Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Патология почек у больных сахарным диабетом 2 типа: сосудистые, токсические и гормональные аспекты

На правах рукописи

ШАМХАЛОВА МИНАРА ШАМХАЛОВНА

ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА: СОСУДИСТЫЕ, ТОКСИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ

14 00 03 Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2008 г

003164726

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Научный консультант-

Доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Борисов Игорь Анатольевич Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович Доктор медицинских наук Воронцов Александр Валерьевич

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И М Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится «_»_2008 г.

в_часов на заседании специализированного совета по защите докторских и

кандидатских диссертаций Д 208 126 01

при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу: 117036 Москва, ул.Дм Ульянова, д11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий

Автореферат разослан «__»_2008 г

Ученый секретарь Специализированного совета, Доктор медицинских наук

ТВ Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно возрастает С увеличением продолжительности жизни больных диабетом все более актуальной становится проблема поздних осложнений заболевания, вызывающих раннюю инвалидизацию и смертность Поражение почек при СД остается важной проблемой национального здравоохранения развитых стран По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в этих странах (USRDS, 2006) Мало изученным вопросом диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения Это тем более тревожно, что распространенность почечной недостаточности нарастает особенно очевидно за счет больных СД 2 типа (Wolf G et al, 2003) Выживаемость пациентов с СД 2 типа, получающих диализ, чрезвычайно низка и сопоставима с выживаемостью при метастазирующих онкологических заболеваниях (Koch М et al, 1997) В России вопросы оказания помощи больным СД 2 типа на стадии терминальной почечной недостаточности (ТПН) стоят чрезвычайно остро Доля больных СД с терминальной стадий хронической почечной недостаточности (ХПН), получающих лечение программным гемодиализом, составляет 7,9% (из них 74,6% - больные СД 1 типа и только 25,4% - больные СД 2 типа) при реальной потребности 30-40% (Бикбов Б Т, 2007) Следствием дефицита гемодиализных мест является вынужденный отказ в лечении наиболее сложным категориям больных, в частности пожилым, страдающим СД 2 типа Состояние проблемы оправдывает усилия по поиску средств профилактики развития и прогрессирования почечной патологии у больных СД 2 типа

Стереотипное представление о диабетической нефропатии (ДН) у больных СД 2 типа может маскировать различные почечные заболевания, сочетание которых носит взаимно отягощающий характер Следует учитывать предсуществующие дополнительные повреждения почек, ответственные за комплексную почечную патологию Одной из наиболее частых причин развития почечной недостаточности у пожилых больных СД 2 типа в настоящее время признается стеноз почечных артерий (СПА), развивающийся вследствие их атеросклеротического поражения (Гордеев А В, 2002) Учитывая, что СД является значимым фактором риска развития СПА, актуальна выработка методов ранней диагностики для дифференцированного подхода в выборе терапевтической тактики

Патогенетические механизмы развития ишемического поражения почечной ткани тесно сопряжены с повышенным риском развития контрастиндуцированной нефропатии (КИН), спровоцированной приемом радиопрепаратов у больных СД 2 типа КИН стала важной клинической проблемой, растущей параллельно с широким распространением диагностических и лечебных процедур у больных СД 2 типа с использованием

контрастных средств, ввиду основного пути их элиминации через почки Необходимость проведения этих процедур у больных СД 2 типа обусловлена, прежде всего, высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), эталонным методом своевременной диагностики которой является коронарная ангиография (КАГ). КИН стала третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у госпитализированных пациентов (Nash К. Et al, 2002) СД - критический фактор риска ухудшения почечной функции после проведения контрастных процедур (Mehran R et al, 2004) Вероятность развития КИН остается значительной, несмотря на использование низкотоксичных агентов в группах высокого риска У больных СД даже в этом случае осложнения развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета (Rudnick MR et al, 2003) Актуально определение маркеров риска развития КИН, а также разработка эффективных мер профилактики почечной дисфункции при проведении контрастных процедур у больных СД 2 типа

Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании ДН (Дедов И И, Шестакова М В , 2000) Несмотря на большие достижения по блокаде РААС, продолжает расти число пациентов с прогрессивной потерей почечной функции Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с почечной патологией необходимы исследования по определению метаболических, гемодинамических, гормональных и генетических аспектов эффективности терапии, блокирующей РААС, что позволит обосновать новые подходы индивидуализированной ренопротективной терапии

Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования явилось изучение сосудистых, гормональных и токсических особенностей почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа, обоснование принципов их диагностики, рациональной терапии и профилактики

Задачи исследования:

1 Определить распространенность, клинические особенности, факторы риска и прогностическую значимость стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа

2 Определить критерии скрининга и ранней диагностики стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа

3 Установить частоту развития и факторы риска контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронарной ангиографии

4 Разработать алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа, снижающий риск контрастиндуцированной нефропатии

5 Оценить эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне

длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и определить пути ее оптимизации 6 Установить факторы прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией

Научная новизна

Впервые изучены особенности СПА у больных СД 2 типа, развивающегося вследствие их атеросклеротического поражения Определена высокая распространенность данной патологии среди больных СД 2 типа с артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 50 лет при проведении ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) почечных артерий (ПА) Показано, что в группу повышенного риска развития СПА при СД 2 типа входят лица с поражением периферических и коронарных артерий, гиперфибриногенемией, изолированной артериальной гипертонией, анемией, злоупотребляющие никотином, перенесшие инфаркт миокарда, нуждающиеся для контроля артериального давления (АД) в трех и более антигипертензивных препаратах

Впервые показана безопасность верификации диагноза СПА у больных СД 2 типа со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин/1,73 м2 с помощью магнитно-резонансной ангиографии (МРА) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) при соблюдении мер профилактики КИН

Впервые проведена оценка прогностической значимости СПА для больных СД 2 типа Показано, что СПА является значимым фактором риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности

Впервые определена распространенность и факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа при проведении КАГ Показано, что сниженная фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) сердца (<40%), анемия (гемоглобин крови <128 г/л), прием диуретиков в перипроцедурный период, высокая доза контрастного препарата, множественное поражение коронарных сосудов, необходимость проведения серьезного инвазивного вмешательства -транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБА), аортокоронарного шунтирования (АКШ) - значимо повышают риск развития КИН

Впервые проведено комплексное изучение состояния РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) Установлена

распространенность и роль повышенного уровня ангиотензина II (АН) (феномен ускользания блокады AII), сопряженного с повышенной активностью ренина плазмы, в недостаточном рено- и кардиопротективном эффекте блокады РААС

Впервые на основании построения статистической модели прогнозирования проведена оценка роли альдостерона плазмы в прогрессировании почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с ДН Показана его значимость как «фактора выживания» наряду с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови, сниженной СКФ, перенесенным

инфарктом миокарда, пониженной фракцией выброса ЛЖ сердца, наличием диабетической ретинопатии (ДР)

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило установить роль сосудистой патологии (СПА), токсических факторов (КИН) и гормональных факторов (гормонов РААС) в процессах развития и прогрессирования поражения почек у больных СД 2 типа Выявленные клинические, лабораторные и инструментальные маркеры указанных факторов развития почечной патологии позволят определить группы больных СД 2 типа с повышенным риском развития и прогрессирования повреждений почек

Разработан алгоритм "скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2 типа

Разработан и предложен к внедрению в практику алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа для минимизации риска развития КИН

Установленная роль активности гормонов РААС в прогрессирование почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с ДН обосновывает индивидуализированный подход оптимальной блокады системы

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на межотделенченской научной конференции ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий Представленные в работе результаты доложены на IV и V Конференциях Российского диализного общества (Санкт-Петербург, 2005 г, Москва, 2007 г ), 42 и 43 Конгрессах Европейской ассоциации по изучению диабета ЕА8В (Копенгаген 2006 г, Амстердам 2007 г), 1 Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета, гипертонии (Берлин 2006 г), ХЫП Конгрессе Европейского нефрологического общества - Европейского общества диализа и трансплантации (ЕЯА-ЕВТА) (Глазго 2006 г), Европейском конгрессе кардиологов (Вена 2007 г.)

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 55 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них главы в 2 монографиях (2003, 2006 гг ), 3 методические разработки для практического здравоохранения (2000, 2002, 2006), 1 руководство для врачей (2006)

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 235 страницах и включает следующие разделы введение, обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации Библиографический указатель включает 370 источника (20 отечественных и 350 зарубежных)

Диссертация иллюстрирована 24 рисунками и содержит 27 таблиц Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий, консультативно-диагностического отделения Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им А Н Бакулева РАМН, отделений диабетической нефропатии региональных диабетологических центров РФ, используются в лекционном курсе кафедры детской эндокринологии с курсами диабетологии и эндокринологии ФППО ММА им И М Сеченова

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

В исследование было включено 400 больных СД 2 типа, 76 больных с ишемической болезнью сердца без СД, а также 12 здоровых добровольцев в качестве группы контроля Обследуемые были разделены на группы в зависимости от конкретных целей и задач исследования

В первой части работы изучали распространенность СПА, особенности его клинического течения и прогностическую значимость у больных СД 2 типа В исследование было включено 157 пациентов (63 мужчин и 94 женщин), находившихся на амбулаторном или стационарном лечении в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Скрининг СПА проводили с использованием УЗДС, верификацию диагноза - с использованием МСКТ и МРА Кроме того, был проведен анализ частоты СПА по данным селективной ангиографии у 30 пациентов с СД 2 типа и 26 пациентов без диабета, подвергшихся КАГ в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечнососудистой Хирургии им А Н Бакулева РАМН

Во второй части работы проведен ретроспективный анализ частоты и оценка значимости различных факторов риска развития КИН у 151 пациента с СД 2 типа и у 50 пациентов без диабета, подвергшихся процедуре КАГ в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечнососудистой Хирургии им А Н Бакулева РАМН

Третий раздел работы посвящен комплексному изучению состояния РААС у 62 больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ИАПФ, наблюдавшихся в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Контрольную группу составили 12 сопоставимые по возрасту нормотензивные лица без СД Оценивали факторы прогрессирования почечной и кардиальной патологии у этой категории больных

Обследование пациентов проводили с использованием общеклинических и специальных методов исследования Общеклиническое исследование включало определение основных клинических и биохимических параметров анализа крови и мочи, исследование уровня гликированного гемоглобина и

альбуминурии по стандартным методикам, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с использованием формулы Кокрофта-Голта (норма для мужчин 100150 мл/мин/1,73м2, для женщин 85-130 мл/мин/1,73м2), офтальмологическое и кардиологическое обследование Выбор специальных методов исследования определялся целями и задачами выполняемой работы

Методы визуализации артерий Дуплексную ультрасонографию ПА и брюшной аорты проводили аппаратом Philips SD 800 при помощи трансабдоминального секторального мультичастотного датчика L 7,5 Исследование осуществлялось в B-режиме в реальном масштабе времени, транслюмбальным и трансабдоминальным доступами Оценивались размеры почек, толщина кортикального слоя почек, наличие конкрементов С помощью цветной доплерографии в режиме цветного доплеровского картирования оценивали диаметр почечных артерий и брюшной аорты, определяли такие показатели как пиковая скорость кровотока в систолу и диастолу, линейную скорость кровотока, рассчитывали артерио-аортальный градиент, наличие, степень и протяженность атеросклеротических бляшек, наличие и протяженность зон окклюзии Стандартными критериями для диагностики значимого СПА (>60%) были 1) пик систолической скорости кровотока > 180 см/сек (чувствительность 94%), 2) соотношение между пиками систолической скорости кровотока в ПА к пику систолической скорости кровотока в брюшной аорте (артерио-аортальный градиент) > 3,5 Исследование было выполнено в клинико-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им АН Бакулева РАМН (зав отделением - академик РАМН, проф Ю И Бузиашвили)

Мультиспиральную компьютерную томографию проводили для верификации диагноза выявленного СПА пациентам с сохраненной почечной функцией (СКФ> 60 мл/мин/1,73 м2) при помощи аппарата МСКТ «Somaton Emotion 16» («Siemens», Германия), толщина среза 1,5 мм, коллимация среза 1,5 мм Сывороточный креатинин всем пациентам определялся в течение недели до и в течение 48 -72 часов после исследования Перед проведением МСКТ были приняты меры профилактики КИН оральная гидратация в течение 48 часов до и после процедуры в количестве 1 л жидкости в сутки, отменены нефротоксичные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики), диуретики, а также метформин во избежание развития лактат ацидоза Прием препаратов был возобновлен через 48 часов после определения нормального контрольного уровня креатинина Протокол контрастирования предусматривал внутривенное введение в кубитальную вену (катетер G 18) 50 мл изоосмолярного неионного контрастного препарата «Визипак - 320» (Iodixanol) Препарат вводился при помощи одноцилиндрового KT шприца «VISTRON CT» («Medrad», США) Автоматический запуск сканирования в артериальную фазу осуществлялся при 70 Н Реконструкция серии KT сканов проводилось в программе «In Space» (программный продукт Siemens, Германия, версия 2006 G) Реконструированные 3D изображения обрабатывались и редактировались полуавтоматически при помощи

следующих 3D протоколов MIP — проекция максимальных интенсивностей, SSD - дисплей оттененных поверхностей, VRT - объемное представление Исследование было выполнено в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отделением -д м н Ремизов О В , главный научный сотрудник - д м н Бухман А И)

Лицам со сниженной почечной функцией (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) верификацию диагноза проводили с помощью магнитно-резонансной ангиографии брюшной аорты и ПА на томографе Magnetom Avanto фирмы Siemens (Германия) с напряженностью поля 1,5 Тл При проведении исследования использовалась стандартная укладка пациента лежа на спине Для введения контрастного препарата использовался автоматический шприц фирмы «TYCO» (скорость введения - 2 мл/сек) Исследование начиналось с двух программ, позволяющих оценить анатомические особенности почек и расположение брюшной аорты и ПА Т2-взвешенные изображения во фронтальной плоскости (последовательность True FISP) и Т1-взвешенные изображения в поперечной плоскости (стандартная градиентная последовательность) Программы запускалась одновременно с введением 20 мл контрастного вещества Омнискан (Gadodiamide), после чего вводилось 20 мл физиологического раствора Для определения времени достижения болюсом контрастного препарата области интереса выставлялся один поперечный срез через аорту в месте отхождения ПА Исследование проводилось со скоростью 1 срез в секунду в течение 30-50 секунд Полученные изображения загружались в программу «Mean Curve» (Siemens), в которой строился график зависимости интенсивности сигнала аорты от времени Из графика определялось время, в течение которого болюс контрастного препарата попадает в область интереса (время болюса) Для трехмерных реконструкций использовались изображения, которые получались путем вычитания «маски» (томограммы без введения контраста) из ангиограмм Проводилось несколько видов реконструкций проекции максимальной интенсивности во фронтальной и поперечной плоскости, многоплоскостные реконструкции в кривой плоскости, соответствующей ходу ПА Наличие стенозов определялось как дефект контрастирования Величина стеноза определялась в процентном отношении после измерения диаметра сосуда до стеноза и в месте стеноза Гемодинамически значимыми считались стенозы более 50% Исследование было выполнено в отделе томографии Института кардиологии им АЛ Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ (руководитель отдела томографии - академик РАМН, проф Терновой С К)

Селективная коронароангиография проводились на

ангиокардиографических установках фирмы «Philips» (Голландия) и «XRE» (США), позволяющих автоматически проводить ангиометрические и морфометрические расчеты Для катетеризации аорты, с возможностью последующего выполнения КАГ, использовали методику Judkins с введением катетера трансфеморальным доступом по методу Seldinger Для контрастирования полостей сердца и магистральных сосудов использовалось

неионное низкоосмолярное контрастное вещество «Омнипак — 300» (Iohexol) Съемка выполнялась со скоростью 25 кадров/сек. Коронарография левой коронарной артерии производилась в 4-8 проекциях, а правой коронарной артерии - в 4-6 проекциях Выполнение исследования сопровождалось постоянным мониторированием АД, электрокардиографии в трех стандартных отведениях Ангиометрия проводилась с помощью интегрированной компьютерной системы количественного автоматического анализа коронарных артерий (QCA) (Philips Medical Systems) Гемодинамически значимыми считали сужение коронарной артерии более 50%

Для анализа частоты СПА у больных СД 2 типа, подвергшихся КАГ, была проведена селективная ангиография ПА. Контрольную группу составили 26 лица без СД, которым провели аналогичные процедуры. Исследование проводилось на ангиокардиографических установках фирмы «Philips» (Голландия) и «XRE» (США) Для катетеризации устий ПА использовали методику Judkins с введением катетера трансфеморальным доступом по методу Seidinger Для контрастирования использовалось неионное низкоосмолярное контрастное вещество «Омнипак — 300» (Iohexol) Съемка выполнялась со скоростью 25 кадров/сек Гемодинамически значимыми считали сужение ПА более 50% Исследования проводилось в клинико-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им А Н Бакулева РАМН (зав отделением - академик РАМН, проф Ю И Бузиашвили)

Методы гормонального обследования

Гормональное обследование включало определение активности ренина плазмы, уровней альдостерона, ангиотензина II, эндотелина-1, эритропоэтина Взятие крови для определения основных составляющих РААС осуществлялось в стандартных условиях после двухчасового отдыха в положении лежа Образцы крови центрифугировались при -4°С, затем сыворотка и плазма замораживалась при -30°С до момента определения Активность ренина плазмы определялась методом радиоиммунного анализа (IMMUNOTECH, Czech Republic) Концентрация All в плазме крови определялась методом иммуноферментного анализа с экстракцией (PENINSULA LABORATORIES, INC, San Carlos, США) Концентрация альдостерона в сыворотке крови определялась методом радиоиммунного анализа (IMMUNOTECH, Czech Republic) Исследование проводилось в лаборатории биохимии гормонов ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель - д м н , профессор Н П Гончаров) Концентрация эндотелина-1 в плазме крови определялась методом иммуноферментного анализа (BIOMEDICA GRUPPE, Австрия), эритропоэтин сыворотки крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора «Biomerica ЕРО ELISA» (BIOMERICA INC, США) в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель - А В Ильин)

Методы статистического анализа

Статистический анализ данных проводили с применением пакета прикладных программ SAS Version 612 (Inst USA) Для описания распределения показателя определяли среднее значение, стандартную ошибку средней и стандартное квадратичное отклонение, медиану, значения 25-го и 75-го процентилей (Ме[25%, 75%]) Анализ межгрупповых различий проводили с использованием теста %2 для категориальных и t-критерия Стьюдента для непрерывных признаков Статистически значимыми считали различия при уровне р<0,05 Для исследования взаимосвязи между признаками использовался метод ранговой корреляции по Спирмену Динамика изучаемых признаков определялась с помощью расчета изменения каждого из показателей в указанные сроки от момента включения в исследование с использованием значений М (среднего показателя), AM (разницы средних показателей), m (средней ошибки), Дш (средней ошибки разницы) и t-критерия Для определения признаков, ассоциированных со временем наступления изучаемого исхода, была использована модель пропорционального риска Кокса Исследования предсказательной ценности факторов в моделях логистической регрессии и в модели Кокса проводили с поправкой на пол и возраст При определении ценности нескольких факторов эти модели использовали в опции пошагового отбора (многомерный анализ) Анализ вероятности наступления изучаемого исхода в определенный период времени (анализ выживания) осуществлялся с использованием метода Каплана-Мейера Достоверность определяли по long-rank критерию

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клиники и диагностики СПА у больных СД 2 типа

В настоящий раздел исследования было включено 157 пациентов с СД 2 типа в возрасте старше 50 лет, обратившихся за амбулаторной и стационарной помощью в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Общая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1

Таблица 1. Общая характеристика обследованных больных СД 2 типа (п=157)__

Показатель M±SD, %

Возраст, годы 61,5± 6,9

Пол (М/Ж), % 40/60

Длительность СД 2 типа, годы 10,5±7,3

Длительность АГ, годы 10,5±7,8

Диабетическая нефропатия, % 32,2

Систолическое АД, мм рт ст (среднее) 137,6±15,9

Диастолическое АД, мм рт ст (среднее) 76,6±9,8

НЬА1с, % 8,3±1,7

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 85,6±31,3

СКФ, мл/мин/1,73 м2 93,7+ 32,9

Холестерин сыворотки, ммоль/л 5,9±1,3

Триглицериды, ммоль/л 2,34±1,9

Мочевая кислота, ммоль/л 366,4±116,8

Диабетическая ретинопатия, % 43,9

Гипертоническая ангиоретинопатия, % 47,7

Курение, % 15,9

Гипертрофия левого желудочка, % 67,5

Фракция выброса левого желудочка, % 57,4±7,7

В результате проведенного исследования с использованием УЗДС брюшной аорты и ПА у 58 (36,9%) пациентов с СД 2 типа был выявлен СПА, из них: у 47 (29,9%) пациентов - односторонний, у 11 (7 %) - двусторонний (рисунок. 1).

Рисунок 1. Частота стеноза ПА у больных СД 2 типа по результатам УЗДС

7%

ЕЗ билатеральный стеноз О монолатеральный стеноз ■ без стеноза

Наиболее частой причиной СПА у больных СД 2 типа является атеросклероз. Более редкие причины - фиброзно-мышечная дисплазия, системные васкулиты, нейрофиброматоз, тромбоз мелких сосудов при антифосфолипидном синдроме - характерны для лиц молодого возраста. Высокая распространенность СПА у больных СД 2 типа может рассматриваться как результат ранней вовлеченности их в ускоренный генерализованный атеросклеротический процесс, во многом спровоцированный нарушением углеводного обмена.

При сравнении пациентов с СД 2 типа с СПА и без СПА, не было выявлено значимых отличий в возрасте, уровне гликированного гемоглобина, холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты, креатинина сыворотки крови, СКФ, альбуминурии, уровне среднего АД по методу суточного мониторирования, фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) сердца, частоте диабетической и гипертонической ретинопатии, ДН. Статистически значимые различия отмечались в частоте случаев инфаркта миокарда в анамнезе, курения, толщине межжелудочковой перегородки сердца (ТМЖПС), наличии атеросклероза периферических сосудов, коронарных артерий, изолированной систолической АГ, количестве антигипертензивных препаратов для контроля

АД, асимметрии почек (разнице в продольных размерах почек по УЗДС

обследуемого лица>11мм), уровне фибриногена (таблица 2)

Таблица 2. Основные клинические и лабораторные параметры больных

Показатель Больные СД 2 типа с СПА (п=58) Больные СД 2 типа без СПА (п=99)

Курение, % 25,9** 9,1

ТМЖПС, мм 13,2±1,4** 11,9±1,3

Инфаркт миокарда в анамнезе, % 27,6* 13,1

Инсульт в анамнезе, % 5,2 6,1

Изолированная систолическая АГ, % 20,7* 7,1

Фибриноген, мг/дл 434,4±128,1** 359,2±77,1

СКФ, мл/мин/1,73 м2 92,4±32,2 94,4±33,5

Атеросклероз брахиоцефальных сосудов, % 20,7* 7,1

Атеросклероз сосудов нижних конечностей, % 8,6* 1

Атеросклероз коронарных артерий, % 34,5* 12,1

Прием >3 антигипертензивных препаратов, % 33,1* 16,2

Асимметрия почек >11мм, % 30* 16

*р<0,05, **р<0,01

Длительно существующая артериальная гипертония, резистентная даже к многокомпонентной антигипертензивной терапии, требует целенаправленного поиска поражения ПА у больных СД 2 типа У них значительно чаще диагностируется СПА У этой категории пациентов СПА - фактор риска быстрого снижения фильтрационной функции почек В нашем исследовании у пациентов группы с СПА помимо вышеописанной резистентности, в 5 раз чаще определялась изолированная систолическая АГ, ассоциированная с необратимым ремоделированием крупных сосудов и неблагоприятным сердечно-сосудистым и почечным прогнозом Неблагоприятное сочетание СПА и этого вида гипертонии, по-видимому, и ведет к значительному снижению СКФ, поскольку приводит к более выраженному нефросклерозу АГ при СПА значительно чаще сопровождается поражением органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ, сердечная недостаточность, неврологические нарушения, гипертоническая ретинопатия) Ранняя «немая» фаза СПА, не сопровождающаяся значительным подъемом АД, почечной дисфункцией, может быть выявлена у лиц с ИБС, цереброваскулярной патологией, окклюзией периферических артерий Характерное для СПА сочетанное поражение коронарных и периферических сосудов было продемонстрировано по результатам нашего исследования Сердечно-сосудистые заболевания

длительное время маскируют нарушения функции почек, а развивающаяся ХПН сама по себе становится проатерогенным фактором Повреждающее воздействие курения на почки, включающее активацию симпатической нервной системы, дисфункцию эндотелиальных клеток, несомненно, вносит свой вклад в развитие СПА Являясь фактором риска атеросклероза, табакокурение поддерживает прогрессирование процесса В ходе исследования был определен более высокий уровень фибриногена у больных СД 2 типа с СПА, по сравнению с лицами без СПА Фибриноген рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистой патологии и важный прогностический показатель при ИБС, окклюзии периферических артерий Это диктует необходимость контроля данного показателя и активное воздействие на него с учетом особенностей атёросклеротических бляшек в ПА (выраженное повреждение эндотелия, быстрый рост, уязвимость)

Метод логистической регрессии подтвердил ассоциированность СПА с курением, изолированной систолической гипертонией, поражением периферических и коронарных артерий, при уровне фибриногена <300 мг/дл вероятность развития СПА снижается Кроме того, было определено, что пониженный уровень гемоглобина крови вносит вклад в развитие ишемического поражения почек (таблица 3)

Таблица 3. Факторы, ассоциированные с СПА у больных СД 2 типа

Показатель RR 95% ДИ Р

Гемоглобин<128 г/л 6,46 2,50-16,68 0,0001

Курение 3,3 1,25 -8,95 0,016

Фибриноген< 300 мг/дл 0,2 0,06-0,78 0,02

Атеросклероз брахиоцефальных артерий 3,38 1,18-9,72 0,02

Атеросклероз коронарных артерий 4,28 1,76-10,39 0,001

Изолированная систолическая гипертония 3,9 1,38-11,13 0,01

При сравнении пациентов с СД 2 типа с моно- и билатеральным СПА не было определено существенных различий в возрасте, длительности диабета, АГ, компенсации углеводного обмена, показателях липидного спектра, СКФ, уровне фибриногена, АД, альбуминурии Уровень креатинина и мочевины был несколько выше у больных с билатеральным стенозом, но он не достиг степени статистической значимости (р=0,059 и р=0,14 соответственно) В группе больных с билатеральным стенозом для контроля АД чаще использовалось 3 антигипертензивных препарата и более, был выше уровень СОЭ (таблица 4)

Таблица 4. Сравнение клинических и лабораторных показателей у

пациентов с монолатеральным и билатеральным СПА

(М±ш; Ме[25%; 75%]; %)___

Больные с Больные с

Показатель монолатеральным СПА (п=47) билатеральным СПА (п=11)

Возраст, годы 61,4±1,0 62,1±2,1

Длительность СД 2 типа, годы 11,3±1,1 10,0±2,3

Длительность АГ, годы 10,1±1,1 10,8±2,5

Систолическое АД, мм рт ст (среднее) 135,8±2,3 132,5+4,8

Диастолическое АД, мм рт ст (среднее) 74,9+1,6 71,5+2,9

НЬА1с, % 8,3±0,3 7,2±0,6

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 86,6±4,2 104,8±8,6

Мочевина, ммоль/л 7,74+0,58 9,7±1,2

СКФ, мл/мин/1,73 м2 94,1+5,32 84,5± 11,2

Мочевая кислота, ммоль/л 368,0+19,4 370,3+37,3

Холестерин сыворотки, ммоль/л 5,9+0,2 6,2±0,4

Триглицериды, ммоль/л 2,4+0,3 1,7±0,6

Фибриноген, мг/дл 435,0±18,0 432,4+31,6

Альбуминурия, мг/л 6,15 [2,6, 16,95] 8,7[5,0, 700,01

СОЭ, мм/час 15,1+1,8 26,4±3,6**

Прием >3 антигипертензивных препаратов, % 27,3 63,3*

*р<0,05, **р<0,01

Ускорение СОЭ у больных с билатеральным стенозом может быть отнесено к числу неспецифических признаков постепенного развития холестериновой эмболии ветвей ПА Однако оно не сопровождалось у этих больных эозинофилией (2,7±0,5 109/Л) и значимым повышением концентрации С-реактивного белка (3,8±2,2 мг/л) В целом, в группе больных СД 2 типа с билатеральным стенозом отмечена тенденция к снижению почечной функции (относительное повышение уровня креатинина, мочевины, относительное снижение СКФ) Вероятно, при большем числе наблюдений об этом можно будет судить более определенно Уровень альбуминурии (по утренней моче) также несколько превышал этот показатель у пациентов с билатеральным стенозом Однако большой разброс значений в каждой группе не позволил сделать четких выводов

В комплексной антигипертензивной терапии ИАПФ получали 28 (59,5%) пациентов с монолатеральным СПА и 8 (72,7%) пациентов с билатеральным стенозом, блокаторы рецепторов АН (БРА) — 6 (12,8%) пациентов и 1 (9,1%) пациент соответственно Обращает на себя внимание достаточно распространенное назначение препаратов этих групп по поводу, в основном, АГ и ДН Достижения антигипертензивной терапии последних двух

десятилетий связаны с широким применением ИАПФ и БРА, имеющих особое значение для больных с СПА Клинические исследования свидетельствуют о снижении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с атероматозом ПА при приеме ИАПФ и БРА по сравнению с пациентами, не получавшими этой терапии Однако при билатеральном СПА применение этих препаратов должно рассматриваться как причина повышения уровня креатинина, в связи с чем они были отменены у пациентов с выявленной патологией ИАПФ и БРА занимают первое место среди причин ОПН при двустороннем атеросклерозе ПА При умеренно выраженном одностороннем СПА (<60%) и при отсутствии повышения уровня креатинина крови в течение первого месяца наблюдения ИАПФ достаточно безопасны В этом случае целесообразно контролировать размеры почек, поскольку возможно прогрессирование односторонней почечной атрофии, несмотря на общую стабильную почечную функцию Гиполипидемическая терапия статинами - важный компонент консервативной терапии, способствующий регрессу процесса, проводилась всего лишь у 13 (22,4%) пациентов с СПА и 21 (21,2%) пациентов без СПА Эта терапия позволяет активно влиять на комплекс патологических явлений свободнорадикальное окисление, дисфункцию эндотелия, активацию цитокинов, способствующих тубуло-интерстициальным повреждениям, гибели эндотелиальных клеток, развитию фиброза интерстициальной ткани почек, стабилизации атеросклеротической бляшки в ПА В нашем исследовании терапию антиагрегантами (аспирином) получали 27 (46,5%) пациентов с СПА и 36 (36,4%) пациентов без СПА Назначение аспирина при СПА определяется атеросклеротическим поражением сосудов Однако целесообразность и безопасность применения антиагрегантов, низкомолекулярных гепаринов, блокаторов гликопротеиновых рецепторов при СПА требует дальнейшего изучения Несмотря на большие возможности современных интервенционных методов лечения СПА, следует помнить, что, консервативная терапия при своевременной диагностике, направленная на модификацию факторов риска атеросклероза (отказ от курения, контроль массы тела, гликемии, АД, гиполипидемическая терапия статинами, антикоагулянты), остается базовым лечебным мероприятием, а у стабильных пациентов ее возможности позволяют придерживаться выжидательно-наблюдательной тактики Консервативная терапия для большинства больных с СПА остается основной, даже после реваскуляризационных мероприятий, в связи с чем необходимы интенсивные исследования по ее оптимизации

Для верификации диагноза СПА 10 пациентам с СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2 была выполнена МРА брюшной аорты и ПА с внутривенным введением контрастного препарата (20 мл гадолиния) Диагноз был подтвержден в 8 случаях (2 пациента имели билатеральный стеноз, 6 пациентов - односторонний, чувствительность метода УЗДС 80%) Пациентам со СКФ>60 мл/мин/1,73 м2 (п=28) проводилась МСКТ ПА и брюшной аорты с внутривенным введением 50 мл изоосмолярного, неионного контрастного препарата Диагноз был подтвержден в 22 случаях (6 пациентов имели

билатеральный стеноз, 16 пациентов — односторонний, чувствительность метода УЗДС 78,6%) (таблица 5)

Таблица 5. Верификация СПА у больных СД 2 типа__

3 Омл/мин/1,73м2<СКФ<60мл/мин/1,73м2 МРА(п=10) СКФ>60мл/мин/1,73м^ МСКТ(п=28)

Чувствительность УЗДС 80% Чувствительность УЗДС 78,6%

Ни одного случая КИН (при сравнении значений уровня креатинина до и после МРА и МСКТ) зафиксировано не было УЗДС ПА в нашей работе продемонстрировал высокую чувствительность у больных СД 2 типа МРА может стать новым «золотым» стандартом визуализации СПА, учитывая ее эффективность и безопасность, что очень важно для больных СД 2 типа Большие возможности МСКТ в последнее время реализуются благодаря появлению низко- и изоосмолярных контрастных препаратов, значительно снижающих риск развития КИН при условии соблюдения всех мер профилактики. В нашем исследовании оба метода визуализации позволили безопасно верифицировать диагноз у больных СД 2 типа с СКФ >30 мл/мин/1,73м2

На основании полученных данных может быть предложен алгоритм скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2 типа (рисунок 2) Рисунок 2. Алгоритм скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2 типа

Учитывая полученные данные о высокой распространенности СПА среди больных СД 2 типа, большой интерес представляла оценка частоты этого показателя (>50%) по данным ангиографии среди лиц с диабетом, подвергшихся КАТ С этой целью был проведен ретроспективный анализ

данных 30 больных СД 2 типа, подвергшихся КАГ и ангиографии ПА -"золотого стандарта" диагностики СПА Контрольную группу составили 26 пациентов без СД, которым провели аналогичные контрастные процедуры Общая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 6

Таблица 6. Общая характеристика пациентов, подвергшихся КАГ и ангиографии ПА (М±ш, %)___

Показатель Пациенты с СД 2 типа (п=30) Пациенты без СД (п=26)

Возраст, годы 61,2+1,8 59,2±1,5

Пол (М/Ж), % 86,7/13,3 78,6/21,4

Атеросклероз брахиоцефальных сосудов, % 60* 30,8

Атеросклероз сосудов нижних конечностей, % 30,0 11,5

Гипертрофия ЛЖ, % 100,0*** 61,5

Креатинин сыворотки, ммоль/л 87,3±4,1 86,5+3,3

СКФ, мл/мин/1,73м2 95,6±5,2 83,2±3,7

Гемоглобин, г/л 134,4+3,1 135,0±2,6

Холестерин, ммоль/л 5,7+0,4* 3,8+0,3

Триглицериды, ммоль/л 1,8±0,2 1,3±0,2

Фибриноген, мг/дл 498,7±31,6 497,3±26,3

Фракция выброса ЛЖ, % 52,5±0,2 53,6±0,1

Стеноз коронарных сосудов (по КАГ), % 80 76,9

Стеноз ПА (ангиография), % 43,3 30,7

*р<0,05, ***р<0,001

Пациенты были сопоставимы, по возрасту, фракции выброса ЛЖ сердца, уровню креатинина, триглицеридов, фибриногена сыворотки крови, гемоглобина крови, СКФ В группе больных СД 2 типа частота атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов статистически значимо превышала аналогичный показатель в группе больных без СД (р=0,03), также как гипертрофия ЛЖ (р=0,001) и уровень холестерина сыворотки крови (р=0,02) Эти данные демонстрируют характерную для СД 2 типа распространенную сосудистую патологию, выраженность артериальной гипертонии и гиперлипидемии

По результатам ангиографии было выявлено, что гемодинамически значимый стеноз ПА (>50%) несколько чаще определялся у больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без СД, хотя различия были статистически незначимыми (43,3% и 30,7% соответственно, р=0,3) По данным литературы при проведении подобных процедур (КАГ и ангиографии ПА) среди лиц с нормальной или умеренно сниженной почечной функцией выявляемость гемодинамически значимого стеноза ПА составляет 12-17% В нашем исследовании этот показатель был несколько выше в обеих группах Это, по-нашему мнению, отражает использование ангиографии для верификации

диагноза в обследуемых группах только в случаях высокой вероятности СПА, а не в скрининговом режиме Частота стеноза коронарных артерий по данным КАГ в группе больных СД 2 типа и без СД была сопоставима (80% и 76,9% соответственно, р=0,7) В то же время, множественное поражение коронарных сосудов у лиц с СД 2 типа было диагностировано в 22 случаях (73,3 %), у лиц без СД - в 11 случаях (42,3%) (р=0,03)

В группе больных СД 2 типа в 4 случаях (13,3%) был определен билатеральный и в 9 (30%) случаях монолатеральный СПА При сравнении пациентов с СД 2 типа с СПА и без СПА по данным ангиографии не было определено различий по возрасту, длительности диабета и АГ, частоте периферической сосудистой патологии, курения, уровню АД, креатинина сыворотки крови, СКФ, показателям липидного спектра крови, фибриногена, частоте гипертонической ангиоретинопатии Лица с СПА чаще имели в анамнезе инфаркт миокарда, чем лица без стеноза (р=0,004), что, возможно, и определяет более низкую фракцию выброса ЛЖ в первой группе по данным ЭХО-КГ (р=0,008) Статистически значимые различия в группах определились по уровню гемоглобина крови (р=0,046), что могло внести вклад в выраженность почечной и кардиальной патологии (таблица 7) Таблица 7. Характеристика больных СД 2 типа с СПА и без СПА по

данным ангиографии (М±ш, %)

Показатель Больные с Больные без

СПА (п=13) СПА (п=17)

Возраст, годы 62,6+2,6 62,9±2,5

Пол (М/Ж), % 84,6/15,4 88,2/11,8

Длительность СД, годы 8,1±2,1 8,0±2,0

Длительность АГ, годы 6,1±1,7 7,7±1,6

Курение, % 24,1 27,6

Инфаркт миокарда в анамнезе, % 76,9** 23,5

Гипертоническая ангиоретинопатия, % 30,7 29,4

Атеросклероз брахиоцефальных артерий, % 69,2 52,9

Систолическое АД (среднее) 131,7±3,4 135,4+3,3

Диастолическое АД (среднее) 80,2±2,0 82,6±2,0

Креатинин сыворотки, ммоль/л 87,9±6,1 92,8±5,8

СКФ, мл/мин/1,73м2 92,5+8,9 83,3+9,9

Холестерин, ммоль/л 5,2±0,7 5,8±0,7

Триглицериды, ммоль/л 1,8+0,4 2,2+0,3

Фибриноген, мг/дл 539,0+50,8 462,5+49,0

Гемоглобин, г/л 125,9+6,3* 140,1±6,0

Фракция выброса ЛЖ, % 50,5±2,3** 57,7±2,2

Стеноз коронарных артерий (по КАГ), % 100* 76,5

ТЛБА со стентированием, % 38,5* 5,9

АКШ, % 46,2* 5,9

*р<0,05, **р<0,01

У всех пациентов с СД 2 типа и СПА было определено гемодинамически значимое поражение коронарных артерий по результатам КАГ, тогда как у пациентов с СД 2 типа без стеноза этот показатель не превысил 76,5% (р=0,03) При этом поражение коронарных артерий у лиц с СПА носило преимущественно множественный характер (92,3% при СПА и 58,8% без СПА, р=0,04) Эти данные определили необходимость более частого проведения коронарных реваскуляризационных мероприятий в группе больных СД 2 типа с СПА по сравнению с больными СД 2 типа без СПА ТЛБА со стентированием (38,5% и 5,9% соответственно, р=0,027), АКШ (46,2% и 5,9% соответственно, р=0,02) Полученные результаты показали, что СПА часто определяется при проведении селективной ангиографии ПА у лиц, подвергшихся КАГ, особенно при наличии СД 2 типа Необходимость проведения ангиографии ПА должна рассматриваться у больных СД 2 типа с множественным поражением коронарных сосудов даже при сохраненной или только умеренно сниженной функции почек Это важно, поскольку СПА определен, по данным литературы, как независимый предиктор повышенной смертности у лиц, подверженных КАГ

Таким образом, СПА, развивающийся вследствие атеросклеротического поражения, является распространенной патологией среди больных СД 2 типа в возрасте старше 50 лет, особенно злоупотребляющих никотином, перенесших инфаркт миокарда, с коронарной и периферической сосудистой патологией, гиперфибриногенемией, изолированной систолической артериальной гипертонией, требующих для контроля АД три и более антигипертензивных препарата Для своевременной диагностики СПА у больных СД 2 типа у больных СД 2 типа необходимо проведение УЗДС ПА, которое может служить методом скринингового обследования Верификация диагноза с помощью МРА при СКФ менее 60, но более 30 мл/мин/1,73м2 и МСКТ при СКФ более 60 мл/мин/1,73м2 безопасна у больных СД 2 типа при соблюдении мер профилактики КИН

Прогностическая значимость СПА у больных СД 2 типа

Атеросклеротический СПА - прогрессирующий процесс, который может вести не только к полной окклюзии сосудов, но и к необратимым почечным повреждениям Он поддерживает хроническую ишемизацию почек, придавая ей необратимый характер Поэтому у больных СД 2 типа СПА является одним из важных факторов снижения почечной функции

Для оценки прогностической значимости влияния СПА на функцию почек в общей обследуемой группе были определены креатинин и СКФ в динамике (через 2 года после скрининга) Динамика креатинина (дельта) в группе с СПА составила 16,9±7,7 мкмоль/л, а в группе без стеноза 9,9+7,3 мкмоль/л Динамика снижения СКФ в обеих группах составила соответственно -6,6±2,3 и -5,9±2,4 мл/мин/1,73 м2 (рисунок 3)

Рисунок 3. Динамика СКФ у больных СД 2 типа с СПА и без СПА

Псч СИЛ — СПА

Несмотря на отсутствие статистически значимого различия этих показателей между группами через 24 месяца обследования, указанная динамика может свидетельствовать о нарастающих темпах прогрессирования почечной патологии в группе больных с СПА по сравнению с лицами без СПА при более длительных сроках наблюдения. Риск прогрессирования почечной дисфункции во многом детерминирован выраженностью и распространенностью (одно- или двусторонний) стеноза, сохранностью почечной функции к моменту диагностики и поддерживается факторами риска атеросклероза. Паренхиматозные почечные повреждения рассматриваются в качестве главного фактора развития ТПН. Их развитие предполагается и в отсутствие прогрессирования СПА вследствие дисфункции внутрипочечной микроциркуляции, особенно коркового вещества дистальнее стеноза, принявшей характер системного процесса не только для пораженной, но и для почки с нестенозированной ПА.

Эволюция СПА связана не только с постепенным прогрессированием почечной недостаточности, но и с сердечно-сосудистыми событиями, определяющими прогноз больных с этой патологией более значимо, чем ТПН. СПА рассматривается как предиктор высокой смертности независимо от того, проводилась ли реваскуляризация или нет.

Для оценки комплексного кардиального и почечного прогноза обследуемых больных на фоне консервативной терапии была проанализирована частота достижения комбинированной конечной точки, определенной как смерть пациентов, срочная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, удвоение креатинина, достижение ТПН в течение 24 месяцев наблюдения. Данный параметр значимо чаще определялся в группе больных СД 2 типа с СПА, чем без СПА (24,1% и 4,0% соответственно, р=0,001), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии СПА на почечный и кардиальный прогноз у этих больных.

Анализ факторов риска достижения комбинированной конечной точки методом логистической регрессии у обследованных пациентов показал значимую роль в этом процессе наличия СПА, инфаркта миокарда в анамнезе, атеросклероза коронарных артерий, систолической дисфункции (низкой фракции выброса ЛЖ и увеличения конечносистолического объема ЛЖ (КСОЛЖ), повышенного уровня креатинина, альбуминурии, сниженной СКФ (таблица 8)

Таблица 8. Факторы риска достижения комбинированной конечной точки у больных СД 2 типа____

Показатели 1Ж 95% ДИ Р

Стеноз ПА 7,43 2,27-24,33 0,001

Инфаркт миокарда в анамнезе 4,54 1,41-14,59 0,01

Атеросклероз коронарных артерий 4,17 1,30-13,3 0,02

Креатинин сыворотки 1,02 1,01-1,04 0,0005

КСОЛЖ 1,07 1,03-1,11 0,0006

Мочевая кислота сыворотки 1,01 1,00-1,01 0,01

Альбуминурия 2,23 1,23-4,05 0,03

Фракция выброса ЛЖ 0,85 0,77-0,93 0,0004

СКФ 0,97 0,94-0,99 0,003

Наличие СПА более чем в 7 раз повышало риск развития изучаемых исходов у больных СД 2 типа Значимость этого фактора была подтверждена и в модели пропорционального риска Кокса с учетом времени события, определившей факторы «выживаемости» Наряду с СПА, таковыми оказались • сниженная СКФ, низкая фракция выброса ЛЖ, повышенный уровень мочевой кислоты (в значениях 5-й квинтили) и креатинина сыворотки крови (в значениях 5-й квинтили) (таблица 9)

Таблица 9. Факторы «выживаемости» больных СД 2 типа

(модель пропорционального риска Кокса с учетом времени события)

Показатели М1 95% ДИ Р

Стеноз ПА 6,28 2,04-19,36 0,001

СКФ 0,11 0,02-0,74 0,02

Фракция выброса ЛЖ 0,15 0,03-0,72 0 02

Мочевая кислота (5 квинтиль) 8,44 0,98-33,36 0,05

Креатинин сыворотки (5 квинтиль) 4,96 0,95-25,82 0,05

Среди факторов, определяющих гетерогенность почечной патологии при сахарном диабете 2 типа, в последние годы большое значение придается гиперурикемии, приводящей к хроническому поражению почечного тубулоинтерстиция и/или формированию уратных конкрементов Нарушение обмена мочевой кислоты может потенцировать действие других механизмов нефросклероза В свою очередь, почечная патология приводит к нарушениям липидного, фосфорно-кальциевого, пуринового обмена, которые оказывают

прямое токсическое воздействие на почечные структуры и приводят к расстройству почечной гемодинамики Гиперурикемия не только способствует прогрессированию нефросклероза, но и вносит вклад в развитие сердечнососудистых осложнений, ухудшая общий прогноз Статистический анализ результатов нашего исследования продемонстрировал значимую роль повышенного уровня мочевой кислоты в общем кардиоренальном прогнозе больных СД 2 типа Являясь составляющей метаболического синдрома, и одновременно фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, гиперурикемия уже на самых ранних стадиях нарушения углеводного обмена должна стать предметом пристального внимания и терапии

На основании вышеприведенных данных была определена взвешенная комбинация признаков с учетом пола и возраста, совместно определяющая суммарный риск исходов комбинированной конечной точки стеноз ПА (ЯЛ 8,42, 95% ДИ 2,32-30,61, р=0,001), женский пол (ЯК 4,87, 95% ДИ 1,22-19,53, р=0,03), КСОЛЖ>53 мл (БЖ. 5,15, 95% ДИ 1,02-26,04, р=0,048), уровень фибриногена > 450 мг/дл (11Я 9,66, 95% ДИ 3,07-30,40, р=0,0001), СКФ<65 мл/мин/1,73 м2 (ИЛ 5,45, 95% ДИ 1,62-18,39, р=0,006), фракция выброса ЛЖ<52% (Ш18,2, 95% ДИ 2,12-31,78, р=0,002)

Анализ выживания, осуществленный методом Каплана-Мейера, позволил проследить роль отдельных факторов (наличие СПА, СКФ, уровень креатинина сыворотки, фибриноген, фракция выброса ЛЖ, КСОЛЖ, систолическое АД, АГ), а также взвешенной комбинации признаков с учетом пола и возраста, значимо определяющую суммарный риск

СПА у больных СД 2 типа значимо повышал риск конечной комбинированной точки по сравнению с группой без стеноза (р=0,0001) (рисунок 4)

Рисунок 4. Выживаемость больных СД 2 типа в зависимости от наличия СПА

£ 1,00 о 0,75

Н 0,25 «й

0 200 400 600 800 1000 Дни

Такое же влияние оказали высокий уровень креатинина сыворотки >100 мкмоль/л (р=0,002), высокий уровень фибриногена >450 мг/дл (р=0,0001), КСОЛЖ >53 мл (р=0,001), сниженный показатель СКФ <65 мл/мин/1,73м2 (р=0,004), низкая фракция выброса ЛЖ<52% (р=0,0001) Высокий уровень АД,

соответствующий АГ 3 степени значимо повышает риск обсуждаемых исходов (р=0,0001) и, возможно, экранирует подобный эффект систолического АД (р=0,15)

Таким образом, СПА у больных СД 2 типа является одним из значимых факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с СПА необходима его своевременная клиническая идентификации в комплексе с другими вариантами поражения почек, агрессивное воздействие на механизмы прогрессирования процесса, разработка стандартов консервативной и эндоваскулярной терапии

Оценка факторов риска развития КИН у больных СД 2 типа после проведения контрастных процедур.

Почка — главный выделительный орган, участвующий в экскреции веществ, используемых для лечения и диагностики Список потенциально нефротоксичных средств обширен и будет увеличиваться по мере создания новых препаратов Среди токсических поражений почек особое место занимает КИН в связи с возрастающим применением радиоконтрастных веществ и вызываемыми ими осложнениями Комиссия по безопасности контрастных веществ Европейского общества урогенитальной радиологии (Е81Ж) определяет КИН при фиксировании подъема уровня креатинина сыворотки на 44 мкмоль/л или на 25% от базового уровня в пределах 48 часов после проведения процедуры с контрастом в отсутствии альтернативных причин

Для оценки частоты и факторов риска КИН был проведен ретроспективный анализ данных 151 пациента с СД 2 типа и 50 пациентов без диабета, подвергшихся процедуре КАТ в период между 2000 и 2007 годами в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечнососудистой Хирургии им. А Н Бакулева РАМН (зав. отделением - академик РАМН, проф Ю И Бузиашвили) Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице 10

Таблица 10. Клиническая характеристика обследованных пациентов (М±ш, %)_*__

Пациенты с Пациенты без

Показатель СД 2 типа СД

(п=151) (п=50)

Возраст, годы 57,7±0,8 58,4±1,3

Пол (М/Ж), % 76/23 80/20

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 91,1±2,0 90,1+3,6

СКФ, мл/мин/1,73 м2 78,8±1,7 81,7±3,1

Холестерин, ммоль/л 5,6±0,1 5,2±0,2

Триглицериды, ммоль/л 2,3±0,2 1,6+0,3

Фибриноген, мг/дл 542,2+17,2* 476,5+29,3

Гемоглобин, г/л 137,2±1,3 138,7±2,4

Объем контраста, мл 220,6±7,3 213,1+13,2

Фракция выброса ЛЖ, % 51,8±1,3 53,5±0,9

НК (ЪГУНА Ш-1У), % 16,6 16

Поражение брахиоцефальных сосудов, % 52 40,8

Гипертрофия ЛЖ, % 57 62

Инфаркт миокарда в анамнезе, % 44- 12

Стеноз ПА (ангиография), % 33,9 30,8

Протеинурия, г/л 0,097±0,022* 0,00б±0,040

Прием ИАПФ, % 41,1*** 10

Прием диуретиков, % 27,2** 10

Множественное поражение коронарных сосудов, % 66,9*** 37,2

ТЛБА со стентированием, % 27,5 30,2

АКШ, % 19,3 27,9

* р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001

Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, уровню креатинина, СКФ, показателям липидного обмена, уровню гемоглобина крови, фракции выброса ЛЖ, частоте гипертрофии ЛЖ, гемодинамически значимого стеноза (>50%) ПА по данным ангиографии, НК (Ш-1У классы по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - 1МУНА), объему введенного контраста, характеру интервенционной терапии В группе пациентов с СД 2 типа чаще отмечен инфаркт миокарда в анамнезе, а также множественное поражение коронарных сосудов, определенное как гемодинамически значимый стеноз 2-х и более коронарных сосудов У этих пациентов был несколько выше уровень фибриногена, протеинурии Они значимо чаще получали препараты группы ИАПФ и диуретики

Частота КИН во всей популяции госпитализированных больных составила 34,3% (69 из 201) При сопоставимом уровне почечной функции до проведения коронароангиографии КИН значительно чаще развивалась в группе больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без СД (40,4% и 16% соответственно, р<0,002) Полученные данные подтверждают роль СД как фактора риска развития КИН Значимость нарушения углеводного обмена в токсическом эффекте контрастных препаратов при проведении КАГ по данным литературы может проявляться на самых ранних стадиях - нарушенной гликемии натощак в рамках метаболического синдрома Повышенный риск развития КИН при нарушении углеводного обмена тесно сопряжен с его основными патогенетическими механизмами — развитием ишемического поражения почечной ткани (вследствие снижения почечного кровотока) и прямого нефротоксического воздействия при введении контраста Мета-анализ публикаций за последние 40 лет по проблеме развития КИН включил СД в группу основных факторов риска, что требует особой осторожности при проведении контрастных процедур лицам с диабетом даже при нормальной почечной функции Значительно возрастает риск у лиц с СД и сниженной СКФ

в пределах 3-4 стадий классификации хронической болезни почек (ХБП) (по 0001, 2002). СД, как правило, сочетается с сопутствующей патологией, отмеченной как независимые факторы риска КИН, что представляется особенно опасным. В нашем исследовании больные СД 2 типа имели профиль сопутствующей патологии, близкий к контрольной группе, что свидетельствует в пользу самостоятельного вклада диабета в развитие КИН.

В группе больных СД 2 типа статистически значимо чаще определялось множественное поражение коронарных сосудов, чем у лиц без диабета. Выраженное поражение коронарных сосудов у больных СД 2 типа ассоциировалось с данными о более частом инфаркте миокарда в анамнезе, чем у пациентов контрольной группы.

Пациенты с СД 2 типа значимо чаще получали ИАПФ. Препараты этой группы рассматриваются как препараты выбора для лечения АГ у больных СД, что, вероятно, и определяло более частое применение ИАПФ у больных СД 2 типа. Существующие данные по результатам исследований оценки роли ИАПФ и БРА, широко применяемым у лиц с кардиальной и почечной патологией (особенно при СД), в развитии КИН весьма противоречивы. Высокая частота использования ИАПФ у больных СД 2 типа в нашем исследовании может отражать выраженность кардиальной и почечной патологии, определившей их применение, а не реальный патогенетический вклад этих препаратов в развитие КИН. Прием диуретиков в группе больных СД 2 типа, значимо превышавший по сравнению с пациентами без СД, также имел показания в связи с кардиальной и почечной патологией. Роль дегидратации в перипроцедурный период в развитии КИН определена и отнесена к разряду факторов риска, а меры гидратации являются первостепенными в комплексе профилактических мер.

Динамика креатинина и СКФ до и после КАГ в обеих группах представлена на рисунке 5.

Рисунок 5. Динамика креатинина и СКФ до и после проведения КАГ Креатинин СКФ

**р<0,01 * р<0,05

Полученные данные свидетельствуют о более значимом повышении креатинина и снижении СКФ у больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета. После проведения КАГ уровень СКФ был значимо снижен в

группе больных с СД 2 типа по сравнению с больными без СД (61,4±1,6 и 69,7±2,9 мл/мин/1,73м соответственно, р=0,01), что отражает выраженность почечной дисфункции в этой группе

При сравнении пациентов с СД 2 типа с и без КИН, не было выявлено значимых отличий в возрасте, СКФ, базовом уровне креатинина, протеинурии, гемоглобина крови, холестерина и его фракций, триглицеридов, фибриногена, в частоте случаев инфаркта миокарда в анамнезе, гемодинамически значимого стеноза (>50%) ПА, гипертрофии ЛЖ, выраженности периферической сосудистой патологии, частоте применения инсулина для компенсации углеводного обмена и ИАПФ для контроля АД Статистически значимые различия отмечались в частоте НК (Ш-1У по ТЯУНА), множественного поражения коронарных сосудов, применения диуретиков, объеме вводимого контраста, длительности госпитализации (таблица 11) Таблица 11. Характеристика больных СД 2 типа с КИН и без КИН

(М+ш, %)

Показатель Пациенты с КИН (п=61) Пациенты без КИН (п=90)

Множественное поражение коронарных сосудов, % 77,6* 59,8

Объем контраста, мл 247,5±10,9*** 193,3±10,0

НК (ЫУНА 1П-1У), % 31,1** 7,8

Прием диуретиков, % 39,3+6,3** 18,9±4,2

Длительность госпитализации, дни 18,4±1,4 *** 10,1 ±0,7

ТЛБА со стентированием, % 18,9** 33,3

АКШ, % 32,8*** 10,3

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001

ТЛБА со стентированием чаще проводили пациентам с СД 2 типа со стабильным уровнем креатинина, тогда как АКШ - пациентам с КИН Это отражает выраженность кардиальной патологии и необходимость серьезного интервенционного вмешательства больным СД 2 типа с виражом креатинина

К сожалению, у обследованных больных не был определен уровень мочевой кислоты, в связи с этим не представилось возможным оценить вклад этого показателя в развитие КИН Гиперурикемия, Часто выявляемая у больных СД 2 типа, может играть определенную роль в патогенезе КИН, повышая синтез свободных радикалов, активируя РААС, повышая уровень эндотелина-1, подавляя активность оксида азота

Пациенты с СД 2 типа с повышением креатинина сыворотки крови и его стабильным уровнем получали сопоставимую сахароснижающую терапию Метформин — препарат, связанный с риском развития лактацидоза в условиях нарушения функции почек — получали 7(12%) пациентов с КИН и 12(13%) пациентов без КИН и его прием не прерывался в перипроцедурный период, что представляется весьма опасным Инсулинотерапию получали соответственно 15(25%) и 15(16%) пациентов В остальных случаях гликемия

контролировалась диетой и препаратами группы сульфонилмочевины Отсутствие систематического определения гликированного гемоглобина не позволило объективизировать состояние углеводного обмена Оценку контроля гликемии проводили по отдельным определениям уровня глюкозы в крови в течение суток и натощак, позволившим составить приблизительное представление о степени компенсации углеводного обмена в период проведения контрастной процедуры По данным медицинской документации в группе больных СД 2 типа с КИН состояние компенсации отмечено у 21 (34,4%) пациента, декомпенсация - у 40 (65,6%) пациентов В группе больных СД 2 типа без КИН соответствующие данные составили 42 (46,7%) и 48 (53,3%) пациентов Различия не имели статистической значимости Сопоставимый уровень контроля гликемии в обеих группах позволяет предположить многофакторный характер развития КИН у больных СД 2 типа, особенно значимый для пациентов с виражом креатинина. Это подтверждает сумма баллов риска, оцененная по шкале R Mehran в модификации В Barrett и Р Parfrey для эндоваскулярных процедур Пациенты с СД 2 типа и с развившейся КИН относились, преимущественно, к категории умеренного (6-10 баллов) и высокого (11-15 баллов) риска, тогда как больные СД 2 типа без КИН - к категории низкого риска (не более 5 баллов) (таблица 12)

Таблица 12. Стратификация риска КИН у больных СД 2 типа (п=151)

Категория риска Общее количество баллов риска СД+КИН (количество пациентов, %) СД-КИН (количество пациентов, %)

Низкий 5 18(30%) 60(67%)

Умеренный 6-10 27(44%) 28(31%)

Высокий 11-15 14(23%) 2(2%)

Очень высокий 16 2(3%) -

При проведении катетеризации сердца у одного пациента (1,6%) с СД 2 типа с КИН развился инфаркт миокарда, что считается тяжелым осложнением процедуры Трем пациентам (4,9%) с СД 2 типа с развившейся ОПН потребовалась терапия гемодиализом, двое из которых умерли в период госпитализации в связи с развившейся острой сердечной недостаточностью У третьего пациента после 5 сеансов гемодиализа уровень креатинина постепенно снизился до значения, близкого к исходному Острая сердечная недостаточность также стала причиной смерти еще одного пациента (1,6%) с СД 2 типа с виражом креатинина в период госпитализации Ни у одного пациента с СД 2 типа без КИН в период госпитализации не отмечено серьезных нежелательных явлений. В группе больных без СД после проведения КАТ в период госпитализации также не было серьезных кардиальных и почечных осложнений, независимо от уровня креатинина после процедуры Продолжительность госпитализации лиц с СД 2 типа составила 13,9±0,8 дней, у лиц без СД - 15,6±1,4 дней (р<0,28) У лиц с КИН этот показатель составил 17,7±1,3 дней, тогда как у лиц без КИН 11,9+0,9 дней (р<0,001), независимо от

наличия диабета У больных с СД 2 типа с КИН длительность госпитализации составила 18,4±1,4 дней, без КИН - 10,1+0,7 дней (р<0,001)

Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте развития КИН у больных СД 2 типа, о более значимом снижении СКФ по сравнению с лицами без СД того же возраста при проведении контрастных процедур КИН у больных СД 2 типа ассоциируется с выраженностью кардиальной патологии, требующей серьезных интервенционных мероприятий, величиной объема контрастного препарата, приемом диуретиков в перипроцедурный период Она значимо увеличивает продолжительность госпитализации, а, следовательно, и финансовые затраты Характер и выраженность осложнений в перипроцедурный период определяют высокий риск КАГ у больных СД 2 типа При необходимости проведения контрастных процедур у больных СД следует оценить индивидуальный риск развития КИН и провести превентивные меры, основанные на понимании патогенетических механизмов развития этого грозного осложнения Это тем более важно, что на сегодняшний день не разработана специфическая терапия КИН Возможности лечения развившейся КИН ограничиваются только диализом и поддерживающей терапией Для минимизации риска проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа необходимо определить факторы риска развития КИН для разработки эффективных профилактических мер

Методом логистической регрессии были определены факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа (таблица 13)

Таблица 13. Факторы риска КИН у больных СД 2 типа

Показатель OR 95% ДИ Р

Гематокрит 0,31 0,11-0,84 0,02

Гемоглобин 0,34 0,13-0,90 0,03

Объем контраста 1,007 1,003-1,011 0,0006

Прием диуретиков в перипроцедурный период 2,59 1,002-1,017 0,01

Фракция выброса ЛЖ (<40%) 3,25 1 15-9,05 0,025

Множественное поражение коронарных сосудов 2,18 1,05-4,49 0,04

НК (КУНА Ш-1У) 4,680 1,691-12,952 0,003

Полученные данные показали наиболее уязвимые параметры больных СД 2 типа, повышающие риск развития КИН при проведении контрастных процедур Систолическая дисфункция, обусловленная нарушением сократимости миокарда и приводящая к развитию сердечной недостаточности, наиболее значимо повышала риск КИН Больные, отнесенные по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации к IV классу сердечной недостаточности, имеют в 10 раз более высокий риск развития всех осложнений, включая и тяжелые, при проведении катетеризации сердца, чем

больные, отнесенные к I и II классу Множественное поражение коронарных сосудов также значимо повышает риск развития КИН у больных СД 2 типа

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, для проведения КАГ получали низкоосмолярный контрастный препарат омнипак (1оЬехо1), зарекомендовавший себя как достаточно безопасный Однако даже при применении низко- и изоосмолярных контрастных средств риск развития КИН увеличивается с каждыми 100 мл введенного препарата ввиду дозозависимого эффекта Наше исследование подтвердило роль этого фактора в повышении риска КИН Поэтому применение современных контрастных средств должно проводиться в минимально эффективных дозах для повышения безопасности процедуры

Анемия, как важный фактор прогрессирования ДН у больных СД, ведет к почечной гипоксии и рассматривается как фактор риска КИН при базовом уровне гематокрита <39% у мужчин и <36% у женщин Низкий базовый уровень гемоглобина и гематокрита у пациентов в нашем исследовании явился фактором значимого повышения частоты КИН у пациентов с СД 2 типа Проведение процедуры у таких лиц должно, по возможности, предваряться нормализацией уровня гемоглобина и гематокрита

Прием диуретиков в перипроцедурный период также оказался предиктором КИН у больных СД 2 типа, ввиду таких возможных эффектов дегидратации, как повышение активности РААС, повышение уровня других вазоконстрикторных гормонов (эндотелии), развитие эпизода острой ишемии почек, повышение концентрации контрастного препарата в канальцах, что повышает прямое нефротоксическое действие на канальцевый эпителий Для профилактики КИН следует наряду с гидратационными мероприятиями, по возможности, отменить прием диуретиков в перипроцедурный период В этой связи для больных СД необходимо добиваться максимальной компенсации углеводного обмена до проведения исследований, поскольку декомпенсация сама по себе ведет к дегидратации

Мультифакторный анализ определил наиболее важные факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа (таблица 14) Таблица 14. Факторы риска КИН у больных СД 2 типа

Показатель ОК 95% ДИ Р

Объем контраста 2,202 1,363-3,558 0,0013

Анемия (НЬ<128г/л) 3 478 1,265-9,561 0,0157

НК (ЫУНА Ш-1У) 8,763 2,478-30,984 0,0008

Необходимость интервенционного вмешательства 4,089 1,524-10,969 0,0052

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили высокий риск развития КИН для пациентов с СД 2 типа по сравнению с лицами без диабета после проведения КАГ при сопоставимом исходном уровне почечной функции, дозой контрастного препарата и сходном режиме гидратации Он был

ассоциирован со сниженной фракцией выброса ЛЖ (<40%), множественным поражением коронарных сосудов, анемией, приемом диуретиков в перипроцедурный период, дозой контрастного препарата, длительной госпитализацией, проведением серьезных интервенционных вмешательств Необходимость проведения контрастных процедур и, прежде всего КАГ, у больных СД 2 типа будет возрастать в связи с высоким риском развития ИБС и периферической сосудистой патологии, эталонным методом своевременной диагностики которых они являются. Минимизировать риск КИН у больных СД 2 типа может своевременное определение факторов риска развития КИН для разработки эффективных мер профилактики почечной дисфункции Представляется, что алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа может иметь следующий вид (рисунок 6)

Рисунок 6. Алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа

Блокада РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и пути ее

оптимизации

РААС - важнейший фактор в цепи физиологической регуляции АД, водно-электролитного баланса и существенная детерминанта ремоделирования сосудов и ткани сердца и почек В данном разделе исследования была проведена оценка эффективности блокады РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительного приема ИАПФ у 62 пациентов (37 мужчин и 25 женщин) с

СД 2 типа на разных стадиях ДН Все пациенты длительно (от 3 до 18 лет) получали терапию ИАПФ в среднетерапевтических дозах в комплексной антигипертензивной терапии Из них 19 (30,5%) имели ДН на стадии микроальбуминурии (МАУ), 4 (6,5%) на стадии протеинурии, 39 (63%) на стадии ХПН Для контроля гликемии 26 пациентов (42%) получали пероральные сахароснижающие препараты, 36 пациентов (58%) инсулинотерапию ДР (непролиферативная, препролиферативная и пролиферативная стадии) была выявлена при офтальмоскопии у 45 (72%) пациентов, что позволяет предполагать преимущественно диабетическую природу почечной патологии обследуемых больных Характеристика обследованных больных и получаемая ими терапия представлена в таблице 15 Таблица 15. Клиническая характеристика обследованных больных

СД 2 типа с ДН

Показатель Данные (M±SD, %)

Возраст, годы 61,4±8,1

Пол (М/Ж), % 60/40

Длительность СД 2,годы 14,1±8,1

Длительность АГ, годы 12,1±5,9

Длительность терапии ИАПФ, годы 7,5 ± 2,6

Диабетическая ретинопатия, % 71,7

ИБС, % 83

НК (NYHA II-III), % 35

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 130,2+56,6

СКФ, мл/мин/1,73 м2 74,2±26,8

Суточная альбуминурия, мг 1111,7+1847,5

Систолическое АД (среднее), мм рт ст 140,5±14,4

Диастолическое АД (среднее), мм рт ст 75,3±10,5

ТМЖПС, мм 12,9±1,3

Фракция выброса ЛЖ, % 53,5±7,3

Диуретики,% 75,8

Бета-блокаторы, % 71

Антагонисты кальция, % 58,1

Статины, % 59,7

Антиагреганты, % 90,3

Всем пациентам исследуемой группы были определены уровни основных гормонов РААС. Группу контроля составили сопоставимые по возрасту нормотензивные лица без СД (таблица 16)

Показатель Больные СД 2 типа с ДН (п=62) Группа контроля(п=12)

Активность ренина плазмы, нг/мг/ч 1,94±2,54* 0,35±0,22

Ангиотензин II, пг/мл 52,7+49,2 34,5+16,2

Альдостерон, пмоль/л

134,8±96,2

105,1+69,7

*р<0,05

Высокая активность ренина плазмы определялась во всей группе больных по сравнению с контролем, уровень All и альдостерона также был выше у больных СД 2 типа с ДН, но эти различия не носили статистически значимый характер Показатели медианных значений основных гормонов РААС у больных СД 2 типа с ДН представлены в таблице 17

Показатель Медиана Минимум Максимум

Активность ренина плазмы, нг/мг/ч 0,8 0,1 12,2

Ангиотензин II, пг/мл 44,6 0,05 174

Альдостерон, пмоль/л 107,1 11,2 416

Несмотря на длительную блокаду ИАПФ у 24 пациентов (39% обследованных) был отмечен повышенный уровень А II (более 50 пг/мл) Этот уровень был определен как среднее значение плюс 1 стандартное отклонение (М +1SD) в группе контроля, а также с учетом значения медианы в основной исследуемой группе Основной эффекторный гормон РААС — АН - отражает активацию всей системы и является важнейшим фактором прогрессирования микро- и макроваскулярной патологии. Уровень АН на фоне терапии ИАПФ вначале снижается, однако у части больных при длительном приеме препаратов вновь повышается - развивается феномен ускользания блокады All ИАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику для блокирования активности РААС с целью профилактики развития и прогрессирования ДН и недиабетических хронических заболеваний почек Между тем, длительное (более 25 лет) применение ИАПФ показало, что в реальной клинической практике нефропротективный эффект развивается только у 50% больных с ДН Вот почему у части пациентов с ДН, несмотря на длительную терапию препаратами ИАПФ, продолжает прогрессивно снижаться почечная функция даже при удовлетворительном уровне контроля АД Существование других альтернативных путей образования All, контролируемые хиамазой, катепсином G, тонином и др, особенно активных при патологических процессах (в сердце, почках), ведет к эффекту ускользания от действия ИАПФ Альтернативные пути образования АН могут активизироваться и при блокаде АПФ препаратами группы ИАПФ Другой причиной неэффективности ИАПФ как нефропротекторов может быть злоупотребление поваренной солью, несмотря на декларируемый участниками исследования режим ее ограничения Развитие феномена ускользания блокады АН может иметь и генетическую детерминированность (лица с генотипом "DD" гена АПФ резистентны к нефропротективному действию ИАПФ или же им требуется большая доза)

По результатам нашего исследования все больные СД 2 типа с ДН были разделены на две группы в зависимости от уровня АН с феноменом ускользания блокады АН (группа 1) и без такового (группа 2) Не было определено статистически значимых различий в обеих группах по возрасту, длительности диабета, АГ, терапии ИАПФ, частоте перенесенного инфаркта миокарда, ДР, НК Н-Ш стадий по КГУНА, уровню гликированного гемоглобина, альбуминурии, уровню липидов, фибриногена, мочевой кислоты, гемоглобина крови среднесуточному АД, частоте приема диуретиков и бета-блокаторов, фракции выброса ЛЖ В обеих группах контролировалось потребление соли В группе 1 по данным эхокардиографии ТМЖПС значимо превышала аналогичный показатель в группе 2 (р=0,02) Уровень креатинина был несколько выше, а СКФ ниже в группе 1 по сравнению с группой 2 Суточная экскреция калия была статистически значимо ниже в группе 1 по сравнению с группой 2 (р=0,03) Суточная экскреция натрия также в этой группе была ниже (таблица 19)

Таблица 18. Сравнение клинических и лабораторных показателей у

больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня АН (М±ш, %)

Показатель Группа 1 п=25 «ускользание» (АП>50 пг/мл) Группа 2 п=37 «нет ускользания» (АП<50 пг/мл)

Возраст, годы 63,2±1,6 60,2±1,3

Пол (М/Ж), % 64/36 62/38

Длительность СД, годы 14,5±1,7 13,8±1,3

Длительность АГ, годы 13,5+1,2 11,1+0,8

Длительность терапии ИАПФ, годы 7,9+0,7 7,2±0,5

Прием диуретиков,% 76,0 75,9

Прием бета-блокаторов, % 72,0 70,3

Инфаркт миокарда в анамнезе, % 16 16

Диабетическая ретинопатия, % 72 71

НК (NYHA II-III), % 36 35,1

ИБС, % 80 86

Систолическое АД (среднее), мм рт ст 138,7±2,6 141,7±2,5

Диастолическое АД (среднее), мм рт ст 74,0±2,0 76,1+1,8

ТМЖПС, мм 13,4±0,3* 12,6±0,2

Фракция выброса ЛЖ, % 53,4+1,6 53,6±1,1

HbAlc, % 9,1±0,5 8,7±0,3

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 133,4±10,9 128,1±9,6

СКФ, мл/мин/1,73м2 71,7±8,0 75,9±5,3

Суточная альбуминурия, мг 638,1+279,3 1432,9+337,7

Мочевая кислота, ммоль/л 432,5±24,9 377,4±20,1

Холестерин, ммоль/л 5,5+0,2 5,8+0,3

Триглицериды, ммоль/л 2,5±0,4 2,9±0,5

Гемоглобин, г/л 134,7±3,9 134,0±4,0

Фибриноген, мг/дл 450,2±17,0 457,9±26,5

Суточная экскреция калия, ммоль/сут 57,1+5,5* 93,6+10,5

Суточная экскреция натрия, ммоль/сут 157,0±22,6 202,0±18,7

*р<0,05

При сравнении в группе 1 уровень ренина был статистически значимо выше, чем в группе 2 . Уровень альдостерона был сопоставим в обеих группах. Уровень эндотелина —1 был несколько ниже в группе с высоким уровнем АИ. Значимые различия отмечены между группами по уровню эритропоэтина - он был выше у лиц с высоким уровнем АН (рисунок 7).

Рисунок 7. Сравнение гормональных показателей у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня АН.

Активность ренина плазмы

п<0 01 • *** d<0 001 All >50пг/мл (n=24)

Р<и,ш, p<u,uui я A|| < 50пг/мл (n=38)

В нашем исследовании высокая активность ренина плазмы определялась во всей группе больных по сравнению с контролем, что может свидетельствовать о нарушении механизма обратной связи между гормонами РААС при ДН. Кроме того, в комплексной терапии этих больных широко

Эритропоэтин

Эндотелин-1

Альдостерон

применялись диуретики (до 76%), что также ведет к повышению этого показателя Еще более значимым активность ренина плазмы была у лиц с феноменом ускользания Она определяет повышенное образование ангиотензина I Цепь дальнейших событий приводит к синтезу АН, даже при приеме ИАПФ, через альтернативные пути Согласно литературным данным, высокую активность ренина и повышенный уровень All в плазме крови следует рассматривать как показатели неблагоприятного прогноза у больных АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями Учитывая выраженность указанной патологии у обследованных больных СД 2 типа с ДН, элевация ренина и АН для них приобретает прогностически значимую роль Последние экспериментальные исследования показали важную роль АН в процессах ремоделирования ткани почек, определяющего снижение почечной функции Это прогрессирующий процесс Поэтому, даже, несмотря на сопоставимые уровни показателей почечной функции в группах с феноменом ускользания АН и без такового при обследовании, они нуждаются в пролонгированном контроле О более значимых почечных проблемах в группе с феноменом ускользания All косвенно может свидетельствовать содружественное снижение суточной экскреции с мочой электролитов (натрий, калий), характерное для более выраженной патологии канальцевого аппарата

Более низкий уровень эндотелина -1 был в группе с повышенным уровнем АН, что может отражать активное состояние механизма обратной связи между этими гормонами АН дозозависимо стимулирует секрецию эндотелина-1 посредством активации протеинкиназы С Это два очень важных вазоактивных пептида с нейромодуляторными эффектами, контроль которых имеет большое значение для профилактики прогрессирования почечной патологии

В группе больных с феноменом ускользания блокады АН был определен высокий уровень эритропоэтина, статистически значимо превышавший таковой в группе с нормальным уровнем АН (р<0,001) Взаимосвязь РААС и эритропоэза является объектом активного исследования Экспериментальные исследования показали, что хроническая активация РААС имеет позитивный эффект на эритропоэз in vivo посредством стимуляции ATlaR-изоформы АТ1-рецепторов перитубулярных фибробластов коркового слоя почек, синтезирующих эритропоэтин Механизмы такого эффекта предположительно связаны с прямым влиянием на фибробласты или изменением почечной гемодинамики с последовательным снижением почечного кровотока и давления кислорода Исследуемые эффекты могут блокироваться препаратами, регулирующими синтез и действие All Повышенный уровень эритропоэтина в нашем исследовании в группе 1 может определяться именно высоким уровнем All вследствие недостаточной блокады его образования препаратами группы ИАПФ

Контроль уровня АД в обеих ipynnax значимо не отличался Однако более выраженная гипертрофия межжелудочковой перегородки сердца в группе с феноменом ускользания блокады AJI может отражать недостаточный органопротективный эффект блокады РААС и вовлеченность органов-мишеней

в гипертензивный процесс, реализующаяся через цитокининдуцируемую активность АН (влияние на цитокины и ростовые факторы) Для предотвращения прогрессирования органных повреждений эти больные нуждаются в более полной блокаде РААС

Методом непараметрического корреляционного анализа (ранговая корреляция по Спирмену) была оценена связь повышенного уровня АН (> 50 пг/мл) с другими признаками Указанный уровень АН коррелировал с уровнем активности ренина плазмы (г=0,38, р=0,003), ТМЖПС (г=0,25, р=0,048) Отмечена обратная зависимость уровня АН с величиной суточной экскреции натрия (г= - 0,33, р=0,05) и калия (г= - 0,44, р=0,007) Отмечена слабая корреляция обратной зависимости с уровнем эндотелина-1 (г= -0,23, р=0,07)

Анализ данных методом логистической регрессии подтвердил значимую роль активности ренина плазмы, низкого уровня эндотелина-1 в повышении АН Наряду с этими показателями в роли фактора, ассоциированного с высоким уровнем АН, может рассматриваться эритропоэтин, способный модулировать чувствительность кардиоваскулярной системы к АН, а также повышать экспрессию рецепторов АН В нашем исследовании отмечена непрямолинейная связь эритропоэтина с уровнем АН Данные представлены в таблице 19 Таблица 19. Факторы, ассоциированные с высоким уровнем All у

больных СД 2 типа с ДН

Показатель RR 95% ДИ Р

Активность 5,2 1,11-24,3 0,03

ренина плазмы

Эритропоэтин

2-4 квинтили 0,11 0,02-0,67 0,01

5 квинтиль 4,33 0,95-12,04 0,05

Эндотелии-1 0,21 0,05-0,88 0,03

Таким образом, данные исследования свидетельствуют о довольно широком распространении феномена ускользания блокады АН среди больных с СД 2 типа с ДН на фоне терапии ИАПФ, что определяет недостаточный рено -и кардиопротективный эффект Развитие феномена сопряжено с повышенной активностью ренина плазмы, сниженным уровнем эндотелина-1 плазмы крови и вариационной связью с уровнем эритропоэтина сыворотки крови Для преодоления негативных проявлений оправдан перевод пациентов с феноменом ускользания на препараты группы БРА для обеспечения более полной блокады РААС Эти препараты способны решить проблему «ускользания блокады АН» и обеспечить более полную и селективную блокаду РААС, действуя как антагонисты АН в отношении AT 1-рецепторов, опосредующих основные эффекты активации системы при сохранении функции АТ2 - и АТх-ангиотензиновых рецепторов, опосредующих вазодилатирующие, антипролиферативные и натрийуретические эффекты АН, ангиотензина III, ангиотензина 1-7 Заслуживает особого внимания тот факт, что ренопротективный эффект длительной терапии БРА в отличие от ИАПФ у больных СД не зависит от полиморфизма гена АПФ

Эффективность перевода пациентов группы 1 с феноменом ускользания блокады АТП на БРА была оценена при сравнении основных клинических показателей через 6 и 12 месяцев с пациентами группы 2 без феномена ускользания блокады АН, продолжавшими получать ИАПФ (рисунок 8). Рисунок 8. Динамика клинических показателей у больных СД 2 типа с ДН Креатинин СКФ

160

150

с 140

§ 130 £

2 120

110 100

-БРА -ИАПФ

6м5СЯ45в

-БРА-и-иагМ

Мочевина

Мочевая кислота

месяцев месяцев

ЛЬ-

ЕШ

[—♦—БРА —ИДПф]

«0

эоо

20

•кк

--,-

Ихдо

биесящ

И-ва-

ши)

** р<0,01

Уровень креатинина и мочевины сыворотки крови оставался стабильным в течение всего периода наблюдения в группе пациентов, переведенных на БРА, в то время как в группе пациентов, продолжавших получать ИАПФ этот показатель значимо повысился через 12 месяцев (р<0,01). Этому же сроку соответствовало некоторое снижение СКФ в группе 2 (статистически незначимое). СКФ в группе 1 (на терапии БРА) оставалась стабильной в течение всего периода наблюдения. Обращает на себя внимание факт стабильности уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов на фоне терапии БРА, тогда как этот показатель статистически значимо увеличился через 6 и 12 месяцев на фоне терапии ИАПФ (р<0,01) при исходно более низком значении. Эти данные согласуются с результатами исследований, показавшими снижающий эффект сартанов на уровень мочевой кислоты за счет ингибирования реабсорбции уратов в проксимальных канальцах почек. Вариации содержания альбумина в суточной моче в обеих группах не выходили

за рамки статистической значимости в течение периода наблюдения. Уровни калия и натрия в сыворотке крови, суточная экскреция этих электролитов, липидный комплекс и показатели свертывающей системы существенно не изменились в обеих группах в течение всего периода динамического наблюдения. Среднее систолическое АД и среднее диастолическое АД по результатам суточного мониторирования АД статистически значимо повысились через 6 и 12 месяцев в группе пациентов, продолжавших терапию ИАПФ (р<0,05), с чем, вероятно, и связано повышение ТМЖПС в этой группе (р<0,05). Эти же показатели в группе пациентов, получавших БРА, не претерпели существенных изменений (рисунок 9). Рисунок 9. Динамика АД и ТМЖПС у больных СД 2 типа с ДН САД ДАД

90

«0

5 70

| 60

50

40

-ИАПФ

Исходно 6 месяцев 12 месяцев К БРА - ИАПФ[

ТМЖПС

14 13 12 11 ю 9 8 7

Исходно

6 месяцев

12 месяце

-БРА

-ИАПФ

*р<0,05; **р<0,01

Динамика основных гормонов РААС через 6 и 12 месяцев в обеих группах представлена на рисунках 10-12.

Рисунок 10. Динамика активности ренина плазмы у больных СД 2 типа с ДН

6 месяцев

Исходно

** р<0,01

Рисунок 11. Динамика ангиотензина II у больных СД 2 типа с ДН

[виап<р|

** р<0,01; ***р<0,001 Рисунок 12. Динамика альдостерона у больных СД 2 типа с ДН

180 /

160

140

120 У 'Р.

100

80 У

60

40

20 ( ■

Ъ ИАПФ|

Исходно б месяцев 12 месяцев

Полученные результаты показали стабильный уровень альдостерона в группе 2 и тенденцию к повышению в группе 1, которая, однако, не превысила уровень статистической значимости, но требовала внимания и рассмотрения вопроса о блокаде гормона с учетом его важной роли в достижении комбинированной конечной точки больными СД 2 типа с ДН (будет показано

ниже) Тенденция к повышению уровня альдостерона в группе 1 сочеталось со статистически значимым (р<0,01) повышением уровня AII в этой группе через 12 месяцев Однако немаловажно предположение, что секреция альдостерона, также как и дипсогенное действие, в действительности являются эффектами не AII, a AIII, которые опосредуются АТЗ рецепторами, в связи с чем эти эффекты не ослабляются БРА Альдостерон не только регулирует водно-электролитный баланс, но и индуцирует механизмы воспаления, фиброза, некроза в тканях-мишенях таких, как сердце, головной мозг, почки Показана вовлеченность альдостерона в ремоделирование стенок сосудов и миокарда Эти данные приобретают особое значение для обследованных больных с СД 2 типа с ДН, демонстрирующих повышенный уровень альдостерона в общей группе наряду с активностью ренина плазмы и АН, что отражает активацию всей системы

Уровень АН был исходно выше в группе 1, что и послужило поводом для перевода этих пациентов на БРА и его нарастание вполне закономерно в условиях блокады рецепторов АН по механизму обратной связи Повышение уровня АН в группе 2 (на ИАПФ) через 12 месяцев при исходно более низком значении этого гормона оказалось еще более значимым (р<0,0001), что, вероятно, свидетельствует о дальнейшем распространении феномена ускользания блокады АН на фоне прогрессирования ДН и необходимости пристального внимания к этим пациентам с позиции оптимальной блокады РААС Эти события происходили при относительно стабильном уровне активности ренина плазмы, определенном через 12 месяцев в обеих группах, хотя через 6 месяца в группе 1 отмечено его ощутимое снижение (р<0,01), но через 12 месяцев он вернулся к прежнему уровню, незначительно его превысив Такая же закономерность определена в группе 2 без статистически значимого снижения уровня активности ренина плазмы через 6 месяцев

Таким образом, стабилизация почечных (креатинин, мочевина, СКФ, мочевая кислота) и кардиальных (АД, ТМЖПС) показателей в динамике через 6 и 12 месяцев у больных СД 2 типа с ДН с феноменом ускользания блокады АН при переводе на БРА на фоне сопоставимого уровня гормонов РААС в обеих обследуемых группах свидетельствует о целесообразности и необходимости применения лекарственных средств этого класса

Оценка факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией

Для оценки комплексного прогноза больных СД 2 типа с ДН была проанализирована частота достижения комбинированной конечной точки в течение 20 месяцев наблюдения Исходы комбинированной конечной точки, определенные как смерть, удвоение креатинина, ТПН с необходимостью проведения диализа, инфаркт миокарда, срочная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, ампутация конечности отмечены в 32 случаях Эти события, в основном, отражали прогрессирование почечной и кардиоваскулярной патологии Методом логистической регрессии были определены основные факторы, ассоциированные с достижением комбинированной конечной точки у больных СД 2 типа с ДН (таблица 20)

Таблица 20. Факторы, ассоциированные с достижением комбинированной конечной точки у больных СД 2 типа с ДН __

Показатель ЯК 95% ДИ Р

Альдостерон 6,80 1,71-27,10 0,007

СКФ 0,25 0,06-1,04 0,05

Длительность гипертонии 4,54 0,97-21,29 0,05

Инфаркт миокарда в анамнезе 28,41 3,08-262,18 0,003

Диабетическая ретинопатия 10,94 1,88-63,73 0,008

Полученные данные свидетельствуют о значимой роли альдостерона, почечной функции, перенесенного инфаркта миокарда, наличия ДР, а также длительности гипертонии в прогрессировании почечной и кардиальной патологии

Модель пропорционального риска Кокса с учетом времени события определила факторы «выживаемости» перенесенный инфаркт миокарда, наличие ДР, высокий уровень альдостерона, повышенный показатель креатинина сыворотки крови, сниженный уровень СКФ и низкая фракция выброса ЛЖ (таблица 21)

Таблица 21. Факторы «выживаемости» больных СД 2 типа с ДН

(модель пропорционального риска Кокса с учетом времени события)

Показатель кк 95% ДИ Р

Инфаркт миокарда в анамнезе 4,71 1,91-11,58 0,0007

Диабетическая ретинопатия 4,78 1,20-19,12 0,03

Креатинин 8,37 1,01-69,00 0,048

Фракция выброса ЛЖ 0,12 0,02-1,00 0,05

Альдостерон 4,66 0,99-22,05 0,05

СКФ 0,095 0,01-0,83 0,03

Исходное состояние почечной функции традиционно рассматривается как основной фактор прогрессирования ДН и развития кардиоваскулярных событий АГ при СД, являясь симптомом формирующейся почечной патологии, в то же время представляет собой мощный фактор прогрессирования ДН, реализующийся через нарушение почечной гемодинамики Следствием АГ является и гипертрофия ЛЖ Прогрессирование процесса ведет к его дилатации с нарушением насосной функции сердца и проявлениями застойной сердечной недостаточности Накопительный эффект длительной АГ проявил себя как фактор, ассоциированный с достижением комбинированной конечной точки у обследованных больных СД 2 типа с ДН Это свидетельствует не только о необходимости достижения целевого уровня контроля АД, но и его стабильного поддержания Также закономерна для развития значимых событий в рамках комбинированной конечной точки роль систолической дисфункции, определенной по нарушению сократимости миокарда - базовой составляющей

сердечного выброса. Низкая фракция выброса ЛЖ - один из показателей неблагоприятного прогноза при сердечной недостаточности. Перенесенный инфаркт миокарда снижает жизнеспособность миокарда из-за кардиотоксического эффекта пролонгированной активации симпатической нервной системы и РААС. Эта активация играет важную роль в развитии компенсаторных изменений (гипертрофия и прогрессирующая дилатация ЛЖ) сразу после инфаркта миокарда. В последующем эти изменения в зависимости от степени повреждения миокарда, последующей нагрузки на миокард, состояния окружающих тканей могут привести к поздней сердечной недостаточности, определяющей прогноз больных. В нашем исследовании перенесенный инфаркт миокарда почти в 5 раз повышал вероятность наступления изучаемых исходов у больных СД 2 типа с ДН в течение 20 месяцев наблюдения. Перенесенный инфаркт миокарда и высокий уровень креатинина сыворотки значимо повышали вероятность наступления изучаемых исходов в указанный срок у больных СД 2 типа с ДН и при проведении анализа выживания, осуществленного методом Каплана-Мейера) (рисунки 13 и 14). Рисунок 13. Выживаемость больных СД 2 типа с ДН в зависимости от перенесенного инфаркта миокарда

1,00

л

о 0,75

©

«

% 0,50

§

3 0,25 0,00

0,0 0.5 1,0 1,5 2,0

Вре мя (годы)

Рисунок 14. Выживаемость больных СД 2 типа с ДН в зависимости уровня креатинина

0,0 0,3 1,0 1,5 2,0

Время (годы)

По результатам нашего исследования альдостерон, конечный продукт системы, подтвердил свою роль как важного фактора прогрессирования кардиоваскулярных и почечных заболеваний. Механизмы органоповреждающего влияния альдостерона включают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 с последующим изменением

Р<0,001

- """■"♦"♦"»^

- НЕТ -■-ДА

сосудистого фибринолиза, стимуляцию трансформирующего ростового фактора бета и оксидативного стресса, потенцирование прессорных эффектов АН, гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов Важная роль альдостерона в достижении комбинированной конечной точки определяет необходимость его оптимальной блокады ИАПФ и БРА подавляют альдостерон плазмы, однако у части больных после начального периода эффективного подавления его уровень вновь может повыситься Развивается феномен «ускользания ингибиции альдостерона» (по аналогии с АН) Этот феномен развивается приблизительно у 20% пациентов с сердечной недостаточностью и приблизительно у 40% с ДН Его развитие связывают с неполной блокадой РААС, недостаточной комплаентностью, вариантностью употребления натрия и гомеостаза калия, фармакогенетикой, различиями в продукции АН в тканях и чувствительностью надпочечников к АН Проблемой блокады альдостерона остается неселективность широко применяемого для этой цели препарата спиронолактона, позволяющая связываться с прогестероновыми и андрогенными рецепторами (гинекомастия у мужчин и менструальные дисфункции у женщин) Эти побочные эффекты преодолеваются применением селективных антагонистов рецепторов альдостерона (эплеренон)

Результаты нашего исследования показали диабетическую ретинопатию в качестве фактора, ассоциированного с достижением комбинированной конечной точки у больных СД 2 типа с ДН ДР повышает вероятность диабетической природы почечной патологии или ее важной составляющей у больных СД 2 типа Изолированная ДН у пациентов с СД 2 типа улучшает почечный и кардиальный прогноз, независимо от контроля АД и метаболических показателей В нашем исследовании наличие ДР повышала вероятность развития исходов комбинированной конечной точки у больных СД 2 типа с ДН в течение 20 месяцев наблюдения в 4,6 раза Это свидетельствует о прогностической роли ДР и необходимости мониторирования глазного дна

Таким образом, результаты проведенного анализа позволяют считать, что вероятность развития исходов комбинированной конечной точки больными СД 2 типа с ДН значимо повышают высокий уровень альдостерона плазмы, креатинина сыворотки крови, сниженная СКФ, перенесенный инфаркт миокарда, наличие ДР, пониженная фракция выброса ЛЖ Для оптимизации прогноза этих больных необходима индивидуальная терапевтическая тактика своевременного комплексного воздействия на ключевые механизмы развития и прогрессирования почечной и кардиальной патологии В этом ряду центральное место должна занимать оптимальная блокада РААС — ключевой компонент нефро- и кардиопротекции

ВЫВОДЫ

1 Стеноз почечных артерий, развивающийся вследствие их атеросклеротического поражения, является распространенной патологией среди больных СД 2 типа с артериальной гипертонией старше 50 лет. Частота выявления стеноза почечных артерий составляет 36,9% при дуплексной сонографии почечных артерий и 43,3% при селективной

ангиографии почечных артерий, проведенной одновременно с коронарной ангиографией

2 Факторами, ассоциированными с развитием стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа старше 50 лет, являются курение (RR=3,3, р<0,0001), атеросклероз коронарных (RR=4,28, р<0,001) и периферических артерий (RR=3,38, р<0,02), изолированная систолическая гипертония (RR=3,9, р<0,01), анемия (RR=6,4, р<0,0001)

3 Стеноз почечных артерий у больных СД 2 типа является одним из значимых факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности, определяемой по достижению комбинированной конечной точки (смерть, срочная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, удвоение креатинина, достижение терминальной почечной недостаточности) (RR=6,28, р<0,001)

4 Контрастиндуцированная нефропатия после проведения коронароангиографии чаще развивается у лиц с СД 2 типа, чем у лиц того же возраста без диабета (40,4% и 16% соответственно, р<0,002) при сопоставимом исходном уровне фильтрационной функции почек, дозе контрастного препарата и сходном режиме гидратации

5 Риск развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронароангиографии ассоциирован с анемией (OR=3,48, р<0,02), дозой контрастного препарата (OR=2,2, р<0,001), сердечной недостаточностью III-IV класса по NYHA (OR=8,76, р<0,001), приемом диуретиков в перипроцедурный период (OR=2,59, р<0,01), множественным поражением коронарных сосудов (OR=2,18, р<0,04), необходимостью интервенционного вмешательства (OR=4,09, р<0,005)

6 Вероятность прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией определяют высокий уровень альдостерона плазмы (RR=4,66, р<0,05), креатинина сыворотки крови (RR=8,37, р<0,05), перенесенный инфаркт миокарда (RR=4,71, р<0,001), пониженная фракция выброса левого желудочка сердца (RR=0,12, р<0,05), наличие диабетической ретинопатии (RR=4,78, р<0,03)

7 На фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, независимо от длительности лечения и дозы препаратов, у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией в 39% случаях выявляется феномен ускользания блокады ангиотензина II, определяющий недостаточный рено- и кардиопротективный эффект блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ассоциированный с повышенной активностью ренина плазмы (RR=5,2, р<0,03), сниженным уровнем эндотелина-1 плазмы (RR=0,21, р<0,03), высоким уровнем эритропоэтина сыворотки крови (RR=4,33, р<0,05)

8 Феномен ускользания блокады ангиотензина II на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента определяет необходимость перевода больных СД 2 типа с диабетической

нефропатией на лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II, что подтверждается стабилизацией почечных (креатинин, скорость клубочковой фильтрации, мочевина, мочевая кислота) и кардиальных (АД, толщина межжелудочковой перегородки сердца) показателей, а также динамикой гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при применении лекарственных средств этого класса

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Установленная в процессе обследования высокая распространенность атеросклеротического стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа старше 50 лет требует проведения ультразвукового дуплексного сканирования для своевременной диагностики, магнитно-резонансной ангиографии при СКФ менее 60, но более 30 мл/мин/1,73 м2 и мультиспиральной компьютерной томографии при СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2 для верификации диагноза с соблюдением мер профилактики контрастиндуцированной нефропатии К группе высокого риска развития стеноза почечных артерий следует отнести пациентов, злоупотребляющих никотином, имеющих распространенную сердечнососудистую патологию, изолированную систолическую гипертонию, гиперфибриногенемию, низкую эффективность многокомпонентной антигипертензивной терапии

2 Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа со стенозом почечных артерий с учетом его значимости для прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также риска повышенной смертности, необходимо агрессивное воздействие на атеросклеротический процесс, в том числе отказ от курения, жесткий контроль гликемии, АД, гиполипидемическая терапия статинами, антикоагулянты При билатеральном стенозе почечных артерий обязательна отмена ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II, при монолатеральном процессе возможно их применение под контролем креатинина, скорости клубочковой фильтрации и ультразвукового дуплексного сканирования почечных артерий

3 Необходимость проведения ангиографии почечных артерий должна рассматриваться у больных СД 2 типа при проведении коронароангиографии ввиду высокой распространенности гемодинамически значимого стеноза почечных артерий среди этой когорты пациентов даже при сохраненной или только умеренно сниженной функции почек с соблюдением мер профилактики контрастиндуцированной нефропатии

4 Высокий риск развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа при проведении коронароангиографии определяет необходимость превентивных мер, включающих отмену диуретиков, метформина, нестероидных противовоспалительных средств, нефротоксичных антибиотиков в перипроцедурный период, режим

оптимальной гидратации, коррекцию анемии, компенсацию углеводного обмена, применение неионных низко- и изоосмолярных контрастных средств в минимально эффектных дозах, контроль креатинина до и через 48 часов после проведения процедуры

5 Широкая распространенность феномена ускользания блокады ангиотензина II, сопряженного с повышенной активностью ренина плазмы, среди больных с СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, а также прогностическая значимость высокого уровня альдостерона плазмы для прогрессирования кардиальной и почечной патологии определяют необходимость оценки состояния ключевых гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы для ее оптимальной блокады

6 Более полная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией с повышенным уровнем ангиотензина II на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может быть обеспечена переводом этих пациентов на блокаторы рецепторов ангиотензина II

7. Блокада альдостерона дополнительно к традиционной терапии по блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы должна быть обсуждена в индивидуальном режиме для пациентов с СД 2 типа с диабетической нефропатией при прогрессивном снижении почечной и кардиальной функции

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных ИНСД с поражением почек //Тер арх - 1996 - №6 - С 43-46 (соавт ИИ Дедов, MB Шестакова, JIA Чугунова)

2 Глюренорм при диабетической нефропатии, влияние на функциональное состояние почек и эндотелий сосудов // Проблемы эндокринологии -1996 - №2 - С 8-11 (соавт М В Шестакова, Т Ю Уханова)

3 Глюренорм при диабетической нефропатии // Клиническая фармакология и терапия - 1996- №3 - С 87-89 (соавт М В Шестакова, Т Ю Уханова, И И, Дедов)

4 Age, sex and drift of angiotenzin I-converting enzyme gene alleles is this relevant to diabetic angiopathy"?//Diabetologia - 1997 - V 40, Suppl 1 -P A522 (соавт

Y Kondratiev, L Demurov, M Shestakova)

5 Insertion/deletion polymorphism of the angiotenzin-convertmg enzyme gene in normalcy and among diabetics with vascular complications // Molecular Biology - 1997. - V 31, N 1 - P 49-52 (соавт L Demurov, D Chistyakov,

V Nosikov)

6 Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных ИНСД с поражением почек // Тез докл 1 Российского диабетологического конгресса - Москва — 1998 - С 343 (соавт MB Шестакова, JIA Чугунова, И И Дедов)

7 Use of extreme phenotypes in association study of genetic susceptibility to diabetic nephropathy in IDDM patients //Diabetologia - 1998 -V41,Suppl 1 - P A293 (соавт Y Y Kondratiev, M V Shestakova, L A Tchugunova)

8 Vasoactive factors of vascular endothelium in patients with NDDM with renal lesions // Diabetologia - 1998 - V41, Suppl 1 - P A198 (соавт MV Shestakova, L A Tchugunova, 11 Dedov)

9 Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям на примере диабетической нефропатии // Сахарный диабет — 1998 - № 1 - С 22-26 (соавт Я Ю Кондратьев, М В Шестакова, Д А Чистяков)

10 Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией // Сахарный диабет - 1999 - № 1 - С 3538 (соавт М В Шестакова, Ю А Дирочка, И И Дедов)

11 Особенности клинической картины и лечения диабетической нефропатии у больных СД 2 типа // Сахарный диабет -1999 -№4 - С 41-45 (соавт J1А Чугунова, М В Шестакова)

12 Применение гликозаминогликанов в лечении диабетической нефропатии // Сахарный диабет - 1999 - №3 - С 34-36 (соавт JIА Чугунова М В Шестакова)

13 Диабетическая нефропатия при сахарном диабете 2 типа // Сборник статей «Ожирение Метаболический синдром Сахарный диабет 2 типа» (ред И И Дедов) - М, 2000 - С 80-85

14 Polymorphism of aldose reductase gene is associated with diabetic microangiopathy in a Moscow population // Diabetologia - 2000 - V 43, Suppl 1 - P A239 (соавт V V Nosikov, M V Shestakova, L A Tchugunova)

15 Роль генетических факторов в развитии диабетической нефропатии (ДН) // Тез докл IV Всероссийского конгресса эндокринологов - Санкт-Петербург -2001 - С 235 (соавт MB Шестакова, JI А. Чугунова, В В Носиков, И И Дедов).

16 Изучение генетической предрасположенности к развитию диабетической нефропатии с использованием полиморфных маркеров генов-кандидатов // Тез докл IV Всероссийского конгресса эндокринологов - Санкт-Петербург -2001 -С 48 (соавт НМ Горашко, MB Шестакова, ДА Чистяков).

17 Сахарный диабет и артериальная гипертония спорные вопросы // Тез докл IV Всероссийского конгресса эндокринологов - Санкт-Петербург -2001 - С 240 (соавт MB Шестакова, JI А Чугунова)

18 Диета в комплексной терапии диабетической нефропатии // Сахарный диабет -2001 -№3 - С 31-35 (соавт JIA Чугунова)

19 Role of the intercellular adhesion molecule (ICAM-1, CD 54) in the course of the diabetic nephropathy m type 1 diabetic melhtus (DM) // Diabetologia -2001.-V 44, Suppl 1 -P A266 (соавт T Kochemasova, M Shestakova, L Chugunova)

20 Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом диагностика, профилактика, лечение // Сахарный диабет — 2001 - №3 - С 24-29 (соавт JIA Чугунова)

21.Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет -2002 - №1 - С 38-44 (соавт НМ Горашко, MB Шестакова, В В Носиков)

22 Сердечно-сосудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции // Русский медицинский журнал -2002 - №11-С 480-485 (соавт MB Шестакова, Л А Чугунова)

23 Стратегия нефропротекции при диабетической нефропатии // Тез докл Второго Российского диабетологического конгресса - Москва - 2002 -С 228 (соавт М В Шестакова, Л А Чугунова, Т В Кочемасова)

24 Реноваскулярная гипертония и ишемическая нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа // Тез докл Второго Российского диабетологического конгресса - Москва - 2002 - С 204 (соавт НВ Зайцева, Н П Гончаров, М В Шестакова)

25.Генетические факторы в развитии диабетической нефропатии // Пособие для врачей -Москва, 2002 - 18с (соавт MB Шестакова, В В Носиков)

26 Диабетическая нефропатия диагностика, лечение, профилактика // Качество жизни Медицина - М, 2003 - С 23-28 (соавт М В Шестакова, Л А Чугунова)

27 Дислипопротеинемия у больных СД типа 2 // Справочник поликлинического врача —2003 -№1 - С 19-22 (соавт MB Шестакова, Л А Чугунова)

28 Диабетическая нефропатия // «Сахарный диабет» (И И Дедов, М В Шестакова) — М Универсум Паблишинг, 2003. - С 244-263

29 Влияние антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана на состояние почек и сердечно-сосудистую систему у больных СД типа 2 с нефропатией // Сахарный диабет - 2003 - №5 - С 52-55 (соавт М В Шестакова, Л А Чугунова)

30 Новая веха использования статинов для профилактики и лечения сердечно - сосудистых осложнений По результатам Heart Protection Study // Сахарный диабет - 2003 - №4 - С 42-45 (соавт Л А Чугунова, MB Шестакова)

31 Apolipoprotein В gene contributes to the genetic predisposition to diabetic nephropathy in type 1 diabetes // Diabetologia - 2004 - V 47, Suppl 1 - P A391 (соавт OE Voronko, MV Shestakova, V V Nosikov)

32 Диабетическая нефропатия достижения в диагностике, профилактике и лечении // Сахарный диабет - 2005 - №3 - С 22-25 (соавт MB Шестакова, Л А Чугунова, И И Дедов)

33 Особенности клиники и диагностики ишемической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2 // Нефрология и диализ - 2005 - Т 7, №3 -С 364 (соавт ИИ Клефортова, НБ Смирнова, MB Шестакова)

34 Renal artery stenosis and its prevalence in type 2 diabetes // NDT — 2006 - V 21, Suppl 4 -P SP 214 (соавт I Klefortova,N Smirnova, M Shestakova)

35 Prevalence of ischemic nephropathy in type 2 diabetes // Diabetologia - 2006 - V 49, Suppl 1 - P 644-645 (соавт I Klefortova, N Smirnova, M Shestakova)

36 Поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа // Тер арх. -2006 -№10 - С 27-33 (соавт ИИ Клефортова, H П Трубицына, MB Шестакова)

37 Особенности почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа // Трудный пациент - 2006 - Т 4, №8 - С 73-76 (соавт H В Зайцева, H П Трубицына, M В Шестакова)

38 Ишемическая нефропатия // «Сахарный диабет и артериальная гипертония» (И И Дедов, M В Шестакова) - M Медицинское информационное агентство, 2006 - С 110-126

39 Диабетическая нефропатия // «Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ» (ИИ Дедов, Г А Мельниченко) - M Литтерра, 2006 - С 274-285

40 Prevalence of the АСЕ inhibition escape phenomenon m patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy // Abstracts the 1st World Congress on Controversies in Obesity, Diabetes and Hypertension - 2006 - P 69-A (соавт N. Trubitcyna, G Katsya, A Ilin, A Deev)

41 Ischemic nephropathy and its prevalence in type 2 diabetes // Abstracts the 1st World Congress on Controversies in Obesity, Diabetes and Hypertension -2006 - P 67-A (соавт M Shestakova, N Smirnova, I Klefortova, UI Buziashvih)

42 Диабетическая нефропатия // «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (ИИ Дедов, MB Шестакова) -М,2006 - С 44-50

43 Телмисартан — новый нефропротектор при сахарном диабете результаты международных и российских исследований // Consilium medicum -2006-Т 8, №9 - С 35-38 (соавт MB Шестакова, Л А Чугунова)

44 Ишемическая нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа // Тер арх - 2007 - №4 - С 76-80 (соавт М.В Шестакова, И И Клефортова, H В Зайцева)

45 Контрастиндуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа // Трудный пациент - 2007 - Т 5, №4 - С. 43-46 (соавт M В Шестакова, H В Зайцева, К О Курумова)

46 Диабетическая нефропатия прорывы в диагностике, профилактике и лечении // Клиницист - 2007 - №2 - С 30-34 (соавт M В Шестакова, Л А Чугунова)

47 Prevalence of the АСЕ inhibition escape phenomenon in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy // Diabetologia - 2007 - V 50, Suppl 1 -P S461 (соавт. N Trubitcyna, G Katsya, A Ilin, A Deev)

48 Risk of contrast-induced nephropathy in patients with diabetes mellitus type 2 // Diabetologia - 2007 - V 49, Suppl 1 - P S446-S447 (соавт N Zaytseva, M Shestakova)

49 Особенности клиники и диагностики ишемической нефропатии у больных СД 2 типа // Сахарный диабет - 2007 - №4 - С 44-48 (соавт И И Клефортова, Ю И, Бузиашвили, М В Шестакова)

50 Почечная патология у больных сахарным диабетом типа 2 // Врач -2007 -№10 - С 20-24 (соавт MB Шестакова, НВ Зайцева)

51 Prevalence of the АСЕ inhibition escape phenomenon in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy // European Heart Journal - 2007 - №28, Abstract Suppl - P 463 (соавт H П Трубицына, M В Шестакова, H П Гончаров, Г В Кацая)

52 Эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией // Consilium medicum -2007 -Т9,№9 - С 61-64 (соавт НП Трубицына, М В Шестакова, Н П Гончаров, Г В Кацая)

53 Атеросклеротический стеноз почечных артерий у больных СД 2 типа // Нефрология и диализ - 2007 - Т 9, №3 - С 334 (соавт И И, Клефортова, М В Шестакова, О В Ремизов)

54 Феномен частичного ускользания блокады ангиотензина II у больных СД 2 типа и диабетической нефропатией // Нефрология и диализ - 2007 - Т 9, №3 - С 348 (соавт Н П Трубицына, М В Шестакова, Н П Гончаров, Г В Кацая)

55 Феномен частичного ускользания блокады ангиотензина II у больных СД 2 типа и диабетической нефропатией // Тер арх - 2008 - №1 - С 49-52 (соавт Н П Трубицына, М В Шестакова, Н П Гончаров, Г В Кацая)

Список сокращений

All - ангиотензин II

АКШ - аортокоронарное шунтирование

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II

ДН — диабетическая нефропатия

ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

КАГ — коронароангиография

КИН — контрастиндуцированная нефропатия

ЛЖ - левый желудочек

МАУ — микроальбуминурия

МРА - магнитно-резонансная ангиография

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СПА - стеноз почечных артерий

ТЛБА — транслюминальная баллонная ангиопластика

ТМЖПС - толщина межжелудочковой перергордки сердца

УЗДС — ультразвуковое дуплексное сканирование

ХПН — хроническая почечная недостаточность

Отпечатано в типографии "АРБАТ*

Адрес г Москва, ул Поварская, д. 8/1, стр 2

Подписано в печать 11 02 2008 г

Тираж 100 экз Заказ № 1

Тел 291-71-42/62

Актуальность проблемы. Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно возрастает (2, 8). С увеличением продолжительности жизни больных диабетом все более актуальной становится проблема поздних осложнений заболевания, вызывающих раннюю инвалидизацию и смертность (16). Поражение почек при СД остается важной проблемой национального здравоохранения развитых стран. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в этих странах (344, 18). Мало изученным вопросом диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более тревожно, что распространенность почечной недостаточности нарастает особенно очевидно за счет больных СД 2 типа (283, 360). Выживаемость пациентов с СД 2 типа, получающих диализ, чрезвычайно, низка и сопоставима с выживаемостью при метастазирующих онкологических заболеваниях (184). Состояние проблемы оправдывает усилия по поиску средств профилактики развития и прогрессирования почечной патологии у больных СД 2 типа.

Стереотипное представление о диабетической нефропатии (ДН) у больных СД 2 типа может маскировать различные почечные заболевания, сочетание которых носит взаимно отягощающий характер. Следует учитывать предсуществующие дополнительные повреждения почек, ответственные за комплексную почечную патологию. Особое значение имеет стеноз почечных артерий (СПА), развивающийся вследствие их атеросклеротического поражения и в настоящее время признающийся одной из наиболее частых причин развития почечной недостаточности у пожилых больных СД 2 типа (5). В свою очередь, хроническая ишемизация почек, наслаиваясь на ДН, ускоряет развитие почечной недостаточности у этих больных. Учитывая, что СД является значимым фактором риска развития

СПА, актуальна выработка методов ранней диагностики для дифференцированного подхода в выборе терапевтической тактики.

Патогенетические механизмы развития ишемического поражения почечной ткани тесно сопряжены с повышенным риском развития контрастиндуцированной нефропатии (КИН), спровоцированной приемом радиопрепаратов у больных СД 2 типа. КИН стала важной клинической проблемой, растущей параллельно с широким распространением диагностических и лечебных процедур у больных СД 2 типа с использованием контрастных средств, ввиду основного пути их элиминации через почки. Необходимость проведения этих процедур у больных СД 2 типа обусловлена высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), эталонным методом своевременной диагностики которой является коронароангиография (КАГ). КИН стала третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у госпитализированных пациентов (236). СД - критический фактор риска ухудшения почечной функции после проведения контрастных процедур (214, 280, 217). Вероятность развития КИН остается значительной, несмотря на использование низкотоксичных агентов в группах высокого риска. У больных СД даже в этом случае осложнения развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета (294). Актуально определение маркеров риска развития КИН, а также разработка эффективных мер профилактики почечной дисфункции при проведении контрастных процедур у больных СД 2 типа.

Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании ДН (7, 92, 116). Несмотря на большие достижения по блокаде РААС, продолжает расти число пациентов с прогрессивной потерей почечной функции. Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с почечной патологией необходимы исследования по определению метаболических, гемодинамических, гормональных и генетических аспектов эффективности терапии, блокирующей РААС, что позволит обосновать новые подходы индивидуализированной ренопротективной терапии.

Целью настоящего исследования явилось изучение сосудистых, гормональных и токсических особенностей почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа, обоснование принципов их диагностики, рациональной терапии и профилактики.

Задачи исследования.

1.Определить распространенность, клинические особенности, факторы риска и прогностическую значимость стеноза почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа.

2.Определить критерии скрининга и ранней диагностики стеноза почечных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.Установить частоту развития и факторы риска контрастиндуцированной нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа после проведения коронароангиографии.

4.Разработать алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных сахарным диабетом 2 типа, снижающий риск контрастиндуцированной нефропатии.

5. Оценить эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и определить пути ее оптимизации.

6.Установить факторы прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.

Научная новизна. Впервые изучены особенности стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа, развивающегося вследствие их атеросклеротического поражения. Определена высокая распространенность данной патологии среди больных СД 2 типа с артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 50 лет при проведении ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) почечных артерий (ПА). Показано, что в группу повышенного риска развития СПА при СД 2 типа входят лица с поражением периферических и коронарных артерий, гиперфибриногенемией, изолированной артериальной гипертонией, анемией, злоупотребляющие никотином, перенесшие инфаркт миокарда, нуждающиеся для контроля артериального давления (АД) в трех и более антигипертензивных препаратах.

Впервые показана безопасность верификации диагноза СПА у больных СД 2 типа со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин/1,73 м с помощью магнитно-резонансной ангиографии (MPА) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) при соблюдении мер профилактики контрастиндуцированной нефропатии.

Впервые проведена оценка прогностической значимости СПА для больных СД 2 типа. Показано, что стеноз ПА является значимым фактором риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности.

Впервые определена распространенность и факторы риска развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа при проведении коронароангиографии. Показано, что сниженная фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) (<40%), анемия (гемоглобин крови < 128 г/л), прием диуретиков в перипроцедурный период, высокая доза контрастного препарата, множественное поражение коронарных сосудов, необходимость проведения серьезного инвазивного вмешательства - транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБА) и аортокоронарного шунтирования (АКШ) - значимо повышают риск развития КИН.

Впервые проведено комплексное изучение состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Установлена распространенность и роль повышенного уровня ангиотензина II (АН) (феномен ускользания блокады АН), сопряженного с повышенной активностью ренина плазмы, в недостаточном рено - и кардиопротективном эффекте блокады РААС.

Впервые на основании построения статистической модели прогнозирования проведена оценка роли альдостерона плазмы в прогрессировании почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией. Показана его значимость как «фактора выживания» наряду с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови, сниженной СКФ, перенесенным инфарктом миокарда, пониженной фракцией выброса левого желудочка, наличием диабетической ретинопатии.

Практическая значимость. Проведенное исследование позволило установить роль сосудистой патологии (стеноза почечных артерий), токсических факторов (контрастиндуцированнои нефропатии) и гормональных факторов (гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) в процессах развития и прогрессирования поражения почек у больных СД 2 типа. Выявленные клинические, лабораторные и инструментальные маркеры указанных факторов развития почечной патологии позволят определить группы больных СД 2 типа с повышенным риском развития и прогрессирования повреждений почек.

Разработан алгоритм скрининга, диагностики и терапии СПА у больных СД 2 типа.

Разработан и предложен к внедрению в практику алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа для минимизации риска развития контрастиндуцированной нефропатии.

Установленная роль активности гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в прогрессировании почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией обосновывает индивидуализированный подход оптимальной блокады системы.

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на межотделенченской научной конференции ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий. Представленные в работе результаты доложены на IV и V Конференциях Российского диализного общества (Санкт-Петербург, 2005 г., Москва, 2007 г.), 42 и 43 Конгрессах Европейской ассоциации по изучению диабета EASD (Копенгаген 2006 г., Амстердам 2007 г.), 1 Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета, гипертонии (Берлин - 2006 г.), XLIII Конгрессе Европейского нефрологического общества — Европейского общества диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Глазго 2006 г.), Европейском конгрессе кардиологов (Вена 2007 г.).

ВЫВОДЫ

1. Стеноз почечных артерий, развивающийся вследствие их атеросклеротического поражения, является распространенной патологией среди больных СД 2 типа с артериальной гипертонией старше 50 лет. Частота выявления стеноза почечных артерий составляет 36,9% при дуплексной сонографии почечных артерий и 43,3% при селективной ангиографии почечных артерий, проведенной одновременно с коронарной ангиографией.

2. Факторами, ассоциированными с развитием стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа старше 50 лет являются курение (RR=3,3; р<0,0^ ), атеросклероз коронарных (RR=4,28; р<0,001) и периферических артерий (RR=6,38; р<0,02), изолированная систолическая гипертония (RR=3,9; р<0,01), анемия (RR=6,4; р<0,0001).

3. Стеноз почечных артерий у больных СД 2 типа является одним из значимых факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности, определяемой по достижению комбинированной конечной точки (смерть, срочная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, удвоение креатинина, достижение терминальной почечной недостаточности) (RR=6,28; р<0,001).

4. Контрастиндуцированная нефропатия после проведения коронароангиографии чаще развивается у лиц с СД 2 типа, чем у лиц того же возраста без диабета (40,4% и 16% соответственно, р<0,002) при сопоставимом исходном уровне фильтрационной функции почек, дозе контрастного препарата и сходном режиме гидратации.

5. Риск развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронароангиографии ассоциирован с анемией (OR=3,48; р<0,02), дозой контрастного препарата (OR=2,2; р<0,001), сердечной недостаточностью III-IV класса по NYHA (OR=8,76; р<0,001), приемом диуретиков в перипроцедурный период (OR=2,59; р<0,01), множественным поражением коронарных сосудов (OR=2,18; р<0,04), необходимостью интервенционного вмешательства (C)R=4,09; р<0,005).

6. Вероятность прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией определяют высокий уровень альдостерона плазмы (RR=4,66; р<0,05), креатинина сыворотки крови (RR=8,37; р<0,05), перенесенный инфаркт миокарда (RR=4,71; р<0,001), пониженная фракция выброса левого желудочка сердца (RR=0,12; р<0,05), наличие диабетической ретинопатии (RR=4,78; р<0,03)

7. На фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, независимо от длительности лечения и дозы препаратов, у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией в 39% случаях выявляется феномен ускользания блокады ангиотензина II, определяющий недостаточный рено- и кардиопротективный эффект блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ассоциированный с повышенной активностью ренина плазмы (RR=5,2; р<0,03), сниженным уровнем эндотелина-1 плазмы (RR=0,21; р<0,03) и высоким уровнем эритропоэтина сыворотки крови (RR=4,33; р<0,05).

8. Феномен ускользания блокады ангиотензина II на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента определяет необходимость перевода больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II, что подтверждается стабилизацией почечных (креатинин, скорость клубочковой фильтрации, мочевина, мочевая кислота) и кардиальных (АД, толщина межжелудочковой перегородки сердца) показателей, а также динамикой гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при применении лекарственных средств этого класса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленная в процессе обследования высокая распространенность атеросклеротического стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа старше 50 лет требует проведения ультразвукового дуплексного сканирования для своевременной диагностики; магнитно-резонансной ангиографии при СКФ менее 60, но более 30 мл/мин/1,73 м и мультиспиральной компьютерной томографии при СКФ более 60 мл/мин/1,73 м для верификации диагноза с соблюдением мер профилактики контрастиндуцированной нефропатии. К группе высокого риска развития стеноза почечных артерий следует отнести пациентов, злоупотребляющих никотином, имеющих распространенную сердечнососудистую патологию, изолированную систолическую гипертонию, гиперфибриногенемию, низкую эффективность многокомпонентной антигипертензивной терапии.

2. Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа со стенозом почечных артерий с учетом его значимости для прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности, необходимо агрессивное воздействие на атеросклеротический процесс, в том числе: отказ от курения, жесткий контроль гликемии, АД, гиполипидемическая терапия статинами, антикоагулянты. При билатеральном стенозе почечных артерий обязательна отмена ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина И, при монолатеральном процессе возможно их применение под контролем креатинина, скорости клубочковой фильтрации и ультразвукового дуплексного сканирования почечных артерий.

3. Необходимость проведения ангиографии почечных артерий должна рассматриваться у больных СД 2 типа при проведении коронароангиографии ввиду высокой распространенности гемодинамически значимого стеноза почечных артерий среди этой когорты пациентов даже при сохраненной или только умеренно сниженной функции почек с соблюдением мер профилактики контрастиндуцированной нефропатии.

4. Высокий риск развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа при проведении коронароангиографии определяет необходимость превентивных мер, включающих отмену диуретиков, метформина, нестероидных противовоспалительных средств, нефротоксичных антибиотиков в перипроцедурный период, режим оптимальной гидратации, коррекцию анемии, компенсацию углеводного обмена, применение неионных низкоосмолярных контрастных средств в минимально эффектных дозах, контроль креатинина до и через 48 часов после проведения процедуры.

5. Широкая распространенность феномена ускользания блокады ангиотензина II, сопряженного с повышенной активностью ренина плазмы, среди больных с СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, а также прогностическая значимость высокого уровня альдостерона плазмы для прогрессирования кардиальной и почечной патологии определяют необходимость оценки состояния ключевых гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы для ее оптимальной блокады.

6. Более полная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией с повышенным уровнем ангиотензина II на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может быть обеспечена переводом этих пациентов на блокаторы рецепторов ангиотензина II.

7. Блокада альдостерона дополнительно к традиционной терапии по блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы должна быть обсуждена в индивидуальном режиме для пациентов с СД 2 типа с диабетической нефропатией при прогрессивном снижении почечной и кардиальной функции.