женщин с постгистерэктомическим синдромомЛ Никитина Т.И., Дзейтова Х.М., Можарова Л.Г., \\ Тезисы. Тем. сб. Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. М., 2004.С.314.

12. Корреляционные аспекты метаболических и цитохимичесих изменений у женщин с хирургической менопаузойЛ ПодзолковаН.М Подзолков В.И., Шищенко B.M.W Тезисы. Тем. сб. Тезисы VI Российского форума "Мать и дитя". 2004.С.273.

13. Формирование метаболического синдрома после гистерэктомии и возможность его профилактикиЛ Подзолкова Н.М., 2Подзолков В.И., 'Дмитриева Е.В., Никитина Т.Н. \\ Гинекология. Том 6\№4\2004, с.167-169.

14. Особенности обменно-эндокринных нарушений у женщин после гистерэктомии с односторонней аднексэктомией на фоне метаболитной и антигипертензивной терапииЛ ПодзолковаН.М. Подзолков В.И., Никитина Т.Н., Шищенко В.М., Петричук C.B. \\ Российский вестник акушера-гинеколога, 2005 №1, с26-31.

15. STEAR-терапия как метод коррекции метаболических нарушений после гистерэктомииЛ ПодзолковаН.М. Подзолков В.И., НикитинаТ.И., Можарова Л.Г.\\ Проблемы репродукции. №2, Т11., 2005. С.81-86.

16. Хирургическая менопауза: методы медикаментозной коррекцииЛ ПодзолковаН.М. ,ПодзолковВ .И., НикитинаТ.И. \\ Вопросы гинекологии, акушерства и перииатологии,№3 т.8,2009, стр. 58-62.

17. Проблема заместительной гормональной терапии с позиций доказательной медицины. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И. Фарматека для практикующих врачей. 2009. №9. С.45-48.

18. Гистерэктомия как триггер эволюции метаболического синдрома. \ Подзолкова Н.М., Подзолков В.И., Никитина Т.Н., Братина А.Е., Глазкова О.Л.\\Российский вестник акушера-гинеколога.№6, 2009. С.60-64.

19. Общие подходы к диагностике и лечению «синдрома после искусственной менопаузы».\В кн. Клиническая гинекология под редакцией Н.М.Подзолкова, И.В.Кузнецова, ОЛ.Глазкова. Москва: Медицинское информационное агентство. 2009.

20. Гистерэктомия как звено сердечно-сосудистого континуумаЛ Подзолков В.И., Брагина А.Е., Никитина Т.Н., ПодзолковаН.М.\\ Кардиоваскулярная терапия и профилактика. №9(3),2010. С.73-79

21. Полиметаболические нарушения после гистерэктомии: случайность или закономерность?^ Подзолков В.И., Никитина Т.И., Брагина А.Е., Подзолкова H.M.W Рациональная фармакотерапия в кардиологии. №7(3). 2011.С.294-298.

22. Лапароскопическая гистерэктомия: влияние на сексуальную функцию. \ Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Никитина Т.И.\\ Проблемы репродукции. 6\2012 Том 18 стр.60-63.

23. Роль биогенных аминов в развитии полиметаболических нарушений после гистерэктомииЛ Подзолкова Н.М., Подзолков В.И., Никитина Т.Н., Брагина А.Е., Глазкова О.Л.\\Проблемы репродукции.2\201 ЗТом 19. Стр.43-49.

24. Особенности течения артериальной гипертензии и выбор тактики терапии у женщин старшего возраста. \ Подзолков В.И., Брагина А.Е., Никитина Т.И.\\ Терапевтический архив. 9X2013. Том.85. Стр.93101.

25. «Синдром после искусственной менопаузы». Дискуссионные вопросы терминологии. Особенности патогенеза.\Н.М.Подзолкова, В.И.Подзолков, Т.И.Никитина, А.Е. Брагина.\\ Проблемы репродукции. 3X2014. Том. Стр. 95-108.

КОПИ-ЦЕНТР св.: 77 007140227 Тираж 100 экз. г. Москва, ул. Енисейская, д. 36. тел.: 8-499-185-79-54, 8-906-787-70-86 www.kopirovka.ru