Автореферат и диссертация по медицине (14.01.18) на тему:Химиотерапия в комплексном лечении больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга

ня правах рукописи

00500790л

КОБЯКОВ Григорий Львович

ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.18 - нейрохирургия 14.01.12 - онкология

2 б ЯНВ 2012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2011

005007902

Работа выполнена в Научно исследовательском институте нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН

Научные консультанты: Академик РАН, РАМН, профессор

Коновалов Александр Николаевич Академик РАН, профессор

Личиницер Михаил Романович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Качков Игорь Алексанрович Доктор медицинских наук Таняшин Сергей Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ

Защита состоится 28 февраля 2012 года в 13 часов на расширенном заседании диссертационного совета Д 001.025.01 при Научно исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН

(125047, Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д.16) Телефоны: 8 499 251 35 42,8 499 251 65 26

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Научно исследовательского института нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор

Черекаев В .А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 2% от всех опухолей человека. В то же время они занимают четвертое место как причина смертности от опухолей среди мужчин от 15 до 54 лет и женщин от 15 до 34 лет и являются второй по частоте причиной смертности в ряду опухолей у детей до 15 лет, причем эта смертность обусловлена главным образом -злокачественными опухолями головного мозга. Первичные опухоли головного мозга встречаются значительно чаще опухолей спинного мозга - 85-90% и 10-15%, соответственно. Диагностика и лечение первичных злокачественных опухолей головного мозга является трудной задачей.

Злокачественные опухоли головного мозга имеют значительные морфологические различия. Кроме глиальиых опухолей, диагностируются первичная лимфома ЦНС, медуллобластома и другие примитивные нейроэкто-дермальные опухоли, герминогенные, паренхиматозные опухоли шишковидного тела, гемангнопернцитома, злокачественные менингеальные опухоли, хордома н другие). Общим для этих опухолей является локализация в головном мозге, но по биологическим и клиническим характеристикам имеются большие различия.

Актуальной задачей является развитие методологии комплексного лечения таких больных.

Противоопухолевое лекарственное лечение привлекает большое внимание нейрохирургов-онкологов. Для лечения глиом применяются производным нитрозомочевины - Ломустин (ССШ), Нидран (АСШ, нимустнн), Фотемустин (РСШ, мюстофоран). Новые возможности связаны с использованием Темозоломида, Иринотехана, а также таргетных препаратов - Бева-цизумаб (моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов, УВвР), Цеднраниб (ингибитор тирозинкиназы), Силенжитид (блокатор а-ннтегринов, играющих важную роль в опухолевом ангиогенезе), Ннмотузу-маб (моноклокнальные антитела к эпндермальному фактору роста, ЕОРЙ).

При опухолях эмбрионального происхождения используются режимы химиотерапии с включением цисплатина, карбоплатина, этопозида, блеомн-цина, винкрнспша, цисклофосфамида, дактиномицина н других лекарств. Изучаются лекарства, показавшие эффективность при других опухолях. Совершенствуется биологическая характеристика опухоли (степень злокачественности, генетические характеристики), получает развитие методология оценки результатов с использованием новых возможностей нейровизуалнза-ции (магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии, пози-тронно-эмнссионной томографии).

Цель исследования

Разработать новые эффективные методики комплексного лечения с использованием химиотерапии у больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга.

Задачи исследования

!. Исследовать эффективность комплексного лечения (хирургия + радиотерапия + химиотерапия) больных с супратекториальными злокачественными внутримозговыми опухолями в различных гистологических группах (глнобластома, анапластнческая астрошггома) с различными режимами химиотерапии (темозоломид, фотемустин, бевацизумаб).

2. Определить эффективность и безопасность интраартериальной химиотерапии с временным гаперосмолярным открытием гемато-энцефалического барьера в лечении больных с первичной яимфомой головного мозга

3. Исследовать эффективность и безопасность комбинированного лечения (химиотерапии в режиме Цисплатнн+Этопозид с облучением головного мозга в дозе 24 Гр) у взрослых больных с первичной герминомой ЦНС

4. Оценить роль химиотерапии и лучевой терапии в лечении взрослых больных с медуллобластомой, в сравнении с использованием только лучевой терапип после операции в качестве адъювантного лечения.

Научная новизна

- оценена эффективность химиолучевой терапии с темозодомидом при глпобластоме;

- исследована эффективность нового режима химиотерапии глиобла-стомы - комбинации фотемустин+ карбоплатин+ этопозид;

- оценена эффективность бевацизумабм в комбинации с иринотеканом или темозоломидом в лечении больных с рецидивом глнобластомы;

- изучена эффективность комплексного лечеши с использованием хирургии, лучевой терапии, химиотерапии на основе производных шпрозомочевины (ломустин, фотемустин) у больных с анапластпче-ской астроцитомой;

- проведена оценка эффективности химиотерашш и химиолучевой терапии в различных режимах у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами;

- при первичной гермгшоме ЦНС у взрослых изучена эффективность комбинированного химиолучевого лечения с использованием комбинации цисплатнн+этопозид и краниального облучения СОД 24Гр;

- проведена сравнительная оценка эффективности лучевой терапии и комбинации лучевой терапии н химиотерапии у взрослых пациентов с медуллоблаетомой;

- изучена эффективность новой методики интраартериальной химиотерапии с прорывом гемато-эндефалического барьера при первичной лнмфоме ЦНС.

Полученные результаты проведенного исследования в основном являются приоритетными и содействуют улучшению результатов лечения больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга.

Практическая значимость

Проведенные нами исследования позволили внедрить в практику НИИ нейрохирургии и других российских нейрохирургических и онкологических диспансеров и стационаров комплексный подход к лечению больных с первичными злокачественными опухолями ЦНС. Такой подход с использованием самых современных режимов химиотерапии, комбинированного хн-миолучевого лечения, позволяет улучшать результаты лечения этих пациентов, обеспечивая как более длительный период до прогресснрования болез-нн, так и улучшение показателей общей выживаемости.

Разработаны новые оригинальные режимы химиотерапии, которые расширяют возможности терапии злокачественных опухолей ЦНС, оценена пх эффективность и безопасность.

Уточнены методические основы организации клинических исследований в нейроонколопш.

Внедрение результатов в практику

Проведенные нами исследования позволит внедрить в практику НИИ нейрохирургии и других российских нейрохирургических и онкологических диспансеров и стационаров комплексный подход к леченпю больных с первичными злокачественными опухолями ЦНС, а также подготовить «Стандарты, опции н рекомендации в лечении внутримозговых опухолей» (Рекомендации Российской ассоциации нейрохирургов, 2005,2009гг.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Первичные злокачественные опухоли ЦНС требуют комплексного подхода к лечению с использованием микронеирохирурпш, прецизионной лучевой терапии и современных режимов химиотерапии.

2. Хп.мнолучевая терапия с темозоломвдом обеспечивает более высокие, в сравнении с режимом химиотерашш ломустнн+впнкрпстнн+натулан в дополнение к лучевой терапии, показатели базрецидивнон и общей выживаемости больных с глиобластомой. Сравнимые с этим режимом показатели

безрециднвной выживаемости пациентов с глиобластомой достигнуты при использовании режима Фотемустин+Карбоплатин+Этопозпд.

3. Комбинации Цнсплатнн+Темоюломид и Карбоплатш+Темозоломид обеспечивают высокую частоту ремиссии у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарнымп глномамн.

4. Хпмнолучсвое лечение с использованием комбпнашш Цпспла-тин+Этопозлд и краниального облучеши СОД 24Гр эффективно, безопасно у больных с первичной герминомон ЦНС и позволяет улучшить эндокрнн-ные и зрительные функции у части этих больных.

5. Интраартериапьная химиотерапия с прорывом ГЭБ безопасна и эффективна в лечении больных с первичной лнмфомой ЦНС

6. Хнмиотсраши в дополнение к лучевой терашщ улучшает результаты лечения взрослых пациентов с медуплобластомой, в сравнении с лучевой терапией при адъювантнон терапии.

Апробация работы

Официальная апробация работы состоялась 30 июня 2011 года на расширенном заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутрпмозговых опухолей» НИИ нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 31 научная работа, включая 21 публикацию в журналах, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы п методы исследований

Комплексное лечение получили 412 больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга. Возраст больных от 16 до 83 лет, мужского пола- 225, женского - 187.

В исследование включено 232 больных со злокачественными глиомами головного мозга grade lll-IV ВОЗ. Среди них:

- 196 с первичными и 36 - с рецидивом;

- 173 с глиобластомой (ГБМ, grade IV ВОЗ) и 59 с анапластиче-ской астроцигомой (АА, grade Ш ВОЗ);

58 больных имели медуллобласто.му, 38 - первичную гермпному ЦНС, 51 больной - первичную лнмфому головного мозга.

Обследование пациентов

Обследование наших пациентов включало в себя следующее:

- Общие клинические методы

- сбор анамнеза, общее фнзикальное н неврологическое обследование, функциональная оценка по шкале Карновского;

- осмотр нейроофтальмолога;

- осмотр отоневролога;

- осмотр психиатра (по показаниям, главным образом - при судорожном синдроме)

- Нейровизуалнзационные методы

- МРТ с контрастным усилением головного мозга (у всех пациентов) +/- спинного мозга (у пациентов с первичной гермнномой, с медуллобластомой и при подозрении на субарахнондальное днс-семинированне других опухолей);

- КТ головного мозга с контрастированием (у большинства больных);

- КТ-перфузия головного мозга (у часта больных)

Для морфологической характеристики опухоли оценивали ее гистологическое строение, использовали нммуногистохимическне методы, генетические исследования.

Использовали также стандартное динамическое обследование с выполнением необходимых лабораторных исследований.

Методы комплексного лечения пациентов с первичными злокачественными опухолями головного мозга

Хирургический этап в лечении пациентов с первичными злокачественными опухолями головного мозга

После выполнения комплекса неинвазпвных диагностических мероприятий, выполнялось либо прямое хирурпгческое вмешательство, либо стерео-таксическая биопсия (СТБ). Выбор между этими хирургическими методами осуществлялся с учетом предполагаемой гистологии опухоли, а также ее расположения, ожидаемой безопасности прямой операшш или СТБ.

Стереотаксическая биопсия опухоли

Показаниями к проведению стереотакснческой бпопспп мы считали следующее:

- предположительный диагноз лимфомы головного мозга;

- предположительный диагноз первичной герминомы ЦНС;

- дпффузно растущая опухоль, располагавшаяся в функционально значимых зонах головного мозга;

- диффузное поражение опухолью полушарии головного мозга;

- глубинные межполушарные опухоли головного мозга;

- первично-множественные опухоли головного мозга;

- другие случаи при отсутствии неврологического дефицита и/или отказ больного от удаления опухоли.

Нами использовалось стереотаксическое оборудование CRW и BRW (Radionics, Trent Wells, США). Для расчетов для стереотаксического исследования применяли компьютерные томографы CT-LX (фирма Phillips, Голландия) и CT-Sytec (фирма GE, США) с матрицами 256x256 и 512x512 с использованием шагового и спирального сканирования. Стандартные прикладные программы этих КТ обеспечивали доступ к информации, которая необходима для считывания координат реперов стереотакспческнх устройств. Для проведения биопсшшых инструментов в полость черепа использовали технику чрескожной трефпнации тонкими сверлами диаметром 2,8 и 3,0 мм. Использовали электромеханический привод с подачей сверла сквозь направитель стереотаксического устройства по оси расчетной траектории. Перфорацию оболочки производили остроконечным стилетом. Использовали стандартные биопсшшые наборы Gildenberg и Nashold, которые состояли из универсальных троакаров диаметром 2,0 и 2,6 мл и иглы с боковым отверстием Nashold 1,0x10 мм. Количество образцов тканн, взятой из одной и той же мишени, варьировало от 3 до 10.

Микрохирургическое удаление опухоли головного мозга

Все операции по удалению внутрнмозговых опухолей выполнялись с использованием операционного микроскопа и микрохирургической техники. Доступ осуществлялся в проекции расположения опухоли с применением принятой в ИНХ техники стандартных кожных разрезов н доступов. Мы во всех случаях использовали жесткую фиксацию головы в раме Мэнфилда. В целом наши принципы сводятся к кожному разрезу, выполнению костнопластической трепанацпи свободным костным лоскутом с использованием высокоскоростного пневмотрепана (в нашей клинике - «Зиммер»), Удаление опухоли во всех случаях осуществлялось с использованием интраопераци-онного микроскопа.

Большинство пациентов оперированы с использованием интраопераии-онных ретракторов. Но в части случаев мы отказались от использования ре-тракторов. Нам представляется, что сами по себе ретракторы закрывают часть операционного поля, ограничивают свободу использования основных хирургических инструментов и их главное преимущество - обеспечение постоянного обзора операционной раны - не представляется однозначным, так как визуальный контроль кровоточащих сосудов и вообще непосредственно зоны хирургических манипуляций осуществляется с использованием мпкро-ннструментов, которыми осуществляется удаление опухоли. В свою очередь преимуществами безретракторнои техники удаления опухоли является уменьшение размера транскортикалъного доступа, уменьшение давления на мозговое вещество ретракторами, более свободные манипуляции инструментами в операционной ране.

Методики лучевой терапии первичных опухолей головного мозга, применявшиеся в лечении пациентов

До 2002г. лучевая терапия всех больных с первичными опухолями головного мозга в ИНХ осуществлялась на аппарате для дистанционной гам-ма-терашш "Рокус-М". Источник излучения - КобальтбО. Мощность источника 1.1 б Гр/мин. РИО=75 см.

Но сами режимы и объем лучевой терашш и тогда, и сейчас, с появлением более современных аппаратов, зависят от вида первичной опухоли головного мозга. Так, больные с глиомами подвергаются локальной фракционированной лучевой терапии СОД бОГр, больные с медуллобластомои - кра-нносппнальному облучению СОД 35 Гр с дополнительным бустом до 55 Гр на ложе опухоли, больные с герминомой в соответствии с нашим протоколом получали облучение всего головного мозга СОД 24Гр в дополнение к химиотерапии.

Стандартный режим фракционирования: по 1.8 - 2.0 Гр по 80 % изодо-зе, 1 раз в день, 5 раз в неделю, с интервалом между ежедневными фракция-

ми 24 часа, и еженедельным интервалом (каждые 5 дней) 72 часа. С(ЭД=50-60 Гр.

Для планирования использовались данные предоперационного и послеоперационного КТ и/шш МРТ. Планирование осуществляется на персональном компьютере ABM PC 286 программой RX-PIan.

Объем облучения включает в себя область измененного сигнала по данным КТ и/или МРТ, соответствующую опухоли с захватом 1-2 см во все стороны, с исключением внемозговых образований и по возможности с защитой глаз, хиазмы, оптических нервов, ушного прохода свинцовыми блоками.

Лучевая терапия большинству пациентов проводилась на ускорителе «Примус» (Primus) фирмы Siemens, Германия, использующий энергию фотонов (тормозное рентгеновское излучение) 6 и 10 MV; электронов 6, 9, 12, 15, 18 и 21 MV. Имеет многолепестковый коллиматор 3D ML.C (58 лепестков шириной 1 см) и виртуальные клинья VW15, VW30, VW45 и VW60. Ускоритель «Примус» применяется для проведения фракционированного облучения относительно крупных мишеней, в том числе облучение всего объема головного мозга, кранпоспинального и спинального облучения. Планирование осуществлялось по программе Xio.

Объем облучения включает в себя область измененного сигнала по данным КТ и/илц МРТ, соответствующую опухоли с захватом 2-3 см во все стороны, с исключением внемозговых образований и с запиши! глаз, хиазмы, оптических нервов, ушного прохода

Химиотерапия первичных опухолей головного мозга

Сам по себе термин «химиотерапия» не означает конкретного метода противоопухолевого лечения, поскольку выбор лекарственного режима зависит от шстолопш опухоли. В настоящей работе представлены результаты комплексного лечения больных с различными гистологическими формами первичных опухолей головного мозга, причем лекарственное противоопухолевое лечение получали все больные. Представим основные режимы химиотерапии, использованные в лечении больных, которые включены в анализ настоящей работы.

У больных со злокачественными глиомами использовались следующие режимы лекарственной терапии:

- ПЛВ (ломустпн 100 мг/м2 - день 1; вннкристин 1,5 мг/м2 - дни 1,8; прокарбазин 70 мг/м2 - дни 8-21; курсы каждые 6 недель; 6 курсов лечения);

- Фотемустпн (110 мг/м2 -дни 1,8,15 индукционного цикла, далее 1 раз в 3-5 недель - еще 3 инфузнии);

- Фотемуспш+шсилатнн/карбоплатнн+этопознд (карбоплатин АиС 3 или цисплатнн 80 мг/м2 - день I; этопознд 80 мг/м2 - дни 1-3; фоге-мустин 100 мг/м2 - день 3; курсы каждые 6 недель, 6 курсов лечения);

- Химполучевая терапия с Темозоломидом (75 мг/м2 - во все дни лучевой терапии; 150-200 мг/м2 - дни 1-5, каждые 28 дней, планировалось от 6 курсов при полном ответе на лечение, до 12 курсов и более при стабильном контроле опухоли);

- Темозоломид-Ьцпсплатин/карбоплатнн (карбоплатин Л С С 3 или цисплатнн 80 мг/м2 - день 1; темозоломнд 150-200 мг/м2 - дни 1-5; такие курсы каждые 4 недели, планировалось б курсов, режим использован у больных с неоперабельными глиомами);

- Бевацнзумаб+Иринотекан (Бевацизумаб 5 мг/кг - дни 1,15; нрнноте-кан 200 мг/м* - дни 1,15; каждые 28 дней, планировалось не менее 6 курсов, режим использваон в лечении больных с рецидивом глиобла-стомы);

- Бевацнзумаб+Темозолошш (Бевацизумаб 5 мг/кг - дни 1,15; темозоломнд 150-200 мг/м' - дни 1-5; курсы каждые 28 дней, планировалось не менее б курсов, режим использован в лечении больных с рецидивом глпобластомы).

У больных с первичной лнмфомой головного мозга мы применяли собственную модификацию методики ннтраартерпальной химиотерапии с временным гпперосмотпческим открытием гематоэнцефалнческого барьера (ИАХТ с ВГО ГЭБ, подробнее - в соответствующей главе) с применением следующих препаратов:

- Метотрексат (1500 мг/м2 интраартерихльно);

- Карбоплатин (150 мг/м2 ннтраартернально);

- Цнклофосфан (600 мг/м2 - внутривенно капельно непосредственно перед ИАХТ с ВГО ГЭБ)

- Лейковорин - через 24 часа после введения метотрексата, 10 мг/м2 каждые 6 ч в течение 72 ч.

У больных с первичной герминомой ЦНС:

- Цисплатин-гэтопозид (цисплатнн 25 мг/мг - дни 1-4; этопознд 80 мг/м2 - дни 1-4; курсы повторяются каждые 21 день); 2 курса ХТ до лучевой терапии с облучением всего головного мозга СОД 24 Гр и 2 курса после ЛТ.

У больных с медуллобластомой:

- Цисплатин+этопозпд+цнклосфан (цисплатнн 20 мг/м2 - дни 1-4; этопознд 80 мг/м2 - дни 1-4; циклофосфан 600 мг/м2 - день 4; курсы

начинают проводиться через 4-8 недель после кранноешшального облучения и повторяются каждые 4-6 недель, всего 6 курсов лечения)

При проведении химиотерапии использовалась протнворвотная терапия - ондансетрон в дозе 4-8 от пероралыто при использовании пероральных препаратов (ломустан, темозоломид, прокарбазнн), в дозах 16-24 мг внутривенно при использовании режимов на основе производных платины. При недостаточном эффекте добавляли апрепитант.

По показаниям применялась другая сопроводительная терапия - грану-лопит-стимулирующне факторы в случаях выраженной нейтропении, и др. Следует отметить, что случаев смерти от токсичности среди включенных в исследование пациентов не зарегистрировано.

Оценка эффективности лечения

Основными показателями, учитываемыми в настоящем исследовании, были показатели выживаемости:

Медиана общей выживаемости - времени от момента гистологической верификации диагноза до смерти.

Медиана времени до прогресспрованпя - времени от момента гистологической верификации диагноза до момента прогрессирования болезни.

Для расчета этих показателей использовалась программа «Statistica 6.0», при помощи которой получены кривые выживаемости Каплан-Майера и рассчитывалась достоверность получаемых различий в показателях выживаемости.

Кроме показателей выживаемости, мы оценивали объективный ответ на лечение - по критериям Макдональда:

Для оценки размеров опухоли используют произведение двух максимальных взаимно перпендикулярных диаметров на наибольшем по площади срезе опухоли, полученном в Т1-взвешенном режиме магнитно-резонансной томографии (МРТ) с гадолинием. Эффективность терашш оценивают по выраженности "ответа опухоли на лечение": полный ответ (ПО) - исчезновение контрастпруемой части опухоли при двух идентичных КТ- или МРТ-исследованнях, интервал между которыми не менее 6 недель; частичный ответ (ЧО) - уменьшение опухоли в размерах не менее чем на 50%; лрегрессирование болезни (ПБ) - увеличение размеров опухоли на 25% и более; другие ситуации расцениваются как стабилизация болезни (СБ). Общая эффективность лечения - ПР+ЧР+ длительная (более 4 месяцев) стабилизация.

У больных с рецидивом глиобластомы, получавших бевацпзумаб, дня оценки ответа на лечение использовались данные МРТ в режиме FLAIR.

Химиотерапия в лечении больных со злокачественными глиомами

В настоящей главе мы приводим результаты исследований эффективности комплексного лечения с использованием различных режимов химиотерапии у больных со злокачественными астроцитарными глиомами - анапла-стической астроцнтомой grade III и глнобластомои grade IV.

В анализ включено 232 больных со злокачественными глиомами головного мозга grade III-IV ВОЗ. Среди них:

- 196 с первичными и 36 - с рецидивом;

- 173 с глиобластомой (ГБМ, grade IV ВОЗ) и 59 с анапластиче-ской астроцнтомой (АА, grade III ВОЗ);

Представим основные режимы лечения, использованные в этих группах пациентов.

У больных, оперированных по поводу злокачественных астроцнтарных глиом (то есть у которых схема комплексного лечения включала в себя удаление опухоли с последующими лучевой и химиотерапией):

- XT в режиме ПЛВ (PCV) (ломустон, вннкрнстин, прокарбазин): Оп+ЛТ (СОД бОГр)+ХТ - 44 пациента (19 АА и 25 ГБМ);

- Хнмиолучевая терапия (ХЛТ) с темозоломидом: Оп+ХЛТ (СОД бОГр с одновременным ежедневным приемом темозоломида и последующей адьювантной терапией темозоломидом) - 48 больных с ГБМ;

- XT в режиме монотерапии фотемустнном: Оп или СТБ + XT (фо-темуспш) +/- ЛТ - 13 больных с АА или АО А;

- XT в режиме «фотемустин+карбоилатин+этопознд»: ОП или СТБ + XT +/- ЛТ - 19 пациентов с ГБМ;

XT в лечешш неоперабельных злокачественных астроцнтарных глиом (84 пациента, у которых верификация диагноза ограничена стереотаксиче-ской биопсией) в режимах:

- монотерапин фотемустнном - 12 больных с АА;

- PCV - 27 пациентов (18 ГБМ и 9 АА);

- мототерапия темозоломидом - 17 больных (11 ГБМ и 6АА);

- темозоломид+цисплатнн - 28 пациентов с ГБМ.

Таргетная терапия на основе бевацнзумаба в лечении рецидива глнобллстомы (36 больных) в режимах:

- бевацпзумаб+нринотекан - 24 пациента;

- бевацизумаб+темозоломпд - 12 пациентов.

Результаты комплексного лечения больных со злокачественными астроцитарными глиомами с использованием химиотерапии

Всего в исследование было включено 44 больных, впервые оперированных по поводу злокачественных глиом, в возрасте от 17 до 72 лет (сред-

ний возраст - 50,3 года). Женского пола - 18 и мужского - 26. Во всех случаях опухоль располагалась супратенториалъно, в больших полушариях головного мозга. Больных с анапластической астроцитомой (АА, grade III ВОЗ) было 19, в возрасте от 17 до 62 лет (средний возраст 47.5), с глиобла-стомой (ГБМ, grade IV ВОЗ) - 25, в возрасте от 18 до 72 лет (средний возраст 56.2).

Пациентам, впервые оперированным по поводу злокачественной астро-цитарной глиомы, в адьювантной терапии проводился курс лучевой терапии (ЛТ) с последующей химиотерапией в режиме ПЛВ:

- ПЛВ (ломустин 100 мг/м2 - день 1; винкристин 1,5 мг/м2 - дни 1,8; прокарбазин 70 мг/м" - дни 8-21; курсы каждые 6 недель; 6 курсов лечения)

Медиана наблюдения составила 38 месяцев. Среднее число проведенных курсов XT составило 4,2 и было несколько выше в группе больных с

Рис. 1 Кривые выживаемости Каплан-Майера больных с анапластической астроцитомой (синяя) и глиобластомой (красная), получавших комплексное лечение в режиме Опе-рация+Лучевая терапия+Химиотерапия ПЛВ

Обшая Выживаемость —- АА — ГБ

\ I

grade III ВОЗ grade IV ВОЗ

Ч

месяцы

АА (4,7) чем с ГБМ (4,1).

На рисунке 1 представлены данные показателей общей выживаемости больных со злокачественными глиомами, получавших лечение в ИНХ в данном режиме.

Из этих кривых Каплан-Майера видно, что медиана выживаемости у больных с глиобластомой (ГБМ) составила 12,5 месяцев, а у больных с ана-пластической астроцитомой (АА) - 32 месяца (р<0,005). Проведенный анализ факторов, которые могли оказать влияние на выживаемость не выявил достоверных различий, в зависимости от возраста, исходных размеров и степени резекции опухоли.

Если для больных с АА достигнутые показатели выживаемости следует признать убедительными, то для больных с ГБМ данные по выживаемости не превышают показатели, достигаемых при использовании в адъювантной терапии только лучевой терапии. Таким образом, эти две нозологические формы требуют различного подхода к выбору режима лечения.

Результаты применения темозоломида у больных с впервые выявленной глиобластомой в сочетании с операцией и лучевой терапией

Данную группу составили 48 пациентов со впервые выявленной глиобластомой (ГБМ, grade IV ВОЗ) в возрасте от 18 до 67 лет, медиана возраста - 51 год. Из них женщин было 17, мужчин - 31. Во всех случаях опухоль располагалась супратенторнально, в больших полушариях головного мозга. Всем больным было произведено удаление опухоли. Случаен, когда нейрохирургическое вмешательство ограничивалось только биопсией опухоли (стереотакснческой или открытой биопсией), в настоящей группе пациентов нет.

Режим адьюватной терапии был следующим: во время лучевой терапии, в течение 6 недель, пациенты получали темозодомид в дозе 75 мг/м2 - ежедневно во все дни лучевой терапии; через месяц после лучевой терапии начинали проведение химиотерапии темозоломндом - 150-200 мг/м2 - дни 1-5, каждые 28 дней, планировалось от б курсов при полном ответе на лечение, до 12 курсов и более при стабильном контроле опухоли (сохраняющейся на МРТ контрастируемой части опухоли без признаков прогрессирова-нпя). Медиана наблюдения составила 22 месяца

Медиана общей выживаемости составила 17.7 месяца (от 2.0 до 26.7 месяцев). К моменту анализа 17 пациентов (35%) умерли, 31 пациент (65%) остаются под нашим наблюдением (см. рис.7). Медиана времени до про-гресспрования составила 9.7 месяца (от 1.3 до 26.7). Данные по выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости приведены на рисунке 2 в виде кривых выживаемости Каплан-Майера.

Рис. 2 Кривые Каплан-Майера выживаемости больных с ГБМ, получавших химиодучевую терапию с темозоломидом

1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,8 8,5 0,-4 0 3

0 S 10 15 20 25 30

Гродояттеяыюеть m»vt*r м*сацы Вторую линию лечения (химиотерапию в режиме кар-мустин+карбоплатин+зтпозид) после возникновения рецидива получили 20 из 27 больных. Режим химиотерапии был следующим: карбоплатин AUC 3 -день 1; этопозид 80 мг/м2 - дни 1-3; кармустин 100 мг/м2 - день 3; курсы каждые 6 недель, до 6 курсов лечения. Медиана выживаемости от момента прогрессирования в этой группе из 20 пациентов составила 8.2 месяца (4.314.5), медиана общей выживаемости от момента установления первичного диагноза в этой группе больных составила 22.7 месяца (6.1-31.6).

Фотемустин в монотерапии и в комбинации с карбоплатином и этопозидом в лечении больных со злокачественными глиомами

Данное исследование проводилось в формате пилотного проспективного исследования с включением параллельно двух групп пациентов со впервые диагностированными злокачественными глиомами - Глиобластомой (ТБ) grade IV ВОЗ и Анапластическими Астроцитомой (АА) или Анапластиче-ской Олигоастрощггомой (АОА) grade III ВОЗ.

Всего было включено 32 пациента - 19 с глиобластомой (ГБМ) и 13 с анапластическими глиомами. 23 больных включены после удаления опухоли и 9 - после верификации диагноза путем стереотаксической биопсии (СТБ).

Общая выживаемость

о у,веря« * живы

Больным с анапластическими глимомами grade III ВОЗ проводилась XT в режиме монотерапии фотемустином (110 мг/м2 -дни 1,8, 15 индукционного цикла, далее 1 раз в 3-5 недель - еще 3 инфузиии), больным с ГБМ grade IV ВОЗ проводилась XT в режиме «фотемуетан+карбоплатин+этопозид» (кар-боплатин AUC 3-день 1; этопозид 80 мг/м2-дни 1-3; фотемустин 100 мг/м2 - день 3; курсы каждые 6 недель, 6 курсов лечения).

Группу больных с глиобластомой составили 19 пациентов в возрасте от 19 до 68 (медиана возраста - 44 года), 11 мужского и 8 женского пола. 13 больным было выполнено удаление опухоли и в 6 случаях от удаления опухоли было решено воздержаться и выполнена только С'ТБ с целью верификации диагноза. 12-ти из 19-ти пациентов с глиобластомой, получавших химиотерапию в режиме «Фотемуспш+Карбоплатин+Этопозид», проведены все запланированные 6 курсов лечения, у 5 зафиксировано прогрессирова-ние в течение химиотерапии (1-4 курсы), у 2 прогрессирование выявлено сразу по окончании 6 курса.

Медиана выживаемости без прогрессировашм у больных с глиобластомой составила 8,7 месяца (от 1,5 мес. до 18,4+ мес.), а медиана общей выживаемости в этой группе составила 16,3 месяца (от 1 мес. до 20,1+ мес.). Прогрессирование болезни на момент анализа данных выявлено у 10 из 19 больных.

Рис. 3 Кривые выживаемости больных с ГБМ, получавших ХТ в режиме «фотемустин+карбоплатин+этопозид»

Кривые Каплам-Майера выживаемости ©ез лрогрессирования больных с глиобластомой, получавших химиотерапию в режиме мюстофоран + карболлатит-этопозид

Группу больных с анапластическими глиомами составили 13 пациентов в возрасте от 18 до 51 года (медиана возраста - 35 лет), 10 мужского и 3 женского пола. Из них у 10 выполнено удаление опухоли и у 3 - СТБ. 10 из 13 пациентов получили 6 инфузий мюстофорана, 9 больным проведена также и лучевая терапия. 4 больных не получали лучевую терапию: 2-е по причине первичной множественности опухоли, 1 из-за быстрого прогрессиро-

вания заболевания на фоне индукционного курса химиотерапии и 1 из-за ухудшения общего состояния (пневмония на фоне нейтропении 4-ой степени).

Медиана выживаемости без прогрессирования у больных с анапластиче-скими глиомами (grade III ВОЗ), получавших химиотерапию в режиме ионотерапии Мюстофораном, к моменту анализа данных (медиана набдюдення -25 месяцев) не достигнута, соответственно не оценена пока и общая выживаемость в этой группе больных. Продолженный рост опухоли зафиксирован у 2 больных на фоне проводимого лечения (ВДП =3,8 и 4,0 мес.) и у 1 больной через 8 мес. после завершения лечения (ВДП 14,5 мес.). Умер 1 больной (8,3 мес.). У 1 пациента лечение прекращено в связи с развитием пневмонии на фоне нейтропении после индукционного курса лечения.

Чтобы оценить эффективность режима нашего исследования - химио-

Рисунок 4. Показатели выживаемости без прогресснрвания у больных с ГБМ, получавших лечение в режимах: химполучевая терапия с темозоломидом - зеленая кривая и химиотерапия «Фоте-муетин+Карбоплатин+ Этоиозид» - синяя линия

Время до прогрессировали! в группах больных с ГБМ, получавших химиолученую терапию с глпобластомой (зеленая кривая) и химиотерапию в режиме «фотемуетнн+карбоплатнн+этопшнд» (синяя)

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30.00

МРГ..

терапии «Фотемустин+Карбоплатин+Этопозид», мы сравнили показатели выживаемости больных с глнобластомой, получавших лечение в этом режиме, с результатами химиолучевой терапии с темозоломидом путем сопоставления кривых выживаемости без прогресснрования этих групп больных. Различий в показателях времени до прогрессирования между этими режимами не выявлено (рис.4).

Химиотерапия в лечении неоперабельных злокачественных аст-роцитарных глиом

Приведем анализ клинических наблюдений 84 больных с первично выявленными неоперабельными астроцитарными злокачественными глиомами - анапластпческой астроцитомой (АА, п=27) и глиобластомой (ГБМ, п=57). Возраст пациентов - от 18 до 83 лет (средний возраст составил 46,5 лет). Медиана возраста больных с АА составила 39 лет (от 20 до 64 лет). Медиана возраста больных с ГБМ составила 50 лет (от 18 до 83 лет). Пациентов женского пола было 39 (47 %), мужского - 45 (53 %). Первое проявление заболевания: у больных с АА преобладала пароксизмальная симптоматика -33,3% больных, неврологический дефицит отмечался у 24%, а гипертензи-онный синдром (головная боль и отек дисков зрительных нервов) без судорожных явлений наблюдался у 20%,; у больных с ГБМ чаще заболевание впервые проявлялось гниертензионным синдромом - 63% и неврологическим дефнщгтом (и/пли психическими изменениями) - 56%, а манифестация судорожными припадками наблюдалась лишь у 28% больных с ГБМ. Давность заболевания (срок от первых проявлений заболевания до операции) при ГБМ варьировала от 1 недели до 11 лет, медиана - 7 месяцев, а у больных с АА - от 1 месяца до 7,5 лет, медиана - 20 месяцев.

Отказ от удаления опухоли был обусловлен следующими вариантами диффузного роста глиом: в функционально-важных зонах головного мозга, распространением на мозолистое тело и противоположное полушарие, или на иные срединные структуры головного мозга, пли же их первичная множественность.

Всем пациентам после морфологической верификации диагноза путем стереотаксической биопсии (СТБ) проводилась химиотерапия в различных режимах. Больные с анаиласшчсекой атсроцитомой получали лечение в режимах: ПЛВ - 12 больных, фотемустин - 7, темозоломид - 8. Пациенты с глиобластомой: ПЛВ -18, темозоломид - 13, темозоломид+цнеплатин - 26.

Таблица 1. Результаты лечения больных с неоперабельной

анапластпческой астроцитомой (АА)

РежпмХТ Кол-во ПО ЧО СБ ПР МВЦмес МПЖд1ес

ПЛВ 12 2 5 4 1 20 33,5

Фотемустин 7 4 2 1 12,5 25

Темозоломид 8 3 4 1 16 27

Всего 27 2 11 10 3 16,5 28,5

Результаты лечения, в зависимости от степени злокачественности глиомы и использованных режимов химиотерапии, представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 2. Результаты лечения больных с неоперабельной

глиобластомой (ГБМ)

Режим XT Кол-во ПО ЧО СБ ПР МВП,мес МПЖ,мес

ПЛВ 18 - 3 6 9 6,3 9,6

Темозоломид 13 2 6 5 7,8 13,6

Темозолоши+ циспляпт 26 2 10 8 6 7,6 11,0

Всего 57 2 15 20 20 7,5 11,5

Результаты лечения неоперабельных злокачественных астроцитарных глиом еще раз подтверждают, что клинически анапяасшческая астроцитома (АА) протекает совершенно иначе, нежели глиобластома (ГБМ), как по неврологическим проявлениям, так и по прогнозу. Медиана продолжительности жизни в нашей группе больных с АА составила более 28 месяцев, а в группе больных с ГБМ медиана продолжительности жизни составила 11,5 месяцев (р<0.005).

В часта случаев также проводились молекулярно-генетеческие исследования. Методом FISH (флюоресцентная in-situ гибридизация) исследован гистологический материал у 24 (30%) больных. В группе с АА у 10 из 27 больных (37%) и ГБМ у 14 из 57 (24,6%) больных. Анализы проводились на наличие изменений в хромосомах (lp, lq, 7,19p, I9q, 10) и EGFR.

Таблица 3. Частота встречаемости исследованных генетических нарушений в злокачественных астроцитарных глиомах (grade III-1V)

IP 19q PTEN СЕРЮ EGFR Всего

АА 1(4,5%) 3(13,6%) 8(36,4%) 7(31,8%) 2(9,1%) 19

ГБМ 1(4,5%) 13(59,1%) 10(45,5%) 13(59,1%) 37

В группе с АА генетические нарушения выявлены у 6 (60%) из 10 обследованных больных (см. таблицу 3). При этом у 3 (30%) больных отмеча-

ется наличие двух прогностически неблагоприятных генетических изменении - СЕРЮ п PTEN. Показатели общей выживаемости у этих больных оказались ннже, чем медиана выживаемости у больных без генетических изменении: 17 и 29 месяцев, соответственно. В одном случае выявлена коделецня lp/19q хромосом, характерная для опухолей олнгодендроглнатьного происхождения. Наличие данных изменений ассоциируется с длительным периодом выживания и частым ответом на лечение у больных со злокачественными астроцитомами. В нашем случае время до прогресспровання и общая продолжительность жизни у данного больного составили 26 и 69 месяцев, соответственно, что существенно выше аналогичных средних показателей во всей группе. Прогностически отрицательные генетические нарушения (делеция PTEN, моносомия 10 хромосомы, амплификация EGFR) чаще встречаются в глиобластомах, чем в анаштастическнх астроцитомах, что отчасти и объясняет различия в показателях общей и безрецпдпвной выживаемости в этих группах больных со злокачественными астропптарными глиомами.

Бевацизумаб в комбинации с иринотеканом или темозоломидом в лечении больных с рецидивом глпобластомы

В исследование включена 36 больных (24 в группу А, в которой пациенты получали лечение в комбинации «бевацпзумаб+принотекан» и 12 в группу В, в которой больные получали лечение в комбинации «бевацизу-маб+темозоломид»). Возраст больных варьировал от 27 до 77 лет (медиана -47 лет) - в группе А, и от 27 до 66 лет (медиана - 44 года) - в группе В. В группу с иринотеканом (А) включено 18 пациентов женского и 6 мужского пола с медианой Коэффициента Карновского в 60 баллов (60-90), а в группу с темозоломидом (В) - 5 женского и 7 мужского с медианой Коэффициента Карновского в 70 баллов (60-90). В первой линии лечения все больные группы А после операции получали лечение в режиме одновременной лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом с последующей химиотерапией темозоломидом. Пациентам группы В в первой линии лечения после операции была проведена лучевая терапия, а также химиотерапия без использования техюзоломида.

Режимы химиотерапии были следующими:

В группе А:

- Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг - каждые 14 дней;

- Иринотекан 125 мг/м2 (пациенты с судорожным синдромом получали «неиндуцпруюшие печеночные ферменты» протпвосудорож-ные препараты) - каждые 14 дней.

В группе В:

- Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг - каждые 14 дней;

- Темозоломид 150 мг/м3 дни 1-5, каждые 28 дней.

В группе А медиана времени до прогресснровання достигла 7.8 месяцев, медиана выживаемости - 9.3 месяца. Ответ на леченне составил: ПО -5%, 40 - 29%, СБ - 43%, ПЗ - 24%. В группе В медиана времени до про-грессирования - 8.8 месяцев, медиана общей выживаемости — 10.0 месяцев. Ответ на леченне составил: ПО - 20%, 40 - 50%, СБ - 20%, ПЗ - 10%. Пациентам, получавшим кортикостеронды на момент включения в исследование, удалось или снизить нх дозы (у 10 пациентов группы А и у 4-х группы В), или отменить (14 и 8, соответственно), без ущерба неврологическому статусу и общему состоянию больных, (см. табл. 4)

Таблица 4. Результаты лечения больных с рецидивом ГБМ

Режим ХТ Кол-во ПО 40 СБ ПР МВП, мес МПЖ, мес

Бевацизумаб + иринотекан 24 ] 7 9 7 7,8 9,3

Бевацгоумаб + темозсгаомид 12 2 б 2 2 8,8 10,0

Всего 36 3 13 11 9 8,0 9,5

Таким образом, при использовании обоих режимов на основе Бева-цизумаба, как с Ирпнотеканом, так и с Темоюломндом, показана высокая частота объективного ответа на леченне у больных с прогрессированием глпобластомы, а также достаточно высокие цифры безрецпдивной выживаемости.

Токсичность химиотерапии злокачественных астроцитарных глиом (по критериям ЫСТС-СТС)

Гематологическая токсичность различных режимов химиотерапии представлена в таблице 5. В целом следует отметить достаточно выраженную токсичность режима «фотемуспш+карбоплатин+этопозид» и значительную встречаемость нейтропении и тромбоцитопенин при использовании режимов РСУ и «темозоломид+цисплатин», В наших исследованиях не зарегистрировано случаев смерти от токсичности. При возникновении нейтропении 3-4 степени использовались препараты Г-КСФ, производилась коррекция доз химиопрепаратов при проведении последующих курсов лечения. У 2 больных на фоне нейтропенни развилась пневмония, еще у 1-ой пациентки - пиелонефрит.

Таблица 5. Гематологичсекая токсичность использованных режимов ХТ у больных со злокачественными астроцнтарнымп глиомами

Вид токсичности Токсичность 3-4 степени NCIC-CTC

1)ПЛВ (п=27) 2)Фот (п=23) 3)* (п=19) 4)ТМД (п=37) 5) (п= 26)

Анемия 1 (4%) 2 (9%) 12% 2 (5.5%)

Нейтропения 4 (22%) 5 (25%) 52% 5(13,5%) 4(15%)

Тромбоцитопения 4 (22%) 4(17%) 28% 6(16%) 5(19%)

Режима химиотерапии: I)ПЛВ - лояусгаа+вявкрнсгян+прокарбаиш; 2)Фот - фоге>1>с1Ин; 3) -фотемустпн+карбошзтан+этопсши; 4)ТМД - темоэоломпд; 5) - темозоломпд^цпсгшапш.

* - в данном исследовании рассчитывался процент токсичности по отношению к количеству проведенных курсов, в остальных режимах приведена встречаемость токсичности у конкретного числа пациентов, без подсчета числа курсов химиотерапии.

Негематологическую токсичность (см. табл. 6) мы оценили в группе больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами. Это достаточно показательно, так как у этих больных использовались все основные режимы химиотерапии, применяемые нами в лечении глиом.

Таблица 6. Негематологпческая токсичность режимов химиотерапии, использованных в лечении больных с неоперабедь-ными глиомами (п=79)

Вид токсичности Число больных Степень токсичности по критериям NCIC-CTC

1 2 3 4

Креатинпн 55 7(13%) 3 (5%) 2 (4%)

Мочевина 55 3 (5%) 2 (4%)

Щелочная фосфатаза 55 6(11%) 2 (4%)

АЛТ 55 5 (9%) 4(7%)

ACT 55 5 (9%) 4 (7%)

ГГТ 55 8 (14,5%) 5 (9%) 2 (4%)

Рвота 79 13(17%) 5 (6%) 2 (2,5%)

Аллергия/дерматит 79 3 (4%) 4 (5%) 1 (1%)

Сенсорные нарушения 77 5 (6,5%) 1 (1%)

Флебиты 75 5 (7%) 3 (4%)

В целом следует отметать невысокие параметры этих видов токсичности, но все же, даже при использовании ондансетрона отмечены тошнота и рвота 11%, флебиты кубптальных вен, главным образом при использовашш фотемустина и винкристина. Печеночная токсичность проявлялась в виде

повышения трансамнназ (более 3-х норм) и у отдельных больных оказалась клинически значимой.

Токсшшость режимов на основе бевацизумаба была умеренной в обеих группах, но несколько выше в группе нринотекана: не отмечено случаев внутричерепного или кишечного кровотечения, других причин серьезных нежелательных явлений. Гранулошгтопения grade III-IV отмечена в 12.5% случаев в группе Айв 10% - в группе В. У троих пациентов группы нринотекана отмечена тошнота и рвота grade Ш.

Первичная лпмфома ЦНС у взрослых: ннртаартериальная химиотерапия с временным гиперосмолярным открытием гемато-энцефалического барьера (ИАХТ с ВГО ГЭБ)

Общие данные по больным с первичной лимфомой ЦНС, включенным в исследование

Лечение проведено 51 больному (25 мужчин п 26 женщин). Возраст пациентов варьировал от 21 до 72 лет (медиана - 54 года). У 50 больных не было выявлено экстракраниальных очагов болезни, установлен диагноз первичной лимфомы ЦНС, у 1 пацненткп выявлен отсроченный (на фоне ремиссии) очаг опухоли в головном мозге через 3 года после лечения основго заболевания. Все больные были нммунокомпетентны (анализ сыворотки крови на ВИЧ - во всех случаях негативный).

Критерии включения больных в исследование:

- возраст старше 15 лет;

- иммунокомпетеншые больные (анализ сыворотки крови на ВИЧ - негативный);

- гистологически верифицированная лпмфома головного мозга, отсутствие экстракраниальных очагов опухоли;

- показатели функций печени и почек по данным биохимического анализа крови нормальны;

- сердечно-сосудистая недостаточность не более, чем ФК более [а;

- проходимость общей и внутренней сонной артерий (по данным дупплексного УЗИ сканирования);

- возможность отмены дексаметазона за 7 суток до проведения первой процедуры ИАХТ в условиях временного прорыва ГЭБ;

- отсутствие другой противоопухолевой терапии на момент включения в исследование.

Клинические проявления заболевания были разнообразны и зависели от локализации процесса и объема новообразования. Выраженные головные боли были наиболее частым симптомом и наблюдались у 15 пз 51 пациента (в 29,4% случаев). Нарушения когнитивных функций отмечались у 14 (27,5%) пациентов, пирамидная недостаточность явилась основным прояв-

лением заболевания у 10 (19,6%) пациентов, судорожные припадки - у 7 (15%) пациентов; в 4-х (7,8%) случаях выявлены нарушения зрительных функций, псевдобульбарная симптоматика встречалась у 2-х (3,9%) пациентов, также у 2 (3,9%) пациентов выявлены нарушения чувствительности по типу гемншпестезин. В одном случае у больной с лимфомой мозжечка основными неврологическими проявлениями были вестибулярные мозжечковые расстройства в виде шаткости при ходьбе, неустойчивости в позе Ромб-ерга и головокружений.

Функциональный статус пациентов к моменту проведения интраар-терпальной химиотерапии с прорывом ГЭБ оценивалось по шкале Карнов-ского: 90 баллов - 1 (2%), 80 - 2 (3,9%), 70 - 19 (37,2%), 60 баллов - 13 (25,5%), 50-9 (17,6%), 40 - 3 (5,9%), 30 - 2 (3,9).

Таюш образом, в нашей серии из 51 пациента у 13 (25,5%) индекс Кар-новского к моменту проведения первой манипуляции нитраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ был 50 и ниже. 8 пз этих 13 пациентов получали лечение в период с 2002 по 2005, и 5 - с 2006 по 2008. У 22 (43,1%) пациентов индекс Карновского составил 70 и выше.

Нейровпзуалпзацнонные данные

Для уточнения диагностических критериев лимфомы ДНС, мы провели анализ исходных нейровизуализацпонных данных, основанный на результатах КТ и/или МРТ головного мозга с контрастным усилением. Данные по локализации опухоли приведены в таблице 7.

Таблица 7. Локализация опухолевых очагов первичной лимфомы ЦНС _

Локализация очага Количество пациентов %

Супра-/ инфратенториальное расположение 50/1 97.5/2,5

Единичное / множественное поражение 39/12 76,5/23,5

Поражение структур средней линии (мозолистое тело / хпазмально-сеяярная область) 13 (11/2) 25,5

Поражение глубинных структур 22 43,1

Прилегание очага к эпендиме желудочков 12 23,5

Прилегание очага к оболочке мозга 6 11,8

Латераштация очагов была достаточно равномерной - в 16 (31,3%) из 51 случая опухолевые очага располагались в правом полушарии, в 15 (29,4%) - в левом, в 13 (25,5%) случаях имело место поражение средней линии (мозолистого тела - И, хиазмально-седлярной области 2), в 7 (13,7%) случаях - очагп в обоих полушариях при первично-множественном процес-

се. У 50 больных очаги прп первично выявленной опухоли располагались супратенториально, в одном случае очаг располагался в полушарии мозжечка. В нашей серии у 12 (23,5%) из 51 пациента имела место первично-множественная лпмфома головного мозга.

Для анализа МРТ-семпотикн были собраны первичные ненровнзуална-зационные данные 21 пациента (на момент госпитализации в ИНХ), у которых были выполнены основные режимы (до и после контрастирования в Т1 режиме, Т2 режим, у 19 - FLAIR). При анализе магнитно-резонансных томограмм мы учитывали характеристики MP-сигнала патологического очага и зоны перифокального отека в Т1 и Т2 режимах, прилегание контрастируемо-го очага к эпендиме желудочков или оболочке мозга, характер накопления контраста, наличие некрозов, четкость контуров, округлость формы (таб. 8).

Таблица 8. МРТ семиотика лпмфомы ЦНС

Анализируемый признак Количество пациентов п %

Опухолевый очаг:

Изоинтенсивность по отношению к интактному белому веществу в Т1 режиме 21 15 71,4

Слабая птоннтенсивность по отношению к интактному белому веществу в Т1 режиме 21 6 28,6

Изоинтенсивность опухоли по отношению к интактному белому веществу в Т2 режиме 21 14 66,7

Слабая гиперинтенсивность по отношению к 1га-тактному белому веществу в Т2 режиме 21 7 33,3

Зона отека: 21

Резкая пшоинтенсивность по отношению к интактному белому веществу в Т1 режиме 21 19 90,5

Слабая пшоинтенсивность по отношению к интактному белому веществу в Т1 режиме 21 2 9,5

Резкая гиперинтенсивность по отношению к интактному белому веществу в Т2 режиме 21 21 100

Четкость контура опухоли 22 21 95,5

Округлая форма опухоли 22 12 54,5

Неправильная форма опухоли 22 10 45,5

Некроз в центре опухоли 22 6 27,3

Гомогенное накопление контрастного вещества 22 17 77,3

Гетерогенное накопление контрастного вещества 22 5 22,7

Интенснвность сигнала патологического очага и зоны перифокального отека в Т1 и Т2 режимах сравнивалась с интенсивностью сигнала от интакт-ного белого вещества и условно была разбита на шкалу от -2 до +2 которая

количественно отображала условные показатели «резко шпоинтенснвный», «слабо гппоингенсивный», «изоннтенсивный», «слабо пшеринтенсивный», «резко пшеринтенсивный».

В нашей серии наблюдений сигнал от опухолевого узла в Т1 режиме был изо- (71,4%) или слабо птоинтенснвным (28,6%), в то время как в Т2 режиме мы наблюдали изо- (66,7%) или слабо пшеринтенсивный сигнал (33,3%). Это достаточно патогномоничный прнзнак лнмфом: для глиом в Т2 режиме характерно наличие гиперинтенсивного сигнала, который сливается с сигналом от зоны псрифокатыюго отека. Накопление контрастного вещества мы наблюдали во всех случаях, в 76,7% случаев оно было гомогенным н в 33,3% контраст накапливался неравномерно. Очаг накопления контраста повторял пшоинтенсивную зону в Т1 режиме и пзионнтенспвную с белым веществом зону в Т2 режиме. Сигнал зоны перпфокального отека в подавляющем большинстве случаев был резкогнпоннтенсивным в Т1 режиме (90,5%), и во всех случаях резко-гиперннтенсивным в режиме Т2.

Из проведенного нами анализа следует, что лнмфома головного мозга, как правило, представляет из себя на МРТ с контрастным усилением гомогенный очаг, хорошо накапливающий контрастное вещество, изо или гипо-ннтенслвный в Т1 режиме без контрастирования и менее интенсивный, чем окружающий опухоль отек белого вещества в Т2 режиме и в режиме FLAIR.

Процедура ИАХТ с ВГО ГЭБ

На этапе освоения методики, мы использовааи следуюиош подход:

- за 7 дней до проведения процедуры, пациенту полностью отменяли кортнкостероцдную терапию;

- общий наркоз на основе тиопентала натрия, с использованием опп-атных анальгетиков, миорелаксантов, с искусственной вентиляцией легких; катетеризация периферической артерии для регастрацни прямого АД, назогастральный зонд, катетеризация мочевого пузыря, пищеводный температурный датчик;

- пункция правой бедренной артерии интродуктором большого дна-метра - 7 или 8f; катетеризация соответствующей ВСА или ПА диагностическим катетером; замена диагностического катетера на проводниковый 7 или 8f; суперселектнвная катетеризация соответствующего церебрального бассейна

- интракаротндное введение 400 мл 15% раствора маннита вручную;

- через 5 минут вводили метотрексат в абсолютной дозировке 10002000 мг вручную через микрокатетер в течение 3-7 мин;

- через 24 часа после процедуры начинается введение ленковорина (10 мг/м2 каждые 6 ч в течение 72 ч).

Процедура практически во всех случаях сопровождалась выраженной браднкардпей в первые секунды введения маннитола и кратковременным

мидрназом на стороне манипуляций. Для пробуждения пациента переводили в отделение реаннмашш и интенсивной терапии.

К 2006-му году в технику проведения процедуры был внесен ряд принципиальных изменений:

1) Изменили анестезиологическое пособие:

- Не производится катетеризация центральной вены, лучевой артерии;

- Интубация трахеи заменена использованием надгортанного воздуховода J-gel (Intersurgica!, GB);

- Наркоз на основе пропофола и малых дозы бензодназепинов и мио-релаксантов, наркотические анальгетики (фентанпл) используются только однократно в дозе 0,2 мг/70 кг при установке воздуховода;

- Введение маннитола начинается только после достижения медикаментозной тахпарптшш введением небольших доз атропина или ад-реномиметпков;

2) Отказались от суперселектпвного введения химиопрепаратов: Введение как маннитола, так и химиопрепаратов осуществляется через диагностический катетер 4-5f в ВС А или ПА, что позволяет использовать интродуктор малого диаметра, а позиционирование катетера меньшего диаметра в просвете ВСА или ПА не вызывает снижения объемного кровотока и провокацию спазма;

3) Введение маннитола и химиопрепаратов осуществляется непрерывно с равномерной контролируемой скоростью при помощи автоматического пньектора MARK 5 PRO VIS (MEDRAD, USA);

4) В протокол ннтраартерпаяьного введения химиопрепаратов добавлен карбоплатнн в дозе 150 мг/м , увеличена доза метотрексата до 1500 мг/м2 и, как и ранее, внутривенно капельно перед началом введения маннитола вводится шштофосфан в дозе 600 мг/м3. Через 24 часа после процедуры начинается введение лейковорина (10 мг/м2 каждые б ч в течение 72 ч).

Данные изменения позволили в значительной мере упростить процедуру и уменьшить её длительность от исходных 3 часов в среднем до 1-1,5 часа. Сразу после процедуры пациенты направляются в палату пробуждения, без перевода в отделение реанимации. Госпитализация для ИАХТ с ВГО ГЭБ необходима только на 2-3 дня. Всего выполняется 10-12 процедур ежемесячно (при отсутствии данных за прогресснрование).

Результаты ИАХТ на основе метотрексата с использованием ВГО ГЭБ больных с первичной лимфомой ЦНС

Объективный ответ на лечение

Объективный ответ на лечение по методике ИАХТ с ВГО ГЭБ был проанализирован у 49 из 51 больного.

Полный ответ зарегистрирован у 31 (63,2%) пациента. Частичный ответ достигнут у 10 (20,4%) пациентов. Таким образом, объективный ответ отмечен у 41 из 49 оцененных больных, пли в 83% случаев. Еще у 3-х (6,1%) па-

циентов зарегистрирована стабилизация болезни, В 5 (10,2%) случаях ответ на лечение не получен, зарегпстировано прогрессирование болезни.

Показатели выживаемости у больных с первичной лимфомой ЦНС, получавших ИАХТ на основе метотрекятя. с ВГО ГЭБ Медиана времени до прогрессцрования составила 24 месяца (от 1 до 44+ месяцев).

Рецидив зарегистрирован у 14 больных. Во всех случаях рецидив возник в пределах ЦНС - локальный, или в виде диссеминации по головного и/или спинному мозгу. У 3-х из них прогрессия наступила вследствие нарушения пациентами режима лечения. В 3-х случаях прогрессирование заболевания развилось при локализации опухоли в зонах смежного кровоснабжения, не задействованного в ходе последней процедуры ИАХТ с ВГО ГЭБ. В 4 случаях рецидив заболевания возник на фоне лечения (после 1,3,4 или 6 курсов).

Рисунок 5. Кривая Каплан-Манера времени до прогрессцрования у больных с первичной лнмфомой головного мозга, пролеченных с методикой ИАХТ с ВГО ГЭБ (медиана -24 месяца)

Выживаемость до прогрессирования

в сшра» * сensows

ta

É w

3 &á s

¡ 8,8 | M

| № se

S 0.4

I

10.1

£ o.o

С>"' б to as за 40 68 so

Выживаемость, месяцы

У 1 пациента возник рецидив заболевания спустя 16 месяцев после ве-

рнфикации диагноза, при незавершенном протоколе лечения (рецидив возник после 4 курсов ИАХТ с ВГО ГЭБ), еще у 1 пациентки - через 3 месяца после остановки лечения по протоколу после 7 курсов на фоне полной ремиссии (лечение прервано из-за отказа пациентки). Еще у ] пациента рецидив возник на фоне проведения лечения через 9 месяцев после завершения 10-го курса.

Общая выживаемость была оценена у 34 пациентов с катамнезом к моменту анализа данных более 2 лет и варьировала от 1 до 39 месяцев. Общая выживаемость предстаалена в виде кривой Каплан-Майера на рис 6.

Рисунок 6. Кривая Каплан-Майера общей выживаемости больных с первичной лимфомон головного мозга, пролеченных с методикой ИАХТ с ВГО ГЭБ

Общая выживаемость

12

Щ- ■ ...... 1

i 41 .

*Q2 L_.....~.............................................................................................................,..............._____i____________.____________

о «г is » 40 m m

Выживаемость, месяцы

Медиана выживаемости в нашей группе больных с первичной лимфо-мой составила 35 месяцев. У больных с исходным индексом Карновского 70 и выше медиана выживаемости составила 46 месяцев, у больных, с индексом ниже 70 - 24 месяца.

Процедура была хорошо переносима. Не было случаев серьезных нежелательных явлений. Нейтропения Ш-ей степени токсичности выявлена только у 2-их пациентов. У 17 пациентов отмечалось транзиторное повышение ACT, АЛТ, ГГТ до 5 норм и более, в первые 2 суток после процедуры.

Первичная герминома ЦНС у взрослых

Общие характеристики включенных в исследование больных с первичной герминомой ЦНС и методы лечения

В исследование было включено 38 больных с гистологически верифицированным диагнозом первичной гермпномы ЦНС, в возрасте от 15 до 44 лет (средний возраст - 20,3 лет), из них женского пола - б и мужского - 32.

Критериями включения в данное исследование были:

- гистологически верифицированный диагноз гермпномы ЦНС;

- первичное лечение по поводу гермпномы ЦНС;

- возраст к моменту верификации не менее 15 лет;

- уровень опухолевых маркеров (хорионпческий гонадотропин и альфа-фетоиротеин) в плазме крови - в пределах нормальных показателен;

- нормальные показатели клинического анализа крови;

- уровень печеночных ферментов - не выше 3-х норм;

- уровень креатинина крови н/или мочевины - не выше 1,5 норм.

Основной целью настоящего исследования была оценка безрецпдивной выживаемости на фоне комбинированного режима лечения (химиотерапия в комбинации Цисплатин+Этопозид и лучевая терапия с облучением всего головного мозга СОД 24Гр), Вторичными целями рассматривались оценка непосредственной эффективности химиотерапии и комбинированного лечения, оценка динамики неврологических и эндокринных спмптомов болезни.

Из 38 больных, старше 15 лет, со впервые верифицированным диагнозом первичной гермпномы ЦНС 6 были женского пола и 32 мужского. Возраст - от 15 до 44 лет, медиана - 20 лет.

Локализация опухоли была следующей:

- 16 пинеальная область

- 10 хпазматьно-седярная область

- 7 мультифокальных поражении (преимущественно сочетание пине-альной н хназмально-селярнон локализаций)

- 2 гермпномы татамуса

- 2 гермпномы четвертого желудочка

- 1 герминома кавернозного синуса

Итак, наряду с обычными для этой редкой опухоли локализациями -пшеальной и хиазмально-селярной, среди наших пациентов есть больные с первичной герминомой татамуса, кавернозного синуса, четвертого желудочка. Соответственно и проявления болезни у наших пациентов были неодинаковыми. В большинстве случаев ведущим был окклюзнонно-гидроцефальный синдром (23 из 38 больных, или у 60,5%), несахарный диабет выявлен у 17 пациентов (44,7%), офтальмоневрологическая симптоматика выявлена у абсолютного большинства больных (35 из 38 больных, то есть

у 92%), у 16 ш 25 обследованных на нарушения эндокринных функций выявлены таковые в различной степени выраженности, гемипарез выявлен у 2 больных с герминомой таламуса, снижение слуха отмечено у 4-х больных с большими опухолями пинеальноц области.

Общий алгоритм обследования и лечения был следующим: Больные направлялись в ИНХ с диагнозом «опухоль гашеальной области» или «опухоль хиазмально-селярнон области», в некоторых случаях - «множественные опухоли головного мозга» и т.п. Во всех случаях, когда на основе клинических п рентгенологических данных подозревалась герминогенная опухоль головного мозга, выполнялся анализ крови на АФП и ХГЧ. За нормальные уровни опухолевых маркеров мы принимали нормальный или повышенный до 5 норм уровень ХГЧ и до 3-х норм - АФП в плазме крови.

Таблица 9. Общая характеристика больных с герминомой

п %

Число больных 38 100%

Пол: м/ж 32/6

Возраст: средний / интервал 20.3/15-47

Статус по шкале Карновского: <70 / % 10 26,3%

>70/% 28 73,7%

всего оценено 38

Клинические синдромы (оценено 38 больных)

Головная боль 31 81,6%

Тошнота 25 65,8%

Рвота 21 55,2%

Застойные диски зрительных нервов 23 60,5%

Недостаточность функций глазодвигательных 25 65,8%

нервов

Нарушения зрения 9 23,7%

Несахарный диабет 19 50

Другие эндокринные нарушения 17 44.7

Нарушения памяти 3 7,9%

Психические нарушеши 2 5,2%

Вид оперативного вмешательства

Удаление 10 26%

СТБ 25 66%

Эндоскопическая биопсия 3 8%

Ликворошунтирующие операции 17 44%

Эндоскопическая третья вентрпкулостомия 11 29%

Вентрпкулопертонеальный шунт 6 15%

С целью верификации диагноза больным выполнялась либо стереотак-снческая биопсия, либо открытая биопспя, реже - удаление опухоли. Показания к той или иной операции определялись размерами н расположением опухолевых узлов: в пинеальной области - при размерах более 2,5 см в диаметре мы предпочитали СТБ, при маченьких размерах опухоли - открытую биопсию пли удаление, причем во время операции при получении данных за гермнному, от радикального вмешательства, воздерживались, с целью избежать нарастания среднемозговой симптоматики. Части больным была выполнена также шунтирующая операция - эндоскопическая перфорация дна третьего желудочка пли вентрикулоперитонеатьное шунтирование. В значительной части наб людений от проведения шунтирующей операции мы отказались, рассчитывая на быстрый ответ опухоли на химиотерапию.

Морфологический диагноз ставился на основании данных стандартной микроскопии с окрашиванием гематоксилином и эозином, а также подтверждайся иммуногпстохимически отсутствием экспрессии АФП и ХГЧ и наличием в опухоли щелочной фосфатазы.

После верификации диагноза, если не было выполнено ранее, выполнялась МРТ спинного мозга с контрастом, а затем лечение начиналось с проведения химиотерапии в режиме:

- Цисплатнн 25 мг/м2-днп 1-4

- Этопозид 80 мг/м2 - дни 1 -4

Курсы повторяются каждые 3 недели (21 день), считая от первого дня первого курса. После 2-х курсов ХТ в указанном режиме выполнялась контрольная МРТ головного и спинного мозга с контрастом с оценкой ответа на химиотерапию и последующим проведением лучевой тераппи. При отсутствии данных за метастазирование по оболочкам спинного мозга, объем облучения включал в себя весь головной мозг до 2-го шейного позвонка с РОД 2 Гр и СОД 24 Гр. По окончании лучевой терапии проводилось еше 2 курса химиотерапии в том же режиме. Через месяц по окончашш последнего курса химиотерапии проводилась контрольная МРТ головного и спинного мозга с контрастом. В последующем данные исследования выполнялись регулярно: на протяжении первого года - 1 раз в 3 месяца, 2-го - 1 раз в 6 месяцев, а затем - ежегодно, или при появлении новых симптомов болезни.

Результаты лечения больных с первичной гермияомой ЦНС

Во всех случаях лечения больных с первичной гершшомой ЦНС был получен полный или почти полный ответ на лечение. Под последним мы подразумеваем, что у некоторых больных с большим исходным объемом контрастаруемой части опухоли, на фоне эффективного как по МРТ-данным, так и клинически, лечения, остаются неправильной формы небольшие участки контрастирования в проекции выявлявшейся ранее опухоли, которые не меняются годами на протяжении последующего наблюдения. Рентгенологами данные участки описываются как «остаточная опухоль» плп

«остаточные участки контрастирования». Медиана наблюдения составляет 54 месяца.

Достаточно типичной является ситуация, когда первичная герминома ЦНС уменьшается на фоне химиотерапии быстро и полностью отвечает на лечение, как это представлено на рисунке.

Во всех случаях настоящей серии нам удалось добиться полного или

Рисунок 7. Динамика ответа опухоли на химиотерапию: МРТ больного М. с герминомой на момент биопсии (слева): видны узлы опухоли в пинеальной области я е хиазмально-с елярио й области и после 2-х курсов химиотерапии: полный ответ на химиотерапию с восстановлением проходимости Снльвиева водопровода

почти полного ответа на выбранный режим лечения, независимо от расположения опухоли, количества ее узлов, ее распространенности, тяжести исходного состояния больного.

Из нашей серии 38 пациентов с первичной герминомой ЦНС старше 15 лет, только один пациент погиб (2.7%), предположительно от прогрессии опухоли, но мы не имели возможности оценить даже КТ или МРТ данные на момент ухудшения состояния больного. Еще у одного пациента развилась симптоматика сшшального прогрессирования опухоли, что было подтверждено на МРТ спинного мозга, он получил лучевую терапию на весь спинной мозг и к настоящему времени находится в ремиссии.

Мы изучали также динамику нарушений пшофизарных функцийу больных с очагами опухоли в хиазмалъно-сеяярной области (ХСО). 18 больных были обследованы эндокринологом с выполнением ряда анализов на уровень гормонов в крови при первичном обследовании, и затем в динамике на фоне лечения. У всех больных с поражением ХСО на момент диагноза был несахарный диабет. Длительность несахарного диабета (НД) составляла от нескольких месяцев до 9 лет. У 15 больных он был одним из первых симптомов заболевания, в двух случаях он был субклиническнм и манифестировал на фоне назначения кортикостероидных гормонов. Помимо

жажды п полиурин, первыми симптомами эндокринных расстройств были: отставание в росте у 4 из 6 больных моложе 19 лет, слабость у 13 больных, эпизоды потери сознания у 3, потеря в весе у б, прибавка в весе у 2, снижение половой функщш у 7. У 13/18 (77,7%) на момент верификации диагноза отмечалась гиперпролактинемня (в среднем по группе уровень пролактина составил 890 н колебался до 100 до 2200 Ед/л).

Таблица 10. Динамика эндокринных функций у больных с первичной герминомон ЦНС: Больные с улучшением после лечения

Пациент: эндокринная недостаточность Эндокринные симптомы после лечения

И., мужского пола, 19 дет До лечения: пшогонадизм и НД Восстановление уровня половых гормонов; регрессировал НД (мини-рин не принимает)

М., мужского пола, 20 лет. До лечения: пшогонадизм и НД Полностью восстановилась половая функция, уменьшился НД (мннирин не принимает)

В., мужского пола, 19 лет До лечения: пангнпошггуитарнзм и НД После лечения: восстановление уровня гормонов щитовидной, надпочечника, половых; уменьшение жажды

Р., мужского пола, 24 лет До леченпя: пангипогаггуитарпзм и НД Полностью нормализовались половые гормоны

С., мужского пола, 22 лет До лечения: пангипошпуитаризм и НД После лечения: восстановление уровня гормонов щитовидной железы, надпочечников, половых; уменьшение жажды и, соответственно, дозы минпрпна

М., мужского пола, 16 лет До лечения: пангипошпуитаризм и НД Регрессировал НД

В., мужского пода, 36 лет До лечения: пангипошпуитаризм и НД Регрессировал НД

НД - неслхарный дяабет

В таблице 10 приведена динамика эндокринных функций больных с гермнномой, у которых улучшились эндокринные функции на фоне лечения. Таким образом, у 7 (38,8%) из 18 обследованных больных отмечено улучшение одного пли более показателя эндокринной недостаточности.

Токсичность использовавшегося режима химиотерапии оказалась невысока. Ни в одном случае мы не наблюдали выраженной нейтропении или тромбоцитопенни, во всех случаях grade III токсичности она была обратима и восстанавливалась к моменту начала следующего курса химиотерапии. У части больных, особенно во время первого курса химиотерапии отмечалась тошнота и рвота, но также не высокой степени выраженности. Добавление апретитанта в схему протаворвотной терапшг разрешало проблемы с контролем тошноты и рвоты.

Медуллобластома у взрослых

Общие характеристики включенных в исследование больных п методы лечения

Были собраны данные о 58 больных впервые оперированных по поводу медуллобдастомы, в возрасте от 15 до 60 лет (средний возраст - 28,3 лет), из них женского пола - 24 и мужского - 34. Из них в анализ результатов лечения включены 47 больных с медуллобластомой.

Критерии включения:

- гистологически верифицированная медуллобластома;

- операция по поводу первичной опухоли;

- возраст к моменту операции 15 лет и старше.

Критерии исключения:

- смерть в течение месяца плп тяжелое общее состояние после операции;

- отсутствие достаточной медицинской документации, касающейся сведений о первичной госпитализации

Локализация опухоли - преимущественно в гемисфере мозжечка - в 38 (81%) случаях, чем в черве мозжечка п 4-м желудочке - в 9 (19%) случаях.

Симптоматика на момент поступления пациентов в ИНХ для операции была представлена сочетанием гапертензионно-гидроцефадьного синдрома и очаговой неврологической симптоматики - как правило, нарушения координации, статики и походки, реже нарушением функций черепно-мозговых нервов. Гипертензионно-гидроцефаяьныи синдром у большинства пациентов был представлен обычным сочетанием клинических проявлений (головная боль приступообразного характера с приступами тошноты и рвоты) и признаками внутричерепной гипертензии на глазном дне в виде застойных дисков зрительных нервов в разной степени выраженности. Данные по клиническим проявлениям суммированы в таблице 11.

Как мы уже указывай, лечение всех больных начиналось с хирургической операции. Операция выполнялась в положении больного на операционном столе «сидя», с жесткой фиксацией головы в раме Мэнфплда. Выполнялся стандартный хирургический доступ: срединный линейный разрез ко-

жи и мягких тканей с последующей костнопластической или резекционной трепанацией чешуп затылочной кости вверху до поперечного синуса, внизу - до большого затылочного отверстия, без резекшш дужки первого шейного позвонка; удаление осуществлялось с применением микрохирургической техники с использованием операционного микроскопа.

Таблица 11. Общая характеристика больных с медуллобла-

стомой

п %

Число больных 58

Пол: м/ж 32/26

Возраст: средний / интервал 27/15-60

<20/% 21 36,2%

>20/% 37 53,8%

По дальнейшим параметрам всего оценено 47

Статус по шкале Карновского: <70 / % 14 29,8%

>70 / % 33 70,2%

Клинические синдромы (оценено 47 больных)

Головная боль 46 97,8%

Тошнота 43 91,5%

Рвота 39 83%

Нарушения статики 36 76,6%

Нарушения походки 32 68,1%

Нарушения координации 27 57,4%

Недостаточность функции ч.м.н. 16 34%

Застойные диски зрительных нервов 47 100%

Нарушения памяти 7 14,9%

Нарушения зрения 6 12,8%

Психические нарушения 4 8,5%

Вид оперативного вмешательства

Удаление 47 100%

Ликворошунтирующая операция 17 36,2%

Послеоперационное лечение (оценено 47 больных)

ЛТ с крашгаспинальным облучением 28 59,6%

ЛТ без облучения спинного мозга 6 12,8%

ЛТ с кранпоспинальным облучением и XT 13' 27,6%

Послеоперационное лечение больных было неравномерным: 1) 28 пациентам была проведена только лучевая терапия в объеме краниоспинадьного облучения (КСО) 30-35 Гр + буст на задню-ючерепную ямку до 55 Гр;

2) 13 пациентов в дополнение к операции а лучевой терапии получили химиотерапию в режиме цнспла-пш+этопозид+цпклофосфан - от 4-х до 6-ти циклов лечения;

3) 6 пациентов получали лучевую терапию в других режимах (только локально или только с облучением головного мозга без спинного) п не получали химиотерапию.

Химиотерапия проводилась в следующем режиме:

- Цисплатин - 25 мг/м2 - дни 1-4;

- Этопозид - 80 мг/м2 - дни 1 -4;

- Циклофосфан - 600 мг/м2 - день 4;

Такие курсы начинались через 4-6 недель после окончания лучевой терапии и повторялись каждые 4-6 недель, считая от первого дня первого курса. Интервал зависел от гематологической токсичности. При возникновении гематологической токсичности 3-4 степени (тромбошггопения и/или нейтропения) производилась коррекция доз химнопрепаратов - уменьшение на 25% доз препаратов на очередной и последующие курсы химиотерапии. Мы обращаем внимание, что у данной категории пациентов после облучения всего длинника спинного мозга риск возникновения гематологической токсичности выше, чем у больных, получающих аналогичный режим химиотерапии без облучения спинного мозга.

Для анализа результатов лечения мы выбрали в качестве основного показателя -время до прогрессирования болезни (или безрециднвную выживаемость, БРВ), которое отсчитывали от даты операции (удаления опухоли) до даты зафиксированного прогрессирования болезни по* данным непровнзуа-лгоацин. Медиана наблюдения на момент анализа данных составила 39,5 месяцев.

Мы выбрали для сравнения две основные 1руппы больных - получавших крашгоспинальное облучение в качестве единственного адьювантного метода послеоперационного лечения и тех, кто получал и краниосшшальное облучение, и адъювантную химиотерапию в указанном выше режиме.

Статистическая обработка данных включала расчет показателей выживаемости методом Каплан-Манера, оценку достоверности различий (р, или Log-rank тест). Расчеты осуществлялась с помощью пакета программ SPSS версия 13 и Statistica версии 6.0 и 7.0.

Показатели выживаемости больных с медуллобластомой, в зависимости от режима послеоперационного лечения

^ На момент анализа данных из 47 взрослых пациентов с медуллобластомой были живы 39 человек, умерло 8. Медиана времени наблюдения во всей группе - 39,5 месяцев, медиана времени до прогрессирования во всей группе - 35,5 мес.

Как мы уже указывай! выше из 47 пациентов были выделены для статистического анализа показателей выживаемости в зависимости от объема провеленного лечения 41 пациент. Полный объем лечения (краниосшшать-кое облучение с бустом на заднюючерепную ямку и химиотерапия) прошли 13 чел (1 группа), только краниоспинапьное облучение с бустом на заднюю-черепную ямку (2 группа) - 28. Еще б человек получали только лучевую терапию - некоторые локально, некоторые с облучением головного мозга, но без облучения спинного мозга. Для более адекватной оценки показателей выживаемости мы исключили этих пациентов из анализа группы «только лучевой терапии».

Таблица 12. Статистический анализ показателей выживаемости больных с медуллобластомой, в зависимости от объе-

ма послеоперационного лечения

Медиана Среднее Станд, откл. Неценз. Ценз. Общее число

1 55,70000 61,31538 37,58961 3 10 13

2 27,45000 36,60714 30,04600 20 8 28

Всего 35,80000 44,44146 34,18711 23 18 41

За период наблюдения рецидив выявлен у 3 (23%) из 13 больных, пролеченных с использованием лучевой терапии и химиотерапии, и у 20 (71,4%) из 28 больных, не получавших химиотерапии. В 1 группе медиана времени до прогрессирования составила 55,7 месяца во 2 -ой - 27,4 месяца.

Рисунок 8. Кривые Кап лан-Манера по БРВ в двух группах больных с медуллобластомой

Безре-цидивная выживаемость взрослых пациентов с медуплобпастомой .......

1.0

0.8 0,6

0,4

0,2 6 0,0 -0,2

0 20 40 60 80 100 120 НО 180 Безрецццианая выживаемость, мае.

р = ,00513

39

— хт проведена

— хт на проведена

Как видно из таблицы 12 обработки данных и рисунка 8 с кривыми выживаемости Капяан-Майера, в нашем исследовании было выявлено статистически достоверное отличие в показателях безрецидивной выживаемости в пользу комплексного лечения (операцня+краносшшальное облуче-ние+хнмнотерапия) в сравнении с комбинированным (опера-ция+крашшспинальное облучение) у больных с медуллоблаетомон старше 15 лет: медиана времени до прогресснрования составила 55,7 мес и 27,4 мес, соответственно (р<0,001). При этом за период наблюдения рецидив отмечен у 3 (23%) из 13 больных, получивших комплексное лечение и у 20 (71,4%) из 28 только облученных больных.

Данные о прогрессированпи болезни у пациентов с медуллобла-стомой

Из 47 анализированных больных, к моменту сбора данных рецидив развился у 27. Из них у 23 - из сравниваемых групп пациентов: у 3-х из 13, получивших комплексное лечение, и у 20 из 28, получавших только кранио-сгашадьное облучение без химиотерапии.

При этом у 18 из 27 больных с прогрессированнем, рецидив развился в зоне облучения. У 1 больного - выявлен рост опухоли в шейных лимфоузлах. У 6 больных - вне зоны облучения (либо субарахноидальные метастазы в спинном мозге, либо - в больших полушариях головного мозга).

У 19 больных на момент анализа данных рецидив не выявлен. Всем этим больным проведена ЛТ в объеме краниоспинального облучеши и дополнительного буста на область задней черепной ямки. Всего нет рецидива в нашем анализе у 9 из 28 больных, получавших только краниоспинальное облучение без химиотерапии и у 10 из 13 пациентов, которым проведено комплексное лечение с использованием химиотерапии.

Следует сделать некоторые уточнения, касающиеся связи локализации рецидива с протоколом лечения. Вне зоны облучения рецидив выявлен у 7 пациентов, в том числе у 1 - в шейные лимфоузлы. Рецидив в облученной зоне-у 18 пациентов, из них химиотерапия проведена только 1 пациенту.

Обсуждение полученных результатов

Достигнуты высокие лечебные результаты при использовании новых лекарственных препаратов у 48 пациентов с глиобластомой, получивших химнолучевое лечение с темозоломидом. Показатели выживаемости оказались следующими: медиана общей выживаемости составила 17.7 месяца; медиана времени до прогресснрования составила 9.7 месяца. Эти показатели существенно выше наших собственных данных при использовании в послеоперационном периоде у больных с глиобластомой лучевой терапии и химиотерапии в режиме ПЛВ (ломустин+ впнкрнстин+ натулан) (медиана об-

щей выживаемости - 12,5 мес.) и несколько выше, чем в крупном международном рандомизированном исследовании по сравнению эффективности хнмиолучевой терапии с темозоломидом п только лучевой терапии у больных с глиобластомой (Stupp с соавт., медиана выживаемости - 14,5 и 12,5 мес., соответственно, и медиана времени до прогрессирования - 8,6 и 6,5 мес., соответственно) или с включением в лечебный протокол различных режимов химиотерапии (с некоторыми оговорками, на которых остановимся чуть ниже). Высокие показатели выживаемости получены нами в собственном оригинальном исследовании эффективности химиотерапии в комбинации Фотемустин+Карбоплатин+Этопозид в сочетании с лучевой терапией у пациентов с глиобластомой. Медиана выживаемости без прогрессирования у больных с глиобластомой составила 8,7 месяца, а медиана общей выживаемости в этой группе составила 16,3 месяца. При сопоставлении данных двух наших групп пациентов с ГБМ (получавших темозоломид и данную комбинацию), различий в выживаемости получено не было. Однако гематологическая токсичность комбинации Фотемустин+Карбоплатин-КЭтопознд оказалась выше, чем при хнмиолучевой терапии с темозоломидом.

В лечении больных с анапластическими глиомами (АА, АО, АО А) grade III ВОЗ по-прежнему существенную роль играют препараты группы ннтрозомочевины: медиана выживаемости у больных с АА, получивших комплексное лечение - операция+ лучевая тераппя+ химиотерапия в комбинации ПЛВ составила в нашей серии наблюдений 32.14 месяца, что почти втрое превышает таковую у больных с глиобластомой, получавших такое же лечение (12,5 месяцев). Высокую непосредственную эффективность в нашей серии больных с неоперабельной анапластической астроцитомоп продемонстрировал фотемустин в ионотерапии. Так, объективный ответ составил 48%, а медиана выживаемости без прогрессирования - более 20 месяцев. Нам представляется, что в лечении этой категории больных с впервые выявленными анапластическими глиомами grade 111 не следует отдавать предпочтение комбинации с темозоломидом. Это тем более важно, что темозоломид обладает высокой эффективностью в качестве второй линии лечения данных пациентов, что в совокупности с первой линией на основе производных ннтрозомочевины позволяет рассчгпывать на улучшение их прогноза в целом.

Интересные данные получены нами в лечении больных с неоперабельными злокачественными астроцитарнымн глиомами. К таковым относятся ннфнлыративные опухоли, располагающиеся в функционально значимых зонах головного мозга, с диффузным поражением опухолью полушарий головного мозга, глубинные межполушарные внутримозговые опухоли, первично-множественные глиомы головного мозга. Использование химиотерапии в различных режимах в качестве терапии первой линии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарнымн глиомами grade III ВОЗ в комбинации с лучевой терапией позволило достичь следующих показате-

лей выживаемости: медиана выживаемости составила 28,8 мес (8-67 месяцев); медиана времени до ирогрессирования - 16 мес (3-32 месяца). У больных с глиобластомой медиана выживаемости составила 11,5 мес (2-51 месяц) п медиана времени до ирогрессирования - 7,4 мес (2-24 месяца). Это вполне сравнимые цифры с показателями выживаемости больных с анапла-стнческой астроцитомой п глиобластомой, получавших комплексное лечение на основе препаратов-производных нитрозомочевины. Получена высокая непосредственная эффективность в группе больных с глиобластомой при использовании комбинации Темозоломпд+Цнсплатнн - у 8 из 19 больных зарегистрирован полный плп частичный ответ на лечение.

Наконец, получен новый опыт применения антнангногенного препарата бевацизумаба в комбинации с прннотеканом или темозоломидом в лечении больных с рецшшвом глпобластомы. Достигнуты высокие показатели ответа на лечение и времени до прогресспрования. Так, в группе, получавшей Бе-вашпумаб+Ирпнотекан (24 больных) медиана времени до прогресспрования составила 7.8 месяцев, ответ на лечение составил: ПО - 5%, 40 - 29%, СБ -43%, ПЗ - 24%. А в группе больных, получавших комбинацию Бевацпзу-маб+Темзоломцд (12 больных), медиана времени до прогресспрования составила 8.8 месяцев, а ответ на лечение - ПО - 20%, 40 - 50%, СБ - 20%, ПЗ - 10%. Таким образом, комбинации на основе бевацизумаба представля-еются высоко эффективными в лечении больных с прогресспрованпем глпобластомы.

В лечении больных с относительно редкой патологией - первичной лнмфомой головного мозга мы использовали собственную модификацию методики интраартернальной химиотерапии с временным открытием ге-мато-энцефалического барьера. Смысл такой стратегии заключается в обеспечении существенно более высокой, в сравнении с обычной, проницаемости ГЭБ для наиболее эффективного препарата в лечении первичной лпм-фомы ЦНС - метотрексата в дозе 1500 мг/м2 (в комбинации с карбоплатп-ном) - в опухоли примерно в 10 раз, а в перифокальной зоне до 50-кратного преимущества, при меньших в 2,5-5 раз дозовых режимах лекарства, в сравнении с высокодозными режимами внутривенной химиотерапии мето-трексатом (3-8 г/м2). За счет этого обеспечивается как высокая, сравнимая с обычными подходами, эффективность лечения, так н существенно более низкая гематологическая, почечная и печеночная токсичность. В нашем исследовании медиана выживаемости составила 34 месяца, медиана времени до прогресспрования - 24 месяца. Важно, что методика оказалась безопасной для пациентов - не было случаев серьезных осложняли! при выполнении 298 процедур.

Первичные герминативно-клеточные опухоли ЦНС - очень редкая группа злокачественных агрессивных опухолей. Наше исследование эффективности комбинированного хнмполучевого лечения с использованием режима «Цисплатнн+Этопозид» и краниального облучения со сниженными

дозами до СОД 24 Гр, позволило достичь почти абсолютной непосредственной эффективности и невысоких показателей рециднвированпя (2 больных из 38). При этом у части больных (35%) восстановились или улучшились зрительные функцни и эндокринные гипофнзарные функции.

Медуллобластома по данным различных авторов составляет от 4 до 8 % от всех гистологических вариантов первичных опухолей головного мозга Около 70% медуллобластом встречается в возрасте до 16 лет. Нашу группу анализа составили 58 больных с медуллобластомой в возрасте старше 15 лет (от 15 до 60 лет). Данные нашего катамнестического исследовашм показывают преимущество стратегии комплексного лечения больных с медуллобластомой (включение в режим лечения после операции и кранноспннального облучения химиотерапии в режиме циспяагинн-этопозид+шюофосфан) над комбинированным (краниоспинальное облучение после операции) со статистически достоверными различиями в показателях выживаемости: медиана времени до прогресснрования составила 55.7 и 27.4 месяцев, соответственно (р=0,00513).

Безусловным является то, что существует огромное научное поле для всех дисциплин, участвующих в обследовании и лечении больных с первичными и метастатическими опухолями ЦНС.

ВЫВОДЫ

1. Первичные злокачественные опухоли ЦНС требуют комплексного подхода к лечению с использованием микронейрохирургни, прецизионной лучевой тераппп и современных режимов химиотерапии.

2. Хнмнолучевая терапия с темозоломидом обеспечивает более высокие, в сравнении с режимом химиотерапии ломустин+ впнкрнстин+ натулан в дополнение к лучевой терапии, показатели общей и безрецнднв-ной выживаемости больных с глиобластомой (медианы выживаемости 17,6 мес и 12,5 мес, соответственно). Такие же высокие показатели выживаемости пациентов с глиобластомой достигнуты при использовании режима Фо-темустин+Карбоплатнн+Этопозид (медиана общей выживаемости - 16,3 мес).

3. Комбинация Цисплатин+Темозоломнд обеспечивает относительно высокий (29,8%) ответ опухоли на лечение у больных с неоперабельными злокачественными астроцнтарными глиомами. Медианы общей выживаемости и времени до прогресснрования в группе больных с глиобластомой (grade IV ВОЗ) составили 11,5 и 7,5 месяцев, соответственно, что значительно ниже показателей выживаемости у больных с неоперабельной анапластической астроцитомой (grade III ВОЗ) - 16,5 и 28,5 месяцев, соответственно.

4. Применение хнмиолучевого лечения с использованием комбинации «цисплатин+зтопозид» и краниального облучения СОД 24Гр у больных с первичной гермнномон ЦНС позволило достичь 94% ответа на лече-

шы п стопкой ремиссии п улучшить эндокринные и зрительные функции у части этих больных,

5. Интраартериальная химиотерапия с временным гшеросмоляр-ным открытием ГЭБ безопасна и эффективна в лечении больных с первичной лимфомой ЦНС (достигнуты медианы общей выживаемости - 35 мес и времени до прогрессирования - 24 мес)

6. Химиотерапия в режиме цисплатин+этопозид+цихлософан в дополнение к лучевой терагаш улучшает послеоперационные результаты лечения взрослых пациентов с медуллобластомой, в сравнении с только лучевой терапией в качестве единственного послеоперационного адъювантного метода лечения (медиана времени до прогрессирования - 55,7 мес и 27,4 мес, соответственно, р=0,00513).

Практические рекомендации

Лечение больным с первичными злокачественными опухолями ЦНС требует комплексного подхода с использованием микронейрохирургии, прецизионной лучевой терагаш п современных режимов химиотерапии.

Больным с глиобластомой после операции показано проведение лучевой терашш и одновременной химиотерапии темозоломидом с последующей химиотерапией темозоломидом (75 мг/м2 - во все дни лучевой терагаш; 150-200 мг/м" - дан 1-5, каждые 28 дней, планировалось от 6 курсов при полном ответе на лечение, до 12 курсов и более при контроле опухоли с сохраняющейся конлрасшруемой частью на МРТ). Может быть рекомендован также режим «фотемустин+карбоплатнн+этопозид» в комбинации с лучевой терапией. Больным с неоперабельной глиобластомой показано применение режима «цисплатпн+темозоломид». В лечении больных с рецпшшом глиобластомы рекомендовано использование комбинаций «бевашву-маб+иринотекан» или «бевацизумаб+темозоломид».

Больным с анапластической астрощггомой после операции показано использование режима ПЛВ (ломустин, винкристин, натулан) в дополнение к лучевой терапии. Также показано использование монотерапин фотемусти-ном. При рецидиве опухоли показано применешю темозоломида.

Больным с первичной лимфомой ЦНС может быть рекомендовано проведение интраартериальнои химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ с использованием следующих препаратов: метотрексат (1500 мг/м2 интраартериально), карбоплатин (150 мг/м2 шгграартериально), циклофосфан (600 мг/м2 - внутривенно капельно непосредственно перед ИАХТ с ВГО ГЭБ), лейковорпн - через 24 часа после введения метотрекса-та, 10 мг/м2 каждые 6 ч в течение 72ч.

Пациентам с первичной герминомой ЦНС после верификации диагноза путем СТБ или прямой 6iioncrai (или операции) показано проведение ком-

бинированного лечения в режиме: цпсплатин+этопозид (цисплатин 25 е.гг/м2 - дни 1-4; этопозид 80 мг/м2 - дни 1-4; курсы повторяются каждые 21 день); 2 курса ХТ до лучевой терапии с облучением всего головного мозга СОД 24 Гр и 2 курса после ЛТ

Пациентам с медудлобластомой после операции и кранпосииналыюго облучения показано проведение б курсов химиотерапии в режиме: цисплатин 20 мг/м2 - дни 1-4; этопозпд 80 мг/м3 - дни 1-4; циклофосфан 600 мг/м2 -день 4; курсы начинают проводиться через 4-8 недель после краниоспиналь-ного облучения и повторяются каждые 4-6 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Химиотерапия в комплексном лечении больных с супратенторналь-ныш! злокачественными внутримозговымп опухолями: автореф.дисс. канд.мед. наук: 10.00.28. / Кобяков Г.Л.; НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН. М„ 1998.24 с.

2. Химиотерапия в лечении злокачественных внутрнмозговых опухолей / Кобяков Г.Л. //Современная онкология-2002-Ns 1 -с.16-18

3. Химиотерапия в лечении злокачественных глиом головного мозга / Кобяков Г.Л. //Современная онкология - 2002 - 4(1): с. 1-4.

4. Фотемустин в лечении злокачественных внутрнмозговых опухолей / Кобяков Г.Л. // Фарматека (Онкология) - 2003 - №14 - с. 26-28

5. Новые возможности химиотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга / Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Лошаков В.А. // Материазы Российской конференции «Комбинированное лечение опухолей головного мозга» — Екатеринбург, 2004 - с. 53-54

6. Открытое многоцентровое исследование эффективности и безопасности препарата "Мюстофоран" при леченгах неоперабельных злокачественных супратенториальных глиом (программа IC4-10036-18-RU) / Кобяков Г.Л., Кривошапкин А.Л. // Современная онкология -2005 - Том 7 - № 4 - с. 192-197

7. Альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин человека в диагностике и мониторинге лечения первичных пнтракрашгальных гер-мпнативноклеточных опухолей / Азизян В.Н., Пнцхелаури Д.И., Лошаков В.А., Кобяков Г.Л., / НИИ нейрохирургии им. H.H. Бурденко РАМН / Рук. деп. в ЦНМБ ММА им. И.М. Сеченова N° Д - 27571 от 16.03.2005-М„ 2005 - 7 с.

8. Темодая (темозоломпд) в лечешш рецидивов глнальных опухолей головного мозга / Кобяков Г.Л. // Фарматека (Онкология) 2005 -№18, с.32-34

9. Химиотерапия глиом: по материалам ASCO-2006 / Кобяков Г.Л., Личиннцер М.Р., Абрамов М.А. // Фарматека (спецвыпуск: Онкология ASCO-2006) - 2006 - №0, с.23-24

Ш.Неоперабелькые глиомы: возможности лечения / Кобяков Г.Л., Аманов Р.Д., Коршунов А.Г., Лошаков В.А., Голанов A.B., Елисеева Н.М., Архипова H.A., Ураков C.B. // Материалы IV съезда нейрохирургов России - СПб, 2006 - с. 177-178

11.Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых / Коновалов А.Н., Потапов A.A., Лошаков

B.А., Олюшин В.Е., Корниенко В.Н., Ярцев В.В., Пронин И.Н., Коршунов А.Г., Голанов A.B., Кобяков Г.Л., Маряшев СЛ., Зеленков П.А. // Журнал вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко - 2006, №2 - с.З-И

12.Клпшиеское значение Мюстофорана в лечении злокачественных глиом / Кобяков Г.Л. И Вопросы онкологии - 2007 - Л» б -с.724-729

13.Методология клинических исследований в нейроонкологни / Смолин A.B., Кобяков Г.Л. // Журнал вопросы нейрохирургии нм.H.H.Бурденко РАМН// 2008 - № 1 - с.1-11

14.Временное гиперосмолярное открытие гематоэнцефалического барьера как метод повышения эффективности химиотерапии опухолей головного мозга / Аронов М.С., Кобяков Г.Л., Лубнин А. Ю., Яковлев

C.Б. // Журнал вопроси нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко -2008 - №3, с.52-59

15.Химиолучевая терапия с темозоломидом больных глпобластомой / Кобяков Г.Л., Борисов В.И., Абсалямова О.В., Аманов Р.Д., Коршунов А.Г., Голанов A.B. // Фарматека (Онкология) - 2008 - №18 - с. 67-72

1 б.Злокачественная лимфома центральной нервной системы и глаза / Серова Н.К., Трошшская О.Ф., Кобяков Г.Л., Аронов М.С. // Вестник офтальмологии - 2008 - № 1 - с. 14-19

П.Опухоли центральной нервной системы / Коновалов А.Н.,. Козлов A.B., Черекаев В.А., Голанов A.B., Кобяков Г.Л,, Белов А,И., Зайцев А.М // Онкология: национальное руководство под редакцией акад. Чиссова В.И. и Давыдова М.И. - М., «ГЭОТАР-медиа» - 2008 - с. 1012-1045

18.Первичные лимфопролнферативные заболевания центральной нервной системы / Губкин A.B., Звонков Е.Е., Кременецкая А.М., Крпво-лапов Ю.А., Перестороннна Т.Н., Капланская И.Б., Лошаков В .А., Го-

данов A.B., Кобяков Г.Л., Кравченко С.К. // Клиническая онко-гематология - 2008 - том 1, №4 - с.323-333

19.Влияние молекулярно-генетпческих факторов на прогноз у больных с олигодендроглиальнымп опухолями / Коршунов А.Г., Голанов A.B., Ураков С.В., Лошаков В.А., Лнчншщер М.Р., Кобяков Г.Л., Абсаля-мова О.В., Аманов Р.Д. // Журнал вопросы нейрохирургии им.H.H.Бурденко - 2009, Ks 1- с.17-23

20.Возможности антиангиогенной терапии при рецидивах глиом высокой степени злокачественности / Смолин A.B., Кобяков Г.Л., Конев A.B., Николаева С.Н., Шаманская Ю.Е., Соловей Т.Г. // Фарматека (Онкология) - 2009 - №18 - с. 41-48

21.Мюстофоран в леченнп злокачественных глиом: результаты проспективного пилотного исследования / Кобяков Г.Л., Смолин A.B., Аб-садямова О.В., Аманов Р.Д., Стражев С.В. // Фарматека (Онкология) - 2010 - №17 - с. 91-96

22.Применение стереотаксической радиохирургип на аппарате "Гамма-нож" в лечении внугрпмозговых метастазов экстракарниальных опухолей / Ильялов С.Р., Голанов A.B., Пронин И.Н., Долгушин М.Б., Ко-стюченко В.В., Зотова М.В., Шишкина Л.В., Лошаков В.А., Кобяков Г.Л., Зайцева А.Ю., Чмутнн Е.Г. //Журнал вопросы нейрохирургии им.H.H.Бурденко - 2010, №1 - с. 35-42

23.Менингиома с эксгракраниальнымн метастазами / Шишкина Л.В., Шнманский В.Н., Ротнн Д.Л., Кобяков Г.Л., Огарашвили И.А. // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко - 2011, № 2 - с.62-67

24.Журнал / Архив / №7 от 2011г. / Онкология / Новые стратегии в лечении злокачественных глиом: краткий обзор научных публикаций ежегодного съезда общества нейроонколопш (SNO 2010) в Монреале (Автор: Кобяков Г.Л., Смолин A.B. Фарматека (Онкология) -2011 - №7 - с. 41-49

25.Химнолучевая терапия мультнформной глнобластомы головного мозга / Смолин A.B., Конев A.B., Кобяков Г.Л., Николаева С.Н., Шаманская Ю.Е. // Фарматека (Онкология) - 2011 - N°7 - с. 41-49

26.Chemoradiotherapy of primaiy central nervous system pure germinoma in adults / Kobiakov G.L., Konovalov A., Loshakov V.A.,. Komienko V.N, Pitskhelauri D.I.,. Korshunov A.G, Azyzyan V.N., Serova N.K, and Ma-zerkina N.A. Burdenko Neurosurgical Institute, Moscow, Russian Federation // Seventh Congress of the European Association for Neuro-Oncology (EANO) September 14-17 Vienna, Austria, 2006 -p.68

-?7.Temozolomide Plus Cisplatine Chemotherapy for Unresectable Glioblastoma Multiforme: Preliminary Results of a Pilot Study / Kobiakov G, Amanov R, Loshakov V, Korshunov A, Absalyamova O, Pronin I (Russia)

//13-th EANS Congress of the European Association of Neurosurgical Societies. - Glasgo, UK, 2007 - P. 213.

28.Nitrosoureas chemotherapy as first line treatment of anaplastic oligoden-droglial and mixed tumore / Absalyamova O., Kobiakov G., Amanov R., Loshakov V., Lichinitser M., Eliseeva N., Urakov S., Korshunov A. // Black Sea Neurosurgical congress. - Olginka, 2007 - p. 36.

29.Temozolomide chemotherapy at recurrent oligodendroglial tumors: single institution experience. It Perspectives in central nervous system malignancies / Kobiakov G., Absalyamova O., Amanov R., Lichinitser M., Eliseeva N., Urakov S., Korshunov A. - Warsaw, 2007 - P. 197

30.Fotemustine (PCNU) chemotherapy as first line treatment of oligodendroglial tumors / Kobiakov G., Absalyamova O., Amanov R., Loshakov V., Inozemtseva M., Lichinitser ML, Eliseeva N.. Urakov S., Korshunov A. // 13-th EANS Congress of the European Association of Neurosurgical Societies.- Glasgo, UK. 2007 - P. 213.

31.First experience in 5-ALA fluorescence-guided and endoscopically assisted microsurgery of brain tumors / Potapov A., Usachev D., Loshakov V., Cherekaev V., Kornicnko V., Pronin I., Kobiakov G., Kalinin P., Gav-rilov A., Stummer ., Golbin D„ Zclenkov P. // Medical Laser Application 23,2008,202-208

Подписано в печать: 30.11.2011 Заказ № 1409 Тираж 150 экз.

Типография «КопнМакс»

ВВЕДЕНИЕ Общая характеристика работы Актуальность исследования

Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 2% от всех опухолей человека. В то же время они занимают четвертое место как причина смертности от опухолей среди мужчин от 15 до 54 лет и женщин от 15 до 34 лет и являются второй по частоте причиной смертности в ряду опухолей у детей до 15 лет, причем эта смертность обусловлена главным образом злокачественными опухолями головного мозга. Первичные опухоли головного мозга встречаются значительно чаще опухолей спинного мозга -85-90% и 10-15%, соответственно. Диагностика и лечение первичных злокачественных опухолей головного мозга является трудной задачей.

Злокачественные опухоли головного мозга имеют значительные морфологические различия. Кроме глиальных опухолей, диагностируются первичная лимфома ЦНС, медуллобластома и другие примитивные нейроэктодер-мальные опухоли, герминогенные, паренхиматозные опухоли шишковидного тела, гемангиоперицитома, злокачественные менингеальные опухоли, хордо-ма и другие). Общим для этих опухолей является локализация в головном мозге, но по биологическим и клиническим характеристикам имеются большие различия.

Актуальной задачей является развитие методологии комплексного лечения таких1 больных.

Противоопухолевое лекарственное лечение привлекает большое внимание нейрохирургов-онкологов. Для лечения глиом применяются производным нитрозомочевины - Ломустин (ССМТ), Нидран (АСЖГ, нимустин), Фо-темустин (РСМ1, мюстофоран). Новые возможности связаны с использованием Темозоломида, Иринотекана, а также таргетных препаратов - Беваци-зумаб (моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов, УЕвР), Цедираниб (ингибитор тирозинкиназы), Силенжитид (блокатор а

Введение д интегринов, играющих важную роль в опухолевом ангиогенезе), Нимотузу-маб (моноклокнальные антитела к эпидермальному фактору роста, ЕОРЯ).

При опухолях эмбрионального происхождения используются режимы химиотерапии с включением цисплатина, карбоплатина, этопозида, блеоми-цина, винкристина, цисклофосфамида, дактиномицина и других лекарств. Изучаются лекарства, показавшие эффективность при других опухолях. Совершенствуется биологическая характеристика опухоли (степень злокачественности, генетические характеристики), получает развитие методология оценки результатов с использованием новых возможностей нейровизуализа-ции (магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии, пози-тронно-эмиссионной томографии). Цель исследования

Разработать новые эффективные методики комплексного лечения с использованием химиотерапии у больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга. Задачи исследования

1. Исследовать эффективность комплексного лечения (хирургия + радиотерапия + химиотерапия) больных с супратенториальными злокачествен1 ными внутримозговыми опухолями в различных гистологических группах (глиобластома, анапластическая астроцитома) с различными режимами химиотерапии (темозоломид, фотемустин, бевацизумаб).

2. Определить эффективность и безопасность интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гемато-энцефалического барьера в лечении больных с первичной лимфомой головного мозга

3. Исследовать эффективность и безопасность комбинированного лечения (химиотерапии в режиме Цисплатин+Этопозид с облучением головного мозга в дозе 24 Гр) у взрослых больных с первичной герминомой ЦНС

Введение д

4. Оценить роль химиотерапии и лучевой терапии в лечении взрослых больных с медуллобластомой, в сравнении с использованием только лучевой терапии после операции в качестве адъювантного лечения.

Научная новизна

-оценена эффективность химиолучевой терапии с темозоломидом при глиобластоме;

- исследована эффективность нового режима химиотерапии глиобласто-мы - комбинации фотемустин+ карбоплатин+ этопозид;

-оценена эффективность бевацизумабм в комбинации с иринотеканом или темозоломидом в лечении больных с рецидивом глиобластомы;

-изучена эффективность комплексного лечения с использованием хирургии, лучевой терапии, химиотерапии на основе производных нитрозомо-чевины (ломустин, фотемустин) у больных с анапластической астроцитомой;

- проведена оценка эффективности химиотерапии и химиолучевой терапии в различных режимах у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами;

- при первичной герминоме ЦНС у взрослых изучена эффективность комбинированного химиолучевого лечения с использованием комбинации цисплатин+этопозид и краниального облучения СОД 24Гр;

-проведена сравнительная оценка эффективности лучевой терапии и комбинации лучевой терапии и химиотерапии у взрослых пациентов с медуллобластомой;

-изучена эффективность новой методики интраартериальной химиотерапии с прорывом гемато-энцефалического барьера при первичной лимфоме ЦНС.

Полученные результаты проведенного исследования в основном являются приоритетными и содействуют улучшению результатов лечения больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга.

Введение Ю

Практическая значимость

Проведенные нами исследования позволили внедрить в практику НИИ нейрохирургии и других российских нейрохирургических и онкологических диспансеров и стационаров комплексный подход к лечению больных с первичными злокачественными опухолями ЦНС. Такой подход с использованием самых современных режимов химиотерапии, комбинированного химио-лучевого лечения, позволяет улучшать результаты лечения этих пациентов, обеспечивая как более длительный период до прогрессирования болезни, так и улучшение показателей общей выживаемости.

Разработаны новые оригинальные режимы химиотерапии, которые расширяют возможности терапии злокачественных опухолей ЦНС, оценена их эффективность и безопасность.

Уточнены методические основы организации клинических исследований в нейроонкологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Первичные злокачественные опухоли ЦНС требуют комплексного подхода к лечению с использованием микронейрохирургии, прецизионной лучевой терапии и современных режимов химиотерапии.

2. Химиолучевая терапия с темозоломидом обеспечивает более высокие, в сравнении с режимом химиотерапии ломустин+винкристин+натулан в дополнение 'к лучевой терапии, показатели безрецидивной и общей выживаемости больных с глиобластомой. Сравнимые с этим режимом показатели безрецидивной выживаемости пациентов с глиобластомой достигнуты при использовании режима Фотемустин+Карбоплатин+Этопозид.

3. Комбинации Цисплатин+Темозоломид и Карбоплатин+Темозоломид обеспечивают высокую частоту ремиссии у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.

4. Химиолучевое лечение с использованием комбинации Циспла-тин+Этопозид и краниального облучения СОД 24Гр эффективно, безопасно у

10

Введение ц больных с первичной герминомой ЦНС и позволяет улучшить эндокринные и зрительные функции у части этих больных.

5. Интраартериальная химиотерапия с прорывом ГЭБ безопасна и эффективна в лечении больных с первичной лимфомой ЦНС

6. Химиотерапия в дополнение к лучевой терапии улучшает результаты лечения взрослых пациентов с медуллобластомой, в сравнении с лучевой терапией при адъювантной терапии.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 29-ю таблицами и 29-ю рисунками. Список литературы содержит 199 источников, из них 21 отечественный и 178 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Первичные злокачественные опухоли ЦНС требуют комплексного подхода к лечению с использованием микронейрохирургии, прецизионной лучевой терапии и современных режимов химиотерапии.

2. Химиолучевая терапия с темозоломидом обеспечивает более высокие, в сравнении с режимом химиотерапии ломустин+ винкристин+ на-тулан в дополнение к лучевой терапии, показатели общей и безрецидивной выживаемости больных с глиобластомой (медианы выживаемости 17,6 мес и 12,5 мес, соответственно). Такие же высокие показатели выживаемости пациентов с глиобластомой достигнуты при использовании режима Фотему-стин+Карбоплатин+Этопозид (медиана общей выживаемости - 16,3 мес).

3. Комбинация Цисплатин+Темозоломид обеспечивает относительно высокий (29,8%) ответ опухоли на лечение у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами. Медианы общей выживаемости и времени до прогрессирования в группе больных с глиобластомой (grade IV ВОЗ) составили 11,5 и 7,5 месяцев, соответственно, что значительно ниже показателей выживаемости у больных с неоперабельной анапластической астроцитомой (grade III ВОЗ) - 16,5 и 28,5 месяцев, соответственно.

4. Применение химиолучевого лечения с использованием комбинации «цисплатин+этопозид» и краниального облучения СОД 24Гр у больных с первичной герминомой ЦНС позволило достичь 94% ответа на лечения и стойкой ремиссии и улучшить эндокринные и зрительные функции у части этих больных.

5. . Интраартериальная химиотерапия с временным гиперосмоляр-ным открытием ГЭБ безопасна и эффективна в лечении больных с первичной лимфомой ЦНС (достигнуты медианы общей выживаемости - 35 мес и времени до прогрессирования - 24 мес)

6. Химиотерапия в режиме цисплатин+этопозид+циклософан в дополнение к лучевой терапии улучшает послеоперационные результаты лечения взрослых пациентов с медуллобластомой, в сравнении с только лучевой терапией в качестве единственного послеоперационного адъювантного метода лечения (медиана времени до прогрессирования - 55,7 мес и 27,4 мес, соответственно, р=0,00513).

Практические рекомендации

Лечение больным с первичными злокачественными опухолями ЦНС требует комплексного подхода с использованием микронейрохирургии, прецизионной лучевой терапии и современных режимов химиотерапии.

Больным с глиобластомой после операции показано проведение лучевой терапии и одновременной химиотерапии темозоломидом с последующей химиотерапией темозоломидом (75 мг/м — во все дни лучевой терапии; 150-200 мг/м2 - дни 1-5, каждые 28 дней, планировалось от 6 курсов при полном ответе на лечение, до 12 курсов и более при контроле опухоли с сохраняющейся контрастируемой частью на МРТ). Может быть рекомендован также режим «фотемустин+карбоплатин+этопозид» в комбинации с лучевой терапией. Больным с неоперабельной глиобластомой показано применение режима «цисплатин+темозоломид». В лечении больных с рецидивом глиоб-ластомы, рекомендовано использование комбинаций «бевацизу-маб+иринотекан» или «бевацизумаб+темозоломид».

Больным с анапластической астроцитомой после операции показано использование режима ПЛВ (ломустин, винкристин, натулан) в дополнение к лучевой терапии. Также показано использование монотерапии фотемусти-ном. При рецидиве опухоли показано применение темозоломида.

Больным с первичной лимфомой ЦНС может быть рекомендовано проведение интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ с использованием следующих препаратов: метотрексат (1500 мг/м интраартериально), карбоплатин (150 мг/м интраартериально), циклофосфан (600 мг/м2 - внутривенно капельно непосредственно перед ПАХТ с ВГО ГЭБ), лейковорин - через 24 часа после введения метотрексал та, 10 мг/м каждые 6 ч в течение 72ч.

Пациентам с первичной герминомой ЦНС после верификации диагноза путем СТБ или прямой биопсии (или операции) показано проведение комбинированного лечения в режиме: цисплатин+этопозид (цисплатин 25 мг/м2 - дни 1-4; этопозид 80 мг/м - дни 1-4; курсы повторяются каждые 21 день); 2 курса ХТ до лучевой терапии с облучением всего головного мозга СОД 24 Гр и 2 курса после ЛТ

Пациентам с медуллобластомой после операции и краниоспинального облучения показано проведение 6 курсов химиотерапии в режиме: цисплал л тин 20 мг/м -дни 1-4; этопозид 80 мг/м -дни 1-4; циклофосфан 600 мг/м -день 4; курсы начинают проводиться через 4-8 недель после краниоспинального облучения и повторяются каждые 4-6 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Химиотерапия в комплексном лечении больных с супратенториаль-ными злокачественными внутримозговыми опухолями: автореф.дисс. канд.мед. наук: 10.00.28. / Кобяков Г.Л.; НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН. М., 1998. 24 с.

2. Химиотерапия в лечении злокачественных внутримозговых опухолей / Кобяков Г.Л. // Современная онкология - 2002 - № 1 - с. 16-18

3. Химиотерапия в лечении злокачественных глиом головного мозга / Кобяков Г.Л. // Современная онкология - 2002 - 4(1): с.1—4.

4. Фотемустин в лечении злокачественных внутримозговых опухолей / Кобяков Г.Л. // Фарматека (Онкология) - 2003 - №14 - с. 26-28

5. Новые возможности химиотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга / Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Лошаков В.А. // Материалы Российской конференции «Комбинированное лечение опухолей головного мозга» — Екатеринбург, 2004 - с. 53-54

6. Открытое многоцентровое исследование эффективности и безопасности препарата "Мюстофоран" при лечении неоперабельных злокачественных супратенториальных глиом (программа IC4-10036-18-RU) / Кобяков Г.Л., Кривошапкин А.Л. // Современная онкология - 2005 - Том 7 - № 4 - с. 192-197

7. Альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин человека в диагностике и мониторинге лечения первичных интракраниальных герми-нативноклеточных опухолей / Азизян В.Н., Пицхелаури Д.И., Лошаков В.А., Кобяков Г.Л., / НИИ нейрохирургии им. H.H. Бурденко РАМН / Рук. деп. в ЦНМБ ММА им. И.М. Сеченова № Д - 27571 от 16.03.2005 -М., 2005-7 с.

8. Темодал (темозоломид) в лечении рецидивов глиальных опухолей головного мозга / Кобяков Г.Л. // Фарматека (Онкология) 2005 - №18, с.32-34

9. Химиотерапия глиом: по материалам ASCO-2006 / Кобяков Г.Л., Ли-чиницер М.Р., Абрамов М.А. // Фарматека (спецвыпуск: Онкология ASCO-2006) - 2006 - №0, с.23-24

Ю.Неоперабельные глиомы: возможности лечения / Кобяков Г.Л., Аманов Р.Д., Коршунов А.Г., Лошаков В.А., Голанов A.B., Елисеева Н.М., Архипова H.A., Ураков C.B. // Материалы IV съезда нейрохирургов России - СПб, 2006 - с. 177-178

11. Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых / Коновалов А.Н., Потапов A.A., Лошаков

B.А., Олюшин В.Е., Корниенко В.Н., Ярцев В.В., Пронин И.Н., Коршунов А.Г., Голанов A.B., Кобяков Г.Л., Маряшев С.А., Зеленков П.А. // Журнал вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко - 2006, №2 -с.3-11

12.Клиническое значение Мюстофорана в лечении злокачественных глиом / Кобяков Г.Л. // Вопросы онкологии - 2007 - № 6 - с.724-729

13.Методология клинических исследований в нейроонкологии / Смолин A.B., Кобяков Г. Л. // Журнал вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко РАМН// 2008 -№ 1 - с.1-11

14.Временное гиперосмолярное открытие гематоэнцефалического барьера как метод повышения эффективности химиотерапии опухолей головного мозга / Аронов М.С., Кобяков Г.Л., Лубнин А. Ю., Яковлев

C.Б. // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко -2008 — №3, с.52-59

15.Химиолучевая терапия с темозоломидом больных глиобластомой / Коряков Г.Л., Борисов В.И., Абсалямова О.В., Аманов Р.Д., Коршунов А.Г., Голанов A.B. // Фарматека (Онкология) - 2008 - №18 - с. 67-72

16.3локачественная лимфома центральной нервной системы и глаза / Серова Н.К., Тропинская О.Ф., Кобяков Г.Л., Аронов М.С. // Вестник офтальмологии - 2008 - № 1 - с.14-19

17.Опухоли центральной нервной системы / Коновалов А.Н.,. Козлов A.B., Черекаев В.А., Голанов A.B., Кобяков Г.Л., Белов А.И., Зайцев А.М // Онкология: национальное руководство под редакцией акад. Чиссова В.И. и Давыдова М.И. - М., «ГЭОТАР-медиа» - 2008 -с.1012-1045

18.Первичные лимфопролиферативные заболевания центральной нервной системы / Губкин A.B., Звонков Е.Е., Кременецкая A.M., Криволапое Ю.А., Пересторонина Т.Н., Капланская И.Б., Лошаков В.А., Голанов A.B., Кобяков Г.Л., Кравченко С.К. // Клиническая онкогема-тология - 2008 - том 1, №4 - с.323-333

19.Влияние молекулярно-генетических факторов на прогноз у больных с олигодендроглиальными опухолями / Коршунов А.Г., Голанов A.B., Ураков C.B., Лошаков В.А., Личиницер М.Р., Кобяков Г.Л., Абсаля-мова О.В., Аманов Р.Д. // Журнал вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко - 2009, № 1- с.17-23

20.Возможности антиангиогенной терапии при рецидивах глиом высокой степени злокачественности / Смолин A.B., Кобяков Г.Л., Конев A.B., Николаева С.Н., Шаманская Ю.Е., Соловей Т.Г. // Фарматека (Онкология) - 2009 - №18 - с. 41-48

21.Мюстофоран в лечении злокачественных глиом: результаты проспективного пилотного исследования / Кобяков Г.Л., Смолин A.B., Абса-лямова О.В., Аманов Р.Д., Стражев C.B. // Фарматека (Онкология) — 2010-№17-с. 91-96

22.Применение стереотаксической радиохирургии на аппарате "Гамма-нож" в лечении внутримозговых метастазов экстракарниальных опухолей / Ильялов С.Р., Голанов A.B., Пронин И.Н., Долгушин М.Б., Костюченко В.В., Зотова М.В., Шишкина Л.В., Лошаков В.А., Кобяков Г.Л., Зайцева А.Ю., Чмутин Е.Г. // Журнал вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко - 2010, №1 - с. 35-42

23.Менингиома с экстракраниальными метастазами / Шишкина Л.В., Шиманский В.Н., Ротин Д.Л., Кобяков Г.Л., Отарашвили И.А. // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко - 2011, № 2 -с.62-67

24.Журнал / Архив / №7 от 2011г. / Онкология / Новые стратегии в лечении злокачественных глиом: краткий обзор научных публикаций ежегодного съезда общества нейроонкологии (SNO 2010) в Монреале (Автор: Кобяков Г.Л., Смолин A.B. Фарматека (Онкология) — 2011

7-с. 41-49 1

25.Химиолучевая терапия мультиформной глиобластомы головного мозга / Смолин А.В., Конев А.В., Кобяков Г.Л., Николаева С.Н., Шаманская Ю.Е. // Фарматека (Онкология) - 2011 - №7 - с. 41-49

26.Chemoradiotherapy of primary central nervous system pure germinoma in adults / Kobiakov G.L., Konovalov A., Loshakov V.A.,. Kornienko V.N, Pitskhelauri D.I.,. Korshunov A.G, Azyzyan V.N., Serova N.K, and Maz-erkina N.A. Burdenko Neurosurgical Institute, Moscow, Russian Federation // Seventh Congress of the European Association for Neuro-Oncology (EANO) September 14-17 Vienna, Austria, 2006 -p.68

27.Temozolomide Plus Cisplatine Chemotherapy for Unresectable Glioblastoma Multiforme: Preliminary Results of a Pilot Study / Kobiakov G, Amanov R, Loshakov V, Korshunov A, Absalyamova O, Pronin I (Russia) // 13-th EANS Congress of the European Association of Neurosurgical Societies. - Glasgo, UK, 2007 - P. 213.

28.Nitrosoureas chemotherapy as first line treatment of anaplastic oligoden-droglial and mixed tumors / Absalyamova O., Kobiakov G., Amanov R., Loshakov V., Lichinitser M., Eliseeva N., Urakov S., Korshunov A. // Black Sea Neurosurgical congress. - Olginka, 2007 - p. 36.

29.Temozolomide chemotherapy at recurrent oligodendroglial tumors: single institution experience. // Perspectives in central nervous system malignancies / Kobiakov G., Absalyamova O., Amanov R., Lichinitser M., Eliseeva N., Urakov S., Korshunov A. - Warsaw, 2007 - P.197

30.Fotemustine (PCNU) chemotherapy as first line treatment of oligodendroglial tumors / Kobiakov G., Absalyamova O., Amanov R., Loshakov V., Inozemtseva M., Lichinitser M., Eliseeva N., Urakov S., Korshunov A. // 13-th EANS Congress of the European Association of Neurosurgical Societies.- Glasgo, UK. 2007 - P. 213.

31.First experience in 5-ALA fluorescence-guided and endoscopically assisted microsurgery of brain tumors / Potapov A., Usachev D., Loshakov V., Cherekaev V., Kornienko V., Pronin I., Kobiakov G., Kalinin P., Gavrilov A.,'Stummer ., Golbin'D., Zelenkov P. // Medical Laser Application 23, 2008,202-208