Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Характеристика морфофункционального состояния сердечно-сосудистой системы у детей с острым лейкозом

г * и ОД 1 4 ИЮП 1ПП7

На правах рукописи

Имамбетова Айман Сергазыепна

ХАРАКТЕРИСТИКА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛЕНЙКОЗОМ

14.00.09. - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Алматы 1997

Работа выполнена а ордена Дружбы народов Научном центре педиатрии и детской хирургии Министерства Здравоохранения Республики Казахстан.

Научные руководители: доктор медицинских наук

8.В. Кожанов доктор медицинских наук К.О. Омарова

Официальные оппоненты: доктор мед. наук,

член-корр. HAH Кыргызской Республики,

профессор Д.К. Кудаяров; доктор мед.наук, проф. Б.Х. Хабижанов

Ведущая организация: Семипалатинская государственная

медицинская академия

Защита состоится "27" июня 1997г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 09.10.01. в ордена Дружбы народов НЦ педиатрии и детской хирургии Республики Казахстан. (Адрес: 480090,г. Алматы,проспект' Апь-Фараби, 146)

С диссертацией можно ознакомиться 8 научной библиотеке центра.

Автореферат разослан "_"_1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, СНС

Ш.Н.Хусаинова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМ.

Лейкоз это заболевание с исключительной тяжестью прогноза, которое е качестве причины смерти детей , уступает место только несчастный случаям (P.A.Supplly,1990). Данные опубликованные в различных страна: указывают на выраженный . рост заболеваний лейкозами за последние десятилетия (Р.Е.Бер-ман, 1989; Л.Г. Ковалева, 19Э0, F.Edward,19S5). по республике Казахстан показатель распространенности лейкоза составил 5,8 на 100 ООО детского населения (К.0.Омарова с ссавт., 1996). А ежегодная заболеваемость остры},! лейкозом (ОЛ) у детей в республике колеблется в пределах 2,5-2,7 кз 100 ООО детского населения .

Проблеме лейкозов посвящено"много работ (Н.А.Алексеев, 19SS; А.Н.Бегун ,1994; Л.Р.Ковалева,1990; А.Г.Румянцев,1995; Е.Е.Владимирская, 1991; А.Edvard,1995 и др.,), однако до последнего Бремени остаются недостаточно .наученными и нередко спорными вопросы патогенеза некоторых органных поражений и ,в частности, нарушение функции сердечно-сосудистой системы. При остром лейкозе и в процессе его лечения существуют все патогенетические механизмы ( лейкемическая инфильтрация'сердца и со-. судое, наличие опухолевого процесса, геморрагический и анемический синдромы, цитостатическая терапия), способствующие развитию нарушений в работе сердца и сосудов (Р.В.Болдырев,1989; М.P.Little, 1995; Marg-aret Е. Billinghani,1994). В свете изложенного, данная проблема приобретает особую актуальность в плане изучения кардиогемодинамики, и диагностики различных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы'у детей с острым лейкозом на "Этапах заболевания и лечения.

За последние 10 лет достигнуты значительные успехи в лечении ОЛ у детей (С.А.Балакирев,1994; Н.С.Кисляк,1995; А.Г.Румянцев,1995; Ellin Berman,1995; E.Madon,1994;0. J.Okaysma, 1935 и др.). Выздоровление от тяжелейшего злокачественного заболевания крови, еще 2-3 десятилетия назад казавшееся утопией, в наши дни стало реальностью.

В Республиканском детском онко-гематологическом центре (РДОГЦ) при Научном центре педиатрии и детской хирургии PK вперЕые в Казахстане внедрены в лечении больных острым лейкозом современные программы ALL-EFM-90 и BFM-87. Применение указанных схем лечения повысило продолжительность жизни больных, но их использование, в результате включения в курс проводимой терапии

высокотоксичных антрацикяинов, усилило вероятность многих осложнений со стороны работы сердечно-сосудистой системы. Последнее, обусловило необходимость проведения мероприятий по их ранней профилактике и лечению. При этом первоочередное значение приобретает проблема контроля га деятельностью сердечно-сосудистой системы на разных этапах осуществляемой полихимиотерапии, и в последующие сроки после ее применения.

Правильная оценка морфофункционзльных изменений,позволяет определить степень и характер поражения сердца, прогнозировать наиболее опасные периоды на этапах проводимой терапии. Кроме того, остаются не вполне решенными вопросы предупреждения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Существующие на сегодняшний день препараты, обладающие кардиопротекторным действием, не всегда эффективны при проведении лечения антра-'циклинами, к тему же их спектр недостаточно широк. В этой связи вопросы выбора оптимальных кардиотропных и кардиопротекторных средств, разработки методик их применения, остаются- весьма актуальными и требуют своего скорейшего решения.

Научная и практическая значимость проблемы послужила основанием для проведения исследования и определила цель настоящей работы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить морфофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы у детей с острым лейкозом для совершенствования диагностики, прогноза и терапевтической коррекции возможных осложнений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой систе>ш у детей с различными вариантами острого лейкоза .

2. Определить влияние проводимого при остром лейкозе специфического лечения на динамику показателей работы сердца и сосудов у детей по мере осуществления отдельных его протоколов и в период последующей ремиссии.

3. Изучить возможности терапевтической коррекции сердечно-сосудистых нарушений при лечении острого лимфсбластного лейкоза у детей по программе ВПИ-90.

НАУЧНАЯ НОЕИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Бперьые с помощью комплекса современных инструментальных методов исследования у большой группы детей с различными вариантами острого лейкоза дана морфофункциональная характеристика

- з -

состояния сердечно-сосудистой системы и определена структура выявляемой патологии сердца и сосудов .

Выявлены основные осложнения в деятельности сердечно-сосудистой системы во время проводимого специфического лечения по современным программам BFM-90 и BFM-07, а также в отдаленные сроки ремиссии.

Разработана система индивидуального прогнозирования развития осложнений в работе сердца нз этапах лечения острого лейкоза у детей.

Разрзботана тактика применения кардиотролных препаратов для предупреждения возможных осложнений со стороны работы сердца.

Установлена высокая эффективность использования в качестве кардиопротекторного препарата кардиоксана при лечении острого лейкоза у детей по современным программам, по сравнению с обычно применяемыми в этих случаях медикаментозными средствами.

Разработаны нормативы показателей эхокардиогрэфии у детей г.Алматы и разработан способ диагностики изменений в миокарде.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧШОСТЬ.

Для практического здравоохранения предложена методика выявления, риска развития кардиеваскулярных осложнений при проведении полихшиотерапии по программе ALL БЖ-90, EFM-87, особенно на начальных этапах лечения по протоколам, псзеоляю-з^зя осуществить коррекцию в терапии.

Пскззана целесообразность использования кардиотропных препаратов для профилактики осложнений в деятельности ' сердца при лечении острого лейкоза у детей.

В качестве наиболее эффективного средства предупреждения кардиальных осложнений при использовании современных программ лечения острого лейкоза предложен кардиопротекторный препарат -- кардиоксан.

Контрольные показатели зхокардиогра$ш у детей могут быть использованы е качестге нормативных материалов при оценке показателей ультразвуковых исследований сердца и .магистральных сосудов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВШОСШЖ НА ЗЛДИТУ:

I. ОЛ у детей характеризуется широким диапазоном клинико-функ-

циональкых изменений в функции сердечно-сосудистой системы.

2. В процессе лечения ОЛ у детей по современным протоколам высок риск развития осложнений, которые чаще выявляются на начальных этапах каждого протокола лечения.

3. Применение кардиопротекторов у детей с ОЛ с момента начала проведения терапевтических программ снижает вероятность развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты исследования внедрены в практику работы Республиканского детского онко-гематологического центра (РДОГЦ) при Научном центре педиатрии и детской хирургии, детской областной больницы г.Алматы СДОБ), Алматинского регионального диагностического центра (АРДЦ) г.Алматы, городской объединенной детской больницы и диагностического центра города Кзыл-Орды.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции НЦ педиатрии и детской хирургии и МЗ РК (1995) "Актуальные проблемы педиатрии" , на ПЬем международном конгрессе педиатров центральной Азии и Турции ( 1996). Зарегистрировано рационализаторское предложение " Метод определения изменений в миокарде", изданы методические рекомендации "Эхокардиографичес-кие показатели у здоровых детей г. Алматы". По теме диссертации опубликовано 11 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 152 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстриро-. ван 9 рисунками и 51 таблицей. Библиографический указатель включает в себя 131 источник русскоязычной литературы и 135 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материал и методы исследования.

Работа выполнена в НЦ педиатрии и детской хирургии МЗ РК.

Всего под наблюдением на разных этапах лечения находилось 280 детей ОЛ, в возрасте от 2 до 15 лет. Детям с ОЛЛ лечение осуществлялось по программе ВГМ-90, Германия-Минск и у детей о ШЛ использовалась программа ВРМ-87.

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у детей с И на программе ВШ-ЭО была разработана следующая схема проведения кдиякко-инструментального обследования: до начала лечения, после первой фазы■протокола I, после I протокола, перед М

протоколом, после двух МТХ( метотрексатовых ударов) в середине М протокола, после окончания М протокола, перед началом 11 протокола, после первой фазы II протокола, после окончания II протокола. Детям, леченным по протоколу ЕШ-87 - до начала, в середине и в конце фазы индукции и фазы консолидации, а также до и после интенсификации I и П.

Детям, находящимся в различные сроки ремиссии (6 месяцев, 1 год, 2 года) исследование проводилось однократно в период их госпитализации для очередного контрольного обследования.

Объем исследования включал подробный клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови, исследование пунктата костного мозга, общий анализ мочи, и другие лабораторные методы исследование по мере необходимости. Иг инструментальных методоз исследования использовались электрокардиография (ЭКГ), фонскар-диография (ЭКГ), R-графия органов грудной клетки, эхо и доппле-рзхокардиография (ЭХО и ДопЗХОКГ), а также цветное картирование тока крови полостей сердца и магистральных сосудов.

Для суждения об изменениях показателей зхокардиографии у детей с ОЛ, ввиду отсутствия местных нормативов прогедено изучение особенностей кардиогемодииамики у 250 здоровых детей в условиях г. Алматы. В результате работы уточнены зхокзрдпогра-фические показатели для практически здоровых детей в возрасте от 1 до 15 лет, которые как показало сравнение с данными аналогичных исследований в других регионах имели свои особенности: меньшие размеры диаметра аорты и левого предсердия, а также конечного диастолического размера левого желудочка.

Указанный спектр и ооьем применяемых исследований"позволял с достаточной стелен; :з достоверности судить о состоянии сердечно-сосудистой системы у детей с ОЛ к происходящих в ее работе изменениях на.разных этапах лечения. Полученные в ходе исследования данные были обработаны методом вариационной статистики, с вычислением основных параметров вариационного ряда: средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение^), ошибка средней арифметической (т). Коэффициент достоверности различий между изучаемыми показателями определялся с помощью критерия Стьюдента (t). Статистическое сравнение некоторых результатов исследования проводилось непараметрическим методом Манна - Уитяи ( U-критерий Уилконсона).

- б -

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУВДЕНЖ.

Как показало исследование среди больных ОЛ превалировали мальчики (54,8 ко сравнению с девочками (45,2 7.). Однако следует укзззть, что ьыявленная половая очерченность данной патологии^ основном, определялась младшими возрастными группами (2-8 лет), тогда как в более старших возрастах (9 - 15 лет) эти различия практически нивелировались. Характеризуя количественно -структуру лейкозов е изучаемой группе детей следует указать, что в подавляющем большинстве (74,IX) среди них регистрировались больные с острым лимфобластньш лейкозом, тогда как дети с острым шелобластныы лейкозом составили 25,9 7. от всей группы Сольных.

При поступлении в клинику дети с ОЛ предъявляли большое количество жалоб (тайл.1). При этом надо отметить, что при их

Таблица 1

Характер к частота жалоб ( в %.) у детей о различными вариантами ОЛ.

1 ,,м ...... I Характер жалоб 1 Статист. I олл 1 1 | ОМЛ I

I 1 показатели | ( 83 0-х) 1 ( 29 б-х) 1 1

1 1 Слабость,вялость 7. 1 80,7 * 1 1 1 100,0 |

1 гс \ 4,33 I О? 1 ^11

1 Бледность кожных 7- 1 • 65,9 1 79.3 |

1 покровов т | 5,03 1 7,52 |

¡Снижение аппетита 0' ] /« 1 69,9 1 58,6 |

1 т | 5,03 1 '9,16 1

¡Гипертермия 7. 1 65,1 1 52,1 |

1 ш | 5,23 1 0.01 1

1Боли в костях 7- 1 19,3 1 34,5 1

1 . т I 4,33 ! 8,82 |

IГоловные боли 7. 1 13,3 * 1 41,4 |

1 т | 3,73 I 9,15 |

¡Увеличение перифери- 7. 1 65,1 ! 62,1 |

ческих лимфоузлов т 1 5,23 ! 9,01 1

¡Кровотечения ( носо- % 1 38,6 * 1 65,5 |

¡Еые,деснеЕые,из мест I инъекций) т ^ 4,39 . 1 8,87 |

1 1

¡Снтеше массы тела 7. 1 12,3 •* 1 0,0 |

! . 1 гп | 3,73 ! 3,32 1 1 1

! * Выделены достоверные различия (р < 0,05) между от-! 1 дельными вариантами ОЛ. ' |

I___I

оСщьй схожести они были более ьыражены у детей с СШ1. Касаясь возрастной дифференциации жалоб следует указать, что она опре-

делилась лишь в большей выраженности симптомов интоксикации у детей младшего ( до 8 лет) возраста. Половых различий отметить не удалось.

Изменения гематологических пока&ателей были типичны для больных с ОЛ . Анемия была определена у 74,7." больных с ОЛЛ и 93,1 X у детей с 0Ш1. Тромбоцитопенпя наблюдалась почти у лоло-вины детей (49,4%), страдающих ОЛЛ и. в 65,5% случаев среди больных 0Ш1. Гиперлейкоцитоз определялся у 22,3% больных ОЛЛ и 24,1% у детей с ОМЛ. Блзсты в периферической крови были выявлены соответственно у 36,1% и у 44,9% детей.

У 40,1% больных регистрировалась артериальная гипертен-зия (АГ), при этом она была более характерна для детей с ОЛЛ (45,8%) Ители для больных с СМЛ (24,1%).-

Аускультативно определялось ослабление звучности тонов сердца (55,3%), во многих случаях (75,0%) выслушивался систолический шум, подтвержденный результатами ФКГ. Чаще всего он был более характерен для детей с ОМЛ (100,0%), чем для больных с ОЛЛ (66,3%).

Электрокардиография (табл.2) позволила выявить различные изменения биоэлектрической активности сердца,' среди кото-, рых следует особо выделить синусовую тахикардию (55,4.% у детей с ОЛЛ и 72, 9% среди больных с ОМЛ), нарушение реполяризации миокарда ( соответственно 26,5% и 24,1%), нарушение проведения возбуждения по миокарду (28,9% и 34,5%), увеличение систолического показателя (19,3% к 24,1%),. признаки гипертрофии отдельных камер сердца (10,8% и 13,8%), обменные нарушения в миокарде (38,6% и 34,5%) и признаки ишемии миокарда (6,0% и 6,9%).

Из таблицы 2 следует, что по ряду изучаемых параметров была выявлена некоторая дифференцироЕка симптоматики в зависимости от вида ОЛ. Как правило, она проявлялась в большей частоте обнаруживаемых изменений в работе сердца у больных с ОМЛ.

По данным ЭхоКГ у детей с ОЛ выявлена дисфункция клапанов сердца, проявляющаяся умеренной регургитацией тока крови 1 -2 степени на аортальном (23,9%), трикусппдальном (21,7%) и митральном (45,6%) клапанах. У 19,6% больных отмечен пролапс митрального клапана, что не отличалось от данных полученных при обследовании различных популяций детей (Р.С.Майтбзссва,1397;Р. 0тгонбаяр,1997). Вместе с тем, при исследовании клапанного ал-

парата сердца отмечено умеренное уплотнение митрального ¡-лапана, чаде (28,ЗУ.) передней его створки или миксоыатозной ее дегенерации (17,4%).

Таблица 2

Частота изменений на ЭКГ у детей с ОЛЛ и 0Ш1 до начала лечения

г

| Изменения на ЭКГ ) ОМ 1 1 ош 1 I

п 1 1 1 Т. 1 П) 1 1 п 1 1 1 Г. 1 т 1 ]

г ... | 1 Синусовая тахикардия | 42 1 | 55,4* 5,45| 21 1 1 1*72,4! 8,30|

¡легкая 1 4 4,8 2,35| 7 1 24,11 7,941

!умеренная 1 17 | 20,5 4,43| 8 1 27,6| 8,30|

¡резкая | 21 | 25,3 4,77| 6 1 20,7| 7,521

¡Синусовая брадикардия I 12 ¡*14,4 3,85| 1 1 3,51 3,41|

¡легкая ! 4 1 4,8 2,35| 0 1 0,01 3,22|

1умеренная i 6 1 7,2 2,84| 0 1 0,01 3,221

|выраженная ( 2 1 2,4 1,59| 1 1 3,51 3,411

)Синусовая аритмия 1 9 1 Ю,8 3,411 8 1 -27,61 8,301

|аритмия { 3 1 3,6 2,04| 3 1 10,31 5,641

|брадиаритмия | 3 1 3,6 2,04| 4 1 13,81 6,401

!тахиаритмия | 3 1 3,6 2,041 1 1 3,5| 3,411

|Нарушение реполяриза- | 1 1 1 1 1

\ции миокарда \ 22 | 26,5 4,84| 7 1 24,11 7,941

|Нарушение проведения ) 1 1 1 1

|возбуждения по миокарЧ 1 1 1 1

¡ДУ 1 24 | 28,9 4,941 10 1 34,51 8,82|

[Удлинение систоличес- I I 1 1 1 1

|вого показателя (от 6 | 1 1 1 1 1

|до 14 X) | 16 1 19.3 4,331 7 1 24,11 7,94|

¡Синдром ранней репсляЧ 1 1 1 ■1

|ризации желудочков ! 14 ¡*16,9 ' 4,11| 0 1 0,01 3,22|

|Обменные нарушения в | 1 1 1 1 1

|миокарде | 32 I 38,6 5,34| 10 1 34,51 8,821

¡Признаки ишемии мио- } 1 I ! 1 I

|карда ' 1 5 1 6,0 2,61| 2 1 6,9| 4,711

¡Признаки гипертрофия; | 1 ! 1 1 1

i левого желудочка ! 8 1 9,6 3,23| 3 1 10,3! 5,641

|обоих желудочков } 1 1 1,2 1,191' 0 1 0,0| 3,221

¡правого желудочка \ 0 1 0,0 1,191 1 1 3,5| 3,41|

* Б таблице выделены достоверные (р<0,05 различия

с . __—____I

В 29,07. ■ случаях была обнаружена дополнительная хорда в полости М, что также не отличается от общеизвестных указателей частоты данной патологии (Р.Отгонбаяр,1997). Качественные изменения в работе сердца определялись в виде нарушения систоличес-

- э -

кой и диастолической функции левого желудочка. Указанная частота выявляемой патологии была одинакова гиачима для обоих вариантов острого лейкоза.

В зависимости от вида и степени тяжести течения ОЛ у детей, его терапия базировалась на применении различных программ лечения: ВПЛ-90, ВГМ-87. При этом наиболее часто использовалась программа ВШ-90, предназначенная для лечения детей с ОЛЛ. Кратко характеризуя данную программу, следует указать, что ее I протокол является индукционным, включая а себя предфаау (терапия предниволоном в течении 7 дней ), 1 фазу (предннзолон, введение винкристина, рубомипина, ¡--аспарагмказы) и 2 фагу (б-мер-кзптопурин, введение циклофосфана и чегьт-ек цитоэзровых блоков) .

Как показало наблюдение клиническая глртгоза в процессе лечения в целом имела положительную динамику, в отношении показателей периферической крови, гиперпдастнчесного и геморрагического синдромов, уменьшались симптома интоксикации, улучшалось самочувствие. Аналогичная картина прослеживалась я при оценке выявляемосги гиперлейкоцитезз. Наблюдалось снижение н количества детей с тромбоцитопенией ( о 49,47, до £8,5?.) и анемией (с 75,4?. до 57,27.).

Однако характеризуя симптоматику относящуюся непосредственно к работе сердечно-сосудистой систеш, следует указать на то, что положительная динамика была не столь выражена. Так уровень АД в период проведения протокола у большей части детей '65,32) повышался.

При аускультзции было установлено, что число больных с изменением звучности тонг-з сердца в процессе лечения значительно увеличивалось ( с 68,1*.- до 81,8%) за счет большей регистрации случаев прнглуиения тонов. При фококардиографии это проявлялось в виде снижения их амплитуды.Аналогичная картина прослеживалась и в отношении обнаружения систолического шума над областью сердца (66,ЗХ до и 85,9Т. после лечения по I протоколу).

В динамике на электрокардиограмме было выявлено увеличение детей с синусовой тахикардией( до начала лечения у 50,67. и к концу 1 фазы в 1007. случаев), удлинением электрической систолы ж:-лудочксв с 1Э,32 в начале протокола до 22,7% к окончанию 1 фазы, а к концу протокола таких больных было уже 38. 81. Это же, откосится и к регистрации диффузных обменных изменении в

миокарде (после 1 фазы до 31,2 7.), удерживались до окончания I протокола (55,12). К тому же следует заметить, что были отмечены нарушения и более глубокого характера в виде гипоксии миокарда, которая наблюдалась в 14,ЗХ случаев после 1 фазы, а к окончании лечения по I протоколу сохранялись у 4,1% больных.

При анализе данных зхокардиографии и допплеркардиографии определялось изменение диастолической и систолической функций левого желудочка, выражавшейся в снижении ударного объема крови и увеличении случаев обнаружения снижения сократительной способности миокарда. Креме этого, было установлено увеличение случаев регистрации гипертрофии межжелудочковой перегородки (до 30,ОХ) и гипертрофии задней стенки левого желудочка (до 36,67.).

Таким образом, обобщая приведенные выше подученные клинические и инструментальные данные детей, находившихся на лечении по I протоколу ВЯ*5-50 , следует указать на имеющиеся признаки агрессивности проводимой терапии в отношении сердечно -сосудистой системы; где на первое место выходят признаки нарушения обменных процессов в миокарде, которые возможно и определяют большинство выявляемых патологических изменений в работе сердца.

Продолжая далее характеристику основных изменений в ра- . боте сердца и сосудов при проведении терапии по программе ВРМ-90 следует остановиться на следующем этапе лечения детей с ОЛЛ - протоколе М. Он состоит из четырех введений метотрексата с интервалом в две недели и 6 меркаптопурина.

Переходя к описанию клинических проявлений непосредственно отражающих деятельность сердечно-сосудистой системы , прежде всего следует остановиться на изменениях в уровне системного -АД. В большинстве случаев (59,4Х), он оставался высоким у больных находящихся под наблюдением к: началу лечения по М протоколу. После проведения 2-х метотрексатовых ударов, т.е. в середине лечения число детей с высокими цифрами АД оставалось почти на прежнем уровне (56,ЗХ), а после проведения терапевтически мероприятий частота выявления детей с артериальной ги-пертензией достоверно снижалось до 28,IX.

Обращало на себя внимание ослабление звучности тонов у большинства больных, число которых увеличивалось в середине лечения до 93,87.. У значительной части детей (72,07.) выслушивался

систолический шум.

ЭКГ исследования больных, находящихся на лечении по. М протоколу, также еыязило значительные изменения , из которых нужно выделить тахикардию, сохраняющуюся на высоком уровне (до 62,5£) во время всего периода лечения, частоту выявления обменных нарушений в миокарде, а также случаев гипоксии миокарда ( до 15,6Х). Обращали на себя внимание случаи выявления удлинения электрической систолы желудочков, которые достигали своего максимума в конце лечения по М протоколу (46,5л). Причем все эти изменения кореллировали с признаками нарушения процессов проведения возбуждения по миокарду, которые также имели положительную динамику, и к концу окончания лечения фиксировались у 40, детей.

При ЭхоКГ, определялось увеличение случаев уменьшения ударного обьема крови. Аналогичная картина определялась и в отношении конечного систолического обьема и конечного систолического размера левого желудочка. Однако к концу М протокола регистрировалось увеличение этих показателей. На всем протяжении протокола, в данной возрастной группе было замечено стойкое снижение показателя сократимости миокарда , частота которого к концу терапии достигала 35,4 7,.

Следовательно, при Цроведении М протокола у детей как и на предыдущем I протоколе были выявлены нарушения систолической и диастолической функций левого желудочка,, на первый плач выходили признаки интоксикации, снижения сократительной способности миокарда и развития миокардита.

Характеризуя датее клиническую картину изменений в деятельности сердца у детей получавших лечение , по программе' ВШ-90 следует остановиться не протоколе II. Протокол II - реиндукци-онный, включает дексаметазон, Ь-аспарагинззу (первая фаза); 6-меркаптопурин, введение циклофосфана и двух цитозаровых блоков (2 фаза).

Говоря об изменениях показателей деятельности сердечно-сосудистой системы у детей на данном протоколе нужно указать на значительное увеличение случаев артериальной пшертензии , особенно к концу 1 фазы.

При оценке других клинических параметров, характеризующих непосредственно работу сердца, обращает внимание глухость тонов, которая определялась у 85,251 больных. У большой группы

Рисунок 1.

Динамика кдинико- функциональных изменении у детей с СШ на программе ВШ-90.

I пготскол

тоотая

ШЮРАШС 0БН.ГРШ.

штютния

ОР£1МП

Н ПРОТОКОЛ

ШИЕН-Й

ИСТОРИЯ шаня^нчЕ СБН.ГР01.

ЕШ№ШРИИЯ

шгастоик

СЕРЕ»*Я

■II ГРОТОСОЛ

ишрип

ЕЯ№РАЕН€ СБМ.ГИЬ.

ЕЭТГСШРЩЯ

топом.

изггтхтъ тенге

шт

штвия

ГТХ1Е

детей зарегистрирован систолический пум, частота которого имела выраженную тенденцию к увеличению по мере проведения лечения (с 48,1% до 63,0%).

Указанные изменения, часто (22,2%), сочетались с расширением границ сердца, определяемых рентгенологически. Сумьятруя основные клинические признаки ( приглушенность тонов, снижение их амплитуды, регистрация III тона, систолического шума, расширение границ сердца), можно говорить о снижении сскр&гительной способности миокарда и возможности развития токсического миокардита.

Этот вывод подтверждается и данными ЭКГ исследований , где на первый план выходили изменения ритма сердца в виде синусовой тахикардии и синусовой Срадикяпдии, наибольшая частота которых определялась в середине лечения по II протоколу с последующим снижением к его окончанию.

При анализе данных Эхо- и ДопЭхоКГ после первой фазы протокола II у детей выявлено нарушение диастолической и систолической функций левого желудочка, еще более снижался показатель ударного объема сердца.

Таким образом, как следует иэ приведенных данных клшш-» ко-инструментального обследования на протяжении всего лечения по программе ВВ1-90 регистрируются патологические изменения сс стороны сердечно-сосудистой системы, которые во многом связаны с проводимой при этом заболевании терапией (Рис.1).

Вше уже указывалось, что дети страдающие О,МЛ проходили курс лечения по программе ВГМ-87, предусматривающей последовательное включение нескольких схем лечебных воздействий. Первая схема индукционной химиотерапии, куда входят такие цитостати-ки, как цитозин-арабинозид, даунорубмцин, этопосид. Следуищей схемой является схема консолидации в лечении используются ци-тостатические препараты: преднизолон, тиогуанин, винкрйстин, адриамицин. Затем схемы интенсификации 1 и 2, состоящие из введения высокодозного цитозин-арабинозида.

Проведенный сравнительный анализ указывал на то, что у больных получавших терапию по схеме индукции, уровень АГ регистрировался в одних и тех же пределах (24,1% - 27,6%). В середине лечения увеличивалось число детей с определяемой глухостью тонов сердца (68,9%). По данным электрокардиографии определялось снижение числа детей с тахикардией, а частота ос-

тальных нарушений оставалась стабильной. По данным ЭхоКГ и Доп-ЭхоКГ в 60,51 случаев выявилось крушение диастолической функции ЛЯ и ПН.

Характеризуя клиническую картину на следующем этапе лечения по программе EFM-S7 (схема консолидации) нужно указать, что по ходу ее осуществления возрастала частота выявляемой артериальной гипертенэки, особенно в середине лечения (до 69,2?.).

Аускультатигная картина у детей с ОШ на данном этапе терапии указывала ка имеющуюся интоксикацию, что выражалось в увеличении случаев регистрации глухости тонов, систолического шума . Указанные вше последствия интоксикации выявлялись и при проведении ЭКГ. .. Заметно увеличивалась частота выявления тахикардии, появлялись случаи аритмии, увеличивалось количество детей с удлинением электрической систолы желудочков и зарегистрированными признаками нарушения обменных процессов в миокарде. То есть имелась картина токсического миокардита, что подтверждалось данными ЭХОКГ, указывающими на высокую частоту выявляе-мости случаев регургитации тока крови, гипертрофией стенок и снижением сократительной способности миокарда.

На следующем курсе терапии (схема интенсификации) определяемые клинические изменения , в основном, повторяли таковые зарегистрированные на предыдущих этапах лечения, и свидетельствовали о явлениях миокардита и удерживающихся с еысоксй частотой случаях АГ.

Таким образом, как видно из приведенных данных у детей с ОМЛ изменения со стороны ССС выявляются довольно, часто, но они менее выражены и встречаются несколько реже, чем у детей с ОЛЛ. Наиболее часто эти изменения выявляются у детей на схемах индукции и интенсификации.

Следовательно, завершал анализ зарегистрированных изменений в деятельности сердца и сосудов при лечении ОЛ, нужно выделить тот факт, что проводимая терапия оказывает неблагоприятное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, вызывал изменения центральной и периферической гемодинамики. Как правило, при этом устанавливается ее гипокинетический тип, На фене постепенного снижения сократительной способности миокарда и газвития, его дистрофических изменений.

Следует также указать, что в динамике лечения лейкезного процесса выявляются особо неблагоприятные периоды в работе сер-

дечно-сосудистой системы. Как правило, это начальные курсы проводили протоколов, когда формируются адаптационные процессы к проводимой агрессивной терапии.

Завершая анализ выявляемых изменении в деятельности сердечно-сосудистой системы у детей с ОЛ, нужно указать, что по ходу исследования выявился ряд факторов, по которым можно с достаточной объективностью и с высокой долей вероятности судить о возможности развития осложнений со стороны работы сердца. На основании данных сравнения двух групп детей (имевших осложнения в результате осуществления лечебных мероприятий и без таковых) разработана математическая модель прогноза развития нарушений в работе сердца.

При этом была использована методика моделирования вероятностной алгоритмизации по принципу Баеса. Для удобства обращения с перечнем основных факторов, указывающих на возможность развития осложнений со стороны сердца, а также установления удельного веса и информативности изучаемых признаков бьш проведен математический подсчет значимости каждого отдельного фактора риска путем определения его прогностического коэффициента (ПК). Р1

пк - ю 1е _

Р2 ,где Р1 и Р2 процентные доли выявляемых признаков риска в сопоставляемых группах наблюдения.

Затем была построена прогностическая таблица, учитывающая основные факторы определяющие возможность развития осложнений со стороны сердца, в каждом конкретном случае наблюдения (табл.3).

Проведенная апробация, разработанной прогностической таблицы у детей с ОЛ, прошедших обследование и лечение в клинике РДОГЦ выявила их высокую эффективность ( 95£ положительных совпадений), что позволяет рекомендовать ее к практическому использованию в гематологических стационарах.

К настоящему времени вопросы лечения и предупреждений токсического синдрома, вызванного применением антрацикпиновых ■ препаратов,' как у взрослых, так и у.детей представляет большие сложности. Поэтому в нашем исследовании была сделана попытка выработки комплекса лечебных мер, которые учитывали бы состояние ССС у детей с ОЛ.

Таблица 3

Прогностические коэффициенты признаков риска развития осложнений со стороны работы сегдца V детей, леченных по программе БРМ-аО и ВгМ-37.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ ПРИЗНАК

ГРАДАЦИЯ ПРИЗНАКА

ПРОГНООТ!

ский

Появление первых симптомов заболевания

2оараст

КЛИК1ЧЕСККЕ С35ШТОМУ: Уровень гемоглобина

Количество лейкоцитов

Блзсты в периферической крози

Дускультативно глухость тонов Уровень АД

ШйШШя'ка ЗКГ: Кар/пения проведения возбуждения по миокарду

до 1 меслиа до 2 месяцев более 2 месяце до 9 лет старке 3 лет

до 70 г/л до 120 г.-'л лейкоцитеэ лейкопения

г

до 40 /. ыапе 40 X

'отсутствуют

да нет И

повышение снижение

Нарушения реполяризации миокарда желудочков Обменные нарушения в миокарде

Признаки гштсксии миокарда

Удлинение электрической систолы желудочков

Признаки перегрузи! отдельных камер сердца

КЗ.ЕНЕНКЯ ка Гипертрофия:

ЗхсКГ: !.СШ

ЗСЛН

Уплотнение клапанов МК

Рег7ргитация тока крови на клапанах

Ударный обьем ( УО )

Сократительная спс-ссСность миокарда

да

нет

да

нет

да

нет

да

нет

да нет

кет да

нет .

да

нет

да

кет

да нет

увеличен снижен

сохранена снижена

- 1,

+ 1 ,Е

+ 6,0 -ЛХ

ь

- 17 -

Как правило, среди кардиотрофичеких средств, применяемых для коррекции нарушений со стороны ССС, наиболее часто используется рибо!ссин, являющийся эндогенным метаболитом, активизирующим процессы синтеза нукленоЕых кислот, регенерацию тканей, особенно миокарда. Он улучшает кровоснабжение тканей, уменьпает агрегацию тромбоцитов.

Кроме того, наше внимание привлек используемый в последнее время препарат ICRF (кардиоксан), получивший положительние отаывы при лечении взрослых больных . Доказало, что кардиоксан блокирует хроническую кардиотоксичность, индуцированную антра-циклинами. Препятствуя токсическому действа антрациклинов на сердце. Этот препарат был использован при лечении 10 больных ОЛЛ на программе BFM-90. Введение кардиоксана проводилось перед каждым введением рубомицина и адриамицина, в дозе превышающей дозу антрациклиновых препаратов и в соответствующем разведении по специальной таблице. Проведенные клинические наблюдения применения кардиоксана на программе BFM-90 (I и II протоколах) позволяют заключить, что он обладает несомненным кардиопротек-торным эффектом, в группе детей, получавши кардиоксан в 33,3 7. случаев отсутствовали изменения со стороны ССС на ЭКГ и ЭхоКГ при применении его с начала терапии (на I протоколе), и в 16,7*. в случзе его применения на II протоколе. Кроме этого, в ремиссии у детей отсутствовали или были незначительными изменения со стороны сердца.

Для сравнения следует остановиться на динамике показателей работы сердца у детей, которым применяли в качестве карди-отрофического препарата рибоксин. В целом была замечена пояснительная динамика, но она была менее выраженной , чем в случае с кардиоксаном (отсутствие осложнений наблюдалось лишь в 10% случаев). Учитывая вышеуказанное, мы рекомендуем применять кардиоксан у детей, особенно, с выраженными изменениями ССС до начала терапии по программе BFM-90.

Дзлее мы попытались дать оценку основных изменений в работе сердца у детей с ОЛ после проведения курса терапии по программе BFM-90 в различные сроки ремиссии ( 6 месяцев, 1 год, 2 года). Оценивая состояние детей в динамике следует указать нз то, что на всем протяжении изучаемого периода ремиссии у части детей ( от 25,97. до 33,3Z в зависимости от сроков) определялась анемия I степени ( НЬ в пределах 70-120 г/л). В остальном кар-

тина крови, за исключением выявления единичных случаев лейкоцитоза и тр'омбоцитопении б ранние сроки (5 месяцев) ремиссии, была стабильна. Случаи артериальной гипертензии, в процессе ремиссии имели четко Еыраженнув тенденцию к снижению (с 37,ОХ при первичном наблюдении до 15,2% через 2 года), однако их частота более чем в Ь раза превышала таковую, определенную в здоровой популяц',ш детей г. Алматы (4,4?.).

Переходя к анализу данных ЭКГ исследования у детей с ОЛЛ в периоде ремиссии , следует указать на регистрируемое в динами)« урежение частоты сердечных сокращений, что в совокупности с другими показателями ( снижение случаев выявления у детей признаков повышения электрической активности левого желудочка, уменьшение числа больных с отклонением электрической оси сердцз влево, выраженная тенденция к Нормализации длительности электрически систолы желудочков) указывает на снижение последствий ранее проводимых полихимиотерапии, объемных нагрузок л нормализацию центральной гемодинамики.

В то же Еремя наряду с положительными тенденциями в деятельности сердца у детей ь период ремиссии , обращает на себя внимание учащение случаев регистрации аритмии, в основном, за счет болъпей частоты брадиаритмии ( 14,8% ь начале ремиссии л 34,8% к конечному изучаемому периоду наблюдения- 2 года).

ЭхоЬТ и ДопЭхоКГ в различные сроки ремиссии была выполнена 65 детям. При характеристике количественных эхокардисгра-фических показателей отмечалось постепенное уЕелшенпе КСО е сроке ремиссии до 6 месяцев и УО во всех сроках ремиссии, свидетель ствуюцее о сохраняющихся- нарушениях диастолической функции левого желудочка. Кроме того, на Есем протяжении ремиссии была высока частота выявления детей (34,3%) с признака;,¡и снижения сократительной способности миокарда . Что же касается, качественной характеристики эхокардиографических показателей, то изменения их наиболее часто встречались в отдаленные сроки ремиссии . При этом наиболее часто умеренное уплотнение клапанов, гипертрофия МКП у 18,2% и ЗСЛЖ у 9,1% детей.

Несмотря на, в общем положительную, динамику основных клинических симптомов, свидетельствугацих о нормализации функции сердца, у детей с ОЛЛ в период ремиссии, следует обратить внимание на то, что дале в отдаленные сроки наблюдения ( белее двух лет) в значительной части случаев 'продолжает выявляться

- 1Э -

ряд патологических изменений в работе сердца. Прежде всего, -это сохраняющиеся признаки нарушения обменных процессов в миокарде, которые скорее всего и обуславливают возможность развития воспалительных и дистрофических изменений в мысце сердца.

Следовательно, при разработке основных реабилитационных мероприятий, осуществляемых по окончании программы лечения детей с ОЛ наряду с мониторингом изменений в системе кроветворения, возникает необходимость контроля за работой сердца с целью предотвращения возможных нарушений в его работе, которые могут обусловить'неблагоприятный исход развития заболевания.

ВЫВОДИ

1. Острый лейкоз у детей характеризуется широким диапазоном клинико-функциональных изменений, в деятельности сердца, которые проявляются в виде нарушения ритма (81,5 X), обменных процессов в миокарде (36,3 X), снижения его сократительной способности (10,9 ,'.) .

2. Более ьыраженные изменения в состоянии сердечно-сосудистой системы наблюдались у больных с миелсбластным вариантом острого лейкоза (75,8 X), по сравнению с лгалфоблаотным (61,4?;).

3. Высок риск развития осложнений у больных о острым лейкозом со стороны" сердечно-сосудистой системы на начальных этапах каждого протокола: ! протокол - 61,2 X, М протокол -55,3. X, II протокол - 74,1 X.

4. Применение кардиопротекторов у детей о ОЛ, с момента начала проведения терапевтических, программ снижает вероятность развития осложнений в деятельности сердечно-сосудистой системы, среди них наиболее эффективен кардиоксан, обеспечивающий в 33,ЗХ случаев отсутствие каких-либо отклонений в работе сердца.

5. Прогноз осложнений в работе сердца при лечении ОЛ по программе ВП.1-90 и ВРМ-87, можно осуществить о помощью разработанных прогностических таблиц, информативность которых составляет 95Х.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Выявление и учет изменений в работе сердца и сосудов у больных с ОЛ должен стать обязательным компонентом клдаическо-го обследования ребенка в острый период, на фоне лечения и в периоде полной клинико-гематологической ремиссии.

2. Для оценки вероятности осложнений в работе сердца предлагаются Еысокоинформатпвные прогностические таблицы.

3. Для предупреждения возможных осложнений в работе сердца у

- го -

Сольных с ОЛ на современных программах- лечения следует использовать кардиопротекторные и кардиотрофические препараты (кзр-Д1ЮХСЗН и рибоксин ) ,

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Клинико-функционаяькьге изменения сердечно-сосудистой системы у детей с острым лейкозом в процессе лечения.// Материалы Республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы педиатрии". - Алматы. 4-5 мая - 19S5. - с. 16 -17 /'соавт. Абайханова О.И., Кожанов В.Е.

2. Допллерэхокардиография г оценке функционального состояния сердечно-сосудистой систеш у детей с острым лейкозом./ / Сборник тезисов и докладов III Есеросипского сьезда гематологов л трансфузиологов. г. Санкт-Петербург. - ноябрь, 1995 - с.

17 / соавт. Смарова К.О., Лысенко И.Б.

3. Клинико-функциэнальное состояние сердечно-сосудистой системы у детей с острым лейкозом.// Здравоохранение Казахстана. - 1996. - N 5. - с.40-42. /соавт. ОмароЕа К.О., Кожанов В.Е.

4. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у детей с острым лейкозом, леченных по программе BFM-90.// Материалы совместного сьезда акушеров-гинекологов и педиатров. -г.Бишкек. - 24-26 октябрь,1996 - с.89-90./ соавт. Омарова К.О.

5. Clinicofunctional state of cardiovascular system in children with acute lymphoblastic leukemia during4 period of remisión. // Abstract book. Third regional congress of pediatrics of Central Asia and Turkey with international participation. - 1996 - p. 62 / co-avthor Omarova K.0.

6. Характеристика морфофункционального состояния сердечно-сосудистой систеш при остром лейкозе у детей.// Сборник тезисов участников конкурса на премии фирмы "Еофур-Ипсен Ин-тернзсьональ" б области педиатрии. - Алматы - 1996 - с. 30-32.

7. Echocardiography in schoolchildren in Alrnaty. '/ Abstract took. Third rezional congress of pediatrics of Central Asia and Turkey with international participation. - 19S6 - p. 57 / co-avthor Utelbaeva S.A.

8. Guarding of maternity arid childhood - significance problem of riedicine. // Abstract took. Third regional congress

pediatrics of Central. Asia and Turkey with international participation. - 1996 - p. 183 / co-avthor Tulepova C.C.

9. Опыт применения современной .ультразвуковой систеш

"Aloka-SSD-2000" в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний у детей.// Материалы совместного сьезда акушеров-гинекологов и педиатров. - Бишкек. - с.85-86. /соавт. Кожанов В.В., Утельбае-ва С. А., Уразова Г. А.

10. Особенности эхокардиографш у детей. // Актуальные вопросы лучевой диагностики./ Материалы научно-практической конференции. - 1996 - с. 79-82./ соавт.Кожанов В.В., Утельбаэва С.А., Уразова Г.А.

11. Методические рекомендации: Зхокардиографические показатели у здоровых детей города Алматы // Научный центр педиатрии и детской хирургии. - г.Алматы. - 19Э6. -14с./ соавт. Кожанов В.В., Утельбаева С.А., Уразова Г.А.

- 22 -

The subject of the. thesis is *' Characteristics of the morphofuncticnal state of the cardiovascular system of children with acute leukaemia" for the degree of the candidate of rnedikal science Airr.an S. ¡mambetova

The purpose of the work is the studying of the morphof ¡.motional state of the cardiovascular system (CVS) of children with acute- leukaemia for the improvement of diagnostics, prognosis and therapeutic correction of possible complications.

2SG children (2-15 years old) with acute leukaemia were examined, who received treatment by the programme BFli-90 and EFM-87. As a choice of instrumental methods, the following methods were used: ' electrocardiography (EC3),

phonocardiography (PCS), R-graphy of chest organs,

echocardiography and dopplerechocardiography (ECO srd DECu).

It was established that during acute leukaemia changes were in heart activity, these can be in the form of irregularity (arrhythmia) of heart's rhythm (81,5,*), exchange process of myocardia metabolism (35,6*.), deterioration of contra-activity function of myocardia (10,9,.). In this case heart irregularity of heart activity of patients with a myelogenous variant of acute leukaemia (75,8?.) was more expressive in comparison tilth cases of lymphoblastic leukaemia (64,47.).

The standard therapy of . scute leukaemia usually aggravates increased the changes m activity of the cardiovascular system in_patients. That's why it is nesessary to prescript cardioprotectors, the most effective of which '.fas ICRF-187 (in 33,32 of its us3ge there was a lack of changes jn heart activity). . During examination a system for the individual prognosis of development of complications in heart activity was worked out, based on the evaluation of extent ct risk of displayed pathological symptoms in case of children's acute leukemia.

Имамбетова Айман Сергаэы кызы

"Жедел лейкозбен ауратын журек-кант&мырлары луйесШц мср-

форфункционалды жагдайыныц м1нездемес1" (14.09.00 - Педиатрия)

Т ¥ К Ы Р Ы М

Жумыстыц максаты жедел лейкоз ауруымен ауыратын батзларда, журек-канта),шрлары жуйеоШч (ЯКТ) морфсфункционалды жзгдайын зерттеуде, аурудын толык белг1лер1н ачыктал, алдын ала барысын болжауда, жене емдеудеП кейб1р байцалган аодьшуларына кпсьаша ем беруд1 дет1лд1ру болып табылады.

ВВ1-90 жене ВП.1-87 программасы бойынзна, 2 жастан 15 жаока де-Й1нг1 280 бала жедел лейкоз ауруымен гексерьчген болатын.

Электрокардиография (ЭКГ), фонокардиография (ЖР), Н-графил кек!рек куксаныц органдары, Эхо жене допплерэхокадиографиясы (ЭХО.ДопЭхоКГ), сия^ты инструмендальды ед1стераменен тексерулер колд&нылди. '

Жедел лейкоз зуруында журект1я кызмет!нде: ыргагыньщ бузылуы (81,5%), булшыт, етШч зат алмаоуыныц (26,ЗХ), оныц жиырлу цабыле-т1н1ч темендеуч (10,9Х) оиякты езгер1стер1 журедх кездесерх.

Жедел лейкоз зуруынын миелобласты варианты (75,82), лимфоб-ласты тур1не Караганда журек кызметШч бузылуы жш бапкалган.

Яедел лейкоз ауруына жург1з1лген ем1, журек кан-талырларыныд кызмет1н ауырлататыны жене оган орай кардиопротекторлар ем1н1ч бе-р1лу1н талап етедь

Осылардыд ыпнде ен мацыздысы кардиоксан болып табылады ( оны колданганда (33,3") жагдайларында журек жумыоыц езгер1о1 байкал-ган жок).

Жумыс Сарысында, журек жумысында кездесет1н патологиялык; ошптомдарды жуйелеп таблицага тусдру аркдш ер- аурудыц журеПнде-г1 езгер1отерда болжауга болды.