Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе

РГ8 ОД "В ДЕК 1997

На правах рукописи

ЗАЙДИЕВА ЯНСИЯТ ЗАЙДИЛАЕВНА

ГОРМОНОПРОФИЛАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ СИСТЕМНЫХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ

14.00.01. АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1997 г.

Работа выполнена в Научном Центре Акушерства, Гинекологии и Перинатологии Российской Академии Медицинских Наук

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

Доктор медицинских наук, профессор СМЕТНИК В.П.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук,

профессор В. Н. ПРИЛЕПСКАЯ

Доктор медицинских наук,

профессор А.П.КИРЮЩЕНКОВ

Доктор медицинских наук,

профессор В.П.КОЗАЧЕНКО

Ведущее учреждение -Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится ^^¿¿/¡г^ 1997 года в часов н

заседании диссертационного совета Д074.06.01 при Научном Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН

Адрес: 117815, г. Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН.

Автореферат разослан « 1997 года

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор биологических наук, профессор Н.М.ТКАЧЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы

Во второй половине XX столетия наметилась четкая тенденция к величению средней продолжительности жизни женщин и, согласно [рогнозам ВОЗ, к 2000 году средняя продолжительность жизни женщин оставит 75-80 лет в развитых и 65-70 лет в развивающихся странах, [исленность женского населения в мире старше 50 лет насчитывает более 70 млн (Barry G., 1990; Barrett-Connor Е., 1992). В России популяция сснщин составляет 78,8 млн., а старшая возрастная группа (40-69 лет) - 22 1лн. Средняя продолжительность жизни наших соотечественниц в 1995 оду составляла 72 года.

Возрастание продолжительности жизни способствовало тому, что овременная популяция женщин проводит одну треть жизни и более в [ериоде пери- и постменопаузы. Поэтому, особое значение приобретают опросы качества жизни женщин этого возраста, что связано с разнообразными медико-социальными аспектами. В связи с этим, охранение здоровья женского населения старших возрастных групп вляется одним из приоритетных направлений деятельности органов дравоохранения.

Климактерический период продолжается 10-15 лет. Особенности динического течения климактерия и развитие климактерического ипдрома (КС) у женщин в значительной степени определяются 'езершшмн возможностями центральной нервной системы и имеют еткую связь с функциональным состоянием женской половой и других истем организма с изменением продукции половых гормонов ко времени вступления этого физиологического периода жизни женщины (Вихляева ;.М.', 1980).

Климактерический синдром - патологический симптомокомплекс, азвивающийся на фоне генетически детерминированных инволютивных зменений в яичниках. Различные по степени тяжести проявления КС стречаются у 40-60% женщин на рубеже пре- и постменопаузы (Сметник !.П., 1988; Крымская М.Л., 1989; Балан В.Е., 1995). В постменопаузе в словиях эстрогенного дефицита доминируют системные метаболические арушения.

Основным методом профилактики и коррекции климактерических асстройств является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) азличными аналогами половых стероидных гормонов (Belchetz Р., 1994; ecd М., Crook D., 1994). Гормонотерапия в климактерии не преследует ели восстановления физиологической функции яичников, а назначается в пшимально-оптимальных дозах для коррекции симптомов лимактерического синдрома.

В настоящее время ЗГТ в той или иной форме в пери- и постменопауз получают более 20 млн. женщин нашей планеты (Barrett-Connor Е., 1994 Частота и вариант используемой ЗГТ варьирует в значительных предела (10-40%) и обусловлены как социально-экономическими факторами, так подготовленностью не только медицинской общественности, но населения в целом.

В нашей стране, к сожалению, до сих пор среди врачей и пациенте доминирует точка зрения о невмешательстве в естественны биологический процесс старения организма и пассивном наблюдении з инволюционными процессами. Не уделяется должного внимани последствиям дефицита эстрогенов в отдаленные сроки постменопаузь что проявляется развитием метаболических системных измененш которые способствуют росту сердечно-сосудистых заболеваний остеопороза. Число женщин, принимающих гормональные средства перименопаузе, в России составляет менее 1% (Сметник В.П., 1994).

Интерес к проблеме ЗГТ возрастает с каждым годом, однако, несмотр на достигнутые успехи, остаются нерешенными многие важные аспекть При назначении гормональных соединений, несмотря на их широки спектр, не учитывается их влияние на состояние сопряженных репродуктивной системой эндокринных желез и их роль в едино механизме процессов адаптации организма; не принимаются во внимани различия клинических вариантов течения климактерического синдрома; н учитываются возрастные изменения в системе гипоталамус-гипофиз щитовидная железа. Нет единого мнения о тактике дифференцированног подхода при назначении ЗГТ с учетом имеющихся системных измененш Требует дальнейшего изучения вопрос оценки степени пользы и риска rip долгосрочной ЗГТ в связи с онкологической настороженностью врача из за реакции гормонозависимых органов-мишеней на проводимое лечение.

В связи с изложенным целыо исследования явилось создан и патогенетически обоснованной дифференцированной системы ведени женщин, страдающих климактерическими расстройствами перименопаузе, с учетом функционального состояния репродуктивно системы и сопряженных с нею эндокринных желез, а также состояли основных органов-мишеней.

В соответствии с поставленной целыо определены следующие задач исследования:

1. Выявить наиболее значимые варианты клинических проявленш обусловленных возрастным дефицитом эстрогенов у женщин перименопаузе с учетом функционирования сопряженны эндокринных желез и развивающихся системных метаболически нарушений.

2. Изучить реакцию основных звеньев репродуктивной системы сопряженных эндокринных желез (аденогипофиз, щитовидна

4

железа), гормонозависимых органов-мишеней (молочная железа, матка, эндометрий) на ЗГТ у женщин перименопаузального возраста.

3. Выявить у женщин перименопаузального возраста системные метаболические нарушения, являющиеся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, требующие долгосрочной ЗГТ.

4. Оценить лечебный эффект разных типов и режимов ЗГТ (Трисеквенс, Климен, Климонорм) при терапии симптомов климактерического синдрома и системных нарушений в перименопаузе.

5. Разработать комплекс клинико-диагностических критериев оценки состояния эндометрия у женщин в перименопаузе, позволяющих оценить его реакцию при проведении ЗГТ.

6. Разработать систему ведения женщин в перименопаузе, на основании которой обосновать принципы дифференцированной заместительной гормональной терапии, назначаемой для коррекции или профилактики системных метаболических нарушений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В работе использован системный подход, позволивший рассмотреть гшмактерические расстройства у женщин перименопаузального периода с озиции целостного организма.

На основании комплексного клинико-лабораторного обследования енщин в перименопаузе с использованием современных диагностических етодик, методов функциональной оценки гормонозависимых органов-ишеней выявлены и детально охарактеризованы возрастные особенности ункционирования репродуктивной системы и сопряженных с нею щокринных желез, а также определены свойственные им изменения.

Помимо типичного климактерического синдрома, у части пациенток >1явлены системные нарушения. Нарушение жирового обмена выявлено у 1,3% больных. Установлено также, что в перименопаузе в 18,7% случаев веются различной степени выраженности нарушения липидного спектра зови. У 19,1% пациенток обнаружены клинические признаки терандрогении. По данным остеометрии патологическое снижение инеральной плотности костной ткани установлено у 21,1% Зследованных женщин. Эти пациентки отнесены нами в группу риска (звития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

Получен ряд новых данных, касающихся возрастных особенностей ункционального состояния эндокринных желез, функции печени и рактер их реакций на ЗГТ.

Представлена детальная характеристика состояния (в этом возрастном ;риоде) органов-мишеней (матка, эндометрий, молочные железы), роисдена морфофункциональная оценка реакции эндометрия на разные

типы ЗГТ. Определены наиболее показательные и диагностичес] значимые критерии оценки и контроля за состоянием эндометрия п] проведении ЗГТ. Доказан протективный эффект на гормонозависим] структуры и правомерность назначения циклического (двух - трехфазног режима ЗГТ. Определены показания для дифференцированного подбора сроки проведения ЗГТ женщинам в перименопаузе с учетом системш метаболических изменений и гинекологического анамнеза.

Предложена и внедрена патогенетически обоснованная система веден] женщин с климактерическими расстройствами в перименопау; включающая алгоритм скрииингового обследования и динамическо наблюдения, выбор тактики лечения ранних климактерпческ симптомов, а также проведение профилактической и коррегирующ долговременной ЗГТ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проведенного исследования обоснована необходимое изучения функции тропных гормонов аденогипофиза, половых стероиде а также сопряженных с репродуктивной системой желез внутренн секреции при скрининговом обследовании женщин с климактерическир расстройствами перименопаузального возраста. Доказана необходимое изучения липидного спектра крови и минеральной плотности коетт ткани данной возрастной когорты женщин. Определены и внедрены клиническую практику критерии оценки исходного состояния эндометр у женщин в перименопаузе и при долгосрочной заместителып гормонотерапии. Предложен алгоритм скрииингового обследования ведения женщин в перименопаузе в процессе динамического наблюден на фоне ЗГТ.

Разработан п обоснован дифференцированный подход к выбору ЗГ назначаемой как с целыо профилактики, так и коррект климактерических расстройств с учетом гинекологического анамнеза статуса, клинических проявлений, метаболических нарушений.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. В перименопаузе на фоне эстрогенного дефицита, помимо типично климактерического синдрома, у ряда женщин имеются системш эндокринные и метаболические нарушении.

2. Тактика ведения пациеток перименопаузального возрас предусматривает дифференцированное назначение ЗГТ использованием эстрогенов и прогестннов в циклическом режи\ При наличии обменно-эндокринных и метаболических нарушен! предпочтительнее использовать препараты с прогестагепамп аналогами натурального прогестерона. Для предупрежден пролифератпвных процессов в гормонозавпеимых органах-мишенях

профилактики остеопороза более эффективны гормональные средства, в состав которых входят гестагены норстероидного ряда.

3. Критериями безопасности возникновения пролиферативных процессов в матке и молочных железах при применении ЗГТ служат динамический контроль за состоянием маточного «эха» при скрининговой трансвагинальной ультрасонографии, а также фоновая и контрольная маммография. Увеличение толщины «М-эха» в процессе ЗГТ до 1,1 см не является показанием для прекращения лечения. ЗГТ, проводимая в течение двух лет не оказывает негативного влияния на ткань молочных желез.

4. Адекватно подобранная ЗГТ в перименопаузе способствует профилактике развития поздних обменных нарушений (атеросклероз, остеопороз) и оказывает благоприятное влияние на качество жизни женщин в последующие годы.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА.

Материалы диссертации изложены на международной конференции «Гормональная терапия климактерических расстройств» (Москва, 1994), XIV и XV Всемирных конгрессах акушеров-гинекологов (Канада, 1994; Дания, 1997), пленуме Межведомственного совета по акушерству и гинекологии НЦ АГиП РАМН и Российской научно-практической конференции (Москва, 1995), II и III Российских Национальных конгрессах «Человек и Лекарство» (Москва, 1995, 1996), на V Всемирном Конгрессе гинекологов-эндокринологов (Испания, 1996), на международной конференции «Заместительная терапия у женщин перименопаузального возраста» (Москва, 1996), «Гормональная коррекция :истемных изменений при эстрогендефицитных состояниях» (Москва, 1997), на совместном семинаре Главного управления здравоохранения Московской области и Российской ассоциации по менопаузе »Профилактика и коррекция метаболических нарушений в климактерии» ;Москва, 1997).

Работа обсуждена на апробационной комиссии Центра 7 июля 1997 "ода. Результаты исследования использовались для проведения трактических занятий и лекций для слушателей ФУВ, аспирантов, зрдинаторов.

Разработанная система ведения женщин в перименопаузе внедрена в трактику отделения гинекологической эндокринологии и научно-юликлинического отделения НЦ АГиП РАМН.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и летодов исследования, 4 глав, посвященных разбору данных, полученных ! ходе работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и

7

списка литературы. Работа изложена на ¿¡£3 машинописных страницах, содержит 58 таблиц и 18 рисунков. Библиография включает 403 литературных источника, в том числе 13 отечественных и 390 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Всего было обследовано 320 женщин перименопаузального возраста, обратившихся в НЦ АГиП РАМН с жалобами на симптомы климактерического синдрома. Для выяснения степени тяжести климактерических расстройств, состояния репродуктивной и сопряженной с нею эндокринной системы, метаболического обмена и гормонозависимых органов-мишеней проведено обследование по специально разработанной карте-анкете. После тщательного клинического и лабораторного обследования была отобрана когорта из 213 пациенток, страдающих климактерическим синдромом в перименопаузе, интактной маткой и отсутствием противопоказаний для ЗГТ, наблюдение за которыми проводилось в научно-поликлиническом отделении и отделении гинекологической эндокринологии НЦ АГиП РАМН на протяжении 7 лет.

При наличии абсолютных и относительных противопоказаний для ЗГТ остальным пациенткам проводилась терапия гестагенами или негормональная коррекция климактерических симптомов

гомеопатическими и седативными лекарственными средствами, нейролептиками и фитоэстрогенами.

При клиническом обследовании пациенток детально выясняли гинекологический анамнез: возраст наступления менархе, особенности становления, характеристики менструального цикла и его нарушения на протяжении всей жизни, паритет, методы контрацепции, наличие гинекологических заболеваний на момент обследования и в анамнезе. Особое внимание уделялось при опросе социальному статусу женщины, ее материальному и семейному положению, наличию психотравмирующпх ситуаций на работе или в семье.

При объективном исследовании проводили гинекологический осмотр, пальпацию молочных желез, щитовидной железы, а также оценку состояния внутренних органов и психо - эмоциональной сферы.

Характер распределения жировой ткани и степень ожирения оценивали по индексу массы тела (ИМТ), предложенному Brey, и индексу объема талия/бедра (ИОТБ).

Оценка степени тяжести климактерического синдрома проводилась с помощью индекса Куипсрмана (ПК), включающего 11 симптомов (вазомоторные, парестезии, бессонница, нервозность, меланхолия,

оловокружения, утомляемость, артралгии, головная боль, сердцебиение, голзание "мурашек") и вычислялась по формуле:

где Хьодна из 4 степеней тяжести симптомов (нет, слабые, средние,

В ходе проведенной работы использованы следующие методы [сследования:

•Ультразвуковое исследование гениталий осуществляли при помощи приборов «Aloka SSD 1200 и 2000» с использованием трансабдоминального и эндовагинального конвексных датчиков частотой 3,5 и 5 МГц (с интервалом 6-12 мес., исходно и в дни комбинированной фазы приема препаратов).

•Для оценки состояния эндометрия производили вакуум-кюретаж полости матки атравматичными кюретками «Medscand Endorette» и «Pipelle Cornier» дважды: исходно и на фоне эстроген-гестагенной фазы 6-го лечебного цикла с последующим морфологическим исследованием соскобов.

•Методом определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в исходном состоянии и на фоне года лечения Климонормом явилась монофотонная абсорбциометрия (МФА) в 1/3 и 1/20 точках дистального отдела левой лучевой кости. Источником излучения служил J 125.

•Для изучения состояния молочных желез производилась маммография (исходно и спустя 1-2 года терапии).

•Функциональное состояние гипофизарно-яичниково-тиреоидной системы изучалось по данным радиоиммунных методов определения уровней тропных гормонов гипофиза, половых стероидных, тиреоидных гормонов в плазме крови с использованием наборов фирмы ИОБХ (г. Минск) и «Immunotech» (Чехия) (исходно и в первые 6 месяцев ЗГТ в дни эстроген-гестагенной фазы приема препаратов).

• Биохимические показатели крови изучались на биохимическом анализаторе ФП-901 (Финляндия) с использованием реактивов и контрольных сывороток фирмы «Boehringer Ing» (Австрия) (исходно и спустя 6-12 мес. на фоне ЗГТ).

•Спектр некоторых липопротеинов крови оценивали по основным показателям, характеризующим обмен липидов в организме: общий ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, КА на аппарате «Копе» (Финляндия) с применением специальных стандартных методик (до и

:ильные).

на фоне комбинированной фазы приема препаратов с интервалор каждые 6 мес.).

•Материалом для цитологического исследования по Паппаникола служил шеечный секрет (исходно и на фоне терапии).

•Исследование системы гемостаза на этапе предварительноп обследования проведено с целью исключения острой тромбоэмболического процесса на аппарате «Тромбоэластограф (Германия).

Методы рандомизации:

1). Открытое сравнительное исследование;

2). Контролируемое двойное слепое исследование с использование!! параллельных групп.

Клинические группы больных и использованные препараты (рис.1)

1 мг NETA (10 дней)

Трисеквенс Novo-Nordisk

иштаак

2 мг 17- |1-Е2 (22 дня)

1 мг 17- |)-Е2 (6 дней)

/ группа (N=60)

->> Климактерический синдром Относительно« "здоровые" (без факторов риска)

0,15 мг LNG (12 дней)

Климонорм Jenapharm

2 мг Et V{21 день)

Перерыв 7 дней

// группа (N=113)

Климактерический синдром Нерегулярные менструации Гиперпластические процессы мио- и эндометри (в анамнезе) Снижение МПКТ

1 мг CPA (10 дней)

Schering

2 мг Е2 V(21 день) Перерыв 7 дней

Рис. 1. Клинические группы и препараты для ЗГТ

Статистическая обработка.

Обработку данных обследования проводили на ЭВМ ЕЦ-1055 N (ВКНЦ Минздравмедпрома РФ) и на персональном компьютере PC 386 < помощью системы статистического анализа САС в лабораторш биостатистики и процедуры многокамерного статистического анализа.

Все анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальньп данные подвергнуты тщательному анализу. Полученные цифроиьн

10

Ш группа (N=40)

Климактерический синдром Гиперандрогения ^ Ожирение /-// cm

Повышение атерогенного потенциала крови

результаты обрабатывали методом вариационной статистики. Среднюю статистическую величину М, среднеквадратичное отклонение, ошибку средней m высчитывали на компьютере ARC-10 IBM (США) с применением пакета прикладных статистических программ «Statgraphics v.2.6», разработанного фирмой STSC Int (США), а также специальных программ. Достоверность различий оценивалась непараметрическими критериями Вилькоксона-Мана-Уитни для несвязанных совокупностей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В соответствии с поставленными задачами нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 213 пациенток перименопаузального возраста с жалобами на различные по степени гяжести проявления климактерического синдрома. Средний возраст для всего контингента составил 49,8±0,7 лет, а длительность постменопаузы не превышала 2-х лет.

Среди обследованных женщин подавляющее большинство (71,4%) были в возрасте 45-54 лет с равномерным распределением в каждом из возрастных пятилетий. Остальные пациентки, примерно в одинаковом ■теле, находились в возрасте 40-44 лет (15%) или 55-56 лет (13,6%). Подавляющее число женщин (68,2%) не обращались за консультацией к "инекологу по поводу появления ранних симптомов климактерического :индрома. Обратились к гинекологу в связи с обильным кровотечением тосле длительной задержки очередной менструации 12,7% больных. Почти <аждая третья из общего числа больных была постоянной пациенткой зрачей смежных специальностей: терапевтов, урологов, невропатологов, в ¡ависимости от преобладания у них симптомов со стороны сердечно-юсудистой системы, эмоционально-психических расстройств или трушений урогенитального тракта. Большинство обследованных женщин 76%) имели высшее образование и вели активный образ жизни.

При изучении особенностей преморбидного фона обращает на себя знимание отягощенность анамнеза наших больных различного рода ¡аболеваниями (тонзиллит, пиелонефрит, бронхит и др.). Перенесенные 1ми в прошлом болезни были крайне разнообразны, вместе с тем, эти ¡аболевания не относятся к категории противопоказаний для ЗГТ. В ¡релом возрасте и к моменту обследования хроническими заболеваниями келудочно-кишечно-печеночного комплекса страдала каждая пятая кенщина.

У всех обследованных нами больных был типично женский фенотип. Нассо-ростовой коэффициент (ИМТ=20-26) соответствовал норме у 144 67,7%) больных. Избыточный вес наблюдался у 69 (32,3%) женщин. Как травило, ожирение характеризовалось равномерным отложением тодкожно-жировой клетчатки по всему телу, но при избыточной массе ела (ИМТ от 26 до 30 и ИОТБ > 0,8) отмечалось преобладание подкожно-

жировой клетчатки в области живота, бедер, верхней половины туловищ; по типу «андроидного» ожирения.

Период пременопаузы характеризовался гипо-олигоменореей I укорочением менструального цикла при сохраненном ритме в 54,5Я случаев, у 34,2% пациенток отмечено резкое прекращение менструаций, I только у 11,3% больных имели место нарушения по типу мено метроррагии.

В годы, предшествовавшие менопаузе, 37 (17,3%) женщинам в связи I аномальными маточными кровотечениями было произведено раздельно! диагностическое выскабливание слизистой эндоцервикса и тела матки Результаты гистологического исследования соскобов выявил! пролиферативные изменения в эндометрии у 16 больных, признак! эндометрита у 10 женщин, фиброзные полипы в 4 случаях, железисто кистозную гиперплазию у 9 пациенток и в 7 случаях - полипь эндоцервикса.

На момент обследования у большинства (62,4%) пациенте! менструации отсутствовали около 1,5-2 лет, укорочение ритма ( колебаниями продолжительности цикла в пределах 21-24 дней встретилис] у 18 пациенток, у остальных 29,1% женщин были эпизодически! самостоятельные менструации с интервалом 3-9 мес. Продолжительност] менструаций колебалась от 3 до 6 дней со скудной или умеренно! кровопотерей и болезненными ощущениями у небольшого числ; пациенток (5,9%).

При анализе симптомокомплекса КС у обследованных больны: преобладали нейро - вегетативные и психо - эмоциональные расстройств; (85%), примерно каждая третья женщина отмечала нестабильност] артериального давления и сердцебиения; обменно-трофическш нарушения проявлялись ожирением 1-2 ст. (32,3%),сухостью шп сальностью кожи и ее придатков (41,2%), гипертрихозом (24,7%).

Наиболее частыми проявлениями нейро - вегетативного синдрома ; наблюдаемых женщин были: приливы (98,3%), потливость (91,2%) чувство "ползания мурашек" (43,7%), головные боли (39,6%). Психо эмоциональные жалобы характеризовались, в основном, повышенно! утомляемостью (68,3%), изменением настроения (47,1%), снижение?, работоспособности (52,8%), ухудшением памяти (33,6%). Каждая четверта; женщина жаловалась на прибавку в весе (в среднем на 4-5 кг) и боли ] суставах.

Учитывая разнообразие жалоб при менопаузальном синдроме известную долю субъективизма в определении степени их тяжести каждо! отдельно взятой женщиной, оценка симптомов производилась пс балльной системе (ИК). Сумма баллов позволяла определить степен: выраженности симптомокомплекса и принять рациональное решение ( необходимости проведения и сроках ЗГТ. Использование ИК для оценк!

12

:тепени тяжести климактерического синдрома у обследованных нами лациенток выявило слабые проявления симптомов у 15,3% женщин, /меренную степень выраженности у 49,8% женщин и тяжелое течение климактерического синдрома в 34,9% случаев. Средний показатель ИКдля зсей группы обследованных составил 27,5+6,6 баллов. Подсчет индекса в процессе динамического наблюдения на фоне ЗГТ каждые 3 месяца позволил дать объективную оценку клинической эффективности проводимого лечения.

Изучение характера возрастных изменений секреции гипофизарно-яичниковых гормонов при первичном исследовании позволило подтвердить наличие климактерического синдрома, характерным для периода менопаузы повышенным уровнем ФСГ (65,5±22,1 МЕ/л) и сниженной концентрацией эстрадиола (19-307 пмоль/л),несмотря на наличие спонтанных менструаций у ряда женщин.

Учитывая взаимосвязь функции яичников и щитовидной железы, а гакже сходство симптомов, общих для периода перименопаузы и патологии этой эндокринной железы, нами изучен характер секреции гиреотропиого и тиреоидных гормонов у женщин перименопаузального возраста. Детальный анализ в этой серии исследований показал, что почти у каждой третьей (27,8%) пациентки имеется снижение уровней гормонов щитовидной железы, находившихся на нижней границе нормативных значений (Тз-1,1-2,2 нмоль/л и Т4 -90-130 нмоль/л). У 31,1% женщин отмечено снижение секреции пролактина (175±81 мМЕ/Л) по сравнению со средним значением гормона для женщин репродуктивного возраста. Проведенное исследование позволило провести дифференциальный диагноз между функциональными отклонениями и органической патологией в щитовидной железе.Все 8 женщин с выявленным гипер - и гипотиреозом с классическими симптомами, узловыми образованиями были консультированы эндокринологом и исключены из настоящего исследования.

Несмотря на тенденцию к снижению концентрации тестостерона в периферической плазме крови, выявленную у большинства из обследованных больных, обнаружен широкий диапазон колебаний индивидуальных его значений: у каждой пятой женщины выявлено повышение уровня тестостерона, что клинически проявлялось гиперандрогенией..

Другой важный аспект изучаемой проблемы - состояние гормонозависимых органов-мишеней и их реакция на ЗГТ у женщин перименопаузального возраста.

Рентгенологическая картина молочных желез при маммографии у обследованного контингента женщин в 66% соответствовала возрастным изменениям при отсутствии эндогенной гормональной стимуляции и

характеризовалась тотальным замещением всех структурных элементе! молочных желез жировой тканью (жировая инволюция); у 34% женщш выявлена диффузная мастопатия с преобладанием фиброза ^ фиброаденоза. Выявленные при маммографии изменения молочных желе: не являются противопоказанием для проведения ЗГТ.

Необходимость изучения в нашем исследованш

морфофункционального состояния эндометрия обусловлена нескольким! факторами. Прежде всего, в рассматриваемой популяции женщин < климактерическим синдромом особую группу составляли женщинь перименопаузального возраста с наличием у части из них нерегулярны; менструаций и риском развития гиперпластических процессов мио- i эндометрия. Определяющим моментом явилась необходимость разработкр диагностических критериев оценки состояния эндометрия на фоне разны: типов ЗГТ.

Динамический мониторинг состояния эндометрия у жешцит перименопаузального возраста проводился одновременно по трех направлениям: цитологическое исследование шеечного секрета ультразвуковой контроль с использованием влагалищного датчика, вакуум-кюретаж эндометрия.

В своей работе мы пользовались методикой цитологическогс исследования мазков по Паппаниколау. Биологическим материалом дл$ выявления атипических поражений служила слизь шеечного секрета. I образцах материала, взятого у 40 пациенток из цервикального канала i подавляющем большинстве случаев (91%) выявлены нормальные соотношения многослойного плоского эпителия и парабазальных клеток ( небольшим количеством лейкоцитов (1 и II тип мазка). У 9% женщин i биосреде, наряду с клетками многослойного плоского эпителия встречались комплексы клеток зрелой и незрелой плоскоклеточног метаплазии (III тип мазка).Следовательно, полученные кольпоцитограммь свидетельствуют об отсутствии признаков атипии у обследованны> больных.

При трансвагинальной ультрасонографии "линейный" эндометрит выявлен почти у каждой третьей женщины, в остальных случаях толщин; "М-эха" колебалась от 1 до 5 мм, что свидетельствует об отсутствиг патологических изменений в эндометрии. У 23 (10,7%) пациенток npi: УЗИ выявлены миоматозные (подбрюшинные и межмышечные) узлы i стадии регресса, размеры которых не превышали 2,4 см в диаметре при нормальных размерах матки.

Совершенно очевидно, что абсолютным критерием диагностики патологических состояний в эндометрии является гистологический результат соскоба слизистой тела матки.

При морфологическом исследовании эндометрия, проведенном 52 больным на этапе предварительного обследования, нами выявлены

14

арактерные для данной возрастной группы изменения. Несмотря на то, то все обследованные пациентки находились в перименопаузе и лительность менопаузы у них не превышала 1,5 лет, при анализе юрфологического состояния эндометрия обнаружено разнообразие истологической картины функционального слоя слизистой оболочки [атки. Наиболее часто (48%) эндометрий гистологически соответствовал >азе пролиферации, у 38,6% больных выявлены атрофические изменения ндометрия. В редких случаях (7,7 и 5,7%, соответственно) встречались его екреторные преобразования на начальных стадиях, а также лимфоидная нфильтрация стромы. Таким образом, гистологическая картина ндометрия характеризовалась атрофическими или нерезко выраженными ролиферативными преобразованиями у подавляющего большинства бследованных пациенток (86,6%).

Увеличение риска развития заболеваний сердца и сосудов в период [енопаузы примерно на 30% связывают с происходящими в переходном озрасте изменениями в липидном спектре крови (Stampfer M.J. и соавт., 991; Samsioe G.,1993; Seed М., Crook D., 1994).

В связи с этим, определенную значимость в нашем исследовании риобретают полученные исходные данные о спектре липопротеинов в лазме крови у 91 женщины в перименопаузе. При сравнении содержания азличных фракций липидов у 69,9% наблюдаемых женщин отмечены зменения, указывающие на гиперхолестеринемию.

По остальным показателям липидного спектра крови имелись ущественные различия. Так, у каждой четвертой пациентки с избыточной laccoii тела выявлено повышение триглицеридов (8%), атерогенных >ракций (ХС-ЛПНП) липопротеинов (18,6%) и снижение нтиатерогенной фракции (ХС-ЛПВП) липидов (25,2%). У них же оэффициент атерогенности находился на верхней границе нормы, опустимой для данной возрастной группы.

Таким образом, липидный спектр крови обследованных пациенток в сновном отражал закономерные изменения обмена липидов на фоне ефицита эстрогенов в перименопаузе, находясь в рамках нормативных олебаний. Однако, выявленное повышение атерогенного потенциала ипидов в сочетании с обменно-эндокринными нарушениями (ожирение, иперандрогения) позволяет отнести 40 из общего числа пациенток в руппу риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в тдаленные сроки постменопаузы и указывает на необходимость азначения им ЗГТ не только с целью лечения КС, но и профилактики оздних осложнений.

Одним из отсроченных метаболических нарушений, возникающих в тдаленные сроки постменопаузы, является постменопаузальный стеопороз - системное заболевание, характеризующееся снижением остной массы, нарушением микроархитсктоники костей, вследствие чего

15

возникают травматические переломы (Nilos L.,1989; Peck W.A.,199( Ettinger В.,Grady D.,1994).

С целью получения представления о состоянии минеральной плотност костной ткани (МПКТ) и выявления женщин с факторами риска развита остеопороза на ранних сроках его проявления нами изучено состояни МПКТ с помощью монофотонного денситометра,что позволило выделит группу из 45 пациенток,средний возраст которых составил 47,7±3,9 ле-Расчет абсолютного значения МПКТ позволил изучить состояние костно массы и выявить наличие или отсутствие отклонений от соответствующи возрастных нормативных значений этого показателя у женщин перименопаузе. Значения МПКТ, выраженные в процентах от возрастно нормы, позволяли сравнивать данные о плотности костной ткани на фон проводимой ЗГТ.

По исходным показателям МФА в 1/3 точке длины луча как абсолютных значениях, так и в процентах от возрастной нормы отличи не наблюдалось: 681,2±0,04 мг/см2 в абсолютных показателях, что нашл подтверждение при сравнении показателей, выраженных в процентах с возрастной нормы-100,4 ±0,3%.

Измерение в 1/20 части луча выявило снижение как абсолютного, так относительного значений МПКТ у обследованных женщин по средни показателям. При МФА среднее значение МПКТ в исходном состоянии 1/20 части луча составило 361,7+0,03 мг/см2, что соответствует 94,2±0,4! от нормативных показателей для данной возрастной группы. По данны ряда авторов (Gerdsell Р. и coaBT.,1989;Conrad С. и соавт.,1992; Gênai H.К. и соавт.,1993) показатели МПКТ в 1/20 лучевой кости наиболе точно отражают состояние костной ткани других частей скелета выявляют самые ранние изменения процесса костного ремоделирования.

Из приведенных данных следует, что почти у каждой пятой (21,1 Й женщины в перименопаузе уже в первые годы после прекращен» менструации имеется снижение МПКТ, превышающее среднегодовь: темпы ее потери. Значительную роль при этом играет возрастнс снижение продукции половых стероидных гормонов в яичниках. Помим универсального снижения уровня эстрадиола, для этих пациенток был характерны низкие индивидуальные значения тестостерона в плаз.у крови.

Из общего числа обследованных было отобрано 28 пациенток, которых при измерении МПКТ имелись возрастные изменения п индивидуальным показателям в обеих точках: 1/3 и 1/20 части лучево кости. Это позволяло лучше оценить влияние на состояние костной ткаш как фактора времени, так и эффективности гормонотерапии.

У этих пациенток средний показатель МПКТ в абсолютных значения 1/3 луча составил 652,0±0,04 мг/см2 или 96,1 ±0,7% от возрастной нормь

'редкие значения МГТКТ в 1/20 части луча были снижены значительнее и оставили 359,8±0,03 мг/см2 или 93,8±0,6% от нормы.

Таким образом, на основании результатов клинико-лабораторного бследования, данная когорта женщин на момент назначения ЗГТ редставляла собой выборочный однородный контингент женщин, градающих климактерическими расстройствами в перименопаузе. В то же ремя, углубленный анализ гинекологического анамнеза, гормонального рофиля, обмена липопротеинов и состояния костной ткани позволил ыявить ряд факторов, которые предопределили выбор режима и омбинаций гормонального состава препаратов и послужили основанием ля дифференцированного подхода к назначению ЗГТ.

В первую группу (60 женщин) отнесены больные,страдающие лимактерическими расстройствами, у которых отсутствовали факторы иска развития отдаленных последствий возрастной перестройки рганизма. Лечение этой группы пациенток проводилось трехфазным ормональным препаратом Трисеквенс.

Во вторую группу (113 женщин) вошли больные с наличием в анамнезе иперпластических процессов мио- и эндометрия, а также с риском азвития остеопороза. В качестве гормонотерапии этим пациенткам был ыбран двухфазный гормональный препарат Климонорм.

Выбор пациенткам этих групп в качестве ЗГТ циклического режима :репаратов Трисеквенс и Климонорм, прогестагенные компоненты оторых (норэтистерон ацетат и левоноргестрел) структурно относятся к юрстероидам, оказывающие даже в малых дозах выраженный нтипролиферативный эффект на рецепторы в ткани мио- и эндометрия, бусловлен наличием у 18 больных регулярного ритма менструаций и понтанных нерегулярных циклов у каждой второй женщины.

Третья группа (40 женщин) представлена пациентками с клиническими [роявлениями обменно-эндокринных нарушений: клинические признаки иперандрогении, избыточная масса тела (1-11 ст.), а также изменение ипидного спектра крови, свидетельствующее о повышении атерогенного ютенциала у части из них. Методом выбора в данной группе явилось вухфазное гормональное средство Климен.

В первые 6 месяцев пациентки I группы методом рандомизации двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с формированием [араллельных групп соответственно степени тяжести вазомоторных имптомов) были разделены на 2 группы: 32 пациентки вошли в группу юлучавших Трисеквенс и 28 пациенток - в группу плацебо. Выделенные руппы были репрезентативны по данным предварительного обследования ю степени выраженности по каждому из 11 климактерических симптомов. Тлацебо-контролируемое исследование дало возможность установления »сальных сроков развития терапевтического эффекта. В группе плацебо »тмечена характерная реакция в виде т.н. эффекта "пустышки" со

17

снижением показателя ИК к 12 неделе лечения на 40%. В группе женщи получавших Трисеквенс, к этому сроку произошло снижение ИК, сравнении с исходными данными на 70%. Указанная тенденция различию в степени выраженности клинического эффекта между группах обследованных (р=0,05) появилась на 12 неделе лечения, и различия ста высоко значимыми (р=0,01) только на 24 неделе ЗГТ. Аналогичн; положительная динамика в отношении краткосрочных симптомов К наблюдалась при лечении пациенток двух других групп: клинически эффект на фоне терапии Клименом составил 89%, при приег! Климонорма - 85%. Таким образом, использованные препараты одинако! высокоэффективны при терапии типичных симптомов климактерическо] синдрома (рис. 2).

2 -———■

2 а ф

с с >.

и

О) сС

1,8 1,6 1.4 1,2 1

0,8 0,6 0,4 0,2 0

- Плацебо

........ Трисеквенс

------Климен

Климонорм

,р<0,001

12

мес.

0 6 Рис. 2. Клиническая эффективность ЗГТ Наиболее выраженное и однотипное влияние ЗГТ оказывала н секрецию гонадотропных и половых гормонов, проявляющееся снижении уровня ФСГ и повышении Е2 к концу шести месяцев лсчснп до уровней, характерных для женщин пременопаузального возраст (рис.3). Реакция тиреотропно - тиреоидной системы на все тип] использованных гормональных средств характеризовалась повышение уровня тиреоидных гормонов в пределах физиологических колебаний (1 на +17,5% (р<0,0001) и Т4 на +4,7% (р<0,004) в I группе, Т3 на +18,75 (р<0,05) и Т4 на +7,3% (р<0,05) во II группе, Т3 на +11,7% (р<0,02) и 1 на +9,1% (р<0,004) в III группе); уровень пролактина существенно п менялся. Поскольку исследование указанных параметров проводилось н фоне приема комбинированного состава препаратов, выявлении изменения обусловлены сочетапным эффектом эстроге иного гестагенного компонентов (рис. 4).

Полученные нами результаты согласуются с большинством из приводимых в литературе данных (Basin С., 1994; Maillet R.,1994; Zamblera D. и соавт.,1994) о правомерности назначения для лечения КС гормональных соединений, содержащих как эстрогены, так и гестагены, при возрастном снижении функции щитовидной железы.Отсутствие динамики уровня пролактина объясняется действием использованного эстрогенного компонента (эстрадиол), который, в отличие от конъюгированных эстрогенов, при длительном применении не повышает функцию лактотрофов, а также способностью некоторых гестагенов подавлять секрецию пролактина (Nakao H. и соавт.,1989; Castelo-Branco С. л соавт.,1995; Metka M. и соавт.,1995).

Терапия Клименом способствовала снижению изначально повышенной з сравнении с пациентками других групп концентрации тестостерона с 1,61 ±0,82 до 1,1+0,63 (р<0,01), подтверждая тем самым антиандрогенный эффект ципротерона ацетата. Изменений уровня тестостерона в других группах не наблюдалось.

При контрольном исследовании молочных желез у 68 женщин на фоне 1-2 лет ЗГТ отрицательной динамики по данным маммографии не зыявлено ни в одном случае. Следовательно, по нашим данным, ормонотерапия в перименопаузе в течение 2-х лет не оказывает 1егативного влияния на молочные железы.

Однако, вопрос о влиянии ЗГТ на молочные железы нельзя считать жончательно решенным. По данным 30 эпидемиологических 1сследований,проведенных в этом направлении, вероятность риска развития рака молочной железы на фоне монотерапии эстрогенами менее 10 лет, равна таковому в популяции (1,07 к 1,08).Одновременное означение эстрогенов и прогестагенов не снижает этот риск (Dupont rV.D^Page D.L.,1992; Golditz G.A., 1992; Theriault R.L.,1996).

Соотношение клеточного состава в биосреде шеечного секрета (мазок ю Паппаниколау) в целом практически не претерпело каких-либо шачимых изменений после ЗГТ, что свидетельствует об отсутствии 1егативного влияния гормонотерапии.

Преимущества трансвагинальной эхографии у пациенток пожилого юзраста вполне очевидны, так как она позволяет справиться с рудностями неадекватного наполнения мочевого пузыря, связанными со шабостыо мышц тазового дна и опущением стенок влагалища, а также >жирением, нередко характерным для пациенток данной возрастной руппы (Бреусенко В.Г. и соавт.,1996; Ylostalo Р. и соавт., 1996).

80 70 60

5 40

и

е зо 20 ю о

•

р< 0,001

400 350 ^ 300

л

о 250 г

& 200

0

1 150 о.

100 50 О

т

р<0,03

120 ■

115 ■

110 ■

105 ■

100 •

95 ■

Плацебо ------Климен

Трисеквенс ................. Климонорм

Рис. 3. Динамика уровня ФСГ и Е2 при ЗГТ

р<0,05

\..а р<0,04 ^ р<0,004

2 —

1,8 —

\ 1,6 —

с; О 1,4 -

I 1,2 -

X.

X 1 —

о. з: 0,8 -

с* О 0,6 -

X Г) 0,4-

1— 0,2 -

0 -

р<0,0001

р<0,05

р<0,02

0 6 мес. У 0

— Трисеквенс

--- Климен

....... Климонорм

Рис. 4. Динамика уровня /прийодтиронина и тироксина при ЗГТ

Анализируя данные проведенного ультразвукового скрининг-обследования, можно сделать вывод, что этот метод позволяет более точно определить структуру и размеры яичников и матки, оценить характер срединного маточного эха.

Динамическое наблюдение каждые 6 месяцев на протяжении не менее 2-х лет за состоянием органов малого таза с помощью ультрасонографии не выявило статистически значимых изменений структуры и размеров яичников на фоне ЗГТ в сравнении с исходными данными.

В то же время при проведении гормонотерапии Трисеквенсом обнаружено увеличение размеров матки, в основном ее длины на 19,6% (р<0,01), аналогичная тенденция наблюдалась при терапии Климонормом (на 5,8%). Указанные изменения наблюдались в течение первых б месяцев ЗГТ и были более выражены у пациенток, находившихся первый год в постменопаузе. В последующем изменений размеров матки не отмечалось.

В практической деятельности особого внимания заслуживают больные с шомой матки и КС. С нашей точки зрения, важное значение [риобретают полученные нами данные динамического наблюдения за еличиной миоматозных узлов у пациенток с миомой матки небольших 'азмеров на фоне ЗГТ.

В целом по группе в 10,7% случаев нами выявлено от 1 до 3-х шоматозных узлов, размеры которых до лечения колебались от 8 до 25 мм 15,6±4,9 мм).Через 6 месяцев применения ЗГТ отмечено увеличение азмеров узлов до 17,0±7 мм (8 - 31 мм); спустя год лечения - 1б,5±5 мм (8 24 мм) (рис.5).

см см см

12 0 6 12 0 6 12 мес

МИОМА МАТКИ ЭНДОМЕТРИЙ

(УЗЛЫ)

* - р<0,001 разница между конечными и начальными показателями

Рис. 5. Ультразвуковые данные состояния матки, узлов миомы и эндометрия

при ЗГТ

Следовательно, на фоне гормонотерапии диаметр миоматозных узлов в ервые полгода лечения увеличился на 8,9% (статистически едостоверно). Эти данные имеют большое значение, так как, несмотря на екоторое увеличение размеров матки и миоматозных узлов, наблюдаемое олько в первые полгода гормонотерапии, лечение может быть родолжено без всякого риска дальнейшего прогрессировання роста узлов

[ИОМЫ.

Мы поддерживаем точку зрения многих авторов (Lorrain J.h соавт., 993; Sturdee D.W. и соавт., 1994) о том, что у женщин при отсутствии номальных кровотечений нецелесообразно систематическое проведение нопсий эндометрия. Однако, принимая во внимание, что метод олучения материала из полости матки при вакуум - кюретаже является

высокоинформативным и атравматичным, мы сочли возможны: использовать его для оценки состояния и контроля за реакцие эндометрия на фоне проведения гормонотерапии. Из общего числ находившихся под наблюдением пациенток у 52 женщин изучен состояние эндометрия: из них 25 женщин принимали препарат Трисеквен и 27 пациенток - Климонорм.

Согласно нашим данным, регулярные менструальные кровотечения дни свободные от приема таблеток наблюдались у 88,4% пациенток н фоне лечения Климонормом, у 88,6% - Клименом и у 92,8% пациентов лечившихся Трисеквенсом.

Менструальноподобные кровотечения при циклическом режиме ЗГ считаются регулярными, если сроки их начала в течение 3-последовательных циклов отличаются не более, чем на 3 дня и совпадаю с окончанием приема прогестагена. Согласно нашим данным, в 91/ случаев характер и начало менструальноподобной реакции отвечал указанным критериям. У 19 больных кровянистые выделения появлялис на фоне последних дней приема прогестагена, и у одной больной через дней после ожидаемого срока и продолжались в виде «мазни» 2 суток, среднем, сроки начала кровянистых выделений наблюдалис приблизительно на 13 день от начала приема прогестагенов и н отличались у пациенток с разной гистологической картиной.

Следует особо подчеркнуть, что при морфофункциональной оценк состояния эндометрия на фоне 6-го лечебного цикла эстроген гестагенной фазы приема (15-22 тб) препаратов получены значительны преобразования функционального слоя слизистой оболочки матки. Нам оценивалось морфофункциональное состояние эндометрия пр циклическом добавлении к непрерывной терапии эстрогенам прогестагенов в суточной дозе 0,15 мг левоноргестрела или 1 м норэтистерона ацетата. Принимаемые в течение 12 или 10 дней в каждо! календарном месяце, общая доза на один лечебный цикл составила 1,8 м левоноргестрела и 10 мг норэтистерона ацетата. При гистологическо! исследовании эндометрия в 7 раз чаще встречались индуцированны гормонами изменения функционального слоя (р<0,001), в 10 ра уменьшилось число женщин, имевших атрофическую слизистую (р<0,001 в сравнении с исходными данными. Согласно полученным нами данным морфофункциональное состояние эндометрия 52 больных на фон гормонотерапии было представлено следующим образом: атрофия - 3,8% пролиферация - 34,6%, секреция - 53,9%, менструальная слизистая - 5,8/ и недостаточно материала - 1,9% случаев.

Сравнительный анализ морфологического строения эндометрия и фоне полугода ЗГТ Трисеквенсом и Климонормом выявил в обеих группа значительные его преобразования, примерно в одинаковом процент случаев. Так, более чем у половины пациенток (56% и 51,8%

22

соответственно) имелись секреторные преобразования эндометрия, у каждой третьей (32% и 37%) эндометрий соответствовал стадии пролиферации. Наряду с этим, редко встречались атрофическая (4% и 3,7%) и менструальная (3,7%) слизистая, хотя до лечения подобные преобразования в эндометрии были превалирующими.

Проведение параллельно с гистологическим исследованием УЗ-сканирования эндометрия и сопоставление изучаемых параметров позволило выявить эхографические критерии толщины слизистой оболочки матки и провести корреляционный анализ зависимости толщины эндометрия при эхографии и его гистологической картины.

Так, согласно нашим данным, атрофии эндометрия, выявленной исходно в 40% случаев в I гр. и в 37% случаев во II гр. пациенток, соответствовали средние показатели 2,8±1,4 мм и 2,6±1,5 мм отражения маточного эха при сонографии. У остальных пациенток эндометрий гистологически соответствовал стадии пролиферации в одинаковом проценте случаев (48%) в каждой из групп или наблюдались слабые эстроген - гестагенные влияния: 8% и 7,4% случаев, соответственно. Описанная морфологическая картина эндометрия коррелировала с толщиной "М-эха" при эхографии, равной 4,4±1,3 мм (1 гр.) и 4,2±1,1 мм (И гр.).

Таким образом, при морфологическом исследовании эндометрия, произведенном на фоне комбинированной фазы приема препаратов через полгода, превалировали индуцированные эстрогенами и гестагенами преобразования слизистой оболочки тела матки (рис.6).

Трисеквенс (п=25, / группа) Климонорм (п=27, И группа)

* - р<0,001 по сравнению с исходными данными

Рис. 6. Реакция эндометрия на фоне ЗГТ 23

При определении "М-эха" в аналогичные дни обнаружено его увеличение в сравнении с исходными данными (р<0,001), при этом выявлена прямая корреляция с гистологической картиной эндометрия. Согласно полученным данным, толщина эндометрия при ультрасонографии, равная 3,1±1,2 мм (I гр.) и 3,2±1,1 мм (II гр.) соответствует атрофичному эндометрию. Когда же морфологическая картина указывала на наличие эстроген - гестагенных влияний, проявлявшихся пролиферативными или секреторными преобразованиями в эндометрии, величина срединной маточной эхо-структуры возрасла до 6,6±2,7 мм в I группе и 6,3±0,7 мм во II группе. Более того, увеличение эхогенности и частоты визуализации "многослойности" эндометрия также указывало на эффект ЗГТ (Granberg S. и соавт.1991; Meuwissen J.H. и соавт. 1992; Pirhonen J.Р. и соавт.1993).

Следовательно, наличие в составе препаратов и эстрогенного, и прогестагенного компонентов индуцировало циклические превращения эндометрия и способствовало достоверному увеличению его толщины максимально до 11-12 мм в исследованные дни лечебного цикла. Полученные данные согласуются с результатами других авторов, показавшими, что утолщение эндометрия при проведении ЗГТ может быть сравнимо с изменениями в слизистой оболочке матки, происходящими > женщин фертильного возраста (Fleischer A.C. и соавт. 1986; Ylostalc P.R.,1990).

Таким образом, выявленная корреляция между данными сонографии и морфологической картиной эндометрия указывает на то, что отражение от эндометрия, установленное при ультрасонографии может служить прогностическим и диагностическим критерием оценки циклических преобразований в эндометрии на фоне ЗГТ.

Наши данные показывают, что использованные курсовые дозы норэтистерона ацетата (Трисеквенс) и левоноргестрела (Климонорм) индуцируют секреторные преобразования в эндометрии и одновременно доказывают, что оптимальная эффективная суточная доза, способная предотвращать гиперпластические процессы в слизистой оболочке матки составляют 1 мг для норэтистерона ацетата и 0,15 мг для левоноргестрела Эти данные согласуются с результатами большинства исследователей (Gambrell R.D.,1989; Archer D„ 1991; Ulrich L.G.,1996), изучавших динамику преобразований слизистой оболочки матки под влиянием двух-и трехфазных гормональных средств. Различия в дозах этих двух прогестагенов, структурно относящихся к одному и тому же классу норстероидов, обусловлено разной биодоступностыо при первичном метаболизме в печени и, в конечном счете, зависит от относительного сродства (аффинность) и способности к связыванию различных прогестагенов с прогестсроновыми рецепторами в цитозоле клеток, г

акже способностью к связыванию с ПССГ плазмы крови (Kühl H., 1990; -lirvonen Е.,1996).

Поскольку в проведенном нами исследовании при лечении трепаратами Трисеквенс и Климонорм ни в одном случае не обнаружено иперплазии или атипии эндометрия, можно полагать, что эти ормональные средства достаточно четко регулируют и контролируют ленструальные циклы. Таким образом, четкий отбор больных для ЗГТ с 'четом "М-эхо" при ультрасонографии, а также использование препаратов, юдержащих адекватные дозы прогестагенов, являются важными факторами в профилактике гиперпластических процессов в эндометрии у кенщин перименопаузального возраста.

Следовательно, выбор конкретного препарата из обширного арсенала федназначенных для ЗГТ в перименопаузе лекарственных соединений, ¡ключающих эстрогенный и прогестагенный компоненты в циклическом )ежиме, обусловлен необходимостью одновременного лечения слимактерического синдрома и обеспечения медикаментозно шдуцированной регулярной отслойки эндометрия, и, тем самым, грофилактики пролиферативных процессов в гормонозависимых органах-.шшенях.

Всем этим требованиям отвечают двух- и трехфазные комбинированные •ормональные средства Трисеквенс, Климонорм и Климен, которые могут :лужить препаратами выбора для ЗГТ при климактерических )асстройствах у женщин перименопаузального возраста и в первые годы юстменопаузы.

Почти все исследования, посвященные проблеме ЗГТ, касаются в той 1ли иной степени влияния на липидный спектр крови (Samsioe G., 1995; Sullivan J., 1996). Выявлены различия во влиянии на липидный спектр срови комбинированных препаратов, содержащих в качестве прогестагена троизводные норстероидного ряда и прогестерона, что дает возможность ¡ыбора препарата в зависимости от липидного профиля пациентки Gaspard U. и соавт.,1995).

Согласно полученным нами результатам, на фоне гормонотерапии во jcex группах снижается уровень общего холестерина крови (р<0,001). При ерапии Клименом уровень атерогенной фракции липидов снизился на -)% (р<0,01), а также наблюдалась тенденция к снижению (-6,8%) риглицеридов. Ввиду того, что эти показатели в исходном определении триближались к верхней границе допустимой нормы, снижение ггерогенного потенциала липидов следует расценивать как благоприятное ишяние ЗГТ с учетом особенностей пациенток с обменно-эндокринными крушениями (III группа).Отсутствие сколько-нибудь значимых пмснений антиатерогенной фракции липопротеинов плазмы также :видетельствует о положительных сдвигах липидного спектра крови на 1юне лечения Клименом. Выявленная нами тенденция к повышению

25

уровня ХС-ЛПВП (+6,4%) также указывает на отсутствие отрицательной воздействия использованной комбинации эстроген - гестагенноп соединения на обмен липидов. При окончательной оценке "атерогенности плазмы крови большое значение имеет определение коэффициент; атерогенности, позволяющего судить о степени риска развита: атеросклероза. Изучение этого показателя в данной серии исследованш выявило статистически достоверное снижение КА на -9,6% (р<0,001 (рис.7).

4,6

4,4 < 4'2

-П

о 4

= 3,8

| 3,6

5 3,4 х

3,2 3

-р<0,05

р<0,01

-р<0,001

2 1,9 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

'•-■■о-*-р<0,05

4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

-р<0,00

■р<0,05

- - - -о - - - Трисеквенс

---*г---Климен

.........о......... Климонорм

Рис. 7. Влияние ЗГТ на липидный спектр крови Таким образом, проведение гормонотерапии Клименом оказывалс благоприятное влияние на липидный спектр крови, что выражалось I снижении КА за счет уменьшения уровня ХС-ЛПНП при некоторо! тенденции к повышению ХС-ЛПВП, связанным со снижением активносп печеночной липазы под влиянием эстрогенов (НескЬеП С. и соавт., 1993).

Полученные результаты совпадают с данными других авторсп (Клименченко Н.И., 1995; С11шиа1^сп С., 1992; 5с1тс1с1ег Н. и соавт., 1992 ТОскапеп МЛ., 1992),свидетельствующих о сохранении положителыюге эффекта эстрогенов на обмен липопротеинов плазмы при циклическо\

п

о

5

мес

обавлении прогестагена - ципротерона ацетата. Несмотря на то, что азвитие ожирения и характер его распределения у обследованной когорты :енщин генетически предопределены (Zang У. и соавт., 1994), жировая кань при "андроидном" типе ожирения, выявленном у части бследованных женщин, является источником продукции андрогенов, оторые, в свою очередь, оказывают неблагоприятное воздействие на бмен липидов крови (ВреЛогр Р., 1985).

Кроме того, гиперандрогения вызывает трофические изменения кожи и г придатков. Подтверждением этому служат и полученные нами езультаты: снижение веса, нормализация тургора кожи и слизистых болочек, исчезновение акнэ, повышение тембра голоса и др. на фоне нижения уровня андрогенов под влиянием гормонотерапии Клименом. >чевидно,что благоприятный эффект Климена, помимо прямого действия а липопротеины плазмы при прохождении через печень, обусловлен и пособностью этого прогестагена к конкурентному частичному вязыванию с андрогенными рецепторами, снижая тем самым, негативное пияние свободных андрогенов на метаболизм липидов (Эе А1оузю Б. и эавт., 1988).

Сравнительное изучение динамики липидного спектра крови показало, го на фоне терапии Трисеквенсом также наблюдается положительная инамика, проявляющаяся в снижении общего ХС (р<0,004), ХС-ЛПНП )<0,001) и КА (р<0,05). Одним из особенно значимых показателей при нализе липидного профиля на фоне гормонотерапии является уровень С-ЛПВП. Это обусловлено тем, что разные прогестагены, используемые составе препаратов для ЗГТ могут оказывать различный эффект, в том исле и негативный. Несмотря на то, что спустя полгода на фоне терапии димонормом выявлено увеличение концентрации атерогенной фракции ипидов (р<0,05), сохраняющееся в течение года, оценка общего эффекта ;рапии на липидный спектр крови определялась действием на другие ракции липидов, а именно снижением ХС-ЛПОНП и ХС, эответственно, на 10% и 6,2% (р<0,05). Такому эффекту Климонорма на эовни липидов, бесспорно способствовала положительная динамика зменений других компонентов, участвующих в обменных процессах. По ашим данным, отмечена четкая тенденция к снижению концентрации ТР 11,1%) и повышение исходно сниженного уровня ХС-ЛПВП (+8%), что, конечном счете, привело к некоторому снижению КА (статистически гдостоверного) и свидетельствует об отсутствии негативного влияния ^пользованной дозы левоноргестрела на липидный спектр крови.

Таким образом, среди большого числа имеющихся в арсенале ¡карственных средств при назначении ЗГТ следует учитывать армакологические эффекты составных компонентов препаратов и етаболизм при разных путях их введения.

Принимая во внимание все вышеизложенное, считаем целесообразны] пациенткам с обменно-эндокринными нарушениями назначение качестве ЗГТ перорального циклического (двухфазного) гормональног средства - Климен. Основанием для этого послужил ряд факторов. Во первых, эстрогенным компонентом в препарате является эстрадиол валерат, эффективность которого в плане снижения атерогенног потенциала крови признается многими авторами (Aloysio D. и соавт., 1985 Kaufman J.M., 1997), и, что особенно важно, этот эстроген не повышае триглицериды крови, в отличие от конъюгированных эстрогенов. Вс вторых, пероральный путь введения эстрогенов, в отличие с парентеральных форм, оказывает выраженный благоприятный эффект н метаболизм липидов за счет эффекта при первичном прохождении печени. В-третьих, необходимость назначения циклического режим диктуется наличием у обследованных больных интактной матки с целы предупреждения развития у них гиперпластических процессов эндометрии. В-четвертых, прогестаген в составе Климена относится классу прогестерона и, в отличии от производных норстероидов, оказывае синергичный с эстрогенами эффект на обмен липопротеинов плазмы.

Поскольку переносимость и безопасность гормональных соединени является одним из важных условий при их длительном использованш нами проводилось изучение влияния использованных препаратов к "маркеры" здоровья печени. Исследования были проведены в групг женщин без отклонений показателей ACT, AJ1T, ЩФ, креатинин, АлА" Г-ГТП от нормативных значений.

Динамическое исследование каждые полгода на фоне гормонотерапи не выявили существенных изменений показателей ACT, АЛТ креатинина, в то время как содержание ЩФ снижалось к 3-му месяг терапии (р<0,001) и сохранялось на этих цифрах не менее 1 год Отсутствие динамики изменения активности Г-ГТП (р>0,05) на фоне ЗГ~ по-видимому, связано с низкой гепатотоксической активность препаратов. В то же время, активность АлАТ достоверно (р<0,0,' снижается в 1,2 раза через полгода гормонотерапии, что, вероятш обусловлено влиянием эстрогенного компонента, которое проявляется стабилизации функции гепатоцитов и, соответственно, в снижени активности АлАТ в сыворотке крови. Содержание глюкозы в кров оставалось стабильным. Таким образом, гормонотерапия Трисеквенсо? Климонормом и Клименом не оказывает негативного влияния г функцию печени.

Анализ влияния ЗГТ на состояние костной ткани показыва< следующее. На фоне года лечения Климонормом происходил статистически значимое увеличение абсолютного и относительно! показателя МПКТ в обеих точках лучевой кости по сравнению с исходны уровнем, соответственно, на +12,8±0,5мг/см2 и 1,9+0,5%. При сравпени

28

еднегодовых изменений МПКТ на фоне гормонотерапии в 1/20 точке ча был достоверно установлен прирост МПКТ как абсолютных значений 10,0±0,4 мг/см2), так и в процентном отношении (+2,6±0,5%) по авнению с исходными данными (р<0,05) (рис.8).

* - р < 0,05

Рис. 8. Состояние минеральной плотности костной ткани на фоне ЗГТ Климонормом в течение года

Статистически значимое различие между полученными данными щдетельствует об антирезорбтивном эффекте Климонорма. Этот вывод вдтверждается многими исследователями, показавшими целесообразность шнего назначения ЗГТ женщинам с риском развития остеопороза для эедупреждения возможных переломов в отдаленные сроки эстменопаузы (Thorneycroft I.H.,1989; Christiansen C.,Riis B.J., 1990).

Вполне очевидно, что основной механизм действия эстрадиола 1лерата, входящего в состав препарата Климонорм, обусловлен сходством гтаболического эффекта с эндогенными эстрогенами и высокой тособностью к связыванию с собственными рецепторами в костной сани. Особенности химической структуры молекулы левоноргестрела фоизводное норстероидов) и метаболизма при прохождении через :чень, способность к конкурентному связыванию с рецепторами тределяет широкий спектр биологической активности при его моральном использовании. Слабый остаточный андрогенный эффект в эвокупности с прямым гестагенным эффектом, по-видимому синергично эполняют друг друга, что предопределяет высокую антирезорбтивную стивность при лечении Климонормом.

Таким образом, в результате проведенного исследования:

- выделены клинико-лабораторные варианты течения климактерическ! расстройств в перименопаузе в зависимости от характер функционирования репродуктивной системы, сопряженных с не эндокринных желез, особенностей метаболических процессов состояния органов-мишеней;

- разработаны клинико-диагностические критерии оценк функционального состояния эндометрия женщи перименопаузального возраста перед назначением и на фоне ЗГТ;

- проведена оценка лечебного эффекта разных типов ЗГТ при терапи климактерических симптомов с учетом системных нарушений перименопаузе;

- обоснованы принципы и тактика дифференцированной ЗГТ женщин в перименопаузе.

ВЫВОДЫ.

1. Наиболее ранним клиническим проявлением эстрогенного дефици у женщин перименопаузального возраста является климактерически синдром, возникающий на фоне сохраненного ритма менструаций (8,5% задержек до 3-9 месяцев (29,1%) и в первый год постменопаузы (62,4% Тяжелое течение КС отмечено у 34,9%, средней тяжести у каждой вторе (49,8%) и легкая форма у 15,3% женщин.

2. Обменно-эндокринные расстройства у женщин в перименопау: характеризуются нарушением жирового обмена по «гиноидному» «андроидному» типу (32,3%), гиперандрогенией (19,1%) и снижение функции щитовидной железы (27,8%).

3. Изменение системных метаболических процессов характеризует! наличием гиперхолестеринемии в 69,9% случаев, снижением ХС-ЛПВП 25,2%, повышением ХС-ЛПНП в 18,6% и уровня триглицеридов в 8%, также снижением МПКТ в 21,1% случаев, что является факторами рис! развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

4. В гистологической картине эндометрия в перименопау: преобладают атрофические и пролиферативные изменения в 38,6% и 48 случаев соответственно, и секреторные ее преобразования у 7,7% больны)

5. Лечебное воздействие ЗГТ предусматривает дифференцированнь выбор пероральных форм с учетом фармакологического эффек' эстрогенного (17р-эстрадиол и эстрадиол валерат) и прогестагенно] (производные прогестерона и норстероиды) компонентов на состоят эндокринных желез и обменные процессы.

6. ЗГТ, назначаемая в перименопаузе в циклическом (двух-трехфазном) режиме обеспечивает регуляцию ритма менструаций в 88,4 92,4% и не вызывает патологических структурных преобразований

ндометрии: стадия секреции наблюдается в 53,9%, пролиферация в 34,6%, трофия в 3,8% и менструальная слизистая в 5,8% случаев.

7. Двух- и трехфазные препараты (Климен, Климонорм и Трисеквенс) беспечивают терапевтический эффект по отношению к типичным роявлениям климактерического синдрома в 85-89%, повышают уровень иреоидных гормонов (в пределах физиологических колебаний), секреция ролактина не меняется. Уровень тестостерона снижается только на фоне ечения Клименом. Функциональное состояние печени и углеводный бмен не изменяется при всех видах изучаемой ЗГТ.

8. У женщин в перименопаузе состояние эндометрия при скрининговой рансвагинальной ультрасонографии и толщина маточного М-эха в роцессе динамического наблюдения на фоне ЗГТ являются иагностическими и прогностическими критериями безопасности лечения, величение М-эха от 0,28 до 0,66 см при максимальном индивидуальном начении не более 1,2 см индуцировано гормонотерапией' и не требует ирургического вмешательства.

9. Проведение ЗГТ с ранних сроков возрастного угасания яичников казывает благоприятное воздействие на качество жизни женщин в оследующие годы. С целью профилактики развития сердечно-сосудистых \болеваний предпочтительнее использование препаратов с гестагенами рогестеронового ряда (Климен), способствующих снижению атерогенного отенциала крови. Препараты, в состав которых входят гестагены-орстероиды (Трисеквенс и Климонорм), более эффективны для редупреждения пролиферативных процессов в органах-мишенях и казывают антирезорбтивный эффект на костную ткань.

10. Климен, Климонорм и Трисеквенс, в основном, хорошо греносятся больными и не оказывают серьезных побочных реакций, аблюдаемые негативные явления, как правило в течение первых 2-3 есяцев (прибавка в весе до 3 кг, нагрубание молочных желез, головные эли, кожный зуд) носят транзиторный характер и не требуют эполнительных лечебных мероприятий. ЗГТ прекращена у 7,1% больных э причине, связанной с приемом препаратов (центрипетальный рост ¡лов, непереносимость).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Система ведения женщин перименопаузального возраста должна слючать два основных этапа:

I. клинико-лабораторное обследование.

11. лечебное воздействие.

I ЭТАП.

Алгоритм обследования включает систему сбора анамнеза (семейного, »магического, гинекологического)

•наличие, характеристика и тяжесть климактерических симптомов •оценку факторов риска (атеросклероза, остеопороза) •информацию о ЗГТ и обсуждение с пациенткой пользы ЗГТ

возможные побочные эффекты •решение о проведении ЗГТ принимает сама пациентка При согласии больной проводятся диагностические лабораторны исследования для выявления противопоказаний и уточнения состояни эндокринных желез, обменных процессов и гормонозависимых органоЕ мишеней, функции печени и системы гемостаза.

При отсутствии противопоказаний (относительных и абсолютных) дл ЗГТ выбор препарата и режима проводится с учетом возраста, жало!: наличия или отсутствия матки и показателей проведенног предварительного обследования, а также имеющихся факторов риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

Необходимый спектр обследования перед назначением ЗГТ включает: •Балльная оценка симптомов КС с помощью индекса Куппермана •Ультразвуковое исследование с помощью влагалищного датчик; Метод УЗИ может быть использован для скринингового исследовани состояния эндометрия у женщин в пери- и постменопаузе пере назначением и в качестве контроля каждые шесть месяцев на фон ЗГТ. Критерием отсутствия патологии в эндометрии служит толщин М-эхо = 4-5 мм при инволютивных изменениях матки и яичнико] Толщина эндометрия более 5 мм является показанием для проведени вакуум-кюретажа атравматическими кюретками «Pipelle de Cornier «Medscand Endorette» с гистологическим исследованием соскоба. •Маммография •Гемостазиограмма

•Биохимический анализ крови (ГДФ, креатинин, ACT, AJTT, глюкоз;

билирубин, холестерин, триглицериды) •Липидный спектр крови (ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Лп(а

индекс атерогениости (ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП)) •Измерение уровней АД и пульса

•Определение гормонального профиля: ФСГ, Е2, Т, ТТГ,Тз,Т4, ПРЛ (п показаниям).

•Изучение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощы моно- и/или бифотонной денситометрии (DEXA).

II ЭТАП. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ

Для женщин, перенесших гистерэктомию, назначается монотерапи эстрогенами в непрерывном режиме. У женщин в перименопаузе интактной маткой гормонотерапия эстрогенами должна обязательн

метаться с циклическим добавлением прогестагенов не менее 10 дней в ждом месяце.

•Суточная доза гестагенов должна быть минимальной, но достаточной

для предотвращения гиперплазии эндометрия. •При долгосрочной терапии системных нарушений на первом этапе (35 лет) выбор препарата следует проводить дифференцированно с учетом фармакологического эффекта составных компонентов (эстрогены и гестагены). В качестве эстрогенов используются натуральные эстрогены в средних эффективных суточных дозах (2 мг 17р эстрадиол, 2 мг эстрадиола валерата). Для больных с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний предпочтение отдается препаратам, в состав которых входят прогестагены - производные прогестерона.

Пациенткам с факторами риска остеопороза и гиперпластическими 'оцессами в анамнезе предпочтительнее назначение средств, имеющих в оем составе прогестагены норстероидного ряда.

В постменопаузе следует пересмотреть тактику на непрерывный режим Т. Сроки безопасной ЗГТ составляют 8-10 лет.

Наблюдение за пациентками, принимающими ЗГТ проводится каждые месяцев. Контролируется характер менструальноподобного овотечения, побочные реакции, реакция молочных желез. При обходимости больные должны быть консультированы врачами других ециальностей: кардиологами, урологами, психиатрами, травматологами ар.

На фоне ЗГТ динамическое обследование следует проводить через 3 с, в последующем каждые 6-12 месяцев.

Контрольное УЗ-исследование и маммография проводятся 1 раз в год. У больных, страдающих климактерическими расстройствами в рименопаузе и наличием противопоказаний или отказа больной от ЗГТ, комендуется общеукрепляющее лечение, лечебная физкультура, ллансированная диета, а также гомеопатические средства лимактоплан) или фитотерапия (Климадинон).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Трансдермальная терапия эстрогенами в менопаузе. // МРЖ. -Раздел -1990. -№ 8. -с. 15-17.

2. Эстрогены в перименопаузе // Тезисы I Российского национального нгресса «Человек и Лекарство». -Москва. -Апрель 1992 г. -с. 101.

3. Эстрогенотерапия в перименопаузе // Химико-терапевтический риал. -1993. -№ 2. -с.79-81 (соавт. Краснопольская К.В.)

4. Substitute Therapy of various combination of oestrogens in postmenopau // II European Congress of Menopause Society. -Madrid. -Spain. -Oct. 1992. p. 157. (соавт. Balan V.E., Butareva L.B.)

5. The clinical effect of Climen in climacteric disorders // Int. Symposium Women's Health in Menopause. -Milan. -Italy. -26-29 Sept. -1993. -p. 5 (соавт. Smetnik V.P.)

6. Гормонотерапия в перименопаузе // Бюлл. «Новые лекарственнь препараты». -1995. -№5. -с. 3-7.

7. Treatment of menopause syndrome with Climen // XIV World Congress Obstet. Gynec. -Montreal. -Canada. -24-30 Sept. -1994. -p. 122 (coaE Smetnik V.P.)

8. Climonorm in Hormone Replacement Therapy // XIV World Congress Obstet. Gynec. -Montreal. -Canada. -24-30 Sept. -1994. -p. 124 (coar Smetnik V.P.)

9. Эффективность гормонотерапии Климонормом щ климактерических расстройствах // Акуш. и гинек. -1994. -№3. -с. 39-4 (соавт. Хемнициус К.Х., Визнер К., Сметник В.П. и др.)

10. Эффективность Климена в перименопаузе // Тезисы докла международной конференции «Гормональная терапия климактерическ! расстройств». -Москва. -1994. -с. 24-27.

И. Effect of Climonorm on menopausal complaints, lipoprotein blood levc // IV World Congress of Gynec. Endocrinol. -Italy. -Madonna di Campiglo. 12-19 Febr. -1995. -p. 30 (соавт. Smetnik V.P., Burlev V.A.)

12. Лекарственные препараты, используемые при патологг репродуктивной системы // Бюлл. «Materia medica». -1994. -№ 4. -с. 57-6:

13. Hormone replacement therapy with Climonorm in perimenopause // Congress of Europ. Assos. of Gynecol. Obstet. -Monako. -Monte-Carlo. -Apr -1995. -p. 171. (соавт. Smetnik V.P., Burlev V.A.)

14. Влияние гормонотерапии на здоровье женщин в перименопаузе // Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». -Москва, -li 15 апреля 1995 г. -с. 154. (соавт. Бурлев В.А.)

15. Гормональная терапия в перименопаузе // Акуш. и гинек. -1995. №3. -с. 28-30.

16. Влияние гормонотерапии на показатели костной массы у женщин перименопаузе // Тезисы Российской научно-практической конференщ «Пути развития современной гинекологии». -Москва. -21-23 ноября 19Î года. -с. 132.

17. Реакция эндометрия на гормонотерапию у женщин в перименопау: // Тезисы III Российского национального конгресса «Человек Лекарство». -Москва. -16-20 апреля 1996 г. -с. 120.

18. Опыт применения Ливиала у женщин в ностменопаузе // Тезис симпозиума «Проблемы пери- и постменопаузального периода». -Москв -5-6 марта 1996 года. -с. 57-60.

19. Гормональные препараты, используемые при ЗГТ // Бюлл. «Materia nedica». -1996. -№ 3. -с. 57-60.

20. Гормональное лечение женщин в постменопаузе. Влияние на эндометрий // «Проблемы репродукции». -1996. -№3. -с. 38-41.

21. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и !ГТ) // Раздел в кн. под ред. Кулакова В.И. Москва. -1996. -64 с.

22. Progestogens effectivity on endometrium in hormone replacement therapy / V World Congress of Gynecol. Endocrinol. -Spain. -Barselona. -2-5 Oct. -996. -p. 267 (соавт. Ezhova L.S.., Lypatenkova U.I.)

23. Effect of hormone replacement therapy on perimenopausal women // XI :AGO Congress. -Hungary. -Budapest. -19-22 June. -1996. -p. 131. (Smetnik

Burlev V.A.)

24. Endometrial safety during the sequential hormone replacement therapy // 'III Int. Congress on the Menopause. Australia. -Sydney. -3-7 Oct. 1996. -p. 96. (соавт. Smetnik V.P., Ezhova L.S.)

25. Использование гестагенных препаратов в гинекологической рактике // Тезисы доклада на семинаре «Лекарственная терапия в инекологии». -Москва. -4 июня 1996 г.

26. Некоторые аспекты заместительной гормонотерапии и результаты обственных клинических наблюдений // «Jena Pharma News». -1995. -№ 2. p. 6-7.

27. Влияние ЗГТ на эндометрий женщин перименопаузального возраста / Тезисы II Всероссийского съезда акушеров-гинекологов. -Москва. -147 окт. 1997 г.-с.247-248. (соавт. Ежова Л.С.)

28. Опыт лечения КС препаратами Дивина и Дивитрен // Материалы оклада на конференции «Гормональная коррекция системных изменений ри эстрогендефицитных состояниях. -Москва. -10 апреля 1997.-с.35-41.

29. Опыт рандомизированного изучения клинического эффекта репарата Трисеквенс при климактерическом синдроме // Акуш. и гинек. 1997. -№ 5.-с.76-80 (соавт. Вихляева Е.М., Ларсен С.)

30. Заместительная гормональная терапия Трисеквенсом при лимактерическом синдроме у женщин перименопаузального возраста // линическая фармакология и терапия. -1997.-№3.-с.22-26. (соавт. ихляева Е.М., Ларсен С.)

31. Trisequens in perimenopausal women with climacteric syndrome: rando-lized double-blind trial // Acta Obst. Et Gynecol.Scand. -1997. -Vol. 76. -№ 57. -p. 58 (соавт. Vikhlyaeva E.M., Lobova T.A., Shishkina A.V., Larsen S.)

32. Progestogens effectivity on endometrium in HRT // IV European ongress on Menopause. -Austria. -Vienna. -8-12 Oct. 1997. -p. 161 (соавт. metnik V.P., Ezhova L.S.)

33. A randomized study of the effect of Trisequens and Placebo on lipid ictabolism in perimenopausal women // IV European Congress on Menopause. \ustria. -Vienna. -8-12 Oct. 1997. -p. 125 (соавт. Burlev V.A).

35

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КС - климактерический синдром

ИК - индекс Куппермана

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ХС - общий холестерин

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеины высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеины низкой плотности

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеины очень низкой плотности

КА - индекс атерогенности

ТГ - триглицериды

ЩФ - щелочная фосфотаза

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

Л Г - лютеинизирующий гормон

ПРЛ - пролактин

ТТГ - тиреотропный гормон

Тз - трийодтиронин

Т4 - тироксин

Т - тестостерон

Ej - эстрадиол

УЗИ - ультразвуковое исследование ЦПА - ципротерона ацетат НЭТА - норэтистерона ацетат E2V - эстрадиола валерат 17ß Е2 - 17ß эстрадиол ИМТ - индекс Brey

ПССГ - половые гормоны связывающий глобулин МПКТ - минеральная плотность костной ткани МФА - монофотонная абсорбциометрия ИОТБ - индекс объема талия/бедра