Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Гормональные, метаболические и гемодинамические аспекты феномена ускользани при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Автореферат диссертации по медицине на тему Гормональные, метаболические и гемодинамические аспекты феномена ускользани при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией
На правах рукописи
Трубицына Наталья Петровна
Гормональные, метаболические и гемодинамические аспекты феномена ускользания при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией
14 00 03 - эндокринология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
ООЗ168814
Москва, 2008
003168814
Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий
(директор - член-корреспондент РАМН Мельниченко ГА)
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Шестакова Марина Владимировна
Научный консультант доктор медицинских наук
Петунина Нина Александровна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук
Галстян Гагик Радикович доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович
Ведущее учреждение:
ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет РосЗдрава»
Защита состоится ja -С 2008 года в часов
на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 126 01
при ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий по адресу 117036, Москва, ул Дмитрия Ульянова, д 11
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Автореферат разослан <2&> ¿—-¿-¿-¿2008 г
Ученый секретарь Совета Д 208 12601
доктор медицинских наук, профессор Трошина Е А
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.
Поражение почек при сахарном диабете (СД) стало важной проблемой национального здравоохранения развитых стран Диабетическая нефропатия (ДН) занимает лидирующие позиции в общей структуре заболеваний почек, при которых проводится заместительная почечная терапия
Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании ДН (Andersen S, 2004) Блокада этой системы является наиважнейшей в терапии ДН, обеспечивая основной ренопротективный эффект Комплексное воздействие блокады РААС ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II и их комбинацией включает антигипертензивное, антипротеинурическое действие, отсроченные негемодинамические эффекты (опосредованные снижением почечной экспрессии трансформирующего фактора роста - бета и других цитокинов), а также антиатерогенные эффекты путем редукции концентрации циркулирующих молекул адгезии Проспективные исследования, изучающие патофизиологическое значение длительной терапии этими препаратами, оценивают ее влияние на почечный и сердечный прогноз (Rössing К, 2004) Для улучшения этого прогноза необходимы усилия по определению индивидуальной чувствительности больных к данным препаратам, включая фармакогенетические аспекты
В последние годы растет число работ, демонстрирующих снижение эффективности длительной блокады РААС, что может вести к прогрессированию ДН, гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности (Willenheimer R, 2000, Kazuo Е, 2007)
Клинические исследования по длительному применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) после начала лечения показали снижение уровня ангиотензина II - основного эффекторного гормона системы, определяющего прогрессирование микро-и а макрососудистой патологии Однако в последующем у части больных вновь происходит повышение его уровня -
ускользание эффекта блокады ангиотензина II (Parving Н-Н Anderson Е, 2004) Развитие феномена ускользания ответственно за прогрессирование диабетической нефропатии даже при удовлетворительном контроле артериального давления (АД) Механизм развития данного феномена пока недостаточно ясен и мало освещен в литературе Причинами недостаточной эффективности ингибиторов АПФ могут быть активизация альтернативных путей образования ангиотензина II, злоупотребление поваренной солью, генетические факторы
Цель работы: Исследовать аспекты патофизиологических механизмов, ответственных за ограниченный рено- и кардиопротективный эффект длительной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией Задачами исследования являются
1 Определить состояние РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной блокады этой системы ИАПФ (ренин, ангиотензин II, альдостерон)
2 Определить частоту феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II у этих пациентов
3 Определить влияние феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на показатели почечной и сердечно-сосудистой системы
4 Определить возможные факторы предрасположенности к развитию феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II
5 Оценить нефро- и кардиопротективный эффекты при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами рецепторов ангиотензина II
Научная новизна
Впервые проведена оценка состояния РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительного лечения ИАПФ Показана высокая распространенность феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на фоне длительной блокады РААС ингибиторами АПФ у больных СД 2 типа с ДН Исследованы
гормональные, метаболические и гемодинамические аспекты снижения эффективности длительной блокады РААС (феномена частичного ускользания ангиотензина II) у этих больных Разработаны новые подходы улучшения почечного прогноза путем индивидуализации ренопротектнвной терапии
Практическая значимость исследования
Результаты проведенных исследований имеют большое научное и практическое значение
Полученные результаты могут послужить основой для обследования и индивидуального выбора терапевтической тактики у больных СД 2 типа с ДН с субоптимальной блокадой РААС
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 201107 Результаты работы были доложены на Российских и международных конференциях конференция молодых ученых ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 2007 (устный доклад), V Конференция Российского диализного общества (устный доклад), 43 Конгрессе Европейского ассоциации по изучению диабета ЕАББ (Амстердам 2007 г), постерный доклад, 1 Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета, гипертонии (Берлин 2006 г), постерный доклад, Европейском конгрессе кардиологов (Вена 2007 г), постерный доклад
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 113 стр включает в себя введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации Список литературы включает 224 наименований (24 работ отечественных и 200 работ зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 6 таблицами и 31 рисунком Работа выполнена на базе отделения диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отд д м н, профессор Шестакова М В)
Публикации. По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ из них 4 тезисов в отечественной и зарубежной литературе
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы
В исследование включено 62 пациента с сахарным диабетом 2 типа на разных стадиях диабетической нефропатии микроальбуминурия (МАУ), протеинурия, хроническая почечная недостаточность 1, 2 (ХПН), длительно получающих препараты группы ИАПФ Контрольную группу составили 12 сопоставимых по возрасту основной исследовательской группе, нормотензивных лиц без СД
Исследование включало 3 визита 1 - исходный визит, 2 - визит через 6 месяцев, 3 - визит через 12 месяцев Критерии включения
*Наличие диабетической нефропатии (подтвержденное по данным медицинской документации)
♦Постоянный прием ИАПФ не менее 1 года в среднетерапевтических дозах Критерии исключения
♦Наличие диабетической нефропатии на стадии терминальной хронической почечной недостаточности
♦Прием препаратов группы блокаторов рецепторов ангиотензина II на момент включения не менее 3-х месяцев
♦Инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения, перенесенные менее 3 месяцев назад
Всем пациентам проводилось общее физикальное обследование с оценкой антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела), осмотр офтальмологом с офтальмоскопией глазного дна
Пациентам проводились следующие лабораторные исследования Общий анализ крови проводился на гематологическом анализаторе Coulter Him с автоматическим загрузчиком образцов
Биохимический анализ крови, оценка суточной микроальбуминурии, суточной экскреции калия и натрия с мочой проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Hitachi» ("Boehringer Mannheim", Германия)
энзиматическим методом по стандартным методикам с использованием реагентов производителя
СКФ оценивалась по формуле Кокрофта-Голта
Определение HbAlc проводили на автоматическом биохимическом анализаторе NicoCard Reader II Axis Shield, Норвегия по стандартной методике производителя
Параметры рутинной коагулограммы (ПТИ, фибриноген, АЧТВ, тромбиновое время) оценивали с помощью анализатора гемокоагуляции STA Compact (Diagnostica STAGO, Франция) Для исследования использовали стандартные наборы
Все выше перечисленные исследования проводились на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (зав лабораторией А В Ильин) Инструментальные методы исследования
Измерение АД методом суточного мониторирование АД проводилось на аппарате MEDITACHE АВРМ 04 (Gedion Righter, Венгрия)
Ультразвуковое исследование сердца проводилось на аппарате «HDI-5000 cv» фирмы ATL (США) с использованием трансторакального секторального мультичастотного датчика Р4-2 с записью исследования на видеопленку Исследование проводилось на базе отделения кардиологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отд д м н А А Александров) Оценка гормонального статуса пациентов
Взятие крови для определения основных составляющих РААС (ренин, альдостерон, ангиотензин II) осуществлялось в стандартных условиях после двухчасового отдыха в положении лежа Образцы крови центрифугировались при -4°С, затем сыворотка и плазма замораживалась при -30°С до момента определения Исследование проводилось в лаборатории биохимии гормонов ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель - д м н , профессор Н П Гончаров)
Концентрация ренина в плазме крови определялась методом радиоиммунного анализа IMMUNOTECH, Прага, Чехия
Концентрация ангиотензина II в плазме крови определялась методом иммуноферментного анализа (ИФА) для определения пептида с экстракцией PENINSULA LABORATORIES, INC San Carlos, США Взятие крови для определения ангиотензина II осуществлялось в вакутейнеры с апротенином и ЭДТА, BD Diagnostics, Великобритания
Концентрация альдостерона в сыворотке крови определялась методом радиоиммунного анализа, IMMUNOTECH, Прага, Чехия
Концентрация эндотелина в плазме и эритропоэтина в сыворотке крови определялась методом иммунноферментного анализа (BIOMERICA, Вена, Австрия) Исследование проводилось на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (зав лабораторией Ильин А В )
Статистический анализ результатов проводили с использованием пакета прикладных программ SAS Version 6 12 (Inst США) Для описания распределения показателя определяли среднее значение и стандартное квадратичное отклонение, стандартную ошибку средней, медиану, значение 25 - и 75 - го процентилей (Ме[25%,75%]) Анализ межгрупповых различий проводили с использованием теста Для категориальных и t-критерия Стьюдента для непрерывных
признаков Статистически значимыми считали различия при уровне р<0,05 Для определения независимых предикторов повышения АН был применен логистический регрессионный анализ Для исследования взаимосвязи между признаками был использован метод непараметрического корреляционного анализа (ранговой корреляции по Спирмену)
Для динамики изучаемых показателей рассчитывали изменение каждого из признаков в указанные сроки от момента включения в исследование с использованием значения M (среднего показателя), A M (разница средних показателей), m (средней ошибки), Д m (средней ошибки разницы) и t-критерия
РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1
Таблица 1. Клиническая характеристика больных СД 2 типа с ДН
Показатели Данные (M±SD, Ме[25%;75%], %)
и=62
Возраст (годы) 61,4 ±8,06
Пол (м/ж) 37/25
Длительность СД 2 (годы) 14,2 ± 8,2
Длительность АГ (годы) 12,1± 5,9
HbAlC (%) 8,8 + 2,2
Диабетическая ретинопатия, % 72,5
Длительность терапии ИАПФ (годы) 7,8 ±2,6
Креатинин (мкмоль/л) 131+58,1
Мочевина (ммоль/л) 9,8 ±4,8
СКФ (мл/мин/1,73 м") 74,2±26,8
Мочевая кислота (ммоль/л) 410+145,8
Сут альбуминурия (мг) 209 [67,5, 13201
САД (ммрт ст) 139 + 14,4
ДАД (мм рт ст) 74 ± 9,8
МЖП (мм) 12,9+1,4
ФВ (%) 54,1 ±7,6
Диуретики, % 79
Бета-блокаторы, % 77
НК (NYHA III), % 9,7
Антагонисты кальция, % 58,1
Статины, % 59,7
Антиагреганты, % 90,3
Распределение пациентов по стадиям диабетической нефропатии составило 19 пациентов (31%) - на стадии микроальбуминурии (МАУ), 4 пациента - (6%) на стадии протеинурии, 39 пациентов (63%) - на стадии ХПН
Всем пациентам (основная группа + контроль) было проведено исследование основных гормонов РААС (активность ренина плазмы, ангиотензин II, альдостерон)
Исходно уровни основных гормонов РААС в исследуемой группе были выше в сравнении с группой контроля, включающей сопоставимых по возрасту, нормотензивных лиц, без СД, что свидетельствует об активации РААС у больных СД 2 типа с ДН Статистически значимое повышение активности ренина плазмы
может отражать нарушение механизма обратной связи между гормонами РААС у лиц с ДН (таблица 2)
Таблица 2. Уровень гормонов РААС у больных СД 2 с ДН (Ме[25%;75%])
Показатель СД 2 типа с ДН (п=62) Группа контроля (п=12) Р
Активность ренина плазмы (нг/мг/ч) 0,8 [0,2,2,9] 0,35 [0,1,0,5] 0,02
Ангиотензин II (пг/мл) 44,6 [8,6,76,71 34,7 [22,2,48,4] 0,2
Альдостерон (пмоль/л) 107,1 [58,7,190,3] 80,8 [60,5,106,8] 0,3
Медианные значения гормонов РААС представлены в таблице 3 Таблица 3. Показатели медианных значений гормонов РААС у больных СД 2 с ДН.
Показатели Медиана Минимум Максимум
Активность 0,8 0,1 12,2
ренина плазмы (нг/мг/ч)
Ангиотензин II 44,6 0,05 174
(пг/мл)
Альдостерон (ммоль/л) 107,1 11,2 416
Повышенный уровень АН был выявлен у 24 пациентов - 39% обследованных, несмотря на длительную блокаду РААС ИАПФ, что позволило говорить о развитии феномена частичного ускользания блокады АН (рисунок 1) Пограничное значение АИ составило 50 пг/мл, определенное как среднее значение плюс одно стандартное отклонение (mean +1SD) в группе контроля, а также с учетом значения медианы в общей обследованной группе больных СД 2 с ДН
Рисунок 1. Частота феномена частичного ускользания блокады АН у больных СД 2 типа с ДН.
61%
/{ц Феномен ускс (АН>50пг/мл)
39%
ускользания
□ Нет феномена ускользания (А1К50пг/мл)
По уровню All пациенты были разделены на 2 группы группа 1 - АН >50 пг/мл - наличие феномена частичного ускользания блокады АН, группа 2 - А Н<50 пг/мл - отсутствие феномена частичного ускользания блокады АН
При сравнении обеих групп не было определено статистически значимых различий по возрасту, длительности диабета, уровню гликированного гемоглобина, суточной альбуминурии, уровню липидов крови, среднесуточному АД, длительности терапии ИАПФ, частоте приема диуретиков и бета-блокаторов В обеих группах контролировалось потребление соли В группе с феноменом частичного ускользания блокады АН по данным эхокардиографии толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) значимо превышала аналогичный показатель в группе без феномена ускользания (р=0,02), что свидетельствует о недостаточном органопротективом эффекте блокады РААС Кроме того, в группе с феноменом частичного ускользания блокады АН значимо чаще выявлялись зоны гипо- и акинеза миокарда (р=0,03), что подтверждает высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа с ДН с повышенным уровнем АН (таблица 4)
Таблица 4. Сравнение клинических и лабораторных показателей у больных
СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня АН (М±ш)
Показатели Группа 1 Группа 2
(АП>50 пг/мл) (AIK50 пг/мл)
Возраст, годы 60,2 ±1,3 63,1 ± 1,6
Длительность СД 2 типа, годы 14,0 ± 1,4 14,7+ 1,7
HbAlC (%) 8,95 ±0,41 8,82 ± 0,38
Суточная альбуминурия (мг) 439 ±199 594 ±182
Холестерин (ммоль/л) 5,6 ± 0,3 5,8 ± 0,3
Триглицериды, ммоль/л 2,5±0,4 2,9±0,5
Гемоглобин, г/л 134,7+3,9 134,0±4,0
Фибриноген, мг/дл 450,2+17,0 457,9±26,5
САД (мм рт ст ) 135 ±3,2 140 ±2,5
ДАД (мм рт ст) 72 ±2,1 75 ±2,1
Длительность терапии ИАПФ, годы 7,6 ±1,6 7,2 ± 2,8
Диуретики, % 88 68
Бета-блокаторы, % 69 73
ИБС, % 80 86
НК (NYHA III), % 11,5 7,9
Толщина МЖП, мм 13,5* 12,5
Зоны гипо-и акинеза, % 11* 4
*р<0,05
При сравнении почечных показателей уровни креатинина и мочевины были выше, а скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже в группе с феноменом частичного ускользания блокады АН по сравнению с группой без феномена ускользания, что отражает недостаточный ренопротективный эффект терапии ИАПФ у этих больных Суточная экскреция калия и натрия была ниже в группе с феноменом частичного ускользания блокады АН по сравнению с группой без феномена ускользания Содружественное снижение электролитов в группе с феноменом частичного ускользания блокады АН может свидетельстовать о более выраженной патологии канальцевого аппарата почек у этих больных (таблица 5)
Таблица 5. Сравнение клинических и лабораторных показателей у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня АН (М±ш)
Показатели Группа 1 (АП>50 пг/мл) Группа 2 (AIK50 пг/мл)
Креатинин (мкмоль/л) 135,9+12,1 127±10,1
Мочевина (ммоль/л) 11,1±1,1 8,9±0,8
Мочевая кислота, ммоль/л 432,5+24,9 377,4+20,1
СКФ (мл/мин/1,73 м2) 49,4+5,5 58,3+4,1
Сут. экскреция натрия (ммоль/л) 130,7±28,3 157123,1
Сут. экскреция калия (ммоль/л) *46,3±28,4 86,9+53,1
*р<0,05
При оценке основных гормонов РААС активность ренина плазмы была статистически значимо выше в группе с феноменом частичного ускользания блокады АН (р=0,004) в сравнении с группой без феномена ускользания. Активность ренина плазмы определяет повышенное образование All - главного эффекторного гормона системы. Кроме того, в комплексной терапии этих больных широко применялись диуретики (до 76%), что также ведет к повышению этого показателя (рисунок 2).
Значимых различий в уровне альдостерона не было выявлено (рисунок 2). Рисунок 2. Сравнение гормональных показателей у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня АН.
1
Альдостерон
АП>50 пг/мл
Q АН<50 пг/мл
132.9
Активность ренина плазмы
■ AII250 пг/мл 3.3
□ AIK50 пг/мл 1.2
*р<0,01
Более низкий уровень эндотелина -1 в группе с высоким уровнем АН может отражать активное состояние механизма обратной связи между этими гормонами (рисунок 3). Эритропоэтин был статистически значимо выше группе с феноменом частичного ускользания блокады АН (р<0,01) что согласуется с экспериментальными работами, показавшими позитивный эффект хронической активации РААС на эритропоэз in vivo, посредством стимуляции ATlaR-изоформы ATI-рецепторов перитубулярных фибробластов коркового слоя почек, синтезирующих эритропоэтин. В свою очередь, эритропоэтин модулирует чувствительность кардиоваскулярной системы к АН, а также может повысить экспрессию рецепторов АН (рисунок 3).
Рисунок 3. Сравнение гормональных показателей у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня All.
Эндотелии - 1 Эритропоэтин
ÍX^^^--^ С Т^------------
I i ll = i
■ All>50 пг/мл 0.59 - '■ I „„..„, " ~
......... ............................. . ■ All>50 пг/ivn 17,3
□ All<50 пг/мл 1,01 ' —-——---______ -
---- .. ............................................................О А11<50пг/мп 8,5 i
■ А11>50 пг/мл 0,59 i ■ А1!>50пг/Ш 17.3
□ АН<50 пг/мл 1.01 О А11<50пг/мп 8.5
*p<0,001
При изучении взаимосвязи повышенного уровня АН с исследуемыми параметрами методом непараметрического корреляционного анализа по Спирмену, была выявлена положительная корреляция с активностью ренина плазмы (г=0,38, р=0,029) и ТМЖП (г=0,25, р=0,04), отрицательная корреляция с суточной экскрецией калия (г= -0,44, р=0,007) и натрия (г= -0,32, р=0,05), слабая положительная корреляция эндотелина -1 (г= -0,23; р=0,07) (рисунок 4, 5).
Рисунок 4. Корреляции повышенного уровня АН у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией (по методу Спирмена).
Рисунок 5. Корреляции повышенного уровня АН у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией (по методу Спирмена).
-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 АН больше или равно 50 пг/мл
200 -20
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 АН больше или равно 50 пг/мл
-0.32, р=0,05
; -0,44, р=0,007
Методом логистической регрессии были определены факторы, ассоциированные с повышенным уровнем АН у больных СД 2 типа с ДН: активность ренина плазмы, сниженный уровень эндотелина-1 и высокий уровень эритропоэтина (таблица 6).
Таблица 6. Факторы, ассоциированные с повышением уровня АН у больных СД 2 типа с ДН (по методу логистической регрессии)
Показатели К К 95% ДИ Р
Активность ренина плазмы (пг/мг/ч) 5,2 1,13-24,3 0,03
Эндотелии-1 (фмоль/л) 0,21 0,05-0,88 0,03
Эритропоэтин (мЕ/мл) 4,33 0,95-12,04 0,05
Данные нашего исследования свидетельствуют о широком распространении феномена частичного ускользания блокады АН на фоне терапии ИАПФ, что определяет недостаточный рено- и кардиопротективный эффект Для преодоления этих негативных явлений оправдан перевод пациентов с феноменом ускользания блокады АН на блокаторы рецепторов АН (БРА) для обеспечения более полной блокады РААС
Вторым этапом нашей работы была оценка нефро- и кардиопротективного эффекта при переводе пациентов с феноменом ускользания блокады АН на терапию БРА (Телмисартан (Микардис) в среднетерапевтической дозе 80 мг) в динамике через 6 и 12 месяцев
При оценке почечной функции нами было выявлено статистически значимое повышение уровня креатинина в динамике через 12 месяцев и мочевины в динамике через 6 и 12 месяцев (р<0,01) в группе, продолжающей прием ИАПФ при стабильном уровне в группе, получающей БРА (рисунок 6,7)
Рисунок 6. Изменение уровня креатинина
р<е,01
Рисунок 7. Изменение уровня мочевины
6 месяцев
Динамика СКФ в обеих группах не выходила за рамки статистической значимости. Однако в группе, принимающей ИАПФ, отмечалась тенденция к снижению в динамике через 12 месяцев при относительно стабильном уровне в группе, получающей БРА. (Рисунок 8)
При сравнении уровня мочевой кислоты было выявлено статистически значимое повышение в группе, продолжающей прием ИПФ. В группе БРА уровень мочевой кислоты значимо не менялся при исходно более высоких показателях (рисунок 9). Эти данные подтверждают тот факт, что БРА снижают уровень мочевой кислоты за счет ингибирования реабсорбции уратов в проксимальных канальцах почек. Таким образом, препараты группы БРА более предпочтительны у больных с гиперурикемией. Рисунок 9. Изменение уровня мочевой кислоты.
Рисунок 8. Изменение СКФ
6 месяцев
^ --ИАПФ (п=38) » БРА (п=24)
ща ■ ■ -: .........................
При оценке динамики АД по СМАД через 6 и 12 месяцев было выявлено статистически значимое повышение среднего систолического АД в группе, продолжающей прием ИАПФ. В группе, получающей БРА значение АД
оставалось стабильным (рисунок 10). Такие же изменения были определены в динамике диастолического АД (рисунок 11).
Рисунок 10. Изменение среднего систолического и диастолического АД
г—
ЙЙГ 1 ?
& I
<! -»-ИАПФ
(п~38)
•БРА Ш"24)
459
12 месяцев
7,61
-г,вэ
р<0,0
р<0.01
При оценке изменения ТМЖП было четко продемонстрировано увеличение ТМЖП в группе, продолжающей прием ИАПФ в динамике через 6 и 12 месяцев, при стабильном уровне в группе, получающей БРА (рисунок 12). Рисунок 12. Изменение ТМЖП
При оценке основных гормонов РААС было определено статистически значимое снижение активности ренина плазмы в динамике через 6 месяцев в группе, получающей БРА с последующим повышением в динамике через год до исходного уровня (рисунок 13).
Уровень альдостерона статистически значимо не менялся в обеих группах, однако в группе, получающей БРА отмечалась тенденция к повышению (рисунок 14).
Рисунок 13. Изменение активности ренина плазмы
Рисунок 14. Изменение уровня альдостерона
При сравнении уровня All в динамике через 12 месяцев было определено статистически значимое повышение его уровня в обеих группах (рисунок 15). В группе, получающей БРА это повышение закономерно в связи с активацией механизма обратной связи на фоне блокады ATI рецепторов АН. Повышение уровня All в динамике через год в группе, продолжающей прием ИАПФ может
демонстрировать дальнейшее возникновение феномена ускользания блокады АН с течением времени на фоне прогрессировать ДН. Рисунок 15. Изменение уровня АН
Таким образом, было четко показано, что при переводе на БРА у пациентов с феноменом частичного ускользания блокады АН отмечается стабилизация почечных (креатинин, мочевина, СКФ, мочевая кислота) и кардиальных (АД, МЖПС) показателей через 6 и 12 месяцев при сходном уровне динамики гормонов РААС с группой, продолжающей прием ИАПФ, что подтверждает необходимость применения препаратов этого класса в данной клинической ситуации.
ВЫВОДЫ:
1. У 39% больных СД 2 типа с диабетической нефропатией, несмотря на длительное лечение ИАПФ, сохраняется высокая активность параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ангиотензин П>50 иг/мл), что свидетельствует о наличии феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II.
2. Неполная блокада ренин - ангиотензин - альдостероновой системы определяет выраженность кардиальной патологии: наличие зон гипо- и акинеза миокарда
(р<0,05), гипертрофию межжелудочковой перегородки сердца (р<0,02), а также недостаточный ренопротективный эффект
3 Риск развития феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II значимо ассоциирован с высокой активностью ренина плазмы (1111-5,2, р <0,03) сниженным уровнем эндотелина-1 (ЯЯ-0,21, р <0,03) и высоким уровнем эритропоэтина (1111-4,33, р <0,05)
4 При недостаточной эффективности блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне терапии ИАПФ, определяемой прогрессированием кардиальной и почечной патологии, необходим перевод на блокаторы рецепторов ангиотезина II
5 Лечение препаратами блокаторов рецепторов АН пациентов с феноменом частичного ускользания блокады ангиотензина II в динамике через 6 и 12 месяцев приводит к стабилизации почечных (креатинин, мочевина, мочевая кислота, СКФ) и кардиальных показателей (АД, толщина межжелудочковой перегородки)
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 У больных СД 2 типа с диабетической нефропатией, длительно получающих ИАПФ отсутствие рено- и кардиопротективного эффекта может указывать на наличие феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II
2 Лабораторными признаками феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II является ангиотензин П>50 пг/мл - наличие феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II, ангиотензин П<50 пг/мл -отсутствие феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II
3 При прогрессировании диабетической нефропатии (снижение СКФ, повышение уровня креатинина, мочевины), а также при ухудшении кардиальной функции, диагностированной по данным ЭХО-КГ (степень толщины межжелудочковой перегородки, наличие зон гипо- и акинеза миокарда) у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ИАПФ показан перевод пациентов на препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина II
ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Поражение почек при сахарном диабете 2 типа // Терапевтический архив -2006 - №10 - С 27-33 (соав Шамхалова МШ, Шестакова MB, Клефортова)
2 Эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией // Consilium medicum - 2007 - Т9 - С 61-64 (соавт МШ Шамхалова, M В Шестакова, H П Гончаров, Г В Кацая)
3 Феномен частичного ускользания блокады ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией // Терапевтический архив - 2008 - №1 - С 49-52 (соавтор M Ш Шамхалова, M В Шестакова, Г В Кацая, H П Гончаров, H M Малышева, А В Ильин, JI В Никанкина, Л В Кошель)
4 Особенности почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа // Трудный пациент - 2006 - Т4 -№8 - С 73-76 (соав Зайцева, Шамхалова, Шестакова)
5 Prevalence of АСЕ inhibition phenomenon in patients with type 2 diabetes end diabetic nephropathy (M Shamkhalova, L Nikankina, G Katsya, A Ilin, A Deev, S Kuharenko, A Alexsandrov, N Goncharov, M Shestakova) // European Heart Journal -2007 - N 28 (S I) -P 463
6 Prevalence of ACE inhibition phenomenon in patients with type 2 diabetes end diabetic nephropathy (M Shamkhalova, G Katsya, A Ilin, A Deev, N Goncharov, M Shestakova) Abstracts of the 43nd Annual Meeting of European Association for the Study of Diabetes //Diabetologia -2007 -P 50 538
7 Prevalence of ACE inhibition phenomenon in patients with type 2 diabetes end diabetic nephropathy (M Shamkhalova, G Katsya, A Ilin, A Deev, S Kuharenko, A Alexsandrov, N Goncharov, M Shestakova) Controversies m Obesity Diabetes and Hypertension //Abstract book - 2006 - P 69A
8 Феномен частичного ускользания блокады ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией // Нефрология и диализ - 2007 - Т 9 - №3 - С 348 (М В Шестакова, M Ш Шамхалова)
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
НЬА1С - гликированный гемоглобин
ЯЯ - относительный риск
АН - ангиотензин II
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДИ 95% - доверительный интервал
ДН - диабетическая нефропатия
ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
МАУ - микроальбуминурия
МЖПС - межжелудочковая перегородка сердца
ПК - недостаточность кровообращения
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки
САД - систолическое артериальное давление
СД 2 - сахарный диабет 2 типа
СМАД - система суточного мониторирования АД
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
ХПН - хроническая почечная недостаточность
Принято к исполнению 24/04/2008 Исполнено 24/04/2008
Заказ № 1863 Тираж 100 экз
ООО «СМСА» ИНН 7725533680 Москва, 2й Кожевнический пер 12 +7 (495) 255-7060 www chcnypie ru
Оглавление диссертации Трубицына, Наталья Петровна :: 2008 :: Москва
Введение.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиология и факторы риска развития диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.
1.2. Роль ренину - ^ангиотензин - альдостероновой системы в развитии и прогрессировании почечной и кардиальной патологии.
1.3. Состояние ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом.
1.4. Блокада ренин — ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом.
1.4.1. Механизмы развития феномена частичного ускользания ангиотензина II при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой системы ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
1.4.2. Механизмы развития феномена ускользания альдостерона при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой системы.
1.4.3. Современные подходы оптимальной блокады ренин - ангиотензин -альдостероновой системы у больных сахарным диабетом.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Клиническая характеристика больных.
2.2. Методы обследования.
2.3. Статистический анализ.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
3.2. Уровни основных гормонов ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.
3.3. Распространенность феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
3.4. Факторы, ассоциированные с повышением уровня ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.
3.5. Оценка основных клинико-лабораторных показателей при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина II.
3.6. Оценка нефро- и кардиопротективного эффекта при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина II.
3.7. Оценка основных гормонов ренин — ангиотензин - альдостероновой системы при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами ангиотензина II.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Трубицына, Наталья Петровна, автореферат
Актуальность темы исследования
Поражение почек при сахарном диабете (СД) стало важной проблемой национального здравоохранения развитых стран. Диабетическая нефропатия (ДН) занимает лидирующие позиции в общей структуре заболеваний почек, при которых проводится заместительная почечная терапия.
Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании ДН [142]. Блокада этой системы является наиважнейшей в терапии ДН; обеспечивая основной ренопротективный эффект. Комплексное воздействие блокады РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) и их комбинацией включает антигипертензивное, антипротеинурическое действие, отсроченные негемодинамические эффекты (опосредованные снижением почечной экспрессии трансформирующего фактора роста - бета и других цитокинов), а также антиатерогенные эффекты путем редукции концентрации циркулирующих молекул адгезии. В связи с этим, проспективные исследования, изучающие патофизиологическое значение длительной терапии этими препаратами, оценивают ее влияние на почечный и сердечный прогноз [162]. Для улучшения этого прогноза необходимы усилия по определению индивидуальной чувствительности больных к данным препаратам, включая фармакогенетические аспекты.
В последние годы растет число работ, демонстрирующих снижение эффективности длительной блокады РААС, что может вести к прогрессированию ДН, гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности [4].
Клинические исследования по длительному применению ИАПФ после начала лечения показали снижение уровня ангиотензина II - основного эффекторного гормона системы, определяющего прогрессирование микро-и а макрососудистой патологии. Однако в последующем у части больных вновь происходит повышение его уровня - ускользание эффекта блокады ангиотензина II [89]. Развитие феномена ускользания ответственно за: прогрессирование диабетической нефропатии у этих больных даже при удовлетворительном контроле, артериального давления (АД). Механизм развития данного феномена пока недостаточно ясен и мало освещен в литературе. Причинами недостаточной эффективности ИАПФ могут быть активизация альтернативных путей образования ангиотензина II, злоупотребление поваренной солью, генетические факторы.
Цель работы: Исследовать, аспекты патофизиологических механизмов, ответственных за ограниченный рено- и кардиопротективный эффект длительной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.
Задачами исследования являются:
1. Определить состояние РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной блокады этой системы ИАПФ (ренин, ангиотензин II, альдостерон).
2. Определить частоту феномена частичного ускользания блокады ангиотензина П у этих пациентов.
3. Определить влияние феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на показатели почечной и сердечно-сосудистой системы.
4. Определить возможные факторы предрасположенности к развитию феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II.
5. Оценить нефро- и кардиопротективный эффекты при переводе пациентов с феноменом ускользания на терапию блокаторами рецепторов ангиотензина II.
Впервые проведена оценка состояния РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительного лечения ИАПФ. Показана высокая распространенность феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II на фоне длительной блокады РААС ингибиторами АПФ у больных СД 2 типа с ДН. Исследованы гормональные, метаболические и гемодинамические аспекты снижения эффективности длительной блокады РААС (феномена частичного ускользания ангиотензина II) у этих больных. Разработаны новые подходы улучшения почечного прогноза путем индивидуализации ренопротективной терапии.
Практическая значимость исследования
Результаты проведенных исследований имеют большое научное и практическое значение.
Полученные результаты могут послужить основой для обследования и индивидуального выбора терапевтической тактики у больных СД 2 типа с ДН с субоптимальной блокадой РААС.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 20.11.07. Результаты работы были доложены на Российских и международных конференциях: конференция молодых ученых ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 2007 (устный доклад); V Конференция Российского диализного общества (устный доклад), 43 Конгрессе Европейского ассоциации по изучению диабета EASD (Амстердам 2007 г.), постерный доклад; 1 Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета, гипертонии (Берлин 2006 г.), постерный доклад, Европейском конгрессе кардиологов (Вена 2007 г.), постерный доклад.
Поражение почек при сахарном диабете (СД) стало важной проблемой национального здравоохранения развитых стран. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в этих странах [6].
Диабетическая нефропатия (ДН) - клинический синдром, характеризующийся стойкой альбуминурией, повышением артериального давления, прогрессирующим снижением скорости клубочковой ультрафильтрации (СКФ) и высоким риском кардиоваскулярной заболеваемости [98] и смертности [46]. При сахарном диабете 1 и 2 типа у 25-35 % больных со стажем заболевания более 20 лет диабетическая нефропатия является ведущей причиной развития терминальной стадии поражения почек [42, 141, 163]!
Развитие ДН характеризуется снижением СКФ в среднем на 10-15 мл/мин/год, колеблясь от 0-25 мл/мин/год [42, 128].
По данным Государственного регистра сахарного диабета Российской Федерации и его осложнений оказалось, что фактическая распространенность осложнений СД во много раз превышает регистрируемую [15,16].
Заключение диссертационного исследования на тему "Гормональные, метаболические и гемодинамические аспекты феномена ускользани при блокаде ренин - ангиотензин - альдостероновой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией"
выводы.
1. У 39% больных СД 2 типа с диабетической нефропатией, несмотря на длительное лечение ИАПФ, сохраняется высокая активность параметров ренин - ангиотензин - альдостероновой системы (ангиотензин П>50 пг/мл), что свидетельствует о наличии феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II.
2. Неполная блокада ренин - ангиотензин - альдостероновой системы определяет выраженность кардиальной патологии: наличие зон гипо- и акинеза миокарда (р<0,05), гипертрофию межжелудочковой перегородки сердца (р<0,02), а также недостаточный ренопротективный эффект.
3. Риск развития феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II значимо ассоциирован с высокой активностью ренина плазмы (RR-5,2, р <0,03) сниженным уровнем эндотелина-1 (RR-0,21, р <0,03) и высоким уровнем эритропоэтина (RR-4,33, р <0,05).
4. При недостаточной эффективности блокады ренин - ангиотензин -альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне терапии ИАПФ, определяемой прогрессированием кардиальной и почечной патологии, необходим перевод на блокаторы рецепторов ангиотезина II.
5. Лечение препаратами блокаторов рецепторов All пациентов с феноменом частичного ускользания блокады ангиотензина II в динамике через 6 и 12 месяцев приводит к стабилизации почечных (креатинин, мочевина, мочевая кислота, СКФ) и кардиальных показателей (АД, толщина межжелудочковой перегородки).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. У больных СД 2 типа с диабетической нефропатией, длительно получающих ИАПФ отсутствие рено- и кардиопротективного эффекта может указывать на наличие феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II.
2. Лабораторными признаками феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II является: ангиотензин П>50 пг/мл - наличие феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II, ангиотензин П<50 пг/мл — отсутствие феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II.
3. При прогрессировании диабетической нефропатии (снижение СКФ, повышение уровня креатинина, мочевины), а также при ухудшении кардиальной функции, диагностированной по данным ЭХО-КГ (степень толщины межжелудочковой перегородки, наличие зон гипо- и акинеза миокарда) у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной блокады ренин - ангиотензин - альдостероновой системы ИАПФ показан перевод пациентов на препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Трубицына, Наталья Петровна
1. Арутюнов Г. П., Розанов А. В. Антагонисты к рецепторам ангиотензина 2 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Consilium medicum. -2004. -№11. С. 815-822.
2. Арутюнов Г.П., Карпов Ю.А., Чазова И.Е. и др. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: новые цели и возможности в лечении пациентов с высоким сердечно- сосудистым риском. // Здоровье Украины. 2007. -№27,- С. 16-17.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. // 2000. 132135.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. // Руководство для врачей. 2006 - С. 255-274.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. // Руководство для врачей. 2006. — С. 41-44.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный,диабет. // 2003. С. 244 -246.
7. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. // 2003 С. 51-52.
8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мартынов С.А.// Методическое пособие -2007-С. 12-15.
9. Кошель Л.В. Предикторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа. Дисс.канд. мед. наук.- М., 2005.
10. Моисеев С.В., Фомин В.В., Зайцева Л.И., Шилов Е.М. Эффективностьи безопасность рилменидина у больных артериальной гипертонией (рандомизированное сравнительное исследование с эналаприлом). // Клиническая фармакология и терапия 2003 - №3 - С. 50-54.
11. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев С.В., Фомин В.В. Урикозурическое действие лозартана // Клиническая фармакология и терапия 2003 - №5 - С. 59-63.
12. Ротберг Г. Е., Струмынский А.В. Внутренние болезни. // Медицина. -Москва, 2005.
13. Соболева Г.Н. Лечение артериальной гипертонии у больных с заболеваниями почек. // Русский медицинский журнал. 2003. - № 19. -С. - 1060-1062.
14. Сунцов Ю. И. Эпидемиология и государственный регистр сахарного диабета // Сахарный диабет 2005 - №3 - С. 40-42.
15. Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета. // Сахарный диабет. 1998 - № 1 - С. 41 -44.
16. Тареева И.Е. Нефрология.// Методическое пособие для врачей 2000 -С. 166-170.
17. Шамхалова М:Ш., Клефортова И.И., Зайцева Н.В., Шестакова М.В. Ишемическая нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа // Терапевтический архив 2007 - № 4 - С. 76-80.
18. Швецов М.Ю., Медведева Т.Ю., Оконова Е.Б. и др. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа новый класс нефропротективных препаратов. // Клиническая фармакология и терапия - 2002- 11 (2)- С. 62-69.
19. Шестакова М.В. Многокомпонентный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений // Терапевтический архив. 2006 - № 10 - С. 33-36.
20. Шестакова М.В., Кошель JI.B., Вагодин В.А., Дедов И.И. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением диабетической нефропатии по данным ретроспективного анализа // Терапевтический архив. 2006 - № 5 - С. 57-63.
21. Шестакова М.В., Чугунова JI.A., Шамхалова М.Ш., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: достижения в диагностике, профилактике и лечении. // Сахарный диабет 2005 - № 3 - С. 22-25.
22. Шилов Е.М. Нефрология. Учебное пособие для послевузовского образования. //2007- С. 420-421.
23. Якусевич В. В. и соавт. Спираприл новый ИАПФ длительного действия у больных с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и нарушением функции почек. // Терапевтический архив. - 2000. - № 10. - С. 6-10.
24. Aiello L.P., Avery R.L., Arrigg P.G., Keyt B.A., Jampel H.D., Shah S.T. et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. // Engl J. Med. 1994. -331.-P. 1480-1487.
25. Amemiya S., Ishihara Т., Higashida K., Kusano S., Ohyamo K. Altered syntesis of rennin in patient with insulin-depend diabetes: Plasma rennin as a marker predicting nephropathy. Diabetes Res. Clin. Pract. 1990. - 10. -P.15-122.
26. Amemiya S., Ishihara Т., Higashida K., Kusano S., Ohyamo К . Altered syntesis of renin in patient with insulin-depend diabetes: Plasma renin as amarker predicting nephropathy. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1990. - 10.-P. 15-122.
27. An Ascend Media Publication. RAAS Inhibition: Past, Present, and Future. // J. Cardiology review. 2007. - 24 (6). - P. 1-4
28. Andersen S., Jacobsen P., Tarnow L., Rossing P., Juhl T.R., Parving H.H. Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effect of losartan in diabetic nephropathy. //Nephrol. Dial. Transplant. 2003. 18(2). - P. 293297.
29. Andersen S., Tarnow L., Cambien F., Rossing P., Juhl T.R., Deinum J. et al. Renoprotective effects of losartan in diabetic nephropathy: interaction with ACE insertion/deletion genotype? // Kidney Int. 2002. - 62(1). - P. 192198.
30. Andersen S., Tarnow L., Cambien F. Long-term renoprotective effect of losartan in diabetic nephropathy: interaction with АСЕ/ID genotype? // Diabetes Care. 2003. - 26 (5). - P. 1501-1506.
31. Anderson S., Meyer T.W., Rennke H.G., Brenner B.M. Control of glomerular hypertension limits glomerular injury in rats with reduced renal mass. // J. Clin. Invest. 1985. - 76. - P. 612-619.
32. Andrews C.O., Crim J.W., Hartle D.K. Angiotensin n binding in area postrema and nucleus tractus solitarius of SHR and WKY rats. // Brain Res. Bull. 1993.-32.-P. 419-24.
33. Antoniucci D., Fitzpatrick L.A. J. Endocrinologist. 1996. 6(6). - P. 481487.
34. Asano K, Dutcher D.L., Port.J.D., et al. Selective downregulation of theangiotensin II AT-receptor subtype in failing human ventricular myocardium. // J. Circulation. 1997. - 95. - P. 1193-200.
35. Atsuhisa Sato, Koichi Hayashi, Mitsuhide Naruse, Takao Saruta. Effectiveness of Aldosterone Blockade in Patients With Diabetic Nephropathy. // J. Hypertension. 2003. - 4. - P. 64
36. Bakris G.L., Copley J.B., Vicknair N., Sadler R., Leurgans S. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. // J. Kidney Int. 1996. - 50. P. 16411650.
37. Bakris G.L. Effects of diltiazem or lisinopril on massive proteinuria associated with diabetes mellitus. // J. An. Intern. Med. 1990. - 112. - P. 707-708.
38. Ballard D.J., Humphrey L.L., Melton L.J., Frohnert P.P., Chu C.P., O'Fallon W.M. et al. Epidemiology of persistent proteinuria in Type II diabetes mellitus. Population-based study in Rochester, Minnesota. J. Diab. 1988. -37. - P. 405-412.
39. Ballerman B. J., Skorecki K.L. Reduced glomerular angiotensin II receptor density in early untreated diabetes mellitus in the rat // Am. J Physiol. -1984. 247.-P. 110-116.
40. Biollaz J., Brunner H.R., Cavras I. et al. Antihypertensive therapy with MK 421: angiotensin II- rennin relationships to evaluate efficacy of converting enzyme blockade. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1982. - 4. - P. 966-72.
41. Blantz R.C., Gabbai F.B. Effect of angiotensin II on glomerularhemodynamics and ultrafiltration coefficient // Kidney Int. Suppl. 1987. 20. - P. 108-111.
42. Borch-Johnsen K., Kreiner S. Proteinuria: value as predictor of cardiovascular mortality in insulin dependent diabetes mellitus. // Br. Med. J. 1987.- 294.- P. 1651-1654.
43. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. //N. Engl. J. Med. -2001. -345. -P. 861-869.
44. Brilla C.G., Matsubara L.S., Weber K.T. Antifibrotic effects of spironolactone in preventing myocardial fibrosis in systemic arterial hypertension. // Am. J. Cardiol. 1993. - 71. P. 12-16.
45. Brown N.J., Agirbasli M.A., Williams G.H., Litchfield W.R., Vaughan D.E. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-I. // J. Hypertension. 1998. - 32. P. 965-971.
46. Brown N.J., Kim K.S., Chen Y.Q. et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. // J. Clin.Endocrinol.Metab. 2000. - 85. - P. 336-344.
47. Brown N.J., Nakamura S., Ma L. et al. Aldosterone modulates plasminogen activator inhibitor-1 and glomerulosclerosis in vivo. // J. Kidney Int. 2000.- 58.-P. 1219-1227.
48. Brown N.J., Vaughan D.E., Fogo A.B. The renin-angiotensin-aldosterone system and fibrinolysis in progressive renal disease // J. Semin Nephrol. -2002.-22.-P. 399-406.
49. Call M., Rossing A., Skott P., P. et al. Prevelence of micro- andmacroalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and large vessel disease in Europeen type 2 diabetic patients. // Diabetologia. 1991. - 34. -P. 655-661.
50. Carey R.M. Cardiovascular and renal regulation by the angiotensin type 2 receptor. The AT2 receptor comes of age. // Hypertension: 2005. - 45. -P. 840-488.
51. Chan J.C., Ко G.T., Leung D.H., Cheung R.C., Cheung M.Y., So W.Y. et al. Long-term effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and metabolic control in hypertensive type 2 diabetic patients. // J. Kidney Int. -2000. 57(2).-P. 590-600.
52. Chen X.L., Tummala P.E., Olbrych M.T., et al. Angiotensin II induces monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in rate vascular smooth muscle cells. // J. Qrc. Res. 1998. - 83. -P. 952-9.
53. Cheng H.F, Burns K.V., Brenner B.M. Reduced proximal tubule angiotensin II receptor exspression in streptozotocin-induced diabetes mellitus. // J. Kidney Int.-1994.-46.-P. 1603-1610.
54. Christ M., Douwes K., Eisen C., Bechtner G., Theisen K., Wehling M. Rapid non-genomic effects of aldosterone on sodium transport in rat vascular smooth muscle cells: involvement of the Na+/H+ antiport. // J. Hypertension.- 1995.-25.-P. 117-123.
55. Christieb A.R., Kaldany A., Elia D. Plasma rennin activityand hypertension in diabetic mellitus. // Diabetes. 1976. - 25. - P. 969-974.
56. Conn J.W., Knopf R.F., Nesbit R.M. Clinical characteristics of primaryaldosteronism from an analysis of 145 cases. // Am. J. Surg. 1964. -107. — P. 159-172.
57. Daugherty A., Manning M.W., Cassis L.A. Angiotensin II promotes atherosclerotic lesions and aneurysms in apolipoprotein E-deficient mice. // J. Clin. Invest. 2000. - 105. - P. 1605-12.
58. Duprez D., de Buyzere M., Rietzchel E.R., Clement D.L. Aldosterone and vascular damage. // J. Curr. Hypertens. Rep. 2000. 2. - P. 327-334.
59. Ebata S., Muto S.5 Okada K. et al. Aldosterone activates Na+/H+ exchange in vascular smooth muscle cells by non-genomic and genomic mechanisms. //J. Kidney Int. 1999. -56. -P. 1400-1412.
60. Edelman I.S., Fimognari G.M. On the biochemical mechanism of action of aldosterone. // J. Recent Prog. Horm. Res. 1968. - 24. - P. 1- 4.
61. Ellis D., Lloid C., Becker D.J., et al. The changing course of diabetic nephropathy: Low density lipoprotein cholesterol and blood pressure correlate with regression of proteinuria. // Am. J. Kid. Dis. - 1996. - 27. -P. 809-818
62. Epstein M., Buckalew V., Martinez F. et al. Antiproteinuric efficacy of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril combination in diabetic hypertensives with microalbuminuria. // Am. J. Hypertens.- 2002. 15. - P. 24.
63. Epstein M. Aldosterone and the hypertensive kidney: its emerging role as a mediator of progressive renal dysfunction: a paradigm shift. // J. Hypertension. 2001. - 19. - P. 829-842.
64. Estacio R.O., Jeffers B.W., Gifford N., Schrier R.W. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2000. - 23 (Suppl. 2). -P. 54-64.
65. Farquharson C.A., Struthers A.D. Aldosterone induces acute endothelialdysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone-induced vasculopathy. //J. Clin. Sci. 2002. 103. - P. 425-431.
66. Ferri C., Bellini C., Desideri G. et al. // Clin. Sci. 1997. 93(1). - P. 35-41.
67. Fine L.G., Orphaninides C., Norman J.T. Progressive renal diseases: the chronical hypoxia hypothesis. //Kidney Int. 1998. - 53. P. 74-78.
68. Fisher N.D., Hollenberg N.K. // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - 16. - P. 592-599.
69. Foster R.H., MacFarlane C.H., Bustamante M.O. Recent progress in understanding aldosterone secretion. // Gen. Pharmacol. 1997. 28. - P. 647-651.
70. Fuller PJ. Aldosterone's effects and mechanism of action // Curr Opin Endocrinol Diabetes. 1997. - 4. - P. 218-224.
71. Gasde P., Vedel P., Parving H.H., Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study // Lancet. 1999. - 353. - P. 617-622.
72. Geisterfer A.A.T., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II induceshypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells. // Circ. Res. 1988. 62. - P. 749-56.
73. Greene E., Kren S., Hostetter Т.Н. Role of aldosterone in the remnant kidney model in the rat. // J. Clin. Invest. 1996. - 98. - P. 1063-1068.
74. Harrison-Bernard L.M., Navar L.G., Но M.M., Vinson G.P., el Dahr S.S. Immunohistochemical localization of ANG II ATI receptor in adult rat kidney using a monoclonal antibody. // Am. J. Physiol. 1997. - 273 (1 Pt 2). P. 170-177.
75. Hasslacher Ch. Albuminuria in diabetes mellitus. // J. Klin. Wochenschr 1990.-315.-P. 9-12.
76. Haywood G.A., Gullestad L., Katsuya Т., et al. ATI and AT8 angiotensin receptor gene expression in human heart failure // J. Circulation. 1997. -95. P. 1201-6.
77. Heeg J.E., Jong P.E, et al. Efficacy and variability of the antiproteinuric effect of ACE inhibition by lisinipril. // J. Kidney Int. 1989. 36. - P. 272279.
78. Hollenberg N.K., Fisher N.D.L., Price D.A. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue. Evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system. // J. Hypertension 1998. — 32.-P. 387-392.
79. Hommel E., Parving H-H, Mathiesen E.R., Edsberg В., Nielsen M.D., Giese J. Effect of captopril on kidney function in insulin-dependent diabetic patients with nephropathy. // Br. Med. J. 1986. 293. - P. 466^70.
80. Hovind P., Tarnow L., 0stergaard P., Parving H-H. Elevated vascular endothelial growth factor in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. // Kidney Int. 2000. 57(Suppl. 75). - P. 56-61.
81. Huang X.R., Chen W.Y., Truong L.D. et al. Chymase is upregulated in diabetic nephropathy: implications for an alternative pathway of angiotensin II-mediated diabetic renal and vascular disease. // J. Am. Soc .Nephrol. -2003. 14.-P. 1738-1747.
82. Ihara M. //Hypertension. 1999. - 33. - P. 1399-405
83. Imanishi M., Yoshioka K., Konishi Y., Okumura M., Okada N., Sato T. et al. Glomerular hypertension as one cause of albuminuria in type II diabetic patients. // Diabetologia. 1999. - 42(8). - P. 999-1005.
84. Jacobsen P., Rossing K., Rossing P., Tarnow L., Mallet C., Poirier O. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and ACE inhibition in diabetic nephropathy. // Kidney Int. 1998. 53. - P. 1002-1006.
85. Jensen Т., Borch-Johnsen K., Kofoed-Enevoldsen A., Deckert T. Coronary heart disease in young Type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with andwithout diabetic nephropathy: incidence and risk-factors. // Diabetologia. — 1987.-30.-P. 144-148.
86. Kagami S. Kuhara Т., Okada K., Kuroda Y., Border W.A., Noble N.A. Dual effects of angiotensin II on the plasminogen/plasmin system in rat mesangial cells. // Kidney Int. 1997. - 51 (3). P. 664-671.
87. Kajstura J., Cigola E., Malhotra A. et al. Angiotensin II induces apoptosis of adult ventricular myocytes in vitro. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - 29. -P. 859-70.
88. Kawano H., Do Y.S., Kawano Y., et al. Angiotensin II has multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblasts. // Circulation. 2000.- 101.- P. 1130-7.
89. Kazuo Eguchi, Thomas G. Pickering, Kazuomi Kario. Why Is Blood Pressure So Hard to Control in Patients With Type 2 Diabetes? // Journal of the Cardio Metabolic Syndrome. 2007. - 2. - P. 114-118.
90. Keane W., Brenner В., de Zeeuw D.et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabets and nephropathy: the RENAAL study. // Kidney Int. 2003. - 63. - P. 1499-1507.
91. Kennefick T.M., AndersonS. Role of angiotensin II in' diabetic nephropathy. // Semin Nephrol. 1997. - 17. - P. 441-447.
92. Kirk A.D., Jacobson L.M., Heisey D.M., Fass N.A. et al. // Transplantation.- 1997. 64(12). - P. 1716-1720.
93. Копе ВС. Nitric oxide in renal health and disease. // Am J. Kidney Dis. -1997. 30(3).-P. 311-333.
94. Kranzhofer R., Browatzki M., Schmidt J., Kubler W. Angiotensin IIactivates the proinflammatory transcription factor nuclear factor-kappa В in human monocytes // J. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 257: 826-8.
95. Kranzhofer R. Schmidt J., Pfeiffer C.A., et al. Angiotensin induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - 19. - P. 1623-9.
96. Krolevsski A.S., Warram J.M. et al. Hyperholesterinemia a determinant of renal function loss and deths in IDDM patients with nephropathy//Kidney Int.-1994.-45.-P. 45-49.
97. Lacourciere Y, Nadeau A, Poirier L, Tancrede G. Captopril or conventional therapy in hypertensive type II diabetics. Three-year analysis. Hypertension. 1993. - 21(6 Pt 1). - P.786-794.
98. Lebovitz H.E., Wiegmann T.B., Cnaan A., Shahinfar S., Sica D., Broadstone V et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NIDDM: role of baseline albuminuria. // Kidney Int. 1994. - 45 (Suppl. 45).-P. 150-155.
99. Lewis E., Hunsicker L., Bain R., Rhode R. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. // N. Engl. J. Med. -1993 -329-P. 1456-1462.
100. Lewis E., Hunsicker L., Bain R., Rhode R. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. // N. Engl. J. Med 1993.-329.-P. 1456-1462.
101. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl Т., Pohl M.A., Lewis J.B. etal. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. // N. Engl. J. Med. 2001. -345(12).-P. 851-860.
102. Lijnen P., Fagard R., Staessen J., Verschueren L.J., Amery A.: Dose response in captopril therapy of hypertension.// J. Clin. Pharmacol. Ther. -1980.-28.-P. 310-315.
103. Lorell B.H. Role of angiotensin AT receptors in cardiac hypertrophy and disease. //Am. J. Cardiol. 1999. - 83 - P. 48-52.
104. Luetscher J.A. et al.//N. Engl. J. Med.// 1985-312- 1412-1417.
105. Luetscher J.A., Neher J.P., Wettstein A. Isolation of crystalline aldosterone from the urine of a nephrotic patient. // Experientia 1954. - 10. - P. 456458. :
106. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitorsand Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension. //Ann. Intern. Med.-2008. 148.-P. 16-29.
107. Meggs L.G., Coupet J., Huang H. et al. Regulation of angiotensin II receptors on ventricular myocytes after myocardial infarction in rats. // Circ. Res. 1993.-72.-P. 1149-62.
108. Meyer T.W., Anderson S., Rennke H.G., Brenner B.M. Reversing glomerular hypertension stabilizes established glomerular injury J. Kidney Int. 1987.-31.-P. 752-759.
109. Mogensen C.E. Progression of nephropathy in long-term diabetics with proteinuria and effect of initial antihypertensive treatment. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1976. -36. - P. 383-388.
110. Munzenmaier D.H., Greene A.S. Opposing actions of angiotensin II on microvascular growth and arterial blood pressure. // Hypertension 1996. -27.-P. 760-765.
111. Myers B.D., Deen W.M., Brenner B.M. Effects of norepinephrine and angiotensin II on the determinants of glomerular ultrafiltration and proximal tubule fluid reabsorption in the rat. // J. Circ. Res. 1975. - 37(1). - P. 101 -110.
112. Nakamura K., Fushimi K., Kouchi H. et al. Inhibitory effects of antioxidants on neonatal rat cardiac myocyte hypertrophy induced by tumor necrosis factor-alpha and angiotensin II. // J. Circulation 1998. - 98. - P. 794-9.
113. Nakamura S., Nakamura I., Ma L. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 expression is regulated by the angiotensin type 1 receptor in vivo. // Kidney1.t.-2000.- 58-P. 251-9.
114. Navar L.G., Harrison-Bernard L.M., Imig J.D., Wang C.T., Cervenka L., Mitchell K.D. Intrarenal angiotensin II generation and renal effects of ATI receptor blockade. // J. Am. Soc. Nephrol. 1999 - 10 (Suppl. 12). - P. 266272.
115. Navar L.G., Imig J.D., Zou L., Wang C.T. Intrarenal production of angiotensin II // J. Semin Nephrol. 1997. - 17(5). - 412-422.
116. Nishimura M, Uzu Т., Fujii T. et al. Cardiovascular complications in patients with primary aldosteronism // Am. J. Kidney Dis. 1999. - 33. - P. 261-266.
117. Nussberger J., Brunner D.B., Waeber В., Brunner H.R. Plasma angiotensins under sustained converting enzyme inhibition with enalapril in normal humans. // J. Hypertens. 1985. - 3. - P. 269-270.
118. Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes.// N. Engl. J. Med. 2001. -345. - P. 870-878.
119. Parving H-H., Sterby R., Ritz E. Diabetic nephropathy. In: Brenner B.M., Levine S, editors. // The Kidney. Philadelphia: WB Saunders 2000. - P.1731-1773;
120. Parving H-H:, Andersen S. Angiotensin II: receptor blockade in, diabetic nephropathy.//Danish Medical Bulletin 2004. - 3(51). -P. 274-294.'
121. Perez G.O., Lespier L., Jacobii Hyporenihemia and hypoaldosteronism in diabetic mellitus. // Arch. Intern. Med. 1977. - 137. - P. 852 - 855.
122. Quan Z.Y., Walser M., Hill G.S. Adrenalectomy ameliorates ablative nephropathy in the rat independently of corticosterone maintenance level. // Kidney Int.-1992.-41.-P. 326-333.
123. Ray P.E., Bruggeman L.A., Horikoshi S., Aguilera G., Klotman P.E.
124. Angiotensin II stimulates human fetal mesangial cell proliferation and fibronectin biosynthesis by binding to ATI receptors. // Kidney Int.- 1994. -45.-P. 177-184.
125. Ray P.E., Bruggeman L.A., Horikoshi S., Aguilera G., Klotman P.E. Angiotensin II stimulates human fetal mesangial cell proliferation and fibronectin biosynthesis by binding to ATI receptors. // Kidney Int. -1994. -45.-.P. 177-184.
126. Reiss K., Capasso J.M., Huang H.E. et al. ANG II receptors, C-myc, and c-jun in myocytes after myocardial infarction and ventricular failure. // Am. J. Physiol. 1993. - 264(3 Pt 2). - P. 760 - 9.
127. Remuzzi G, Ruggenenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. // Kidney Int. 1997 - P. 51: 2-15.
128. Riser B.L., Cortes P. Connective tissue growth factor and its regulation: a new element in diabetic glomerulosclerosis. // Ren. Fail. -2001. 23(3-4). -P. 459-470.
129. Rocchini A.P. Moorehead C., DeRemer S. et al. Hyperin-sulinemia and the aldosterone and pressor responses to angiotensin II. // Hypertension. 1990. -5-P. 861-6.
130. Rocha R., Chander P.N., Zuckerman A., Stier C.T. Role of aldosterone in renal vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. // Hypertension 1999.-33.-P. 232-237.
131. Rocha R, Funder JW. The pathophysiology of aldosterone in the cardiovascular system. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - 970. - 89-100.
132. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. 283 - P. HI 802-H1810.
133. Roig E, Perez-Villa F, Morales M et al. Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients withcongestive heart failure. // J. European Heart Journal 2000 21 - P. 53-57.
134. Ronnie Willenheimer. Angiotensin receptor blockers in heart failure after the ELITE II trial Curr. Control Trials. // Cardiovasc. Med. 2000.- 1(2). - P. 79-82.
135. Rossier ВС. Mechanisms of action of mineralocorticoid hormones. Endocr Res. 1989. - 15. - P. 206-226.
136. Rossing K., Christensen P.K., Hovind P. et al. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. // Kidney Int. 2004. 66(4). -1596-1605.
137. Rossing P, Rossing K, Jacobsen P, Parving H-H. Unchanged incidence of diabetic nephropathy in IDDM patients. // Diab. 1995 44 - P. 739-743.
138. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. // Lancet 1999. 354. - P. 359 - 364.
139. Saino A, Pomidossi G, Perondi R, et al. Modulation of sympathetic coronary vasoconstriction by cardiac renin-angiotensin system in human coronary heart disease. // J. Circulation. 2000. - 101. - P. 2277-83.
140. Sassano P, Chatellier G, Billaud E, Corvol P, Menard J: Comparison of increase in the enalapril dose and addition of hydrochlorothiazide as second-step treatment of hypertensive patients not controlled by enalapril alone. J.
141. Cardiovasc. Pharmacol. //- 1989. 13. -P. 314-319.
142. Sato A, Hayashi K, Naruse M, Saruta T. Effectiveness of aldosterone blockade in patients with diabetic nephropathy. // Hypertension. 2003. -41. P. 64-68.
143. Sato A, Saruta T. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. // J Int. Med. Res. 2001. - 29. - P. 13-21.
144. Sato A, Suzuki Y, Shibata H, Saruta T. Plasma aldosterone concentrations are not related to the degree of angiotensin-converting enzyme inhibition in essential hypertensive patients. // Hypertens. Res. 2000. 23. P. 25-31.
145. Schiffrin E.L., Franks D.J., Gutkowska J. Effect of aldosterone on vascular angiotensin II receptors in the rat. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1985. - 63. -P. 1522-1527.
146. Schmidt S, Ritz E. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism and diabetic nephropathy in type II diabetes. // Nephrol. Dial. Transplant. -1997. 12(2). P. 37-41.
147. Schnee J.M., Hsueh W. A. Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis. // Cardiovasc. Res. 2000. 46. - P. 264-8.
148. Setaro JE. The hypertensive heart: new observations and evolving therapeutic imperativesished erratum. // J. Clin Hypertens.
149. Sharma K., Ziyadeh F.N. Hyperglycemia and diabetic kidney disease the case for transforming growth factor-b as a key mediator. // Diab. - 1995. -44. P. 1139-1146.
150. Simon M., Grone H.J., Johren O., Kullmer J., Plate K.H., Risau W. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in human renal ontogenesis and in adult kidney. //Am. J. Physiol. 1995. - 268 (2 Pt 2). - P. 240-250.
151. Singh R., Alavi N., Singh A.K., Leehey D.J. Role of angiotensin II inglucose-induced inhibition of mesangial matrix degradation. // Diab. 1999. -48.-2066-2073.
152. Solini A., Vestra M.D., Sailer A., Nosadini R., Crepaldi G., Fioretto P. The angiotensin-converting enzyme DD genotype is associated with glomerulopathy lesions in type 2 diabetes. // Diab. 2002. - 51(1). - P. 251255.
153. Staessen J.A., Wang J.G., Ginocchio G., Petrov V., Saavedra A.P., Soubrier F. et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. // J. Hypertens. 1997. - 15. P. 1579-1592.
154. Stier C., Zuckerman A., Harashima H., Chander P. Antioxidants reduce aldosterone-induced renal vascular injury in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. // Proceedings of the International Society of Hypertension. 2000. - abstract P4.03.
155. Sun Y, Zhang J, Zhang JQ, Ramires FJ. Local angiotensin II and transforming growth factor-betal in renal fibrosis of rats. // Hypertension. -2000.-35.-P. 1078-1084.
156. Tarnow L, Gluud C, Parving H-H. Diabetic nephropathy and the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzymegene. // Nephrol. Dial. Transplant. // 1998. 13. P. 1125-1130.
157. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. A metaanalysis of individual patients data. // Anna Intern. Med. 2001. - 134. - P. 370-379.
158. The GISEN Study Group. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in GFR and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group. // Lancet. 1997. - 349. P. 1857-1863.
159. Thomas M.S., Cooper M.E., Rossing K., Parving P.P. Anemia in diabetes: is there a rationale to treat? // Diabetologia. 2006. - P. 49. -P. 1151-1157.
160. Trevisan R., Tiengo A. Effect of low-dose ramipril on microalbuminuria in normotensive or mild hypertensive non-insulin-dependent diabetic patients. North-East Italy Microalbuminuria Study Group. // Am. J. Hypertens. -1995. 8(9). - P. 876-883.
161. Tuck M., Corry D., Trujillo A. Salt-sensitive blood pressure and exaggerated vascular reactivity in the hypertension of diabetes mellitus. Am. J. Med. 1990. - 88. - P. 210-6.
162. Tummala P.E., Chen X.L., Sundell C.L. et al. Angiotensin II induces vascular cell adhesion molecule-1 expression in rat vasculature: a potential link between the renin-angiotensin system and atherosclerosis. Circulation.- 1999.- 100. P. 1223-9.
163. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. //Br. Med. J. 1998. -317. P. 713-720.
164. Urata H., Healy В., Stewart R.W., Bumpus F.M., Husain A. Angiotensin II-forming pathways in normal and failing human hearts. // Circ. Res. 1990. -66.-P. 883-90.
165. Wachtell K., Smith G., Gerdts E. et al. Left ventricular filling patterns in patients with systemic hypertension and left ventricular hypertrophy (The
166. FE Study). The Losartan Intervention For Endpoint. // Am. J. Cardiol. -2000.- 85.-P. 466-72.
167. Walker W.G., Hermann J., Anderson J., Zachaiy J., Russell R.P. Blood pressure (BP) control slows decline of glomerular filtration rate (GFR) in hypertensive NIDDM patients. // Journal of the American Society of Nephrology. 1992. - 3 (3). - P. 339.
168. Wang P.H., Lau J., Chalmers T.C. Meta-analysis of effects of intensive blood-glucose control on late complications of type I diabetes. // Lancet. — 1993.-I.-P. 1306-1309.
169. Weber K.T., Anversa P., Armstrong P.W. et al. Remodeling and reparation of the cardiovascular system. // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. - 20. P. 3-16.
170. Wehling M., Neylon C.B., Fullerton M., Bobik A., Funder J.W. Non-genomic effects of aldosterone on intracellular calcium in vascular smooth muscle cells. // Circ. Res. 1995. - 76. - P. 973-979.
171. Wehling M., Spes C.H., Win N. et al. Rapid cardiovascular action of aldosterone in man. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - 83. - P. 35173522.
172. Wehling M. Looking beyond the dogma of genomic steroid action: insights and facts of the 1990. //J. Mol. Med. 1995. -73. - P. 439^147.
173. Wehling M. Non-genomic actions of steroid hormones. // Trends Endocrinol. Metab. 1994. - 5. P. 347-353
174. Weigert C., Brodbeck K., Klopfer K., Haring H.U., Schleicher E.D. Angiotensin II-induced TGF-betal promoter activation. // Diabetologia. -2002. 45(6). - P. 890-898.
175. Weir M.R., Dzau V.J. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management. // Am. J. Hypertens. 1999. - 12. P. 205-213.
176. White M., Racine N., Ducharme A., de Champlain J. Therapeutic potentialof angiotensin II receptor antagonists. // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2001. -10.-P. 1687-701.
177. White M., Racine N., Ducharme A., de Champlain J. Therapeutic potential of angiotensin II receptor antagonists. // Expert. Opin. Investig, Drugs. -2001.- 10.-P.1687-701.
178. Williams В., Baker A.Q., Gallacher В., Lodwick D. Angiotensin II increases vascular permeability factor gene expression by human vascular smooth muscle cells. //Hypertension. 1995.-25 (5). - 913-917.
179. Wilson E.M., Gunasinghe H.R., Coker M.L. et al. Plasma matrix metalloproteinase and inhibitor profiles in patients with heart failure. J Card Fail. 2002. - 8. - P. 390-398.
180. Wolf G., Ziyadeh F.N. The role of angiotensin II in diabetic nephropathy: emphasis on nonhemodynamic mechanisms. // Am. J. Kidney Dis. 1997. -29(1).-P. 153-163.
181. Wolf G. Molecular mechanisms of angiotensin II in the kidney: emerging role in the progression of renal disease: beyond haemodynamics. // Nephrol. Dial. Transplant.- 1998. 13(5).-P 1131-1142.
182. Yamamoto Т., Nakamura R., Noble N.A., Ruoslahti E., Border W.A. Expression of transforming growth factor b is elevated in human and experimental diabetic nephropathy. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. -90. - P. 1814-1818.
183. Yoshida H., Kuriyama S., Atsumi Y., Tomonari H., Mitarai Т., Hamaguchi A. et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus. // Kidney Int. 1996. - 50(2). P. 657112
184. Young M., Fullerton M., Dilley R., Funder J. Mineralocorticoids, hypertension and cardiac fibrosis. I I J. Clin. Invest. 1994. - 93. - P. 25782583.
185. Yusuf. S., Тео K.K., Pogue et al for the ONTARGET investigators. Telmisaran, ramipril or both in patients with high risk for vascular events. // N. Ingl. J. Med. 2008. 358. - P. 1547 - 1559.
186. Zatz R., Dunn B.R., Meyer T.W., Anderson S., Rennke H.G., Brenner B.M. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. // J. Clin. Invest. 1986. - 77. - P. 19251930.