Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Характеристика иммунитета у больных с абсцессами легких, эффективность бемитила в комплексном послеоперационном лечении заболевания

На правах рукописи

МАСЛОВА Оксана Владимировна

ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ САБСЦЕССАМИ ЛЕГКИХ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕМИТИЛА В КОМПЛЕКСНОМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Работа выполнена на кафедре иммунологии и аллергологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации", в лаборатории ней-роиммунологии Института иммунологии и физиологии УрО РАН.

Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Теплова Светлана Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Аклеев Александр Васильевич

доктор медицинских наук Гусев Евгений Юрьевич

Ведущая учреждение: Российский государственный медицинский

Защита состоится «3 » марта 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации" по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации".

университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва

Автореферат разослан «

»

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л.Ф. Телешева

2004-4

19973 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования иммунологических аспектов патогенеза абсцессов легких определяется тяжестью гнойно-деструктивной патологии легких, угрожающей жизни пациентов, нарушающей их здоровье и трудоспособность, важным значением иммуно-супрессии в возникновении, развитии заболевания, особенностях его клинического течения и лечения (ШойхетЯ.Н., 2002).

Актуальность проблемы определяется также ростом числа абсцессов легких в последние годы в Европе и Америке, связанным с пандемией ВИЧ-инфекции, при которой происходит развитие типичного синдрома приобретенного иммунодефицита, предрасполагающего к присоединению различных форм оппортунистических инфекций, в т.ч. и абсцессов легких (Юдина СМ., 2002; About L, 1996; Furman А.С, 1996). Подъем числа случаев абсцессов легких в России большинство авторов объясняют ухудшением социально-экономических условий, снижением бытового стандарта, что приводит к нарушению противомикробной резистентности организма и способствует развитию деструктивных процессов в легких прежде всего у мужчин работоспособного возраста, занимающихся низкоквалифицированным трудом, злоупотребляющих алкоголем, страдающих хроническим бронхитом, вследствие курения табака и воздействия профессиональных вредностей, то есть при действии факторов, вызывающих имму-носупрессию (Карташев А.Н., 2002; Орнер М.И., 1997; ТепловаС.Н., 1998).

Из анализа многочисленных литературных данных становится очевидной этиологическая роль условно-патогенной и оппортунистической микрофлоры в развитии абсцессов легких, способной инициировать патологический процесс только в условиях сформированного иммунодефицитного состояния (Силкина Л. А., 1991; Reynolds J., 1987). Целенаправленное многолетнее изучение состояния иммунитета у больных с острыми инфекционными деструкциями легких, проводимое коллективом сотрудников кафедры иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии (Орнер М.И., 1987; Теплова С.Н., 1992; Чернов В.А., 1991; Чухарева Е.А:, 1994) показало, что развитие абсцессов происходит на фоне супрессии гуморального и фагоцитарного звеньев и общей

БИБЛИОТСКА

гемолитической активности системы комплемента, количества и функций Т-лимфоцитов.

Вне поля зрения исследователей до сих пор оставались популя-ционные и субпопуляционные характеристики лимфоцитов периферической крови, спектр и уровень, продуцируемых ими цитокинрв, характеризующих тип иммунного ответа. Мало исследрзанной. остается также роль эндогенных медиаторов воспаления гуморального и клеточного генеза, способных активно участвовать в развитии острых инфекционных деструкции легких. В начальной стадии находятся исследования, направленные на поиск эффективных препаратов, оптимизирующих функцию клеточных механизмов иммунитета. До сих пор не исследованным остается влияние меркаптобензимимида-зольных производных (в частности бемитила) на состояние иммунной системы при абсцессах легких, хотя этот препарат уже более 10 лет применяется для коррекции нарушений в иммунной системе при ряде инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных условно-патогенной флорой (Крамарев С.А., 1991;Ратникова Л.И., 1991; Сибиряк СВ., 1999).

Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель работы: определить характер нарушения популяционно-го и субпопуляционного спектра лимфоцитов, состояния флогогенных иммунных механизмов гуморального (система комплемента) и клеточного (интерлейкины-4,6,8) происхождения у больных с абсцессами легких, для обоснования целесообразности применения бемитила в комплексной послеоперационной терапии данной патологии.

Задачи исследования:

1. Анализ количественного состава популяций и субпопуляций лимфоцитов при абсцессах легких.

2. Анализ уровня и динамики изменений интерлейкина-6, интер-лейкина-8 и интерлейкина - 4 при острых абсцессах легких.

3. Анализ процессов элиминации циркулирующих иммунных комплексов, классического пути активации системы комплемента сыворотки крови и других гуморальных показателей иммунитета при абсцессах легких.

4. Анализэффективности применения бемитила в комплексном

послеоперационном лечении абсцессов легких.

Научная новизна.

Впервые показано снижение количества в циркуляции у больных с острыми абсцессами легких не только лимфоцитов, несущих пан-Т-клеточные маркеры (CD3,CD7), но и субпопуляции СБ4, соотношения клеток CD4/CD8 и числа клеток, экспрессирующих рецепторы CD 16 и CD 71, что свидетельствует о нарушении клеточных механизмов иммунитета.

Новыми являются данные об изменении эндогенных флогоген-ных систем, снижении активности ключевых компонентов системы комплемента С1, СЗ и С5 при абсцессах легких и росте базового уровня Ил-6, без достоверного подъема количества Ил-8 в сыворотке крови. Впервые показан рост на системном уровне количества Ил-4 при абсцессах легких.

Патогенетически обоснована целесообразность использования актопротекторного препарата бемитила в комплексном послеоперационном лечении абсцессов легких, способствующего нормализации состава лимфоцитов, активности компонентов классического пути активации комплемента и оптимизации выведения циркулирующих иммунных комплексов.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическое значение работы определяется выявлением особенностей иммунитета у больных с гнойно-деструктивными процессами в легких, характеризующихся многократным повышением в циркуляции уровня секреторных продуктов Т хелперов 2 (Ил-4 и Ил-6) и зависящей от них девиации иммунного ответа в виде формирования недостаточности клеточного звена иммунитета при относительной сохранности количества и функции В лимфоцитов.

Практическая значимость диссертационного исследования состоит в обосновании клинической эффективности использования бе-митила в комплексной послеоперационной терапии абсцессов легких.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты работы явились основанием для применения беми-тила у больных с абсцессами легких с целью коррекции иммунного статуса и внедрены в практику на базе третьего хирургического от-

деления Челябинского областного пульмонологического центра. Материалы диссертации используются в преподавании раздела «вторичные иммунодефицитные состояния» на кафедре иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии.

Положений, выносимые на защиту;

1. Для больных с абсцессами легких характерно развитие девиации иммунного ответа с преимущественной супрессией клеточного звена, снижением числа Т лимфоцитов, CD4 субпопуляции, соотношения CD4/CD8 клеток, числа CD 16 лимфоцитов, с повышением на системном уровне количества Ил-4, Ил-6, что определяет сохранность количества В-лимфоцитов и их функции.

2. В патогенезе деструктивного воспаления, характерного для абсцесса легких, участвуют эндогенные медиаторы воспаления гуморального (система комплемента) и клеточного (цитокины) происхождения.

3. Иммунотропная активность бемитила в комплексном лечении абсцесса легких проявляется его нормализующим влиянием на численность лейкоцитов, лимфоцитов и их популяций, количество и активность эндогенных медиаторов воспаления, на механизмы элиминации циркулирующих иммунных комплексов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и представлены на 4 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 15-19 марта, 1994 года, 5 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 14-17 марта 1995 года, 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июля; 1996 года, на заседаниях областного научно-практического общества иммунологов, Челябинск 1996 год, 7 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 2-5 июля 1997 года, международной научно-практической конференции "Новые технологии в медицине", г. Трехгор-ный, 1998 год, I конференции иммунологов Урала, г. Екатеринбург, 2001.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора

литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель включает 196 источников, из них 74 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа проведена на базе третьего хирургического отделения Челябинского областного пульмонологического центра и кафедры иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии. Обследован 131 человек, в т.ч. 94 больных абсцессами легких и 37 доноров, которые составляли контрольную группу практически здоровых лиц.

Больные поступали в пульмонологический центр в среднем на 10 день болезни из стационаров города и области в связи тяжестью заболевания и отсутствием эффекта от проводимого лечения. При поступлении в стационар и в динамике лечения пациентам проводилось рентгенологическое обследование и клинико-лабораторные исследования по общепринятым схемам. Всем больным было проведено иммунологическое обследование до лечения и на 14 - 19 сутки с момента госпитализации.

Иммунологическое обследование включало:

- Анализ популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови методом непрямой иммунофлюоресцен-ции с моноклональными антителами (МКА) ИКО, производства НПО «Препарат» Н. Новгород: CD3 и CD7, CD4, CD8, CD22, CD16, CD38, CD25,CDllb.

- Определение содержания интерлейкина-4, интерлейкина -6 и интерлейкина-8 в периферической крови человека иммунофермент-ным методом с тест-системами производства «Cytimmune». Учет реакции на Multiscan plus (Labsystems)

-Определение активности комплемента в сыворотке крови по 50% гемолизу (Резникова Л.С., 1967 в модификации КэботЕ. и Мей-ер М.,1968), активности компонентов комплемента С1-С5 методом молекулярного титрования (Красильников А.П., 1984, Tanaka et al.,

1986).

- Определение концентрации иммуноглобулинов A, G и М в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии по Marram G. etal.(1965).

- Оценку количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по методу Гашковой В; и соавт. (1978), с выявление крупносредне- и мелкодисперсных ЦИК.

Полученные результаты исследований были обработаны стандартными методами вариационной статистики для показателей, имеющих нормальное распределение, с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки (Гланц С. 1999). Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента (t). Различия считали значимыми при р<0,05. Обработку результатов, распределение которых отличалось от нормального, проводили непараметрическими методами (критерий хи квадрат). Для обработки использовали прикладной пакет программ "Statistica for Windows 5.0".

Результаты и их обсуждение

Из 94 больных, включенных в исследование, было 83 мужчины, 11 женщин..Возраст пациентов варьировал от 18 до 67 лет, средний возраст больных составил 46,3 ± 9,3 года. Анализ анамнеза пациентов свидетельствует, что 28 больных (29,7%) ранее перенесли от одного до трех раз пневмонию, у 41 (43,6%) пациента отмечен в анамнезе - хронический бронхит, у 6 (6,4%) - сахарный диабет, что позволяло предполагать с большой долей вероятности формирование у этих пациентов предшествующего развитию абсцесса состояния им-муносупрессии. Отмечались также другие сопутствующие заболевания: сердечно-сосудистой системы у 26 пациентов (27,6%), желудочно-кишечного тракта у 28 больных (29,7%).

Из вредных привычек больные отмечали курение - 76 человек (80,7%), стаж табакокурения от 5 до 45 лет; злоупотребляли алкоголем 29 человек (30,8%), в т.ч. состояли на учете у нарколога с диагнозом алкоголизм 16 человек (17%). Воздействие профессиональных вредностей отмечали 31 человек (32,8%). В целом у 84 человек (89,4%) имело место длительное воздействие иммуносупрессивных факторов, связанных с вредными привычками и профессиональной

деятельностью. Результаты анализа анамнеза пациентов с абсцессами легких совпадают с данными литературы (Карташев А.Н., 2002; Путов А.Н., 1987) о закономерном развитии гнойно-деструктивных заболеваний легких преимущественно у лиц, подвергавшихся ранее воздействию иммуносупрессивных факторов.

Легкая степень заболевания, характеризующаяся рентгенологически полостью деструкции не превышающей 3 см в диаметре, толщиной стенки абсцесса около 0,5 см, серозным отделяемое из полости, былаустановлена при госпитализации у 5 человек (5,3%).Средняя степень тяжести, которая характеризовалась диаметром полости деструкции 3-6 см, толщиной стенок, не превышающей 0,7 см, отделяемым из полости серозно-гнойного характера, была диагностирована у 67 больного (71,3%).Тяжелая степень заболевания определялась на основании диаметра полости деструкции более 6 см, толщины стенок более 1 см и гнойного характера отделяемого из полости абсцесса. Тяжелое течение заболевания установлено у 22 человек (23,4%).

На момент госпитализации у больных абсцессами легких в общем анализе крови выявлен лейкоцитоз, сдвиг формулы крови «влево» и почти 3-х кратное увеличение скорости оседания эритроцитов, что в совокупности отражает картину крови, характерную для острого воспаления. У всех больных при поступлении в стационар было проведено лабораторное иммунологическое обследование. Результаты анализа популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы, при абсцессах легких происходит достоверное, почти двукратное снижение относительного и существенное снижение абсолютного количества лимфоцитов в циркуляции, что может быть связано с угнетением лимфопоэза, нарушением миграции, с фиксацией и разрушением клеток в очагах локального воспаления.

Снижение общего числа лимфоцитов происходит за счет уменьшения количества лимфоцитов с пан-Т -клеточными маркерами, а также Т-хелперов, NK клеток, количества лимфоцитов„несущих рецепторы адгезии (CDlib) и маркеры поздней активации (CD71). В целом приведенные изменения общего числа лимфоцитов и их попу-

Таблица 1

Популяционный и субпопуляционный спектр лимфоцитов и уровни интерлейкинов-4,6,8 у больных при поступлении в стационар

Показатели Общая группа Доноры Р

п= 94 п=37

М+т М±т

Лейкоциты 107л 10,57±1,04 6,26±0,78 Р<0,05

Лимфоциты % ' 18,09±2,48 ■ 31,39+1,03 Р<0,05

Лимфоциты 107л 1,912±0,05 2,322±0,04 Р<0,05

СОЗ107л 0,775±0,03 1,122+0,03 Р<0,05

С07107л 0,799±0,04 1,112+0,03 Р<0,05

СБ4107л 0,468±0,03 0,780±0,04 Р<0,05

СБ8 10'7л 0,358±0,04 0,428±0,015 Р>0,05

СЭ4/С08 1,31 ±0,08 1,82±0,05 Р<0,05

С022 10'7л 0,202+0,03 0,296±0,03 Р>0,05

СЭ38 107л 0,189±0,02 0,234±0,02 Р>0,05

СЭ25 107л 0,190±0,02 0,147±0,02 Р>0,05

СБ71 10'7л 0,088±0,02 0,174+0,01 Р<0,05

С016 107л 0,063±0,01 0,153±0,02 Р<0,05

СОНЬ 107л 0,237±0,01 0,565±0,02 Р<0,05

Ил-4 пг/мл 1563,90±460,95 43,33±14,87 Р<0,05

Ил-6 пг/мл • 311,19±67,34 56,78±12,55 Р<0,05

Ил-8 пг/мл 128,23±24,87 50,00±20,00 Р>0,05

ляционного спектра отражают формирование дефицита клеточного звена иммунитета.

Важной характеристикой функционального состояния иммунной системы является спектр и уровень секреторных продуктов иммунных клеток - цитокинов, позволяющих судить о типе иммунного ответа. У больных абсцессом легких установлен на фоне падения числа CD4 лимфоцитов и снижения соотношения CD4/CD8 клеток достоверный трехкратный рост в сравнении с донорской нормой уровня Ил-4, а также достоверный рост уровня Ил-6, что позволяет предполагать в этих условиях полную сохранность функции и даже гиперфункцию Т хелпер 2.

Сохранность Т-хелпер 2 -зависимого иммунного ответа подтверждается не только ростом уровня типичных для этой субпопуля-

ции секретуруемых цитокинов, но и сохранением нормального числа В лимфоцитов а также достаточно высоким уровнем продукции иммуноглобулинов у большинства больных на фоне дефицита количества Т клеток и их субпопуляций (таблица 2).

Из таблицы следует, что при поступлении в стационар у бол-ных абсцессами легких имеется дисиммуноглобупинемия в виде усиления продукции иммуноглобулинов А и соответственно некоторого снижения уровня иммуноглобулинов G (до 8,2 г/л) без каких-либо существенных изменений количества иммуноглобулинов первичного иммунного ответа. Учитывая ключевую роль IgA в защите слизистых мембран, следует оценивать переключение синтеза иммуноглобулинов на данный класс антител как компенсаторную реакцию организма на течение тяжелого инфекционно-обусловленного деструктивного процесса в организме, формирующегося на уровне дыхательного тракта.

Вместе с тем следует отметить снижение эффекторной функции гуморального звена иммунитета, о чем свидетельствует падение активности системы комплемента и его ключевых компонентов

Таблица 2

Гуморальные показатели у больных абсцессами легких при

поступлении в стационар

Показатели Общая группа п=94 Доноры. • п=37 1 Р

М±ш М±ш

СОИ 109/л 0,20210,03 0,296±0,03 Р>0,05

18 А г/л 2,8±0,12 2,1+0,12 Р<0,05

^ в г/л 8,2±0,34 11,6±0,94 Р<0,05

^ М г/л 1,12+0,14 1,2±0,04 Р>0,05

СН50 у.е. 38,2±4,2 75,3±4,45 Р<0,05

С1 108 ед. эфф. мол / 1 мл сыв. 51,5±6,8 101,2±8,45 Р<0,05

СЗ 108 ед. эфф. мол / 1 мл сыв. 55,3±6,3 90,8±3,56 Р<0,05

С5 108 ед. эфф. мол / 1 мл сыв. 52,2±5,8 87,2±3,25 Р<0,05

ЦИК у.е. 216,3±15,6 46±2,5 Р<0,05

Cl; G3 и С5, что может лежать в основе снижения цитолитического потенциала системы, а также нарушения элиминации образующихся ЦИК. В этот период обследования у пациентов происходит существенный рост количества ЦИК преимущественно мелко- и средне-дисперсных, что отражают образование иммунных комплексов в условиях избытка антигенов в организме и указывают на высокую вероятность их длительной персистенции в кровотоке, создающей условия для фиксации комплексов на базальных мембранах сосудов и тканей, развития ЦИК-зависимых элементов локального воспаления при образовании иммунных комплексов также in situ.

Достоверный рост в циркуляции уровня Ил-6, а также тенденция роста Ил-8, отражает высокую вероятность реализации про воспалительного действия этих цитокинов, участия эндогенных цитоки-нов в развитии гнойно-деструктивного процесса в легких.

В зависимости от тяжести течения заболевания, локализации и размеров полости абсцессов больные в стационаре получали разное лечение. Часть пациентов (46 человек), включенных в 1 группу исследования, получали консервативное лечение: антибиотикотера-пию (стрептомицина сульфат в/м 1,5-2 г/сут, гентомицин в/м или в/в в суточной дозе 5мг/кг) и применение дезинтоксикационной терапии. У 5 человек (10,8%) этой группы была установлена легкая степень тяжести заболевания, у 41 человек (89,2%) - средняя. У них преобладали правосторонние, одиночные абсцессы, небольшие по размеру полостей (не более 2 см в диаметре), с локализацией преимущественно в прикорневой зоне легких. Множественные, но незначительные по размерам полости наблюдались у 38,1% больных этой группы. В анализах крови у больных 1 группы имелось достоверное снижение содержания гемоглобина, сопровождающееся тенденцией к уменьшению числа эритроцитов крови и цветного показателя, не достигающей степени статистической достоверности в сравнении с уровнем здоровых людей, а также достоверный подъем общего числа лейкоцитов, палочкоядерных клеток, увеличение скорости оседания эритроцитов. Количество мононуклеаров (лимфоцитов, моноцитов) у больных, леченых в дальнейшем консервативно, было достоверно снижено, низким было относительное и абсолютное число Т-лимфоци-тов, С04-лимфоцитов, соотношение CD4/CD8, которое составляло 1,31

(против 1,82 в контрольной донорской группе), содержание лимфоци-тов,несущих маркеры адгезии (0Б11Ь) и активации (ОБ71), число NK-клеток (рис.2). При анализе функциональной активности В-лим-фоцитов в этой группе пациентов установлены признаки дисимму-ноглобулинемии с повышением уровня иммуноглобулина А и падением содержания ^ G. Был повышен уровень ЦИК, с преобладанием среднедисперсных иммунных комплексов. Установлено снижение общей гемолитической активности комплемента, числа эффективных молекул С1, СЗ и С5.

После проведенного консервативного лечения у больных 1 группы на 14-19 день пребывания в стационаре выявлено клиническое улучшение: нормализовалась температура, уменьшились признаки интоксикации и болевые ощущения. Произошла нормализация общего числа лейкоцитов. Однако со стороны иммунных показателей сохранялось низкое количество лимфоцитов, Т лимфоцитов. В этот период у больных произошла нормализация в циркуляции содержания СО4-клеток, количества клеток, несущих маркеры ОБ71 и ОБ1 1Ь, a также достоверный подъем числа NK клеток в сравнении с периодом госпитализации. Рост численности этих популяций лимфоцитов следует оценить как позитивный признак, свидетельствующий о начале восстановления процесса лимфопоэза и миграции иммуноци-тов, т.к. ОБ4 клетки являются главными продуцентами факторов роста лимфоцитов. Рост числа ОБ71 клеток свидетельствует 6 подъеме количества клеток с признаками позитивной активации. Увеличение в крови клеток, экспрессирующих рецепторы адгезии, являются прямым следствием уменьшения адгезии этих клеток в очагах репарации легочной ткани, нормализации процесса их миграции. (Рис

Что касается гуморальных показателей иммунитета, то уровень иммуноглобулина А на 14-19 лечения нормализовался, ниже нормы оставались количество IgG, уровень общей активности комплемента и его компонентов, что лежит в основе задержки элиминации и накопления в кровотоке ЦИК. В течение всего периода наблюдения у больных, леченных консервативно, нормальными оставались содержание В лимфоцитов и количество IgM. Итак, в результате

проведенного консервативного лечения полной нормализации гуморального иммунитета и иммунного статуса в целом не произошло Оставались нарушенными показатели клеточного и гуморального иммунитета.

Наряду с больными абсцессами легких, леченных консервам тивно, в исследование были включены 48 пациентов, получавших однотипное хирургическое лечение в виде дренирования полости абсцесса по Бюллау под местной анастезией.

По характеру проводимой послеоперационной терапии больные были разделены на две группы (группа 2 включала 25 больных, группа 3 - 23 человека). Группы 2 и 3 были сопоставимы по возрасту, полу, характеру клинического течения, тяжести заболевания, характеру операции. В обеих группах абсцессы были односторонними, преобладало поражение правого легкого и одиночные абсцессы, множественные полости- наблюдались менее, чем у 1/4 пациентов. Не отли-

•I I <•< Доноры

* -достоверность различий между группой 1 после проведенного лечения

идонорами

Рис. 1.Популяционный и субпопуляционный спектр лимфоцитов больных абсцессами легких, леченых консервативно

чались группы и по выраженности клинических симптомов. По степени тяжести группы 2 и 3 также были идентичны, преобладающей была средняя степень тяжести. По частоте осложнений группы также достоверно не отличались.

Тип изменения гемограммы и иммунограммы при поступлении больных в стационар был идентичным, (рис.: 2)

Больные из группы 2 получали в послеоперационном периоде стандартную базисную антибактериальную и детоксикационную терапию, а из группы 3 - комплексное послеоперационное лечение, включавшее помимо базисной терапии также бемитил (в дозе 0,25 х 2 раза в сутки 7 дней).

На 14-19 день с момента поступления в стационар (соответственно на 7-10 день после проведения операции) у больных, леченных хирургически и получавших стандартную послеоперационную терапию, были определены показатели гемограммы, иммунограммы. Несмотря на проведенное базисное лечение в послеоперационном периоде у

Лимфоциты %

С022 Ю'/л • •

Рис. 2. Популяционный и субпопуляционньщ спектр лимфоцитов больных абсцессами легких 2 и 3 групп при поступлении в

стационар;

пациентов оставались достоверные различия с гемограммой группы здоровых: снижено было количество сегментоядерных лейкоцитов, повышено число палочкоядерных лейкоцитов, моноцитов, сохранялась высокая скорость оседания эритроцитов. Из показателей иммунного статуса оказались сниженными число лимфоцитов, Т лимфоцитов, Т-хелперов и Т-цитотоксических, иммунорегуляторный индекс, число В-лимфоцитов и CD11b клеток. Ряд иммунологических показателей оказался после лечения более высоким, чем у доноров. Это относительное количество CD38 клеток и общее число клеток, несущих CD25 маркер (рецептор к ИЛ-2). После стандартного лечения нормализовались следующие показатели гуморального иммунитета: ^ А и ^ G, СН 50 и активность его компонентов СЗ и С5. Однако, при этом снизилось число В лимфоцитов и соответственно уровень иммуноглобулинов первичного иммунного ответа (IgM), сохранялся очень высокий уровень ЦИК с преобладанием иммунных комплексов средних размеров, что отражает персистенцию антигенов и иммунных комплексов в кровотоке и логично объясняет снижение активности начального компонента комплемента (С 1), инициирующего процессы элиминации иммунных комплексов.

Таким образом, у больных с абсцессами легких, леченых хирургически, на 14-19 день после госпитализации на фоне стандартного ведения послеоперационного периода сохранялись признаки им-муносупрессии, о чем свидетельствует низкое абсолютное количество основных популяций и субпопуляций лимфоцитов в кровотоке (CD3, CD4, CD8, CD22), двукратное снижение уровня иммуноглобулинов первичного иммунного ответа, активности начального компонента комплемента С1, нарушение элиминации ЦИК, что послужило основанием для проведения у части больных комплексной послеоперационной терапии с включением актопротекторного препарата- бе-митил.

Бемитил является производным 2-меркаптобензимидазола (МБИ). В 1983 году бемитил разрешен к медицинскому производству в качестве средства, повышающего физическую работоспособность и ускоряющего ее восстановление. Бемитил обладает клеточ-нопротекторными свойствами, способностью стимулировать функцию антителопродуцирующих клеток в ответ на Т-зависимые анти-

гены, повышать уровень slgA, активирующим действием на функцию моноцитов периферической крови (Ратникова Л.И., 1991), усиливающим эффектом: на Т лимфопоэз (Крамарев С.А., 1991; Сибиряк СВ., 1999)

Включение бемитила в комплексное лечение послеоперационг ных больных с абсцессом легких (группа 3) оказало более выраженный позитивный эффект на показатели иммунограммы, чем у пациентов, получавших стандартную базисную терапию, что демонстрирует таблица 3. У больных после комплексной послеоперационной терапии с включением бемитила в сравнении со стандартным ведением послеоперационного периода достоверно повысилось общее число лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD38, CD25, CDllb и CD16

Таблица 3

Иммунологические показатели больных после стандартного ведения послеоперационного периода (2 группа) и после комплексной послеоперационной терапии с включением бемитила (3 группа)

Показатели Группа 2 п=25 Группа 3 п=23 Доноры. п=37 Р1 Р2 РЗ

М±ш М+ш М±т ;

Лейкоциты 10'/л 6,13±0,52 7,24+0,94 6,76±0,78 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

Лимфоциты % 18,67+1,32 29,3011,72 31,39+1,03 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05

Лимфоциты 10'/л 1,144+0,08 2,121±0,04 2,322±0,04 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05

CD3 10'/л 0,631 ±0,04 1,082±0,03. 1,122±0,03 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05

CD7 10'/л 0,663±0,03 1,122±0,03 1,112±0,03 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

CD4 10 »/л 0,442±0,05 0,687±0,04 0,780±0,04 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05

CD8 10'/л 0,334±0,03 0,480±0,02 0,428±0,01 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05

CD4/CD8 1,32±0,05 1,41 ±0,05 1,82±0.05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05

CD22 109/л 0,17410,03 0,152+0,03 0,296±0,03 Р<0,05 Е>0,05 Р>0,05

CD38 10'/л 0,193±0,04 0,396±0,03 0,234±0,02 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,05

CD25 Ю'/л 0,218±0,02 0,348±0,03 0,147±0,02 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,05

CD71 Ю'/л 0,137±0,03 0,172±0,02 0,174±0,01 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

CDIlb Ю'/л 0,297±0,02 0,404±0,03 0,565±0,02 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05

CD16 Ю'/л 0,121±0,02 0,213±0,02 0,153±0,02 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05

Р1 -различия между группой 2 и группой доноров Р2-различия между группой 3 и группой доноров РЗ-различия между группой 2 и группой 3

клеток. Более низким в этой группе по сравнению с группой 2 было относительное содержание СО22-лимфоцитов, что можно оценить как изменения перераспределительного характера, а также уровень ЦИК.

В целом, можно заключить, что бемитил, включенный в комплексную терапию послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу абсцесса легких, оказывает выраженный позитивный эффект преимущественно на клеточное звено иммунитета и процессы позитивной активации лимфоцитов. Эффект бемитила на показатели гуморального звена иммунитета проявлялся в меньшей степени.

Основные результаты исследования иммунологических показателей у больных абсцессом легких, а также точки действия бемити-ла при его применении в комплексной послеоперационной терапии представлены схематически на рис. 3.

На схеме отмечено наличие у больных абсцессами легких выраженных признаков иммуносупрессии с преимущественным нарушением процессов пролиферации и миграции популяций и субпопуляций Тлимфоцитов при сохранении нормальной численности В лимфоцитов в циркуляции, с развитием дисиммуноглобулинемии типа AgM. Формирование девиации иммунного ответа с угнетением клеточного звена и относительной сохранностью В звена приобретенного иммунитета, как видно на схеме, сопряжено с высоким уровнем в кровотоке Ил-4 и Ил-6, являющихся факторами роста для В лимфоцитов. Подъем уровней провоспалительных факторов клеточного генеза (Ил-6, тенденция роста Ил-8) и снижение активности факторов гуморального происхождения (С 1 ,СЗ,С5) в циркуляции с повышением уровня ЦИК отражает участие эндогенных медиаторов воспаления в патогенезе инфекционных гнойно-деструктивных процессов в легких.

В результате ведения послеоперационного периода на основе комплексной терапии с включением бемитила установлено не только корригирующее действие препарата на иммунологические показатели, но, что представляется особенно важным, получен достоверно более выраженный положительный клинический эффект в сравнении со стандартным ведением послеоперационного периода. Так, исходы заболевания с полным выздоровлением и улучшением в 3 группе

Рис. 3. Выявленные иммунные нарушения при аосцессах легких, точки (*) иммунокорригирующего

действия бемитила

установлены в 82,6% случаев, а во 2 группе этот эффект оказался равным 60% (р<0,05). Результаты представлены на рис. 4.

* -достоверность различий между группами 2 и 3

Рис. 4. Исходы заболевания у пациентов с абсцессами легких в

группах 2 и 3

Приведенные данные и полученная эффективность от включе-ет рекомендовать его более широкое применение в практике ведения послеоперационного периода у больных с гнойно-деструктивными процессами легких.

Выводы:

1. Установлено, что у обследуемых больных с абсцессами легких в 89,4% случаев развитию заболевания предшествовало действие иммуносупрессивных факторов: (табакокурение у 80,7% пациентов, злоупотребление.алкоголем -у 30%, работа, связанная с различными профессиональными вредностями у 63,2%, наличие в анамнезе перенесенной от 1 до 3 раз пневмонии у 29,7%, хронического бронхита у 43,6%, сахарного диабета у 6,4%).

2. На фоне лейкоцитоза у больных с абсцессами легких было выявлено существенное снижение общего числа лимфоцитов, Т лимфоцитов, Т хелперов, соотношения СБ4/СБ8 , а также КК - клеток и числа лимфоцитов, несущих СБ71 маркерЛсвидетельствувт о формировании дефицита клеточного звена иммунитета.

3. Многократное повышение уровня Ил-4 в циркуляции у больных абсцессом легких на фоне формирования выраженного дефекта клеточного звена иммунитета и падения общей численности СБ4 клеток отражает высокий уровень функции Т хелпер 2 в этих условиях и вместе с ростом ИЛ-6 обеспечивает сохранение численности В-лимфоцитов, количества иммуноглобулинов первичного иммунного ответа на уровне нормы, а также повышенный уровень 1§А при минимальном снижении уровня IgG в кровотоке.

' 4. У больных абсцессами легких установлено нарушение элиминации ЦИК, накопление в кровотоке преимущественно мелко- и среднедисперсных форм, что отражает высокие уровни антигене-мии.

5. Снижение общей гемолитической активности системы комплемента и ее ключевых компонентов (С1,СЗ,С5), относящихся к эндогенным флогогенным факторам гуморального происхождения, а также увеличение уровня, провоспалительных цитокинов клеточного генеза (достоверный подъем Ил-6, с тенденцией роста Ил-8) отражают участие этих иммунных механизмов в патогенезе гнойно-деструктивных процессов в легких.

6. Установлено, что включение в комплексную послеоперационную терапию больных АЛ бемитила дает позитивный клинический эффект, что проявляется достоверным ростом числа пациентов с полным выздоровлением и улучшением состояния, а также оптимизаци-

ей показателей иммунограммы: общего числа лимфоцитов, количества клеток с пан-Т клеточными маркерами, Т хелперов, числа натуральных киллеров, процессов элиминации циркулирующих иммунных комплексов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Теплова С.Н. Оценка цитокиновых воздействий при острой инфекционной деструкции легких /С.Н. Теплова, О.В. Маслова, Л.И. Крюкова., В.А Чернов // 4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. -М., 1994.-С. 149.

2. Теплова С.Н. Иммунодефицитные состояния при тяжелых пневмониях и инфекционных деструкцияхлегких / С.Н. Теплова, О.В. Маслова, Л.И. Крюкова, М.И Орнер // 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. - М, 1995.- С.487.

3. Теплова С.Н. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при острых инфекционных деструкциях легких / С. Н. Теплова, О.В. Маслова, Е.А. Чухарева // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл.—Новосибирск, 1996. - С. 677.

4. Маслова О.В. Характеристика распределения субпопуляций лимфоцитов периферической крови у больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких / О.В. Маслова // Материалы конференции Челябинского областного научного общества терапевтов. - Челябинск, 1996. - С.47 - 48.

5. Маслова О.В. Состояние системы комплемента при острых инфекционных деструкциях легких/О.В. Маслова, С.Н. Теплова//7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. -М., 1997. - С. 146.

6. Маслова О.В. Иммунодефицитное состояние при абсцессах легких / О.В. Маслова, Е.А Чухарева., С.Н.Теплова, М.И. Орнер // Новые технологии в медицине: Тр. междунар. науч.-практ. конф. — Трехгорный, 1998. - С.64 - 66.

7. Теплова С.Н. Показатели гуморального иммунитета и уровни интерлейкина-4 и интерлейкина-8 у больных абсцессами легких / С.Н. Теплова, О. В. Маслова, Е.А. Чухарева. // Материалы I конференции иммунологов Урала. - Екатеринбург, 2001. - С. 91 - 92.

На правах рукописи

МАСЛОВА Оксана Владимировна

ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ С АБСЦЕССАМИ ЛЕГКИХ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕМИТИЛА В КОМПЛЕКСНОМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2004

Отпечатано в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия». Лицензия №01906. Подписано к печати 19.01.2004г. Объем 1 пл. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80мг/м2. Тираж 100 экз.

РНБ Русский фонд

2004-4 19973

Актуальность проблемы.

Острые абсцессы легких - тяжелая инфекционно-деструктивная патология, нередко приводящая к потере трудоспособности и угрожающая жизни человека. Актуальность изучения иммунологических аспектов патогенеза абсцессов легких определяется тяжестью данной патологии, угрожающей жизни пациентов, нарушающей их трудоспособность, важным значением иммуносупрессии в возникновении, развитии инфекционных деструкций легких (Даренская С.Д., 1993; Шойхет Я.Н., 2000; Bianchi L., 1986; Gross M.W., 1995).

Рост числа абсцессов легких в последние годы в Европе и Америке многие исследователи связывают с пандемией ВИЧ-инфекции, при которой происходит развитие синдрома приобретенного иммунодефицита, предрасполагающего к развитию различных форм оппортунистических инфекций, к которым относят и абсцессы легких (Абушкина А.И., 1997; Юдина С.М., 1998; About I., 1996; Ambrogi С., 1994; Furman А.С., 1995; Harsch I.A., 2001).

В настоящее время большинство отечественных авторов отмечают увеличение числа абсцессов легких в России, но вне связи с ВИЧ-инфекцией. Так, почти четырехкратное увеличение числа абсцессов легких и других ОИДЛ отмечено в Челябинской области Орнером М.И., (1997) по данным госпитализации в специализированный пульмонологический стационар в период с 1992 по 1997 год по сравнению с предыдущим пятилетним периодом. Главное значение при этом придается ухудшению социально-экономических условий, снижению бытового стандарта, что приводит к снижению противомикробной резистентности организма и способствует развитию инфекционно обусловленных деструктивных процессов в легких прежде всего у мужчин работоспособного возраста, занимающихся низкоквалифицированным трудом, злоупотребляющих алкоголем, страдающих хроническим бронхитом, вследствие курения табака и воздействия профессиональных вредностей, то есть при действии факторов, вызывающих иммуносупрессию (Амбаев С.М., 1992; Бисенков Л.Н., 1996; Иванова М.В., 1993; Карташев А.Н., 2002).

Специалисты, занимающиеся проблемой абсцессов легких, отмечают, что причинами развития этой патологии на фоне снижения про-тивомикробной резистентности организма являются экзогенные и эндогенные факторы, которые можно разделить на общие и местные. К общим факторам можно отнести алиментарную дистрофию, авитаминоз, дисметаболические расстройства (сахарный диабет), хронический алкоголизм, наркоманию, длительное применение глюкокортикоидных гормонов, наличие профессиональных вредностей на рабочем месте. К местным факторам, снижающим противомикробную защиту легочной ткани, относятся хронические неспецифические' заболевания легких (бронхит, бронхоэктазии), эмфизема, ателектазы, врожденные аномалии развития трахеи и бронхов, нарушения кровообращения в легких местного и системного характера, дефекты системного и местного иммунитета (Авербах М.М., 1989; Костюченко А.Л., 1995; Лаптев А.Н., 1996).

Роль нарушений иммунитета в развитии деструктивных заболеваний легких подтверждает характер микрофлоры, выделяемой из очага поражения. Из анализа многочисленных литературных данных становится очевидной, этиологическая роль условно-патогенной флоры и возбудителей оппортунистической инфекции в развитии абсцессов легких: Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae, Rhodococcus equi и другие. (Медвенский Б.В., 1993; Попов В.И.,1997; About I., 1996; Barlett J.G., 1993; da-Costa C.T. 1996; Moon W.K., 1995). К оппортунистической и условно-патогенной микрофлоре, по определению, относятся апатогенные или слабовирулентные штаммы, способные инициировать патологический процесс только в условиях сформированного иммуно-дефицитного состояния (Авербах М.М., 1989; Бондаренко В.М., 1999; Палеев Н.Р., 1989; Iancu D. 1999).

Даже при постпневмонических абсцессах легких в посевах содержимого гнойных полостей чаще всего отсутствует патогенная флора, и выделяются микроорганизмы оппортунистического ряда, что исследователи обоснованно связывают с нарушением иммунных механизмов противомикробной защиты у пациентов (Довнар Т.Е., 1997; Ерицян Н.Г., 1990; Кошелев П.И., 1998).

Эти наблюдения являются важными для концептуализации значения нарушений противоинфекционной резистентности и иммунитета в патогенезе развития абсцессов легких, роли формирования вторичного i иммунодефицитного состояния при данной патологии.

Целенаправленное многолетнее изучение состояния иммунитета у больных с острыми инфекционными деструкциями легких, проводимое коллективом сотрудников кафедры иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии (Орнер М.И., 1989;Теплова С.Н., 1992; Чернов В.А., 1991; Чухарева Е.А., 1997) показало, что развитие абсцессов легких связано с наличием у больных в анамнезе различных иммуносупрессивных воздействий, таких как низкий уровень и бездомный стиль жизни, злоупотребление алкоголем, курение, профессиональные вредности, что позволяет связать рост числа случаев ОИДЛ в Уральском, регионе с влиянием социальных и техногенных факторов. В этих работах установлено, что для вторичного иммунодефицитного состояния, сопровождающего ОИДЛ, характерны супрессия гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, а также снижение общей гемолитической активности системы комплемента.

Рядом исследователей установлено, что при абсцессах легких снижено количество Т-лимфоцитов и их хелперной субпопуляции, функции функции Т-лимфоцитов, снижение активности NK-клеток. Описаны также нарушения фагоцитарной активности лейкоцитов, снижение их поглотительной функции (Бисенков JI.H., 1999; Довнар Т.Е., 1997; Иванов С.И., 1997; Чучалин А.Г., 1989; Курникова И.А., 1997)

Вне поля зрения исследователей до сих пор оставались популяци-онные и субпопуляционные характеристики лимфоцитов периферической крови, активность эндогенных медиаторов воспаления, в частности, состояние отдельных компонентов системы комплемента, которые относятся к важным флогогенным факторам сывороточного происхождения, а также анализ уровня провоспалительных цитокинов при острых инфекционных деструкциях легких.

В начальной стадии находятся исследования, направленные на поиск эффективных фармакологических препаратов, обладающих ци-топротекторным действием и способных стимулировать защитные эф-фекторные механизмы иммунной системы без усиления'процессов ау-тоагрессии при абсцессах легких (Мартолог В.Ф., 1989). В этой связи наше внимание привлек препарат из группы актопротекторов, обладающий выраженным защитным действием на клеточные мембраны -бемитил. Препарат относится к группе имидазольных производных, среди которых имеется большое количество лекарственных средств, обладающих иммуностимулирующим эффектом. В ряде исследований убедительно показан хороший клинический эффект применения беми-тила при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных условно-патогенной флорой, стимулирующее действие на клеточное звено иммунитета. (Крамарев С.А., 1991; Ратников В.И., 1991; Ратникова Л.И., 1991).

Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования.

Определить характер нарушения популяционного и субпопуляци-онного спектра лимфоцитов, состояния флоголгенных иммунных механизмов гуморального (система комплемента) и клеточного (интерлей-кины-4,6,8) происхождения у больных с абсцессами легких, для обоснования целесообразности применения бемитила в комплексной послеоперационной терапии данной патологии.

Задачи исследования:

1. Анализ количественного состава популяций и субпопуляций лимфоцитов при абсцессах легких.

2. Анализ уровня и динамики изменений интерлейкина-6, интер-лейкина-8 и интерлейкина -4 при острых абсцессах легких.

3. Анализ процессов элиминации циркулирующих иммунных комплексов, классического пути активации системы комплемента сыворотки крови и других гуморальных показателей иммунитета при абсцессах легких.

4. Анализ эффективности применения бемитила в комплексном послеоперационном лечении абсцессов легких.

Научная новизна.

Впервые показано снижение количества в циркуляции у больных с острыми абсцессами легких не только лимфоцитов, несущих пан-Т-клеточные маркеры (CD3,CD7), но и субпопуляции CD4, соотношения клеток CD4/CD8 и числа клеток, экспрессирующих рецепторы CD 16 и CD71, что свидетельствует о нарушении клеточных механизмов иммунитета.

Новыми являются данные об изменении эндогенных флогогенных систем, снижении активности ключевых компонентов системы комплемента CI, СЗ и С5 при абсцессах легких и росте базового уровня Ил-6, без достоверного подъема количества Ил-8 в сыворотке крови. Впервые показан рост на системном уровне количества Ил-4 при абсцессах легких.

Патогенетически обоснована целесообразность использования ак-топротекторного препарата бемитила в комплексном послеоперационном лечении абсцессов легких, способствующего репарации тканей в области деструкции, нормализации состава лимфоцитов, активности компонентов классического пути активации комплемента и оптимизации выведения циркулирующих иммунных комплексов.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическое значение работы определяется выявлением особенностей иммунитета у больных с абсцессами легких, характеризующихся многократным повышением в циркуляции уровня секреторных продуктов Т-хелперов 2 (Ил-4 и Ил-6) и зависящей от них девиации иммунного ответа в виде формирования недостаточности клеточного звена иммунитета при относительной сохранности количества и функции В лимфоцитов. Практическая значимость диссертационного исследования состоит в обосновании клинической эффективности использования бемитила в комплексной послеоперационной терапии абсцессов легких.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты работы явились обоснованием для применения бемитила у больных с абсцессами легких с целью коррекции иммунного статуса и внедрены в практику на базе третьего хирургического отделения Челябинского областного пульмонологического центра. Материалы диссертации используются в преподавании раздела «вторичные имму-нодефицитные состояния» на кафедре иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для больных с абсцессами легких характерно развитие девиации иммунного ответа с преимущественной супрессией клеточного звена, снижением числа Т лимфоцитов, CD4 субпопуляции, соотношения CD4/CD8 клеток, числа CD 16 и CD71 лимфоцитов, повышением на системном уровне количества Ил-4, что определяет сохранность В лимфоцитов и их функции.

2. В патогенезе деструктивного воспаления, характерного для абсцесса легких, участвуют эндогенные медиаторы гуморального (система комплемента) и клеточного (Ил-8 и Ил-6) происхождения.

3. Иммунотропная активность бемитила в комплексном лечении абсцесса легких проявляется его нормализующим влиянием на численность лейкоцитов, лимфоцитов и их популяций, количество и активность эндогенных медиаторов воспаления, на механизмы элиминации циркулирующих иммунных комплексов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и представлены на 4 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 15-19 марта, 1994 года, 5 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 14-17 марта 1995 года, , 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июля, 1996 года, на заседаниях областного научно-практического общества иммунологов, Челябинск 1996 год, 7 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 2-5 июля 1997 года, международной научно-практической конференции Новые технологии в медицине», г. Трехгорный, 1998 год, I конференции иммунологов Урала, г. Екатеринбург, 2001.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литера

ВЫВОДЫ:

1. Установлено, что у обследуемых больных с абсцессами легких в 89,4% случаев развитию заболевания предшествовало действие иммуносупрессивных факторов: табакокурение у 80,7% пациентов, злоупотребление алкоголем - у 30%, работа, связанная с различными профессиональными вредностями у 63,2%, наличие в анамнезе перенесенной от 1 до 3 раз пневмонии у 29,7%, хронического бронхита у 43,6%, сахарного диабета у 6,4%.

2. На фоне лейкоцитоза у больных с абсцессами легких было выявлено существенное снижение общего числа лимфоцитов, Т лимфоцитов, Т хелперов, соотношения CD4/CD8 , а также NK - клеток и числа лимфоцитов, несущих CD71 маркер, что свидетельствуют о формировании дефицита клеточного звена иммунитета.

3. Многократное повышение уровня Ил-4 в циркуляции у больных абсцессом легких на фоне формирования выраженного дефекта клеточного звена иммунитета и падения общей численности CD4 клеток отражает высокий уровень функции Т хелпер 2 в этих условиях и вместе с ростом ИЛ-6 обеспечивает сохранение численности В-лимфоцитов, количества иммуноглобулинов первичного иммунного ответа на уровне нормы, а также повышенный уровень IgA при минимальном снижении уровня IgG в кровотоке.

4. 4. У больных абсцессами легких установлено нарушение элиминации ЦИК, накопление в кровотоке преимушественно мелко- и среднедисперсных форм, что отражает высокие уровни антигенемии.

5. Снижение общей гемолитической активности .системы комплемента и ее ключевых компонентов (С1,СЗ,С5), относящихся к эндогенным флогогенным факторам гуморального происхождения, а также увеличение уровня провоспалительных цитокинов клеточного генеза (достоверный подъем Ил-6,с тенденцией роста Ил-8) отражают участие этих иммунных механизмов в патогенезе гнойно-деструктивных процессов в легких.

6. Установлено, что включение в комплексную послеоперационную терапию больных абсцессами легких бемитила дает позитивный клинический эффект, что проявляется достоверным ростом числа пациентов с полным выздоровлением и улучшением состояния, а также оптимизацией показателей иммунограммы: общего числа лимфоцитов, количества клеток с пан-Т клеточными маркерами, Т хелперов, числа натуральных киллеров, процессов элиминации циркулирующих иммунных комплексов.

И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Абсцессы легких в развитых странах всегда оставались очень тяжелой, угрожающей жизни, но редкой патологией. Лишь с конца XX века с распространением пандемии ВИЧ-инфекции и прогрессией этого инфекционного заболевания в СПИД стало регистрироваться заметное увеличение в мире числа случаев гнойно-деструктивных заболеваний легких и проблема приобрела особую актуальность (About 1.Д996; Ambrogi С., 1994; Furman А.С., 1995; Harsch I.A., 2001). Ассоциация абсцессов легких со СПИД, снижением численности CD4 популяции лимфоцитов подтвердило выдвинутую ранее отечественными исследователями (Амбаев М.М.,1992; Лаптев А.Н.,1996) гипотезу о связи абс-цедирования с нарушениями противомикробной защиты организма.

Проблема абсцессов легких для России на данном этапе связана не столько с распространением ВИЧ-инфекции, сколько с резким падением жизненного уровня населения, происшедшем в стране в конце прошлого столетия. Стиль жизни, характер питания, вредные привычки, переохлаждение организма при алкоголизме, воздействие вредных профессиональных факторов могут оказывать иммуносупрессивное воздействие на организм и создавать фон, на котором происходит микробная колонизация слизистых оболочек дыхательного тракта и размножение условно патогенной микрофлоры, которая является частым микробным фактором, выявляемым при абсцессах легких (Медвенский Б.В., 1993; Попов В.И., 1997; da-Costa С.Т., 1996). Общеизвестно йммуносупрес-сивное действие физических факторов окружающей среды: переохлаждения или перегревания организма, тяжелых физических нагрузок, действия ионизирующего излучения (Караулов А.В., 1999; Кулаков А.В., 1993; Мартынов А.И., 2003)). Roca В. (1993), отмечая частый постпневмонический генез возникновения острых абсцессов легких, считает, что пневмотропные патогенные микроорганизмы, вызывающие первичный инфекционный процесс в легких (пневмококк, гемофильная палочка), тем не менее, не являются непосредственной причиной инфекционной деструкции легочной ткани. В этих условиях пневмотропные патогены являются лишь триггерами, создающими условия для колонизации тканей различными маловирулентными возбудителями, относящимися к группе условно-патогенных или оппортунистических, которые и вызывают деструктивные процессы в легочной ткани.

В соответствии с существующими представлениями, оппортунистическая микрофлора не может вызывать абсцесс легкого в организме с ненарушенными защитными силами и при отсутствии изменений в органах дыхания (Путов Н.В., 1989; Ландышев С.Ю.,1997). Этиологическая роль оппортунистической микрофлоры в развитии абсцессов сегодня стала неопровержимым фактом, как и повышение частоты развития абсцессов легких при СПИД (Lamour С., 1998 Shafiq М., 2000).

Это позволяет с уверенностью предполагать, что и гнойно-деструктивные процессы в легких, не связанные с ВИЧ-инфекцией, также формируются в результате стойкого снижения иммунных функций организма, что и определило направления настоящего исследования, которое проведено на базе третьего хирургического отделения Челябинского областного пульмонологического центра. Всего обследовано 94 больных с абсцессами легких. Средний возраст больных 46,3 ± 9,3 года, из них 83 мужчины, 11 женщин.

Анализ анамнеза пациентов свидетельствует, что у 28 больных (29,7%) ранее была отмечена перенесенная от одного до трех раз пневмония, у 41 (43,6%) больных - хронический бронхит, у 6 (6,4%) - сахарный диабет, что позволяло предполагать с большой долей вероятности формирование у этих пациентов предшествующего развитию абсцесса состояние иммуносупрессии. Отмечались также другие сопутствующие заболевания: сердечно-сосудистой системы у 26 пациентов (27,6%), желудочно-кишечного тракта у 28 больных (29,7%).

Из вредных привычек больные отмечали курение - 76 человек (80,7%), стаж табакокурения от 5 до 45 лет; злоупотребляли алкоголем 29 человек (30,8%), из них состояли на учете у нарколога с диагнозом алкоголизм 16 человек (17%). Воздействие профессиональных вредностей отмечали 31 человек (32,8%). У 84 человек (89,4%) имело место длительное воздействие иммуносупрессивных факторов, связанных с вредными привычками и профессиональной деятельностью. Результаты анализа анамнеза пациентов с абсцессами легких совпадают с данными литературы (Карташов А.Н., 2002; Орнер М.И., 1997; Теплова С.Н., 1998) о закономерном развитии гнойно-деструктивных заболеваний легких преимущественно у лиц, подвергавшихся ранее воздействию иммуносупрессивных факторов.

В связи с этим при проведении настоящей работы мы основное внимание уделили анализу иммунологических аспектов патогенеза абсцессов легких и оптимизации на этой основе эффективности ведения послеоперационного периода заболевания с помощью применения в комплексной терапии препарата - бемитила.

Согласно данным фаракопеи, бемитил - актопротектор, обладает антигипоксическим и цитопротекторным действием, рекомендован для применения в послеоперационном периоде. По данным литературы бемитил, как и другие имидазольные производные, обладает иммуностимулирующим преимущественно на Т звено и макрофаги.

При поступлении в стационар по тяжести состояния 94 обследуемые больные распределялись следующим образом. Легкая степень заболевания, характеризующаяся рентгенологически полостью деструкции не превышающей 3 см в диаметре, толщиной стенки абсцесса около 0,5 см, серозным отделяемое из полости, была установлена у 5 человек (5,3%).

Средняя степень тяжести, которая характеризовалась диаметром полости деструкции 3-6 см, толщиной стенок, не превышающей 0,7 см, отделяемым из полости серозно-гнойного характера, была диагностирована у 67 больного (71,3%).

Тяжелая степень заболевания определялась на основании диаметра полости деструкции более 6 см, толщины стенок более 1 см и гнойного характера отделяемого из полости абсцесса. Тяжелое течение заболевания установлено у 22 человек (23,4%).

При поступлении в стационар 80,8% пациентов с абсцессами легких предъявляли жалобы на слабость и повышенную потливость, 79,8% - на пониженный аппетит, 82,9% - на кашель, как правило, с выделением слизистой мокроты, 94,1% - на боль в грудной клетке со стороны поражения, 80,8% - на одышку, 91,5% - на повышенную температуру тела. Имелось полное соответствие между выраженностью клинических симптомов заболевания и его тяжестью, верифицированной на основе рентгенологической картины.

У больных с абсцессами легких при поступлении в стационар имелось достоверные изменения картины крови: снижение содержания гемоглобина в крови (до 84,2 г/л, р<0,05). Развитие анемизации у больных с гнойно-деструктивными процессами легких отмечают многие авторы, которые связывают ее с токсическим действием микробных и деструктивных компонентов тканей на эритропоэз (Кральник Б.В.,1992). Наряду с изменениями эритропоэза у больных абсцессами легких установлен достоверный лейкоцитоз, за счет трехкратного роста количества палочкоядерных клеток и почти двукратного повышения количества эозинофилов в циркуляции (р<0,05). Лейкоцитоз, сдвиг формулы «влево» и почти 3-х кратное увеличение скорости оседания эритроцитов в совокупности отражает изменения картины крови, характерные для острого воспаления. Рост числа эозинофилов свидетельствует о вероятном вкладе этих клеток в процессы тканевой деструкции при абсцессе легких.

На фоне усиления миелопоэза и миграции ПЯЛ при абсцессах легких происходит тем не менее достоверное, почти двукратное снижение относительного количества лимфоцитов и существенное снижения абсолютного количества лимфоцитов в циркуляции., что может быть связано с угнетением лимфопоэза, нарушением миграции лимфоцитов, их фиксацией и разрушением в очагах локального воспаления.

В соответствии с основными целями и задачами работы нами был изучен популяционный и субпопуляционный спектр лимфоцитов крови. На основании проведенных исследований у больных с острым абсцессом легких при поступлении в стационар установлено, что снижение общего числа лимфоцитов происходит за счет уменьшения количества Т лимфоцитов, в том числе Т-хелперов, (что определяет, снижение им-мунорегуляторного индекса), а также числа NK-клеток, падения количества лимфоцитов, несущих рецепторы адгезии (CDllb) и маркеры поздней активации (CD71). В целом приведенные изменения общего числа лимфоцитов и их популяционного спектра отражает формирование дефицита клеточного звена иммунитета. Снижение числа популяции клеток, экспрессирующих рецепторы адгезии, может быть связано с фиксацией этих клеток в очагах деструкции легочной ткани.

Важной характеристикой функционального состояния иммунной системы является спектр и уровень секреторных продуктов иммунных клеток - цитокинов, позволяющих судить о типе иммунного ответа. У больных абсцессом легких установлен на фоне падения числа CD4 лимфоцитов и снижения соотношения CD4/CD8 клеток достоверный трехкратный рост в сравнении с донорской нормой уровня Ил-4, что позволяет предполагать в этих условиях поляризацию иммунного ответа с превалированием функции Т хелпер 2 (Ярилин А.А.,1997). Формирование Т-хелпер 2 зависимого иммунного ответа подтверждается не только ростом уровня типичных для этой субпопуляции секретируемых цитокинов, но и сохранением числа В лимфоцитов на уровне нормы у большинства больных несмотря на дефицит количества Т клеток и их субпопуляций.

Существенный рост уровня Ил-4 сопровождается также увеличением количества Ил-6. Оба цитокина являются общепризнанными факторами роста В-лимфоцитов, оказывает стимулирующее воздействие на пролиферацию и функцию В - клеток, что определяет сохранность их численности на уровне нормы в отличие от числа Т лимфоцитов, а также достаточно высокий уровень продукции иммуноглобулинов. Действительно, при поступлении в стационар у больных абсцессами легких имеется дисиммуноглобулинемия в виде адекватного усиления продукции иммуноглобулинов А и соответственно некоторого снижения уровня иммуноглобулинов G (до 8,4 г/л) без каких-либо существенных изменений количества иммуноглобулинов первичного иммунного ответа. Учитывая ключевую роль IgA в защите слизистых мембран, следует оценивать переключение синтеза иммуноглобулинов на данный класс антител как компенсаторную реакцию организма на течение тяжелого инфекционно-обусловленного деструктивного процесса в организме, формирующегося на уровне дыхательного тракта.

Вместе с тем следует отметить снижение эффекторной функции гуморального звена иммунитета, о чем свидетельствует падение активности системы комплемента и его ключевых компонентов CI, СЗ и С5, что может лежать в основе снижения цитолитического потенциала системы, а также нарушения элиминации образующихся ЦИК. В этот период обследования у пациентов происходит существенный рост количества ЦИК преимущественно мелко- и среднедисперсных, что отражают образование иммунных комплексов в условиях избытка антигенов в организме и указывают на высокую вероятность их длительной перси-стенции в кровотоке, создающей условия для фиксации комплексов на базальных мембранах сосудов и тканей, развития ЦИК-зависимых и комплементзависимых элементов локального воспаления при образовании иммунных комплексов также in situ.

Рост в циркуляции уровня Ил-6, продуцируемого преимущественно макрофагами, а также тенденция к нарастанию количества Ил-8, секретируемого широким спектром клеток, включая эпителиоциты, эн-дотелиоциты, отражает также высокую вероятность реализации про-воспалительного действия этих цитокинов, участии эндогенных цитокинов в развитии гнойно-деструктивного процесса в легких.

Таким образом, при поступлении в стационар у больных с абсцессами легких в иммунограмме имеются изменения, характерные для иммунодефицитного состояния клеточного типа: падение числа лимфоцитов Т ряда (CD3,CD4), снижение соотношения CD4/CD8 клеток, числа клеток с маркерами поздней активации (CD71), достоверное снижение количества естественных киллеров, изменение цитокинового профиля сыворотки крови с увеличением уровня Ил-4, Ил-6, отражающих развитие Т хелпер 2 -зависимого иммунного ответа и нарастание флогогенного потенциала цитокинов.

Этот тип иммунного ответа у пациентов с абсцессами легких определяет сохранность количества В лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов класса А, имеющих преимущественное значение в защите слизистых оболочек дыхательного тракта и др. областей. Выявлены дефекты эффекторного звена гуморального иммунитета в виде снижения активности системы комплемента pi его ключевых компонентов С1,СЗ,С5, нарушения элиминации ЦИК.

В зависимости от тяжести течения заболевания, локализации и размеров полости абсцессов больные в стационаре получали разное лечение.

Часть пациентов (46 человек), включенных в 1 группу исследования, получали консервативное лечение: антибиотикотерапию (стрептомицина сульфат в/м 1,5-2 г/сут, гентомицин в/м или в/в в суточной дозе 5 мг/кг) и применение дезинтоксикационной терапии. В группу больных, леченных консервативно, не включались больные с тяжелым, неблагоприятным течением заболевания. Легкая степень тяжести выявлена у 5 человек (10,8%), средняя - у 41 человек (89,2%). Таким образом, в этой группе пациентов преобладали больные с заболеванием средней тяжести. Для них было характерным преобладание правосторонних, одиночных абсцессов, небольших по размеру полостей (не более 2 см в диаметре), преимущественно в прикорневой зоне легких. Множественные, но незначительные по размерам полости наблюдались в 1 группе у 38,1%) больных. Превалирующими симптомами были фебрильная температура (37,8-38,6 С0), жалобы на слабость, повышенную потливость, боль в грудной клетке со стороны поражения. У больных абсцессами легких 1 группы имеется достоверное снижение содержания гемоглобина в эритроцитах, сопровождающееся тенденцией к уменьшению числа эритроцитов крови и цветного показателя, .не достигающей степени статистической достоверности в сравнении с уровнем здоровых людей, а также достоверный подъем общего числа лейкоцитов за счет роста количества палочкоядерных клеток, имелось увеличение скорости оседания эритроцитов. Количество мононуклеаров в целом, (лимфоцитов, моноцитов) у больных достоверно падает, что можно предположительно связать с разными механизмами: депрессией лимфопоэза, миграцией и фиксацией этих клеток в очагах воспаления, а также с деструкцией клеток, фиксированных в очаге воспаления. У пациентов 1 группы, леченых в дальнейшем консервативно на фоне лейкоцитоза и установленной абсолютной лимфопении, относительное и абсолютное число Т-лимфоцитов, идентифицируемых на основе CD3 и CD7 рецепторов, существенно ниже, чем у доноров. Происходит падение процентного и абсолютного содержания С04-лимфоцитов. Не выявлено достоверных различий у больных в сравнении с донорами по относительному и абсолютному содержанию СВ8-лимфоцитов. Соотношение CD4/CD8 снижено и составляет 1,31 (против 1,82 в контрольной донорской группе). Происходит уменьшение общего содержания лимфоцитов, несущих маркеры адгезии (CDlib) и активации (CD71). По нашим данным, у больных с абсцессами легких содержание CD25 лимфоцитов при поступлении в стационар достоверно не отличалось от нормы, имелась лишь тенденция к повышению количества клеток, несущих этот рецептор, не достигающая степени статистической достоверности. Не установлено также существенных различий по относительному и абсолютному содержанию СБ38-лимфоцитов, типичных для активированных Т-лимфоцитов и плазматических клеток. Выявлено падение относительного и абсолютного содержания NK-клеток. При анализе функциональной активности В- лимфоцитов в этой группе пациентов установлены признаки дисиммуноглобулинемии, характеризующейся достоверным повышением концентрации иммуноглобулина А, снижением количества иммуноглобулина G и отсутствием существенных изменений в содержании иммуноглобулина М в сыворотке крови. Наряду с изменениями в концентрации иммуноглобулинов установлены признаки гиперЦИКе-мии, с преобладанием мелких и средних иммунных комплексов. Выраженные изменения наблюдались в системе комплемента: снижение общей гемолитической активности комплемента, двукратное снижение числа эффективных молекул С1, достоверное снижение числа эффективных молекул СЗ и С5, что скорее всего связано с потреблением белков комплемента и его участием в элиминации циркулирующих иммунных комплексов, а также с участием системы комплемента в развитии воспаления.

После проведенного консервативного лечения у больных 1 группы на 14-19 день пребывания в стационаре на фоне клинического улучшения, снижения температуры, у 12 больных (26,1%) сохранялись жалобы на слабость, повышенную потливость, на боль в грудной клетке со стороны поражения жаловались лишь 4 пациента (8,6%). В крови произошла нормализация общего числа лейкоцитов, повышенным оставалось количество палочкоядерных лейкоцитов и моноцитов, повысилось по сравнению с периодом поступления в стационар количество эозинофилов. Сниженным было число лимфоцитов и сегментоядерных лейкоцитов.

В соответствии с низким уровнем общего числа лимфоцитов у больных на 14-19 консервативной терапии сохранялась низкая численность Т лимфоцитов, что свидетельствует о сохранении дефектов лим-фопоэза и миграции лимфоцитов.

CD16 10/.

CD11b 10 /л

CD71 10 /л

CD25 10 /л

Лимфоциты %

2J5--r-9

Лейкоциты 10 /л

CD3 10 /л

CD38 Ю9/.^2

CD22 107гГ

CD7 10 /л

CD4 10 /л

CD8 10 /л

CD4/CD8

1 группа при госпитализации

1 группа после лечения

•—Доноры - достоверность различий между группой 1 после проведенного лечения и донорами

Рис. 2. Популяционный и субпопуляционный спектр лимфоцитов больных абсцессами легких, леченых консервативно

Вместе с тем, как видно из рис.2 в этот период у больных произошла нормализация в циркуляции содержания CD4-клеток, количества клеток, несущих маркеры CD71 и CD lib, а также достоверный подъем числа NK клеток в сравнении с периодом госпитализации. Рост численности этих популяций лимфоцитов следует оценить как позитивный признак, свидетельствующий о начале восстановления процесса лимфопоэ-за и миграции иммуноцитов, т.к. CD4 клетки являются главными продуцентами факторов роста лимфоцитов. Рост NK клеток отражает их ответ на продукцию Т хелперами факторами роста. Увеличение числа CD71 свидетельствует о подъеме количества клеток с признаками позитивной активации.

Увеличение в крови клеток, экспрессирующих рецепторы адгезии, являются прямым следствием уменьшения адгезии этих клеток в очагах репарации легочной ткани, нормализации процесса их миграции. Что касается гуморальных показателей иммунитета, то. достоверно в сравнении с периодом госпитализации у пациентов изменилось лишь количество иммуноглобулина А, уровень которого на 14-19 лечения снизился до нормы. Оставались достоверно ниже нормы, как и на момент госпитализации, уровни IgG, общей активности комплемента и его компонентов, что лежит в основе задержки элиминации и накопления в кровотоке ЦИК. В течение всего периода наблюдения у больных, леченных консервативно, нормальными оставались содержание В лимфоцитов и количество IgM.

Итак, в результате проведенного консервативного лечения полной нормализации гуморального иммунитета и иммунного статуса в целом не произошло.

Наряду с больными абсцессами легких, леченных консервативно, в исследование были включены 48 пациентов, получавших однотипное хирургическое лечение в виде дренирования полости абсцесса по Бюл-лау под местной анестезией. Показаниями к дренированию абсцесса служили: локализация процесса в плащевой части легких, значительная величина полости (от 2 см в диаметре и больше.), выраженные признаки интоксикации.

По характеру проводимой послеоперационной терапии больные были разделены на две группы (группа 2 включала 25 больных, группа 3 - 23 человека). Группы 2 и 3 были сопоставимы по возрасту, полу, хаj рактеру клинического течения, тяжести заболевания, характеру операции. В обеих группах абсцессы были односторонними, преобладало поражение правого легкого, превалировали одиночные абсцессы, множественные полости наблюдались менее чем у 1/4 пациентов. Не отличались группы и по выраженности клинических симптомов. Преобладающими симптомами в обеих группах являлись одышка, боль в грудной клетке на стороне поражения, пониженный аппетит и кашель. По степени тяжести группы 2 и 3 также были идентичны, преобладающей была средняя степень тяжести. По частоте осложнений группы также достоверно не отличались. Тип изменения гемограммы и иммунограммы при поступлении больных в стационар был идентичным (рис 3).

Лимфоциты %

CD16 10 /л

CD11Ь 10 /л

CD71 10 /л

CD25 10 /л

CD38 10 /л

CD3 10 /л

CD7 10 /л

CD4 10 /л

CD8 10 /л

CD4/CD8 а— Группа 1 —Группа 2 —•— Группа 3

CD22 10 /л — достоверность различий между группой 1 и группами 2 и 3

Рис. 3. Популяционный и субпопуляционный спектр лимфоцитов больных абсцессами легких 1, 2 и 3 групп при поступлении в стационар

Группа 2 получала в послеоперационном периоде стандартную базисную антибактериальную и детоксикационную терапию, группа 3 - комплексное послеоперационное лечение, включавшее помимо базисной терапии также бемитил (в дозе 0,25 х 2 раза в сутки 7 дней).

Значимо ниже в иммунограмме пациентов 2 и 3 групп в сравнении с больными, леченными в дальнейшем консервативно при поступлении в стационар, было число натуральных киллеров. На уровне тенденции, не достигающей степени статистической достоверности, у них было также ниже большинство показателей иммунограммы, включая количество лимфоцитов, CD3, CD4, CD8, соотношение CD4/CD8, количество CD22, и клеток, экспрессирующих маркеры позитивной активации, уровень Ig G, М, гемолитическая активность системы комплемента СН 50 и его ключевые компоненты С1, СЗ,С5, имелись отличия по содержанию эозинофилов (в группах леченых консервативно, отсутствовала эозинофилия).

Вместе с тем показатели иммунитета у пациентов, леченных консервативно, в сравнении с общей группой на уровне тенденции, не достигающей степени статистической достоверности, отражали несколько меньший уровень иммуносупрессии.

Уровень Ил-4 в сыворотке крови у пациентов с абсцессами легких в острой стадии заболевания увеличивается более чем в 30 раз, что отражает процессы гиперактивации Т хелперов 2, участвующих в гуморальном иммунном ответе.

Уровень Ил-6 достоверно повышен в группе больных с абсцессами легких при поступлении в стационар в сравненйи с уровнем в группе здоровых людей. Ил-8 в острой стадии абсцесса проявляет некоторую тенденцию к повышению, не достигающую степени статистической достоверности.

Ил-4 пг/мл * - достоверность различий между общей группой и донорами Рис. 4. Уровень интерлейкинов-4, 6 и 8 у пациентов с абсцессами легких

На 14-19 день с момента поступления в стационар (соответственно на 7-10 день после проведения операции) у больных, леченных хирургически и получавших стандартную послеоперационную терапии, были определены показатели гемограммы, иммунограммы. Несмотря на проведенное базисное лечение в послеоперационном периоде у пациентов 2 группы оставались достоверные различия с гемограммой группы здоровых по 5 показателям. Имелось снижение количества сег-ментоядерных лейкоцитов и особенно лимфоцитов. Повысилось число палочкоядерных лейкоцитов, что отражает «сдвиг формулы влево», и моноцитарных клеток на фоне выраженной лимфопении.

10 иммунологических показателей клеточного иммунитета достоверно отличались от значений донорской нормы. Сниженными были: число лимфоцитов, абсолютная численность Т лимфоцитов, абсолютное число Т-хелперов и Т-цитотоксических, иммунорегуляторный индекс, а также после проведенного лечения снизилось абсолютное количество В-лимфоцитов и CD lib клеток. Ряд иммунологических показателей оказался после лечения более высоким, чем у доноров. Это относительное количество CD38 клеток и общее число клеток, несущих CD25 маркер (рецептор к Ил-2).

После стандартного лечения нормализовались следующие показатели гуморального иммунитета: Ig А и Ig G, СН 50 и активность его компонентов СЗ и С5. Однако, при этом снизилось число В лимфоцитов и соответственно уровень иммуноглобулинов первичного иммунного ответа (IgM), сохранялся очень высокий уровень ЦИКемии с преобладанием иммунных комплексов средних размеров, что отражает пер-систенцию антигенов и иммунных комплексов в кровотоке и логично объясняет снижение активности начального компонента комплемента (С1), инициирующего процессы элиминации иммунных комплексов.

Таким образом, у больных с абсцессами легких, леченых хирургически, на 14-19 день после госпитализации на фоне стандартного ведения послеоперационного периода сохранялись признаки снижения лимфопоэза, о чем свидетельствует падение абсолютного количества основных популяций и субпопуляций лимфоцитов в кровотоке (CD3, CD4, CDS, CD 19), двукратное снижение уровня иммуноглобулинов первичного иммунного ответа, активности начального компонента комплемента С1, нарушение элиминации ЦИК, что послужило основанием для проведения у части больных комплексной послеоперационной терапии с включением бемитила.

Эффект лечения оценивался клинически, а также на основе анализа изменения иммунологических показателей в сравнении с острым периодом заболевания (при поступлении в стационар) и с группой здоровых доноров того же возраста.

Гемограмма группы 3 после проведенного комплексного лечения достоверно отличалась от донорского уровня только по 3 показателям: было снижено количество сегментоядерных лейкоцитов, повышено число палочкоядерных лейкоцитов и моноцитов. Полностью нормализовалась СОЭ, число лимфоцитов. Включение бемитила в комплексное лечение послеоперационных больных с абсцессом легких (группа 3) оказало более выраженный позитивный эффект на показатели иммуно-граммы, чем у пациентов, получавших стандартную базисную терапию. При сравнении показателей иммунограммы у больных 2 и 3 групп установлены различия по 10 показателям. Достоверно выше в группе 3 стали показатели общего числа лимфоцитов, абсолютного количества CD3, CD4, CD8, CD38, CD25, CDllb и CD16 клеток. Более низким в этой группе по сравнению с группой 2 был единственный показатель относительного содержания С022-лимфоцитов, что можно оценить как изменения перераспределительного характера.

Включение бемитила в комплексное послеоперационное лечение больных не оказало выраженного иммунотропного действия на показатели гуморального иммунитета. Лишь один показатель (уровень ЦИК) в группе, леченных комплексно в послеоперационном периоде, оказался достоверно ниже, чем во 2 группе.

Лейкоциты 109 /л CD16 109/n —--^Лимфоциты 1СР/л

CD11Ь 10 /л

CD71 109 /л

CD25 109 /л *

CD38 10 /л

CD3 10 /л *

CD7 109/л

У CD4 10 /л

Группа 2 -«-Группа 3 0CD8 10s /Н-*—Доноры

CD22 109 /л *

CD4/CD8 - достоверность различий между группами 2 и 3

Рис. 5. Популяционный и субпопуляционный спектр лимфоцитов больных абсцессами легких 2 и 3 групп после проведенного лечения

В целом, можно заключить, что бемитил, включенный в комплексную терапию послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу абсцесса легких, оказывает выраженный позитивный эффект преимущественно на клеточное звено иммунитета и процессы позитивной активации лимфоцитов. Эффект бемитила на показатели гуморального звена иммунитетапроявлялся в меньшей степени.